The Role of Insulin Premix 50/50 in DM Type 2

Management – Benefit for Asian Population

50% insulin lispro (rDNA origin) injection
50% insulin lispro protamine suspension

Dr. Onggo Wiliyanto, SpPD

RS Panti Wilasa Citarum

ID-ELY-HUMG-PRS-HCP-00076-V1-122020

For Healthcare Professionals Only

 3
Diabetes Problems

3
The natural progression of type 2 diabetes
Post-meal BG
350
DIAGNOSIS
Glucose (mg/dL)
300 Fasting BG
250
200
150
100
50

250
Insulin resistance
Relative -cell
function (%)

200
150
100
50 B-cell failure Insulin level
0

Obesity IGT Diabetes hyperglycaemia

Uncontrolled

Clinical MACROVASCULAR CHANGES

features
MICROVASCULAR CHANGES
Years -10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Adapted from Type 2 Diabetes

BASICS. International Diabetes
Center; 2000.

4
 Why does the -cell fail?
Oversecretion of insulin to
compensate for insulin
resistance1,2

Glucotoxicity2 Lipotoxicity3

Chronic Pancreas High circulating free

hyperglycemia fatty acids

-cell
dysfunction
Boden G & Shulman GI. Eur J Clin Invest 2002; 32:14–23.
1

Kaiser N, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:5–22.

2

Finegood DT & Topp B. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl. 1):S20–S27.

3

5
 Diabetes tipe 2 merupakan penyakit progresif

Diagnosa diabetes
Fungsi sel beta

Extrapolasi dari fungsi sel beta sebelum diagnosa

Tahun terdiagnosa

HOMA: homeostasis model assessment

Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)

6
7
8
9
10
 Insulin merupakan obat penurun gula darah yang efektif

Penurunan HbA1c: Potensi monoterapi

G LP -1 a n a l o g u e
P r a m lin t id e

M etform in
D P P IV i n h

E x e n a t id e

S U / G L IN

In s u lin
A G Is

T ZD
0
HbA1c %

-0,5

-1

-1,5

-2

-2,5

-3

Nathan et al., Diabetes Care 2009;32:193-203.

11
 Keuntungan Gula Darah Terkontrol

Kontrol yang Myocardial

baik HbA1c: infarct
≤ 7.0% -14%

HbA1c mengukur Komplikasi

kadar gula rata- HbA1c Microvascular
rata selama tiga -1% -37%
bulan terakhir
Kematian
terkait
-21% diabetes
Source: UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study. Stratton IM
et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.

12
 Banyak Pasien DM Tipe 2 Belum Mendapatkan
Terapi Insulin yang Intensif

Persentase pasien yang tidak melanjutkan pengobatan insulin

Eropa
(n=821)
Amerika Utara
Asia
60%
(n=681)
60 (n=1577)

62%
%
62
% Timur Tengah
(n=653)
58%
58
%

Amerika Latin
55%
55
%

(n=537)

Populasi Studi 62%62

%
Keseluruhan
(N=4269)

59%
59
%

Progression defined as (1) additional insulin injections or introduction of another type of insulin, (2) addition of a GLP 1 RA , or (3) additional OAMs
a

GLP 1 RA = glucagon like peptide 1 receptor agonist; OAM = oral antihyperglycaemic medication. 13
Rogers JR, et al. Poster presented at American Diabetes Association 76th Scientific Sessions. 10-14 June 2016, New Orleans, LA, USA.
 Penggunaan Insulin di Indonesia Saat Ini Masih
Sangat Rendah Dibandingkan Negara Tetangga

Populasi Total Insulin Digunakan Penggunaan Insulin Perkapita

Indonesia 248 694 3

Bangladesh 161 3,097 19

Filipina 104 982 9

Vietnam 92 417 5

Thailand 67 3,258 49

Malaysia 29 2,029 70

Juta Orang Mega Unit Unit Insulin Perkapita

14
IMS Full year 2011 Data. CIA World Factbook
 Insulin Basal Kadang Tidak Cukup Bagi Pasien
untuk Mencapai Target HbA1c <7%

Tingkat Kegagalan Insulin Low Mix Lebih Tinggi Secara Signifikan

pada Populasi DM Tipe 2 di Asia
100
Pasien Di Atas HbA1c Targeta (%)

