ANTI VIRAL

DRUGS
MARIA ULFAH, M.SI., APT
Understanding Viruses
Understanding Viruses

 Virus is a life, because

 Reproduce
 Have a nucleic acid
 Can adapt to surrounding
 Virus Is not life, because
 Not made of cells or organells
 Can’t reproduce on own
 Don’t perform celluler processes
Understanding Viruses

Viruses are difficult to kill because

they live inside the cells

• Any drug that kills a virus may also kill

cells
Understanding Viruses

Viral replication

• A virus cannot replicate on its own

• It must attach to and enter a host cell
• It then uses the host cell’s energy to
synthesize protein, DNA, and RNA
• Non-Retroviral: Viruses have ss DNA ds
DNA
• Retroviral : Viruses Have ss
RNA ds RNA
Replication Cycle Of Virus
REPLICATION OF VIRUSES
Viral Infections

Competent immune system:

 Best response to viral infections

 A well-functioning immune system will eliminate or effectively destroy virus replication

Immunocompromised patients have frequent viral infections

 Cancer patients, especially leukemia or lymphoma

 Transplant patients, due to pharmacologic therapy

 AIDS patients, disease attacks immune system

Key characteristics of antiviral drugs

 Able to enter the cells infected with virus

 Interfere with viral nucleic acid synthesis and/or regulation

 Some drugs interfere with ability of virus to bind to cells

 Some drugs stimulate the body’s immune system

 Best responses to antiviral drugs are in patients with competent immune systems

 A healthy immune system works synergistically with the drug to eliminate or suppress viral activity
Opportunistic infections

 Occur in immunocompromised patients

 Infections that would not normally harm an immunocompetent person

 Require long-term prophylaxis and anti-infective drug therapy

 Can be other viruses, fungi, bacteria, or protozoa

Baltimore
Classification
Of Viruses
Baltimore Classification of Viruses

I dsDNA Viruses Herpesviridae (HSVI-II, VZV, CMV) Papillomavirus

(HPV)avirus (HPV)
II ssDNA Viruses Parvoviridae
III dsRNA Viruses Rotavirus
IV +ssRNA Viruses viruses Hepatitis C virus, Yellow fever virus
V -ssRNA Viruses Influenzavirus A, Influenzavirus B, Ebola virus, Measles
virus, Mumps virus, Rabies virus, Respiratory Syncytial Virus
(RSV)
VI ssRNA-RT Viruses viruses HIV
VII dsDNA-RT Viruses viruses Hepadnaviridae (hepatitis B virus)
Viral
Infections
Antiviral Medications

Antiviral drugs
• Used to treat infections caused by viruses other than HIV
Antiretroviral drugs
•Used to treat infections caused by HIV, the virus that causes AIDS
Herpes-Simplex Viruses
•HSV-1 (oral herpes)
•HSV-2 (genital herpes)
Varicella Zoster Virus
•Chickenpox
•Shingles
Antiviral drugs

 Antinonretrovirus
 Antivirus untuk herpes (Asiklovir, Valasiklovir)
 Antivirus untuk influenza (Amantadin, Oseltamivir)
 Antivirus untuk HBV dan HCV (Lamivudin, Interferon)

 Antiretrovirus
a. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor/Analog nukleosida NRTI
• Nucleotide reverse transcriptase
• analog thymin:zidovudin (ZDV/AZT) dan stavudin (d4T)
• analog cytosin: lamivudin (3TC) dan zalcitabin (ddC)
• analog adenin: didanosine (ddI)
• analog guanin: abacavir (ABC)
a. Inhibitor/ Analog nukleotida NtRTI (Tenovir Disoproksil)
b. Non Nucloeside Reverse Transcriptase Inhibitor/NNRTI (Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz)
c. Protease Inhibitor/PI (Sakuinavir, Ritonavir, Indinavir)
d. Viral entry inhibitor (Enfuvirtid)
Antivirus Untuk Herpes (anti-nonretrovirus)

