Kun Imre Zoltn

Klinikai endocrinologia

Erdlyi Mzeum Egyeslet Kolozsvr

A knyv a Mveldsi s Kzoktatsi Minisztrium s az Illys Kzalaptvny tmogatsval kszlt.

TARTALOMJEGYZK

Elsz 1. ltalnos endocrinologia

1.1. Az endocrinologia trgya s alapfogalmai 1.2. A hormonok 1.2.1. A hormonok osztlyozsa 1.2.2. A hormonok synthesise s sorsa a szervezetben 1.2.3. A hormon-secretio mennyisgi vonatkozsai, mrsi mdszerei s bioritmusa 1.2.4. A hormon-secretio szablyozsa 1.2.5. A hormonok hatsmechanizmusa 1.3. A diffus endocrin rendszer 1.3.1. A peptidek mint neurotransmitterek, neuromodulatorok s a sejtmkds univerzlis koordontorai 1.3.2. Zsrsav-szrmazkok 1.3.3. Biogen aminok 1.4. Endocrin betegsgek etiopathogenesise 1.4.1. Etiolgia 1.4.2. Pathogenesis

2. Rszletes endocrinologia
2.1. A hypothalamo-hypophysealis rendszer 2.1.1. A hypothalamus 2.1.2. Az adenohypophysis 2.1.3. A neurohypophysis 2.2. A pajzsmirigy 2.2.1. Anatmiai, embriolgiai s lettani alapfogalmak 2.2.2. Pajzsmirigy-mkds vizsglati mdszerei 2.2.3. A pajzsmirigy betegsgei 2.3. A mellkpajzsmirigyek. A calcium- s foszfor-hztarts 2.3.1. Hypoparathyreosis 2.3.2. Pseudohypoparathyreosis 2.3.3. Spasmophilia (constitutionalis idlt tetania) 2.3.4. Egyb hypocalcaemis llapotok a hypocalcaemik elklnt krismje 2.3.5. A hypoparathyreosis s ms hypocalcaemis llapotok megelzse s kezelse 2.3.6. Hyperparathyreosis 2.3.7. Hypercalcaemis llapotok a hypercalcaemik differentialdiagnosisa 2.3.8. A primaer hyperparathyreosiss ms hypercalcaemis llapotok kezelse 2.3.9. Osteoporosis 2.4. A mellkvesk 2.4.1. A mellkvesekreg 2.4.2. A mellkvese-velllomny

2.5. A gondok endocrinologija 2.5.1. A nemi differencilds s zavarai 2.5.2. Normlis s kros puberts 2.5.3. A gondok normlis mkdse s functio-zavarai 2.5.4. A nemi mkdsek lettani alkonya: a menopausa s andropausa 2.6. Az endocrin pancreas 2.6.1. A vrcukorszint szablyozsa (hyperglycaemisl s hypoglycaemisl rendszer) 2.6.2. Diabetes mellitus 2.6.5. Metabolicus syndroma (X-syndroma, insulin-resistentia syndroma, cardiovascularis metabolicus syndroma) 2.7. Polyglandularis endocrin megbetegedsek 2.7.1. Multiplex endocrin neoplasia (MEN, MEA) 2.7.2. Polyglandularis hinysyndromk 2.8. Endocrin paraneoplasis syndromk Irodalom

Elsz
Elljrban nhny eligazt szempontot szeretnk az olvas figyelmbe ajnlani. A knyv eldje V. ves orvostanhallgatknak kszlt, l997 vgn megjelent eladsi jegyzet, amely az endocrinolgiai ismeretek lnyegt igyekszik tmrteni. E knyv clja az emltett jegyzetben tallhat ismeretek kzreadsa, lnyegesen bvtett s aktualizlt formban. 1984 ta nem jelent meg magyar nyelven ilyen trgy egyetemi jegyzet nlunk, s 1981 ta magyar szerzktl felnttek endocrinolgijt trgyal kziknyv sem. Ezt a hinyt szeretn e munka ptolni. Az orvoskollgk kzl elssorban az endocrinologia s a belgygyszat, valamint ezek hatrterleteinek mveli szmra nyjthat tjkozdst. Nem utols sorban, a csaldorvosok munkjt kvnja megknnyteni, vezrfonalat biztostva szmukra az endocrin betegsgek krismzse s kezelse tern. Hangslyt fektet a krkpek megrtsre, s ennek rdekben igyekszik endocrin vonatkozs lettani s krtani ismereteket is nyjtani. Ugyanakkor clul tzi ki, hogy a hazai viszonyok figyelembevtelvel kzeltse meg a problmkat, tudatosan mellzve olykor a gyakorlat szmra kevsb fontos elmleti fejtegetseket, vagy egyes komplex laboratriumi s paraklinikai vizsglatokat. Vgezetl ksznetet szeretnk mondani mindazoknak, akik ldozatos munkjukkal, megrt segtsgkkel s tmogatsukkal hozzjrultak e knyv megjelenshez. Kln ksznet illeti a kiadt, az Erdlyi Mzeum-Egyesletet, s a kolozsvri Miszttfalusi Sajtkzpont nyomdjt. Marosvsrhely, 1998 oktbere. A szerz

1. ltalnos endocrinologia

1.1. Az endocrinologia trgya s alapfogalmai

Trgya: Etimolgiai rtelemben: endon bell, krinein elvlasztani, logos tudomny. Az

endocrinologia gy ltalnos rtelemben vve a bels elvlaszts mirigyekkel foglalkoz tudomny. Ez a meghatrozs ma mr, mint ltni fogjuk, nem llja meg maradktalanul a helyt. A modern meghatrozsok inkbb a messenger, hrviv anyagokra helyezik a hangslyt. Eszerint az endocrinologia a sejtek kztti s a sejten belli kapcsolatteremtst s szablyozst szolgl kmiai hrviv (messenger) anyagokkal, a hormonokkal foglalkozik, melyek az egsz szervezetben vagy annak bizonyos struktriban termeldnek (Becker, 1995, mdostva). Az endocrin rendszer, a vele szoros kapcsolatban ll idegrendszer mellett, a szervezet alapvet integrl rendszere. Legfontosabb feladatai: a szervezet homeostasisnak biztostsa, az adaptci (stressz-reakcik), a nvekeds s a fajfenntarts szolglata. Milcu (1975) defincija rszletesebben kifejti az endocrinologia helyt s rdekldsi terleteit: az endocrinologia az orvostan s a biolgia ga, mely a bels elvlaszts szervek s szvetek szerkezett s mkdst tanulmnyozza, ontogenetikai s filogenetikai vonatkozsban, emberen s llaton, normlis s kros krlmnyek kztt. Megklnbztethet egy elmleti (experimentlis) s egy gyakorlati jelleg, n klinikai endocrinologia, melyek kztt termszetesen szoros, klcsns kapcsolat van. Az utbbi mint nll tudomnyg a belgygyszatbl vlt le. A klinikai endocrinologia az endocrin betegsgek etiolgijt, pathogenesist, krbonctant, klinikai megnyilvnulsait (tnettant), szvdmnyeit, diagnosist, kezelst, lefolyst, prognosist, a betegek rehabilitcijt tanulmnyozza. Ugyanakkor a korrelcis patholgia (szv-r rendszeri, gyomor-bl traktusi stb. betegsgek), valamint a hatresetek (belgygyszat, ngygyszat, ideggygyszat terletrl) szintn rdeklik. Szoros kapcsolatai vannak ms tudomnygakkal: elmleti (biolgia, patofiziolgia, farmakolgia) s gyakorlati (l. elbb) vonatkozsban egyarnt.

Alapfogalmai: E fejezet trgyt az alapfogalmak tisztzsa kpezi: endocrin mirigy, diffus

endocrin rendszer, hormonok (helyk a tbbi messenger kztt, osztlyozsuk, synthsisk s sorsuk a szervezetben, hatsaik a receptorokra), feedback mechanizmusok a hormonelvlasztsban, endocrin bioritmusok.

Az endocrin mirigy s a diffus endocrin rendszer

A hormonkpzsre specializldott endocrin sejtek endocrin mirigyekk trsulva, vagy klnbz szervekben, szvetekben diffus mdon tallhatk a szervezetben. Az endocrin mirigyek klasszikus meghatrozs szerint nem rendelkeznek kivezet csvel, s termkeiket kzvetlenl a bels krnyezetbe (a vrbe vagy az intercellularis trbe) ntik. Azok az endocrin sejtek, melyek elszrtan tallhatk a szervekben, szvetekben (idegrendszer, gyomor-bl traktus, vesk, chromaffin-rendszer stb.) a diffus endocrin rendszert kpezik. 5

1.2. A hormonok Az elnevezs a grg horman - serkentek, izgatok szbl ered. Hardy javasolta ezt a nevet a Bayliss s Starling ltal 1902-ben felfedezett secretin bekategorizlsra, s e javaslatot Starling el is fogadta (1905). Feltteleztk, hogy a secretint a patkbl nylkahrtyja termeli, s a vr tjn jut el a pancreasba, serkentve annak secretijt. Tudomnytrtneti rdekessg, hogy Schfer nem rtett egyet az elnevezssel, s a chalone terminust javasolta, hiszen mr akkor is ismertek voltak gtl jelleg endocrin mirigy-eredet anyagok is. Ezutn hormonnak neveztek minden olyan vegyi anyagot, melyet adott szvet szintetizl, a vrbe elvlaszt (haemocrin), s vr tjn jut el tvoli clsejtekhez, melyeket befolysol. Az ilyen anyagok elnevezsre Schfer az autacoid terminust ajnlotta, de sem az elz, sem ezt a javaslatt nem fogadtk el; az id ksbb bebizonytotta felfogsnak helyessgt. Ma az autacoid elnevezs divatba jtt, de ezt a terminust a szveti hormonok kategrijra alkalmazzk. A hormon fogalmnak mai rtelmezse jelentsen mdosult: ennek oka nemcsak a gtl jelleg hormonok lte (pl. PIF, somatostatin), hanem a localis hormonok megismerse is. Hormon ugyanis nemcsak endocrin elvlaszts eredmnye lehet, hanem ms mdon is termeldhet: autocrin (egyetlen sejt termelte hormon, amely visszahat a termel sejtjre); isocrin (az elznl filogenetikailag fejlettebb forma: nem specializlt sejt termel hormont, mely a mellette lv sejtre hat); paracrin (specializlt sejt secretlja a krltte lv sejtekre hat hormont, pldul a pancreas Langerhans-szigeteinek klnbz sejttpusai egyms mkdst gy befolysoljk.)

1. bra: Autocrin, isocrin, paracrin, endocrin s neuroendocrin secretio

* : klasszikus rtelemben vett endocrin (haemocrin)

Ugyanakkor jl ismert a neuroendocrin secretio is (neuron termel hormont, azaz neurohormont, pldul a hypothalamus parvo- s magnocellularis neuronjai), valamint a

neuromodulatorok szerepe, amelyek neuronok ltal termelt localis hormonok (pldul endorphinok); ez utbbiak csupn az idegsejtek ingerlkenysgt befolysoljk, de nem vltanak ki akcis potencilt. Mindebbl kvetkezik, hogy a hormon fogalmnak mai meghatrozsa sokkal tgabb, tfogbb, mint a rgebbi volt. Hormonon ma a sejtek kztti s a sejten belli kapcsolatteremtst s szablyozst szolgl messenger anyagokat rtjk (l. elbb). Ennek ellenre a hormon fogalma vilgosan elklnl az idegingerlettviv (neurotransmitter vagy neuromediator) anyagok fogalmtl, melyek csak az idegi vgfcskkbl szabadulnak fel, s az ingerlettvitelt szolgljk egy msik neuronra vagy vgrehajtszervre. A szablyoz mechanizmusok egysges eredetre utal az a tny, hogy ugyanaz a kmiai anyag bizonyos helyeken s functikban neurotransmitterknt, ms esetekben neurohormonknt (pldul a dopamin, mint PIF), illetve hormonknt (pldul adrenalin a mellkvesk velllomnyban) viselkedik. Ez azt jelenti, hogy az endocrin rendszer s az idegrendszer hasonl elemeket tartalmaz, egymssal rokon, de a kett semmikppen sem azonos, st lnyegesen klnbzik, fleg mkdsi vonatkozsokban. Az idegrendszer mkdse (neurotransmitterei rvn) gyors, precz, elretervez, dominns jelleg; az endocrin ellenrzs (hormonok tjn) lass, diffus (humorlis), retroreaktv jelleg; a neuroendocrin szablyozs pedig (neurohormonok s neuromodulatorok rszvtelvel) lass, diffus, de elretervez s dominns jelleg. 1.2.1. A hormonok osztlyozsa Vegyi szerkezetk alapjn 4 csoportra oszthatk: a) aminok s aminosav-szrmazkok: catecholaminok noradrenalin, adrenalin, dopamin; trijodthyronin (T3) s thyroxin (T4) mindezek a tyrosinbl kpzdnek; 5-HT (serotonin) s melatonin ezek a tryptophanbl keletkeznek; -aminovajsav (GABA) az l-glutaminsav szrmazka; histamin a histidinbl decarboxilezdik. Ezek mellett ma mr szmos ms, n. excitl aminosav szerept is ismerjk (pl. glycin, l-asparaginsav, l-glutaminsav, kainsav), melyek fleg az ion-csatornk mkdst befolysoljk. b) peptidek s polypeptidek: pl. TRH, STH, TSH, PRL, insulin, glucagon. c) steroidok: oestrogenek, progesteron, androgenek, glucocorticoidok, mineralocorticoidok, D-vitamin s szrmazkai. d) zsrsav-szrmazkok: prostaglandinok, prostacyclin, thromboxnok, leucotrienek. Keletkezsi helyk szerint: a) hypothalamicus hormonok: tulajdonkppen neurosecretumok: magnocellularis neuronok termelik az adiuretint (vasopressin, ADH), s az oxytocint ezek a neurohypophysisben raktrozdnak. parvocellularis neuronok: az adenohypophysis mkdst szablyoz releasing- s inhibiting-factorokat termelik ma nagy rszk szerkezetileg ismert: releasing s inhibiting hormonoknak nevezzk ket ms nven liberinek s statinok a hypophysis porta-rendszern t jutnak az eminentia medianbl (EM) az adenohypophysisbe (pl. thyroliberin TRH, corticoliberin CRH, gonadoliberin GnRH, melyek a TSH-, az ACTH-, illetve az FSH- s LH-secretit serkentik); n. arcuatus DA-erg neuronjai: ezek dopamint (DA) termelnek, amely a legfontosabb egyes vlemnyek szerint az egyetlen PRIH (prolactin release-inhibiting hormone) vagy PIF 7

(prolactin-inhibiting factor). Ennek rvn valsul meg a hypothalamus intermittl gtl hatsa az adenohypophysisben foly PRL-secretira. A n. arcuatusban tallhatk a GHRHneuronok sejttestei is. b) hypophysis hormonok: 2 csoportra oszthatk: kzvetlen a szvetekre hat hormonok: a nvekedsi hormon (GH growth hormone vagy STH somatotrop hormon), a prolactin (PRL), a melanotrop hormon vagy melanocyta stimull hormon (- s -MSH); a peripheris endocrin mirigyekre hat, glandulotrop-hormonok: az adrenocorticotrop hormon (ACTH), a thyreotrop hormon vagy thyreoidea stimull hormon (TSH), a gonadotrop hormonok, azaz a folliculus stimull hormon (FSH), s a luteinizl hormon (LH) utbbi frfiben az interstitialis sejteket stimull hormonnak (ICSH) felel meg. c) peripheris endocrin mirigyek hormonjai: egyesek secretijt a hypophysis szablyozza (pajzsmirigy, mellkvesekreg, gondok), msok fggetlen a hypophysistl: gy a mellkvesevel hormonjai (adrenalin, noradrenalin), a hasnylmirigy hormonjai (insulin, glucagon), a parathormon, a thyrocalcitonin, a melatonin, s a mineralocorticoidok (rszben). d) diffus neuroendocrin rendszer (DNER) hormonjai: ide szmos hormon s hormonszer anyag sorolhat be, osztlyozsuk sokszor bizonytalan s ellentmondsos, s az jabb felfedezsek sorn nemegyszer mdosul. A DNER hormonjainak jelents hnyadt az utbbi vek sorn fedeztk fel; nemcsak endocrinologiai szempontbl jelentsek, hanem ltalnos biolgiai vonatkozsokban is. Fontosabb szveti hormonok s hormonszer anyagok: a) peptidek s polypeptidek: endorphinok, enkephalinok: -, -, -endorphin, leu- s met-enkephalin stb.; gastrointestinalis hormonok: gastrin, secretin, cholecystokinin, VIP (vasoactive intestinal polypeptide), enteroglucagon, pancreas-polypeptid (PP), motilin, neurotensin, bombesin-szer anyagok, somatostatin, galanin stb.; endothelium-eredet meditorok: renin-angiotensin rendszer, atrialis natriureticus peptid, endothelinek; P-anyag s ms tachykininek; kinin-rendszerek: a kallikrein aktivlta kallidin, illetve a bradykinin; nvekedsi factorok s cytokinek: l. nvekedsi factorok: IGF-I s -II (insulin-like growth factor I s II), valamint hm-, ideg-, fibroblast-nvekedsi factor-csaldok 2. cytokinek: interleukinek: IL-1-tl IL-14-ig, TNF (tumor necrosis factorok), colonia-stimull factorok, interferonok, erythropoietin, leucaemia-gtl factor stb. b) zsrsav-szrmazkok: eicosanoidok: prostaglandinok, prostacyclin, thromboxnok, leucotrinek; PAF (platelet activating factor) c) biogen aminok: sokan idesoroljk a chromaffin-rendszerben termeld catecholaminokat is, valamint a serotonint s a histamint;

d) vgl meg kell jegyeznnk azt, hogy a DNER-ben termeldnek olyan hormonok, melyek az endocrin mirigyeket alkot sejtek, ill. a neuroendocrin sejtek szokvnyos termkei (hypothalamicus s hypophysis-hormonok stb.) Mint a fenti korntsem teljes felsorolsbl kiderl, az egyes anyagok nem lokalizlhatk ltalban egy bizonyos szervre, szervrendszerre vagy sejttpusra, hiszen tbb helyen termeldnek, st localisatijuk fggvnyben a functijuk is vltozhat. Filogenetikailag sibb szablyozst jelentenek, s bizonytjk, hogy szoros kapcsolat van egyrszt az idegrendszer s az endocrin rendszer, msrszt a kzponti, s a peripheris szablyozsi mechanizmusok kztt (fleg a gastrointestinalis s a kzponti idegrendszeri regulatik meditorai vonaln). Kapcsolatban llnak ezek az anyagok a szervezet szinte minden ms letmkdsvel is: stressz-reakcik, fjdalomrzs, nvekeds, szaporods, szv- s rrendszeri mkdsek, vrkpzs, gyulladsos s immunfolyamatok, oncogenesis hogy csak a fontosabbakat emltsk. 1.2.2. A hormonok synthesise s sorsa a szervezetben (a hormonok anyagcserje) a) A hormonok biosynthesise: 1.A polypeptid- s fehrje-termszet hormonok a fehrje-synthesis szokott mdjn jnnek ltre: a DNS-ben trolt informcik az m-RNS-nek addnak t (transscriptio tjn), s a hormonok a ribosomk felsznn keletkeznek (translatio sorn). A hormonok synthesist a gnekben kdolt informcik hatrozzk meg. A gnek expressijt serkent tnyezk fokozzk ezt a folyamatot, mg a gnek szerkezeti s mkdsi zavarai megvltoztathatjk a szintetizlt hormon struktrjt. A szintetizlt polypeptidek a Golgi-kszlkbe szlltdnak, s ott secretis granulumokat alkotnak. Az aktv secretio sorn e granulumok falai sszeolvadnak a sejthrtyval, s tartalmuk a perivascularis terekbe rl ez az exocytosis (emiocytosis). Ha a granulumok szma megn (secretis sznetekben), egy rszk a lysosomkkal fusionl s lebontdik (crinophagia). gy jn ltre a hormonraktrak bizonyos egyenslyi llapota. Az exocytosis rendszerint kt szakaszos: a) korai: a ksz, raktrozott hormon felszabadulsa b) ksi s tarts: a de novo szintetizlt hormon secretija. A peptid-hormonok gyakran nagy molekulj elanyagok (pre- vagy preprohormonok, vagy big illetve big-big struktrk) formjban szintetizldnak, s csak talakulsuk sorn vlnak aktv hormonn (pl. insulin, glucagon, PRL, STH, parathormon). E tnynek a kering hormonszintek meghatrozsnl lehet jelentsge, ugyanis e nagy molekulj precursorok pp gy reaglhatnak a meghatrozsra hasznlt antitestekkel, mint az aktv hormonok, noha biolgiai aktivitsuk nincs, vagy csak csekly. Ms esetekben egy nagy molekula hasadsa sorn szmos kisebb aktv molekula keletkezik: pl. a proopiomelanocortinbl ACTH, MSH, LPH, endorphinok, enkephalinok. Klinikai jelentsg az a tny, hogy endocrin daganatokbl nagy mennyisg precursor kerlhet a keringsbe (pl. insulinombl proinsulin). Nem-endocrin rosszindulat daganatok is termelhetnek a polypeptid-hormonokhoz hasonl szerkezet vegyleteket (ectopis hormonogenesis, a paraneoplasis syndromk alapja), melyek azonban nem mindig rendelkeznek biolgiai hatssal. 2. A catecholaminok synthesise egyszerbb folyamat; tyrosinbl keletkeznek, a sympathicus postganglionaris neuronokban, a kzponti idegrendszerben, valamint a chromaffin-rendszerben (utbbi kt szinten fleg adrenalin). 9

3. A pajzsmirigyhormonok synthesise jdbl s aminosavakbl trtnik, utbbiak a thyreoglobulinhoz ktttek. Az acinusok kolloidjban raktrozott thyreoglobulinbl szabadul fel (a kolloid phagocytosisa, ill. pinocytosisa utn) proteolysis sorn a T3 s T4, majd bekerlnek a vrkeringsbe (rszleteket l. a pajzsmirigy fejezetben). 4. A steroid-hormonok (progestagenek, gluco- s mineralocorticoidok, androgenek s oestrogenek) cholesterinbl keletkeznek, specifikus enzim-rendszerek katalizlta reakcisorozatok sorn, a microsomkban s a mitochondriumokban. A cholesterinbl pregnenolon keletkezik, mely fontos kztitermk a steroidhormonok synthesisben. Ebben a folyamatban nem szerepel DNS transscriptio (az actinomycin-D nem gtolja), de a fehrjeszintzis fontos (a cycloheximid gtolja a steroidogenesist). A ksz hormonok csak rvid ideig maradnak a sejtekben, hamar a keringsbe kerlnek, s gy tbbnyire synthesisk teme hatrozza meg secretijuk mrtkt. b) Hormon-transport Az endocrin sejtekbl felszabadul hormonok el kell jussanak a clsejtekhez, hatsuk helyre. Ha ez egy kzeli sejt (paracrin hats), az eljuts egyszer diffusio tjn trtnik. Ha a hormonok a vrbe jutnak, bonyolultabb mechanizmusokkal kell szmolnunk. Sok hormon, fleg a steroid- s aminosav-szerkezetek, specifikus plasmafehrjkhez ktdnek. Ezek fleg globulinok (elssorban 2-frakci), kisebb mrtkben albuminok. A hormon a transportfehrjvel komplexet kpez, s ez vdelmet nyjt szmra a lebontssal szemben, megnvelve felezsi idejt; ugyanakkor raktrt is jelent, melybl (reverzbilis reakcirl lvn sz) jratermeldik a szabad, aktv frakci. gy, a cortisol majdnem teljes egszben a CBG-hez (corticosteroid-binding globulin vagy transcortin), mg a T4 fleg a TBG-hez (thyroxine-binding globulin) kttt, teht nagyobbrszt inaktv formban keringenek, mg a nemi hormonok az SHBG-hez (sex steroid hormonebinding globulin) ktdnek, kivve a progesteront, mely a CBG irnt affinis. Az emltettek gyakorlati jelentsge abbl is addik, hogy a hormon-meghatrozsok nagy rsze sszmennyisget (szabad + kttt frakci) mr, mert az alacsony szint szabad frakci kimutatsa nehezebb. gy a steroid- s a pajzsmirigy sszhormonszint-meghatrozsok nem tkrzik megfelel mdon e hormonok biolgiai aktivitst. Ezek a szllt fehrjk a mjban szintetizldnak, s oestrogenek hatsra n a CBG-, a TBG, az SHBG-synthesis, gy ezek vrszintje is. Ha a ktfehrjk szintje megn, emelkedni fog a totalis hormon-szint (pl. a TT4-, oestrogen-tartalm contraceptivum szedsekor), noha a szabad, aktv frakci szintje (a feedback mechanizmusok miatt) nem vltozik. A ktfehrjk szintjt egyb tnyezk is befolysoljk, gy androgenek, pajzsmirigyhormonok, mjbetegsgek. Egyes rkltt betegsgekben a szervezet nem kpes ktfehrjket termelni.

10

c) Hormonok talakulsa s kirlse A hormonok metabolizcija sorn rendszerint lebonts, gy inaktivlds kvetkezik be. E folyamatok legfontosabb szerve a mj, mely microsomalis enzimrendszerei rvn, vltozatos folyamatok (oxydatio, reductio, hydroxylatio, gyr-zrds s -bonts, sulpho- s glucuronoconjugatio) sorn metabolizlja a klnbz hormonokat. E folyamatok, irnyukat tekintve, kt tpusra oszthatk: bontsi reakcik (ilyen a felsorolt els ngy) s synthesisek (conjugatik). Nha aktivls jn ltre pl. az 5--reductase aktivlja a testosteront dihydrotestosteronn a szvetek szintjn; ms plda: a mellkvesekregben kpzd dehydroepiandrosteron (DHEA) talakulsa testosteronn. Ismertek minsgi hormon-talakulsok is, pl. az androgenoestrogen transzformci, vagy a hibridmolekulk keletkezse, pl. catecholaminok s oestrogenek kapcsoldsbl az n. catecholoestrogenek keletkeznek. (A tyrosin-hydroxylaset gtolva, ezek kpesek cskkenteni a catecholamin-synthesist, ill. a COMT gtlsval a noradrenalin extraneuronlis bontst; ugyanakkor a hypothalamus, s a hypophysis szintjn antioestrogenknt viselkednek.) Kirlsk a vesken keresztl trtnik (pl. a steroidok nagyobbrszt conjuglt metabolitokknt rlnek), valamint az epvel (ezek enterohepaticus krfolyamatot szenvedhetnek, pl. a steroidok, s a thyroxin). Kis rszk a szklettel, verejtkkel s a nyllal rl. Az emlmirigyeken t az anyatejbe kerlhetnek. 1.2.3. A hormon-secretio mennyisgi vonatkozsai, mrsi mdszerei s bioritmusa 1. A hormontermelst mennyisgileg 2 paramter jellemzi: a) A vrbe jut hormon hozama (production rate PR): a vrbe de novo bekerl hormonmennyisg: az illet hormon metabolicus clearance-e (MCR) s a vrbeli tmnysg szorzata. MCR alatt rtjk azt a vrmennyisget, mely idegysg alatt irreversibilis mdon megtisztul az illet hormontl. b) Secretis rta (hozam) SR: az a hormonmennyisg, amelyet az adott endocrin mirigy idegysg alatt a vrbe secretl. A kett nem mindig azonos; pl. a pajzsmirigyhormonok esetben az elbbi nagyobb az utbbinl, ugyanis a kering T3 80%-a a peripheris T4 T3 conversibl szrmazik. A klnbz szinteken termeld hormonok nagysgrendjt illeten ki kell emelnnk, hogy a peripheris endocrin mirigyek hormonjai g/mL nagysgrendben, a hypophysis hormonjai ng/mL, a hypothalamus releasing-hormonjai pedig pg/mL tmnysgben keringenek a vrben (magyarzat: a secretik cascade-szer viselkedse, l. a tovbbiakban). 2. A hormonok biolgiai, kmiai s immunolgiai mdszerekkel mrhetk a vrben s ms testnedvekben (pl. liquorban), valamint az excretumokban (vizelet, nyl stb.). Kezdetben fleg biolgiai mdszereket alkalmaztak, amelyek ugyan nagyon rzkenyek, de nem specifikusak. A legtbb kmiai mdszer htrnya, hogy kevss rzkeny a szokvnyos hormontmnysgek meghatrozsra. A modern immunolgiai mdszerek nagyon rzkenyek s specifikusak (noha ez utbbi vonatkozsban nagy klnbsgek vannak az egyes mdszerek kztt). Ide tartozik a RIA (radioimmunassay), IRMA (immunoradiometria) monoclonalis antitestek felhasznlsval, FIA (fluoroimmunometris mdszer), ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay, 11

enzymaticus immunometria), s a chemoluminescentis immunometria. Kzs alapelvk, hogy megjellik valamivel a hormont (a RIA esetben pl. radioaktv izotppal), s annak fix mennyisgt meghatrozott mennyisg antitesttel reagltatjk, jelletlen antign (hormon) nvekv tmnysgeivel incublva (antitestek helyett ktfehrje, fluorescens anyag vagy enzim alkalmazhat). A szabad antignt elvlasztva az antitesthez ktttl, kiderl, hogy utbbi fordtottan arnyos a jelletlen antignnel, azaz a vizsglt biolgiai prba hormonkoncentrcijval. Arrl van teht sz, hogy a jelletlen antign (a vizsglt termk hormonmennyisge) leszortja a jellt hormont a meghatrozott mennyisg antitestrl (l. 2. bra). Komoly nehzsget jelent a meghatrozsoknl az a tny, hogy az emltett mdszerek nagy rsze sszhormonszintet mr, mrpedig az aktv, szabad frakci meghatrozsa a fontos adat az endocrin mirigy mkdsnek megtlsre. Ennek rtkt az sszhormonszint alapjn klnbz szmtsokkal hatrozhatjuk meg.
A radioimmunoassay (RIA) elve Ag Ag

At Elklntjk a szabad hormont a kttt hormontl (pl. egy msodik At-el vgbevitt praecipitatios reakcival) Szabad Kttt

*
Ag

Ag

At

* *
At

Ismert mennyisg standard hormon (Ag) incubatija meghatrozott mennyisg antitesttel (At) s radioactiv izotppal jellt hormonnal (*) 50 Kttt radioactivitas (%) Jelletlen (hideg) antigen-mennyisg

Supernatans leszvsa

A praecipitatum megmrse

Az At-hez kttt radioactivitas szzalknak kiszmtsa. Az ismeretlen minta okozta At-ktdsgtls sszehasonltsa ismert rtk mintk sorozatval (standard grbvel)

2. bra: A RIA (radioimmunoassay) s az IRMA (immunoradiometria) elve

Az IRMA-nl az els lpsben a radioactiv anyaggal jellt monoclonalis antitest (At-1) specifikus antigennel (Ag) reagl. A msodik lpsben egy msodik monoclonalis antitest (AT-2) reagl az antigen egy msik kthelyvel. Az At-2 szilrd fzis carrier-hez (Sc) kttt, amelyet ksbb kimosnak, hogy eltvoltsk a reakcibl a radioactiv anyaggal jellt, meg nem kttt At-t. Ezutn a solid fzishoz kttt complexet -

12

spectrometerrel mrik, s meghatrozzk az antigen concentratijt, sszehasonltva az eredmnyeket egy simultan ksztett standard grbvel.

A hormonok alap-secretijnak meghatrozsnl figyelembe kell venni a nictemeralis (nappali-ji) bioritmusokat (l. a tovbbiakban). Nemcsak az alapsecretio (basalis hormonmeghatrozs), hanem a dinamikus (stimull s gtl) prbk is fontos diagnosztikai adatokat szolgltathatnak. Alkalmazsuk a feedback mechanizmusok kivltsn alapszik: hyperproductis krkpekben fleg gtl, hypofunctis esetekben stimull prbkat hasznlunk. A megfelel gtl, ill. stimull anyagok (gyakran hormonok) sok esetben az illet krkp kezelsre is alkalmazhatk. 3. A hormon-secretio bioritmusa Veleszletetten meghatrozott, valamint kls, krnyezeti tnyezk fggvnye (pl. fny, hmrsklet). Vannak ultradin bioritmusok (ra-perc nagysgrend, pl. circhorlis vltozsokkal; ultradin ritmus a gonadotropinok pulsatilis secretija, 90120 percenknt). A circadin (nictemeralis) ritmusok napi, azaz 24 h leforgsa alatt ismtld hormoningadozsok. Ilyen az ACTH cortisol napi ritmusa, amely jjel 04 h kzt a legalacsonyabb, ezutn n, s a maximumot reggel 48 h kzt ri el (erre kell tekintettel lenni glucocorticoidkezelseknl). A renin-aldosteron secretio szintn 48 h kztt maximlis. A PRL s az STH, valamint az LH secretija alvs idejn fokozdik. A TSH-elvlaszts hideg hatsra n. A circadian ritmusokrt a nucleus suprachiasmaticus felels. Precz mkdse nem ismert, de kimutattk, hogy legalbb kt oscillatorhoz kttt. Ez utbbiak hozzk ltre az agyi monoaminok, a plasmabeli aminosavak, ACTH s cortisol, STH, PRL, vasopressin, aldosteron, insulin, vrcukor s sexualsteroidok, valamint az epiphysis, a testhmrsklet, s a vegetatv mkdsek circadian ingadozsait. A retino-hypothalamicus projectio psge mely a suprachiasmaticus magban vgzdik lnyeges a fnnyel kapcsolatos circadian ritmusok fenntartsban. Lteznek tbb nap vagy ht leforgsa alatt ismtld bioritmusok pl. circatrigintalis (kb. 30 nap alatt zajlik le a menstrucis ciklus, a GnRH, ill. a gonadotropinok periodicus secretija folytn), vagy venknti (circumannualis) folyamatok. 1.2.4. A hormon-secretio szablyozsa Hrom szablyozsi forma klnbztethet meg: negatv s pozitv visszacsatols (feedback), valamint a neurogn szablyozs. A kibernetikai elveken alapul feedback szablyozs zrt rendszerekre rvnyes. Megklnbztethet negatv (gtl) s pozitv (serkent), ill. direkt s indirekt feedback mechanizmus. 1) Negatv feedback szablyozs. Ktfle lehet: direkt (egyszer) s indirekt forma. a) Direkt negatv feedback valstja meg a kapcsolatot a kering hormonszint, s a hormon secretis rtja kzt. Egyszer mechanizmuson alapszik, az informcit az endocrin mirigyen tfoly vr paramterei szolgltatjk. gy, a vrcukorszint emelkedse kivltja a pancreas insulin-secretijnak fokozdst, ami a vrcukorszintet cskkenti; vagy a Ca2+-szint emelkedse a parathormon elvlasztst gtolja, s gy a magas Ca2+-szint cskkenni fog. Mint az emltett pldkbl is kiderl, a direkt negatv feedback irnya nem a hormon-secretira vonatkozik, hanem a metabolicus paramterekre, vagyis a vrcukorszintre a pancreas

13

esetben, a Ca2+-szintre a mellkpajzsmirigy secretinl: ezek vrszintjnek emelkedse kivltja a megfelel hormon secretijnak megvltoztatsval ksbbi cskkensket. b) Gyakori az indirekt negatv feedback mechanizmus. Megklnbztethet: hossz feedback, amikor a peripheris endocrin mirigy hormonszintjnek emelkedse a vrben az t serkent hypophysealis trophormon, ill. hypothalamicus RH secretijt gtolja (pl. a T3, T4 emelkedse gtolja a TSH, ill. a TRH elvlasztst, vagy a cortisol-szint emelkedse az ACTH, ill. a CRH secretijt); rvid feedback: az adenohypophysealis trophormon (TSH, FSH, LH, ACTH) secretijnak fokozdsa gtolja a megfelel hypothalamicus RH-elvlasztst; ultrarvid feedback: a hypothalamus szintjn valsul meg; az RH-secretik emelkedse sajt felszabadulsukat gtolja. 2) Pozitv feedback: egy hormon secretijnak fokozdsa (vrszintjnek emelkedse) egy msik hormon elvlasztst serkenti. Pl. gy vltja ki az oestrogen-szint emelkedse (bizonyos kritikus rtkre) az LH ovulatis cscs-secretijt. Az is jl ismert tny, hogy az oestrogenek fokozzk a hypophysis PRL-secretijt, direkt (a PRL-sejtekre hatva) s indirekt mdon (a hypothalamicus DA-erg mechanizmusok gtlsval). 3) Neurogen szablyozs A neurogen szablyozs nylt rendszer, lehet anticipativ is, s ersebb, mint a feedbackszablyozs (pl. stressz esetn egyes hormonok secretija fggetlenn s dominnss vlik a feedback mechanizmusokkal szemben). A krnyezet ingerei (agresszi, stressz stb.) a KIR-re hatva, idegi impulzusokat vltanak ki. Az idegi informcit hormonlis (biokmiai) jelekk neuroendocrin transducerek alaktjk t. Tbb ilyen transducert ismernk: a hypothalamus, a tobozmirigy, a mellkvesevel, s a pancreas sorolhat ide. A legfontosabb a hypothalamus, melynek neurohormonjai a porta-rendszeren t az adenohypophysisbe jutnak, s ott a direkt szveti hats (STH, PRL, MSH), valamint a glandulotrop-hormonok (TSH, ACTH, FSH, LH) secretijt fokozzk. Utbbiak a peripheris endocrin mirigyek hormon-termelst serkentik.

14

3. bra: Indirect negatv feedback mechanizmusok

K.I.R.: kzponti idegrendszer URF : ultrarvid negatv feedback (az RH-k emelkedse gtolja sajt termeldsket)

Ez a rendszer cascade-szeren felersdik: mg az agyi neuromodulatorok tmnysge csupn femtogramm/mL (10-15) nagysgrend, a hypothalamicus releasing-hormonok pg/mL (10-12), addig a hypophysaer trophormonok ng/mL (10-9), a peripheris endocrin mirigyek hormonjai pedig g/mL (10-6) nagysgrend. 1.2.5. A hormonok hatsmechanizmusa A hormonok specifikus receptorok tjn hatnak a clsejtekre. E receptorok struktrjra s mkdsre nzve lnyegben rvnyes mindaz, amit a farmakoreceptorrl tudunk, ill. a klnbz neurotransmitterek hatsrl megismertnk A receptorokon kifejtett hats szempontjbl a hormonokat kt csoportra oszthatjuk: I. vzben olddk: ilyenek a peptidek, s a catecholaminok. Ezek nem tudnak thatolni a phospholipid-szerkezet sejthrtyn, gy az ennek felletn lev receptorokhoz kapcsoldnak. II. zsrban olddk: steroidok, pajzsmirigyhormonok, calcitriol (1,25 (OH)2D3). Ezek knnyen tjutnak a sejthrtyn, s a sejt belsejben lev receptorokhoz ktdnek. I. A sejtmembrn-receptoroknak hrom tpusa van: A. Az egyik legelterjedtebb tpus az n. G-proteinhez kttt, szerpentin formj receptor. Ennl hrom rsz klnbztethet meg: 1. az extracellularis tr fel tekint receptorfehrje (RS) ehhez kapcsoldik a hormon (mint els hrviv - I. tpus messenger). A receptorfehrje 7-szer jrja t a sejthrtyt: 3 extracellularis, 3 intracellularis hurkot kpez, s 6 intramembranlis rsze van (a hurkok kztt). Terminlis NH2-csoportja extra-, mg terminlis COOH-csoportja intracellularisan

15

helyezkedik el. A receptorfehrje a kvetkez, szablyoz fehrjhez a harmadik intracellularis hurok s a C-terminlis rsz szintjn kapcsoldik.
Extracellularis tr Serkent hormon

Rs

Gs

adenylatcyclase ATP

cAMP PkA

PDE

Intracellularis tr

GTP

GDP

4. bra: G-proteinhez kttt receptor vzlata

GS: G-protein, -, - s -alegysggel; PkA: a cAMP aktivlta proteinkinase-A, amely beindtja a tovbbi sejtvlaszokat; PDE: phosphodiesterase, amely a cAMP inaktivlsval megsznteti az izgalmi folyamatot. Magyarzat a szvegben.