90 P=.001
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Kaukasia Hitam Asia Hispanik Lainnya

Percentage of patients above target HbA1c (<7%) after 6 months of therapy with twice-daily low-mix insulin.
a
15
Adapted from Davidson JA, et al. Ethn Dis. 2013;23(4):393-400.
 Clinical evaluation of thrice-daily lispro 50/50 versus twice-daily aspart
70/30 on blood glucose fluctuation and postprandial hyperglycemia in
patients with type 2 diabetes mellitus
Hiroshi Akahori – Diabetology International, December 2015, Volume 6, Issue 4

HbA1c pada minggu ke-48 secara signifikan lebih rendah dengan lispro 50/50
daripada aspart 70/30 (7.0 ± 1.0 vs. 7.3 ± 1.1%, P = 0.03)

16
Diabetology International December 2015, Volume 6. Hiroshi Akahori.
 Clinical evaluation of thrice-daily lispro 50/50 versus twice-daily aspart
70/30 on blood glucose fluctuation and postprandial hyperglycemia in
patients with type 2 diabetes mellitus
Hiroshi Akahori – Diabetology International, December 2015, Volume 6, Issue 4

Secara signifikan lebih banyak subjek dengan lispro 50/50 yang mencapai target terapi (HbA1c ≤
6.9%) dibandingkan aspart 70/30 [57.9% vs. 25.0%, P = 0.01)

17
Diabetology International December 2015, Volume 6. Hiroshi Akahori.
 Clinical evaluation of thrice-daily lispro 50/50 versus twice-daily aspart
70/30 on blood glucose fluctuation and postprandial hyperglycemia in
patients with type 2 diabetes mellitus
Hiroshi Akahori – Diabetology International, December 2015, Volume 6, Issue 4

Subjek dengan lispro 50/50 cenderung memiliki fluktuasi glukosa plasma harian yang lebih
rendah daripada subjek dengan aspart 70/30

18
Diabetology International December 2015, Volume 6. Hiroshi Akahori.
 Mengapa Perlu Kontrol GDPP dan Terapi Insulin
Prandial Sejak Dini?
Populasi Asia Memiliki Karakteristik yang Unik

BMI Rendah1-4

Disfungsi Sel-β5

Onset DM Tipe 2 Usia

Muda6,7

Ekskursi GDPP Tinggi8

Pola Makan Tinggi

Karbohidrat9

BMI = body mass index; DM = diabetes melitus; GDPPG = glukosa darah post prandial.
1. Tsai S, et al. J Diabetes. 2011;3(3):208-216. 2. Kim S, et al. Acta Diabetol. 2014;51(4):655-661. 3. Monami M, et al. J Endocrinol Invest. 2006;29(7):619-624. 4.
Freemantle N, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):901-909. 5. Møller JB, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2014;99(11):4273-4280. 6. Chan JC, et al. JAMA.
2009;301(20):2129-2140. 7. Ma R and Chan JC. Ann NY Acad Sci. 2013;1281(2013):64-91. 8. Venn BJ, et al. Diabet Med. 2010;27(10):1205-1208. 9. ChartsBin 19
statistics collector team 2011, chartsbin.com/view/1154. Accessed 17 May 2016.
 Karakteristik Unik dari Populasi Asia
Ekskursi PPG Tinggi

Orang Asia menunjukkan ekskursi glikemik yang lebih tinggi dibandingkan Kaukasia

Minuman Glukosa Sereal

Kenaikan Gula Darah (mgl/dL)

Kenaikan Gula Darah (mg/dL)

80 80
Asia Asia
70 Eropa 70 Eropa
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
0 15 30 45 60 75 90 105 120 0 15 30 45 60 75 90 105 120
Waktu (menit) Waktu (menit)

20
Venn BJ, et al. Diabet Med. 2010;27(10):1205-1208.
 Karakteristik Unik dari Populasi Asia
Pola Makan Tinggi Karbohidrat

Kontribusi karbohidrat pada konsumsi makan total1

Kurang dari 50
50-55
55-60
60-65
65-70
70-75
75-82
dalam persen (%)

68.5%2 21
1. ChartsBin Statistics Collector Team 2011, chartsbin.com/view/1154. Accessed 17 May 2016. 2. Penelitian Gizi dan Makanan, Desember 2018 Vol. 41 (2): 113-123
 Karakteristik Unik dari Populasi Asia Merupakan Alasan
Pentingnya Kontrol GDPP dan Terapi Insulin Prandial Sejak
Dini pada DM Tipe 2

BMI Rendah

! Disfungsi Sel-β Kontrol gula darah prandial

dan terapi insulin prandial
Onset DM Tipe 2 Usia sejak dini merupakan
Muda komponen penting
pengelolaan DM tipe 2 pada
Ekskursi GDPP Tinggi populasi Asia

