Hcreler aras ileti im (sinyal moleklleri ve reseptrleri, yolak, transduksiyon)

B O. SOYDAN DO AN STANBUL N VERS TES TIP FAKLTES DETAE, GENET K

AKI
Hcre

EMASI

Sinyali Yerel ve Uzun Mesafe Sinyalleme Ekstenal sinyal iletimi Resepsiyon Transdksiyon  kinci mesajc lar Yan t

GENEL BAKI


Hcre-hcre ileti imi ok hcreli organizmalar iin olmazsa olmazd r. Biyologlar, hcresel regulasyonun pek ok evrensel mekanizmalar n ke fetmi lerdir. oklu sinyallerin kombine etkileri hcresel yan t belirler. rne in, kan damarlar n n geni lemesi oklu molekller taraf ndan kontrol edilir.

Hcre sinyali
Hcreler aras ileti ime denir  Sinyale verilen cevap: i. gen ifadesi, ii. metabolik enzimlerin aktivite de i imi, iii. hcre iskeletinin yap s n n yeniden de i imi, iv. iyon geirgenli indeki de i im, v. DNA sentez aktivasyonu, vi. hcre lm


Sinyal aktar m (Signal Transduction)



Hcre yzeyine gelen sinyalin hcre iine iletilmesi

Pollard TD, Earnshaw C. 2002. Cell Biology. Philadelphia: Saunders. 805p.

Yerel ve Uzun Mesafe Sinyalleme



ok hcreli orgizmalarda hcreler kimyasal haberciler ile ileti im kurarlar. Bitki ve hayvan hcrelerinde, kom u hcrelerin sitoplazmalar na direkt olarak ba lanan, hcre kav aklar (cell junctions) vard r. Yerel sinyalizasyonda, hayvan hcreleri do rudan temas veya hrelerin birbirlerini tan mas yla (cell-cell recognition) ileti im kurabilirler

Do rudan Temas (direct contact) ile Sinyalleme

Di er birok durumda, hayvan hcreleri sadece k sa mesafede seyahat eden haberci molekller ve yerel dzenleyicileri (local regulators) kullanarak ileti im kurarlar.

mesafe sinyallemede hormonlar kullan l r.

Uzun

Eksternal sinyal iletimi: Hedef hcrelere ksternal sinyal iletimi: sinyal iletimi


Endokrine sinyal iletimi: sinyal moleklleri (hormonlar) endokrin organ hcrelerince sentezlenirler sentezlendikleri yerin uza nda ba ka bir mikroevredeki hedef hcrelere etki ederler. Parakrin sinyal iletimi: sinyal moleklleri ayn mikroevreyi payla an bir hcre veya hcre grubu taraf nda sal n r ve yak n evredeki di er hcreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar). Autokrin sinyal iletimi: sinyal moleklleri bir hcre veya hcre grubundan sal n r ve sadece kendileri yan t olu tururlar (bir ok byme faktr). Hcre hcre ve hcre matriks aras etkile imlerde i e kar an molekller.

Byme faktrleri
Tm hcreler bir veya daha fazla byme  faktr sentez ederler.  Parakrin etkileri olmakla birlikte baz lar uzun  mesafeli hareket ederler yada otokrin etkiye  sahip olabilirler.  farkl ekilde hareket ederler; i. Mitojenler-o almay uyar r ii. Trofik faktrler- bymeyi destekler iii. Ya am faktrleri- apoptozu engeller


Sinir byme faktr - NGF

  

 

Karakterize edilen ilk (1950) byme faktrdr Nronlar n geli me ve hayatta kalmas n dzenler NGF reseptrne ba lanarak sinir hcresiningen ekspresyonunu de i tirir ve zellikle apoptozu destekleyen genleri azalt r Ya am ve nrit uzamas n destekleyen genleri etkiler. NGF sinyali alan hcreler ya arken, alamayanlar lme ynelir.