2. egy szablyoz functij kapcsol fehrje (G-protein). A szablyoz fehrjk a Gprotein csaldjba tartoznak, elnevezsk a guanin-nucleotidok megktsbl szrmazik. ,- s -alegysgekbl llnak, az -hoz ktdik a GTP. Az -alegysgek kztti klnbsgek alap-jn 6 G-protein osztly klnthet el. Ezek kzl a GS (serkent) s a GI (gtl) ismerete fontos a tovbbiak megrtshez. A GS aktivldik olyankor, amikor inger (hormon) hatsra stimull vlasz kvetkezik be: a receptorfehrje ingerletbe jn, s GTP ktdik a G-protein -alegysghez (a GDP helyre). A G-proteinek teht aktivljk (GS) vagy gtoljk (GI) a kvetkez, vagyis a vgrehajt rendszer mkdst. 3. a sejt belseje fel orientlt vgrehajt rendszer (vagy katalitikus egysg), amely enzim vagy ioncsatorna (Ca2+- vagy K+-csatorna). Legfontosabb ilyen enzimek: az adenylat-cyclase, guanylat-cyclase, phospholipase C, phospholipase A2. Ezek hozzk ltre az n. msodik hrviv (second-messenger) molekulkat, melyek a sejtvlaszt, azaz a sejtmkds megvltozst vltjk ki: Legismertebb az adenylat-cyclase, mely ATP-bl cAMP-t (ciklikus AMP) hoz ltre msodik messengerknt (1958-ban fedezte fel Earl Sutherland s 1965-ben lltotta fel a second-messenger hypothesist). A cAMP aktivlja a proteinkinzokat, melyek szmos enzim mkdst fokozzk a sejtek belsejben (pl. phosphorylase, lipase stb.). Nagyon sok hormon s neurotransmitter hat cAMP-n keresztl, nagy rszk stimullja az adenylat-cyclaset. gy hat tbb polypeptid, pl. az adenohypophysis trophormonjai (ACTH, TSH, FSH, LH, MSH), CRH, LPH, hCG, ADH, parathormon, calcitonin, glucagon, valamint a catecholaminok az 2- s a 2-receptorokon. Hatsnak kifejtse utn, a cAMP-t lebontja a phosphodiesterase (5AMP-re). Egyes hormonok gtoljk az adenylat-cyclaset (a GI aktivlsa rvn), gy a somatostatin, az angiotensin II, az opioidok, az 2-receptor stimullk, valamint az acetylcholin (M2-receptorok kzvettsvel). A cAMP-kpzds egyes esetekben elgtelen, vagy hinyzik, pathologis receptorok lte miatt. gy pl. a pseudohypoparathyreosis I. tpusban a parathormon nem kpes aktivlni az adenylatcyclaset, vagy a nephrogen diabetes insipidusban a vasopressin nem kpes hatni a kros szerkezet adenylat-cyclase-rendszerre. 16

 Lteznek olyan hormonok is, amelyek guanylat-cyclaset serkentenek, s cGMP-t hasznlnak msodik messengerknt (pl. atriopeptidek, nitrogn-oxid NO). A guanylat-cyclase serkentse a phospholipase A2 aktivlsa kapcsn is fellphet (melynek sorn eicosanoidok keletkeznek). A cGMP a cAMP-hez hasonlan proteinkinzok aktivldst eredmnyezi. A cGMP hatsai azonban sok tekintetben ellenttesek a cAMP-ivel: az elzk inkbb anabolikus, utbbiak inkbb katabolikus jellegek. A phospholipase-C a sejtmembrn egyik phospholipidjt, a phosphatidylinositoldiphosphatot (PIP2) bontja inositol-triphosphatra (IP3) s diacylglycerinre (DAG), mint msodik messengerekre. A GI fehrje, amellett, hogy cskkenti a cAMP-t, stimullhatja a phospholipase-C-t is. Az IP3 serkenti a Ca2+-felszabadulst a sejt raktraibl. Ez, egy specifikus fehrjvel, a calmodulinnal egytt, szmos proteinkinzt aktivl. A foszforillt fehrjk vltjk ki, direkt vagy indirekt mdon, a sejtvlaszokat. A DAG, Ca2+ jelenltben, a sejtmembrn proteinkinz-C-jt aktivlja, mely olyan fehrjket foszforill, melyek meghosszabbtjk a sejthatst. Az aktv proteinkinz-C mkdst a sejthrtyn thatol Ca2+ ellenrzi. Ilyen mechanizmus tjn hatnak a catecholaminok az I receptorokra, az acetylcholin (a muszkarin-receptorokra), a serotonin, mg a peptidek kzl a GnRH, a TRH, a vasopressin, az angiotensin II, a bradykinin, a P-anyag, EGF (epidermal growth factor). Ugyancsak az intracellularis Ca-concentratio fggvnyben aktivldik a phospho-lipaseA2 s ms phospholipase-ok, melyek az arachidonsav hydrolysise rvn prostaglandinokat, leucotrieneket s PAF-ot (platelet activating factor) eredmnyeznek. Egyre tbb adat szl amellett, hogy maga a calcium is fontos msodik messenger szerepet tlt be szmos hormon hatsban. gy az angiotensin II (simaizom-contractio, aldosteronsecretio), adrenalin (gluconeogenesis fokozsa a mjban), insulin (glucose-transport fokozsa izom- s zsrszvetben), ACTH (a mellkvesekreg steroidogenesist rszben gy, rszben cAMP tjn fokozza), a hypothalamus releasing-hormonjai (az adenohypophysis hormonjainak secretijt gy serkentik). Ezek a hormonok gyorsan nvelik az intracellularis Ca2+-ot. Ez a hats ltrejhet gy, hogy a hormon Ca-csatornhoz kttt membrn-receptort serkent, ami e csatornk kinylshoz s az extracellularis Ca2+ beramlshoz vezet. Msik lehetsg, hogy a receptor izgatsa a mitochondrilis Ca-ot szabadtja fel valamikppen. A szabad Ca2+-ionok aktivljk a Ca-dependens enzimeket, melyek kzl sok calmodulin-fgg (ez egy, minden emlssejtben elfordul, Ca-receptor). Mint lttuk, Ca-dependens (Ca-calmodulin, vagy csak Ca2+ tjn) mechanizmusok szerepelnek az elz enzimekhez kttt receptorfolyamatok bizonyos (korbbi vagy ksbbi) szakaszaiban is (pl. cAMP-, cGMP-, arachidonsavhoz kttt reakcikban), befolysolvn azok functiit. Megjegyzend, hogy brmennyire vltozatosak s heterognek a receptor-mechanizmusok, mgis a legtbb sejt kt irny kontrollal, azaz legalbb kt receptor-tpussal rendelkezik: cAMP-vel, ill. a membrn-phospholipid turnovert fokoz s Ca2+-ot mobilizl receptorokkal. Ez utbbi receptor-tpus aktivlsa arachidonsav-felszabadulshoz is vezet, s gyakran emeli a cGMP-t is. Ilyen sejtekben teht a kt emltett rendszer antagonista mdon viselkedik. Az egyirny kontrollal rendelkez sejtekben a kt receptor-tpus egymstl fggetlenl mkdik. B. A sejtmembrn-receptorok msik tpusa egyszerbb szerkezet: egy, a sejthrtyn thatol fehrje-molekulbl ll, ennek extracellularis rszhez ktdik a hormon, pl. az 17

insulin, a cytoplasma felli rszn pedig enzimhatssal rendelkezik: az insulin s a nvekedsi factorok (EGF, IGF-I) esetben tyrosin-kinzzal, mg az atrialis natriureticus peptid esetben guanylat-ciklzzal. Ezek intracellularis fehrjk foszforilcijt vltjk ki. Ms hormonok, pl. az STH, a PRL, az erythropoietin s a cytokinek, hatsuk kezdetn ugyancsak tyrosin-kinzt aktivlnak, de ez nem rsze a hormon-receptornak. C. A harmadik tpus membrn-receptor olyan fehrjbl ll, mely egy sejtmembrncsatornt foglal magban. Ilyenek a nikotin-rzkeny kolinerg receptorok, s a neurotransmitter aminosavak (glycin, glutaminsav, asparaginsav, GABA) receptorai. Az allostericus fehrjt 4 vagy 5 alegysg alkotja. Mindenik alegysg olyan lncbl ll, amely a sejthrtyn 4-szer hatol t, s terminlis-NH2 s -COOH-csoportjai extracellularisan tallhatk. A nikotin-receptor esetn az 5 alegysg Na+- s K+-csatornt hatrol; acetylcholin vagy ms agonista hatsra a csatorna kinylik, a Na+ ionok behatolnak, depolarisatio s izgalom jn ltre. A glutamt-receptor-rendszert az N-methyl-D-aspartat (NMDA), a kaint s a quisqualt izgatja ilyenkor, depolarisatio sorn, Na+ s Ca2+ hatol be a sejtbe, mg a K+ tvozik. A glycin fokozza a glutamt s az NMDA csatorna-nyit hatst, feltehetleg allostericus mdon. A Mg2+ bloklja a csatornt nyugalmi llapotban.

5. bra: Insulin-receptor: tyrosin-kinzhoz kttt membrn-receptor

Az -alegysghez ktd insulin aktivlja a -alegysg tyrosin-maradkainak autophosphorylatijt, ami a receptor cytoplasma felli rszn tallhat tyrosin-kinzt serkenti. Utbbi beindtja az IRS-1 (insulin reactiv substratum) phosphorylatijt. Ez szmos reakcit vlt ki, tbbek kzt a glucose transportor-molekula translocatijt a sejtfelsznre, ami fokozza a glucose transportjt a sejthrtyn keresztl. Az IRS-1 phosphorylatijnak tulajdonthatk az insulin tbbi, jl ismert intracellularis hatsai is.

Ide tartozik az A-tpus GABA-erg receptor is.

18

6. bra. A-tpus GABA-receptor.

A GABA s agonisti a Cl -csatornt nyitjk, s ezzel gtl hatst (membrn-hyperpolarisatit) idznek el. A benzodiazepinek s a barbiturtok a receptor ms rszeihez ktdve allostericus ton fokozzk a GABA csatorna-nyit hatst, s gy a gtlst. A picrotoxin viszont zrja a csatornt, s ezzel izgalmat (pl. izomgrcsket) vlt ki.
-

A GABA-erg receptor egy klr-csatornt foglal magban, ennek izgatsa a csatorna kinylst, Cl--influxus rvn hyperpolarisatit s gtlst vlt ki. A GABA-A-receptorhoz, allostericus mdon, benzodiazepinek s barbiturtok is ktdhetnek, fokozvn a csatorna nyitst, mg a picrotoxin nem-competitiv mdon zrja a csatornt, izgalmat (pl. izomgrcsket) okozva. II.A liposolubilis hormonok thatolnak a sejthrtyn s intracellularis receptorokhoz ktdnek. A steroid- s a pajzsmirigyhormonok receptorai egy csaldba sorolhatk s kt alcsoportot alkotnak. Az A-alcsoportba tartozik a glucocorticoid-, mineralocorticoid-, oestrogen-, progesteron-, androgenreceptor, mg a B-alcsoportba a T3-, a D-vitamin-, a retinasav-, a 9-cisz-retinasav-receptor, valamint az rva- (orphan-) receptorok, amelyeknek ligandjai mg ismeretlenek.

7. bra. Intracellularis receptorokhoz ktd hormonok hatsmechanizmusa

A hormon cytoplasmaticus receptorokhoz, vagy direct a sejtmaghoz ktdik. Ezutn a hormon-receptor-complexum a DNS egy specifikus rgijhoz, a hormonvlasz-egysghez (hormone-responsive elements, HRE) ktdik. Ez a reakci bizonyos szm gn aktivldshoz (derepressio) vagy represszijhoz vezet.

19

A glucocorticoidok a sejtplasma cytosol-receptoraihoz ktdve, komplex formban jutnak a magba (translocatio rvn), ahol e receptorokrl levlva, nuclearis acceptorhoz kapcsoldnak. Ahhoz, hogy bejusson a sejtmagba s a chromatinhoz ktdhessen, a komplexnek aktivldnia kell, ami a hmrsklettl s a s jelenlttl fgg. Ms steroidok valsznleg egyenesen a magba jutnak, cytosol-receptorhoz ktds nlkl. A steroidreceptorok teljes hossza 595-984 aminosav kztt vltozhat. Ligandkt alegysgt tbb domain (A-E) pti fel. A domainek szerkezett s egyes szerkezeti elemeinek funkcijt ma mr megkzeltleg tisztztk. Az N-terminalis A/B domain hossz s aminosav-sequentia tekintetben igen vltozatos. Valsznleg a steroid-, ill. pajzsmirigyhormon ltal regullt gnek aktivlsban van szerepe. A szomszdos C-domain (l. 9. bra) kt ersen konzervlt szerkezetet, n. Zn-ujjakat tartalmaz, melyek a DNS megfelel zonihoz, a hormonvlasz-egysghez (hormone-responsive elements, HRE) ktdnek. A Zn-ujjaknak a receptor-dimerizciban is szerepe van. A Cdomain krlbell 70 aminosavat tartalmaz, s kifejezetten konzervlt, ami abbl lthat, hogy az egyes receptorfehrjk C-rgiinak aminosav-sszettele igen hasonlt. A D-domain hinge (zsanr) vltozkony, s ez lehet felels az agonista hatanyag (ligand) megktse utn bekvetkez receptorkonformci-vltozsrt (klnben, ez a receptor-rszlet tartalmazhat a magbeli lokalizcirt felels sequentikat is). Az utols, E-vel jellt domain a fehrjemolekula C-terminlis felben helyezkedik el, ehhez ktdik a hatanyag. Az Edomain rszt vesz mg az oligomer fehrjt sszetart alegysg-klcsnhatsokban (a receptor inaktv llapotban), az aktivlt receptor dimerizcijban, valamint a nukleris lokalizciban. A pajzsmirigyhormonok cytosol-receptorhoz is ktdnek ezek azonban nem juttatjk be ket a magba, oda csak a szabad forma jut be. A mitochondriumok szintn tartalmaznak pajzsmirigyhormon-receptorokat valsznleg gy jnnek ltre az O2-fogyasztsra kifejtett hatsaik. Maghoz val ktdsk hasonl a steroidokhoz, de ehhez mg egy DNS-rsz s egy coregultor molekula (retinoid X-receptor) is szksges. A T3 affinitsa a maghoz kb. 10szer nagyobb, mint a T4-, s ez sszhangban ll biolgiai hatsaikkal. A pajzsmirigyhormonok fokozzk a fehrje-synthesist. A T3 nveli a nvekedsi hormon transscriptijt s gy synthesist ennek szerepe lehet az emltett anabolicus hatsban. Az STH viszont nveli a mjban az IGF-I (somatomedin-C) termeldst, ez fokozza a somatostatin secretijt, ami gtolja a TSH, s gy a T3, T4 kpzdst. Somatostatin-secretio beindulhat T3-, T4-szint emelkedse rvn is.

20

Receptordomain A/B

Jelleg igen vltozatos

Szerep regullt genek aktivlsa

Aminosavszm 230-620

C D

ersen konzervlt* Zn-ujjak vltozkony (zsanr) tbb ligandkt helye lehet

DNS hormonvlasz egysghez (HRE) ktds Zn-ujjakkal, receptor-dimerizci, receptorkonformci-vltozs, nukleris lokalizci, ligandkts, dimerizci, nukleris lokalizci,

70

40

250

8. bra. A steroidreceptorok ligand- (hatanyag-)kt alegysgnek domain-szerkezete

* az egyes steroid-, ill. pajzsmirigyhormon receptorfehrjk C-rgiinak aminosav-sszettele nagyon hasonl. HRE: hormone-responsive elements.

9. bra. A C-domain Zn-ujjakat tartalmaz konzervlt szerkezete (az aminosavak egybets feltntetsvel)

A calcitriol az extracellularis folyadk ionizlt Ca2+-szintjnek szablyozsban szerepel, fokozza a Ca felszvdst a blfalon keresztl. gy viselkedik, mint a tbbi steroid. Mindezek a hormonok a DNS-hez ktdve fokozzk az m-RNS synthesist. Vgs soron derepresszirl van sz, azltal, hogy a hormon megkti a represszort (a regultorgnt), felszabadul az operatorgn, mely a struktrgnekre hat, beindtvn a gn-transscriptit. A DNS despiralizcija utn m-RNS keletkezik, s a benne kdolt informcik alapjn kezddik meg a specifikus fehrjeszintzis a ribosomk felletn. sszefoglalva, megllapthat, hogy sejtmag-szinten a hormonlis informcik a kvetkezkppen jelentkeznek: A membrnreceptorokhoz kttt peptid hormonok is bekerlhetnek a magba, n. internalisatio sorn. Ennek lnyege, hogy a hormon-receptor-komplex leszakad a sejthrtyrl (utbbinak egy rszletvel), s endocytosis rvn, hlyagocskk formjban (coated vesicles) behatol a sejt belsejbe. E hlyagocskk sszeolvadhatnak a lysosomkkal, s ennek enzimjei mind a hormont, mind a receptort lebontjk. Egyes polypeptid hormonok internalisatio utn

21

 megktdnek a sejtben. Insulin esetn az intracellularis receptorok hasonl specificitssal rendelkeznek, mint a membrn-receptorok, de egyelre nem ismert, van-e szerepk a hormon intracellularis hatsban. Az internalisatio klnben ltalnos jelensg, a sejt ms vegyleteket is internalizlhat antigneket, immunglobulinokat stb. A peptidek a magban egyes gn-sequentikat stimullnak, j RNS-molekulk synthesist indtva be. A steroid hormonok chromatin-acceptorhoz ktdnek. A pajzsmirigy hormonok, fleg a T3, nuclearis receptorhoz kapcsoldnak. A calcitriol (melyet steroidszer hormonnak tekintenek jelenleg) direkt, gn-szinten hat. A hormon-receptor-komplex ltalban a gn-expressit befolysolja, beindtja a DNS egy specifikus rsznek transscriptijt. Ez meghatrozza specifikus m-RNS keletkezst, mg utbbi a kdolt informciknak megfelel fehrje-synthesist indtja be (ezt bloklja az RNSsynthesist gtl actinomycin D). A hormon-receptor interakcirl ismertetteket nem szabad leegyszerstve elkpzelni. Egy sejtnek rendszerint tbb fajta hormonreceptora van, s egy bizonyos hormon sokfle sejtre hat, s a klnfle sejteken ms-ms hatst hozhat ltre. Ugyanakkor, az egyms kzelben tallhat hormontermel sejtek is klcsnsen befolysolhatjk egyms mkdst paracrin mdon (gondoljunk pl. a pancreas klnbz endocrin-sejttpusaira). Az sszehangolt sejtmkds biztostsban fontos szerepk van a hormonoknak tbb hormonnak lehet minsgileg hasonl, de klnbz latenciaidvel jelentkez hatsa pl. hypoglycaemia esetn elbb a catecholaminok, majd a glucagon, a glucocorticoidok, s az STH secretldik. Adott hormon tbbfle sejt mkdst gtolja, pl. a somatostatin a hypophysisben nemcsak az STH-secretit, hanem a TSH-t is, mg a pancreasban az insulin s a glucagon-secretit, valamint az exocrin functit, a gyomor-bl traktusban a gastrin, a secretin, a cholecystokinin, a VIP secretijt, s a gyomor ssav-pepsin termelst is gtolja. Szintetikus analgjt, az octreotidot (SandostatinR) nemcsak acromeglia kezelsre, hanem klnbz gyomor-bl traktusi neuroendocrin daganatokban is alkalmazzk, tbb-kevesebb therapis eredmnnyel (insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, VIP-oma, carcinoid syndroma kezelsre, s vannak prblkozsok ms irnyokba is, pl. egyb hypophysis adenomk, emldaganatok kezelse rdekben). Hasonl mdon, a TRH nemcsak a TSH-t, hanem az STH-, a PRL-, st adott krlmnyek kztt az ACTH-, s az FSH/LH-secretit is serkenti. A hormonsecretio lehet sszehangolt, egyenesen teleologikus, bizonyos clsejt-mkds megvalstsa rdekben. Pl. a petefszektsz selectija egy ciklus sorn, vagy az STHhatsok egy rsznek ltrejtte a somatomedineken keresztl (ezek STH hatsra a mjban, valamint az STH cl-szerveiben termeldnek). gy az STH s a somatomedinek egytt fejtik ki hatsukat a nvekedsi porcokra. Ms plda az sszehangolt hormonsecretira a slyos betegek pajzsmirigyhormon metabolizcijnak megvltozsa (n. euthyroid sick syndrome). Leromlssal jr hypercatabolicus llapotokban a T4 nem alakul aktv T3-m (amely fokozn a catabolicus folyamatokat), hanem rT3-m (revers T3), amely inaktv (l. a pajzsmirigy fejezett). Az emltett receptor-mechanizmusoknak szerepe lehet a tarts sejtvlaszok ltrejttben is. gy a DAG s a Ca2+ fontos szerepet jtszhat a sejtproliferatiban, a proteinkinz-C enzim kzvettsvel. Egyes protooncogenek, valamint daganatkelt vegyletek (pl. a forbolszterek) szintn a proteinkinz-C aktivlsa tjn hatnak 22

A trgyalt peptidek s aminosavak nem kizrlag hormonlis functikat tltenek be, hanem adott krlmnyek kztt neurotransmitterknt viselkednek (pl. a TRH vagy a vasopressin a kzponti idegrendszer bizonyos terletein), vagy cotransmitterknt (pl. a noradrenerg idegvgzdsekben az Y-neuropeptid, a somatostatin, az enkephalinok, vagy a kolinerg vgzdsekben a VIP). Neuromodulator functijuk szintn jelents. Pl. az endorphinok presynapticus gtl hatst fejtenek ki a hypothalamus catecholaminerg neuronjaira, gy gtolva az sszes adenohypophysealis hormon secretijt, kivve a PRL- s az STH-secretit, amit fokoznak. Szerepk van a synapsisok automodulcis folyamataiban is. Erre is tbb plda emlthet: az ATP a presynapticus purinerg receptorok izgatsval gtolja sajt, valamint a noradrenalin felszabadulst az catecholaminerg idegvgzdsekbl; hasonlan hat az Yneuropeptid vagy az enkephalinok (utbbiak a presynapticus opioid receptorok izgatsa rvn). Stress reakciban a mellkvesevelbl felszabadul adrenalin szintn modull hats: elsegti a meditor-felszabadulst a catecholaminerg synapsisokban. A noradrenerg idegvgzdseken lertak n. heteroreceptorokat, melyek rvn a kzelben felszabadul transmitterek, hormonok vagy hormonszer anyagok (pl. acetylcholin, dopamin, adenosin, prostaglandinok, opioidok, angiotensin, 5-HT, GABA) kpesek befolysolni a noradrenalin felszabadulst a synapticus rsbe. A receptor-mkds szablyozsa A receptorok genetikailag determinlt kpzdmnyek. Ha alkot molekulik biosynthesise zavart szenved, megvltozhat rzkenysgk, akr a receptivits teljes hinyig menen. Testicularis feminisatio esetn pl. az androgen-receptorok hinya miatt ni fenotpus alakul ki, noha a genetikai nem frfi jelleg (XY), s a betegnek heri vannak. A pajzsmirigyhormonok receptorainak rzketlensge folytn hypothyreosis jhet ltre. Nemcsak a sejthrtyt, hanem a receptorokat is lland tpls (keletkezs s lebomls) jellemzi. A receptorok nem fix, merev kpzdmnyek, hanem alkalmazkodni kpesek a vltozsokhoz. gy, rzkenysgk cskkenhet, vagy nvekedhet, a szksgleteknek megfelelen. Desensitisatio vgbemehet a receptorok szmnak s affinitsnak cskkense (n. downregulation) kvetkeztben, vagy a receptor foszforilcija rvn (covalens ktssel), ha az agonista (hormon) nagy mennyisgben s tartsan hat a receptorok felsznn (tk. ellenregulcis mechanizmus). Pl.: a gonadoliberint (GnRH) kis adagban s intermittl mdon alkalmazva, ovulatio kivltsra hasznlhatjuk. Ha azonban tarts hats superagonistkat hasznlunk, az adenohypophysis gonadotrophormon-termel sejtjei elvesztik GnRH-receptoraikat, s gy lell hormontermelsk: ez ovulatio-gtlst s a nemi hormonok secretijnak felfggesztst eredmnyezi. Ezrt alkalmazhatk elrehaladott emlrk, prosztatark vagy endometriosis kezelsre. A jelensg ellenkezje is elfordul: n a receptorok szma s affinitsa a hormonmennyisg cskkense esetn (up-regulation) pl. a prolactin vagy angiotestin II receptorai viselkedhetnek gy. Bizonyos esetekben a nvekv hormonmennyisg emelheti sajt receptorainak a szmt (pl. az oestrogen az emlmirigyek oestrogen-receptorait). Heteroregulci: egyik hormon nvelheti egy msik hormon receptorainak szmt s/vagy affinitst. Pl. az oestrogenek nvelik az LH-receptorok szmt (a petefszekben), ill. a progesteron-receptorokt; a pajzsmirigyhormonok nvelik a -receptorok szmt a szv-r rendszerben, a glucocorticoidok szintn (rgebben az ilyen tpus hatst permisszv hatsnak neveztk), fokozvn ezltal az emltett rendszer rzkenysgt catecholaminok irnt.

23

ltalnosan ismert tny, hogy hyperfunctis krlmnyek kzt fokozdik az rzkenysg gtl szerek irnt, hypofunctio sorn pedig izgat szerekre. Ezt nemcsak a receptor-rzkenysg vltozsnak fenti mechanizmusai hozzk ltre, hanem szmos ms biokmiai folyamat is kzrejtszik benne. Gyakorlati kvetkezmnye az, hogy hyperfunctis krkpek laboratriumi kivizsglsakor hasznosabb a suppressis, mg hypofunctis esetekben a stimulatis prbk elvgzse. Hyperfunctio esetn a heteroregulci is megvltozhat: elkpzelhet, hogy ilyen mechanizmus magyarzza az adenohypophysis hormontermel sejtjeinek fokozott vlaszt TRH-ra hyperfunctis krkpekben: gy a fokozott STH- (acromegaliban), ACTH(Nelson-syndromban), LH- (polycysticus ovarium syndromban), vagy PRL- (pl. hypothyreosis okozta hyperprolactinaemiban) vlaszokat. Daganatos betegsgekben megvltozhat a receptorok minsge is. Klasszikus plda erre a dopamin-agonistk (bromocriptin stb.) hatsa az STH-secretira: normlis krlmnyek kzt serkentik, acromegliban (nagy adagokban) gtoljk. A hormonok egytthatsa a receptorokon A hats ltrehozshoz, mint minden hatanyag (neurotransmitter, gygyszer), gy a hormonok is kt tulajdonsggal kell rendelkezzenek: affinitssal (azzal a kpessggel, hogy ktdjenek a receptorokhoz), s intrinsec (specifikus) aktivitssal (vagyis azzal a tulajdonsggal, hogy a receptorokon konformcivltozst, s ezzel aktivlst idzzenek el). Ha a hormonnak mindkt tulajdonsga megvan, agonista hatst fejt ki, ha csak az els, akkor antagonista lesz. tmenetek (parcilis agonista s antagonista) lteznek, ppgy, mint a gygyszereknl ltalban. Az oestrogen-antagonistknak ma mr jelents therapis alkalmazsa van. A clomiphent s a cyclophenylt ovulatio-inductira, a tamoxiphent, s a toremiphent emlrk kezelsre, az oestriolt, s a conjugalt oestrogeneket (equilin, equilenin) klimaxos panaszok enyhtsre hasznljk. Az antiandrogeneket, amilyen a cyproteronacett, a flutamid, a nilutamid, prosztatark, s egyeseket prostata-adenoma, valamint frfi hypersexualits kezelsre javalljk. Progesteron-antagonistk kzl a mifepristont (RU 486) alkalmazzk a therapiban (pl. metastaticus emlrkban); nem szelektv, ugyanis antiglucocorticoid hatsa is van. Az LHRH-antagonistk azonnali gtl hatsa potencilis elnyt jelenthet az agonistkkal szemben emlrk s prosztatark kezelsben, spermatogenesis gtlsban (anticoncipiensknt frfiaknl). Adott molekulaszerkezet sok esetben tbbfle hormonhatssal is rendelkezik. Klnsen gyakori ez az egyre nvekv szm szintetikus progestageneknl. Ezek progestagen hatsaik mellett gyakran antioestrogen, androgen-anabolikus, egyesek mg gyenge oestrogen hatssal is rendelkeznek. Ez a szles hatsspektrum vltozatos egytthatsok alapjt kpezheti. Egytthatsok a neuromodulatorok szintjn is fellphetnek, s ez olykor klinikai jelentsg lehet az opioid-antagonistk (naloxon, naltrexon) alkalmazsi ksrletei (bulimia valamint erectis zavarok kezelsre) erre a lehetsgre utalnak.

24

1.3. A diffus endocrin rendszer A diffus endocrin rendszer elnevezst 1938-ban javasolta Feyrter a peripheris endocrin (paracrin) mirigyekre vonatkoztatva. Ksbb Pearse s mtsai (1966), hasonl citokmiai s funkcionlis sajtsgaik alapjn, a szervezetben sztszrtan tallhat endocrin sejteket az APUD (amine precursor uptake and subsequent decarboxylation) rendszerbe osztlyoztk. k kzs embriolgiai, ectodermalis eredetet (vellemez) tteleztek fel, ksbb azonban bebizonyosodott, hogy szmos hormon (pl. a gyomor-bl traktus hormonjai) endodermalis eredet sejtekben kpzdnek. Ma inkbb diffus neuroendocrin rendszerrl (DNER) beszlnek (Nylen s Becker, 1995), melynek keretben megklnbztetnek egy kzponti rszt, mely a hypothalamo-hypophysaer rendszer s a tobozmirigy neuroendocrin sejtjeit, valamint egy peripheris rszt, mely a pajzsmirigy C-sejtjeit, a gyomor-bl traktus, mellkpajzsmirigy, mellkvesevel, illetve a sympathicus dcok, a td, a br, a vese, a klnbz hmszvetek neuroendocrin sejtjeit foglalja magban. Hasonl sejteket talltak a nemi mirigyekben s szervekben (here, prosztata, endometrium, hgycs), az emlkben, st a szvben is. Ahogy mr Feyrter felttelezte, a DNER sejtjei paracrin secretio rvn localis szablyoz tevkenysget fejtenek ki. Ezek peptideket s aminokat termelnek, melyek secretis granulk formjban raktrozdnak. 1.3.1. A peptidek mint neurotransmitterek, neuromodulatorok s a sejtmkds univerzlis koordontorai A peptidek kutatsa az utbbi vtizedekben fleg most, az agykutats vtizedben igen sok j adatot, nem vrt sszefggseket trt fel. Az eddig csak hormonnak vagy neurohormonnak vlt peptidek egy rszrl kiderlt, hogy az agy bizonyos rgiiban neurotransmitterknt vagy neuromodulatorknt viselkednek. Ugyanakkor ezek a peptidek nemcsak a kzponti idegrendszer terletn, hanem sok esetben a peripheris szvetekben is kimutathatk (pancreas, gyomor-bl traktus stb.). St, secretijuk helyn, paracrin mdon, kzvetlen krnyezetk sejtjeit befolysoljk (pancreas), egyesek pedig exocrin elvlaszts (br, emlmirigyek) mdostsa tjn fejtik ki hatsaikat. Vannak kztk tarts hats nvekedsi factorok, s nemcsak neuronok vagy neuroendocrin sejtek termelik ket, hanem klnbz ms sejttpusok is. Mindezekbl levonhat a kvetkeztets: a peptidek a sejtmkds univerzlis koordontorainak tekinthetk. Kzs jellemziknek tartjk az albbi 5 tulajdonsgot (Rehfeld, 1995): 1. a peptidek homolog jellegt: ennek alapjn prbljk ket csaldokba rendezni; 2. molekulris heterogenitsukat: preprohormonbl alakulnak ki klnbz segmentumok lehasadsval, vagy ms vegyfolyamatok tjn posttransscriptis s posttranslatis folyamatok sorn; 3. expressijuk ltalnos jellegt: minden sejt rendelkezik kivve a haploid germinlis sejteket mindenik peptid hormon gnjvel, vagyis elvileg minden hormont kpes szintetizlni; a daganatok ectopis hormontermelsnek ez az alapja; 4. a sejt-specifikus ellltst: azonos gn-expressio mellett a klnbz sejtekben a posttransscriptis s a posttranslatis folyamatok eltrek, gy ms s ms hormon termeldik ez gn-megtakartst jelent; hormontermel daganatoknl e folyamatok felborulnak, s a hormon-gnek expressija tbbfle peptid synthesist eredmnyezi;

25

5. a cosynthesist: egy bizonyos hormont vagy transmittert szintetizl sejt ugyanakkor ms hormont vagy transmittert (peptidet vagy amint) is szintetizl; pl. az opioid peptideket termel neuronok gyakran tartalmaznak gastrin-cholecystokinin csaldhoz tartoz peptideket; a catecholaminerg s kolinerg neuronok hasonl vonatkozsairl mr trtnt emlts. A peptidek kutatsa ma mr annyira kiterjedt s szertegaz, hogy vzlatos ismertetskre sincsen itt lehetsg, csupn nhny fontosabb vonatkozsuk megemltsre. Nem alakultak ki mg megbzhat osztlyozsi szempontok jellemzskre: a csaknem ubiquitaer jelenlt, s a szmos tisztzatlan krds lettani s krtani vonatkozsaik tern nem teszi lehetv mg megbzhat kategorizlsukat. Klnbz peptid hormon-csaldokba prbljk besorolni ket, tbb-kevesebb sikerrel. gy, a fleg centrlisan elfordul peptid hormonok kzl fontosabbak: a TSH-csald (TSH, FSH, LH, human choriogonadotropin hCG), a somatotropin-csald (STH, PRL, somatomammotropin), az oxytocin-csald (oxytocin, vasopressin), az opioid peptidek (a proopiomelanocortin, proenkephalin, prodynorphin), mg az elssorban peripheris localisatij peptidek kzl a gastrointestinalis hormonok, gy a gastrin-csald (gastrin, cholecystokinin, caerulein), a secretin-csald (secretin, glucagon, VIP stb.), a proinsulin-csald (proinsulin, IGF-I, IGF-II), a tachykininek (P- s K-anyag stb.) s msok. 1.3.1.1. Hypothalamicus s hypophysealis peptidek A hypothalamicus releasing- s inhibiting hormonok kzl, az agy ms rgiiban neurotranszmitterknt szerepl TRH-rl felttelezik, hogy szerepe lehet a testhmrsklet s az tvgy szablyozsban (utbbit cskkenti). Tbb adat szl ms hasonl neurohormon (LHRH, CRH, GHRH, somatostatin) lehetsges transmitter, ill. modultor szereprl. gy, az LHRH valsznleg szerepet jtszik a nemi viselkeds szablyozsban: a hypothalamusba fecskendezve, nveli a nstnyek nemi vlaszkszsgt hypophysis-irtott llatoknl is, melyeknl a gonadotropin-secretio szerepe nem jhet szmtsba. A somatostatinrl kimutattk, hogy elssorban gtl jelleg neurotransmitter: nyugtat, hypothermizl hatsa van. Paracrin mechanizmus tjn gtolja az insulin s a glucagon-secretit a pancreasban. Gtolja az n. gastrointestinalis hormonok felszabadulst (gastrin, secretin, VIP, CCK stb.). Ugyanakkor gtolja a nyl-, a gyomor-, a pancreas- s a renin-secretit is. Rszletezsre mg visszatrnk a hypothalamus s a hypophysis fejezetben. Az oxytocin-csaldot illeten tbb adat szl amellett, hogy a vasopressin a memria, a figyelem, az agyi koncentrls folyamataiban szerepelne, hinya elsegten a bipolris depreszszit. Anorexia nervosban viszont az agyi vasopessin-szint emelkedett, s a krkp javulsakor normalizldik. Ma mr hromfle vasopressin-receptort klnbztetnk meg. Az oxytocinnak jelents szerepe van a sexualis viselkedsben, s az ezt serkent nemi hormonok az agy oxytocinerg rendszert is befolysoljk. Az adenohypophysis hormonjai kzl felteheten az ACTH, s a -MSH rendelkezik az idegrendszer ms terletein neurotransmitter, ill. -modulator functikkal. A prolactinrl felttelezik, hogy szerepet jtszik a vndormadarak vndorlsi ciklusnak beindtsban, valamint az anyai viselkeds kialaktsban. 1.3.1.2. Az opioid peptidek Az egyik legintenzvebben vizsglt peptid-csoport, 3 alcsoportra oszthat: endorphinok, enkephalinok s dynorphinok. Mindhrom nagy molekulj precursorokbl szrmazik. Ilyen a:

26

1. proopiomelanocortin, mely 265 aminosavbl ll polypeptid, tartalmaz egy molekula ACTH-t, -, - s -MSH-t, - s -lipotropint, -endorphint s met-enkephalint. Ilyen anyagokat talltak a hypophysisben (ells s kzti lebeny), a nucleus arcuatusban (limbikusrendszeri s agykrgi projectikkal), a tractus solitarius magjban s a comissurlis magban.
ACTH Nem tisztzott jelentsg peptid-rsz -MSH CLIP -LPH -MSH -endorphin Met-enkephalin -LPH

10. bra A proopiomelanocortin vzlatos szerkezete

-LPH: -lipotropin; -MSH: -melanocyta-stimull hormon; CLIP: corticotropin-like intermediate lobe peptide;

2. proenkephalin, mely 267 aminosavbl ll, s magban foglal met-enkephalint s leu-enkephalint. Kimutattk a gerincvelben, a periaquaeductalis szrkellomnyban, a nyltvelben, a locus coeruleusban, az eminentia medianban, az amygdalban, a hippocampusban; a mellkvesk velllomnyban, a glomus caroticumban, a nylmirigyekben, s a gyomor-bl traktus idegi s mirigy-llomnyban szintn elfordul. 3. prodynorphin, mely 256 aminosavbl ll, magban foglal ktfle dynorphint, -neoendorphint s leu-enkephalint. Ezeket a hypothalamusban lokalizltk. Mindhrom alcsoport neurotransmitter s neuromodultor szerepet jtszik, elssorban presynapticus gtls rvn (hyperpolarisatit okozva, fokozott K+-kiramls s cskkent Ca2+-beramls miatt); a cAMP-t is cskkentik. Az opioid peptidek specifikus receptorok tjn hatnak, melyek G-proteinhez ktttek s adenylat-cyclaset vagy ioncsatornkat befolysolnak. Hromfle receptort ismernk: (m), (kappa), s (delta) tpust. A -endorphin mindhrom receptortpushoz ktdik, a dynorphin elssorban a -receptorokhoz, az enkephalinok fleg a -receptorokhoz (a receptorokat nem befolysoljk). Hasonl receptorok tjn hatnak az exogen opioidok (opitok) is, de ezek hatsaiban fleg a -receptorok fontosak. Ezen receptorok stimulatija felels a supraspinalis fjdalomcsillapt hatsrt, eufrirt s dependencirt, valamint (rszben) a lgzs gtlsrt. A -receptorokon keresztl valsul meg a gerincveli fjdalomcsillapt hats, nyugtats, gyenge lgzs-deprimls, myosis. Az endocrin rendszer szablyozsban mindhrom receptortpusnak szerepe van (pl. a -endorphin -receptorok tjn gtolja a pulsatilis GnRH-secretit). A fellp tolerancit (morphin s ms opioidok ismtelt adagolsa sorn) a receptor-protein levlsval magyarzzk a G-proteinrl. Egy msik felttelezs az opioid receptorok s ms neurotransmitterek kzs G-proteinje rzkenysgnek cskkensvel (down-regulation) magyarzza a tolerancia fellpst. Az endogen opioid peptidek elssorban az lettani fjdalomcsillaptsban jtszanak fontos szerepet (az enkephalinok presynapticusan gtoljk a P-anyag s taln egyes neuromediatorok felszabadulst, s serotoninerg-gtl mechanizmusokat indtanak be). Ugyanakkor befolysoljk az emocionlis folyamatokat (szorongs, flelem), feltehetleg -adrenerg gtl mechanizmusokat serkentve a locus coeruleus szintjn. A -endorphinok a hypothalamus hkzpontjra is hatnak.