Pola Makan Tinggi

Karbohidrat

22
GDPP = Glukosa Darah Post Prandial; DM = Diabetes Melitus; BMI = Body Mass Index.
 Karakteristik Unik dari Pasien DM Tipe 2 di Asia Merupakan
Alasan Pentingnya Kontrol GDPP dan Terapi Insulin
Prandial Sejak Dini
Kontribusi GDPP terhadap hiperglikemia lebih menonjol pada orang Asia
daripada Non-Asia dengan DM tipe 2

Orang Asia Orang Non-Asia

a a
80 a,b
a

60
Kontribusi (%)

GDPP
40 b b
GDP

20

0
<7.1 7.1-7.5 7.6-8.0 8.1-8.7 8.8-12.7 <7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2
HbA1c Quintiles (Mean)1 HbA1c Quintiles (Mean)2

aSignificant difference between FBG and PPG; bSignificant difference from all other quintiles. GDPP = Glukosa Darah Post Prandial; GDP = Glukosa Darah Puasa. 23
1. Wang JS, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(1):79-84. 2. Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.
 Comparison of insulin lispro mix 25 with insulin lispro mix 50 as an
insulin starter in Asian patients with type 2 diabetes: a phase 4, open-
label, randomized trial (CLASSIFY study)
Watada H, Su Q, Li PF, Iwamoto N, Qian L, Yang WY – Diabetes Metab Res Rev 2017; 33: e2816.

Panduan Titrasi Dosis

Konsentrasi GD puasa rata-rata 3

Perubahan dosis (IU)
hari sebelumnya (mg/dL)

≤70 Turunkan ke dosis sebelum titrasi

>70 to ≤110 Tidak ada perubahan

>110 to ≤140 +1 sampai 2

>140 +2 sampai 4

24
Watada H, et al. Diabetes Metab Res Rev. 7 May 2016. doi: 10.1002/dmrr.2816. [Epub ahead of print].
 Comparison of insulin lispro mix 25 with insulin lispro mix 50 as an
insulin starter in Asian patients with type 2 diabetes: a phase 4, open-
label, randomized trial (CLASSIFY study)
Watada H, Su Q, Li PF, Iwamoto N, Qian L, Yang WY – Diabetes Metab Res Rev 2017; 33: e2816.

Tidak ada perbedaan signifikan dalam penurunan HbA1c antara LM25 & LM50

0.0
LS Mean (95% CI) Change in HbA1c (%)

-0.4

-1.52
-0.8 -1.69
LM25
-1.2 LM50

-1.6
n=207
-2.0 n=196

Between-treatment difference (95% CI): 0.17% (-0.01 to 0.35), P=.072

Data presented are LS mean±SE; P-value is from MMRM analysis. CI = confidence interval; LS = least squares; MMRM = mixed model for repeated measures; SE = standard error.
P-value is from Fisher’s exact test. OR = odds ratio. 25
Watada H, et al. Diabetes Metab Res Rev. 7 May 2016. doi: 10.1002/dmrr.2816. [Epub ahead of print].
 Comparison of insulin lispro mix 25 with insulin lispro mix 50 as an
insulin starter in Asian patients with type 2 diabetes: a phase 4, open-
label, randomized trial (CLASSIFY study)
Watada H, Su Q, Li PF, Iwamoto N, Qian L, Yang WY – Diabetes Metab Res Rev 2017; 33: e2816.

Secara signifikan lebih banyak pasien dengan LM50 yang mencapai target HbA1c

70 P =.007
n=196
60

50 P =.001
n=207
n=196
Pasien (%)

40
LM25
30 n=207 59.7 LM50
45.9
20 42.3

26.1
10

0
≤6.5 <7.0
HbA1c Target
Data presented are LS mean±SE; P-value is from MMRM analysis. CI = confidence interval; LS = least squares; MMRM = mixed model for repeated measures; SE = standard error.
P-value is from Fisher’s exact test. OR = odds ratio. 26
Watada H, et al. Diabetes Metab Res Rev. 7 May 2016. doi: 10.1002/dmrr.2816. [Epub ahead of print].
 Comparison of insulin lispro mix 25 with insulin lispro mix 50 as an
insulin starter in Asian patients with type 2 diabetes: a phase 4, open-
label, randomized trial (CLASSIFY study)
Watada H, Su Q, Li PF, Iwamoto N, Qian L, Yang WY – Diabetes Metab Res Rev 2017; 33: e2816.