ASIKLOVIR

Enzim kinase virus

IDOKSURIDIN
SITARABIN
Enzim kinase host Analog nukleotida
VIDARABIN
ZIDOVUDIN

Hambatan
terhadap DNA
Polimerase Virus
 Asiklovir (analog 2’deoksiguanosin)
Asiklovir adalah suatu prodrug, memiliki efek antivirus
setelah dimetabolisme menjadi asiklovir triposfat.
 Valasiklovir (analog 2’deoksiguanosin)
Ester L-valil dari asiklovir dan hanya terdapat dalam
formulasi oral. Bioavaibilitasnya lebih baik (3-5 x asiklovir),
artinya memperbaiki absorpsi dari base asiklovir.
 O O
O
Mekanisme Kerja: Asiklovir N N
(ACV) mengalami metabolisme HN
N HN HN

oleh enzim timidin kinase virus, N H2N N

N
H2N N
N
H 2N N
menghasilkan ACV monofosfat,
kemudian mengalami ASIKLOVIR
O TIMIDIN KINASE
O
KINASE SELULER
O

metabolisme oleh enzim kinase VIRUS

H
P O
sel host yang
P P O
HO

KINASE SELULER

N
HN

N
H2N N
Menghambat DNA polimerase
Virus
O

H H
P P P O

terinfeksi menghasilkan ACV difosfat kemudian ACV trifosfat. ACV triposfat ini yang akan
berkompetisi dengan 2’deoksiguanosin dalam proses replikasi DNA virus oleh DNA polimerase, jika
menang berkompetisi proses replikasi terhenti.
 Indikasi: Infeksi HSV lokal maupun sistemik dan VZV
(varicella dan herpes zoster). Sensitivitas terhadap VZV lebih
rendah, oleh karenanya dosis yang diperlukan lebih besar
daripada HSV.
 Profil Farmakokinetika
PARAMETER ASIKLOVIR VALASIKLOVIR
Bioavailabilitas Oral 10-30% 54%
Efek makanan pada (18% dgn makan
AUC berat)
T1/2 el 2,5-3 jam 2-3 jam

 Dosis:
Asiklovir, 5x200 mg untuk herpes genital
4x400 mg untuk herpes zoster
Valasiklovir: 2x500 mg untuk herpes genital
3x 1 gram untuk herpes zoster
 Efek samping; umumnya dapat ditoleransi dengan
baik. Efek tersebut adalah mual, diare, ruam atau sakit
kepala, dan sangat jarang dapat menyebabkan
insufisiensi renal dan neurotoksisitas.
 Resistensi dapat terjadi oleh karena mutasi pada gen
timidin kinase virus atau pada gen DNA polimerase.
Antivirus Untuk Influenza (anti-nonretrovirus)
 Amantadin dan Rimantadin
Mekanisme Kerja: Bekerja pada protein M2 virus yang merupakan suatu kanal
ion transmembran yang diaktivasi oleh pH. Kanal M2 merupakan pintu masuk
ion ke virion selam proses uncoating. Destabilisasi ikatan protein2 serta transpor
DNA virus ke nukleus.
Fluks kanal ion M2 mengatur pH ke kompartemen intraselular, terutama aparatus
golgi. Perubahan ini menyebabkan hemaglutinin virus influenza A (HA) selama
transpor ke intrasel.
 Indikasi
Pencegahan dan terapi awal infeksi virus influenza A
 Profil Farmakokinetika
Amantadin Rimantadin
Spektrum A A
Rute/Formulasi Oral Oral
BA Oral 50-90% > 90%
Eefek Makanan Pada AUC Dpt diabaikan Dpt diabaikan
t ½ plasma (jam) 12-18 24-36
Ikatan Protein (%) 67% 40%
Ekskresi Renal, % (parent 50-90% Hingga 25%
drug) CLcr < 80 mL/men CLcr < 10
Penyesuaian dosis mL/men
 Dosis
Amantadin : 200mg/hari (2 x 100 mg)
Rimantadin : 300mg/hari (2 x 150 mg)
 Efek samping
Ggn gastrointestinal ringan, efek samping SSP seperti gelisah,
sulit berkonsentrasi, insomnia, hilang nfsu makan. Rimantadin
lebih jarang daripada amantadin.
Efek neurotoksik meningkat jika diberikan bersamaan dengan
antihistamin.