27

A hypothalamusban mindhrom endogen opioid-csoport gnje s mindhrom opioid receptortpus kimutathat. Nagyon lnyeges a hypophysis hormonok secretijnak megvltoztatsa: az opioidok cskkentik az sszes releasing-hormonok stimullta adenohypophysealis hormon-secretit (FSH/ LH, TSH, ACTH), illetve nvelik az inhibiting factorok gtolta hormon-elvlasztst (PRL, STH). E hatsok valsznleg presynapticus gtls eredmnyei a hypothalamusban, s a serkent jelleg noradrenerg/adrenerg, illetve a gtl jelleg dopaminerg mechanizmusok felfggesztsvel magyarzhatk. Stressz hatsra a hypothalamusbl CRH szabadul fel, opioidok kzvettsvel. Az opioid-antagonistk bizonyos fok hatkonysga impotencia kezelsben, a helyi rtgt hatsokon kvl, bizonyra centrlis mechanizmusokat is magban foglal. Bulimia kezelsre szintn trtntek prblkozsok naloxonnal, s egyes esetekben hatsosnak bizonyult. 1.3.1.3. Gastrointestinalis hormonok A jelen kutatsok homlokterben llnak. Elssorban a gyomor-bl traktus neuroendocrin elemeiben tallhatk meg, de kimutattk ket a kzponti idegrendszer terletn, valamint a szervezet ms sejtjeiben is. Tbb csaldra oszthatk: a) Gastrin-csald: magban foglalja a gastrint, a cholecystokinint (CCK) s a caeruleint. A gastrin az antrum s a duodenum nylkahrtyjnak G-sejtjeiben termeldik, serkenti a gyomorssav produkcijt. A fokozott savsecretio, valamint a somatostatin gtolja a gastrin termeldst. Gastrin-termel daganat esetn Zollinger-Ellison syndroma jn ltre, pepticus fekllyel s vizes hasmenssel. A CCK szerkezetileg hasonlt a csald msik kt tagjhoz. Kimutathat az egsz gyomor-bl traktus terletn, fleg a patkblben, de a kzponti idegrendszerben, st a pajzsmirigyben s a herkben is. A KIR-ben gyakran ms peptidekkel s aminokkal colocalislva tallhat. Szmos malignus tumorban is kimutattk. Kt fajta receptort ismerjk (A s B), mindkett G-proteinhez kttt, s az els receptortpusba tartozik; homolog a -adrenerg receptorokkal. A B-receptor nagyon hasonlt a gastrin-receptorhoz, st a gyomorban azonos vele. A CCK a pancreas exocrin secretijra hat, az epehlyag contractijt, a gyomorsav termelst s a gyomor teldst, a gyomor-bl traktus motilitst, valamint a tpllkfelvtelt befolysolja. Az emltett hatsok kzl egyesek ms neurotransmitter-mechanizmusok tjn kzvettdnek. A kzponti idegrendszerben valsznleg neurotransmitterknt s/vagy neuromodultorknt szerepel. Fokozza a vasopressin, az oxytocin s az ACTH secretijt. Szerepelhet a jllakottsg, a memria, a fjdalomcsillapts s a szorongs folyamataiban. A caerulein aminosav-sequentija hasonlt a gastrin C-terminalis rszn lv hexapeptidhez s a CCK-8-hoz. A bka brbl izollt decapeptid. Az epehlyag sszehzdst vltja ki, ezrt cholecystographira hasznljk. A duodenum motilitst cskkenti, a jejunumt s a colont fokozza. A pancreas exogen secretijt, st insulin-termelst is serkenti. hezskor nveli a gyomorssav secretijt. Hypotensit, hnyingert, izzadst vlthat ki. b) Secretin-csaldba tartozik: secretin, enteroglucagon, VIP (vasoactive intestinal polypeptide), GIP (gastric inhibitory peptide vagy glucose-dependent insulinotropic peptide), PHI (peptide histidyl isoleucine). A secretin szerkezetileg s tbb hatsban is hasonl az elzleg felsoroltakhoz; feltehetleg egyetlen precursor-peptid szrmazkai. Legfontosabb hatsa azonban a pancreas exocrin

28

(vizes s alcalicus jelleg) secretijnak fokozsa. Csak akkor kerl a vrkeringsbe, ha a duodenalis pH 4 al esik. hezskor ri el a legmagasabb szintjt (fontos vdszerepe lehet a patkbl nylkahrtyjra a feklykpzds megelzsben). Az enteroglucagon s a glucagonszer peptidek (GLP-1 s -2) a pancreas glucagonjtl tercilis (tr-) szerkezetkben klnbznek, de synthesisk azonos preprohormonbl indul ki. A GLP-2 a II. tpus diabetes mellitusban cskkenti a vrcukorszintet. Az enteroglucagonrendszer valsznleg cskkenti a ssav-secretit az tkezst kvet ksbbi idszakban. Glucagonoma esetn a legfontosabb tnet a migrl necrolyticus brerythema, mely migrls utn gyakran permanens hiperpigmentcit hagy htra. A VIP s a PHI 28, ill. 27 aminosavbl ll peptidek szerkezetileg egymshoz hasonltanak, azonos prohormonbl cosynthetisldnak s sok neuronban colocalisltan fordulnak el. A gyomor-bl traktusban a myenthericus s a submucosus plexusok neuronjaiban termeldnek. A VIP gtolja a gyomorssav secretijt, serkenti a pancreas bicarbonat- (exocrin secretio) s insulin-termelst. Ellaztja az erek s a gyomor-bl traktus simaizomzatt, non-adrenerg, non-kolinerg mechanizmusok rvn. rtgt s a corpus cavernosumot ellazt hatsa folytn j eredmnyeket adott potenciazavarok kezelsben. hezs esetn plasma-szintje n, cskkenti az tvgyat. Az utbbi vekben kimutattk, hogy a kzponti s peripheris idegrendszerben szles krben elfordul neuropeptid; feltehetleg neurotransmitter s neuromodulator szereppel rendelkezik. A legnagyobb tmnysgben az agykregben, a nucleus suprachiasmaticusban, az amygdalban, a striatumban, a hypothalamusban, valamint a sympathicus dcokban, a vagusban, a motoros idegekben, az erekben, a simaizmokban tallhat. Jelents mennyisg VIP mutathat ki a hypophysisben, az epiphysisben, a pajzsmirigyben, s klnbz szervekben is (a gyomor-bl traktuson kvl a szvben, tdben, szemben, brben, nemi szervekben stb.). Endocrin functii kzl kiemeljk PRL-, STH- s LH-felszabadt hatst, valamint a somatostatin felszabadulsra kifejtett gtl hatst. A mellkvesekregben serkenti a steroidogenesist. Serkenti az insulin s a glucagon felszabadulst is. Hatsmechanizmusban fontos egytthatsa a klnbz neurotransmitterekkel, neuromodultorokkal s hormonokkal. VIP-omk esetn (melyek rendszerint a pancreas Langerhans-szigetsejtjeibl vagy idegi sejtekbl fejldnek ki) az esetek tbbsgben pancreatogen diarrhoea lp fel. Achalasiban s Hirschprung-betegsgben hinyoznak a VIP-tartalm neuronok, ami arra utal, hogy a VIPhinynak pathogeneticai szerepe van ezekben a krkpekben. Terpis felhasznlhatsga potenciazavarok mellett sokat gr peripheris vgtagkeringsi zavarokban, asthmban, s a myocardium keringsi zavaraiban. A hypophysis adenylat-cyclase aktivl polypeptidje (PACAP) szintn a VIP-receptorokon hat, de hatsa erteljesebb. GIP (gastric inhibitory peptide vagy glucose-dependent insulinotropic peptide): elbb gyomorsecretit gtl peptidknt fedeztk fel, ksbb ersebbnek talltk insulin-felszabadt hatst, gy kapta a msodik nevt. A duodenum nylkahrtyjnak k-sejtjei termelik. Tpllkozs (fleg sznhidrtok s hossz lnc zsrsavak) fogyasztsa utn kerl a keringsbe. Az entero-insularis tengely f, de nem egyedli tnyezjnek ltszik. c) Bombesin-szer peptidek. Ide tartoznak a gastrin-releasing peptid, bombesin, neuromedin B, ranatensin-litorin peptidek, phyllolitorin. A gastrin-releasing peptid (GRP) a kzponti idegrendszer (fleg a hypothalamus paraventricularis magjnak parvocellularis rgijban), valamint a peripheris neuronok bizonyos 29

csoportjaiban tallhat. A GRP serkenti a mirigysecretit, egyes neurohormonok secretijt s simaizom-contractit vlt ki. Bombesin-receptorokat a bulbus s tuberculum olfactoriumban, bizonyos hypothalamicus magvakban, a hippocampusban s ms helyeken talltak. A GRP s a bombesin cskkentik az STH-, TSH- s PRL-secretit. A GRP a hypothalamicus dopaminerg neuronok presynapticus receptoraira hatva ezek mkdst modullni kpes. A GRP serkenti a gyomor-bl traktus motilitst, ms hormonok felszabadtsa tjn (a gtl jelleg somatostatinnal ellenttes hatst fejt ki). Mind a GRP-t, mind a bombesint kimutattk a nemi szervekben s az emlmirigyekben is (bizonyos emlrk-sejtvonalakban nvekedsi factorok). GRP-t szleltek mg a pajzsmirigyben, tdben, annak kissejtes carcinomjban, st utbbi ms bombesin-szer peptideket is tartalmaz. A cigarettzs kivlthatja ezek felszabadulst, mely elsegtheti a td neuroendocrin sejtjeinek hyperplasijt, majd daganatos talakulst. d) Ms gastrointestinlis peptidek: pancreas polypeptid (PP), peptide tyrosin tyrosin (PYY), neuropeptide tyrosin (NPY), motilin, neurotensin, galanin; a gyomor-bl traktusban elfordul szmos olyan polypeptid is, melyek f localisatija az idegrendszerben vagy ms szervekben tallhat, pl. a calcitonin gene-related peptide (CGRP), somatostatin, GHRH. Pancreas polypeptid (pancreatic polypeptide) 36 aminosavbl ll polypeptid, szerkezete hasonl a PYY- s az NPY-hoz. A Langerhans-szigetek endocrin sejtjei termelik s az exocrin pancreasban oszlik szt. Gtolja az epehlyag sszehzdst, a pancreas enzymsecretijt s a gyomorssav termelst. Ezen hatsai azonban gyengk, valsznleg nem jelentsek lettani szempontbl. F hatsa ismeretlen. tkezs utn plasma-szintje gyorsan emelkedik. Peptide tyrosin tyrosin (PTT) eloszlsa hasonlt az enteroglucagonhoz: a vkonybl als szakaszn s a vastagblben, fleg a vgbl nylkahrtyjban termeldik. Gtolja a pancreas exocrin secretijt, a blnedv termelst s a vastagbl motilitst. Szintje tkezs utn fokozatosan emelkedik. Neuropeptide tyrosin (NPY, Y-neuropeptid): a blcsatornban kifejtett hatsai az elzhez hasonltanak. A hypothalamus paraventricularis magvba fecskendezve, mindkett drmaian fokozza az tvgyat s a tpllkfelvtelt. Gtolja a blnedv termelst. Ers rszkt, s ellaztja a simaizmot (pl. az urogenitalis szervekben). A 6-OH-dopamin, mely elpuszttja a catecholaminerg-tartalm neuronokat, teljesen kirti az NPY-t a blcsatornbl. A catecholaminerg neuronokban a meditorokkal colocalisltan tallhat. Motilin: a patkbl s a jejunum nylkahrtyjnak endocrin sejtjei termelik. A gyomor-bl traktus (gyomor, vastagbl) motilitst fokozza, hezs esetn jelents mrtkben szabadul fel. Neurotensin-csald. Legfontosabb kpviselje a neurotensin. Elssorban a vkonybl jejuno-ilealis szakaszban (nylkahrtya s N-sejtek) mutattk ki, de neurotransmitter, -modultor s paracrin szerepe is van. Nagy zsrtartalm tkezsek utn fokozdik a secretija, cskkentvn a gyomor rlst s motilitst, hogy elsegtse a zsremsztst. Cskkenti a gyomorsav- s pepsin-secretit, nveli a pancreas bicarbonat s amylase termelst, a blnedv termelst s a blmotilitst. Mint felttelezett kzponti neuromeditor, -modultor, hypothermit, izomellazulst, cskkent motoros aktivitst, catalepsit, nyugtat hatst vlt ki. Ezek a tnetek nagyon hasonltanak a neurolepticumok hatsaihoz (l. neurolepticus syndroma), gy feltteleztk, hogy a neurotensin endogen neurolepticumknt viselkedik. Emellett szl az a tny is, hogy

30

neurotensin-receptorokat mutattak ki dopaminerg neuronokon, s a neurotensin gtolja a dopamin synthesist. Ugyanakkor a haloperidol nveli a neurotensin-gn expressijt a nucleus accumbensben, s ez lenne felels az antipsychoticus hatsrt. A mesolimbikus dopaminerg rendszer tlmkdsnek szerepe lehet a schizophreniban, s ezt a cskkent neurotensin-mkds okozn. A neurotensin emltett hatsai antagonizlhatk TRH-val. Nem ismert ugyan egytthatsuk termszete, de azt kimutattk, hogy a hypophysis neurotensintartalma a ksrleti llat pajzsmirigy-functijtl fgg. A neurotensin az egyik legersebb ismert fjdalomcsillapt, de ez a hatsa nincs kapcsolatban sem a dopaminnal, sem az endogen opioidokkal. Feltehetleg a kzponti idegrendszer tbb szintjn is befolysolja a nociceptit (amygdaloid magvak, periaquaeductalis szrkellomny, gerincvel). Szerepel a vrnyoms s a vrtrfogat szablyozsban. Elsegti a gyulladst, degranullvn a mastocytkat, fokozvn a histamin s serotonin felszabadulst, a leucocytk chemotaxist, a monocytk phagocytosist. Trophicus hatsa van a gyomor-antrum, a pancreas s a blnylkahrtya sejtjeire. Autocrin mdon szablyozza a sejtproliferatit colon-, prostata-, kissejtes td- s mjrkokban. Szmos endocrin functit befolysol, gy nveli a prolactin- s a TSH-secretit (direkt mdon), s az LH-felszabadulst (utbbit a hypothalamuson keresztl). A preopticus area neurotensin-mRNS expressija vltozik az oestrus ciklus folyamn s prhuzamos az oestradiol-szinttel, arra utalva, hogy a neurotensinnek szerepe van a GnRH preovulatoricus secretijban. Hyperglycaemit is kivlt, de a vrcukorszint szablyozsban betlttt szerepe nem teljesen tisztzott. A chromaffin-sejtek noradrenalin-tartalm neuronjainak egyik csoportjban is kimutattk, gy befolysolhatja a stressz-reakcikat. Galanin: nevt onnan kapta, hogy a molekula egyik vgn glycin, a msikon alanin tallhat. A bl plexus submucosus- s dcsejtjei termelik. A blcsatorna simaizmra serkentleg hat, feltehetleg ellenslyozza a P-anyag s a CGRP simaizom-ellazt hatsait. A GnRH pubertskori secretijnak beindtsban szerepelne. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): 37 aminosavbl ll peptid, nem hasonlt a calcitoninhoz. Localisatija a szervezetben a P-anyaghoz hasonlt (gerincveli lamina II s a csigolyakzti dcok). ppgy mint ez, a CGRP az rz mkdsekben szerepelhet, a capsaicin jelents mrtkben rti. A gyomor-bl traktusban fleg a vrerek szintjn tallhat. Ers rtgt (feltehetleg fontos az tkezs okozta rtgulatban), ellaztja a simaizmot, s gtolja a gyomorsav secretijt. Elssorban neuropeptid, az agy klnbz rgiiban tallhat meg, valamint agyidegekben, dcokban, gerincvelben s peripheris idegekben. Endocrin mirigyekben is kimutattk (hypophysis, mellkvesevel, Langerhans-szigetek). Medullris pajzsmirigyrkok 50%-ban vrszintje krosan emelkedett. A P-anyaggal colocalislt, s synergista a gyullads kivltsban. Ers rtgt hatst rszben a cAMP kzvetti; szerepe lehet a vrnyoms szablyozsban. A T-lymphocytk mkdsben s idlt tdbetegsgekben (asthma) ugyancsak jelentsge lehet. 1.3.1.4. Renin-angiotensin rendszer, s az atrialis natriureticus peptid (ANP) a) Renin-angiotensin-aldosteron rendszer (RAA). Alapvet szerepe van a vrnyoms, a kering vrmennyisg szablyozsban, valamint a Na+/K+-egyensly biztostsban. A renin a vesk juxtaglomerulris appartusban termeldik, preprorenin prorenin renin talakuls sorn. A keringsbe mr a prorenin bekerl, a human plasma renin-aktivitsnak 50-90%-t kpezi. A renin-felszabadulst serkenti az arteriola afferens baroreceptorainak izgatsa (a vese perfusis nyomsnak cskkense rvn), a macula densa (a distalis 31

tubulusok sconcentratijnak cskkensekor) mindkt hatst prostaglandinok mediljk.A -receptorok izgalma szintn nveli a renin-secretit. Az angiotensin II negatv feedback hats sorn cskkenti a renin-felszabadulst, Ca2+ kzvettsvel ( a Ca2+-csatornablokkolk nvelik a renin-secretit). A K+, az arginin-vasopressin s az -adrenerg stimulatio cskkenti a renin felszabadulst. A renin substratuma a mjban szintetizld angiotensinogen. Ezt alaktja t a renin angiotensin I-gy, mely egy inaktv decapeptid. Az angiotensin I angiotensin convertal enzim (ACE) hatsra alakul t aktv angiotensin II-v (octapeptid). Az ACE, az emltett hatsa mellett, inaktivlja az rtgt kinineket is, s gy az ACE- gtlk nemcsak az angiotensin II kpzdst gtoljk, hanem a kallikrein-kinin rendszer hatsait is meghosszabbtjk. Az angiotensin II-t az angiotensinzok nhny msodperc alatt inaktivljk: angiotensin III heptapeptid keletkezik. Az angiotensin II legfontosabb biolgiai hatsai: az ers rszkt hatson alapul vrnyomsemelkeds (fleg a splanchnicus erek, a brerek s a veseerek szklnek; ez a hats hatszor ersebb a noradrenalinnl), valamint az aldosteron-secretio fokozsa a mellkvesekregben. Centrlis hatsa rvn fokozza a folyadkfogyasztst, a vasopressin felszabadulst, valamint az ACTH s a PRL, nha az oxytocin s az LH felszabadulst is. Az angiotensin III gyengbb vasoconstrictor mint az elz, de az aldosteron-secretit az angiotensin II-hz hasonl mrtkben serkenti. Az aldosteront a zona glomerularis termeli, s a msodlagos kanyarulatos csatorncskk szintjn fokozza a Na+/K+ csert, gy secretijnak fokozdsa Na+-retentit s fokozott K+rtst eredmnyez. A Na+-retentio vzvisszatartst is jelent, vagyis n a plasma-volumen, s ugyanakkor az erek falban visszatartott Na+ fokozza ezek rzkenysgt az rszkt catecholaminok irnt. Az emltettek rtelmben, az aldosteron is emeli a vrnyomst. Az aldosteron-secretit az angiotensin II-n kvl serkenti a K+, a POMC-szrmazkok, gy az ACTH, a -lipotropin, az - s -MSH, valamint a serotonin. Az aldosteron-secretit gtoljk a dopamin s az atrialis natriureticus peptid (ANP). b) Atrilis natriureticus peptid (ANP vagy factor: ANF vagy hormon: ANH). 1956-ban kutykon vgzett ksrletek mutattk ki, hogy a bal pitvar tgulata fokozott diuresisre vezet. Bebizonyosodott, hogy ez a szvben (de nem csak ott) termeld hormon hatsnak eredmnye, amely a vesk szintjn akut krlmnyek kztt natriuresist s diuresist okoz. A renin-angiotensin rendszert befolysolva, chronicus krlmnyek kztt szintn fokozza a natriuresist. rhatsai rvn is cskkenti a vrnyomst, mg a kzponti idegrendszerben modullja a szv-r rendszeri mkdseket. Neurotransmitterknt a peripheris trfogatszablyozsban szerepelhet. Az ANH elssorban a jobb pitvarban, de a bal pitvarban s a kamrkban is termeldhet. Kimutattk a nylmirigyekben, a hypothalamus, a hd, a hypophysis mindkt lebenye szintjn. Receptorait elssorban a veseglomerulusokban, a mellkvesekreg zona glomerulosjban, az agyban (pl. eminentia mediana), a szvregekben, erekben, tdben, belekben, szemben szleltk. Hatsmechanizmusa: gtolja az adenylat-cyclaset, vagy serkent egy sajtos guanylat-cyclaset. Felttelezik, hogy a natriuresis fokozsban a vesekerings shuntlse szerepelhet nagyobb sveszt nephronok irnyba, vagy a bels velllomny keringsnek fokozsa. rtgt hatsa van; vrnyomscskkent hatsban a perctrfogat cskkentse az elsdleges, de hypertensio esetn a peripheris resistentit is cskkenti. Mind a renin, mind az aldosteron termelst gtolja, klnbz mechanizmusok rvn. Egyes hypertensiv betegeknl magas ANP-szintet talltak; szvelgtelensgben szintje nhet. 32

1.3.1.5. Endothelium-eredet meditorok Igen vltozatos szerkezetek: csak rszben peptidek (endothelinek, angiotensinek), rszben lipidek (prostaglandinok, prostacyclin), vagy ms szerkezet vegyletek (pl. NO nitrogenoxyd). Az endothelium a vr s az erek simaizomsejtjei kzt kpez barriert. Fontos szerepe van az rfal homeostasisnak megrzsben, olyan anyagok kpzsvel, melyek az rtnust s -nvekedst, a vralvadst, a vrlemezkk mkdst, s a kering hormonok felszabadulst modulljk. Szmos szv-r rendszeri megbetegedsben rintett az endothelium is. Pl. kros a NO-szintje magasvrnyomsban, atherosclerosisban, diabetesben, microvascularis anginban; emelkedett az endothelin-szint atherosclerosisban, heveny myocardium infarctusban, agyi- s myocardialis rspasmusban, congestiv szvelgtelensgben, magasvrnyomsban, pulmonalis hypertensiban, endotoxin-shockban, Raynaud-krban. Az erek endotheliuma kpes szmos vasoactiv anyag synthesisre, melyek paracrin, autocrin vagy haemocrin mdon hathatnak. Endothelium-eredet simaizomellazt anyagok: NO (nitrogen-monoxyd), hyperpolarisatis factorok, prostacyclin, prostaglandinok. Ezek kzl az utbbi vekben a NO keltett feltnst, mint gzhalmazllapot, igen rvid (pr msodpercnyi) felezsi idej meditor. Hatsnak fennmaradst gy lland termeldse biztostja. Hatsa guanylat-cyclase-cGMP-hez kttt (a metilnkk, mely bloklja az enzimet, megsznteti az okozott simaizom-ellazulst). Guanylat-cyclase a vrlemezkkben is van, s a NO ezt is aktivlja, melynek eredmnyeknt cskken adesivitsuk s sszecsapzdsuk. Vagyis a NO rtgulat s a vrlemezkk aktivlsnak gtlsa rvn az endothelium jelents antispasticus s antithromboticus tnyezje. A corpus cavernosum ereinek tgtsval jelents szerepe van az erectio mechanizmusban is. L-argininbl keletkezik, NO-synthetase hatsra (utbbi mkdse calmodulin, Ca2+ s NADPH fggvnye). Ezt a folyamatot kpes gtolni egy endogen inhibitor, az n. asszimetris dimetilarginin, mely szintn az endothelilis sejtekben termeldik. Ennek fokozott termelse vagy eliminatija a szv-r rendszert jelentsen befolysolhatja. Az endothelium-eredet hyperpolarisatis factor termszete mg vitatott. A prostacyclinrl viszont jl ismert, hogy cAMP kzvettsvel simaizom-ellazulst okoz s gtolja a vrlemezkk sszecsapzdst. 1.3.1.6. A P-anyag s ms tachykininek A legfontosabb a P-anyag, amely 11 aminosavbl ll peptid; ide tartozik mg a neurokinin A s B, a K- s -neuropeptid, az eledoisin s a physalaemin, utbbiaknak azonban sokkal kisebb jelentsge van. A P-anyag a kzponti s peripheris idegrendszerben, a gyomor-bl traktusban s szmos endocrin mirigyben tallhat meg. Elssorban neurotransmitter s -modulator, de paracrin mkdst is kifejt. F szerepe a fjdalom- s hrzs ltrejttben van: nagy mennyisgben mutattk ki a C-rostokban s a gerincvel hts gykerben. Ugyanakkor az ells gykrben a Renshaw-sejteket gtolja. A hd magvaiban colocalislt acetylcholinnal, a raphe-magvakban serotoninnal. A fjdalomrz idegvgzdsekbl felszabadtva (pl. a cspspaprikban tallhat capsaicinnel), helyi rtgulatot s oedemt vlt ki. Szerepet jtszhat az axonreflexek okozta rtgulat ltrejttben is (gy a Lewis-fle hrmas-reakciban); rtgt hatst az ellazt endothelialis factoron keresztl fejten ki. A gyomor-bl traktusban szintn rtgt s simaizom-ellazt hatsa van (fleg a blcsatorna intrinsic idegelemeiben termeldik). Az endocrin rendszerben paracrin hatst fejt ki. Mrhet tmnysgben kimutathat az adenohypophysisben; synthesist a pajzsmirigyhormonok s a nemi hormonok szablyozzk. 33

Az exogen P-anyag nveli a prolactin-secretit, de a tbbi hypophysis hormonra ellentmondsos hatsai vannak, melyeket elssorban beviteli tja (iv, icv, in vitro) hatroz meg. A mellkvese velllomnyban egyesek szerint modull szerepe lenne a catecholamin-felszabadulsra. Feltteleztk, hogy a cortisol-secretio szablyozsban is rszt vesz. A nemi mirigyekben szintn kimutattk (gtolja az androstendion s a progesteron felszabadulst, nveli az oestradiolt), de lettani jelentsge ezek functijban mg krdses. Klinikai vonatkozsban szerepe lehet a carcinoid tumorok localisatijnak diagnzisban, bizonyos gyulladsos folyamatokban (pl. rheumatoid arthritisben). Fontos lehet diabetesesek sensoros jelleg peripheris neuropathijnak felismersben (cskken a P-anyag ltal kivltott Lewis-fle hrmas-reakci intenzitsa), valamint kezelsben (hgtott capsaicinoldattal az esetek felben javulst szleltek). 1.3.1.7. Kinin-rendszerek Ilyen a kallidinogen kallidin, ill. bradykinin rendszer. A tbbi peptidtl eltrleg ezek a vrben kpzdnek, elanyagokbl (kininogenek), biolgiai aktivtorok (kallikreinek) hatsra. A kallikreinek a mjban, az exocrin mirigyekben s a veskben termeldnek, s ezek is elanyagokknt, prekallikreinekknt tallhatk a vrben s a szvetekben. A szveti kallikreinek a kis- s nagy molekulasly kininognekbl kallidint, mg a plasmakallikreinek a nagy molekulasly kininognekbl bradykinint kpeznek. A plasmakallikrein szerepel a vralvads mechanizmusban is, ezt a Hageman (XII) factor aktivlja, ksbb pedig ez aktivlja a Hageman factort. A kininek ers rtgt hats peptidek, hamar inaktivldnak a plasmban, s a szvetekben jelenlev proteolyticus enzimek hatsra (a legfontosabb a kininase-II, azaz az ACE). rtgt hatsuk valsznleg endothelilis ellazt tnyez felszabadtsnak eredmnye, s a peripheris vrellts fokozdst s a vrnyoms cskkenst eredmnyezi. A kininek fokozzk a capillaris permeabilitst, s elsegtik a gyulladst, hozzjrulva a heveny gyullads klasszikus, Celsus ltal lert jeleihez. Algogen hatsukrt az rzidegvgzdsek, a gerincveli rzdcok izgatsa, valamint a prostaglandinok felszabadtsa lehet felels. Az arachidonsav lebontsnak legersebb aktivtorai kz tartoznak, fokozvn a prostaglandinok, a prostacyclin s egyb szrmazkok felszabadulst. Hatsaik nagy tbbsge az n. B3-receptorokon t jn ltre. Ugyanakkor elsegtik a histamin, s taln az 5-HT felszabadulst is a mastocytkbl. Serkentik a T-lymphocytk proliferatijt, valamint a fehrje-synthesist s a sejtszaporodst a td fibroblastjaiban, vagyis a szveti regenerciban is szerepet jtszanak. Az idlt gyulladsos folyamatok mechanizmusaiban szintn rszt vesznek, st a kszvnyes gyulladsokban, valamint az endotoxin-shock ltrejttben is. jabban felttelezik, hogy a magasvrnyoms bizonyos formiban cskkent a kallikrein-termelds. 1.3.1.8. Nvekedsi factorok s cytokinek a) Nvekedsi factorok A legismertebb az IGF-rendszer (IGF-I, IGF-II, s az insulin a fejlds kezdetn), de a vrlemezkkbl szrmaz nvekedsi factorok (PDGF, platelet-derived growth factors), az EGFcsald (epidermal growth factor family), a TGF- csald (transforming growth factor- family), az NGF-csald (nerve growth factor family), az FGF-csald (fibroblast growth factor family), s az rendothel nvekedsi factor (VEGF, vascular endothelial growth factor) is ide tartozik. 1. Az IGF-rendszer. Az IGF-I s IGF-II kb. 70 aminosavbl ll, szerkezetileg az insulinhoz (s a proinsulinhoz) hasonl peptidek. Termeldsket sok szvetben (pl. mj, vese, td, gondok szintjn) kimutattk, de valsznleg elssorban a mj kpezi a keringsbe jut IGF-eket.

34

Termeldsk szablyozsa. Szintzisket a GH hatkonyan fokozza, de az IGF-I szintje nagyobb mrtkben korrell a GH-val, mint az IGF-II-. Pubertskor, a GH-szint emelkedsvel prhuzamosan n az IGF-I vrkoncentrcija is. Az insulin szintn serkenti az IGFszintzist s ennek hinyban a GH nem kpes stimullni az IGF-termeldst. Kimutattk, hogy a GH, a ksrletes diabetes, a PGE2, s az angiotensin-II befolysolja az IGF-I-gn expressijt. Szmos ms tnyez is hat az IGF-termeldsre, gy a PTH s az oestradiol serkenti az IGF-I szintzist az osteoblastokban. A Tgyengn fokozza ugyan az IGF-Itermeldst, s gy hypothyreosisban ennek szintje enyhn cskkenhet, azonban az ilyenkor kialakul nanosomit s a csontkor jelents elmaradst nem a GHRH-GH-IGF-I rendszer mkdszavara okozza, hanem ms nvekedsi factorok anomlii. A tpllkozsi tnyezknek szintn szerepe van az IGF-secretio szablyozsban. Ha bsges tpllkfogyaszts kapcsn emelkedik az aminosavak szintje a plasmban, ez a GH- s insulinsecretio fokozdst okozza, mg a magas vrcukorszint csak az insulin termeldst nveli. Az els esetben teht a magas GH-, insulin- s tpanyag-szint az IGF-termeldst fokozza, s mindez a nvekedst serkenti. Ha viszont a tpllk aminosavakban szegny s csak sznhidrtokban ds, a GH- s az IGF-termelds gtldik, s a nvekeds lell (csupn az insulin-secretio fog fokozdni). Az hezs kifejezetten cskkenti az IGF-secretit, s annak ellenre, hogy a GHszintet emeli, a nvekeds gtlsra vezet; a fellp hypoglykaemia miatt az insulin-secretio is cskken. Ilyenkor a GH-szint emelkedse elnys, mobilizlja ugyanis a zsrokat, minimalizlva ezltal a szveti fehrjevesztst. Az insulin-hiny miatt cskken a perifris cukorfelhasznls, megrizve a glucoset az letfontos szvetek (pl. az agy) szmra. Az IGF-II-nek foetalis nvekedsi faktor szerepe van, termeldst pl. a PRL s a hPL (humn Placentalis Lactogen) fokozza. Az IGF-II prohormonjnak szerepet tulajdontanak a daganatos hypoglykaemik ltrejttben, elsegtve a daganat, az izomszvet s a zsrszvet cukorfelvtelt. Szlltsuk a vrplasmban. Az IGF-ek specifikus fehrjkhez (n. IGF-BP-ekhez) ktdnek. Eddig hat szlltfehrjt rtak le, melyek hossz (akr 12 rt elr) felezsi idt biztostanak szmukra, s hatsaikat is modulljk (fokozzk vagy cskkentik). Az emltett ktfehrjk osztlyozhatk a molekulatmeg, aminosav-szerkezet, immunreaktivits, kpzdsi hely szerint. A gyakorlat szmra az IGF-BP-3 a legfontosabb, mivel ez GH-dependens s vrszintje az IGF-I vltozsaihoz hasonl. St, sokak vlemnye szerint az endogen GH bioaktivitsa jobban tkrzdik az IGF-I s az IGF-BP-3 szintjben, mint a jelenleg alkalmazott GH-meghatrozsok szmrtkeiben (lsd a hypophysis fejezetben). Az IGF-ek hatsai. Direkt anyagcserehatsaik kzl ki kell emelnnk, hogy az IGF-I serkenti a glucose- s aminosav-felvtelt, a fehrje- s a DNS-synthesist. Pozitv nitrogn-mrleget, Pretencit, hypoglykaemit, hypercalciurit okoz. E nvekedsi factoroknak fontos szerepe van a sejtszaporodsban (mitognek), a pre- s postnatalis nvekedsben s fejldsben, valamint a sejtanyagcserben is. A plasma IGF-I szintje jl korrell a gyermekek nvekedsvel. Serkentik a porc-, a csont-, s a lgyszvetek nvekedst. A porcszvetben az IGF-I (azaz somatomedin-C) a prechondrocytk s a korai chondrocytk differencildst segti el, hinya esetn Laron-tpus trpenvs kvetkezik be. Az IGF-ek serkentik az osteoblastok szaporodst, a csont alapllomnynak s a kollagnnek a szintzist. Szksgesek az ideg-, immun-, s reproduktv rendszer normlis kifejldshez is. Klasszikus hormonhatsaik mellett paracrin s autocrin hatsokat ugyancsak kifejtenek, pl. a porckpzdst s a petefszektszk fejldst az IGF-I paracrin mechanizmus tjn serkenti.

35

Az IGF-I-nek szerepe van az endocrin feedback-mechanizmusokban, gtolvn a termeldst serkent GH-secretit mind direkt a hypophysis, mind a hypothalamus szintjn (a GHRH-t cskkentve, s a somatostatin termeldst fokozva). Hatsmechanizmus. Az IGF-ek s az insulin egyms receptoraival keresztreakcit adnak, de az IGF-ek szokvnyos krlmnyek kztt az insulin-receptorokon minimlis hatst fejtenek ki (taln azrt, mert nagy rszk szlltfehrjkhez kttten, azaz inaktv llapotban tallhat). Fokozott tmnysgben azonban, e nvekedsi faktorok az insulin anyagcserehatsait utnozzk. Felttelezik, hogy adott krlmnyek kztt hibrid-receptorok is kpzdnek, melyek irnt nagyobb affinitssal rendelkeznek. Mindkt IGF-typus az IGF-I-receptoron hat (ez tyrosin-kinase aktivitssal rendelkezik), mely szerkezetileg hasonlt az insulin- s az EGF-receptorokhoz, de az IGF-II ktdik mg az IGFII/mannose-6-phosphat-receptorokhoz is, melyeknek szerkezete eltr az elzktl (ezeknek nincsen intrinsic tyrosine-kinase aktivitsuk sem). Ktdse ez utbbi receptorokhoz valsznleg internalizcijt s lebontst segti el. Pathologiai jelentsgk. Mr volt sz arrl, hogy az IGF-I hinya az n. Laron-fle trpenvst okozza. IGF-pathologia a diabetes tbb szvdmnynek ltrejttben is szerepelhet, gy a pubertalis nvekeds kssben, amikor kiegyenslyozatlan esetekben feltehetleg IGF-hatsokat gtl peptid-termszet anyagok keletkeznek. Felttelezik, azt is, hogy IGFtlsly szerepel a micro- s macroangiopathik kialakulssban, az rproliferatio elsegtse rvn. Az insulin-resistentia ltrejttben betlttt lehetsges szerepkre utal az a tny, hogy a recombinans human IGF-I idlegesen cskkenti ezt az llapotot. Az IGF-I-receptorok serkentse fokozza a sejtproliferatit gy az IGF-rendszernek szerepe lehet a malignus daganatok kialakulsban; ilyenkor receptoraik szma s ktfehrjik szintje is megn. Klinikai felhasznlsuk. A recombinans human IGF-I klinikailag felhasznlhat Laron-tpus trpenvsben, hypercatabolicus llapotokban, valamint diabetesben, az insulin-resistentia cskkentsre. Immunstimull hatsa jtkony lehet AIDS-ben. Tarts alkalmazsnak lehetsges mellkhatsai a daganatkeletkezs s az angiopathia kialakulsa. Az IGF-ekkel kapcsolatos egyb problmk a hypophysis lettana, illetve krtana (acromegalia, gyermekkori hypophysis-elgtelensg) keretben kerlnek rszletes trgyalsra. 2. Egyb nvekedsi factorok: Vrlemezke-eredet nvekedsi factorok (PDGF): expressijuk meglepen magas az agy bizonyos rgiiban, receptoraik ( s ) az erek simaizmban, fibroblastokban, gliasejtekben exprimltak s tyrosin-kinasehoz ktttek. A mesenchymalis sejtek (fibroblast, osteoblast, gliasejt, arterialis simaizom-sejt) proliferatijt indukljk (e sejtek Go/G1 fzisba val belpst), s gy szerepet jtszanak a sebgygyulsban, a csontkpzsben, de az atherosclerosis bizonyos formiban, a fibroticus folyamatokban, st egyes daganatok nvekedsben is. Epidermlis nvekedsi factor-csald (EGF-csald). Ezek kzl az EGF ersen fokozza a sejt-proliferatit s -differencildst s a szemhjak kinylsban, a fogzsban, a td s a br fejldsben jtszik szerepet. Cskkenti a ssav elvlasztst. Fokozott expressija egyes daganatok (eml-, td-, hlyagrk) fejldsben jtszhat szerepet. A TGF- (transforming growth factor-) szerkezet s mkds szempontjbl az elzhz hasonlt, s az EGF-receptoron t hat (ez is tyrosin-kinasehoz kttt). Fontos mr az implantatio eltti embrionlis fejldsben, majd a foetusban is. 36

Szmos szervben (pl. hypophysis) s szvetben exprimlt, a sebgygyulsban, gyulladsban, angiogenesisben, csontfelszvdsban jtszik szerepet. Ers mitogn, fokozott expressija tbbfle rk kialakulsban szerepelhet. TGF--csald (transforming growth factor- family). Ide tartozik a TGF-, az aktivininhibin csald, s a Mller-cs gtl hormon. A TGF- latens formban keletkezik, majd - klnbz tnyezk hatsra aktivldik. In vitro a sejtproliferatit mindkt irnyba befolysolhatja. Szerepel a seb- s csontgygyulsban, valamint a gyulladsos folyamatokban, a szveti regenerciban s az angiogenesisben. Egyes betegsgek (mesangilis proliferativ glomerulosclerosis, tdfibrosis, mjcirrhosis) pathogenesisben is jelentsge lehet. A T- s B-lymphocytk proliferatijt gtolva immunsuppressit vlt ki. A lymphocytkban szlelt fokozott expressija lehet egyik oka az AIDSvrus okozta ltalnos immunsuppressinak, tekintetbe vve, hogy ilyenkor valjban csak kis szm lymphocyta fertztt. A TGF- vagy receptornak hinya (mint a sejtproliferatio gtljnak hinya) elsegtheti a rkos elfajulst (pl. retinoblastomban). Az inhibin s activin. Az inhibinek gtoljk az FSH-secretit a hypophysisben, a nemi hormonokt a gondokban, valamint tbb placenta-hormon termelst. Az activinek mindezt serkentik, s kivltjk az erythroleukemia-sejtek differencildst is. NGF-csald (nerve growth factor family). Legfontosabb kpviselje maga az NGF, a tbbi ehhez hasonl tertiaer szerkezettel rendelkezik. Szmos neuron-tpus tllst s differencildst biztostjk (azokt, amelyek megfelel clsejthez kapcsoldtak; amelyek nem, azok automatikusan elpusztulnak). Az NGF-fel trtntek prblkozsok Alzheimer-dementia kezelsre, valamint Parkinson-krban, a transplantlt mellkvesevelszvet mkdsnek elsegtsre. FGF-csald (fibroblast growth factor family). Ht tagja van; elsegtik a neuronok tllst s szmos sejttpus proliferatijt serkentik, gy a fibroblastok, endothelilis sejtek, simaizomsejtek, mjsejtek, vzizomsejtek, mesoderma-sejtek szaporodst. Proteoglykn- s tyrosin-kinase-tpus receptorokhoz ktdnek. VEGF (vascular endothelial growth factor). Az endothelilis sejtek nemrg felfedezett, specifikus, ers mitognje, az angiogenesist serkenti. Receptorai csak e sejtekben fordulnak el s tyrosin-kinasehoz ktttek. A tumor-progressziban is szerepet jtszhat. b) Cytokinek Az immun- s gyulladsos folyamatokban, a sejtdifferencildsban (pl. vrkpzs) vesznek rszt. Ide tartoznak az interleukinek (IL), a tumor necrosis factorok (TNF- s -), az interferonok (INF-, -, -), a macrophag- s granulocytacolonia-stimull factorok, a leukemiagtl factor (LIF), az n. stem cell factor (SCF), B-sejt nvekedsi factor (BCGF), az erythropoietin (EPO), valamint a SIS-fehrje csald. A cytokinek szoros kapcsolatban llnak a nvekedsi factorokkal, sok esetben tbbfle sejttpus termeli ket. Adott cytokin tbb fajta clsejtre hathat, s az adott hatst tbbfle cytokin is kivlthatja. Interleukinek (IL): eddig 14-et ismernk kzlk, arab szmokkal jellik ket. Az IL-1 szmos sejtben termeldik, a bevezetben emltett folyamatokban szerepel; synergista a TNF-fel, melyhez hasonl hatsai vannak. Rsze lehet a diabetes autoimmun folyamatainak ltrejttben. Az IL-2-nek is az immunfolyamatokban van fontos szerepe, fleg a T-sejtek, B-sejtek, NK-sejtek, lymphokin-aktivlt killer (LAK) sejtek mkdsre hat.