      

Byme faktr sinyallerindeki anormallikler Pek ok kanser tipinin temelini olu turmaktad r. Nrodejeneratif hastal klar n tedavisi, Kemoterapi, Kemik ili i nakli iin kk hcre elde edilmesinde Kullan lan terapi ajanlar Byme faktr sinyal yollar n hedefler

Hcre Sinyalizasyonu A amada Gerekle ir

Earl W. Sutherland epinefrin hormonunun hcreler zerindeki roln ke fetmi tir. Sutherlande gre sinyalleri alan hcreler a amadan geerler 1. Alma (reception) 2. Aktar m (transduction) 3. Yan t (response)
Earl Wilbur Sutherland, Jr. Hormones mechanisms (cyclic AMP)

Sinyal letimi
EKSTRASELLLER SIVI S TOPLAZMA

Hcre zar Transduksiyon Yan t

Resepsiyon Reseptr

Hcresel yan t n aktivasyonu

Sinyal transdksiyonunda molekller birbirlerini aktive eder

Sinyal molekl

Alma (reception)


1. 2. 3.

Sinyal molekl (ligand), reseptr proteine ba lan r ve eklinin de i mesine neden olur. o u sinyal moleklleri plazma membran proteinleridir ve temelde 3 tipi vard r. G-protein ba l reseptrler Reseptr tirozin kinazlar yon- kanal na ba l reseptrler

G-Protein Ba l Reseptr

Reseptr Tirozin Kinaz

yon-kanal na yonba l reseptr

rn. nrotransmittergeitli iyon kanallar , asetilkolin

Transmiter Amino asitler Glutamat Glisin GABA Nkleotidler ATP Aminler Asetilkolin Epinefrin Norepinefrin Histamin dopamin Nropeptidler Kolsitokinin

Sinyal mekanizmas

yon kanal , G-protein e li yon kanal yon kanal yon kanal G-protein e li yon kanallar , G-protein e li G-protein e li G ve iyon kanal e li G-protein e li G-protein e li

G-protein e li

Hcre ii reseptrleri


Baz reseptr proteinler intracellulard r ve hedef hcrelerin sitoplazmas nda veya nkleusunda bulunur. Kk veya hidrofobik kimyasal haberciler kolayca membrandan geerler ve reseptrleri aktive ederler. Steroid hormonlar ; non-polar ,ya da znen yap dad r, gen ifadesinin dzenlenmesini etkiler.

Transdksiyon
    

Sinyali reseptrden yan ta dnu trr Genellikle sinyali artt racak ok-ad ml yolaklard r rne in; Protein kinaz kaskadlar Siklik AMPnin kanal proteinlerine ba lanarak amas Membran fosfolipidlerinin fosforillenmi protein aktivitelerine yard m etmesi

 

Sinyal pekok yolakta, protein fosforilasyonun bir cascadei ile ta n r. Protein kinazlar fosforile proteinlerdir. Protein fosfatazlar defosforile proteinlerdir.
Kinase
P

Protein

ATP

Protein

ADP
P

Protein

Phosphatase

Protein

FOSFOR LASYON LE S NYALLEME

GTP BA LANMASI LE S NYALLEME

Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Serin/treonin kinaz Tirozin kinaz

Hcre i Sinyal letimindeki Oyuncular

1.

2.

3. 4.

5.

Birinci Mesajc lar (Hcre d sinyaller, lalar, Sitokinler, Hormonlar, Nrotransmitterler v.b. ) Reseptrler ( yon-kanal -kenetli (arac l ), Gprotein-kenetli, enzim-kenetli) leticiler (G-proteinler) Sinyal artt r c lar (Adenilat-adeninil- siklaz, Fosfolipaz C) kinci Mesajc lar (cAMP, Ca+2, DAG, IP3 v.b. )

kinci mesajc lar

3 s n fa ayr l r:  Hidrofobik molekller: diasilgliserol (DAG) ve fosfatidilinositoller gibi suda erimeyen molekller. Genellikle hcre membran ile ili kilidirler ve hcre membran ndan sitosole difze olurlar ve efektr proteinlerin etkilerini dzenlerler  Hidrofilik molekller: suda eriyebilen ve sitosolde bulunan cAMP, cGMP, IP3 ve Ca+2 gibi molekller  Gazlar: nitrik oksit (NO) ve karbon monoksit (CO) sitosolde difze olabilir ve hcresel membranlar geebilir. geebilir.

kinci mesajc mekanizmas

XSinyal membrana ba l reseptre ba lan r YG-proteinleri aktive olur ve efektr moleklleri aktive eder

[ kinci mesajc hcre ii mekanizmalar uyar r

ZEfektr maddeler ikinci mesajc sentezini uyar r

Siklik AMP sentezinin G Proteinlerle Dzenlenmesi

cAMP;
 

lk ke fedilen ikinci mesajc Glukagon ve adrenalin gibi membran geemeyen hormonlar n etkilerini hcre iine ta r.

