FARMAKOKINETIKA

ABSORPSI, DISTRIBUSI,
METABOLISME DAN EKSKRESI
OLEH:
Diah Ramadhani., M.Si., Apt.
Pharmacokinetics Principles
• Absorption
• Distribution
• Elimination
• Dosage regimens
FACTORS AFFECTING ORAL DRUG
ABSORPTION:
• Transport
* Active vs. Passive
• Particle size
• Gastric emptying time
• pH
• Physical factors
* Blood flow
* Surface area
* Contact time
• Food
• Effect of pH on absorption of a drug :
HA ------ H+ + A- --------- Acid
BH+ ------ H+ + B ---------- Base

Non-ionized forms like HA and B are lipid soluble

and cross the cell membrane.
Ionized forms like A- and BH+ are water soluble
and do not cross the membrane.
EFFECT OF PH ON IONIZATION OF A DRUG

Weak acids become highly ionized as pH increases,

Weak bases become highly ionized as pH decreases.

pH and ionization

Acidic drugs are best absorbed in Acidic

medium

Basic drugs are best absorbed in Basic

medium
Bioavailability of a drug
• The bioavailability of a drug (by a route other
than intravenous) is given by:

AUC (extra vascular)

• F= -----------------------------
AUC (intravenous)
• Amount of drug absorbed or reaching
plasma = F x Dose
• For example the oral bioavailability (F) of digoxin
(lanoxin) is 0.7
• For digoxin 250 ug given orally, the effective or
absorbed dose = 0.7 x 250 ug
= 175 ug
Bioavailability of a drug:

Oral dose = Intravenous dose / F

• For example, the oral bioavailability of
theophylline is close to complete (F =1) so
that oral and intravenous dose rates are about
the same.
• Morphine has an oral bioavailability of about
0.2, so to achieve similar plasma
concentrations as intravenous, oral dose rates
need to be 5 times intravenous dose
(intravenous dose / 0.2).
Drug Distribution
• Setelah suatu obat diabsorpsi ke dalam plasma,
molekul obat didistribusi ke seluruh tubuh melalui
sirkulasi sistemik.
• Molekul obat didistribusi ke organ pengeliminasi
seperti liver dan ginjal, dan ke jaringan bukan
pengeliminasi seperti otak, kulit, dan otot.
• Sebagian obat dapat terikat protein dalam plasma dan
atau jaringan.
• Obat-obat lipofilik tertumpuk dalam lemak, dimana
obat dilepas secara lambat.
Faktor-faktor fisiologis distribusi
• Blood flow to the tissue
• Size of the organ
• Solubility of the drug
• Binding
• Volume of distribution
• Blood flow to the tissue
Tissues with high blood flow (viscera, brain,
muscle) receive significant amount of drug on a
short time.
Organs with low perfusion (fat, bone) receive the
drug more slowly.

• Size of the organ

Very large organs (eg., skeletal muscle) can take up
large quantities of drug if allowed to reach steady
state.
• Binding
Drugs that bind to macromolecules in a tissue may
be restricted in distribution.
For example, drugs that bind avidly to plasma
albumin (eg. Warfarin) may be effectively restricted
to the vascular compartment.
PLASMA PROTEIN BINDING :
• Acidic drugs bind to albumin
• Basic drugs bind to glycoprotein
• Plasma protein bound drugs are restricted to the
vascular compartment
• Bound fraction is not available for action, metabolism
and excretion
Volume of distribution (Vd)
Volume of distribution : volume di mana jumlah obat
perlu didistribusikan secara merata untuk menghasilkan
konsentrasi darah yang dibutuhkan.
The volume of distribution (Vd) of a drug is given by:
D D
Vd = -------- Cp0 = --------
Cp0 Vd
D = Total amount of the drug in the body
C = Drug concentration in plasma at zero time