37

Utbbira kifejtett hatsa folytn veserk s melanoma malignum kezelsben bizonyult hatkonynak. Az IL-3-t fleg az aktivlt T-lymphocytk termelik, s a vrkpzsben fontos. sszekt factor az immunrendszer s a haemopoiezis kztt. Az IL-1 s IL-3 a vrkpzs serkentsre hasznlhat CSF-kal, ill. EPO-nel egytt. Az IL-4, -5, s -7 a B-lymphocytk nvekedsben s differencildsban szerepelnek, de a csontvel sejtjeihez is kapcsoldnak, az IL-3-hoz hasonl sszekt szerepet jtszva az immunrendszer s a vrkpzs kzt. Az IL-6 szintn fontos a B-sejtek differencildsban, a vrkpzsben, az akut fzis reakciban, az immunfolyamatok szablyozsban (pl. a BasedowGraves-kr pathogenesisben is). Kpes hatkonyan stimullni a hypothalamus-hypophysis-mellkvese tengelyt s a vasopressin-secretit. Az IL-8 a SIS-csald tagja, tbbfajta sejt termeli, fleg a gyulladsos reakciban szerepel (neutrophil aktivci s chemotaxis). Az IL-9 a helper T-sejtek nvekedsi factora, az IL-10 a B-sejteket differencilja immunglobulin-termel sejtekk; ms cytokinekkel szemben synergista vagy antagonista mdon viselkedik. Az IL-11, -12, -13, -14 frissen felfedezett cytokinek, hatsaik kevss ismertek. Tumor necrosis factorok (TNF- s -, azaz cachectin s lymphotoxin). Elnevezsk onnan ered, hogy a transplantlt tumor vrzses elhalst vltjk ki; cytotoxicus hatsuk van, modulljk a gyulladsos, immun, proliferativ s antivirlis vlaszreakcikat. A TNF- angiogeneticus hats, fleg monocytk s aktivlt macrophagok termelik, a TNF--t pedig mitognaktivlt lymphocytk szintetizljk. Daganatellenes alkalmazsukat mellkhatsaik (pl. angiogenesis) gtoljk; mutns TNF-ek kevsb toxicusak (hasznlhatk pl. ascites cskkentsre petefszekrkban) Colonia-stimull factorok (colony-stimulating factors: M-CSF, G-CSF). Kezdetben egyetlen anyagnak gondoltk, melyet embrionlis fibroblast-tenyszetbl nyertek, s egrcsontvel sejtek colonia-kpzst indtotta be. A macrophagok, a granulocytk vagy mindkett nvekedst serkentik a csontvelben. Hasonl hats az elbb ismertetett IL-3 is. Az M-CSFs a vrkpzsen kvl a gyulladsban, s a mhlepny kifejldsben is szerepelnek. A G-CSFs szksgesek a normlis neutrophil granulocyta-kpzshez, s a granulocytk vlaszkszsgnek biztostshoz klnbz betegsgekben (pl. fertzsben). Az M-CSFs a petefszek s az endometrilis rk, valamint a lympho-haemopoeticus malignus daganatok kering markere. Az M-CSFs-t a vrkpzs serkentsre prbljk alkalmazni ms CSF-okkal egytt. A G-CSFs s a GM-CSFs fontosak a rk, valamint a thyreostaticumok okozta neutropenia, s a fertz betegsgek kezelsben. Interferonok (IFNs): Kezdetben a sejtet vrusfertzs ellen vd anyagknt jellemeztk az interferont. Az IFN--t a fibroblastok, az IFN--t a fehrvrsejtek, az IFN--t pedig az antigen- vagy mitogen-stimullta lymphocytk termelik. Az els kt tpust, vrus-stimulatio hatsra, tbbfle sejt termeli (lp, mj, vese, peripheris nyiroksejtek). Az interferonok a vrus-fertzsre adott azonnali vlasz meditorai; az els kt tpus emellett antiproliferatv hatst is kifejt, a nvekedsi factor-receptorok rzkenysgnek cskkentsvel (downregulation). Az IFN--t csak a T-sejtek termelik. Serkenti az IL-4 s -5 termeldst, cytotoxicus hatst fejt ki az NK-sejtek rvn, nveli az antitestek kpzdst a B-sejtekben, valamint a macrophagok microba- s daganat-pusztt hatsait (fokozza NO-termelsket is).

38

Az interferonok therapis felhasznlsa ma mr elg szleskr: az IFN--t idlt B-virus okozta mjgyulladsban, hajassejtes leukaemiban, Kaposi-sarcomban alkalmazzk. Az IFN--t az elznl felsorolt rosszindulat daganatokon kvl potentialis antiviralis szerknt, mg az IFN--t szintn potentialis szles spectrum antivirlis s rkellenes szerknt, valamint idlt granuloms betegsgekben javalljk. Erythropoietin (EPO). A vese proximlis tubulussejtjei termelik. Termelst a kering vrsvrtestek szma s O2-szllt kapacitsa szablyozza. A keringsen keresztl eljut a foetus mja, a felntt lpe s csontveleje sejtjeibe is, ahol specifikus receptorokat stimull. Klasszikus hormonknt mkdik, de ms cytokinekhez hasonlt, szerkezeti s funkcionlis szempontbl. A vrsvrsejtek termelst serkenti; a recombinans human EPO ma mr klinikai forgalomban van, veselgtelensg okozta anaemiban, orthostaticus hypotensiban alkalmazhat. Leukaemia gtl factor (LIF) klnbz leukemis sejtvonalakat kpes gtolni. Mhre kifejtett hatsa rvn elengedhetetlen az implantatihoz. Serkenti az akut fzis proteinek synthesist, s modullja a vr alakos elemeinek szmt (egr-ksrletben). Potencilisan felhasznlhat myeloid leukmiban, G-CSF- vagy GM-CSF-kal kombinlva; a vrlemezkk kpzsnek serkentsre szintn alkalmazhat. ssejt factor (stem cell factor, SCF vagy mast cell growth factor). Csontvel stroma-sejt vonalak, emberi fibroblastok termelik. A mastocytk hatkony stimultora, de a lymphoid ssejteket is serkenti; a CSFs-kal synergista. Potentialisan felhasznlhat HIV s aplasticus anaemia kezelsre. sszefoglalva, a nvekedsi factorok s a cytokinek 4 fle receptort kpesek aktivlni: a tyrosin-kinase receptor-csaldot (EGF-, IGF-I-, insulin- s insulin-receptor relatedreceptorok); az immunglobulin szuper-csaldot (PDGF-A s -B, M-CSF- s SCF-receptorok, valamint az IL-1 receptor); a haemopoieticus receptor-csaldot (ez a legnpesebb; IL 2-7, 9 s 12, G-CSF, GM-CSF, EPO, IFN mindhrom formja, LIF, oncostatin M, azaz OSM, a ciliaris neurotrop factor, vagyis a CNTF, az STH s a PRL receptorai tartoznak ide), valamint a 40-aminosavat ismtl receptor-csaldot (TNF-s s NGF-receptorok). A nvekedsi factorok s az oncogenek kzt kapcsolat van tbb vonatkozsban is. Az oncogeneket kezdetben gy rtk le, mint daganatvrus-rgikat, melyek szksgesek az infectlt sejtek tumoros talakulshoz. Ksbb azt szleltk, hogy tbb virlis oncognnek megtallhat a normlis ellenprja a sejtben, melyeket protooncogeneknek neveztek el. Egyes oncogenek kapcsolatban vannak a nvekedsi factorokkal, s azok receptoraival pl. a vros termk az insulin-receptorral, s ez megmagyarzhatja a fokozott expresszij IGF-I receptor daganatkelt hatst. A nvekedsi factorok aktivitst antioncogenek (ms nven tumor suppressorgnek) szablyozzk (pl. a Wilms-tumor suppressorgn-termk, a WT1, kpes gtolni az IGF-I-, IGF-II-receptor, s a PDGF-A s az M-CSF gnjeinek transscriptijt). Ugyangy, az APC (adenomatosis polyposus coli) tumor suppressorgntermk elzkhz hasonl hatst rszben nvekedsi factor-hats modullsa tjn vltja ki. 1.3.2. Zsrsav-szrmazkok a) Eicosanoidok Elssorban a plasmamembrn phospholipidjeibl szrmaz arachidonsav lebontsa sorn jnnek ltre (11. bra). Az eicosanoidok 20 sznatomos teltetlen zsrsavak szrmazkai.

39

Az arachidonsav a membrnok glycerophospholipidjeibl a phospholipase-A2 s a phospholipase-C hatsra szabadul fel. Ebbl cyclooxygenase hatsra ciklikus endoperoxydok (PGG2, PGH2), mg lipooxygenase hatsra hydroperoxydok (HPETE) keletkeznek. Az instabil cyclicus endoperoxydokbl jnnek ltre a prostaglandinok (PGE2, PGF2 stb.), a prostacyclin (PGI2), valamint a thromboxnok (TXA2). A hydroperoxydokbl szrmaznak a leucotrienek (LTB4, LTC4, LTD4 stb.), valamint a hydroxydok (HETE). A phospholipase A2-t a glucocorticoidok gtoljk, mg a cyclooxygenaset a nem-steroid gyulladsgtlk (NSAID), pl. az acidum acetylsalicylicum. Az eicosanoidok hamar (nhny msodperc alatt) inaktivldnak, elssorban a tdk szintjn. A prostaglandinok, thromboxnok, a prostacyclin s a leucotrienek nem klasszikus rtelemben vett hormonok. Inkbb paracrin hormonoknak vagy autacoidoknak nevezhetk, amelyek azokban a szvetekben szintetizldnak, ahol hatnak, modullvn a sejtmkdst. Hatsspectrumuk szles s vltozatos. A prostaglandinok tbbsge s a prostacyclin rtgt, a thromboxn-A2 viszont szkti az ereket. A leucotrienek (LTC4 s LTD4) cskkentik a vrnyomst, valsznleg a szv deprimlsa (coronaria-szkts) s volaemia-cskkents (plasma-exsudatio) kvetkeztben; nagy adagban szktik a kicsi ereket s cskkentik a plasma-exsudatit.

11. bra. Az arachidonsav-cascade

NSAID : nem-steroid gyullads-cskkentk; : gtl hats.

A thromboxn A2 thrombocyta-aggregcit vlt ki, a prostacyclin ezt gtolja. Az Fprostaglandinok sszehzzk a bronchusok simaizmt s a terhes mhet; utbbi hatst a PGE2 kis koncentrcii is ltrehozzk. Az E-prostaglandinok s a prostacyclin bronchodilatatit, a PGE2 nagy adagban s a prostacyclin mhellazulst vlt ki. Az E-prostaglandinok s a

40

prostacyclin gtoljk a gyomorsav-secretit, nvelik a nyktermelst, vdik a gyomor nylkahrtyjt agresszikkal szemben, s elsegtik a fekly gygyulst; a belek simaizmt ltalban sszehzzk. A PGE2 nveli a vese vrtramlst, saluresist okoz, s serkenti a renin-secretit. Az E-prostaglandin, a prostacyclin s az LTB4 algogen hatsak, a fjdalomrz idegvgzdsek reaktivitst fokozzk. Az eicosanoidok specifikus receptorokon keresztl hatnak, amelyek G-proteinhez s adenylatcyclasehoz vagy phospholipase-C-hez ktttek (az els mechanizmus alapjn gtolja pl. a prostacyclin a vrlemezkk sszecsapzdst, s a msodik alapjn vltanak ki egyes prostaglandinok simaizom-sszehzdst, s gy hatnak a leucotrienek is). Az eicosanoidok szksg szerint szintetizldnak, s nem raktrozdnak a sejtekben. Egyes leucotrienek, a PGE2 s a prostacyclin a gyullads pathogenesisben szerepelnek (rtgulat, exsudatio, fehrvrsejt-felszaporods). Az asthms betegek bronchusgrcst helyi leucotrienkpzdsnek tulajdontjk. A PGE2 s a prostacyclin rtgt hatsuk rvn elsegti a ltfontossg szervek vrelltst ltalnos rszklet esetn (pl. a vese vrelltst keringsi zavarok fellptekor). A Bartter-syndroma (hyperreninaemia, hyperaldosteronismus K-vesztssel, cskkent reactivits angiotensin II irnt) fokozott prostaglandin-synthesis eredmnye a vesk szintjn. A vrlemezke-rendothelium egytthatst, a vrlemezke thrombus-kpzdst a thromboxnprostacyclin rendszer ellenrzi. Feltehetleg a PEI2 s a TXA2 egyenslya modullja a vrlemezkk sszecsapzdst, utbbi fokozvn, elbbi gtolvn ezt a folyamatot. Az endothelialis laesio s a PGI2-szint cskkense lehetv teszi a thrombocytk aggregcijt az rfal srlse helyn, s gy elsegtheti az atherosclerosist is. A PGE2 s a prostacyclin fokozott termeldse rtgt hatsaik rvn ductus Botalli persistensre vezethet jszltteknl. Az arachidonsav-metabolitok az insulin-secretit gtolni s serkenteni egyarnt kpesek. A PGE2 cskkenti a lipolysist, s serkenti a csontfelszvdst, hypercalcaemit okozva (pl. a daganatos ksrleti llatokban fokozott a PGE2-synthesis, amit a corticosteroidok s az NSAID cskkentenek). A daganatos esetekben szlelt hypercalcaemik kisebb hnyadt az emelkedett PGE2-szint okozza (ezek vlaszolhatnak a NSAID-re), mg nagyobb rszkrt a parathyroid hormone-related protein a felels. A vesk szintjn kifejtett hatsaikat l. elbb (renin-angiotensin rendszernl). A PGF2 szerepelhet a luteolysisben. Az E- s F-prostaglandinok az endometriumban is kpzdhetnek mhcontractikat okozva, gy a dysmenorrhoea kivltsban jtszhatnak szerepet. Egyes eicosanoidok serkentik a prolactin s az STH (PGE1), valamint az LH s a TSH (PGE1, PGE2 ill. PGA1, PGB1) secretijt. A PGE2 cskkenti, a PGF2 nveli a parathormon-secretit. Az elbbiek alapjn egyes prostaglandinokat (pl. PGF2 s PGE2) abortvumknt hasznlnak, mg a PGE1-et s a prostacyclint slyos peripheris ischaemis syndromkban javalljk, rtgt hatsaik miatt. A PGE1 elsegti az erectit, az impotencia bizonyos formiban alkalmazhat. Egyes prostaglandin-analgokat (misoprostol, enprostil) feklybetegsg megelzsre hasznlnak NSAID-ok tarts adagolsakor, vagy a mr meglv fekly kezelsre. A prostacyclin hasznos lehet, thrombocyta-aggregci gtlsra extracorporalis keringsi rendszerekben. A prostaglandin synthesis-gtlknak (NSAID) kiterjedt terpis alkalmazsa van: gyullads-, fjdalom-, lzcsillaptknt, valamint thrombocyta-aggregcit gtlknt.

41

b) Thrombocyta aktivl factor (PAF, platelet activating factor) Szintn biolgiailag aktv lipid. Phosphatidylcolinbl kpzdik arachidonsav hydrolysisvel neutrophil s basophil leucocytkban, macrophagokban, thrombocytkban, az erek endotheliumban s egyes vesesejtekben. rtgt hatsa van (a coronarik s tderek kivtelvel, melyeket szkt), fokozza a capillaris permeabilitst, vrlemezke sszecsapzdst vlt ki thromboxn felszabadulsval. Kivltja a neutrophil granulocytk s mononuclearis sejtek felhalmozdst, fokozza az eicosanoid-kpzst, a lysosomalis enzimek felszabadulst. A bronchusok, a bl s a mh szintjn spasmogen hatsa van, nagyobb tmnysgben algogen is. Specifikus membrnreceptorokhoz ktdik, a phospholipase C-t s A2-t aktivlja, s beindtja az arachidonsav bomlst. Fontos szerepe van a thrombocyta-aggregciban (s gy az arterialis thrombus kpzdsben), a gyulladsos s allergis jelensgekben, pl. az asthmban, de az ovulatiban, az implantatiban s a szlsben is szerepet tulajdontanak neki. A cromoglycat kedvez hatst allergis asthmban, valamint a glucocorticoidok jtkony befolyst slyos asthmban a PAF s egyes eicosanoidok termeldsnek gtlsa magyarzza, legalbbis rszben. 1.3.3. Biogen aminok A chromaffin-rendszerben termeld catecholaminok a mellkvesevel fejezetben kerlnek rszletes megtrgyalsra. Az 5-HT s a histamin szmos lnyeges vonatkozsa a farmakolgia trgykrhez tartozik. A DNER tmakrhez tartoz localisatik (egyes szervek, szvetek, pl. szv, td, vese, hgyivar-szervek, br, endothelium, mastocytk) rszletes trgyalsra nincsen lehetsg. A kapcsold legfontosabb problmkba az eddigiek sorn nyertnk betekintst. 1.4. Endocrin betegsgek etiopathogenesise 1.4.1. Etiolgia Az endocrin krkpek lehetnek veleszletettek vagy szerzettek. A veleszletett megbetegedsek lehetnek genetikai rtalmak eredmnyei. Ilyenek pl.: chromosoma-rendellenessgek, amilyen a Turner-syndroma (45X0), a Klinefelter-syndroma (47XXY vagy klnfle mozaicizmusok), a PraderWilliLabhart-syndroma (15-s chromosoma-rendellenessge) stb. Ms esetekben a hormonszintzisben szerepl enzimek mkdsi elgtelensgt rkli a beteg (pl. adrenogenitlis syndromban a steroid-hormonok synthesis-zavart, vagy Pendredsyndromban a pajzsmirigyhormonok synthesisnek elgtelensgt). Vannak esetek, amikor a receptorok mkdse zavart, pl. nephrogen diabetes insipidusban s pseudohypoparathyreosisban a cAMP, McCuneAlbright-syndromban a GS-receptor-protein -alegysge, Laron tpus nanizmusban az STH- s IGF-I-receptor, a Del Castillo-syndromban az FSH/LHreceptor, peripheris pajzsmirigyhormon-resistentiban a nuclearis T3-receptor, acanthosis nigricanshoz trsul insulin-resistentiban az insulin-receptor, testicularis feminisatiban az androgen-receptor, II.-tpus rachitisben a D3 vitamin-receptor. A veleszletett megbetegedsek msik csoportja az intrauterin fejlds zavarai miatt jn ltre. Okozhatja az anya megbetegedse, toxicus rtalmak, gygyszerek (pl. androgen s anabolicus steroidok virilizlhatjk a lenymagzatot), besugrzs stb.

42

Az endocrin betegsgek tbbnyire szerzettek. Kivlthatja ket fertzs, pl. vrus-fertzsek (parotiditis epidemica orchitist vagy oophoritist okozhat, amely hypogonadismushoz vezet, ill. pancreatitist, mely diabetest vlt ki), fels lgti vrusfertzsek (subacut thyroiditist vlthatnak ki), bakterilis fertzsek (heveny thyroiditist, orchitist okozhatnak), specifikus fertzsek (pl. a tbc Addison-krt, orchiepididymidist okozhat, vagy specifikus meningitis rvn hypothalamo-hypophysealis elvltozsokat). Trauma, srls, mtt hypophysis-, pajzsmirigy-, mellkvesekreg-elgtelensgek etiolgijban szerepelhet. Ionizl sugarak szintn mkdsi elgtelensget vltanak ki. Pl. a hyperthyreosis vagy pajzsmirigyrk kezelsben hasznlt radioaktv jd a hypothyreosisok egyre gyakoribb oka; a hypophysis adenomk besugrzsa panhypopituitarismust eredmnyezhet. Emlrk esetn nemegyszer rntgen-castratit vgeznek. A radioaktv sugrzsnak fontos szerepet tulajdontanak a pajzsmirigyrkok etiopathogenesisben is (l. Csernobil-i katasztrfa, amikor nagy mennyisg radioaktv jd kerlt a krnyezetbe). Toxicus rtalmak: az alloxn diabetest vlthat ki, a nikotin ismert krost hatsai mellett slyosbtja a Basedow-krosok exophtalmust, az alkohol, a klnbz drogok (pitok pl. morphin, heroin, kokain stb.) elbb-utbb a gondmkdsek krosodshoz vezetnek. A daganatos megbetegedsek hypofunctis krkpeket okozhatnak (elpuszttva az endocrin mirigy mkd llomnyt), vagy hyperfunctis elvltozsokat (hormontermel daganatok), olykor paraneoplasis syndromkat (ectopis hormontermels rvn, pl. bronchuscarcinoma ACTH-szer anyagot termelve Cushing-syndromt okoz). Itt csak megjegyezzk, hogy szmos daganat hormonrzkeny, gy a hormonok ezek kezelsben felhasznlhatk (pl. emls prosztatarkban). Fontosak a szocilis viszonyok is. Ismeretes az n. pszichoszocilis trpenvs, amelyet mg az anyai szeretet hinya miatt fellp trpenvsnek is mondanak, s a csaldon kvl kerlt (blcsdkben, rvahzakban l) gyermekeknl lphet fel. Ezeknl nyilvnvalan nemcsak az anyai szeretet, de a megfelel gondozs, a fehrjehiny, a normlis higins viszonyok hinya is szerepet jtszik a trpenvs etiolgijban. A negatv stresszhatsok lnyegesek a hyperthyreosis klnbz forminak (pl. BasedowGraves kr) kivltsban. A psyches traumk, stressz-helyzetek hypothalamo-hypophysealis dereglatio rvn menstruciszavarokat (raromenorrhoea, amenorrhoea stb.), potencia-zavarokat, elhzst, reaktv Cushingsyndromt okozhatnak. Az elhzs az arra hajlamosaknl gyakran vlt ki II-tpus diabetes mellitust, amely a npessg jelents csoportjt rinti. Klnbz tpllkozsi tnyezk szintn fontosak lehetnek. Pl. a jdhiny pajzsmirigyelgtelensg kivltsban, a Ca2+-hiny hypocalcaemis llapotban, a fehrjehiny pedig ltalban cskkenti a hormon-secretikat stb. A gygyszerek ugyancsak okozhatnak endocrin zavarokat. Pl. az antidopaminerg vegyletek (neurolepticumok stb.) hyperprolactinaemit idznek el, annak minden kvetkezmnyvel, vagy a jdtartalm szerek (pl. aminodaron) hyper- vagy hypothyreosist. 1.4.2. Pathogenesis Az emltett etiolgiai tnyezk klnfle pathogenetikai lncszemek tjn hatnak. 1) Elidzhetnek mennyisgi vltozsokat: gy hyperfunctis vagy hypofunctis krkpek jnnek ltre. Ezek lehetnek primaer, secundaer vagy tertiaer formk, attl fggen, hogy a peripheris endocrin mirigy, az azt serkent hypophyselis trophormon, vagy a megfelel

43

hypothalamicus RH szintjn tallhat a kivlt laesio. Meg kell jegyeznnk, hogy elgtelen mkds esetn a centrlis (secundaer vagy tertiaer) formk kevsb slyosak a peripheris (primaer) elvltozsoknl, ugyanis utbbi esetben az endocrin mirigy alapsecretija megmarad. Emltsre mlt az is, hogy klnbz etiolgiai tnyezknek lehet hasonl vgeredmnye a hyper- vagy hypofunctio (pl. pajzsmirigy-elgtelensg jhet ltre jdhiny, besugrzs, gyullads vagy hypophysis adenoma kapcsn). 2) Mskor minsgi vltozsok kvetkeznek be. Pl. adrenogenitlis syndromban a mellkvesekreg steroid-synthesise zavart, klnbz enzymdefectusok (rendszerint 21-hydroxylase cskkent mkdse) miatt ezrt a precursorokbl nem cortisol, hanem androgenek szintetizldnak, klnbz virilizcis syndromkat okozva. Mskor az endogen hormonokhoz hasonl szerkezet anyagok felelsek az endocrin krkpek ltrejttrt pl. TSH-szer immunglobulinok a BasedowGraves-kr kialakulsrt, vagy ACTH-szer anyagok a paraneoplasis Cushing-syndromrt. 3) Felborulhat a hormon-secretio normlis bioritmusa: pl. a Cushing-kr az ACTH- cortisol circadian ritmusnak megsznsvel kezddik. A hypothalamo-hypophysealis eredet menstrucis zavarokban a GnRH pulsatilis s ciklikus felszabadulsa zavart. Egy peripheris hormon cskkent vagy fokozott secretija rendszerint nemcsak a megfelel trophormon s az azt ellenrz RH elvlasztst befolysolja, hanem bizonyos fokig kihat a tbbiekre is. Pl. a cortisol nemcsak az ACTH-t s a CRH-t gtolja, hanem a TSH-secretit is. 4) Egyes etiolgiai tnyezk a hormonok anyagcserjt befolysoljk. Megzavarjk biosynthesisket: a jdhiny vagy a tlzott jdbevitel egyarnt a pajzsmirigyhormonok synthesisnek cskkensre vezet, ugyangy a strumign anyagok is; a mr emltett enzymopathik bizonyos hormonok (mellkvesekreg, pajzsmirigy) synthesis-zavarairt felelsek. Autoimmun mechanizmusok is befolysolhatjk a hormonszintzis mrtkt: a stimull pajzsmirigyellenes antitestek serkentik (pl. BasedowGraves-krban), ill. a gtl jellegek cskkentik (pl. chronicus thyreoiditisekben) a hormon-secretit. Ezek a folyamatok olykor tbb endocrin mirigyet vagy egyb szerveket is egyidben rinthetnek. A hormonok transportjt szmos tnyez befolysolhatja gy fleg azok, amelyek a transport-fehrjk synthesist megvltoztathatjk. gy, oestrognek hatsra (a TBG-synthesis nvelse rvn), megn az ssz-T4-szint, de az aktv, szabad frakci nem vltozik. Az andrognek hatsra, valamint mjcirrhosisban viszont cskken a TBG-szintzis. Klnbz gygyszerek, amelyek szintn jelents mrtkben ktdnek a plasmafehrjkhez, gy a phenytoin, a salicylatok, versengenek a pajzsmirigyhormonokkal a TBG-hez val ktdsrt. Ugyanakkor, ellenanyagok is keringhetnek a vrben, melyek kpesek a hormonokkal reaglni, cskkentve hatkonysgukat (pl. insulin-ellenes antitestek). Zavart szenvedhet a hormonok talakulsa s kirlse: pl. cirrhosisban, mjelgtelensgben cskkent az oestrogenek lebontsa, ami gynaecomastit eredmnyezhet. 5) A clszervek rzkenysge is megvltozhat, a receptorok pathologis elvltozsai kapcsn: pl. idiopathis hirsutismusban a testosteron-szint normlis, de a szrtszk fokozott androgen-rzkenysge folytn a szrzet mgis ersebben n. Az egyoldali gynaecomastia vagy endocrin ophtalmopathia szintn a receptivits klnbzsgre hvja fel a figyelmet, hiszen mindkt oldalon ugyanaz a kering hormonmennyisg hat. Az etiolgiai rsz szmos ms pldt szolgltat a receptor-pathologia jelentsgre. 6) Evolcis pathogenesis: Az endocrin krkpek nagyon gyakran progresszv jellegek: kezdetben reverzbilisek, tarts fennlls utn viszont irreverzbilisekk vlnak, ugyanis olyan szveti elvltozsok keletkeznek, melyek mr nem visszafordthatk. Pl. a hyperthyreosis 44

endocrin fzist kezeletlen esetekben a viscerlis, majd a cachexis stdium kveti. Az acromegalia visceromegalit, tbbek kzt cardiomegalit, gyakran magasvrnyomst eredmnyez. A diabetes insipidus idvel chronicus veseelgtelensgre vezethet. Nem hormonlis mechanizmusok is trsulhatnak, pl. a tbc ltalnos jelei Addison-krban, vagy ltsi zavarok hypophysis adenoma okozta chiasma-compressio esetben.

45

2. Rszletes endocrinologia

2.1. A hypothalamo-hypophysealis rendszer 2.1.1. A hypothalamus A hypothalamus egyrszt magasabb idegi kzpont, amely szmos neurovegetatv mkds felsfok sszerendezsrt felel, msrszt a neuroendocrin rendszer koordontora. Ez utbbi fleg a hypophysissel megvalsul szoros anatmiai egysg s funkcionlis egyttmkds eredmnye. A) A hypothalamus, mint idegi kzpont Szmos fontos kzponti idegrendszeri mkds kzpontja, gy a hszablyozs. Laesija esetn hyper- vagy hypothermia, ksrleti krlmnyek kzt pedig akr poikilothermia is ltrejhet. A lz a hkzpont izgalmnak tulajdonthat. Hyperthyreosis hemelkedsre, hypothyreosis hypothermira hajlamost. Az is rg ismert tny, hogy a progesteron-szint emelkedse ovulatio utn izgatja a hkzpontot s hmrsklet-emelkedst vlt ki. Az tvgy szablyozsa. Megklnbztetnk hsg- s jllakottsg-kzpontot, melyek normlis krlmnyek kzt egyenslyban vannak. Ha az hsgkzpont (ami a lateralis hypothalamusban tallhat) dominl, fokozdik az tvgy, egszen a bulimiig, amely kros elhzst eredmnyez. Ha a jllakottsgi kzpont (ami a ventromedialis hypothalamusban van) mkdse kerl eltrbe, tvgycskkens kvetkezik be, egszen az anorexiig, mely komoly fogyshoz vezet. A limbikus rendszernek is fontos szerepe van az tvgy szablyozsban. Ksrletileg a kvetkez anyagokrl mutattk ki, hogy cskkentik az tvgyat: noradrenalin, 5-HT, CCK, neurotensin, bombesin, TRH, naloxon, somatostatin s VIP. Nvelik viszont az tvgyat: dopamin, GABA, -endorphin, enkephalin, Y-neuropeptid. Az utbbi idben tbb, tvgyat szablyoz hormont is vltek felfedezni pl. satietint, vagy jabban a leptint. A hypothalamus daganatai hyperphagit, agresszv viselkedst s jelents elhzst okoznak. Besugrzs vagy encephalitis hasonl tneteket vlt ki. Az anorexia s bulimia nervost pr ve tbben tisztn psychiatriai krkpeknek tekintik. Anorexia nervosban azonban cskkent a liquor noradrenalin tartalma, s fokozott a CCK-8-S tartalma mg bulimia nervosban a liquor serotonin-szintje cskkent. Az emotio s a libido szablyozsa. Az emotionlis folyamatok nem kthetk egy bizonyos agyterlethez; a homlok- s a halntklebeny, a limbikus rendszer s a hypothalamus egyarnt szerepelnek bennk, utbbi az emotik integrcijban s kifejezsben fontos. gy, az anxiets, a dh, az agresszivits, rettegs s borzalom, bizonyos viselkedsi zavarok s sexualis megnyilvnulsok ktttek ezekhez a struktrkhoz. A gyermekeknl fellp dienchephalicus syndroma slyos fogyshoz, hypoglycaemihoz, nvekedsi zavarhoz, nystagmushoz vezet. Hypothalamicus laesik cskkentik a GnRH-secretit s a libidt. Hypersexualitst ritkn szleltek ilyenkor, de temporalis epilepsiban vagy tumorban annl gyakrabban. Ebben az esetben erszakos viselkeds is fellphet, de ez igen ritka.

46

A hypothalamus a vegetativ functik felsfok sszerendezsben alapveten fontos. gy a kerings, lgzs, gyomor-bl traktus mkdst hangolja ssze a krgi mkdsekkel, a kls ingerekre adott reakcikkal (vrnyoms- s pulzus-ingadozsok, a vrcukorszint vltozsai, a gyomor-bl traktus secretijnak s motilitsnak megvltozsa, l. pl. felment a cukrom, elakadt a llegzetem, megemelkedett a vrnyomsom kifejezseket). Szerepe van a vzhztartsban is, fleg a magnocellularis magcsoportok (n. supraopticus s paraventricularis) mkdse rvn (rszletesebben l. a neurohypophysis fejezetben). A biolgiai ritmusokat, kztk az endocrin ritmusokat, a hypothalamus szablyozza (pl. menstrucis ciklus, klnbz circadian ritmusok l. elbb). Az alvs-brenlt szablyozsban ugyancsak fontos szerepe van. Hypothalamicus laesikban aluszkonysg vagy lmatlansg lphet fel. Az alvs-brenlt ciklicitsnak biztostshoz hozzjrul az ascendl formatio reticularis (FR) is. A hypothalamus szoros kapcsolatban van azokkal az agyterletekkel, amelyek az emlkezst szolgljk (FR, hippocampus, ms limbikus struktrk). Izollt hypothalamicus laesiban is szleltek memriazavart, fleg a rvid tv memrit illetleg. Hypothalamicus syndromk A hypothalamus s a harmadik agykamra tumoraiban vegetatv hyperactivits lphet fel. Rgebben ezt dienchephalicus epilepsinak tartottk. Az ells hypothalamus gliomja slyos fogyst vlthat ki, normlis vagy fokozott tpllkozs mellett, tlzott energia-demonstrcik s eufris megnyilvnulsok ksretben (ez a gyermekek mr emltett dienchephalicus syndromja). KleineLevin-syndroma: jellemz r a hyperactivits, irritabilits s fokozott tvgy vltakozsa aluszkonysggal. ltalban fiatal fiknl jelentkezik, 3-6 havonknt, napokat-heteket tartva. Oka ismeretlen, specifikus hypothalamicus pathologija sem tisztzott. B) A hypothalamus, mint az endocrin rendszer koordontora A hypothalamus a hypophysis mindkt lebenyvel szoros anatmiai s funkcionlis egysget kpez. Ez biztostja egyrszt az idegrendszer ellenrz szerept az endocrin mkdsek java rsze felett, msrszt a humorlis factorok, s elssorban a hormonok befolyst a kzponti idegrendszeri mkdsekre (az agy a hormonok cenjban mkdik). 2.1.1.1. Hypothalamo-adenohypophysealis rendszer Annak ellenre, hogy a hypothalamus magvai jl meghatrozottak (ngy rszt: medialis, lateralis, ells s hts magvakat klnbztetnek meg), ezeknek nincs precz lettani vetlete, sem a neurohormonok termelse, sem az idegi mkdsek terletn. Halsz Bla s munkatrsai kimutattk, hogy a hypothalamus alapi rszn elklnthet egy n. hypophyseotrop area, amelyben a beltetett adenohypophysis-implantumok megrzik functijukat, ami azt jelenti, hogy itt termeldnek a mkdsket serkent neurosecretumok. Az emltett flhold alak terlet a hypothalamus ells mediobasalis rszben van, s magban foglalja a supra- s retrochiasmaticus znk medialis rszt, a nucleus arcuatust s a ventromedialis mag felt. Itt tallhatk azok a magcsoportok, melyek a parvocellularis neuronok sejttesteit tartalmazzk. Bennk szintetizldnak a hypophyseotrop hormonok (releasing s inhibiting factorok, ill. hormonok), amelyek az emltett neuronok axonjai mentn lejutnak az eminentia medianig. Itt ltesl a neurohaemalis kapcsolat a hypophysis portarendszernek primaer capillaris plexusval, ebbe jutnak be a hypophyseotrop hormonok. A parvocellularis neuronok axonjai kpezik a tuberoinfundibularis traktust, melynek jelents rsze

47

dopaminerg neuron, ugyanis e neuronokban a DA nem neurotransmitterknt, hanem neurohormonknt szerepel, mint prolactin inhibiting factor (PIF). A tuberoinfundibularis s tuberohypophyselis traktusban az LHRH, TRH, CRH s egyb RH-ok jelenltt is kimutattk. A hypophyseotrop zona csak a hypophysis hormonok alapsecretijt biztostja. Flje rendelt az n. release-regulating system, vagyis a neurohormonok felszabadulst szablyoz rendszer, melyhez a hypothalamus ms rszei, a limbikus rendszer (gy a hippocampus, amygdala), s egyb kzponti idegrendszeri zonk tartoznak. Ez a rendszer afferens impulzusokat kap az agykregtl, az agytrzstl, st a gerincveltl is. Ilyen pl. a locus coeruleusbl felszll noradrenerg plya, melynek tbbek kztt a GnRH ovulatis secretijnak kivltsban van szerepe. A dopaminerg rostok a substantia nigrbl, a serotoninergek, az agytrzsi nucleus raphebl erednek. Mint ltni fogjuk, az emltett monoaminerg rostokon kvl, GABA-erg, valamint peptiderg neuronok is vgzdnek a parvocellularis neuronok sejttestein, illetve dendritjein. A release-regulating rendszer biztostja a hypophysis hormonok periodikus, fzikus secretijt.
DA afferens kapcsolatok peptidek 5-HT RH-, IH- (pl. DA-)tartalm parvocellularis neuronok sejttestei

Hypothalamus hypophyseotrop zonja

NA tuberoinfundibularis tractus chiasma opticum EM

a. hypophysealis superior

neuro-haemalis kapcsolat primaer capillaris plexus (hurok-capillarisok) hossz portalis vnk

pars tuberalis

Adenohypophysis
neurohypophysis pars distalis hypophysis-vena

secundaer capillaris plexus

12. bra: Hypothalamo-adenohypophysealis kapcsolatok

EM: eminentia mediana

A release-regulating rendszerbl rkez afferens rostok axo-somaticus vagy axo-dendriticus synapsisokat kpeznek a hypophyseotrop zona parvocellularis neuronjaival. E synapsisok ingerlettvv anyagai fleg klasszikus neurotransmitterek (monoaminok: noradrenalin, adrenalin, dopamin, 5-HT, melatonin; aminosavak: pl. glutaminsav, GABA; acetylcholin stb.), gy rthet, hogy a fenti meditorokra hat gygyszerek szmos neuroendocrin functit befolysolnak. A klasszikus neurotransmittereken kvl e synapsisok mkdst jelents mrtkben modullja szmos, a DNER keretben emltett peptid (pl. opioid peptidek, neurotensin, galanin, Y-neuropeptid, P-anyag stb.), ill. klasszikus rtelemben vett hormon 48

vagy RH (pl. vasopressin, CRH, glucocorticoidok, GHRH, TRH, somatostatin stb.). E synapsisokban kimutattak olyan receptorokat is, melyek az illet neurosecretis neuron sajt hormonlis termke irnt rzkenyek ezek felteheten az ultrarvid negatv feedback szablyozst szolgljk. Az immuncytochemiai (fny- s electronmicroscpos) mdszerekkel nyert ide vonatkoz adatok sszefoglalst a 13. bra szemllteti. Mint az brn lthat, a hypophyseotrop neuronokon peptiderg, monoaminerg s GABA-erg afferens rostok vgzdnek. Catecholaminerg axonvgzdseket kimutattak a GnRH-, CRH-, GHRH- s TRH-neuronokon. A 5-HT-erg rostoknak szinte mindenik hypophyseotrop hormont termel neuronon synapsisuk van. Ezek a tnyek azt mutatjk, hogy a monoaminok az szszes adenohypophysealis hormon secretijt befolysolhatjk, direkt hatva a hypothalamicus neurohormonokat termel neuronokra. Ugyanakkor a CRH-axonok szinaptizlnak GnRH-, DA-erg, s somatostatin-neuronokkal, arra utalva, hogy a CRH-nak direkt modull hatsa van ezen neurohormonok felszabadulsra. A serkent s gtl aminosavak kzl a glutaminsav, ill. a GABA hat elssorban a hypophyseotrop neuronokra. A hypophyseotrop peptiderg neuronok mkdst befolysolhatjk afferens rostok az EM szintjn is, axo-axonlis kapcsolatok rvn (mdostva gy az R- s IH bejutst a portarendszerbe).

13. bra: A releasing s inhibiting hormonokat termel parvocellularis neuronok afferens kapcsolatai
Az eminentia medianhoz projectis rostokat kld TRH- (a.), GnRH- (b.), CRH- (c.), GHRH- (d.), SRIH- (e.) s DA- (f.) neuronok immuocytochemiai mdszerekkel bizonytott afferens kapcsolatai (Halsz, 1993). ADR: adrenalin; alpha1-ADR: 1-adrenoceptor; alpha2-ADR: 2-adrenoceptor; CA: catecholamin; CRH: corticotropin-releasing hormon; DA: dopamin; ENK: enkephalin; GABA: -aminovajsav; GAL: galanin; GCR: glucocorticoid-receptor; GHRH: nvekedsi hormon-releasing hormon; GnRH: gonadotropin-releasing hormon; 5-HT: serotonin; NPY: Y-neuropeptid; NT: neurotensin; OX: oxytocin; POMC: proopiomelanocortin; SP: Panyag; SRIH: somatostatin; TRH: thyrotropin-releasing hormon; VP: vasopressin.