 

nsanda protein kinaz Ay aktive eder. ATPden adeninil siklaz enzimi ile retilir:

Sinyal molekl (ilk mesajc ) reseptrne ba land zaman G protein aktive olur ve adeninil siklaz aktive eder Aktive adeninil siklaz ATP den cAMP (ikinci mesajc ) sentezler Sitosolik dzeyi ykselen cAMP Protein kinaz A y
http://www.htrf.com/resources/details/?tid=1&rid=370

aktive eder.

Yan t: hcre sinyalizasyonu ,sitoplazmik aktivite veya transkripsiyonun dzenlenmesine yol aar


 

Ekstrasellular sinyale kar olu an yan t n h z sadece sinyal da t m mekanizmas ndan kaynaklanmaz. Ayn zamanda hedef hcre yan t n n ekline de ba l d r. . Her hcre tipi kendisine uygun sinyal moleklne yan t verecek reseptrlere sahiptir. Bu sinyal moleklleri hcrenin davran n belirlemek iin bir kombinasyon eklinde al r. Hcreler ya amak, blnmek, farkl la mak ve lmek iin e itli sinyaller al r.

Sinyal yolaklar , hcrenin fiziksel karakteristi ini de i tirebilir rn., eklini.

Wild-type (shmoos)

Fus3

formin

Sinyal Amplifikasyonu


kinci haberciler arac l ile sinyallerin amplifikasyonu (genellikle kk molekllerin turnoverleri olduka h zl d r).

Signaling molecule Receptor Relay molecules

Response 1
Cell A. Pathway leads to a single response

Response 2 Response 3 Response 4

Cell B. Pathway branches, leading to two responses.

Response 5

Cell C. Cross-talk occursCell D. Different receptor between two pathways. leads to a different response

Sinyal Etkinli i
skele proteinleri di er proteinlere ba lanan, byk aktar m proteinleridir.  Ayn yolakta farkl proteinler ile gruplanarak sinyal transdksiyon etkinli ini art rabilirler.


Di er baz proteinleri bir arada tutan iskelet proteinler, birok haberci molekln e zamanl olarak davranmas n sa lar. Meyve sine i KAYNAKLAR hcrelerindeki grsel mesajlar n Alberts.-.Molecular.Biology.Of.The.Cell.5th beyine iletilmesinde rol alan ok say da kk gzlerden olu an InaD i leyi i vard r. skeletin be PDZ ba lay c blgelerinden tanesi iyon kanal yla ba lant l d r. Kanala yan ndaki k reseptrne k arpt nda kanal aan daha sonra kanal kapatan enzimleri ba lar. Di er ikisi do ru konumlar nda iletici molekllerin bilgiyi iletmelerine yard mc olur.

KAYNAKLAR
1.

2. 3.

4.

5. 6.

Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Walter P. Chapter 5. DNA Replication, Repair, and Recombination.. In: Molecular Biology of the Cell. Garland Science 5th ed. Garland . Adil Denizli, Hcrelerin ileti imi iimizdeki hayat ,13-20 populer bilim, 2000. ,13Alberts B, Bray, Hopkin K, jhonson A, chapter 16. Cell Communication, essential cell biology second editon. Lodish H, Berk A, Zipursky S, Matsudaira P, Baltimore D, Chapter 13 SIGNALING AT THE CELL SURFACE molecular cell biology fifth edition. Campbell/Reece chapter 11, Biology, 7th Edition,. Edition,. A. Lale Do an , Dicle G, Sinyal iletimi mekanizmalar ve kanser, derleme, Hacettepe kanser, T p Dergisi 2004; 35:34-42. 35:34-

THANKS FOR YOUR PARTICIPARTICIPATION AND LISTENING TO ME