 Resistensi
Mutasi pada kanal M2 virus
Antivirus Untuk Influenza (anti-nonretrovirus)
 Inhibitor Neuraminidase (Oseltamivir, Zanamivir)
Mekanisme Kerja: Asam N-asetilneuraminat merupakan
komponen mukoprotein pada sekresi respirasi; virus berikatan
pada mukus, namun yang menyebabkan penetrasi virus ke
permukaan sel adalah aktivitas enzim neuraminidase.
Hambatan terhadap neuraminidase mencegah terjadinya
infeksi.
Enzim ini juga berperan penting pada proses pelepasan virus
dari sel yang terinfeksi, sehingga hambatan aktivitas enzim ini
memungkinkan untuk menurunkan berkembangnya virus juga
menurunkan tingkat keparahan.
Mekanisme Kerja
 Indikasi
Pencegahan dan terapi infeksi virus influenza A dan B
 Profil Farmakokinetika
Zanamivir Oseltamivir
Spektrum A,B A,B
Rute/Formulasi Inhalasi (serbuk) Oral
BA Oral <5% Hingga 80 %
Eefek Makanan Pada AUC - Dpt diabaikan
t ½ plasma (jam) 2,5 – 5 6 – 10
Ikatan Protein (%) < 10 % 3%
Ekskresi Renal, % (parent 100 % 95 %
drug) CLcr < 80 mL/men CLcr < 10
Penyesuaian dosis mL/men
 Dosis
Zanamivir : inhalasi 20mg/hari dalam dosis terbagi,
selama 5 hri
Oseltamivir : P.O 150mg/hari (2 x 75 mg), selama 15 hri
 Efek samping
Zanamivir: Ggn saluran nafas atas dan ggn saluran cerna,
dapat menyebabkan batuk, bronkospasme, dan penurunan
fungsi paru. Jika pasien mendapatkan terapi zanamivir,
direkomendasikan diberikan bronkodilator, dan dihentikan
jika kesulitan bernafas
Oseltamivir: Mual, muntah, nyeri abdomen.
Antivirus Untuk HBV dan HCV (anti-
nonretrovirus)
 Lamivudin (L-enantiomer analog deoksisistidin)
Mekanisme kerja: Lamivudin dimetabolisme dihepatosit menjadi bentuk trifosfat
yang aktif. Bekerja dengan cara menghentikan sintesis DNA, secara kompetitif
menghambat polimerase virus (reverse transcriptase, RT), aktif terhadap wild –
type HV.
 Indikasi
Infeksi HV (wild-type)
 Profil Farmakokinetika
Lamivudin
Rute/Formulasi Oral
BA Oral 80 %
Tmax 0,5 – 1,5 Jam
Eefek Makanan Pada AUC -
t ½ plasma (jam) 9
Ikatan Protein (%) < 10 %
Ekskresi Renal, % (parent 70 %
drug) CLcr < 50 mL/men
 Dosis Penyesuaian dosis

Dewasa : 100 mg/hari

Anak : 1 mg/KgBB hingga 100 mg/hari (bila perlu)
Lama terapi: 1 tahun (HBeAg negatif), > 1 tahun (Hbe Positif)
 Efek samping
Fatigue, sakit kepala dan mual. Peningkatan ALT dan AST,
biasanya berhubungan dengan munculna mutan HBV yg
resisten. Asidosis laktat timbul pada pemberian dosis lebih
besar (300 mg, untuk HIV).
 Antivirus Untuk HBV dan HCV (anti-
nonretrovirus)
 Interferon
Merupakan sitokin yg memiliki antivirus, imunomodulator. Diproduksi oleh
tubuh sebgai respon dari berbagai stimulus. Ada 3 tipe utama interferon; alfa,
beta dan gama. Sediaan natural dan rekombinan paling banyak digunakan
adalah interferon alfa.
Mekanisme kerja: setelah berikatan dengan reseptor spesifik, sintesis lebih dari
2 lusin protein yg berefek antivirus. Efeknya melaui hambatan penetrasi virus,
sintesis mRNA, translasi protein, dan/atau assemly dan penglepasan virus.
 Indikasi
Infeksi kronik HBV, HCV