A hypothalamus s az adenohypophysis kzti kapcsolatot vrrhlozat, az n. porta-rendszer biztostja, amelyet Grigore Popa s Fielding rtak le 1930-ban. Ez az arteria hypo-

49

physealis superiorbl szrmazik (mely a circulus arteriosus Willisibl ered). Ennek ells ga az eminentia mediana szintjn hurok-capillarisokra oszlik, kpezve a mr emltett primaer capillaris plexust, amelybe a neurosecretumok mlenek. Ezutn ez a plexus sszeszeddik az n. portalis vnkba, majd az utbbiak jra kapillarizldnak az adenohypophysis sejtjei krl, sinusoid-tpus capillarisokra (rete mirabile ketts capillarisatio). A porta-rendszerben a kerings kt irny, de dnt a hypothalamusbl a hypophysisbe irnyul vrkerings. Popa s Fielding kezdetben fordtott irnynak vltk, de Wislocki, King, majd Harris bizonytottk, hogy a kerings fentrl lefele trtnik. Ksbb (1954) Trk kimutatta, hogy subependymalis erek rvn fordtott irny kerings is ltezik. Halsz (1962), majd Szentgothai (1964) minden ktsget kizran bizonytottk a kerings ktirnysgt, de azt is, hogy ez elssorban fentrl lefele trtnik. A hypophysisbl a hypothalamusba irnyul kerings biztostja a rvid feedback mechanizmusok ltrejttt. 2.1.1.1.1. Hypophyseotrop hormonok Ezek a parvocellularis neuronok ltal termelt hypothalamicus neurohormonok, amelyek az adenohypophysis hormon-secretijt fokozzk (releasing factorok, RF, ill. hormonok, RH, ms nven liberinek), vagy gtoljk (inhibiting factorok, IF, ill. hormonok, IH, azaz statinok). Amint azt az ltalnos rszben is lttuk, egyesek szerkezete mg nem, vagy nem teljesen tisztzott, ezeket nevezzk factoroknak, mg az ismert szerkezeteket hormonoknak. A legfontosabb releasing hormonok: a thyrotropin-releasing hormone (TRH), a gonadotropinreleasing hormone (GnRH, LHRH), a corticotropin-releasing hormone (CRH), a growth hormone-releasing hormone (GHRH), s a prolactin-releasing factor (PRF). A legfontosabb inhibiting hormonok: a prolactin-inhibiting factor (PIF) s a somatostatin (growth hormone-release inhibiting hormone, GHRIH, vagy somatotropin-release inhibiting factor, SRIF). A melanotrop hormon secretijnak szablyozsa nem teljesen tisztzott. Mint a fentiekbl kiderl, kizrlag a kzvetlen szveti hats hypophysis hormonok (STH, PRL) rendelkeznek releasing s inhibiting hormonokkal egyarnt (ketts hypothalamicus kontroll). Az adenohypophysis trophormonjainak csupn releasing hormonjai vannak a hypothalamusban, ugyanis secretijuk gtlst a stimullt peripheris endocrin mirigy hormonjai valstjk meg elssorban, feedback mechanizmus tjn. Ez azonban nem jelenti azt, hogy a trophormonok secretijt ne gtolnk ms hypothalamicus tnyezk (pl. opioid peptidek vagy egyb paracrin mdon hat anyagok, l. az ltalnos rszben s a tovbbiakban). Azt is le kell szgeznnk ugyanakkor, hogy a hypophyseotrop hormonok hatsa nem szigoran specifikus. Sz volt mr az ltalnos rszben arrl, hogy pl. a TRH nemcsak a TSH secretijt serkenti, hanem a prolactint is, st adott krlmnyek kztt az STH, az FSH/LH vagy az ACTH elvlasztst is stimullhatja. A GnRH mindkt gonadotropin (FSH s LH) elvlasztst fokozza. A somatostatin nemcsak az STH, hanem a TSH s szmos ms hormon (pl. gastrointestinlis hormonok) secretijt is kpes cskkenteni. A dopamin elssorban a PRL- secretit gtolja, de cskkenti a TSH-t, valamint a gonadotropinokt is . TRH. A legegyszerbb szerkezet RH, csak hrom aminosavbl ll. A TSH serkentse mellett ersen fokozza a PRL-secretit is. Primaer hypothyreosisban, amikor termeldse feedback mechanizmus rvn fokozdik, gyakran szlelnk hyperprolactinaemit. Ez galactorrhoet (frfiben esetleg gynaecomastit), valamint ciklus-, ill. potenciazavarokat okoz. Utbbiak gy jnnek ltre, hogy a hyperprolactinaemia gtolja a GnRH-secretit, s cskkenti az ovariumok gonadotropin-rzkenysgt. A TRH-secretit a pajzsmirigyhormonok gtoljk, s cskkentik receptorainak szmt is az adenohypophysis

50

TSH-sejtjein. A TRH ms hypophysis hormonok elvlasztst is fokozhatja, sajtos krlmnyek kzepette (l. elbb). Hatsait az adenohypophysis sejtjeire a cAMP s a PIP2 kzvetti. A klinikumban a TRH-t diagnosztikai clra alkalmazzk (l. az adenohypophysis hormonjai s a pajzsmirigy fejezetben). LHRH (GnRH): Decapeptid, feltehetleg kzs RH mindkt gonadotropin szmra, s a pulsatis secretio frekvencija dnti el, mikor vlaszol r az FSH-, ill. az LH-elvlaszts. Egyetlen iv. injekci beadsra ezek szintje hirtelen emelkedik, de elbb az LH-peak kvetkezik be. Pulsatilis (a ciklus els felben kb. 90-es) s fzikus (periodikus, a menstrucis ciklusnak megfelel) jelleg secretija van. Ha a pulsatilis ritmust respektlva alkalmazzuk, ovulatit induklhatunk vele (pl. LutrelefR, RelefactR nven), vagy superagonista analgjaival (pl. triptorelin, azaz DecapeptylR). Hosszabb kra formjban rejtettherjsg kezelsre hasznlhat (KryptocurR). Ha viszont superagonistit (buserellin, azaz SuprefactR, goserellin, vagyis ZoladexR, nafarellin, deslorellin, leuprorellin, triptorelin) tartsan adagoljuk, a hypophysis FSH/LH receptorai rzkenysgnek cskkense (down-regulation) folytn a nemi hormonok secretijt gtoljuk meg, therapis hatst biztostva hormonrzkeny emlrk vagy prosztatark, valamint endometriosis, fibromyoma elrehaladott formiban, ill. pubertas praecoxban (kmiai castratio). Contraceptiv clra s a mh leiomyomjnak kezelsre elegend a hypophysis rszleges desensitisatija LHRH-analgokkal. Az LHRH (100 g adagban, iv.) diagnosztikus clra is alkalmazhat hypothalamicus eredet hypogonadismusban (normlisan az LH-szintet kb. 30 perc mlva 3-5-szrsre emeli). Ilyenkor viszont a hypophysis vlaszkszsge cskkent, slyos esetekben hinyzik. Ngy-ht napos intermittl (2 rnknti) LHRH-adagols, az atrophis gonadotropsejtek mkdst helyrelltja, s gy a hypothalamicus hypogonadismus elklnthet a nem vlaszol hypophyselis formtl. Az LHRH-teszt gyors, egyszeri sc. adagols formja, s a standard, tbbszri adagols iv. forma egyarnt felhasznlhat centrlis pubertas praecox krismzsre. Az oestrogenek nvelik, mg az androgenek cskkentik a gonadotropintermel sejtek LHRHreceptorainak szmt. CRH (corticotropin-releasing hormon). 41 aminosavbl ll, az ACTH azonnali emelkedst vltja ki a vrben, melyet bizonyos ksssel a cortisol-szint is kvet. A serotonin s az acetylcholin serkenti, mg a GABA gtolja a CRH termelst. A noradrenalin egyes adatok szerint fokozza, msok szerint cskkenti a CRH secretijt a portalis erekbe. A glucocorticoidok hossz negatv feedback rvn gtoljk mind a CRH, mind az ACTH emelkedst. A CRH nveli az adenohypophysis corticotrop sejtjeiben a cAMP-kpzst s fokozza az mRNS-transscriptit. Diagnosztikai clra hasznlhat, az ACTH-reserv kimutatsra. 100 g (vagy l g/ttkg) CRHt adagolunk iv. (30 msodperc alatt) majd 15, 45 s 60 perc utn meghatrozzuk az ACTH- s a cortisol-szinteket. Normlis krlmnyek kztt az ACTH-szintje 10-60 pg/mL-rl ennek msflszeresre n; cskkent a vlasz, ha ez az emelkeds nem jn ltre. lettani viszonyok kzt a cortisolaemia a normlis (65-135 ng/mL) alaprtkrl ugyancsak msflszeresre kell njn. A prba felhasznlhat tertiaer s secundaer mellkvesekreg-elgtelensg elklntsre, ectopis Cushing-syndroma diagnosisra (mely nem vlaszol CRH-ra). Az ACTHvlasz cskken depressiban is, mg a cortisol-termels hozama vltozatlan marad.

51

GHRH (somatoliberin vagy somatocrinin). Hrom aktv (37, 40 s 44 aminosavbl ll) formja van. Nagyobb molekulj prohormonbl kpzdik, ms hypothalamicus neurohormonokhoz hasonlan. Erre is a pulsatilis secretio jellemz, ami gyors STH-felszabadulsra vezet (a tarts, infusis adagols viszont gtl hats). Nha ectopisan termeldik klnbz daganatokban, paraneoplasis syndromkat okozva. Ismtelt adagolsa nveli a somatomedin-C (IGF-I) termeldst a mjban. Az letkor elrehaladtval az STH-felszabadt hatsa ersen cskken. Az izollt hypophysaer nanizmus gyakran a hypothalamicus GHRH-hiny kvetkezmnye, ugyanis jelents rszk jl reagl GHRH-ksztmnyekre. Hatsait a cAMP-n, PIP2-on keresztl fejti ki, de specifikus mRNS-kpzds rvn is. Somatostatin gtolja, glucocorticoidok fokozzk hatsait. Felhasznlhat diagnosztikus clra, a GH-hiny etiolgijnak tisztzsra. Gyermekeknl 1 g/ttkg adagban (vagy normlis sly felntteknl 100 g-ban), hgyomorra adva iv. (30 msodperc alatt), 15 vagy 30 (ritkbban csak 60 vagy 90 perc) leforgsa utn a GH-szintet normlis krlmnyek kztt 10 ng/mL fl emeli. Ha csak 5-9,9 ng/mL kzti rtkeket mrnk, az rszleges GH-hinyt, ha 5 alatti rtket kapunk, az slyos GH-hinyt jelent. Ezt a stimulatis tesztet argininnel (0,5 g/ttkg adagban infundlva) is kombinlhatjuk. A galanin, mely egy 29 aminosavbl ll polypeptid, a GHRH-secretit fokozva serkenti a GH-termelst. GRP: egy jabban lert, kifejezett GH-stimull hats hexapeptid, melynek szerkezete a GHRH-tl teljesen klnbzik, s az enkephalinokhoz hasonlt. Ez is ersen serkenti a GHsecretit. Jelenleg klinikai vizsglati fzisban tallhat (l. a hypophysaer nanismusnl is). GHRIH (somatostatin, SMS, SRIF): 14 s 28 aminosavbl ll ciklikus peptid (mindkett aktv), a somatostatin-csald tagja (l. az ltalnos rszben). Hypothalamicus neurohormonknt legfontosabb szerepe az STH gtlsa, de a TSH-secretit is cskkenti. Az idegrendszer ms terletein neurotransmitter s -modultor functii vannak, a DNER-ben paracrin mkdse, de szablyozza a mirigy-secretit, a simaizom-kontraktilitst, s a sejtszaporodst is. SMS-termel sejtek nemcsak a hypothalamusban (az ells hypothalamus periventricularis magjban), hanem a neocortexben (fleg az agykregben), a limbikus rendszerben, a striatumban, a sensoros mezkben is nagy szmban tallhatk. Ugyancsak jelents szm SMS-sejt fordul el a gastrointestinalis rendszerben, a pancreasban (D-sejtek), de ms szervekben is. Nemcsak a plasmban (ennek f forrsa a gyomor-bl traktus), hanem ms testnedvekben (pl. a liquorban) is kimutathat a somatostatin. Felszabadulst serkentik: glucagon, GHRH, CRH, neurotensin, CGRP s a bombesin; a GH s a pajzsmirigyhormonok a hypothalamicus somatostatin felszabadulst fokozzk. A cholinerg ingerlettvitel (pl. a pyridostigmin), az opitok s a GABA ltalban gtl hatsak; a glucocorticoidok hatsa bifzikus (kis adag serkent, nagy gtol). Az insulin stimullja a somatostatin felszabadulst a hypothalamusbl, de gtolja a gyomor-bl traktusbl s a pancreasbl. Az IGF-I, az IL-1 s a TNF serkentik felszabadulst az agysejtekbl. A fentiek kzl szmos anyag kpes befolysolni az SMS gn-expressijt is. Hatsai leginkbb gy jellemezhetk, hogy gtol minden ismert endocrin s exocrin secretit s szmos neurotransmittert; centrlisan adva a viselkedst befolysolja s neurovegetatv mkdsekre hat; a gyomor-bl traktusra, s az erek mkdsre szintn hatssal van.

52

Specifikus, de heterogn, G-proteinhez kttt receptorokat befolysol, melyeken t gtl hatsokat fejt ki (cskkenti a cAMP-t, a Ca2+ irnti membrn-permeabilitst s fokozza a K+-kiramlst a sejtekbl). A hypothalamo-hypophyselis szablyozsokban betlttt szerept rszletezve, az SMS gtolja a GH (STH) alap- s a hypothalamus ltal stimullt secretijt, direkt, hypophysealis s indirekt, hypothalamicus ton egyarnt. SMS szerepel a GH pulsatilis secretijnak ltrejttben s a stresszre, hezsre, glucose-adagolsra ltrejv GHvlaszokban. A normlis ACTH-secretit nem befolysolja, de az emelkedett szintet (pl. Addison-kr, ACTH-termel daganat esetn) cskkenti. Gtolja a basalis s a TRH stimullta PRL-secretit, valamint az acromeglisoknl fellp hyperprolactinaemit. A GH-secretio fokozdsa negatv feedback hatst indt be, egyrszt a somatoliberin gtlsa, msrszt a somatostatin serkentse rvn, s ugyanakkor potencilja az IGF-I-secretit a mjban. Az IGF-I viszont tovbb serkenti a somatostatin-felszabadulst s gtolja az STHsecretit direct hypophysealis hats tjn. Az SMS ugyanakkor cskkenti a TSH stimullta T4- s T3-felszabadulst, valamint az angiotensin II okozta aldosteron-secretit s az acetylcholin stimullta catecholamin felszabadulst a mellkvesevelbl. A vesk szintjn a hypovolaemia okozta renin-felszabadulst s az ADH-medilta vzvisszaszvdst gtolja. A kvetkez bra az SMS-nek az STH-secretio szablyozsban betlttt szerept illusztrlja.

14. bra. A GH- (STH-) secretio szablyozsa

A GH-secretit fokozza a nucleus arcuatusban termeld GHRH s gtolja a nucleus periventricularisban kpzd SMS. A magyarzatot l. a szvegben. GHRH : growth hormone-releasing hormon; SMS : somatostatin; IGF-I : insulin-like growth factor-I.

A pancreasban a D-sejtek termelik (fleg a 14 sznatomos formjt), s ez paracrin hats rvn gtolja elssorban a glucagon-, kisebb mrtkben az insulin-secretit. Felttelezik, hogy a 28 sznatomos forma a gyomor-bl traktusbl tpllk elfogyasztsa utn kerl a keringsbe, s ez modullhatja a fokozott insulin-secretit. A gyomor-bl traktus minden hormonjnak secretijt gtolja, ugyangy az exocrin-secretikat is (gyomorsav, pepsin, epe, pancreas-, vastagblnedv), valamint a motilitst.

53

Az SMS-nek klnbz betegsgekben is szerepe lehet. gy, somatostatinoma esetn, kifejezett hypersomatostatinaemia alakul ki, de relatve kevs tnettel (epek, steatorrhoea, zsrszklet s kzepes slyossg diabetes). Ez a tnetszegnysg valsznleg tachyfilaxissal magyarzhat, s azzal, hogy a kering SMS nem tud eljutni a clsejtjeihez. Hypersomatostatinaemia medullris pajzsmirigycarcinomban, phaeochromocytomban, paraganglionomban s a td kissejtes carcinomjban is elfordulhat. Diagnosztikai clra a radioaktv jddal jellt tyrosin-octreotid hasznlhat fel, ugyanis a legtbb endocrin daganat, mely octreotidra vlaszol, gazdag somatostatin-receptorokban. Alzheimer-krban cskken az SMS szintje az agykregben s a liquorban, s ez a betegsg fontos markere; a neurodegeneratio kvetkezmnyeknt jelentkezik. Depressziban s sclerosis multiplexben aktivitsuk fggvnyben fluktul, s a peptid-termels funkcionlis alterciit tkrzi. Huntington-betegsgben a striatalis SMS neuronok nemcsak hogy selective megmaradnak, hanem rzkenysgk is fokozdik (up-regulation). A plasma SMS-szintje szignifikns mdon emelkedik mjcirrhosisban s idlt veseelgtelensgben, az eliminci zavara miatt. Az SMS terpis felhasznlsa acromegliban ma mr szleskr. Rendszerint az octreotidot (SandostatinR), ill. ennek tarts hats ksztmnyeit (pl. LanreotidR, SandostatinLARR) hasznljk. Az emltettek kzl a SandostatinR-bl naponta hromszor 100-l50 g-ot szoktunk sc. alkalmazni, legalbb 6 hnapig. Javallt olyankor, amikor transsphenoidalis sebszeti beavatkozs vagy radioterpia nem oldotta meg a GH-termel macroadenomt, s ritkn akkor, ha a sebszeti beavatkozs nagy kockzatot jelentene. Preoperatve is alkalmazhat (8-12 htig) az invazv daganat dimenziinak cskkentsre, lehetv tve a hatkonyabb beavatkozst. A legtbb esetben jobban cskkenti az STH-szintet mint a bromocriptin, vegyes daganatoknl azonban utbbi is lehet hatkonyabb. A kett trstsa elnys olyankor, ha ezek kln-kln nem hatkonyak.

l5. bra. Az emberi somatostatin (14 atomos forma) s az octreotid szerkezete

Javallt olyankor, amikor transsphenoidalis sebszeti beavatkozs vagy radioterpia nem oldotta meg a GH-termel macroadenomt, s ritkn akkor, ha a sebszeti beavatkozs nagy kockzatot jelentene. Preoperative is alkalmazhat (8-12 htig) az invazv daganat dimenziinak cskkentsre, lehetv tve a hatkonyabb beavatkozst. A legtbb esetben jobban cskkenti az STH-szintet mint a bromocriptin, vegyes daganatoknl azonban utbbi is lehet hatkonyabb. A kett trstsa elnys olyankor, ha ezek kln-kln nem hatkonyak. TSH-termel adenomban szintn j eredmnyeket ad (50150 g/nap). Nelson-syndromhoz trsul invazv CRH-adenoma is vlaszolt nhny esetben octreotid-kezelsre. Az octreotid ma mr szmos hormontermel neuroendocrin daganatban jelent palliatv kezelst. gy biztosan javallt carcinoid daganatban s VIP-omban, valsznleg insulinomban s glucagonomban, s hatkony lehet gastrinomban, somatostatinomban, GHRH-omban. Ilyen esetekben slyos tnetek s metabolicus zavarok fellptekor, mtt vagy ms beavatkozs eltt 54

hasznljuk, vagy olyankor, ha relapsus kvetkezik be (rezidulis tumor vagy metastasis); alkalmazhat heveny krzis, pl. carcinoid krzis megelzsre. Kezdeti adag: 50-100 g naponta 2szer sc. (fokozatosan 3x500 g/nap adagra emelhet). Insulinomban az octreotidon kvl diazoxid is adhat, mg gastrinomban omeprazol s H2-antagonistk. Ms gyomor-bl traktusi zavarokban is alkalmazhat. A splanchnicus ereket szktve oesophagus-varix vrzsekben hatkony (octreotid 25 g/ra, 5 napon t). Pancreas-fistula, klnbz hasmensek, dumping-syndroma kezelsben szintn javalljk. Postprandialis s orthostaticus hypotensiban mr kicsi adagban hat. Diabetesben az jszakai STH-emelkeds okozta korareggeli hyperglycaemia (dawn-phenomenon) kivdsre is alkalmazzk. Az I-es tpus diabetesben elsegti az insulinhatst. Nagy elnye, hogy mellkhatsai (steatorrhoea, diabetes, epek, illetve a kezels els hetben helyi irritci, hasi grcsk) igen ritkk. PIF (Prolactin-inhibiting factor). Jelenleg a dopamint (DA) tartjk az egyetlen vagy a legfontosabb prolactin-secretit gtl hypothalamicus neurohormonnak (jabban patknyokban kimutattak egy hasonl hats peptid, a GAP gonadoliberin associated peptide ltezst is, de ezt embernl nem igazoltk). Minden dopamin-agonista gygyszer (pl. bromocriptin, l-dopa, cabergolin, lisurid) cskkenti a PRL-secretit, mg az antagonistk (neurolepticumok, egyes antidepresszv szerek, metoclopramid) serkentik. A dopamin PRL-gtl mechanizmusban szerepet jtszik a cAMP s a PIP2 synthesisnek gtlsa, valamint a PRL-sejtek DNS-kpzsnek s szaporodsnak cskkentse. A GABA szintn fkezi a PRL-secretit. PRF (Prolactin-releasing factor). Szerepe kisebb az elznl, ugyanis a PRL-secretio a hypophysis intrinsec tulajdonsga (in vitro: spontn secretio), s szinte llandan PIF-hats alatt van. Mgis, adott krlmnyek kztt (szoptats, stressz) a PRF-nek is szerepe lehet, amelyrl annyi bizonyos, hogy serotoninerg mechanizmusok stimulljk. Tbb jellt is volt mr erre a functira, pl. a TRH, a VIP, amelyek szintn serkentik a PRL-secretit. Kombinlt diagnosztikus tesztek neurohormonokkal. Egyelre nem sikerlt teljes biztonsggal elklnteni klinikai tesztek alkalmazsval a hypothalamicus s a hypophysealis syndromkat (idiopathis formkban). Az adenohypophysis hormonlis tartalkait (rezerv kapacitsait) lehet inkbb kombinlt prbval felbecslni. Szimultn beadnak intravnsan 0,1 NE/ttkg insulint, 100 g LHRH-t, 200 g TRHt, 50 g CRH-t s 80 g GHRH-t, s 0, 30, 60, 90, 120 percre meghatrozzk az STH s a cortisol vr-szintjt (melyeket a hypoglycaemia a hypothalamuson keresztl nvel, ill. a cortisolaemit mg a CRH is emeli, ACTH-kzvettssel), az LH- s FSH-szintet (melyeket az LHRH emel), valamint a TSH- s PRL-szintet (ezeket a TRH nveli). A kombinlt teszt megbzhatsga az egyes egyedi tesztekhez hasonl (l. a felnttkori hypophysis-elgtelensg fejezetben), ugyanakkor az eredmnyek hamarabb elkszlnek, s a prba a beteg szmra knnyebben elviselhet. Organicus laesik nlkli hypophysis-elgtelensgben minden emltett hormon szintje emelkedni fog. A prba egyetlen komoly veszlye a hypophysis-apoplexia, ami szerencsre rendkvl ritka (ilyet a TRH-ads nmagban is kivlthat). jabban kimutattak (Arimura) egy PACAP-nak (pituitary adenylat cyclase activating polypeptide) elnevezett hypothalamicus neurohormont, amely ltalban serkenti az adenohypophysealis sejtek adenylat-ciklzt, s melynek szerepe egyelre tisztzsra vr. Ismert pl., hogy serkenti az LH-secretit; a PRL-felszabadulst in vivo szintn fokozza, de in vitro cskkenti.

55

2.1.1.1.2. Hypothalamo-adenohypophysealis syndromk Az esetek tbbsgben a hypophyseotrop hormonok secretio-zavarai okozzk. Etiopathogenesisk vltozatos: ltalban functionlis zavarok, nha azonban organicus laesik miatt alakulnak ki. Utbbiak lehetnek daganatok (pl. craniopharyngeoma, meningeoma, glioma, pinealoma, germinoma, vagy hypophysis daganat suprasellaris expansija), infiltratv folyamatok (sarcoidosis, eozinofil granuloma, hisztiocitzis X), fertzs s gyullads (TBC, syphilis, encephalitis, meningitis), trauma, mtt, besugrzs, vrzs, ischemia stb. A trgyalt rgi daganatait kt csoportra oszthatjuk: extraparenchimlis csoport: meningeoma, chordoma, carcinoma-metastasisok. Ezek compressis tneteket vltanak ki, nem infiltrlnak. Kezdetben enyhe hormon-hypersecretit, majd -hyposecretit okoznak. intraparenchims daganatok: gliomk (a hypothalamus llomnybl vagy a ltplya astrocytibl indulnak ki) ezek infiltrljk a hypothalamust, benignus esetekben lassan progredilnak, egyetlen tnetk a hormonlis dysfunctio; nagymret benignus s gyors progresszij malignus esetekben nyomsfokozdshoz is vezetnek, s gy hallt okozhatnak. A daganatok egy rsze embrionlis eredet (craniopharyngeoma, Rathke-tasak cysta, lipoma), s gy a gyermekkor daganatai. Suprasellarisan vagy intrasellarisan helyezkednek el, infiltrlhatjk a krnyezetet, hypofunctis tnetekhez vezetnek. A craniopharyngeomk hormont is termelhetnek. A germinlis sejtekbl germinoma, benignus vagy malignus teratoma, embrionlis carcinoma alakulhat ki a hypophysis-nylben, a III. agykamrban, vagy intrasellarisan; ezek hypofunctis tnetekkel jrnak, a malignomk hormont is termelhetnek (pl. gonadotropint). A felsorolt daganatok krosthatjk mind a hypothalamus idegi functiit (tpllkozs-szablyozs, vegetatv mkdsek stb.), mind neuroendocrin mkdseit (nvekeds, nemi mkdsek stb.). Compressio folytn ltsi zavarokat s intracranilis nyomsfokozdst idzhetnek el. 1) GnRH-secretio zavarai a) A hypothalamus hyperfunctija kvetkeztben valdi pubertas praecox jhet ltre, melyet a gonadotrop hormonok normlis pubertst megelz (hyper)secretija okoz. Ez rendszerint sporadicus, ritkn csaldi jelleg. Elidzheti hypothalamicus hamartoma (leggyakrabban), veleszletett fejldsi rendellenessgek (pl. hydrocephalus, arachnoidealis cysta stb.), egyb daganatok (opticus glioma, astrocytoma, ependymoma, craniopharyngeoma), trauma, gyullads, besugrzs, KIR-i fertzsek, s ritkbban RussellSilver- vagy PallisterHall-syndromk. El kell klnteni egyb okokbl fellp pubertas praecox vertl. (A krkp tovbbi rszleteit lsd a gonad-dysfunctik trgyalsnl.) Ugyancsak GnRH-hypersecretio ll fenn pseudocyesisben, amely jellemz pldja annak, hogy a psychs mkdsek mennyire kpesek befolysolni az endocrin functikat. Psychoneurosis, amelynek oka rendkvl ers gyermek utni vgy, vagy kros flelem a terhessgtl. Terhessgre jellemz tnetek jelentkeznek: amenorrhoea, emlduzzanat, lactatio, hnyinger, hnys, slygyarapods, a has elredomborodsa s ezek ellenre nem ll fenn valdi terhessg. Psychogen amenorrhoea tulajdonkppen, de fokozott LH-secretival, amely az endometrium secretoros transzformcijt vltja ki.

56

b) Sokkal gyakoribb a GnRH-secretio cskkense, amely centrlis hypogonadismusokhoz vezet. A hypothalamus funkcionlis zavarai, slyos ltalnos betegsgek s genetikai tnyezk egyarnt kivlthatjk. A funkcionlis zavarok kzl a psychogen amenorrhoea slyos stressz krlmnyei kztt lphet fl, reaktv mdon, pl. koncentrcis tborok, hbors krlmnyek, brtn stb. kzepette. Ms psychs traumk, depresszi, abortusz, sexualis problmk szintn kivlthatjk. Az egyszer testslycskkens, anorexia nervosa hinyban is kivlthat amenorrhoet, fleg fiatal nk tlzott ditja sorn (ez hasonlt, bizonyos mrtkig, az anorexia nervossoknl fellp formhoz). Az anorexia nervosa lehet a funkcionlis amenorrhoea legslyosabb formja, vagy klnbz psychopatholgiai tnyezk vlthatjk ki (stressz, beteges flelem az elhzstl). A serdlkor s a fiatal felnttkor krli vekben kezddik, a betegek tbb mint 95%-a n, akik leggyakrabban a kzp vagy fels trsadalmi rtegekbl szrmaznak, rendszerint olyan csaldbl, melynek tagjai ersen cl- s sikerorientltak. A betegek gyakran maximalistk s knyszeres szemlyisgi jellegeket mutatnak. A szemlyes kapcsolatok elgtelenek vagy rombolak lehetnek, kifejezett depresszi vagy anxiets llhat fenn. Jellemz r, hogy az amenorrhoea gyakran megelzi a slycskkenst (ami legalbb 25%-os), s a fiatal hlgy bizarr s deformlt kpet alakt ki magnak sajt testrl, a helyes tkezsrl, a tpllkozsrl, a testslyrl. Klnbz egyb elvltozsok jelenlte a psychs httr mellett hypothalamicus laesikra utal, pl. enyhe diabetes insipidus, hszablyozsi zavarok. Hypothyreosisra utal tnetek (alacsony hmrsklet s vrnyoms, cskkent hidegtrkpessg, bradycardia) is fennllhatnak, noha nem jr hypothyreosissal; a T3 cskkent, az rT3 emelkedett, a TSH normlis, vagyis euthyroid sick syndroma ll fenn. A cortisolaemia emelkedett, de napi bioritmusa normlis. A magas cortisol-szint (amely valsznleg cskkent metabolicus clearance-nek tulajdonthat), meghaladja a CBG cortisol-kt kapacitst, s ugyanakkor cskkent a cortisol affinitsa is a CBG irnt. gy, a szabad cortisol-szint emelkedik, ennek ellenre az ACTH nem cskken. A dexamethason-prba s a CRH-ra adott ACTH-vlasz egyarnt cskkent (magas cortisolaemia melletti normlis negatv feedback miatt). A CRH szintje a liquorban emelkedett; a CRH kpes elnyomni az LH-pulsatikat s fokozni a GnRH dopaminergis s opioiderg gtlst. Egyb laboratriumi eredmnyek: a plasma FSH s LH, valamint a nemi hormonok szintje alacsony, de LHRH-adsra emelkedik, clomiphenre viszont nem. Anaemia, leucopaenia, trombocytopaenia, alacsony vrsvrtest-sllyedsi sebessg, kzepes hypercholesterinaemia, emelkedett -carotin-szint lehetsges. Noha pontos tanulmnyok nincsenek bulimis nknl, feltehetleg nluk is hasonl endocrin zavarok lpnek fl, mint az anorexia nervosban szenvedknl. Slyos ltalnos betegsgekben (szv, vese, mj, td stb.) jelentkez amenorrhoek szintn ebbe a csoportba sorolhatk, ugyanis a GnRH cskken, legalbbis az esetek bizonyos rszben. Szmos veleszletett vagy rkltt megbetegedsben tapasztalunk hypothalamicus hypogonadismust, amelyet centrlis obezits s alacsonynvs ksr. Ilyen a kvetkezkben trgyaland els t syndroma. Dystrophia adiposo-genitalis, BabinskyFrhlich-syndroma. A hypothalamus organicus zavara (pl. daganat, gyullads, granuloma vagy trauma) vltja ki, s mr gyermekkorban, akr jszlttkorban is nyilvnval. Fiknl gyakrabban jelentkezik; alacsonynvssel, sokszor

57

rejtettherjsggel, hypogonadismussal jr (nemi szervek cskevnyesek, herk kicsik, herezacsk kismret, nem redztt, nem pigmentlt). Az elhzs kifejezett, fleg a cspre s a combokra lokalizldik. Az arc kerek (babaarchoz hasonlt), gyakori a genu valgum is. Lnyoknl a primaer amenorrhoea jellemz. A szokvnyos tnetek kz tartozik az infantilis psyche, rdektelensg. Az alapbetegsg (pl. tumor) idegrendszeri tnetei is jelen lehetnek. Laboratrium: az FSH, LH, s a nemi hormonok szintje alacsony, a 17-KS szintn. A pseudo-Frhlich-syndroma mindenben hasonlt az elzhz, de ezt a hypothalamus functionalis zavarai okozzk. Elklnt krismjkben nagyban segt a pajzsmirigy- vagy a mellkvesekreg-elgtelensg fennllta, ami sokkal inkbb organicus laesira utal (ez klnben ritka), mint a szokvnyos, funkcionlis alap pseudo-Frhlich-syndroma. A fenti kt syndroma kezelse: organicus laesio esetn (daganat vagy encephalitis) ennek oki kezelse; fogykra, sok testmozgs, sport; a hypogonadismus kezelse choriogonadotropin (PregnylR, ChoriogoninR, PrimogonylR) adagolsval (az letkortl fggen 500-1500 NE hetente ktszer, intramuscularisan, 6 htig; ngy-hat ht sznet utn szksg esetn megismtelhet; rendszerint kt kra elegend). Rejtettherjsg esetn a kezels kezdhet GnRH-val vagy -analgokkal (KryptocurR, ill. SuprefactR), ugyancsak kraszeren, vagy kezdettl a fenti, choriogonadotropin-kezelseket alkalmazzuk. Nemi hormonok adagolsa ltalban tilos az epiphysis porcok teljes elcsontosodsa eltt, de rvid idre nha adhatk, az LH irnti rzkenysg fokozsra. A LaurenceMoonBardetBiedl-syndroma. Ritka, genetikai meghatrozottsg (felteheten autosomalis recessiv rklds) betegsg mely a hypothalamo-hypophysealis rendszert rinti. Fleg fiknl jelentkezik. Adiposo-genitalis dystrophia, mentlis retardci, retinitis pigmentosa, ltideg-atrophia s kvetkezmnyes vaksg, polydactilia vagy syndactilia, spasticus paraparesis, csaldi elforduls jellemzi. Ez is rendszerint alacsonynvssel trsul, de a testmagassg lehet normlis is. Jellemz a centrlis hypogonadismus, cskkent gonadotropin-secretival. Prognosisa: rossz, a beteg fiatal korban meghalhat. Trsulhat diabetes insipidus-szal. Kezels: mint a Frhlich-syndromnl. A PraderWilliLabhart-syndroma. Ez is genetikai betegsg, melyben a hypothalamohypophysealis tengely zavara nincs elgg tisztzva, de itt is mint a tbbinl, a hypothalamus elvltozsa a dnt. Mindkt nemet egyenl mrtkben rinti. Jellemz a bulimia, gyermekkori izomhypotonia, rvid kezek s lbak, mentalis retardatio, strabismus, eldomborod homlok, nyitott szj, hromszglet fels ajak, micrognathia, submentalis zsrszvet (toka). Az alacsonynvs, az elhzs s a hypogonadismus az elz krkpekkel kzs vonsok. Az utbbi megnyilvnul a nemi szervek cskevnyes voltban, bilaterlis rejtettherjsgben vagy anorchiban fiknl, a nagyajkak s a clitoris hypoplasijban lenyoknl, s gyakori a primaer amenorrhoea vagy a ksn jelentkez havivrzs. Adott id utn diabetes mellitus is fellphet. Genetikai zavarknt az apai eredet 15-s chromosoma deletijt szleltk (60%-ban), a tbbinl pedig az anyai 15-s chromosoma (15q11-13) hasonl elvltozst teszik felelss. Az utbbi esetben Angelman-syndromrl (synonyma: boldog baba-syndroma) beszlnek, melyet dcgs mozgs, motivlatlan nevets, mentalis retardatio, izomhypotonia jellemez. A Prader-Willi-Labhart-syndroma kezelsben a GHksztmnyek hatkonynak bizonyultak. 58

MorgagniStewartMorell-syndroma: Rendszerint jelents mrtk hypothalamicus tpus elhzs, hyperostosis frontalis interna (vagy az egsz koponyatet megvastagodsa), hirsutismus jellemzi. Ezek mellett cikluszavarok, cskkent glucose-tolerantia vagy cukorbetegsg s hypertonia llhatnak fenn. Psychs zavarok (agresszivits, hypochondria) trsulhatnak A krkp ltezse vitatott. Kezelse tneti: fogykra, vrnyoms-cskkentk, s a cukorbetegsg kezelse. Az eddig ismertetett s az elz krkp kivtelvel rendszerint alacsonynvssel s elhzssal jr hypogonadotrop hypogonadismusoktl eltren, a Kallmann-syndroma (olfacto-genitalis syndroma) klasszikus hypogonadotrop eunuchoidismus formjban jelentkezik. A syndromt jellemz izollt gonadotropin-hiny, melyet a GnRH-termel struktrk fejldsi zavara okoz, anosmival vagy szaglscskkenssel trsul, melyet a bulbus olfactorius agenesise vlt ki. Normlis krlmnyek kztt a szaglgumk indukl hatsra jn ltre a hypothalamus GnRH-neuronjainak kialakulsa. Az esetek tbbsgben dominnsan rkld genetikai rtalom, de recesszv, vagy X-chromosomhoz kttt forma is lehet. Egyb idegrendszeri tnetek s sznvaksg elfordulhat. A betegsg inkbb frfiaknl jelentkezik, tipikus eunuchoid aspektussal: magas termet, elssorban az als vgtagok megnylsa miatt (nemi hormonok hinyban nem zrulnak az epiphysis-fugk), micropenis, kismret (prepubertlis nagysg) herk, gyakran rejtettherjsg, a puberts ksse vagy teljes hinya, a msodlagos nemi jellegek fejletlensge (cskkent vagy hinyz szrzet, fejletlen izomzat, az arcbrn finom rncok). Nknl rendszerint primaer amenorrhoea, nemi infantilismus ll fenn. Mindkt nemre jellemz a mr emltett anosmia vagy szaglszavar. Elfordulhat mg palatoschisis (farkastorok), nylajak, veleszletett sketsg, rvid negyedik metacarpus s szvfejldsi zavarok. Laboratriumi leletek: az FSH s LH szintje alacsony, a nemi hormonok szintn, a 17-KSrts a vizeletben cskkent. LHRH emeli a gonadotropin-szinteket, a clomiphen hatstalan. Kezels: gyermekeknl choriogonadotropin adsa (l. dystrophia adiposo-genitalis kezelsnl). Felntteknl a gonadotropin-therapit testosteron-szterekkel lehet elsegteni. A legfiziolgisabb t azonban: LHRH intermittens adagolsa, ami a gyakorlatban egyelre a jv krdse. Az izollt congenitalis hypogonadotrop hypogonadismus egy heterogn betegsgcsoport, elfordulsi arnya: 1/10000. A betegsg dnt mdon (90%-ban) a fikat rinti. Eunuchoid testalkattal jr ez is, a herk ltalban kicsik, a nemi szrzet gyrebb, gynecomastia ll fenn. Az LH-szint alacsony s nincsen jszakai kiugrsa, a testosteron-szint ugyancsak csekly rtk. A pulsatoricusan alkalmazott GnRH-kezels beindthatja s teljess teheti a pubertst. Ez arra utal, hogy e krkpben rszlegesen hinyzik az endogn GnRH-stimulatio. A gonadotropin-secretio kivtelvel a tbbi hypophysealis hormon secretija nem rintett. Megemltnk mg hrom ritka, ugyancsak hypogonadismussal s idegrendszeri zavarokkal jr syndromt: Carpenter-syndroma, melyet hypogonadismus, obezits, craniosynostosis s kz vagy lb agenesia jellemez. Rud-syndroma: hypogonadismus, ichtyosis s epilepsia tnetegyttese. Lowe-syndroma (oculocerebralo-renalis syndroma) tnetei: szemlencse-homly, hypotonia, mentlis retardatio, renalis tubulris acidosis s hypogonadismus. A betegsg oka ismeretlen. X-hez kttt rkldst feltteleznek. A centralis hypogonadismus tbbi formi a gondok fejezetben kerlnek ismertetsre. 59