• Persamaan di atas menunjukkan bahwa Vd bergantung

pada Cp0. Untuk dosis tertentu Cp0 dalam tubuh sangat
kecil disebabkan konsentrasi obat dalam jaringan perifer
dan organ-organ. Untuk dosis ini, Cp0 yang kecil akan
menghasilkan Vd yang besar.
• Obat dengan Vd yang besar lebih terpusat dalam jaringan
ekstravaskuler dan sedikit terpusat dalam intravaskuler.
• jika suatu obat terikat oleh protein plasma dalam jumlah
besar atau tinggal dalam vaskuler, maka Cp0 menjadi lebih
tinggi, yang mengakibatkan Vd yang lebih kecil. Oleh karena
itu, ikatan obat dengan protein plasma atau jaringan perifer
secara bermakna akan mempengaruhi Vd.
• Vd dapat dinyatakan sebagai volume atau dalam istilah
persen berat badan. Dalam menyatakan Vd dalam persen
berat badan, 1 L volume dianggap sama dengan berat 1 kg.
• Contoh: jika didapat Vd 3500 mL untuk seorang subjek
dengan berat badan 70 kg, Vd dinyatakan sebagai persen
berat badan.

Jika Vd yang diperoleh merupakan suatu angka yang sangat

besar, misal >100% dari berat badan maka dapat dianggap
Drug Plasma concentration
dose Volume = 1 L

100 mg/L
100
mg

Volume = 10 L
10 mg/L
100
mg

Volume = 100 L
1 mg/L

100
mg
 Volume of Drug Distribution
Drugs may distribute into
any or all of the following
compartments:
Plasma
Interstitial Fluid
Intracellular Fluid
Volume of distribution of a drug indicates