 Profil Farmakokinetika
Interferon Interferon
Rute/Formulasi IM IV
BA 80 % -
Tmax 4 – 8 Jam 30 menit
Eefek Makanan Pada AUC - -
t ½ plasma (jam)
Ikatan Protein (%)
Ekskresi Renal, % (parent
drug)
Penyesuaian dosis
 Dosis
 Infeksi HBV
Dewasa : 5 – 10 MU/hari
Anak : 6 MU tiga kali per minggu selama 4 – 6 bulan
 Infeksi HCV
Sc, 3 MU tiga kali seminggu, selama 6 bulan, diperpanjang
12-18 minggu jika respon menetap.
NRTI (anti-retrovirus)
 NRTI ((Zidovudin (AZT), Didanosin, Zalsitabin, Stavudin, Lamivudin,
Abakavir, Emtristabin)).
Bentuk aktifnya harus mengalami fosforilasi oleh enzim hospes di sitoplasma.
Karena tidak mempunyai gugus 3’hidroksil.
Bekerja pada tahap awal replikasi HIV, jadi menghambat infeksi akut sel yang
rentan, sedikit aktif pada sel yang telah terinfeksi.
Mekanisme Kerja NRTI
  Profil Farmakokinetika
Paramtr AZT Didansn Zals Stav Lamv Abakavir Emtris

BA Oral (%) 60 40 90 80-90 80  70 93

Efek 24 (tinggi 50 15 15 15 15 29
Makanan lemak) (asam)
AUC (%)
t 1/2 (Jam) 0,8 – 1,9 1 1–2 1,4 5–7 0,8 – 1,5 10

Ikatan Prot 20 – 38 <5 <5 <5 < 35 50 <4

(%)
Eksresi Rena 15 % 20 -50 % 70 % 40 % 70 % <5% Hingga
(Parent drug) 86%
Paramtr AZT Didansn Zals Stav Lamv Abakavir Emtris

Spektrum HIV (1 & HIV (1 & 2) HIV (1 & HIV (1 & HIV (1 & HIV (1 & HIV &
2) 2) 2) 2), HBV 2) HBV
Dosis 600 400 mg/day, 3 X 2 x 40 mg 600 1 x 200 mg
mg/day dlm dosis 0,75mg mg/day
tunggal/terba
gi
NtRTI (anti-retrovirus)
 Tenofovir disoproksil fumarat merupakan NtRTI pertama untuk terapi
infeksi HIV-1. Digunakan dalam kombinasi dengan antiretrovirus lain.
Tidak seperti NRTI yg harus melalui 3 tahap untuk menjadi bentuk aktif,
NtRTI hanya butuh 2 tahap fosforilasi saja. Sehingga harapannya dengan
berkurangnya tahapan tersebut dapat mempercepat kerja obat dan
konversi menjadi bentuk aktifnya sempurna.
 Indikasi: HIV (tipe 1 dan 2), HBV
 Dosis: 1 x 300 mg
Mekanisme Resistensi
Mekanisme Resistensi
 NNRTI (anti-retrovirus)
 NNRTI (Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz)
Tidak harus mengalami fosforilasi untuk menjadi bentuk aktif.
Hanya aktif terhadap HIV tipe 1, TIDAK HIV tipe 2
Semua senyawa ini dimetabolisme oleh sistem sitokorm P450 sehingga
cenderung untuk berinteraksi dengan obat lain.
Mekanisme Kerja
Parameter Nevirapin Delavirdin Efavirenz
BA oral (%) 90 85 50
t ½ (jam) 25-30 2-11 40-50
Ikatan Protein (%) 60 98 99

Dosis 1 x 200 mg, 14 3 x 400 mg 1 x 600 mg

hari
2 x 200 mg
Mekanisme Resistensi
PROTEASE INHIBITOR (PI)
Parameter Sakuinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavi Lopinavir
r
BA oral (%) 12 65-75 60-65 20-80 35-90 ?
Spektrum HIV (1&2) HIV (1&2) HIV (1&2)
Mekanisme Resistensi
VIRAL ENTRY INHIBITOR
 Enfuvirtid
Mekanisme Kerja: menghambat fusi virus ke membran sel. Enfuvirtid
berikatan dengan bagian HR 1 (first heptad-repeat) pada subunit gp41
envelope glikoprotein virus serta menghambat terjadinya perubahan
konformasi yang dibutuhkan untuk fusi virus ke membran sel.
 Indikasi: HIV-1 dalam kombinasi dnegan anti HIV-1 lainnya.
 Dosis: Sc. 90mg/mL.