Az LHRH ismertetett hyper- s hyposecretis krkpei mellett lteznek olyan esetek is, amikor a nknl a menstrucis ciklus fennll ugyan, de hypothalamicus dysfunctio miatt a gonadotropin-secretio idbeli vagy mennyisgi zavarai kvetkeznek be, s monofzisos ciklusok jnnek ltre. Leggyakrabban (pl. stressz hatsra) relatv hyperoestrogenismus alakul ki, amely anovulatival, s gy sterilitssal jrhat. A hyperoestrogenismus az oestrogenek pozitv feedback hatsa folytn hyperprolactinaemira vezet. A dereglatio fordtva is bekvetkezhet: stressz-hats irnt rzkenyeknl knnyen kialakulhat hyperprolactinaemia, ami kezdetben csak az LH- (s gy a progesteron-) secretit gtolja, s ezltal ugyancsak anovulatit, ill. relatv hyperoestrogenismust eredmnyez. 2) A PRL-elvlaszts zavara. Az LHRH-secretio dereglatija mellett, ez is gyakran elfordul dysfunctio. Ennek oka lehet a PIF gtlsa (antidopaminerg neurolepticumok s ms, elbb ismertetett gygyszerek rvn), hypothyreosis, hyperoestrogenismus stb., vagy a PRF serkentse (l. az elzeket). A ltrejv hyperprolactinaemia azutn amenorrhoea- (vagy raromenorrhoea) + galactorrhoea syndromkra vezet. Ezek lehetnek hypophysealis eredetek is, ezrt rszletesebben a hypophysis fejezetben kerlnek trgyalsra. 3) A psychosocialis nanizmus (ms nven az anyai szeretet hinya okozta trpenvs) szintn hypothalamicus eredet. A csaldon kvl (pl. rvahzakban) nevelked gyermekeknl szlelt trpenvs, melynek etiopathogenesise komplex: nemcsak a GnRH psychogen gtlsrl van sz, hanem a mostoha letkrlmnyek egsznek hatsrl, pl. cskkent kalriabevitel, elgtelen alvs, fehrjehiny stb. ugyancsak hozzjrulhatnak. Az emberhez mlt letkrlmnyek biztostsa a nvekeds normalizldst eredmnyezi. 4) Irodalmi ritkasgknt ismert a CRH hypersecretis krkpe is, ami a Cushing-kr tneteit hozza ltre, de nem hypophysealis, hanem hypothalamicus eredet. Lerjrl Icenko Cushing-krnak hvjk. 5) A TRH hyposecretija ritka, tertialis hypothyreosist eredmnyez. 2.1.1.2. A hypothalamo-neurohypophysealis rendszer s ennek betegsgei A neurohypophysis az elagy diencephalicus rsznek lenvsbl alakul ki, s megrzi ennek neuronlis jellegzetessgeit. Hozztartozik az infundibulum (nyl + nylvny) s az eminentia mediana (vagy tuber cinereum) is. A hypophysis hts lebenye tulajdonkppen a kt magnocellularis mag, a nucleus supraopticus (SO) s paraventricularis (PV) vgkszlke: az emltett hypothalamicus magvakban termeld hormonok (a vasopressin s az oxytocin) a tractus supraoptico-, ill. paraventriculo-hypophyseos tjn a neurohypophysisbe jut s itt troldik. Szvettanilag a neurohypophysis myelinhvely nlkli axonterminlisokbl ll, melyeket gazdag capillarishlzat vesz krl. E fenestrlt capillarisok sinusoid-rendszert alkotnak. A fentiek alapjn indokolt a hypothalamo-neurohypophysealis rendszert s ennek betegsgeit a hypothalamus fejezetben trgyalni. 2.1.1.2.1. lettana A vasopressin (azaz arginin-8 vasopressin, AVP) kis mennyisgben csak antidiureticus hatst fejt ki, gy antidiureticus hormonnak (ADH) nevezzk. Nagyobb mennyisgben rszkt hatsa is van A femlsk legtbbje arginin-vasopressint szintetizl, a disznt kivve, mely lysin-vasopressint termel. Az oxytocin, mely csak 2 aminosavban klnbzik az AVP-tl, az eml myoepithelilis sejtjeit, s a mh simaizomzatt hzza ssze (kis adagban a mhizomzat ritmikus, nagy adagban tnikus 60

contractijt vltja ki). jabban kimutattk, hogy fontos szerepet jtszik a frfi nemi mkdsekben is (erectio, ejaculatio stb.). Kmiai szempontbl mindkett nonapeptid. Synthesis, szllts, secretio. A vasopressint mindkt magnocellularis (SO, PV) magcsoport termeli, az oxytocint csak a PV; ms vlemnyek szerint: mindkt hormon mindkt magcsoportban termeldik, de az oxytocin fleg a PV-magvakban. Egy adott neuron viszont mindig csak az egyik fajta hormont szintetizlja. A ksz hormonok, a velk egytt termeld s kzs precursorbl szrmaz szlltfehrjkhez, az n. neurophysinekhez kapcsoldnak: a vasopressin a neurophysin II-hz (ms nven NSN nicotine-stimulated neurophysin), az oxytocin a neurophysin I-hez (ESN oestrogen-stimulated neurophysin). A hormonneurophysin komplex secretoros granulumok formjban szlltdik az axonok mentn a neurohypophysisbe (vndorlsi sebessgk 20 cm/nap), ahol raktrozdik. A sejttestbl kiindul, s az axonon vgighalad akcis potencil hatsra a hormonok innen szabadulnak fel exocytosis rvn, s kerlnek a vrramba (nincsenek akadlyoztatva, ugyanis a neurohypophysis kvl van az agy-vr gton). Keringsbe jutsukkor a hormonok mr nincsenek neurophysinekhez ktve. A PV-magvakban (msok szerint a SO-magvakban is) a magnocellularis neuronok mellett parvocellularis neuronok is tallhatk, melyek AVP-t s CRH-t egyarnt szintetizlnak. Ezek a hypophysis porta-rendszernek capillarisainl vgzdnek, s a kt emltett hormont ide juttatjk. Ilyen alapon mr rgebben feltteleztk hogy az AVP, a CRH-val synergismusban, rszt vesz a stressz okozta ACTH-felszabadulsban (kzvetlenl serkenti az ACTH-secretit s sensibilizlja a corticotrop-sejteket CRH irnt). Ma mr az is krvonalazdik (legalbbis llatksrletekben), hogy e mechanizmusnak az idlt stressz-reakcikban van szerepe, s ez magyarzza azt a tnyt, hogy a chronicus stressz sorn fellp jabb acut stressz az ACTH- s cortisol-secretio tovbbi fokozdshoz vezet. A CRH-val egytt elvlasztott AVP-secretio ugyanis kevss rzkeny a glucocorticoidok negatv feedback hatsa irnt mint a CRH, s gy jabb stressz fellptekor, magas cortisol-szint mellett is lehetv vlik az utbbi hormon tovbbi emelkedse. Az ltalnos rszben mr volt sz arrl, hogy mind az AVP, mind az oxytocin a KIR ms terletein is fellelhetk, neurotransmitter, ill. -modulator mkdst fejtve ki. Szerepelnek a vrnyoms, a testhmrsklet szablyozsban s a magasabb idegi functikban (pl. memria) is. Az arginin-vasopressin (AVP) Az AVP -secretio szablyozsa Az AVP-elvlaszts legfontosabb ingerei a plasma-osmolalits emelkedse s a plasmatrfogat cskkense. A f szerepet a hypothalamus osmoreceptorai jtsszk, melyek szoros kapcsolatban vannak a magnocellularis neuronokkal. Ha az extracellularis tr osmolalitsa emelkedik, az osmoreceptor-sejtekbl kiramlik a folyadk, s a dehydratatio izgalmi llapotot vlt ki bennk. Az osmoreceptorok hatkony stimultorai olyan anyagok, amelyek nem kpesek knynyen behatolni e sejtekbe, gy a ntrium, a glucose s a mannitol, mg a pl. a karbamid, mely kpes rszlegesen thatolni membrnjukon, a ntrium hatkonysgnak csak kb. egyharmadval rendelkezik. Az osmoreceptorok izgalmi llapota serkenti a magnocellularis neuronokat, ami AVP-felszabadulst eredmnyez. Ki kell emelnnk, hogy AVP-elvlaszts minimlis szinten llandan folyik, s ez a plasmaosmolalitst legalbb 280 mOsm/kg rtk felett tartja. A rendszer rzkenysge a normlis, kb. 280-295 mOsm/kg hatrok kztt evidens ebben az intervallumban a plasma osmolalitsnak 1%-os emelkedse mr 1 pg/mL AVP-szint-emelkedst okoz (normlis rtkek: 1,3-6,0

61

pg/mL), mg 2%-os emelkeds kivltja a maximlis ADH-vlaszt. Ezzel szemben a hyperhydratatio ersen cskkenti az AVP-szintet, s gy intensiv diuresis kvetkezik be. Az osmoreceptorok osmoticus kszbe (ppgy, mint a szomjsgkzpont osmoticus kszbe is) adott krlmnyek kzt megvltozhat, pl. regeknl, terheseknl emelkedhet. Ez azt jelenti, hogy adott plasma-osmolalits-nvekedshez nagyobb mennyisg AVP-re lesz szksg, mint ms krlmnyek kztt.. A plasma-trfogat cskkense kevsb hatkony az AVP-elvlaszts beindtsban, ezrt a cskkens legalbb 8-10%-os kell legyen. Ez azt jelenti, hogy lettani krlmnyek kztt a szablyozsban elssorban az osmoreceptorok szerepelnek, s csak slyos trfogat-cskkenskor (pl. vrzs sorn) kerl eltrbe a baroreceptorok szerepe. A vrtrfogat cskkenst jelz pitvari nyomsess vltja ki az AVP-secretit, a keringsi rendszer alacsonynyoms szakaszbl (fleg a bal pitvarbl, de a jobb pitvarbl, s a nagy vnk centrlis rszbl) szrmaz baroreceptor-ingerletek rvn. Ehhez hozzjrul a RAS aktivldsa is, egyrszt a hypotonia, msrszt a kvetkezmnyes sympaticotonia okozta renin-secretio tjn. Az AVP-elvlasztst serkenti mg az acetylcholin, az angiotensin II, s ers stimull hatsa van a hnyingernek (a hnysnak nincs), ami hnysgtlkkal (pl. antidopaminerg neurolepticumokkal) megelzhet. A heveny hypoglycaemia relatve gyenge serkentst vlt ki. A meleg krnyezet is fokozza az AVP secretijt. Gtolja az AVP-secretit az elzekkel szemben a plasma-osmolalits cskkense, a vrtrfogat nvekedse (gy a vns telds fokozdsa), vagy az artris nyoms emelkedse. Utbbi a keringsi rendszer magasnyoms szakaszban (carotis-sinus, aortav) tallhat baroreceptorok izgalmt hozza ltre, s ez gtolja az AVP-elvlasztst. Ugyancsak gtl hats a noradrenalin, a -endorphin, az ANP (atriopeptin), illetve a hideg. A tbbi serkent, ill. gtl tnyezt illetleg utalunk az 1. tblzat adataira.

62

1. tblzat. Az AVP-elvlasztst szablyoz s befolysol tnyezk

Fokozk

Gtlk

plasma-osmolalitas emelkedse (legfontosabb inger) plasma-osmolalitas cskkense plasma-volumen cskkense (fleg bal pitvari plasma-volumen nvekedse (fleg baroreceptorok s a RAS tjn) bal pitvari baroreceptorok s az ANP kzvettsvel) stressz (pl. fjdalom, emotio, fizikai munka), artris nyoms emelkedse (carotishypoglykaemia sinus, aortav, azaz a magasnyoms rsz baroreceptorai rvn) hnyinger s hnyingert okoz gygyszerek (pl. DA-antagonistk, valsznleg apomorphin) vagy pathologis krlmnyek hnys-kzpont gtlsval -adrenerg agonistk angiotensin II (RAS -n keresztl) acetylcholin, nicotin, histamin, prostaglandinok hypoxia, CO2-koncentrci emelkedse, acidosis carbamazepin*, chlorpropamid, clofibrat (?) 5-HT-reuptake-gtlk (fleg idseken)
* egyesek szerint a carbamazepin gtolja az AVP-secretit

-adrenerg agonistk (noradrenalin) atriopeptin (ANP) gtolja az AVPneuronokat alkohol (endogen opioidok rvn?) glucocorticoidok morphin (kis adagban) fenitoin (?)

Az osmoregulatio s a volumenregulatio viszonylatban mint lttuk az osmoregulatio dominl. A plasma-volumen cskkense viszont fokozza az osmolalits vltozsai irnti rzkenysget, mg a volumen-nvekeds cskkenti ezt. Normlis krlmnyek kztt az AVP a szervezet osmoticus s volumen-egyenslyt egyarnt biztostja. Slyosabb izoosmoticus folyadkvesztskor azonban (pl. testen belli folyadkgylem keletkezsekor) annak ellenre, hogy csak volumen-hiny ll fenn a fokozott AVP-secretio vzretencit okozva nemcsak a volumen-hinyt sznteti meg, hanem az osmolalits cskkenshez, hypoosmoticus llapothoz is vezet, ami nem kvnatos kvetkezmny. A szomjsgrzet szablyozsa. Az AVP-elvlasztst szablyoz szmos tnyez szerepel benne. A plasma-osmolalits fokozdsa, a plasma-volumen cskkense, s az AVP-secretio hatkonyan serkentik a szomjsgrzst. A plasma hyperosmolalitsa esetn az AVP-elvlaszts okozta vzretentio azonban sokkal a szomjsgrzet jelentkezse eltt beindul, ami azt mutatja, hogy a vzmegrzsi folyamatok a vzptlsi mechanizmusoknl rzkenyebbek. Az ells medialis hypothalamusban tallhat, szomjsgrzetet kivlt osmoreceptorok elhelyezkedse nagyjbl megfelel az AVP-szablyozsban szerepl osmoreceptorok localisatijnak. Az angiotensin-II-nek ugyancsak fontos szerepe van ebben a functiban. A szjnylkahrtybl, a garatbl, s a gyomor-bl tractus ms rszeibl kiindul vegyi s egyb ingerleteknek, s a szocilis tnyezknek szintn szerepe van a szomjsgrzs szablyozsban. Az AVP sorsa a szervezetben. A plasmban szabad llapotban kering, felezsi ideje rvid, kb.1520 perc. Fleg proteolysis tjn a veskben s a mjban bomlik le.

63

Az AVP hatsai. Az AVP legfontosabb hatsa a diuresis cskkentse, fokozvn a szabad vz felszvdst (mr a Henle-kacs felszll szrtl kezddleg) a distalis tubulusokban s a gyjtcsatorncskkban. E hats lnyege abban ll, hogy permeabilizlja az emltett csatorncskk falt a vz irnt, ami nagyobb mrtkben felszvdik, s gy az elsdleges vizelet bekoncentrldik. A gyjtcsatornasejtek basolateralis membrnjban V2-receptorok tallhatk, amelyek Gsproteinhez s adenylat-cyclase cAMP-hez ktttek, s aktivldsuk az endosoma vzcsatorna-fehrjit (aquaporin-2 molekulkat) bepti a luminalis membrnba (PKA kzvettsvel), ami a vzpermeabilitst jelentsen megnveli. A vz felszvdik a sejt belsejbe (az osmoticus gradiens irnyba), ahonnan a basolateralis membrn alkotsban szerepl aquaporin-1 molekulkon keresztl az interstitiumba jut (l. a 16. brt). Az AVP hatsnak megszntvel az aquaporin-2 a luminalis membrnbl recirkull az endosomba (membrnkrforgs). A gyjtcsatornkban ugyanakkor V1 -tpus receptorok is vannak, mind a luminalis membrnban (itt kizrlag ilyenek tallhatk), mind a basolateralis sejtfelsznen. E receptoroknak az a szerepe, hogy meggtoljk a V2-receptoron ltrejv tlzott antidiuresist. Hatsuk valsznleg PGE2 kzvettsvel jn ltre. Ennek nvelsvel okoz diureticus hatst pl. a bradykinin.

endosoma
H 2O

aquaporin-1 aquaporin-2
interstitium
V2 - receptor

H2 O

H 2O

luminalis sejtfelszn
V1-receptor

PKA

cAMP

AVP basolateralis sejtfelszn

V1-receptor

gyjtcsatornasejt

16. bra. Az AVP (ADH) hatsai a vesegyjtcsatorna sejtjeire

A fels sejt inaktv llapotban tallhat: az aquaporin-2 tpus vztranszporter-molekulk az endosomkba (intracellularis tubulovesicularis membrnrendszerbe) zrva helyezkednek el, a vz a gyjtcsatorna lumenbl csak kis mrtkben szvdik fel. Az als sejtben AVP hatsra a V2-receptorok aktivldnak, az aquaporin-2 molekulk adenylat-cyclase cAMP PKA kzvettsvel az endosomkbl a luminalis sejtfelsznbe helyezdnek ki. gy, a gyjtcsatorna lumenbl (az elsdleges vizeletbl) a vz bejut a sejtbe, onnan pedig a basolateralis membrn alkotsban szerepl aquaporin-1 molekulk kzvettsvel tjut az interstitiumba (itt hyperosmolaris folyadk tallhat). A vizelet bekoncentrldik, gy jn ltre az AVP- (ADH)-okozta antidiuresis. Az AVP hatsnak megszntekor az aquaporin-2 molekulk visszajutnak az endosomkba. Mint az elzkbl kitnik, AVP hatsra membrn-krforgs ll fenn az endosomk s a luminalis sejtfelszn kztt. Ugyanakkor, a V1-receptorokon t (amelyek a luminalis s basolateralis sejtfelsznen egyarnt megtallhatk), az AVP gtolja a V2-receptorok mkdst, megakadlyozva a tlzott antidiuresist.

64

Az elbbi mechanizmusokon kvl azt is felttelezik, hogy az AVP (ADH) nveli a NaClfelszvdst a Henle-kacs vastag, felszll gban. Kimutattk, hogy cskkenti a glomerularis filtrcis rtt, a mesangialis sejtek kontrakcija kvetkeztben. Gtolja a renin-felszabadulst is, a juxtaglomerularis sejtek szintjn. jabb adatok szerint az ADH elsegti a vzfelszvdst a blbl s cskkenti a vzleadst a brn keresztl. Legfontosabb hatsai teht a vzmegrzsre irnyulnak Legtbbszr diabetes insipidus kezelsre alkalmazzk. Az AVP-nek nagyobb mennyisgben rszkt hatsa van, s ez vrnyomsemelkedsre vezet. Ez a hats a V1a -tpus receptorokon jn ltre (msodik messenger az IP3, DAG s Ca 2+), s az rfal simaizmainak kontrakcija okozza. Az AVP rszkt hatsa elsegti a vrnyoms fenntartst hypovolaemia esetn, de szvelgtelensgben nveli a perifris rezisztencit. Coronaria-szkt hatsa koszorr-elgtelensg esetn slyos angint okozhat. Ugyancsak V1a tpus receptorok kzvettik a mjsejtek szintjn okozott glykogenolysist, a vrlemezkk fokozott szszecsapzdst, az agyi hatsokat (a vrnyoms, a testhmrsklet, s a magatarts szablyozsban betlttt szerepet). Az rszkt, a thrombocyta-aggregatit fokoz, s a VIII. vralvadsi factor szintjt emel hatst lehet kihasznlni pl. oesophagus varix-vrzs csillaptsra (iv. infusio formjban 5-10 NE Pitressin).
2. tblzat. Az AVP hatsai a clszervekre s a klnbz receptor-tpusokra

Clszerv Vese: gyjtcsatorna

Receptor-tpus V2(cAMP, PKA) V1 (IP3, DAG ) V1

Hats Vz-permeabilits fokozdsa, antidiuresis Az antidiuresis mrsklse (gtlsa) Mesangialis sejtkontrakci rvn a GFR*-et Renin-felszabaduls gtlsa rszklet (izom, br, coronaria, td) NO- (rtgulat !) s VII factor felszabadulsa Glykogenolysis Aggregatio Vrnyoms, testhmrsklet, szablyozsa ACTH , GH-secretio(?) magatarts

Vese: glomerulus Vese: sejt

juxtaglomerularis V1 V1a V1a V1a V1a V1a V1b

Arteriolk rendothelium Mjsejtek Thrombocytk Agy Adenohypophysis

* GFR: glomerularis filtratis rta

Fontos az rendothelium szintjn kimutatott NO-felszabadulst serkent hatsa, ez ugyanis ellenslyozza rszkt hatst, s ezzel is prbljk magyarzni ksrleti krlmnyek kztt , hogy az AVP presszor hatsa intakt llaton kisebb mrtk, s csak sokkal nagyobb koncentrciban kvetkezik be, mint az antidiureticus hatsa. Az AVP V1b -receptorok kzvettsvel serkenti az ACTH- (l. elbb) s taln az STHsecretit. Tbb ksrleti adat szl amellett, hogy neurotransmitterknt, ill. -modultorknt szerepe van a viselkeds, a tanuls s a memria folyamataiban is.

65

Az oxytocin Az oxytocin-secretio szablyozsa. Az oxytocin (OT) elvlasztst serkenti az emlbimbk s a bimbudvarok stimullsa (pl. a szoptats), illetve a mh tgulsa (als szegmentum s nyak), valamint a hvely feszlse. A mhnyak tgulsa (szls kapcsn), s a kzsls (nnl, de frfinl is) fokozza secretijt. Az acetylcholin s a dopamin serkenti, mg a noradrenalin, az alkohol s a serotonin gtolja az OT felszabadulst. A fjdalom, flelem vagy stressz szintn kpes gtolni secretijt. Sorsa a szervezetben. Az OT az ADH-hoz hasonlan szabadon kering a vrben, normlis plasma-szintje 2,0-5,0 pg/mL (tlagban 2,4 krli). Felezsi ideje rvid, 3-5 perc. Fleg a mjban s a veskben bomlik le, de ms szvetekben (pl. emlszvet, mh) is metabolizldhat. Az oxytocin hatsai. Nveli a mhizomzat kontraktilitst, hatserssge a ciklus fzistl fgg. Az oestrognek fokozzk, a progesteron cskkenti a mh oxytocin-rzkenysgt. Nem tartjk ugyan a szls beindtjnak, de ha az egyszer elkezddtt, a mh s a hvely feszlse fokozza az oxytocin-secretit. Serkentve a ritmikus mhsszehzdsokat, elsegti a kitolst (kis adagban teht fjsgyengesgben alkalmazhat, akr a szls beindtsra is); nagyobb mennyisgben tonusos mhsszehzdst vlt ki (post-partum vrzsek megelzsre vagy megszntetsre hasznljk). A szops, bonyolult neurohormonalis reflex (emlbimb gerincvel kzpagy hypothalamicus magnocellularis neuronok neurohypophysis) tjn oxytocin-felszabadulst okoz, mely kivltja az eml myoepithelilis sejtjeinek sszehzdst, s gy a tejkilvellst. Erre a reflexre feltteles reflexek is rplhetnek, s gy az hes csecsem ltsa vagy srsa mr elegend lesz az oxytocin-secretio beindulshoz. Az OT ms hatsai kzl megemltjk valszn szerept az ovulatiban, a luteolysisben, valamint a spermiumok ascensijnak elsegtst a ni nemi utakban, a coitus sorn kivltott mhkontrakcik kvetkeztben. Az anyai viselkeds kialaktsban is rszt vesz. A frfi nemi mkdseiben szintn szerepe van, s ezt hzza al az a tny, hogy frfinl hasonl mennyisgben van jelen, mint a ni szervezetben. Ennek ellenre, egszen az utbbi vekig, filogenetikai maradvnynak minstettk, amelynek csak a sperma transportjban s a melanotrop hormon secretijban lenne jelentsge. Nhny ve kimutattk, hogy szerepet jtszik az erectio mechanizmusban (a dopamin-agonistk a hypothalamo-hippocampalis oxytocinerg neuronok kzvettsvel hozzk ltre ezt a hatst lsd Argiolas s mtsai, 1993, Judy s mtsai, 1992, rgcslkon, illetve majmokon vgzett ksrleti eredmnyeit, amelyeket ksbb emberen is megerstettek). Az oxytocin ntrium-retentit s antidiuresist is okoz, de vannak olyan adatok is, melyek szerint cskkenti a vrnyomst s a szvfrekvencit. Az osmoregulatis rendszer betegsgei fleg a vasopressin-secretio zavaraihoz ktdnek: gy a rszleges vagy teljes AVP-hiny diabetes insipidushoz vezet, az ADH-tlsly pedig vzmrgezs-syndromhoz (Inappropriate Secretion of ADH, SIADH, SchwartzBartter-syndroma, vagy hypotonia-syndroma). A ritkn elfordul, adipsival jr syndromban, az n. essentialis hypernatraemiban, a szomjsgrzs zavara a lnyeges, de az AVP-secretio szablyozsa is rintett.

66

2.1.1.2.2. Diabetes insipidus (DI) Az ADH teljes vagy rszleges hinya (centrlis diabetes insipidus), vagy a vese ADH irnti rzkenysgnek cskkense (nephrogn vagy renalis DI) okozza. Ritkn az ADH fokozott metabolizcijnak kvetkezmnye (pl. terhessgben, a placenta-vasopressinase elbonthatja). Jellemz r a primaer polyuria (ltalban meghaladja a napi 2-5 L-t), ers szomjsgrzs s secundaer polydipsia. Centrlis diabetes insipidus Etiolgia A pimaer formk kzl az idiopathis forma az esetek 30-50%-t kpezi, gyakran fiatal felntteknl jelentkezik. Az idiopathis forma ritkn (4 % krl) familiris s autosomalis dominns mdon rkldik, de az rkldsmenet lehet recesszv vagy X-chromosomhoz kttt recesszv; gy pl. a Wolfram-syndromban (DIDMOAD-syndroma: diabetes insipidus, I-tpus diabetes mellitus, opticus atrophia, idegi eredet sketsg) autosomlis recesszv az rkldsmenet. A viszonylag gyakran elfordul AVP-ellenes antitestek jelenlte autoimmun (pl. hypophysitis) patomechanizmusra utalhat. A secundaer formk okai organicus elvltozsok, gy hypophysis-mtt (mintegy 20%-ban), trauma (fejsrls kb. 16 %-ban, pl. koponyaalapi trs, mely a hypophysis-nyl srlst okozza, mindkt esetben a DI tmeneti vagy vgleges jelleg lehet); daganatok (kb. 25 %ban, gy primaer pl. craniopharyngeoma, dysgerminoma azaz pinealoma, suprasellaris cysta vagy metastaticus pl. emlcarcinoma tttei), fertzsek (meningitis, encephalitis), mskor granuloms, a hypothalamust infiltrl megbetegedsek (sarcoidosis, leukaemia, TBC, syphilis, histiocytosis X), vascularis laesik (agyvrzs, aneurysma). Tnetei: Sok esetben hirtelen kezddik (pl. az idiopathis forma fiataloknl), mskor fokozatosan alakul ki. A polyuria rendszerint meghaladja a napi 3 L-t, de elrheti a 20 L-t is. A primaer polyuria maga utn vonja a plasma bekoncentrldst, s ennek hyperosmolris volta izgatja a szomjsgkzpontot, s gy secundaer polydipsia lp fel. Ha nincs ms folyadkforrs, a beteg kpes brmilyen folyadkot elfogyasztani (pl. az szmedence vizt vagy sajt vizelett). Ha a folyadkfelvtel akadlyozott (agyi srls, eszmletlensg esetn, vagy csecsemnl) hypertnis dehydratlds lp fel: a vr besrsdik, hyperosmolliss vlik, a beteg kiszrad, lz, keringsi elgtelensg kvetkezik be, ami hallhoz vezethet. Ha a beteg szomjsgkzpontja srlt, cskken a folyadkfogyaszts, s gy letet veszlyeztet hypernatraemia lp fel. Ilyenkor letment a beteg megfelel hydratatija. A DI slyossgt ms hormonelvlasztsi zavarok is befolysoljk. Pl. ha trauma kapcsn kialakul DI-hoz az adenohypophysis srlse is trsul, s az ACTH-mellkvesekreg hormonok hatsa kiesik, a natraemia cskken, s gy enyhbb DI-formk alakulnak ki. Azt is kimutattk, hogy a cortisol cskkense fokozott ADH-termelssel jr, valamint azt, hogy a cortisol, T4 s STH hinya cskkent glomerulris filtrcit okoz. Ezek alapjn rthet, hogy hypophysis-elgtelensgben a mellkvesekreg- s/vagy a pajzsmirigyhormonok bevezetse a DI-t slyosbtja. Ha srls okozza a DI-t, a tnetek kialakulsban 3 fzist klnthetnk el: az els fzisban, amely 4-5 napot tart, kialakul a polyuria s polydipsia ezek oka, hogy a raktrozott AVP nem kpes bejutni a vrkeringsbe. A msodik fzisban, amely kb. 6 napot tart, a diuresis drasztikusan cskken, a srlt neuronokbl nagy mennyisgben felszabadul AVP hatsra. A 3. fzis a permanens polyuria s polydipsia szakasza, amelyet a cskkent AVP-synthesis s felszabaduls okoz. Ha a laesio az EM alatt kvetkezett be, a neuronok axonjai regenerldhatnak, s gy a DI csak tmeneti jelleg lesz, ellenkez esetben permanens maradhat.

67

Megjegyzend: a magnocellularis neurosecretoros neuronok 10%-a is elegend a DI kivdsre. A gyakori folyadkfogyaszts s vizels kvetkeztben alvszavar lp fel, ami kimerlshez, neurzishoz vezet. Ugyanakkor fennllhatnak az alapbetegsg tnetei (pl. craniopharyngeoma vagy metastaticus emlrk tnetei). A DI jelbetegsgnek foghat fel, ami azt jelenti, hogy ktelessgnk az alapbetegsg tneteinek felkutatsa, s csak akkor fogadjuk el az idiopathis etiolgit, ha sikerlt biztonsggal kizrnunk az organicus elvltozsokat. Nephrogn vagy renlis DI A vesk ADH irnti rzkenysgnek cskkense okozza, normlis AVP-secretio mellett. Ez rendszerint rszleges DI-t eredmnyez. Lehet veleszletett vagy szerzett forma. A congenitalis forma ritka, X-chromosomhoz kttt, recessiv, s fleg frfiaknl fordul el. A V2-receptor veleszletett hibi, gy functionalisan inaktv vagy cskkent szm receptor lte magyarzza. A szerzett formt szmos vesebetegsg okozhatja (chronicus vesebetegsgek, obstructiv uropathia, tubularis acidosis, amyloidosis, sveszt syndroma, analgeticum okozta nephropatia stb.), de elidzheti Ca2+-hiny, vagy hypercalcaemia, hypokalaemia vagy klnbz gygyszerek: lithium vagy demeclocyclin. Centrlis DI-ban s psychogen polydipsiban is szerepelhet egy renlis komponens: minden polyuria megsznteti ugyanis a vesben a velllomny fel nvekv osmoticus gradienst, lehetetlenn tve a vizelet normlis bekoncentrldst. Krisme. Az anamnzis s a klinikai tnetek mellett a laboratriumi eredmnyek s a funkcionlis prbk fontosak. Alapvizsglatok: napi testslymrs, a folyadkbevitel s a vizelet sszmennyisgnek regisztrlsa, vizelet-fajsly, serum-ntrium meghatrozsa; mr kezdettl tancsos a K+- s a Ca2+-szintet is megllaptani. Laboratriumi eredmnyek: a vizelet fajslya rendszerint 1005 alatt van (maximum: 10101015), osmolalitsa 200-300 mOsm/L alatt. A szabad vz-clearance pozitv. Partialis formk esetn, amikor a fajsly 1005-1015 kztt van, a funkcionlis prbk segthetnek. Funkcionlis prbk: 1. Szomjaztatsi prba. Reggel 7 rakor a beteg reggelizik, kevs folyadk fogyasztsval. 730-kor kirti a hlyagjt, s meghatrozzuk az rtett vizelet fajslyt, s ha lehet osmolalitst is. Vrt vesznk, Hgb, Htc, Na+, Cl-, K+ s fehrje meghatrozsra (ha lehet osmolalitst is vizsglunk). A beteget szomjaztatjuk (felgyelet alatt tartva, hogy semmifle folyadkot ne fogyasszon), testslyt rnknt ellenrizzk, a vizelett a lehet legtbb frakciban gyjtjk, meghatrozva mennyisgt, fajslyt s ha lehetsges osmolalitst. Kt-hrom ra leforgsa utn, vagy ha mr nem tud flrnknt vizeletet gyjteni, a vizeletrtst csak rnknt mrjk. 1030-kor jra vrt vesznk, megismtelend a reggeli paramterek meghatrozst; a beteg slyt jra megmrjk. Szokvnyos mdon, legkorbban 6 ra mlva hagyhat abba a teszt, de 24 rt is eltarthat. Ha viszont a beteg testslybl 3-5%-ot elvesztett, a tesztet azonnal abba kell hagyni. Az abbahagys eltt jra vrt vesznk s megmrjk a testslyt. Ha a diuresis nem cskken, vagy a cskkens kis mrtk, a fajsly nem emelkedik 1008 fl, a vizelet-osmolalits 300 mOsm/L fl, s a beteg testslynak 3-

68

5%-t elveszti, DI-ra kell gondolni. Kisgyermekeknl nagyobb a dehydratatio veszlye, vatosabbnak kell lennnk. Vgezhet a prba egyszerbben is: a beteget addig szomjaztatjuk, amg testslybl 3-5%-ot veszt. rnknt mrjk a vizelet trfogatt, osmolalitst vagy fajslyt. Normlis egynnl vagy psychogn polydipsiban a diuresis cskken, az osmolalits 700 mOsm/L fl, a fajsly 1010-1020 fl emelkedik. Centralis DI-ban mindez nem kvetkezik be, a vizelet hgabb marad a plasmnl (teljes formkban). 2. CarterRobbins-prba. Hlyag-kattert vezetnk be, majd szjon t ismert mennyisg vizet adagolunk. 15 percenknt vizeletet vesznk a katteren keresztl, meghatrozzuk trfogatt s osmolalitst. Amikor a diuresis elri a percenknti 5 mL-t, hypertonis (2,5%-os) soldatot infundlunk a felkarvnba 45 percen keresztl, 0,25 mL/ttkg/min. sebessggel. Ez azt jelenti, hogy egy 70 kg-os pciens 45 perc alatt kb. 800 mL soldatot kap. Psychogen polydipsiban jelentsen cskken a vizelet mennyisge s n osmolalitsa, DI-ban nem. E prbval elklnthet a DI centrlis s renlis formja is. Ilyen clra az infusio befejezse utn 0,1 NE vasopressint adagolunk intravnsan: ha cskken a diuresis s n az osmolalits, konfirmltuk a centrlis DI-t. 3. Vasopressin- (desmopressin) -teszt. A DI konfirmlsra, illetve a centrlis s nephrogn formk elklntsre hasznljk. DDAVP-bl 3 cseppet orrba cseppentnk, majd rnknt vizeletet vesznk, s a vizelet osmolalitst mrjk 4 rn keresztl. Centrlis diabetes insipidusban s egszsges embernl 1000 mOsm/L fltti rtket kapunk. Ez alatti rtk a vesefunctio zavarra utal, s a veseelgtelensg stdiumnak megllaptsra is jl hasznlhat. A prba nagy elnye, hogy gyermekeken, csecsemkn is vgezhet. Ha nem tudunk osmolalitst mrni, akkor a diuresis cskkense s a vizelet fajslynak emelkedse utalhat centrlis DI-ra. Kombinlhat szomjaztatsi prbval. Ilyenkor legalbb 8 rn t szomjaztatjuk a beteget, s ez alatt vizelet- s plasma-osmolalitst (vagy vizelet-fajslyt s vizeletmennyisget) mrnk, kvetvn a dehydratatio jeleit is (testsly, haematocrit). Fenyeget dehydratatio esetn a prbt megszaktjuk. Ha slyos polyuria ll fenn (10 L-nl nagyobb), a tesztet fekvbetegosztlyon kell elvgezni. Ezutn, a szomjaztats fenntartsa mellett, 10 g desmopressint cseppentnk az orrba. Normlis esetekben s psychogn polydipsiban a vizelet concentratija legfennebb 50 mOsm-t emelkedik. Centrlis DI-ban az emelkeds a 200 mOsm-t meghaladja. Ezzel szemben nephrogen DI-ban, vesebetegsgekben vagy lithium-kezels esetn a diuresis nem cskken, sem szomjaztatsra, sem desmopressinre. Ha az osmolalitst nem tudjuk meghatrozni, a vizelet fajslyt kvetjk. 4. A szabadvz-clearance meghatrozsa az AVP antidiureticus hatsnak leghbb indiktora, de vizelet- s plasma-osmolalitst kell mrni kiszmtshoz. 5. A plasma AVP-szintjnek meghatrozsa (RIA-val, a vizelet- s a plasma-osmolalits mrsvel kombinlva), szomjaztatsi prba vagy hypertnis soldat bejuttatsa mellett, pontos krismt biztost. Nikotin-prbt (a nikotin ugyanis serkenti az AVP-secretit) ma mr ritkn hasznlunk, veszlyessge s megbzhatatlansga (dohnyzk) miatt. Elklnt krisme. Ms polyurival s polydipsival jr krkpektl: cukorbetegsg: a vizelet fajslya magas, a vrcukor szintn, a vizeletben glycosuria szlelhet; 69

 idlt vesebetegsgek polyuris fzisai: az anamnzis, a vizeletvizsglat, a vesefunctis tesztek segtenek; primaer hyperaldosteronismus (Conn-syndroma): magas aldosteron-szint, hypernatraemia, hyperkaliuria miatti hypokalaemia, magas vrnyoms jellemzi; hyperparathyreoidismus: hypercalcaemia s gy hypercalciuria, hypophosphataemia, s csontelvltozsok llnak fenn; psychs vagy psychogen polydipsia (potophylia): itt primaer a polydipsia; ez cskkenti az AVP-t s secundaer mdon vezet polyurihoz; ennek elklntsben fontos a szomjaztatsi prba s a CarterRobbins-teszt. Trekednnk kell etiolgiai diagnosis fellltsra, vagyis az organicus laesik fennllsnak tisztzsra. Ezrt kivizsgljuk a beteget hypophysis daganat irnyba (sella-felvtel, szemszeti, neurolgiai vizsglat) s termszetesen elvgznk minden olyan vizsglatot, amit a konkrt eset szksgess tesz (vese-, endocrin-, psychitriai stb.).
3. tblzat. A centrlis, a nephrogen DI, valamint a primaer polydipsia elklnt diagnosisa

Paramter

Centralis diabetes insipidus N vltozatlan vltozatlan N

Nephrogen diabetes insipidus N vagy N vagy 0 vltozatlan vltozatlan N N

Primaer polydipsi a* N vagy N vagy *** N

Plasma-osmolalitas Vizelet-osmolalitas Plasma-AVP (ADH) AVP-rezerv AVP-rzkenysg Vizelet-osmolalitas szomjaztats utn Plasma-AVP (ADH) szomjaztats utn Vizelet-osmolalitas DDAVP utn** AVP-secretio osmoticus kszbe Szomjsg-rzs osmoticus kszbe
N - norml vlasz

* A primaer polydipsia a szomjsgkzpont krnykrl kiindul hypothalamicus zavar. Csak ennek kizrsa utn tarthatjuk a polydipsit psychitriai eredetnek (potophylinak). ** DDAVP therapis teszt (10 g) *** hyponatraemia van; desmopressinre a polyuria megsznik

A DI kezelse. Kimutathat alapbetegsg esetn ennek kezelse. Enyhe formnl elegend b folyadkbevitel biztostsa s sszegny (max. 4g/nap NaCl) dita. 3 L-t meghalad napi diuresis esetn rendszerint gygyszeres kezelsre is szksg van. Centrlis DI-ben megksrelhetnk hypophysis-kivonatokat adagolni (a RetrohipofizR nev ksztmny llati neurohypophysis-kivonatot tartalmaz, s szippantpor formjban alkalmazzuk, naponta tbbszr. Hatsa gyenge s gyakoriak a mellkhatsai (lgzsi irritci, fejfjs, hasi grcs), gy ma mr e ksztmny tlhaladottnak tekintend.

70

A PitressinR injekci syntheticus ADH-t tartalmaz, iv. alkalmazhat, fleg a DI kezelsnek belltsakor. Pitressin tannatR 0,5-1 mL, im. olajos injekcikban adhat, tarts hats (2-3 napot tart). Lysin-vasopressinR injekci vagy orrspray 3x5 NE napi adagban hasznlatos; htrnyai: hatsa rvid tartam, tbb mellkhatsa van. A kt utbbi ksztmny (a Pitressin tannatR s a Lysin-vasopressinR) mellkhatsokat okozhat: a szv-r rendszer terletn vrnyomsemelkedst, bradycardit, s a blfal simaizom-contractija rvn hasi grcsket. A legjobb a DDAVP vagy desmopressin (AdiuretinR, MinirinR), a vasopressin szintetikus analgja (Desamino-D-Arginin-Vasopressin), melynek antidiureticus hatsa az ADH-nak 17-szerese, mg vasopresszor hatsa gyakorlatilag elhanyagolhat. Ezt orrcsepp (12 rnknt 1-2 csepp, azaz 10-20 g), vagy orrspray formjban adagoljuk (rendszerint 2x5-10 g-ot naponta, de 2x2,5-20 g/nap kzt vltoztathat az adag). A kezelst este szoktk elkezdeni. Hydrochlorothiazidot (NefrixR) is alkalmazhatunk olyan centralis DI-betegeknl, akiknl maga a vasopressin ellenjavallt (koszorr-elgtelensgben vagy allergia esetn); e diureticum a vizelet mennyisgt akr a felre cskkentheti (az adagot, ill. a hatsmechanizmust l. a tovbbiakban). Az ezutn emltend szerekhez hasonlan, fleg enyhe, partialis formkban javallt. Partialis centrlis DI-ban alkalmazhat mg a chlorpropamid, mely egy oralis antidiabeticum (125-500 mg/nap, fokozatosan emelked adagokban a diuresis cskkensig; nagy adagok utn hypoglykaemia veszly). Kpes felre mrskelni a diuresist. Antidiureticus hatsnak mechanizmusa nem teljesen tisztzott; valsznleg elssorban direkt a vesre hat, az endogn vasopressin hatst potencilva s kevsb secretijnak fokozsa tjn. Ajnljk mg a carbamazepint (200-1000 mg/nap), mely maximlis adagokban a chlorpropamidhoz hasonl hatkonysg, illetve a gyengbb clofibrtot (1-1,5 g/nap), amelyek hatsukat elssorban az ADH-secretio fokozsa tjn fejtenk ki, de nem hatnak minden betegnl s viszonylag gyenge hatsak. Renlis DI-ban az AVP nem hatkony, ilyenkor hasznlhatunk hydrochlorothiazidot (NefrixR, 50-100 mg/nap). Antidiureticus hatsnak mechanizmusa nem teljesen tisztzott. Ismert tny, hogy gtolja a vizelet hgtst a dilutis segmentumban (cskkenti a NaCl felszvdst a Henle-kacs ascendl rsznek corticalis segmentumbl), s gy megnveli tmnysgt. Ugyanakkor, a kering plasma-trfogat s a GFR cskkense is szerepet jtszik ebben a paradox hatsban, ugyanis a cskkent ultrafiltrtumbl nagyobb mrtkben reabsorbeldik a proximlis tubulusban a s s a vz. Gyakran chlorpropamiddal trstjk, melynek mint lttuk szintn direkt vese-hatsa a fontosabb. A hydrochlorothiazid ellenjavallt lithium okozta nephrogen DI-ban, mivel fokozza ennek vese- s ltalnos toxicitst. Renalis DI-ban alkalmazhatunk NSAID-t is (pl. indomethacint). A renalis DI partialis formiban hatkony lehet a nagy adagban (pl. 40 g-os adagban) alkalmazott desmopressin is. Prognosis Az idiopathis s familiris forma j prognosis, a vrhat lettartamot valsznleg nem befolysolja s megfelel kezels esetn az letvitelt sem. A serdlkor eltt kezdd esetekben normlis somaticus s psychs fejldsre szmthatunk. A centrlis DI egyb forminak, illetve a renlis formnak a prognosisa a kivlt oktl fgg.