• Vd of about 4 L: Distribution restricted to the

vascular compartment. e.g., Heparin.
• Vd of about 10 L: Distributed in extra cellular
fluid, but are unable to penetrate cells. e.g.,
Mannitol.
• Vd of about 42 L: Drugs are able to pass most
biologic barriers and are distributed in total body
water (extra and intracellular) eg., Alcohol.
• Vd > 42 L: drugs are extensively stored within
specific cells or tissues e.g., Chloroquine
Albumin Affects Distribution
• Drugs bind differentially
to albumin
• 2 drug classifications:
Class I: dose less than
available binding sites
(eg: most drugs)
Class II: dose greater
than binding sites (eg:
sulfonamide)
• The problem:
One drug may out
compete the other
 Biotransformasi/metabolisme
• Reaksi biokimia yang terlibat dalam proses perubahan suatu
zat menjadi turunannya yang lebih polar dengan tujuan lebih
mudah dieliminasi dari dalam tubuh organisme
• Proses metabolisme dpt mempengaruhi
- aktivitas biologis
- Masa kerja
- Toksisitas obat
• organ biotransformasi utama: hepar (FPE)
• organ biotransformasi yg lain
a. paru –paru
b. ginjal
c. dinding usus (asetosal, salisilamid, lidokain)
d. dalam darah (succinylcholine)
e. dalam jaringan (catecholamine)
 Akibat Biotransformasi
1. senyawa obat menjadi inaktif krn aktifitas
metabolit << aktifitas senyawa induk
(biotransformasi berperan dalam mengakhiri
kerja obat). mis : parasetamol (analgetik-
antipiretik), dimetabolisme menjadi komponen-
komponen→inaktif→tidak berefek.
2. senyawa obat/senyawa induk diubah menjadi
senyawa lebih polar, sehingga metabolitnya
mudah larut dalam air (cairan fisiologi) →mudah
diekskresi melalui ginjal.
3. senyawa obat diubah menjadi kurang toksik.
toksisitas metabolit << toksisitas senyawa induk
disebut juga “detoksifikasi” = bio-inaktivasi.
4. obat dimetabolisme sehingga:
• metabolitnya sama aktif
a. CPZ = chlorpromazine
b. efedrin
c. senyawa-senyawa benzodiazepine
• lebih aktif (bio-aktivasi)
a. kortison & prednisone menjadi kortisol &
prednisolon
b. fenasetin & kloralhidrat menjadi parasetamol &
trikloretanol
c. pirimidon & levodopa menjadi fenobarbital &
dopamine
• lebih toksik
5. Obat pro drug dimetabolisme → metabolit aktif
(biotransformasi)
First Pass Effect (FPE)
• Efek lintas pertama atau (first pass
effect, first-pass metabolism, presystemic
metabolism) adalah fenomena metabolisme
obat dimana konsentrasi obat berkurang cukup
signifikan sebelum mencapai sirkulasi sistemik.
• Setelah obat masuk ke saluran pencernaan,
obat diserap dan masuk ke sistem portal
hepatika, lalu dibawa ke vena portal di hati
sebelum disebarkan ke seluruh tubuh. Hati
memetabolisme kebanyakan obat.
• Efek lintas pertama melalui hati sangat
mengurangi bioavailabilitas obat tersebut.
JALUR METABOLISME OBAT
• Terdiri dari dua fase:
Fase 1
memasukkan gugus fungsional sehingga
membuat senyawa mudah untuk berkonjugasi
pada tahap kedua. Reaksi metabolisme obat pada
fase ini bukan reaksi sintesis atau pembentukan
suatu senyawa yang baru tetapi menciptakan
gugus fungsional reaktif bagi senyawa tersebut.
Fase 2
mengikat gugus fungsional hasil fase 1 menjadi
bentuk yang mudah terionisasi lebih polar
sehingga mudah dieksresikan
Reaksi Fase 1 Reaksi Fase 2
(non-sintetik) (sintetik)
• Oksidasi • Konjugasi
–Oksidasi gugus aromatik –Asam glukoronat
–Oksidasi atom C alifatik, dll –Sulfat
• Reduksi –Glisin, glutamin
–Reduksi aldehid, keton –Glutation, merkaptopurat
–Reduksi senyawa azo, dll • Metilasi
• Hidrolisis • Asetilasi
–Ester dan amida
–Epoksida dan arena oksida,
dll
 Faktor yang mempengaruhi
metabolisme obat
1. Induksi enzim: dapat meningkatkan kecepatan
biotransmormasi dirinya sendiri, atau obat lain yang
dimetabolisme oleh enzim yang sama dapat menyebabkan
toleransi
2. Inhibisi enzim: kebalikan dari induksi enzim,
biotransformasi obat diperlambat menyebabkan
bioavailabilitas meningkat dan efek menjadi lebih besar dan
lebih lama
3. Kompetisi (interaksi obat) : terjadi pada obat yang
dimetabolisir oleh sistem enzim yang sama (contoh : alcohol
dan barbiturates)
4. Perbedaan individu: karena adanya genetic
polymorphisms, seseorang mungkin memiliki kecepatan
metabolisme berbeda untuk obat yang sama
Definisi
• Ekskresi merupakan perpindahan obat dari
sirkulasi sistemik (darah) menuju ke organ
ekskresi.
• Obat mengalami ekskresi untuk keperluan
detoksifikasi obat tersebut, krn bila obat tidak
diekskresi maka obat akan tertinggal dalam tubuh
dan mengakibatkan ketoksikan pada organisme
bersangkutan.
• Obat akan dieliminasi dari dalam tubuh dalam
bentuk metabolitnya atau bentuk tidak berubah
 Tempat atau jalur ekskresi adalah melalui:
• ginjal (organ utama)
• Hati
• Empedu/usus
• Paru
• kelenjar saliva
• kelenjar susu
• kelenjar keringat.
Mekanisme ekskresi melalui ginjal
• Organ utama dalam proses ekskresi adalah ginjal
• Ginjal mempunyai panjang 10-12 cm dan lebar 5-6 cm,
dengan berat 120-200 g
• Fungsi organ ini adalah mengekskresikan senyawa dari
darah guna memelihara atau menjaga milieu internal
• Dalam ginjal dikenal suatu unit-unit fungsional dimana
proses ekskresi terjadi yaitu nefron
• Tiap ginjal mengandung sekitar 1 juta nefron dan tiap
nefron terdiri dari bagian kapiler dan pembuluh. Bagian
pembuluh terdiri dari pembuluh proksimal, lengkung
Henle dan pembuluh distal, sedangkan bagian kapiler
terdiri dari glomerulus yang terdapat dalam jaringan
ikat berbentuk kapsul yang dinamakan Bowman
• proses atau mekanisme ekskresi ginjal melalui 3 tahap
yaitu :
▫ Filtrasi glomerulus
▫ Sekresi
▫ reabsorpsi tubulus aktif
• Ekskresi Hasil buangan metabolik dan bahan kimia
asing
Urea (hasil metab asam amino)
Kreatinin (dari kreatin otot)
Asam urat (dari asam nukleat)
Bilirubin (produk akhir pemecahan hemoglobin)
Toksin (baik yang diproduksi tubuh atau pencernaan,
spt: pestisida, obat-obatan, dan makanan tambahan
Empat fungsi ginjal
 Eliminasi lewat empedu & usus
• Umumnya zat yang mempunyai BM > 500
• Bersifat lipofil karena tidak bisa melewati ginjal. Di
dalam empedu harus diemulsifikasikan terlebih dahulu
agar dapat dieksresikan lewat usus menjadi feses.
• siklus enterohepatik → absorpsi menjadi sulit, karena
harus melewati GI tract, absorpsi darah → hati → GI
tract sehingga absorpsi sulit.
• Contoh obat: digitalis

