CHỦ ĐỀ 4

Group G07
 Thành viên nhóm
• Hồ Thị Nghĩa • Trần Bùi Phú Sang
• Trần Hoàng Khánh Linh • Phạm Thị Anh Thơ
• Nguyễn Gia Long • Hoàng Đình Nguyên
• Phạm Minh Quảng • Nguyễn Thị Ngọc Linh
• Phùng Thống Nhất • Đặng Nam Phương
• Đỗ Đức Thắng
Tình huống 4
Đột biến gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) có liên
quan đến cơ chế bệnh sinh ung thư phổi tế bào không nhỏ.
EGFR thuộc nhóm thụ thể tyrosin kinase, có chức năng tiếp
nhận các thông tin từ các yếu tố tăng trưởng để kích thích các
tế bào tăng trưởng, phân chia và biệt hóa. Đột biến gen EGFR
sẽ làm quá trình phosphoryl hóa thường xuyên dẫn tới các tế
bào tăng sinh, phát triển quá mức từ đó dẫn tới ung thư.
2. Cơ chế hoạt động của thụ thể EGFR và các chất gắn với thụ thể.
Cơ chế hoạt động
• Khi các phối tử (VD: yếu tố tăng trưởng biểu bì) liên kết vào thụ thể EGFR, nó
làm cho 2 chuỗi polypeptide của thụ thể kết hợp với nhau (dime hóa), hình
thành nên phức kép.
• Sau đó kích hoạt quá trình tự phosphoryl
hóa của các gốc tyrosine cụ thể trong miền
điều hòa tế bào chất.

• Các tyrosine được phosphoryl hóa này

đóng vai trò là vị trí liên kết cho một số
protein. Sau đó, các protein truyền tín hiệu
này được hoạt hóa và kích hoạt các con
đường truyền tín hiệu vào nhân để điều
khiển tế bào tăng trưởng, biệt hóa, phân
chia, tăng sinh mạch máu, tránh sự tự chết
theo chương trình (apoptosis)…
Các chất gắn với thụ thể do cơ thể sản xuất
• EGF (Epidermal growth factor) là yếu tố tăng trưởng
biểu bì, đây là 1 protein rất nhỏ có nguồn gốc từ
tiểu cầu, nguyên bào sợi và đại thực bào. EGF là
một yếu tố tăng trưởng đóng vai trò quan trọng
trong việc điều tiết tăng trưởng tế bào và sự phân
bào.
• TGF-anpha là yếu tố tăng trưởng cũng thuộc họ
EGF có vai trò kích hoạt một con đường tín hiệu
cho sự tăng sinh, biệt hóa và phát triển tế bào.
• Amphiregulin (ISG): tương tác với thụ thể EGFR
thúc đẩy sự phát triển của các tế bào biểu mô bình
thường.
Các chất gắn với thụ thể từ điều trị
• Các kháng thể đơn dòng như cetuximab,
panitumumab, nimotuzumab: có khả năng liên
kết chặt chẽ với thụ thể, khiến các yếu tố
tăng trưởng không tiếp cận được với thụ
thể.
• Các thuốc ức chế phân tử nhỏ như gefitinib,
erlotinib, afatinib: cạnh tranh với ATP về vị trí
liên kết trên phân tử EGFR (trong quá trình
photphoryl hóa), do đó vùng tyrosine kinase
không có nguyên liệu phosphate để thực
hiện quá trình tự phosphoryl hóa và phát tín
hiệu nội bào.
3. Các vị trí đột biến thụ thể EGFR liên quan đến cơ chế gây ung thư phổi

Trong nhiều bệnh ung thư, các con

đường tín hiệu phụ thuộc EGFR
thường được kích hoạt liên tục dẫn
đến tế bào phân chia mất kiểm soát.
Có hai cơ chế chính dẫn đến ung thư bao
gồm:
• Tăng biểu hiện thụ thể EGFR ở
màng tế bào.
• Đột biến gen EGFR.
a. Biểu hiện quá mức thụ thể EGFR (40-80% số trường hợp mắc
ung thư phổi không tế bào nhỏ)
(Thống kê của Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai)

- Do nhiều cơ chế khác nhau bao gồm:

• tăng sản suất các phối tử của EGFR
• tăng hoạt động phiên mã của gen EGFR
• hiện tượng khuyếch đại gen EGFR (tăng số lượng bản sao của gen trong
nhân tế bào).
- Từ đó số lượng thụ thể trên bề mặt tế bào (không bị biến đổi về cấu trúc) tăng
gấp nhiều lần so với bình thường, liên tục kích hoạt các con đường tín hiệu
liên quan → tế bào phân chia mất kiểm soát → ung thư.
b. Đột biến gen EGFR (10-40% số trường hợp mắc ung thư phổi
không tế bào nhỏ)
(Thống kê của Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai)

• Gen EGFR ở người gồm 30 exon, là một trong những gen dễ bị đột biến
nhất trong các loại ung thư.
• Vị trí đột biến thường xảy ra nhất là exon 18-21 (đoạn mã hóa miền
Tyrosine kinase của protein).
→ EGFR tạo ra trong trường hợp này có miền tyrosine kinase bị biến đổi.
→ EGFR có khả năng tự phosphoryl hóa và duy trì liên tục trạng thái đó mà
không cần sự gắn của yếu tố tăng trưởng.
→ Tế bào phân chia mất kiểm soát gây nên ung thư.
Tổng quan các đột biến xảy ra trên exon 18-21 của gen EGFR:
• Đa số là các đột biến điểm và đột biến mất đoạn nguyên khung (in-frame
deletion).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2329789/
Một số đột biến ở gen EGFR thường gặp khi giải trình tự gen ở bệnh nhân
ung thư phổi
• Mất đoạn exon 19: Đột biến này liên quan đến việc xóa một đoạn DNA trong
exon 19 của gen EGFR. Đây là một trong những đột biến EGFR phổ biến
nhất trong ung thư phổi.
• Đột biến L858R ở exon 21: Đột biến này nằm ở vị trí nucleotit thứ 2573, từ
thymine thành guanine gây ra sự thay thế axit amin từ leucine (L) thành
arginine (R) ở codon 858 của exon 21.
• Đột biến T790M ở exon 20: Đột biến này là đột biến điểm thay thế threonine
(T) thành methionine (M) ở vị trí axit amin 790 ở exon 20.
Ngoài ra còn một số đột biến hiếm gặp hơn như: đột biến thay thế ở exon
18, xuất hiện các đoạn chèn thêm ở exon 20,...