Base molecular del cáncer: importancia de

las alteraciones genéticas y epigenéticas

• El cáncer surge a través de una serie de alteraciones somáticas en el DNA que culminan en la
proliferación celular sin limites.
• Muchas de las alteraciones comprenden cambios secuenciales reales en el DNA (mutaciones).
• Pueden aparecer como consecuencia de errores aleatorios en la réplica, exposición a
carcinógenos (radiación), o por defectos en los procesos de reparación del DNA.
• Muchos de los cánceres aparecen de manera esporádica, pero también en algunas familias que
poseen una mutación germinal en un gen oncológico se observa agrupamiento de algunas
neoplasias (aparecen en varios de sus miembros).
Patogenia molecular del cáncer- principios
fundamentales:
• Un daño genético no letal subyace a la carcinogenia:
• la lesión genética puede ser
• heredada en la línea germinal
• adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental.

• Los tumores se desarrollan como descendencia clonal de una sola

célula progenitora genéticamente dañada.
 Protooncogenes promotores del
crecimiento.

Genes supresores de tumores por

inhibición del crecimiento.
Cuatro clases de genes reguladores
normales son objetivo de potencial
daño genético:

Genes que regulan la apoptosis.

Genes que regulan la reparación de

ADN; la reparación de ADN
defectuoso predispone a mutaciones
genómicas (fenotipo mutador ).
Rasgos celulares y moleculares
característicos del cáncer

fenotipo maligno:
Cambios en la fisiología celular contribuyen
al desarrollo del fenotipo maligno:
La autosuficiencia en las señales de crecimiento (proliferación sin
estímulos externos).

Insensibilidad ante las señales inhibidoras del crecimiento.

Alteración del metabolismo celular

Evasión de la apoptosis.

Ausencia de limitación del potencial de replicación (relacionada con el

mantenimiento de los telómeros).
Autosuficiencia de las señales de
crecimiento: Oncogenes:
Factor de crecimiento de unión a receptor de
superficie celular.

Activación transitoria y limitada del receptor y de

las proteínas de transducción de señal
citoplásmicas o de membrana.

La proliferación celular normal implica Transmisión nuclear a través de segundos

los pasos siguientes: mensajeros.

Inducción y activación de factores reguladores

nucleares que inician la transcripción del ADN.

Entrada en el ciclo celular y progresión a

través del mismo.
 El cáncer

Protooncogenes
se caracteriza Los oncogenes
Las mutaciones convierten los protooncogenes en
oncogenes activos, que dotan a la célula de
autosuficiencia en el crecimiento.
por proliferación en
ausencia de señales
son genes
promotoras del
crecimiento.

que promueven el
crecimiento
autónomo en las
células cancerosas
Falta de sensibilidad a la inhibición del
crecimiento: genes supresores de tumores
 Los supresores tumorales forman una red de puntos de control que impiden el crecimiento
incontrolado.
 Muchos de estos supresores tumorales (Rb y p53) detectan el estrés genotóxico y frenan la
proliferación celular antes de que una nueva mutación se asiente de manera permanente en el
genoma
 La pérdida de función puede conducir a un crecimiento celular descontrolado y a inestabilidad
genética.
 En general, los dos alelos de un gen supresor tumoral deben estar mutados para que se produzca
la carcinogenia
Rb: el regulador de la proliferación
• El gen Rb es el gen supresor tumoral prototípico.
• Su producto génico regula el avance de las células
• Las mutaciones Rb conducen a aumento de la actividad del factor de
transcripción y las células pueden incorporarse al ciclo en ausencia de
un estímulo de crecimiento.
• Varios virus ADN oncógenos (el virus del papiloma humano [VPH])
sintetizan proteínas que se unen a Rb y desplazan los factores de
transcripción de E2F, contribuyendo así a un ciclo celular persistente.
TP53: el guardián del genoma
La proteína p53 evita la propagación de células genéticamente defectuosas (p63 y p73 son miembros de la misma familia, con
actividades similares).

En más de 50% de los cánceres existen mutaciones con pérdida de función en TP53

Los pacientes con mutaciones en TP53 en línea germinal están expuestos a un riesgo 25 veces mayor de neoplasia maligna (p. ej.,
leucemias, sarcomas, cáncer de mama y tumores cerebrales), por la inactivación del alelo normal en las células somáticas.

p53 también puede ser funcionalmente desactivado por productos de virus ADN oncógenos.
APC: el guardián de la neoplasia de colon

• Los genes de la poliposis adenomatosa de colon (APC) conforman una

clase de supresores tumorales que atenúan las señales promotoras
del crecimiento en la vía de señalización WNT.