71

2.1.1.2.3. Az antidiureticus hormon krosan fokozott secretija (SchwartzBartter-syndroma, Vzmrgezs, Inappropriate ADH secretion, SIADH, hypervasopressinaemia) A syndroma lnyege a vzintoxicatio, ADH-tltermels miatt. Lehet enyhe, amikor tnetmentes hyponatraemit okoz, vagy ksrheti ingerlkenysg, lethargia, grcsroham. Ha nem ismerjk fel, comhoz, hallhoz vezethet. Etiolgia: AVP-hypersecretio: ectopis hormonkpz daganatok: leggyakrabban kissejtes bronchuscarcinoma, agydaganat, malignus tumor okozta Cushing-kr, gastrointestinalis daganat (duodenum, pancreas), heveny leukmia, prostata, vese, s ms szervek daganatai, amelyek nagy mennyisg ADH-t termelnek a KIR betegsgei: koponyasrls, subarachnoidelis vrzs, meningitis, encephalitis, GuillainBarr-syndroma ms betegsgek: td (TBC, tdgyullads, tdtlyog), myxoedema, porphyria, acut myocardium infarctus, jatrogn: egyes gygyszerek, pl. vincristin, digitaloidok, K-rt diureticumok, carbamazepin, morphin, chlorpropamid, clofibrt, triciklikus antidepressznsok; mtti anaesthesia, idiopathis forma. Tnettan: Enyhbb formkban fejfjs, hnyinger, hnys, hasi grcsk jelentkeznek. Slyosabb formkban ezek mellett areflexia, kros reflexek (Babinski-tnet), epileptiform grcsk, zavartsg, coma, s arrhythmik kvetkeznek be, melyek hallhoz vezetnek. Laboratrium: a serumban hyponatraemit, hypoosmolalitst, a vizeletben fokozott Nartst tallunk. Ha a plasma Na+-szintje 120-110 mmol/L-re esik, agyoedema lp fel. Krisme: Az anamnesis s a klinikai tnetek mellett a hyponatraemia, s a magas vizeletfajsly, hypernatriuria (30 mmol/L feletti) fontos. A vr ureea-, creatinin- s hgysavszintje alacsony. A plasma-AVP, s -ANP magas, a renin- s aldosteron-szint alacsony. Elklnt krisme: ms hyponatraemis llapotoktl. Lnyeges az oedemk, s a dehydratatio hinya, ms hasonl llapotokban ugyanis oedema (mj-, vese-, szvbetegsgek) vagy dehydratatio (Addison-kr, hnys, hasmens, sveszt syndromk) ll fenn. Fleg a mellkvesekreg-elgtelensg jn szmtsba a gyakorlatban. Kezels: a vzfelvtel megszortsa (0,6-0,8 L/nap); demeclocyclin s lithium carbont (gtoljk az ADH hatst a vesre) sajnos, vesekrostk; az emltett kt szer, valamint az amphotericin-B, s a methoxyfluran nephrogn DI-t vlthatnak ki; hypertonis (3%-os) soldat infusija, furosemiddel trstva (grcsk, coma veszlye); fontos hogy ne legyen tl gyors a serum-natrium normalizlsa; biztonsgos s hatsos az osmoticus diureticumok (pl. karbamid szjon t) alkalmazsa, melyek csak a vizet rtik; a jv perspektvja: specifikus V2-receptor-antagonistk alkalmazsa; az alapbetegsg kezelse. Prognosis: alapbetegsgtl fgg, ez rendszerint slyos, ezrt a prognosis rossz;

72

 az acut, slyos hyponatraemia kzvetlen letveszly (az esetek felben agyoedema, hall lp fel). 2.1.1.2.4. Adipsival jr syndromk (Essentialis hypernatraemik) Ritka krkpek, melyekben rendszerint a szomjsgrzs zavart, s a kvetkezmnyes elgtelen vzfelvtel hypernatraemira vezet. Etiolgiai tnyezi: hypothalamicus organicus laesik: srlsek, daganatok, granuloms elvltozsok stb. Patogentikai formi: srlt lehet az AVP-secretit szablyoz osmoreceptorok, vagy a szomjsgrzst rzkel osmoreceptorok mkdse, vagy mindkt osmoreceptor funkcija emelkedett lehet valamelyik osmoreceptor ingerkszbe. Kezels: megfelel folyadkbevitel; desmopressin (l. elbb), chlorpropamid. 2.1.2. Az adenohypophysis Elbb a hypophysis embriolgijrl, macro- s microscopos anatmijrl lesz sz. Embriolgia. Az adenohypophysis ectodermlis eredet, a Rathke-tasakbl fejldik ki; a craniopharyngelis csatorna mentn sejtek maradhatnak vissza, s ezekbl ksbb pharyngelis hypophysisek, parahypophysisek s craniopharyngeomk fejldhetnek ki. Anatmia. A hypophysis a sella turcicban helyezkedik el, amelynek hrom csontos (ells, als s hts), hrom fibrosus (2 oldalt, s egy fent diaphragma sellae) fala van. A diaphragma sellaen hatol t a hypophysis nyele, krltte helyezkedik el a circulus arteriosus (hexagon) Willisi. A trknyereg kt oldaln tallhatk a sinus cavernosusok (benne az a carotis interna, a III., IV., VI. szemmozgat idegek, valamint az V. agyideg r. ophtalmicusa). Ell, a hypothalamus alapjn tallhatk az emltestek, a ltidegkeresztezds s a ltktegek. Normlis slya 0,6 g (nknl elrheti az 1 g-ot), babszem-nagysg, peripheris elgtelensgekben hyperplasis lehet (sms brjt s vrelltst l. a hypothalamoadenohypophysealis rendszernl). Szvettan. Az adenohypophysis pars tuberalisa a hypophysis-nyelet veszi krl, a pars distalis a legnagyobb, mg a pars intermedia az embernl cskevnyes. Az acidophil sejtek (GHt s PRL-t termelnek) fleg az agyalapi mirigy fels rszben, a basophilek (ACTH-,TSH- s gonadotrop-sejtek) az ells szln tallhatk. A chromophob sejtek kb. 50%-ot jelentenek, nem, vagy csak gyengn secretlnak, de daganatos talakulsuk sorn hormontermelkk vlhatnak. Jelenleg a leghasznosabb feloszts az immunocytochemiai (mely szorosan ktdik a sejtek functionalis sajtossgaihoz), 6 sejttpust klnt el. Ez jl sszhangba hozhat a pathologis laesikkal, gy az adenohypophysealis daganatok osztlyozsval is (Kovcs, 1996, Thapar, Kovcs s Horvth, 1996): 1. somatotrop-sejtek: GH-t secretlnak; az adenohypophysis sejtjeinek 50 %-t kpezik. 2. lactotrop-sejtek: PRL-t termelnek, az adenohypophysealis sejtek 15-20 %-t jelentik. 73

3. POMC-sejtek: a POMC- bl ACTH, MSH s ms peptidek hasadnak le (15-20 %),. 4. thyreotrop-sejtek: TSH-t termelnek; a sejtek kb. 5 (10) %-a. 5. gonadotrop-sejtek: FSH-t s LH-t secretlnak; rszarnyuk 10 % . 6. folliculo-stellatum vagy null-sejtek: nem termelnek hormont, de sejtkultrkban gonadotropinokat vagy -alegysgeket kpesek synthetislni. 2.1.2.1. Az adenohypophysis hormonjai Kt csoportra oszthatk: kzvetlenl a szvetekre hat hormonok: GH, PRL, MSH; ezek ketts hypothalamicus kontroll alatt tallhatk (R- s IH); peripheris endocrin-mirigyekre hat trophormonok: TSH, ACTH, FSH, LH. Szerkezetk lehet peptid (GH, PRL, MSH, ACTH) vagy glycopeptid (FSH, LH, TSH).

17. bra: Az adenohypophysis glycopeptid-szerkezet hormonjainak vzlatos brzolsa

Az -alegysg kzs, a -alegysgek hatrozzk meg az egyes hormonok specificitst. A hypophysis szintjn ezeken kvl szmos ms aktv anyagot is kimutattak (pl. endorphinok, LPH, renin-angiotensin, galanin, neurotensin, CCK stb.) l. a DNER fejezetben. A. GH, STH (nvekedsi hormon). 191 aminosavbl ll, fajspecifikus, az emberi hypophysis 5-10 mg-ot raktroz. Elhormonja 217 aminosavbl ll, a ksz hormonbl pedig mg egy kisebb molekulj hGH is kpzdik, 15 aminosavbl ll szakasz levlsval. Polimerisatio, proteolysis s aggregatio is hozzjrul szerkezeti vltozatossghoz. Vgeredmnyben a kering hGH heterogn jelleg. F hatsa a hossznvekeds fokozsa, amely gy jn ltre, hogy a nvekedsi porcok szintjn serkenti a prechondrocytk differencildst, ill. a differenciltabb porc-sejtek szaporodst, valamint a csontosodst. Ugyanakkor szmos anyagcsere-hatst is kifejt. Hatsai az intermediaer anyagcserre: fehrje-anyagcserre: anabolizl hatsa van, elsegti az aminosavak bejutst a sejtekbe, a fehrjesynthesist, a DNS- s RNS-synthesist, s a sejtszaporodst. Pozitv N-mrleget eredmnyez, cskkenti az urea-termeldst. Az idskori izomszvet-sorvadst, legalbbis rszben, a GH-secretio cskkensvel magyarzzk. zsranyagcserre: fokozza a lipolysist, s gy n a plasma glycerin- s szabadzsrsav-szintje; utbbi gtolja a glucose behatolst a harntcskolt izomszvetbe s a zsrszvetbe, hozzjrulvn a kialakul hyperglykaemihoz. A zsrsav-oxidci fokozdsa a mjban emeli annak acetyl-CoA-tartalmt, s gy serkenti a gluconeogenesist. Ugyanakkor, mind a szabad zsrsavak, mind az acetyl-CoA gtoljk a glycolysist is (a piruvt-kinase bloklsa tjn). A GH, antiinsulin-hats rvn, cskkenti az insulin-okozta lipogenesist. sznhidrt-anyagcserre: az emltett mechanizmusok rvn fokozza a glyconeogenesist s cskkenti a cukorfelhasznlst a perifrin (gtolja a glucose foszforillst s oxidlst, antiinsulin hatst fejtve ki az izom- s a zsrszvet szintjn, de a mjban nem); fokozza a glucose felszabadulst a mjbl, s ez a hats valsznleg nem glycogenolysis eredmnye. Nveli az insulinaemit, de a glucagon-secretit is. A GH elidzhet teht insulin-resistens

74

diabetes mellitust is, s mint az elz adatokbl kitnik, ez elssorban lipolyticus hatsnak eredmnye. svnyi anyagcserre: fokozza a Ca2+-, a P-, s a Na+-reabsorptit a tubulusokbl; a Na+reabsorptio fokozsval elsegti a hypervolaemit s hozzjrul a vrnyoms emelkedshez acromegaliban. A nvekedsi hormon a GH-receptorokon keresztl hat. Ez a receptor hasonlt a prolactin- s a choriosomatomammotropin-receptorokhoz. A GH-receptorok gnje embernl az 5. chromosomn tallhat (5 p13 - p12). A GH serkenti a somatomedinek termeldst, amelyek a mjban, vesben, porcban, s ms szvetekben szintetizldnak. Ezek oligopeptidek, melyek a proinsulinhoz hasonltanak, de az insulin-receptorok irnt csekly az affinitsuk IGF-eknek (insulin-like growth factoroknak) is nevezik ket, pl. az IGF-I, azaz a somatomedin-C (rszletek a DNER fejezetben). A GH felsorolt hatsait a fehrje-synthesisre, sejtszaporodsra s a nvekedsre (fleg a nvekedsi porcokra s a csontosodsi folyamatra) az IGF-I-en keresztl valstja meg. Ennek hinya Laron-fle trpenvst eredmnyez. A GH ms hatsai viszont az IGF-I-tl fggetlenek, gy az insulin- s glucagon-secretit elsegt hatsa, a lipolysis, a Na+- s vz-retentio, valamint egyes vlemnyek szerint a peripheris insulin-resistentia, s az ebbl add hyperglykaemia, hyperinsulinaemia. E hatsok vezethetnek secundaer diabetesre acromegliban. A GH-secretio szablyozsa: ketts hypothalamicus kontroll alatt van: a somatoliberin serkenti, a somatostatin gtolja secretijt (a rszleteket l. a hypophyseotrop hormonok fejezetben). Bioritmusa: naponta ktszer (jjel 0-2 ra kzt, dlben 13-14 ra kzt) ri el a cscsot. Elalvs utn, valamint lass hullm alvs idejn secretija fokozdik. A GH-elvlasztst fokozzk a kvetkezk: GHRH, GRP, galanin, hypoglykaemia, aminosavak (arginin, glikokoll, leucin); a szabadzsrsav-szint cskkense, a carbamid-szint emelkedse, alvs (nonREM), stressz, fizikai munka, L-dopa, dopamin s dopamin-agonistk, noradrenalin, serotonin, oestrogen, TRH, glucagon, vasopressin. A GH-secretit cskkentik a kvetkez tnyezk: SMS, IGF-I, hyperglykaemia, szabadzsrsav-szint emelkedse, testslygyarapods, hypothyreosis, dopamin-antagonistk, glucocorticoidok (nagy adagban), MDP (medroxiprogesteron), rzelmi deprivci (gyermekeknl), elrehaladott letkor. A GH plasma-szintje elssorban az letkor fggvnye: jszlttnl 30-70 ng/mL, gyermeknl 10 ng/mL, felntteknl 5 ng/mL. Stimulatis tesztek: insulin-hypoglycaemia, arginin-, l-dopa-, glucagon-teszt. Gtl prba: orlis glucose-tolerantia teszt (OGTT). Ksztmnyei: A somatropin (human STH) recombinns DNS-technolgival kszl, E. coli felhasznlsval, melynek genetikai llomnyba emberi STH-gnt vittek be. Ez a bacterialis eredet gntermk GenotropinR, NorditropinR, HumatropeR Nutropin AQR nven van forgalomban. Egyedl a SaizenR ellltsnl, mely ugyancsak gntechnolgival kszl, hasznlnak emls sejttenyszetet. A somatrem biosyntheticus ton nyert STH, antigenitsa nagyobb. B. PRL (prolactin). 198 (ill. structuralis heterogenits folytn 199) aminosavbl ll nagymolekulj polypeptid, a 6. chromosoma egyik gnje kdolja. Rszleges analgit mutat a GH-val s a hPL-lel (human Placentalis Lactogen), s gy e hrom hormon-hatsai kztt bizonyos tfedsek vannak. Nagymolekulj precursorbl (big-PRL) szrmazik; a hypophysis kb. 100 g PRL-t tartalmaz. Mivel a plasmban szabadon, nem fehrjhez ktve

75

kering, felezsi ideje rvid, kb. 20 perc. Ez a legfontosabb oka annak, hogy a PRL-secretio relis rtkelshez legalbb hrom, hszpercenknt vgzett meghatrozs szksges. A PRL-receptorok izgatsa (ezek a cytokin/GH/PRL/erythropoietin receptor-csald tagjai) rvn fejti ki hatsait, melyek mkdse tyrosin-kinz aktivitshoz kttt; feltehetleg a Ca2+ behatolst segti el a feszltsg-fgg Ca2+-csatornkon keresztl. A GH, embernl, keresztreakcit adhat a PRL-receptorokkal. lettani hatsai: A PRL elengedhetetlen az emlmirigyek normlis kifejldshez (mammogenesis), termszetesen az oestrogen s a progesteron mellett. Terhessg alatt ezekhez mg a placentalis lactogen, a GH, az insulin, a cortisol, s a pajzsmirigyhormonok hatsai is jelentsen hozzjrulnak. A PRL kivltja s fenntartja a lactatit (lactogenesis, ill. galactopoiesis). Bizonyos fok lactatio elfordulhat nha terhessg alatt is, de ez mennyisgileg nem jelents, mert a magas oestrogen- s progesteron-szint gtolja ennek ltrejttt. gy a PRL lactatis hatsa csak a szls utn fog igazn rvnyeslni, miutn az oestrogen- s progesteron-szint leesik. A szls idejn emelked cortisolnak is szerepe van a lactatio beindtssban. A PRL lactogeneticus hatsa komplex: serkenti a tej-kazein, lactalbumin s a -lactoglobulin synthesisrt felels mRNS transscriptijt, valamint a lactose termeldst serkent galactosyltransferase s N-acetyl-lactosamin-synthetase enzymek activitst. Az oestradiol meggtolja a PRL lactogeneticus hatst; ezrt olykor ezt, vagy DA-agonistkat hasznlnak a lactatio megszntetsre. Galactopoiesis alatt a tejtermels fenntartst rtjk, amiben a PRL mellett az oxytocinnak is szerepe van. Kezdetben a PRL-szint magas, ksbb (a szls utn 810 httel) azonban a nem-szoptat nk szintjre esik le, kivve a szoptatsok alatti s utni peridusokat (ezek az emelkedsek a lactatio fennmaradst szolgljk). A PRL szerepel a reproductio ms folyamataiban is (agyi tmnysge ciklikusan vltozik, legnagyobb ksrleti llatokban prooestrus s oestrus idejn), hypersecretija pedig cskkenti a GnRH-termelst. Ugyanakkor ltalnos metabolicus hatsai is vannak, amelyek a GHihoz hasonltanak (fejlds- s nvekeds-serkent, fehrje-anabolizl, diabetogen fleg a terhessg ksi fzisban, stb.), de szerepel az osmoregulatiban, az immunolgiai folyamatok szablyozsban, st az anyai viselkeds s ms comportamentalis megnyilvnulsok (pl. madarak vndorlsa) ltrejttben is. Eddig legalbb 85 klnbz hatst tulajdontottak a PRL-nak; ezek gyakran a hormon adagjnak, s a vizsglt llatfajnak fggvnyei. Felttelezik a PRL s a hPL szerept a foetus nvekedsben is, az IGF-II stimullsa rvn. A hyperprolactinaemia hatsai: Cskkenti a GnRH secretijt, a gonadotropsejtek rzkenysgt GnRH irnt, s gy a gonadotropinok elvlasztst is. Ugyanakkor, a petefszkek LH irnti rzkenysge szintn cskken; in vitro gtolja a granulosasejtek progesterontermelst is. Felbortva a pulsatilis GnRH-felszabadulst, elbb az LH secretijt gtolja, ami anovulatis cyclusokat eredmnyez. Az anovulati ltrejttnek msik lehetsge a tszrs gtlsa, ami srgatest-elgtelensgre vezet, rvid lutelis fzist okozva. Tarts fennlls hyperprolactinaemia meggtolja a preovulatis oestrogen-cscs ltrejttt, gy a ciklus megnylik, bradioligomenorrhoea vagy amenorrhoea lp fel, anovulatio mellett. Az ovulatio elmaradsa sterilitst eredmnyez. Frfiaknl is sterilitst, ill. impotencit okoz, gynaecomastit ritkbban, mg galactorrhoea nluk l4-33 %-ban fordul el. Sok szerz szerint a tarts fennlls hyperprolactinaemia a PCOS kialakulst is elsegtheti. PRL-hiny. Egyetlen kros kvetkezmnye: szls utn lpve fel, agalactit okoz.

76

PRL-secretio szablyozsa: Az adenohypophysis intrinsic tulajdonsga a PRL-termels, mely a hypothalamus tonicus DA-erg gtl kontrollja alatt van. Ez nyilvnvalv tehet, ha pl. az adenohypophysist a vesecapsula al ltetik t, ahol egy id utn revascularizldva, jra kezdi mkdst, de a hypothalamicus RF-ok s IF-ok hinyban tlnyoman, vagy csupn PRL-t fog termelni. Dnt jelentsg teht a PIF, azaz a hypothalamicus DA gtl hatsa, mely a tuberoinfundibularis s a tuberohypophysealis rendszer tjn jut le a PRLtermel sejtekhez, s ott a D2-receptorokat izgatja. jabban lertak egy gtl hats peptidet is (GAP gonadoliberin-associated peptide). Felttelezik egy PRF ltezst (szops, stressz hatsra ez szabadulna fel), melynek secretijt serotoninerg mechanizmusok serkentik. A TRH, a glucagon-csald hormonjai (VIP, GIP, azaz gastric inhibitory peptide, glucagon, secretin), a vasopressin, s a GABA szintn fokozzk a PRL elvlasztst. A VIP hatst taln oxytocin kzvetten. 5-HT, angiotensin II, neurotensin szintn fokozzk a PRL secretijt. Az oestrogenek ugyancsak nvelik a PRL-secretit, rszben direct pozitv feedback hats rvn, msrszt a hypothalamicus DA-erg gtlst mrskelve. Az emltett mechanizmusokon kvl ltezik egy bels feedback szablyozs is: a PRL-szint emelkedse fokozza a sajt secretijt gtl hypothalamicus DA-erg neuronok turnovert. Secretijt serkentik mg a kvetkez tnyezk: peripheris ingerek: emlbimb, eml stimullsa, szops, coitus, orgasmus, stressz, alvs, fizikai munka; egyes gygyszerek: anti-DA-erg vegyletek (neurolepticumok stb.), a DA-synthesist cskkent szerek (pl. egyes vrnyomscskkentk), oestrogen-tartalm gygyszerek vagy egyb anyagok (pl. anticoncipiensek, lelmiszerek), hisztamin- s egyes H1-antagonistk, H2antagonistk (pl. cimetidin, ranitidin), exogen s endogen opioidok (morphin, endorphin, enkephalin), endocrin-zavarok s egyb betegsgek: hypothyreosis, hyperoestrogenismus, mj-cirrhosis, veseelgtelensg. A PRL-elvlasztst cskkentik: a DA-agonistk, gy a l-dopa, dopamin, bromergocriptin (BrocriptinR, ParlodelR, PravidelR), cabergolin, quinagolid (NorprolacR) stb., antiserotoninergszerek (lisurid, LysenilR), de a GH, az SMS, a TSH is. A PRL normlis plasma-szintje: 20 ng/mL alatt (frfi: kb. 6, msok szerint 15 alatt, n: kb. 9, de 20 alatt, gyermek: kb. 7, terhes n: 200-300 ng/mL, szoptats alatt 300-400 ng/mL). A PRL-elvlaszts pulsatilis (ezt pl. a GnRH fokozza), a pulsusok egy lland basalis szintre tevdnek r. Relis tjkozds rdekben minimum 3 meghatrozs elvgzse szksges (flrnknt, vagy 3 egymst kvet napon). tszmts: a mNE/L-ben megadott eredmnyt 20-szal kell osztanunk, hogy az rtket ng/mL-ben kapjuk meg. Stimulatis prbk: chlorpromazin-, domperidon-, metoclopramid-, TRH-teszt. Suppressis prbra: l-dopa alkalmazhat. C. -, - s -MSH (melanotrop hormon) A proopiomelanocortinbl (POMC) szrmaznak, az ACTH-val egytt szabadulnak fel. A MSH-rl kiderlt, hogy emberben artefactum, az -MSH csak igen kis mennyisgben fordul el, a -MSH szerept nem tisztztk teljesen, gy feltehetleg a melanotrop hatsrt az ACTH vagy a POMC ms segmentumai lehetnek felelsek. Tovbbi vizsglatok szksgesek ennek tisztzsra.

77

D. TSH (thyreoidea stimull hormon, thyreotropin). Glycoprotein szerkezet: -lnca kzs az FSH-, LH- s hCG-vel (l. elbb), 96 aminosavbl ll. -lnca adja meg specificitst, mely 110 aminosavat tartalmaz. A szabad -alegysg kb. 5%-a a kering TSH-nak. Hatsa: serkenti a pajzsmirigyhormonok synthesist s felszabadulst a thyreocytkban, cAMP-n keresztl. Trophicus hatsa is van a pajzsmirigyre. TSH-secretio szablyozsa. A hypothalamicus TRH serkenti secretijt, mg a pajzsmirigyhormonok szintjnek emelkedse gtolja azt. Ez a gtl hats rszben a hypophysis szintjn, rszben a hypothalamicus TRH cskkentse tjn jn ltre. A T3-nak van ersebb gtl hatsa, de jabban felttelezik, hogy a kering T4-bl a dejodz II hatsra a TSH-sejtekben termeld T3 szerepe a dnt a negatv feedback megvalstsban.A TRH-n kvl a hypothalamicus noradrenalin is stimullja a TSH-t; hasonl serkent hatsa van az oestrogeneknek is. Ezzel szemben a hypothalamicus DA, a cortisol, a testosteron, valamint a somatostatin gtolja a TSH-secretit. Acromegaliban a GH-secretio magas, s ez rszben a somatomedineken, rszben direkt a hypothalamuson keresztl fokozza a somatostatin elvlasztst. Utbbi viszont a TSH secretijt cskkenti, s ez magyarzza rszben az acromegaliban olykor fellp pajzsmirigy-elgtelensget. Az emltett tnyezk mellett az opioid peptidek s ms neuropeptidek, aminosavak, gastrointestinalis hormonok stb. is modullhatjk a TSH-secretit. A TSH-nl szintn lertak circadian ritmust: jfl s kora reggel kztt ri el a maximumot, ks dlutn a minimumot. A TSH-elvlaszts pulsatilis (kb. 6-10 nagy pulsatio szlelhet 24 ra alatt); jjel a pulsatik amplitudja n. Stressz hatsra tmenetileg cskken plasma-szintje, ezt a serum cortisol emelkedsnek tulajdontjk. Hideg hatsra n (noha embernl ez kevsb jelents). Slyos betegsgekben fellphet az n. euthyreoid sick syndroma, ami a T3 cskkensvel, az rT3 emelkedsvel jr, mg a T4 rendszerint a normlis als hatrn van; e vltozsok ellenre a TSH rendszerint normlis. A TSH circadian ritmusa, a hideg- s stressz-hats, a TRH szablyoz tevkenysgn keresztl valsul meg.

78

18. bra. A TSH-secretio szablyozsa

*: A T3 fokozza a GH-(STH-)secretit, ennek transscriptijt serkentve. Az emelkedett GH-szint hatsra n a mjban a somatomedin-termels, ami serkenti a somatostatin elvlasztst. Utbbi gtolja az STH secretijt, de a TSH-t is.

A TSH plasma-szintje ma mr elfogadhat pontossggal meghatrozhat, msodik vagy harmadik genercij immunometris vizsglatokkal. ELISA-mdszerrel (nlunk) a TSH normlis rtkei: 0,6 - 4,5 illetve 0,23 -3,8 mNE/L. A TSH-szint cskken: hyperthyreosisban, hypophysis adenomban, amely a TSH-sejteket elpuszttja (pl. chromophob adenoma); emelkedik: primaer hypothyreosisban, TSH-termel hypophysis adenomban (ez utbbi nagyon ritka), hypophysealis pajzsmirigyhormon-resistentia syndromban, ectopis TRH(TSH-)secreti esetn. A TSH-meghatrozs rzkenysge msodik genercis tesztekkel kitn (90% fltt van), de specificitsa elg alacsony (34% krl, 1995-s adatok alapjn); gy a hyper- vagy hypothyreosis diagnosisnak biztostsra szksg lehet egy stimulatis prba, a TRH-prba elvgzsre is, vagy harmadik genercis-teszt alkalmazsra.
100 TSH NE/mL 10 1,0 0,1 II. genercij vizsglatok kszbe III. genercij 0,01 vizsglatok kszbe Alaprtk TRH-stimulatio Primaer hypothyreosis Primaer subclinicai hypothyreosis Euthyreosis Subclinicai hyperthyreosis vagy nem pajzsmirigyeredet betegsg Manifeszt hyperthyreosis vagy secundaer hypothyreosis

19. bra. A TSH-alapsecretio s a TRH-prba

A TSH-alapsecretija alacsony s nem vlaszol TRH-ra manifeszt hyperthyreosisban. Subclinicai hyperthyreosisban vagy nem-pajzsmirigy eredet betegsgekben a TSH-alapsecretija 79

a msodik genercij TSH-vizsglatok kimutathatsgi kszbe alatt lehet, s a TRH-vlasz cskkent. Primaer hypothyreosisban a TSH alaprtke magas, s a TRH-vlasz fokozott. TRH-prba. A TSH-alapszint megllaptsa utn intravnsan adagolunk 200-400 g TRH-t, s meghatrozzuk a TSH-t 20-30-45 percre (hypothalamo-hypophysealis functizavarok felttelezse esetn 2-3 rn t 30-60-knt). Normlis viszonyok kztt 5-25 NE/mL a maximlis TSH-emelkeds. Fokozott a vlasz primaer s tertiaer hypothyreosisban (utbbiban azonban ksik) s cskkent hyperthyreosisban (ilyenkor az emelkedett pajzsmirigyhormonszintek gtls alatt tartjk a TSH-t), valamint hypophysis adenomban (a TSH-sejtek pusztulsa miatt). A suppressis tesztek kzl a T3-mal vgzett Werner-prbt lsd a pajzsmirigynl. E. ACTH (adrenocorticotrop hormon). 39 aminosavbl ll polypeptid, de mr az els 24 aminosav (tetracosactid, ksztmnyei a CortrosynR, SynacthenR ) maximlis hatkonysg, a minimlis hormonhatshoz pedig az els 18 aminosav elegend. A proopiomelanocortinbl szrmazik (l. az ltalnos rszben), amelyben az ACTH mellett beta-lipotropin (ez -MSH-t s -endorphint tartalmaz) s N-terminlis peptid tallhat. Az ACTH N-terminlis 13 aminosav-sequentija azonos az -MSH-val. Naponta 25-50 g ACTH secretldik. Hatsai. Fokozza a mellkvesekreg steroidogenesist: a glucocorticoid- s az androgensecretit, de a mineralocorticoid-synthesisnek csak az els lpst serkenti (tarts ads esetn pedig a mineralocorticoid-secretit egyenesen cskkenti). A steroidogenesist a desmolase aktivlsa tjn fokozza, mely a cholesterint pregnenolonn alaktja. Aktivlja az adenylatcyclaset, a PIP2-turnovert s az RNS-synthesist is. Feltehetleg (az MSH-val egytt ?) serkenti a melanocytk aktivitst, ezrt alakul ki hyperpigmentatio Addison-krban, ACTHdependens Cushing-syndromban s Nelson-syndromban. ACTH-secretio szablyozsa: A CRH a f hypothalamicus factor, mely serkenti az ACTH-t klnbz idegi behatsokra (circadian ritmus, pulsatilits, stressz-reakci fjdalomra vagy hypoglycaemira). Az ACTH-sejtekre kifejtett hatsa cAMP tjn jn ltre. A CRH mellett a vasopressin szintn serkenti az ACTH-elvlasztst, vele synergista (l. ott). A cortisol-emelkeds okozta negatv feedback elssorban a hypophysis szintjn s rszben a hypothalamuson keresztl valsul meg. Secretija circadian ritmus, maximlis reggel 6-8, minimlis jjel 0-4 ra kztt. A napi bioritmus felborulhat stressz hatsra, depressziban, valamint mellkvesekreg-, ACTH-vagy CRH-termel daganat esetn, vagy glucocorticoidok hatsra. Normlis plasma-szintje: 10-80 pg/mL reggel 6-9 ra kztt mrve. Az ACTH-reserv mrsre a metopiron-, insulin- (0,1 NE/ttkg iv.) s a CRH-stimulatis tesztek hasznlatosak. A dexamethason suppressis teszttel a negatv steroid feedback hatkonysgt vizsgljuk. F. FSH s LH (gonadotropinok). Vegyi szerkezetk szempontjbl hasonltanak a TSH-hoz, ugyanis mindannyian glycoproteinek s -lncuk kzs. -lncuk hatrozza meg biolgiai aktivitsuk jellegt. Az FSH (folliculus stimull hormon). Elsegti a tszrst s az LH-val egytt rszt vesz az ovulatiban. Serkenti a tszben az oestrogen-secretit, melynek hatsra a ni nemi szervek nylkahrtyja proliferatis fzisba kerl. Frfiaknl a spermatogenesist fokozza, egszen a spermatida-fzisig. A spermatozoidk kpzshez azonban szksg van androgen-secretira is, amelyet az LH (ICSH) serkent. Az FSH plasma-szintje (RIA-meghatrozssal): 1,5-15 mNE/mL follicularis s lutealisfzisban, valamint frfiaknl. Preovulatoricus peak-je 60-80 mNE/mL. 80

FSH-szer hatst hoz ltre a hMG (human menopausal gonadotropin), melyet menopauss nk vizeletbl nyernek. Ksztmnyek: a gyakorlatilag csak FSH-hats urofollitropin (UrofollitropinR, MetrodinR s Metrodin HPR), ill. a fleg FSH-hats, de LH-t is tartalmaz menotropin (MenotropinR, PergonalR, HumegonR), valamint a frissen forgalomba kerlt, recombinns FSH-t tartalmaz, gn-technolgival nyert PuregonR, melynek az a nagy elnye, hogy ovulatio-inductira alkalmazva az elzektl eltren nem okoz hyperstimulatit. Az LH (luteinizl hormon). Legfontosabb hatsa az ovulatio kivltsa (amelyet tk. az FSH-val egytt idz el). A petesejt kiszabadulsa utn az rett tsz srgatestt alakul. Ennek secretijt szintn az LH stimullja: elssorban a progesteron-elvlasztst, melynek hatsra a mh s ms ni nemi szervek nylkahrtyi secretis fzisba kerlnek, de az oestrogen-secretit is, ami kisebb mrtkben ugyan, de a ciklus msodik felben is fennmarad. Gonadotropin stimulatis tesztek: LHRH- s clomiphen-teszt. Suppressis tesztek vgezhetk nemi hormonokkal, LHRH tarts hats analgjaival. Az emltett tesztek lersa s kirtkelse a hypothalamus, ill. a gondok fejezetben tallhat meg. Frfiben az LH az ICSH-nak felel meg (interstitialis sejteket stimull hormon), s a testosteron-termelst fokozza a Leydig-sejtekben. Az LH plasma-szintje 5-25 mNE/mL follicularis s secretis fzisban, valamint frfiaknl. Az ovulatit megelzen 60-100 mNE/mL -re emelkedik. LH-hats a hCG (human choriogonadotropin).Terhes nk vizeletbl nyerik; ilyen ksztmnyek a PregnylR, ProfasiR, ChoriogoninR, PrimogonylR, GonabionR, PredalonR. Nemrg ellltottk az LH-t recombinns gntechnolgival (rhLH ) is. A gonadotropin-ksztmnyeket legtbbszr ovulatio-inductira, asszisztlt reproductiv technikk (in vitro fertilisatio IVF, gamete intrafallopian transfer GIFT) megvalstsra, ill. frfiaknl a spermatogenesis induklsra, vagyis mindkt nemnl a meddsg kezelsre alkalmazzk. Hasznlhatk hypogonadotrop hypogonadismusokban (mindkt nemnl), ill. cryptorchismus kezelsre is (l. ott). A gonadotrop hormonok secretijnak szablyozsa A hypothalamus LHRH-ja ellenrzi. Frfiaknl ez lland, nknl ciklikus, ez biztostja a menstrucis ciklust. A gonadotropinok szablyozsa rendkvl komplex: elklnthet egy hypothalamicus, egy hypophysealis, s egy ovarialis szint. A hypothalamus szintjn az LHRH-t secretl parvocellularis neuronokhoz a release-regulating rendszerbl noradrenerg, dopaminerg, serotoninerg, peptiderg vgzdsek rkeznek (l. rszletesebben a hypothalamo-adenohypophysealis rendszer fejezetben, 13.bra). A noradrenalinnak serkent, a dopaminnak gtl hatsa van amint ezt mi is kimutattuk a gygyszertani katedrn vgzett llatksrleteink sorn az 1970-es vekben, olyan idszakban, amikor ez a problma mg nagyon vitatott volt. (Eredmnyeinket a 80-as vekben RIA-val konfirmltuk.) Az 5-HT szerepe nem teljesen tisztzott, tbbnyire gtl hatst tulajdontanak neki. Szmos kutatsi eredmny (l. Kalra, 1993) arra enged kvetkeztetni, hogy legalbbis llatksrletekben az ovarialis steroidok (gy az oestrognek) feedbackje nem az LHRH-neuronok kzvetlen befolysolsa tjn jn ltre, hanem interneuronok kzvettsvel (gy peptiderg neuron-rendszereken, pl. endogen opioid peptidek -receptorain t, Martini, 1996). Ms vegyletekrl kimutattk, hogy kpesek serkenteni az LHRH-secretit. Ilyen a TGF-1, tbb gliasejtbl felszabadul hatanyag, valamint a NO. Az oxytocin pedig kpes serkenteni 81

az FSH-t, az LH-tl fggetlenl (van aki ma is kt kln RF-t ttelez fel a kt gonadotropin secretijban). Az opioidok presynapticus hats tjn gtoljk az LHRH felszabadulst. A tbbi peptid serkent (pl. NPY, galanin, neurotensin, angiotensin II) vagy gtl (a P-anyag s a tachykininek, natriureticus peptidek, endothelinek) hats lehet. Mai ismereteink szerint egyetlen kzs LHRH ltezik, amely mind az FSH-t, mind az LH-t stimullja, s a pulsatilits frekvencija dnti el, hogy melyik hatsa kerl eltrbe. Ms, rgebbi vlemnyek szerint kt kln gonadoliberin ltezne. A hypophysis gonadotrop sejtjei termelik az FSH-t s LH-t, melyeknek secretijt a hypothalamuson kvl a peripheris hormonok is befolysoljk. gy az FSH hatsra nveked oestrogen-szint adott idben cikluskzp krl olyan rtket r el, mely az FSH-ra gtl hatst fejt ki, s az LH-ra pedig pozitv feedback hatst. A progesteron, tartsan adva, gtolja az LH-secretit (l. egyes anticoncipiensek hatst). A testosteron, a glucocorticoidok s a PRL gtoljk a gonadotropin-secretit, feltehetleg a hypothalamus szintjn. Az ovariumban, s a here Sertoli-sejtjeiben termeldik az inhibin, amely gtolja a gonadotropin-secretit a hypophysisben (fleg az FSH-t, de nagyobb adagban az LH-t is). Lteznek gond-eredet activinek is, melyek fokozzk a gonadotropin-elvlasztst. A szablyozs tovbbi rszleteit l. a gondok fejezetben.

20. bra. A gonadotropin- s a sexualhormon-secretio a menstruatis ciklus folyamn

Az adenohypophysis patholgija Elbb a hypophysis daganatok, s a velk kapcsolatos hyper- s hypofunctis krkpek, majd a hypophysis-elgtelensg klnbz megnyilvnulsi formi kerlnek trgyalsra.