Tidak ada perbedaan signifikan pada tingkat hipoglikemia antara LM25 & LM50

6 P=.463
(Kejadian/Pasien/Tahun)
Tingkat Hipoglikemiac

4
LM25 (n=207)
2 LM50 (n=196)

6.34
0 5.66
P=.688
Tidak ada
0.83 0.73 kejadian 0.073

Total Nokturnal Berat

aP<.05; bP<.001 for LM25 vs LM50.

Data presented are negative binominal mean ± SE. P-values are based on a negative binomial regression model using generalised estimating equations method.
cHypoglycaemia is defined as: with a BG ≤70 mg/dL (≤3.9 mmol/L) with or without symptoms or with symptoms but no confirmed BG reading. 27
Watada H, et al. Diabetes Metab Res Rev. 7 May 2016. doi: 10.1002/dmrr.2816. [Epub ahead of print].
 Inisiasi Insulin Menggunakan Lispro Mix BID

Dosis awal
Dosis yang direkomendasikan adalah 5-10 U atau 0,1-0,2 U/kgBB/hari BID

Penyesuaian dosis (1-2 kali seminggu)

Dosis pre-breakfast disesuaikan Dosis pre-dinner disesuaikan
BID

berdasarkan pembacaan gula darah berdasarkan pembacaan gula darah

pre-dinner pre-breakfast

Dosis pre-breakfast Dosis pre-dinner

Dosis pre-lunch
disesuaikan disesuaikan
disesuaikan berdasarkan
TID

berdasarkan berdasarkan
pembacaan gula darah
pembacaan gula darah pembacaan gula darah
pre-dinner
pre-lunch puasa (pre-breakfast)

Pembacaan gula darah Perubahan unit dosis insulin

≤50 mg/dL - 4 unit
51 - 79 mg/dL - 2 unit
80 - 109 mg/dL tidak berubah
110 - 139 mg/dL + 2 unit
≥140 mg/dL + 4unit

1. Adapted from Tinahones FJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(10):963-970. Suppl Table S1. 2. Watada H, et al. Diabetes Metab Res Rev. 7 May 2016. doi: 10.1002/dmrr.2816 3. 28
Adapted from American Diabetes Association. Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1):S64–S74; 3. Hirsch HIB, et al. Clinical Diabetes 2005; 23:78-86
 Use of 50/50 Premixed Insulin Analogs in Type 2 Diabetes:
Systematic Review and Clinical Recommendations
Deed G, Kilov G, Dunning T, Cutfield R, Overland J, Wu T – Diabetes Ther. 2017;8(6):1265-1296

Humalog Mix50 mungkin lebih efektif pada kelompok pasien tertentu

(misalnya, mereka yang asupan karbohidratnya tinggi, populasi Asia)
daripada analog insulin low-mix

• Terutama melalui penurunan nilai GDPP

• Namun ada kemungkinan peningkatan risiko hipoglikemia

Humalog Mix50 merupakan pilihan pengobatan alternatif yang tepat

• Pasien yang lebih menyukai insulin premix (menginginkan lebih sedikit

injeksi atau 1 pen) tetapi membutuhkan kontrol glikemik yang lebih
besar setelah makan daripada yang didapatkan dengan insulin low-mix

GDPP = glukoca darah postprandial. 29

Deed G, et al. Diabetes Ther. 2017;8(6):1265-1296.
 Kesimpulan

• Pertimbangkan karakteristik yang unik dan kebutuhan psiko-sosial pasien

dalam menentukan pendekatan terapi yang individual

• Kontrol GDPP dan terapi insulin prandial sejak dini penting dalam
manajemen pasien dengan DM tipe 2 di Asia termasuk Indonesia

• Insulin Premix BID merupakan pilihan yang mudah dan nyaman untuk kontrol
glikemik yang efektif dan aman baik untuk:

– Intensifikasi terapi insulin pada pasien DM tipe 2 yang tidak terkontrol dengan
terapi insulin basal1; maupun

– Inisiasi terapi insulin pada pasien DM tipe 2 yang tidak terkontrol dengan OAD 2

• Insulin High Mix cenderung lebih efektif dalam kontrol glikemik pada
beberapa kasus dibandingkan Low Mix

1. ADA = American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2018; Diabetes Care. 2018;41(suppl 1):S1-S157.
2. Watada H, Su Q, Li PF, Iwamoto N, Qian L, Yang WY – Diabetes Metab Res Rev 2017; 33: e2816.

For Healthcare Professionals Only

30
31
 Terima Kasih

For Healthcare Professionals Only