Eliminasi lewat paru-paru

• untuk bahan yang bersifat gas.
• Tergantung pada volume pernapasan.
• Contoh: alkohol dan rokok.
• Sebagian besar obat di eliminasi dengan mengikuti
kinetika orde pertama
Tingkat eliminasi sebanding dengan konsentrasi
plasma.
• Hanya tiga obat yang di eliminasi dengan
mengikuti kinetika orde nol, yaitu
Etanol
Fenitoin (dosis tinggi)
Aspirin (dosis tinggi)
Tingkat eliminasi tetap dan tidak tergantung
pada konsentrasi plasma.
Klirens (Clearance)
• Klirens renal (CLR) adalah volume plasma yang
mengandung senyawa yang dipindahkan oleh
ginjal per satuan waktu.
• Definisi lain adalah volume darah yang
dibersihkan dari obat oleh ginjal per satuan
waktu.
• Klirens merupakan tolak ukur keefektifan
ekskresi suatu obat.
• dihitung berdasarkan konsentrasi obat dalam
plasma (Cp) dan konsentrasi obat dalam urin
(Cu) dan kecepatan alir urin (Vu) seperti pada
persamaan berikut ini:
Tetapan kecepatan eliminasi (k)

• Laju eliminasi untuk sebagian besar obat

merupakan suatu proses orde pertama, dimana
laju eliminasi bergantung pada jumlah atau
konsentrasi obat yang ada.
• Tetapan laju eliminasi (k), adalah tetapan laju
eliminasi orde pertama dengan satuan waktu-1.
• k menyatakan jumlah dari eliminasi obat dari
tubuh yang dipengaruhi oleh biotransformasi dan
ekskresi
 k
IV DB, Vd

• Laju eliminasi obat dalam tubuh merupakan suatu proses orde

pertama yang bergantung pada k, dan jumlah obat dalam
tubuh (DB) yang tersisa pada berbagai waktu pemberian
• .......................(1)

• Intergrasi pesamaan 1 menghasilkan persamaan berikut:

ln DB = - kt + ln DB0 ....................(2)

• Persamaan 2 dapat pula dinyatakan sebagai :

DB = DB0 e-kt .................... (3)

• Dan bila ln = 2,303 log, persamaan 2 menjadi :

log DB = - Kt + log DB0 ....................(4) 2,303
• Menurut konsep farmakokinetik, tetapan
kecepatan eliminasi (k) obat ditentukan oleh dua
parameter primer yang saling tidak
mempengaruhi, yaitu volume distribusi (Vd) dan
klirens (CL)
k
Waktu paruh (t1/2)

• Waktu paruh: menyatakan waktu yang

diperlukan oleh sejumlah obat atau konsentrasi
obat untuk berkurang menjadi separuhnya

• After 4 half lives, elimination is 94% complete

Latihan
1. Seorang wanita dengan berat badan 50 kg diberi
obat antibakteria dengan dosis tunggal intravena 6
mg/kg. Konsentrasi obat di dalam plasma sebesar 9
µg/mL. Berapa Vd dari antibakteria tersebut?
2. Suatu obat baru diberikan dalam dosis tunggal
secara intravena 200 mg kepada pasien pria dengan
berat badan 80 kg. Dengan menganggap Vd adalah
10% berat badan, hitunglah konsentrasi obat
tersebut didalam tubuh.
3. Jika suatu dosis tungaal 600 mg diberikan kepada
pasien wanita dewasa (62 kg) dengan injeksi IV
cepat, dengan menganggap Vd = 400 mL/kg.
Berapakah konsentrasi obat dalam plasma?