• Los nacidos con un alelo de APC mutante desarrollan miles de pólipos

adenomatosos en el colon, de los que uno o más se transforman en
cánceres de colon
CDKN2A:
• Este locus codifica dos proteínas: p 16/INK4a.
• Las mutaciones aparecen en tumores de:
• vejiga,
• cabeza y cuello,
• ciertas leucemias
Evasión de las defensas del anfitrión
• El sistema inmunitario es capaz de reconocer y eliminar las células
malignas ( vigilancia inmunitaria):
• Los linfocitos infiltran los tumores y hay hiperplasia reactiva de los
ganglios linfáticos que drenan los cánceres.
• La inmunidad del anfitrión puede eliminar los tumores.
• Existe una creciente incidencia de ciertos tumores en
inmunodeprimidos
• El hecho de que los tumores se desarrollen en personas inmunocompetentes
supone que la vigilancia es imperfecta y que las neoplasias malignas inhiben a
los inmunocitos o se hacen «invisibles» a ellos.
Agentes cancerígenos y sus interacciones
celulares
Las sustancias ambientales que causan alteraciones
genéticas e inducen transformación neoplásica
Carcinógenos
químicos.

Radiación.
son:
Virus oncógenos

otro microbios.
Etapas de la carcinogenia química
2 Estadios
La transformación neoplásica producida por sustancias
químicas se divide a grandes rasgos:

Iniciación: Promoción:

Estas células no tienen

inducción de cambios
irreversibles en el genoma.
Dan lugar a tumores es el proceso de inducción
autonomía ni crecimiento,
cuando la estimulan 2 categorías: del tumor en las células
ni características
sustancias promotoras iniciadas previamente.
fenotípicas únicas.

Agentes de acción
Agentes de acción directa:
indirecta:
Este proceso de
promotores tiene vida
corta y es reversible.

no precisan conversión precisan conversión

No afectan el ADN ni son
metabólica para hacerse metabólica por medio de
tumorígenos por si solos
cancerígenas enzimas
 Radiación:

Neoplasias más Neoplasias menos

Ultravioleta: Ionizante: Provoca cáncer por
frecuentes: frecuentes:

sol, UVB: cáncer de fuentes la capacidad de

piel. Carcinomas, electromagnéticas (rx) producir mutaciones
melanomas leucemias mieloides, Mama
y partículas de ADN que ocurren
(exposiciones (neutrones)   directa o
intermitentes de sol) es indirectamente por la
por la formación de generación de radicales
dímeros de pirimidina libres a partir del agua
o del oxígeno
ca. Tiroides en niños. Pulmon
Carcinogenia microbiana

Son pocos virus de ADN y ARN implicados en las neoplasias

humanas.
 Virus ARN
oncógenos

El virus linfótropo
T humano 1 (HTLV-
1),

que causa
transmisión de las
retrovirus leucemia/linfoma
células infectadas
de linfocitos T,

(relación sexual,
hemoderivados o
lactancia materna).
 VirusADN oncógenos

Virus del papiloma Virus B y C de la

Virus de Epstein-Barr
humano hepatitis

Se han identificado Algunos (1, 2, 4 y 7) Asociado a diversos el efecto dominante

Es un virus herpes Causa
unos 70 tipos de VPH causan cánceres humanos: es

que infecta los El linfoma de Burkitt 70-85% de los

genéticamente papilomas escamosos la inflamación crónica
linfocitos B y el es un tumor de carcinomas
diferenciados. benignos (verrugas) inmunomediada
epitelio orofaríngeo. linfocitos B hepatocelulares
en humanos;

Los linfomas de
Los condilornas linfocitos B (sida,
acuminados con bajo receptores de
potencial maligno trasplantes)
(VPH-6 yVPH-11).

Los cánceres Un subgrupo de

escamosos linfomas de Hodgkin
cervicouterinos- tipos
16 o 18

El carcinoma
nasofaríngeo
Helicobacter pylori

Helicobacter pylori no
produce consecuencias
clínicas en la mayoría
de los infectados

En el 3% de los casos la
infección genera
carcinoma gástrico a
través de vías en las
que participa la
inflamación crónica
prolongada.