82

2.1.2.2. A hypophysis daganat syndroma A hypophysis daganatok az esetek elspr tbbsgben jindulat adenomk, nagyon ritkn invasiv adenomk, carcinomk, sarcomk vagy metastasisok. Etiopathogenesis. Nem tisztzott, etiolgijukat hrom felfogs prblja magyarzni: 1. Egyesek szerint a hypophysis primaer folyamata, hypophysealis sejtekbl de novo alakulnnak ki a daganatok, 2. Msok szerint hypothalamicus, vagyis suprahypophysealis tnyezk okozzk, s reaktv mdon jnnek ltre, 3. A vegyes eredet mellett rvelk mindkt tnyezcsoportot elfogadjk, s hangslyozzk a persistl embrionlis maradvnyok szerept is a tumorigenesisben (pl. a craniopharyngeoma a Rathke-tasak embrionlis maradvnyaibl keletkezik). Pathogenesiskben 3 fontos tnyezt emelhetnk ki: 1. A negatv feedback hinya: a leggyakoribbak a PRL- s GH-termel daganatok, amelyeknek nincsen specifikus peripheris negatv feedback mechanizmusuk, secretijukat csak a hypothalamicus IH-k gtoljk (a PIF, illetve a somatostatin); thyreoidectomia, illetve congenitalis, vagy tartsan fennll, nem kezelt myxoedema esetn a TSH-sejtek hyperplasija kvetkezik be; castratio utn a hypophysisben felszaporodnak a gonadotropin-termel sejtek, n. castratis sejtek jnnek ltre; mellkvesekreg-irts utn kialakul Nelson-syndroma; ACTH-, MSH-sejtek hyper-plasija, hypersecretija jellemzi (hyperpigmentatihoz vezet, fleg a hegszvetek szintjn). 2. A pozitv feedback fokozdsa. Az oestrogenek serkentik a PRL-secretit direkt hypophysealis szinten is, s fokozzk a PRL-termel sejtek szaporodst ez is hozzjrulhat a gyakori prolactinomkhoz. Hasonlkppen, a cortisol rszben a GH-secretit is serkenti. 3. Bels, intrinsec tnyezk. Ezek jelentsgre utal, hogy: megvltozik a sejtstruktra, a receptorrzkenysg (pl.: a DA a normlis GH-secretit nem gtolja, de acromegaliban cskkenti); egyes prolactinomk DA-erg receptorainak szma cskken a normlis PRL-sejtekihez kpest; a TRH-, LHRH-receptorok rzkenysge nvekedhet; pl. normlis TRH-mennyisgre fokozott a TSH-secretio; megvltozhat a gonadotropin-, az ACTH-, s a PRL-receptorok rzkenysge is TRH irnt. A hypophysis bels, intrinsec tnyezinek jelentsgt hangslyozzk az jabb kutatsok: a monoclonalis eredetet (a daganatok egyetlen sejt mutcijbl indulnak ki). Polyclonalis eredetet a tbbfle hormont termel, vegyes adenomknl s a hyperplasiknl szleltek. A hypophysis daganatok kialakulsban fontosnak tartjk a tumor suppressor-genek inaktivldst (pl. a MEN-I-, a retinoblastoma s a p53 tumor suppressor-gnekt), egyes oncogenek szerept (pl. a gsp oncognt a GH-termel adenomk ltrejttben), valamint a nvekedsi factorok fokozott aktivitst. Gyakorisg: 2-7 hypophysis adenoma 100.000 lakosra (tlagpopulcira vonatkoztatva). A krhzi elhallozottak kzl mr 9,1%-ban fordul el. Az agydaganatok 8-10%-t kpezi. A 83

nma microadenomkat is figyelembe vve, egyes statisztikk szerint, gyakorisguk 2027%. A 3-6. vtizedben halmozdik, nknl fleg a procreatis peridusban sokkal gyakrabban diagnosztizljk, mint frfiaknl. A gyermekeknl igen ritka a klinikailag megnyilvnul hypophysis adenoma (az agydaganatok 1%-a). Tnettan. A hypophysis daganat-syndromt ngy tnetcsoport jellemzi: idegrendszeri tnetek, szemtnetek, kpalkot vizsglatokkal kimutathat tnetek, endocrin tnetek. 1. Idegrendszeri tnetek: A fejfjs korn jelentkezik, a dura mater feszlse, a diaphragma sellae compressija hozza ltre. Gyakran retroorbitlis, temporlis, occipitlis localisatij. Fokozatosan progredil: kezdetben rvid idtartam, szokvnyos fjdalomcsillaptkra reagl, majd egyre knzbb, tartsabb lesz, s mr nem reagl az emltett fjdalomcsillaptkra. Ha a daganat ttri a diaphragmt, a fejfjs megsznik, majd jbl elll, ha a koponyari nyoms fokozdik (ilyenkor a knz fejfjs mellett hnys, bradycardia, vrnyomscskkens, papilla-oedema jelentkezik). Ms idegrendszeri tnetek: ingerlkenysg, aluszkonysg, stupor. Elrehaladott fzisban compressis tnetek alakulnak ki a sella kt oldaln tallhat sinus cavernosus-kpletek szintjn: srlnek a III., IV., VI., V/1 agyidegek. Nha srlhet az I. agyidegpr is, anosmit eredmnyezve. Tudatzavarok szintn jelentkezhetnek. 2. Szemtnetek. Az esetek kb. 40%-ban jelentkeznek: szemfenk, lttr, ltslessg vizsgland. Kezdetben scotomk, ksbb diplopia, majd vaksg is fellphet. A lttr beszkl, vagy lttr-kiessek kvetkeznek be ezek elbb vrs fnyre jelentkeznek (dyschromatopsia). Jellemz a bitemporlis hemianopsia, ami a chiasma opticum compressija miatt jn ltre. Ltrejtte annak tulajdonthat, hogy csak a nasalis rostok (amelyek a retina temporalis mezejrl hozzk a lts-impulzusokat) keresztezdnek, s a felfele nv hypophysis daganat rendszerint elszr ezt, a kzps rszt komprimlja. Kialakulhat azonban homonym hemianopsia is, vagy ms tpus lttr-kiess, a daganat localisatijtl fggen.

21. bra. A bitemporlis hemianopsia magyarzata

Ksbb a koponyari nyomsfokozds szemtnetei is jelentkezhetnek: papilla-pangs, oedema, -bevrzsek. A szemmozgat idegek compressijbl ered zavarokat l. az idegrendszeri syndromnl. 3. Kpalkot vizsglatokkal kimutathat tnetek. - Radiolgiai tnetek: A sella turcicra centrlt LL-koponyafelvtel, ritkn PA-felvtel (frontlis skban) is szksges. Olykor rtegfelvteleket (tomographit) kell vgeztetnnk.

84

A normlis sella (lsd az brt) hrom csontos s hrom hrtys (membranosus) fallal rendelkezik. A csontos falak a kvetkezk: ells fal, alapi (basalis) rsz ez a sinus sphenoidalisszal van szoros kapcsolatban, hts fal (dorsum sellae). A hrtys falak: a trknyereg tetejn, vagyis az additus szintjn tallhat a dura materbl szrmaz diaphragma sellae ezen hatol t a hypophysis-nyl; kt hrtys fal tallhat mg a sella kt oldaln, melyek a sinus cavernosusok fel kpeznek vlaszfalat. A sella ells s htuls csontos falnak tetejn helyezkednek el az ells s htuls processus clineoideusok. Az ells processus clineoideusok eltt helyezkedik el a tuberculum sellae, s itt tallhatk a ltidegek elhelyezkedsre szolgl sulcus tubercularisok.

22. bra. A sella turcica vzlatos rajza (sagittalis skban)

A additus (bemenet); H fggleges tmr (magassg vagy mlysg); L hosszanti tmr (PA); a sella ells fala; b alapja; c dorsum sellae; jugum/ells fal szge; dorsum/clivus szge

A LL koponya-felvtelen meghatrozhatk a trknyereg mretei: a hosszanti vagy longitudinalis tmr, amely az ells s htuls fal legtvolabbi pontjait sszekt egyenes (normlis tlag: 13,5 mm frfinl, 13,3 mm nnl, msok szerint 15 mm); a fggleges tmr, amelyet mg a trknyereg mlysgnek vagy magassgnak is neveznek (7,2, illetve 7,1 mm, ms adat szerint 12 mm). A szlessge csak frontlis rtg.felvtelen tlhet meg, tlagmrete kb. 23,5 (19) mm. Ezek a mretek termszetesen tlagrtkekknt is igen relatvak, hiszen nagymrtkben fggenek a koponya mrettl, az letkortl, a nemtl, st a vizsglt populci egyb antropolgiai jellegzetessgeitl is. Az emltett tnyezk befolyst prbljk figyelembe venni s az rtkelst zavar voltukat cskkenteni a sella trfogatnak megllaptsval. Erre a kvetkez kplet alkalmazhat: hosszanti tmr fggleges tmr szlessg 2 Az gy szmtott trfogat kb. 1450-1600 mm kztt tallhat normlis krlmnyek kztt; az ezt meghalad rtk hypophysis adenomra utalhat. Radiolgiai szempontbl 3 varins klnthet el: a) nyilvnval tumor syndroma, amikor az adenoma elri vagy meghaladja a 10 mm-t ezt nagy vagy giganticus adenomk okozzk. Lthat a falak erosija, destructija, trse, intravagy suprasellaris calcificatik (pl. craniopharyngeoma, ritkn chromophob adenoma esetben). b) discret daganat syndroma: az adenoma mrete 5-10 mm-es, relatve kicsi; erosik jelentkezhetnek, a sella-alap ketts kontr lehet. c) nincsen radiolgiai elvltozs: amikor az adenoma kisebb, mint 5 mm.
3

85

A megnagyobbodott sella-kpet el kell klnteni 3 nem-daganatos elvltozstl: intracranialis nyomsfokozdstl (fleg gyermeknl), res selltl, (empty sella syndrome, amit pl. arachnoidochele okoz), a. carotis interna aneurysmjtl, valamint egyb daganatoktl, mint pl.: meningeoma, glioma, craniopharyngeoma, hypothalamicus daganatok, metastasisok, fl-orr-ggszeti daganatok (pl. a sinus sphenoidalisbl kiindul tumorok). Hardy ms radiolgiai osztlyozst vezetett be: I. stdium: microadenoma (10 mm-nl kisebb); II. stdium: macroadenoma intrasellaris, de lehet suprasellaris expansija is. A sella symmetricusan vagy asymmetricusan megnagyobbodott, a lamina quadrilatera elvkonyodott; III. stdium: localis invasio (a csont infiltrlsa); IV. stdium: diffus invasio (intrasellaris vagy suprasellaris kiterjedssel). Ms radiolgiai vizsglatok: ciszternogrfia, ez a ltplykhoz val viszony tisztzsra hasznlatos, valamint arterio- s flebogrfia (aneurysma, meningeoma esetn). A vezrelt, frakcionlt pneumoencephalographia (PEG) lthatv teszi azt a leveg-mennyisget, mely a diaphragma sellae fltti subarachnoidealis trben lv liquort kpes elmozdtani. gy lehetv vlik a hypophysis adenoma elklntse a sellba benyomul arachnoidocheltl, azaz az empty sella syndromtl (l. ksbb). Ha a klasszikus radiolgiai vizsglatok elgtelenek, rendszerint axialis computer tomographit (CT) vgeztetnk, ami az esetek jelents rszben tisztzza a problmt. A kp tomodensitometris alapon jn ltre, a kszlk 1,5-3 mm-es tvolsgokban axialis s coronalis skokban metszetfelvteleket kszt. Kontrasztanyaggal lesebb kpet, jobb kirtkelst nyernk. A mgneses magrezonancia (MRI) mg pontosabb adatokat ad (feloldkpessge az elznl nagyobb); a kpalkotshoz mgneses mezben gerjesztett H-atomokat hasznl fel. Csak a vzben gazdag lgyrszek fognak jl ltszani, mg a vzben szegny csontszerkezetek elmosdottak. Elnye az is, hogy nem okoz sugrterhelst, s gy terheseknl is elvgezhet. Fleg kutatsi clra pozitron emissis tomographia (PET) is vgezhet, pl. radioactiv methioninnal, mellyel kimutathatk a fokozott anyagcserj szvetek (s gy a daganatok kezdeti fzisban). Kifejlesztettek specilis eljrsokat is pl. SMS-receptor-tartalm daganatok felismersre radioactiv octreotiddel vgzett scintigrfit (octreoscan), ill. PET-et, valamint SPECT-et (single photon-emission computed tomography). 4. Endocrin tnetek: A daganat jellegtl fggnek. gy a hormontermel daganatok a termelt hormon hypersecretijra jellemz tneteket hozzk ltre, mg a destrul daganatok (pl. chromophob adenomk) hinytneteket okoznak. Fellelhetk az endocrin zavarok okozta anyagcserevltozsok, laboratriumi tneteikkel. Adenohypophysealis daganatok osztlyozsa. Tbb szempontbl trtnhet, pl. mret, szvettani szerkezet, functio, radiolgiai s ms kpalkot-eljrsok, therapis-sebszeti vonatkozsok vagy egyb meggondolsok alapjn. Kovcs K. s mtsai (1996) egy tlpcss osztlyozst javasolnak, mely komplex mdon magban foglalja a daganatok functionalis, kpi/sebszeti, szvettani, immunhisztokmiai s ultrastructuralis sajtossgait. A tovbbiakban fleg ezekre az ajnlsokra alapozunk. 1) Szvettani szerkezetk szerint tbb osztlyozsi lehetsg ismeretes.

86

4. tblzat. Az adenohypophysis daganatainak szvettani osztlyozsa, fnymikroszkpos vizsglat s klasszikus festds alapjn*

Szvettani tpus A. Adenoma

Altpusok 1. Tipikus 2. Atipikus

Jellemzk pleiomorphismus, fokozott mitoticus aktivits

Ha nvekedse felmrhet 1. Expansiv 2. Invasiv B. Carcinoma C. Nem-adenoma szvettani invasivits: csont, ideg, r stb. metastasis s/vagy agyi invasio ll fenn 1. Primaer vagy secundaer nem-adenohypophysealis daganat 2. Adenomt utnz hypophysis-hyperplasia
*: Kovcs K. s mtrsainak a WHO szmra kszlt javaslata (1996) alapjn

Mivel a daganatok tlnyom tbbsge szvettanilag adenoma, a tovbbiakban ezekkel foglalkozunk. A kvetkez csoportokba oszthatjuk ket: chromophob adenomk (70%) ebbl 40% PRL-termel, s sok secretl FSH-t, vagy ennek alegysgeit, acidophil adenomk (15%) GH-t s/vagy PRL-t termelnek, basophil adenomk (15%) ltalban ACTH-t, ritkn TSH-t termelnek. Az emltett adenomk localisatija megfelel az egyes sejttpusok elhelyezkedsnek, amit a 23. bra szemlltet. Ez a topographiai elrendezds meghatrozza az emltett sejtekbl kiindul daganatok localisatijt is.

23. bra. Az adenohypophysis sejttpusainak topographiai elrendezdse s viszonya a neurohypophysishez (NH).

GH-sejtek: nvekedsi hormont termel acidophil sejtek (a lateralis rszekben); PRL- (lactotrop-) sejtek: acidophil vagy chromophob sejtek, az egsz ells hypophysisben, de elssorban a posterolateralis znkban; ACTH-sejtek: basophil sejtek, fleg a kzponti rszben; TSHsejtek a kzponti rsz ells felben tallhatk; a gonadotrop sejtek basophil jellegek, az egsz adenohypophysisben elfordulnak (nagy rszk bihormonalis sejt); a nullsejtek nem termelnek hormont, csak nvekedsi factorokat s cytokineket, s a hormontermel sejtek kztt tallhatk (embernl szerepk nem ismert). A felsorolt sejtek mindenikbl kiindulhat daganat. Ezek alapjn rthet localisatijuk: a PRL-termel daganatok leggyakrabban a hypophysis hts-oldals rszn, a GH-termelk az oldals rszen, az ACTH-termelk a kzponti znban, mg a ritka, TSH-termelk ell-kzpen helyezkednek el.

87

b) Legfontosabb (klinikai szempontbl is) az immuncitokmiai (immunhisztokmiai) osztlyozs, amit az 5. tblzat ismertet. Az emltettek mellett l. a hypophysis normlis szvettannl lertakat is. c) A daganatsejtek ultrastructuralis, azaz electronmicroscopos szerkezete szerinti osztlyozs meghaladja kereteinket, noha a precz diagnosishoz ez is szksges. 2) Hormontermelsk alapjn a hypophysis adenomkat 2 csoportra oszthatjuk: hormontermel (90%) s hormon nem-termel (10%) csoportra. Egy 362 operlt esetet immunhisztokmiai festsi eljrssal feldolgoz tanulmnyban leggyakrabban (43%-ban) egy hormont termel adenomt talltak, s kzttk a PRL-termel adenoma dominlt. Az esetek 32%-ban kt hormont, 2%-ban hrom hormont termelt a daganat, 23%-ban pedig nem volt hormontermelse.
5. tblzat. A hypophysis daganatok immunhisztokmiai felosztsa

F immunreaktivits A. GH B. PRL C. GH s PRL D. ACTH E. FSH/LH/-alegysg F. TSH G. Ritka hormonkombincik H. Immunnegatv esetek
(Forrs: l. a 4. tblzatnl).

Trsul immunreaktivits PRL, -alegysg, TSH, FSH, LH -alegysg, -alegysg, TSH LH, -alegysg PRL, GH, ACTH -alegysg, GH, PRL

A hormontermelk kzl a leggyakoribbak a prolactinomk (35%), s a somatotrop hormont termel adenomk (20%), majd a vegyesek (PRL+GH, 7%) kvetkeznek; ritkbban fordulnak el LH-, FSH-, MSH-, TSH- stb. termel daganatok (sszesen kb. 20%).
6. tblzat. Az adenohypophysis daganatainak functionalis osztlyozsa. (Kovcs K. s mtsai szerint, l996)

Functio A. Endocrin hyperfunctio 1. Acromegalia/Gigantismus 2. Hyperprolactinaemia s kvetkezmnyei* 3. Cushing-kr 4. Centralis hyperthyreosis 5. Hypergonadotropismus 6. Tbbszrs hormon-hypersecretio

Klinikai kpet meghatroz hormonok Emelkedett GH-szint Magas, ill. kzepes PRL-szint Magas ACTH- s cortisol-szint Emelkedett TSH-szint Magas FSH-, LH- s/vagy -alegysgszint Tbb hypophysealis hormon magas szintje

88

B. Klinikailag nma, nem-hormon termel C. Meghatrozatlan D. Ectopis eredet endocrin hyperfunctio** 1. Acromegalia, ectopis GHRHtlproductio 2. Cushing-kr, ectopis CRHtlproductio
* Az enyhn, vagy kzepesen emelkedett PRL-szint nem specifikus prolactinomra, elidzheti ms (daganatos vagy nem daganatos) sella-elvltozs, vagy egyb ok is. ** Lehet hyperplasia vagy adenoma

3) Radiolgiai osztlyozsok: l. elbb 2 osztlyozsi schemt is. Evolutis stdiumuk szerint is osztlyozhatk a hypophysis daganatok Megtallhat: I. intrasellaris fzis, melyen bell elklntnk 2 alcsoportot: a) intrasellaris daganat; b) intrasellaris tumor a diaphragma sellae kiboltosulsval, amikor a daganat meghaladja az antrumot; II. stdium, melyben az extrasellaris rsz jelents, nagyobb lehet az intrasellarisnl. A diaphragma sellae elvkonyodik, atrophizl, a daganat compressis tneteket gyakorol krnyezetre; III. stdium, amikor a daganat ttri a diaphragmt, invadl: csontot, ereket, idegeket, agyllomnyt, sinusokat, orrreget. Ennek kvetkeztben fellphetnek agyidegi bnulsok (III., IV., VI., I., V./1 stb.), liquorcsurgs az orrbl. Klinikailag gy viselkedhet, mint egy II. stdiumban lev daganat; nem ad metastasist. Egyesek a III. stdiumot invazv vagy malignus adenomnak, ill. hypophysis carcinomnak tartjk. Ennek felttele: sejt-atypia kimutatsa; tttek jelenlte rendkvl ritka. Gyors evolutio jellemzi, sokszor csak krbonctani a diagnosis. 4) Osztlyozs egyb kpalkot eljrsok, ill. sebszeti szempontok alapjn: l. 7. tblzat. Ez a feloszts figyelembe veszi a daganat localisatijt, nagysgt s nvekedsi tendencijt is.
7. tblzat. Az adenohypophysis daganatainak osztlyozsa egyb kpalkot eljrsok, ill. sebszeti szempontok alapjn.

Osztlyozsi szempont A. Lokalizci

Formk 1. Intrasellaris (l. elbb) 2. Extrasellaris extensio (suprasellaris: SSE stb.) 3. Ectopis, ritka 1. Microadenoma ( 10 mm) 2. Macroadenoma (> 10 mm) 1. Expansiv 2. Kifejezetten invasiv (dura, csont, ideg, agy) 3. Metastasis (agy-gerincveli vagy systhemas)

B. Nagysg C.Nvekedsi tendencia

Forrs l. elz tblzatnl. SSE: suprasellar extension;

89

Az adenomk megelzse rdekben gondolni kell lehetsgkre olyan krlmnyek kztt, amelyek hypophysis hyperplasit idzhetnek el (pl.: tartsan fennll primaer hypothyreosis, castratio, mellkvesekreg-irts utni llapot, tarts oestrogen-kezelsek stb.). A hyperplasik vagy a kialakult microadenomk diagnosztizlsa messzemenen jobb prognosist jelent, mint a folyamat ksi felismerse. 2.1.2.2.1. Somatotrop hormont termel adenomk A nvekeds befejezse eltt gigantismushoz, azutn acromegalihoz vezetnek. Lteznek vegyes, giganto-acromegalik is. A. Acromegalia Az acromegalia systhems megbetegeds, amelyben az acralis rszek (vgrszek: arc, vgtagok stb.) megnagyobbodsa mellett ms somaticus s zsigeri elvltozsok, valamint endocrino-metabolicus zavarok is fennllnak. Gyakorisga 36-90/1 milli lakos, ves incidencia: 3/1 milli. 14-17%-os elfordulsi arnyukkal a hypophysis hormontermel adenomi kztt a msodik helyen llnak, a prolactinomk utn. Frfiaknl s nknl egyformn gyakori, egyesek szerint nknl gyakoribb, s fleg 30 ves kor utn jelentkezik (30-50 v kzt). Etiopathogenesis: Leggyakrabban (95%) a hypophysis adenomja (fleg acidophil, ritkn vegyes) hozza ltre (40%-ban mutattak ki gsp oncogent). A felfedezs idpontjban 75%-uk macroadenoma. Sokkal ritkbban ectopis hypophysaer (1%), vagy extrahypophysaer GH-termel daganat (td-, eml-, ovarium-, pancreas-tumor), s ugyancsak ritkn (3%) fokozott GHRH-termels (hypothalamicus hamartoma, pancreas-daganatok, bronchus- vagy bl-carcinoidok) okozzk. GH-termel carcinoma rendkvl ritka. Lehet csaldi jelleg is, a MEN-I rszt kpezve. GH-tlprodukcit eredmnyezhet a hypothalamicus neurosecretumok (somatoliberin s somatostatin) egyenslyzavara, a GHRH javra (ennek fokozott termelse vagy a somatostatin cskkense miatt). A GH-hypersecretio az IGF-I-en keresztl serkenti a csonthrtya tevkenysgt harntirny (periostealis) megvastagodst okozva. Az enchondrlis csontosodst fellesztve, a vgrszek megnvekedshez vezet. Fehrjeanabolizl, sejtszaporodst elsegt hatsai nemcsak a porcon s a csontokon nyilvnulnak meg, hanem pl. a brn is (hyperplasia, hypertrophia), illetve a lgyrszek megnagyobbodsban (visceromegalia). Sznhidrt-anyagcsert befolysol hatsa (a glyconeogenesis fokozsa s az antiinsulin hats) hyperglycaemihoz, 10-15%-ban pedig manifeszt diabetes megjelenshez vezethet. Anamnesis.Tnettan. A kezdet alattomos, nem jellegzetes: a beteget fejfjs, fradkonysg, flzgs, ltszavarok, idlt izleti s izomfjdalmak ksztetik orvoshoz az esetek 2/3-ban. A beteg egyre nagyobb mret kesztyt, kalapot, inget, cipt, gyrt knytelen viselni, arcvonsai eldurvulnak, vgtagjai megnagyobbodnak, orralapja kiszlesedik. Nemi mkdsi zavarok: impotencia, ill. amenorrhoea, valamint galactorrhoea ill. gynaecomastia lphet fel. Cskken az izomer, csontfjdalmak, ingerlkenysg, depresszi kvetkezik be. Hyperglycaemia, s ms anyagcserezavarok is jelentkezhetnek. Fiziklis vizsglat rendszerint rtekintsre felismerhet a dysmorphicus tnetcsoport (rgi fnykpek is segthetnek). A fejen s az arcon a kvetkez elvltozsok figyelhetk meg: a homlok alacsony s szles, a szemldk elreugr, megn a fej krfogata, s rajta exostosisok jelentkezhetnek. A jromcsontok eltvolodsa kiszlesti az arcot, megn az orr, s az orralap, a mandibula felhg szra hypertrophizl, prognathismus lp fel (az ll elreugrik a homlok

90

szintje el). Az llcsontok hypertrophija miatt a fogak egymstl eltvolodnak (diasthemk keletkeznek), az alveolusok kitgulnak, s a fogak kihullhatnak (mert tartkszlkk meglazul), anlkl, hogy psgk vagy mretk vltozst szenvedne. Fordtott occlusio, rgsi nehzsgek lpnek fel, a nyelv is megnagyobbodik (macroglossia) s barzdlt lesz (trkpnyelv, lingua geographica vagy scrotalis), a nyels megnehezl, az ajkak szintn megvastagodnak; a flek mrete vltozik legkevsb. Az arckifejezs szomor, a hang mlyebb vlik, a gge s a hangszalagok hypertrophija, s a rezontor-regek megnagyobbodsa folytn. A br durva, vastag, rncos lesz, matt vagy szrks szn, a faggy- s verejtkmirigyek mkdse krosan fokozott (sajtos szagot rasztva), comedk jelentkeznek; fokozdik a szrzetnvekeds, a nknl hirsutismus lphet fel. A hypertrophis brelvltozsok megjelennek a fejtetn is (cutis verticis gyrata). A nyak megvastagodott, rvidnek tnik, a vllak kz sllyed. A vgtagok elvltozsai: nagy s szles, laptszer kezek s lbak, az jjak megvastagodnak (dobver ujjak), nehezen mozgathatk; a krmk kicsik maradnak, de hypertrophisak s barzdltak. Sokan jellemznek tartjk a sarokprna megvastagodst, amit rtg.felvtelen kvetni lehet (ez a calcaneus als felszne s a br kls hatra kzti tvolsg, normlis mrete 22 mm alatt van). A csontok s az izletek mretei szlessgben s krfogatban megnnek. Az izomzat jl fejlettnek ltszik, de az izomer cskkent. A mellkas szles, hord alak, dorsalis kyphosis, gibbus, lumbalis lordosis alakul ki. A kulcscsontok, a bordk, a csigolyk kiszlesednek s deformldnak. A fels lgutak obstructija miatt alvskor apnoe jelentkezhet (obstructive sleep apnoe). Szles medence, eldomborod has figyelhet meg (fleg a megadolichocolon miatt). Splanchno-(viscero)megalik: cardio-, hepato-, spleno-, renomegalik, gastromegalia, megadolichocolon, fleg elhanyagolt esetekben. A colonpolypok s a colorectalis carcinoma fokozott elfordulsrl a szvdmnyeknl lesz sz. A szv-r rendszer is rintett: az erek megvastagodnak, a szv hypertrophizl. A szv megnagyobbodsa kifejezetebb, mint a tbbi szerv. Sajtos acromegalis cardiomyopathia alakul ki, slyossga nem a GH-szint, hanem a betegsg idtartamnak fggvnye. Nem ritka a ritmuszavar s a szvelgtelensg. Gyakori a hypertensio, melyet a Na+-retentio segt el, s hozzjrul a szvdilatci ltrejtthez. A kls nemi szervek hypertrofizltak, de hypogonadismus ll fenn. Az idegek segmentalis demyelinisatit szenvednek, hypertrophizlnak, majd peripheris neuropathia alakul ki; carpal-tunnel syndroma is fellphet. Hypophysis daganat syndroma. 1. Idegrendszeri tnetek. A fejfjs korn jelentkezik: bitemporlis, retronasalis, retroorbitlis localisatij; elbb enyhe, majd fokozott; intermittens, majd llandv vlik, paroxysmusos epizdokkal (a fejfjs megsznik a diaphragma sellae ttrsekor). 2. Ltsi zavarok: bitemporalis hemianopsia, vagy homonym hemianopsia, papilla-stasis (intracranialis nyomsfokozdskor) ez mr elrehaladott fzis, ritka szvdmny. 3. A sella-felvtel elvltozsai: ballonszeren tgult sella, kiszlesedett additus (78-96%ban), decalcificatio, hyperostosis, acromegalis csr jelenhet meg (a tuberculum sellae megnagyobbodik); a dorsum gyakran felritkul, fggleges lesz; az alap ketts kontr lehet; elrehaladott fzisban destructik, frakturk lthatk.Tgult paranasalis sinusok szlelhetk (fleg a homlokreg tgulata), a koponyacsontok vastagok, egyenetlenek, exostosisok lehetnek rajtuk.

91

4. Endocrin tnetek. Leggyakrabban hypogonadismus trsul hozz. Fellphet pajzsmirigyelgtelensg is, melynek komplex mechanizmusa van. Egyrszt a nvekv daganat elpusztthatja a TSH-termel sejteket, msrszt a magas GH-szint direkt s indirekt (az IGF-I fokozott mjbeli termeldse tjn) serkenti a somatostatin-elvlasztst a hypothalamusban, ez utbbi pedig gtolja a TSH-secretit. A hypothyreosis kialakulshoz hozzjrulhatnak a GH-t cskkent kezelsek is (mtt, besugrzs). Golyva ugyancsak gyakrabban alakul ki, felteheten a fokozott IGF-I-termelds eredmnyeknt. Elfordulhat galactorrhoea (vegyes adenomkban, vagy ha a PIF lejutsa a hypophysisbe zavart), hypophysis-elgtelensg (l. hypogonadismus s/vagy hypothyreosis). A mellkvesekreg-elgtelensg ritka, inkbb hyperplasia lehet. Laboratriumi eredmnyek: Magas a serum GH-szintje (a normlis rtkeket l. a GH ismertetsnl); a GH alapszintje csak igen magas (40 ng/mL feletti) rtknl jelent biztos diagnosist, mg az igen alacsony (1 ng/mL alatti) rtk kizrja az acromegalit. A kt rtk kztti eredmny esetn suppressis prbt kell vgezni. a 75 g glucose per os adsval elvgzett OGTT (oral glucose-tolerance test) nem cskkenti a GH-t 1 ng/mL al (mint normlisan), st olykor paradox vlasz szlelhet; ugyanakkor kimutathat cskkent glucose tolerancia (a betegek 20-40%-ban), vagy ppen manifeszt cukorbetegsg (15-20%-ban). A nem-supprimlhat GH s magas insulinaemia (gyakran 100 NE/mL felett) mindig acromegalit jelent. Hasonlkppen, TRH-prbra aktivitsi peridusban a GH paradox mdon emelkedik. Bromocriptin-tesztre (0,5-5 mg po.) normlis krlmnyek kzt a GH-szint emelkedik, hypersecretio esetn (acromegaliban) cskken. Javasoljk tesztknt a GnRH, l-dopa, propranolol, glucagon alkalmazst is. a plasma IGF-I (somatomedin-C) szintje a GH fggvnyben szintn emelkedett lehet (normlis rtk 1,4 E/mL alatt); hasznlhat cukorbetegeknl, akiknl nem vgezhet el az OGTT; gyan esetn a trophormonok secretijt vizsgl prbkat, ill. PRL-szint meghatrozst is kell vgezni; a Ca- s P-szint, valamint az alkalikus foszfatz aktivitsa emelkedett; a hydroxyprolinaemia s hydroxyprolinuria ugyancsak magas; enyhe anaemia s hypervolaemia lehet (Na+-retentio miatt). A kpalkot vizsglatok mint minden hypophysis daganatnl itt is fontosak (sellafelvtel, CT, MRI). jabban vgeznek scintigraphit radioactiv octreotiddel (octreoscanscintigraphia) is, ami az SMS-receptorok kimutatsn alapszik. Sajnos, hypophysis daganatok kimutatsban a mdszer rzkenysge csupn 50%. Az sem jsolhat meg az eredmny alapjn, hogy vrhat-e a daganat megkisebbedse SMS-therapitl. Krisme. Kezdeti fzisban nehz, ksbb a dysmorphycus elvltozsok, a hypophysisdaganat syndroma s a laboratrium segtenek. Elklnt krisme: leontiasis: csak az arcot rinti, a vgtagokat nem, a GH-szint normlis; osteoarthropathia hypertrophicans pneumica (BambergerPierreMarie-fle betegsg, egyszerbben: dobverujj-, ravegkrm-betegsg). Rendszerint bronchiectasia, td- s pleuradaganat, mediastinalis tumor, subacut bacterialis endocarditis, veleszletett szv- s rrendellenessgek (pl. cyanosissal jr szvbetegsgek), mjcirrhosis, colitis ulcerosa kvetkezmnye.

92

 pachydermoperiostosis (TouraineSolenteGol-syndroma): az elz familiris idiopathis formja. Itt a brmegvastagods (cutis gyrata), dobver ujjak, magasnvs alakul ki; a folyamat az arcot szabadon hagyja, a GH-szint normlrtk. acromegaloid vonsok, vagy kimondott acromegalia jelentkezhet a polyostoticus fibrosus dysplasia (McCuneAlbright-syndroma) keretben. Pubertas praecox, barna foltos pigmentatik, csontcystk s deformitsok jellemzik; a csontkpz mesenchyma fibrosus laesija. Nknl gyakoribb, 5-15 ves korban kezddik. A G-protein GS-alegysgnek mutcii idzik el (II messenger az adenylat-cyclase), melyek gsp oncogen hatsra jnnek ltre. gy rthet, hogy szmos ms endocrinopathia is trsulhat hozz, a jl ismert pubertas praecoxon, az acromegalin s a csontdeformitsokon kvl, pl. hyperthyreosis, hyperparathyreoidismus, hypercorticismus, hyperprolactinaemia. Hypophysis adenoma is elfordul, csontsarcomk ugyancsak kialakulhatnak. Kezelsi prblkozsok: calcitriol, anorganicus P, igretes az iv. pamidront; acromegaloid alkat, pl. benignus familiaris prognathismus s phenytoin okozta arcmegvastagods (utbbi kevss okoz problmt); nehz fizikai munka: a kezek, lbak hasonl elvltozsaira vezet; myxoedema: elklnthet, jellemz klinikai s laboratriumi tnetei alapjn; acromegalis episodok: puberts, terhessg, klimax idejn az orr, az arc, a vgtagok tmeneti hypertrophija jelentkezhet. Evolutio. Vannak gyors lefolys formk (3-5 v), kzepes progresszijak (10-15 v) s lass (20-30 vet tart) formk. Az evolutio sorn tmeneti stagnlsok lehetnek. Szvdmnyek: szv-r rendszeri, zleti, anyagcserezavarok, s a tumor expansijnak komplikcii. A szv-r rendszeri zavarok kpezik a mortalits f okt, ezrt korai felismersk s kezelsk lnyeges. Utbbi idben szleltk, hogy az acromegalia nem ritkn egyb daganatokkal is trsulhat, melyek ltrejttben a GH-hypersecretinak lenne szerepe. Ilyen vonatkozsban ki kell emelnnk a colonpolypok jelentsgt, melyek fleg fiatal korban jelentkeznek. Fokozott a tubulovillosus adenomk elfordulsa, melyek krlbell msfl vtized leforgsa alatt elrkosodnak. Egy kzlemny szerint az adenomk megkzeltleg egynegyede a colon ascendens, a transversum s a coecum terletre lokalizldik. A malignizcis hajlam fokozott az 1 cm-t meghalad adenomk esetn, mrskelt s slyos sejtdysplasia fennllsakor. A colorectalis carcinoma fokozott kockzata miatt, 40 v feletti acromeglisoknl colonoscopit ajnlanak, amit 3 vente tancsos ismtelni (55 v feletti nem-acromegalisoknl viszont ugyanazok a szerzk 5 venknti sigmoidoscopit tartanak szksgesnek). Kezels. A gyors lefolys formnl, ahol hamar alakulnak ki idegrendszeri s szemszeti elvltozsok, felttlenl mtt szksges. Tancsos azonban ms formknl is esetleg megfelel gygyszeres elkezels utn minl elbb elvgeztetni a mttet. A kisebb daganatokat ugyanis knnyebb mttileg eltvoltani, s ugyanakkor megelzhetjk a szervi krosodsokat. Acromegalit okoz microadenomk esetn 70-80%-ban sikeres a mtt, krlrt macroadenomkban 65-70%-ban, mg invazv macroadenomk esetben csak kb. 30%-ban. Postoperatve fellphet TSH-, gonadotropin-, ritkbban ACTH-hiny vagy tmeneti DI. Hrom hnap utn ellenrzs szksges, s ha a GH magas, postoperatv radiotherapit vgznk. Szksg esetn substitutit is bevezetnk. Az irradici csak vekkel (1/2-10 vvel ksbb) ad eredmnyt, ezrt nmagban ritkn alkalmazzk, de mtt utn annl gyakrabban (kb. 2-3 hnap utn). Lineris gyorst alkalmazsakor az irradicinak a hats lass kialakulsa mellett ms htrnyai is lehetnek: 93

gyakran vezet hypophysis-elgtelensgre (10 v mlva az esetek tbb mint felben), krosthatja a ltideget, s msodlagos agydaganatot idzhet el. A gygyszeres kezelssel mtt eltt a hormon-dysfunctik rendezst s a daganat cskkentst prbljuk elrni. Mtt utn a daganat-residuum kezelse, illetve a hypophysis-hypofunctio rendezse a cl. Ha a daganat vagy a recidva inoperabilis, szintn gygyszeres terpit alkalmazunk. A gygyszerek kzl a leghatsosabb az SMS-analg octreotid, mely a somatostatinnl 50szer ersebb. A norml s daganatsejteken egyarnt kimutatott tfle receptor kzl ez a somatotropinomkban leggyakrabban elfordul 2. s 5. receptorokon hat. Az SMS-analgok olyankor javalltak, amikor a mtt s/vagy irradici ellenjavallt vagy eredmnytelen, ill. alkalmazhatk mtti elksztsre. Hasznlhatk a besugrzs hatsnak rvnyeslsig is (1/2-1 vig). Preoperatve, 3-6 hnapon t adagolva, kedvezen befolysoljk a mtt eredmnyessgt. Ennek a hatsnak tbb komponense van: cskken a daganat nagysga, javul a szv-r rendszer mkdse, s a sznhidrt-anyagcsere egyenslya (ez kedvez az anaesthesia szempontjbl). Mtt utn gyakrabban normalizldik a GH s az IGF-I szintje (pl. 12 nappal ksbb 55%nl, a nem-kezeltek 30%-hoz kpest), cskken a postoperatv krhzi kezels idtartama (6 napra, 9-hez kpest). Negatv hatst jelent viszont a sejt-atypia gyakoribb vlsa (19-rl 32%-ra). Az octreotid a betegek 80%-ban okoz klinikai s hormonlis javulst, 30%-ban cskkenti az adenomt (az ugyancsak alkalmazhat dopamin-agonista bromocriptin pl. ritkn cskkenti a daganat mrett). Az octreotidot SandostatinR nven naponta hromszor 100 g-os adagban sc. alkalmazzuk. F htrnya az injekcis bevitel s a ksztmny magas ra; az epehlyag motilitst cskkentve, elsegti epek kpzdst, s ezrt tkezs utn 2-3 rval adjk. Sajnos, a betegek 20%-nl hatstalan, felteheten a receptor-altpusok klnbzsge, vagy szablyozsi folyamatainak megvltozsa miatt. A kezels abbahagysa rebound-hatst eredmnyez. Tekintve a gygyszer magas rt, j lenne a nem-reagl eseteket eleve kiszrni. Ennek rdekben prbltak prediktv-jelleg teszteket kidolgozni. Ilyen akut teszt a 100 g octreotid sc. adst kvet, 6-8 rn keresztl rnknt vgzett, GH-szint-meghatrozs. Sajnos, e vizsglat csak tjkozd jelleg, ugyanis a nem-reaglk 20%-a tarts kezelsre vlaszolni fog. Az SRS (somatostatin-receptor scintigraphia) sem ad megfelel vlaszt erre a krdsre, ugyanis ez a scintigramm az acromegalisok csak 45%-nl pozitv, s a negatv esetek 66%-a reagl tarts kezelsre. Vagyis a fenti prbk csak indikatv jellegek, nincsen prediktv rtkk, nem tudjk kiszrni az SMS-analg irnt refrakter betegeket. A tapasztalat azt bizonytja, hogy csupn az 1 hnapos prbakezels alapjn lehet eldnteni a tarts vlaszkszsget. Az utbbi idben megjelentek a SMS tarts hats ksztmnyei is. Ilyen a SomatulineR, mely lanreotidot tartalmaz, s 20-30 mg-os adagban 10-14 naponta adjuk im. Mg tartsabb hats a Sandostatin-LARR, mely lassan felszabadul octreotidot tartalmaz, s melybl havonta 30 mg-ot alkalmazunk ugyancsak im. Friss irodalmi adatok alapjn biztos, hatkony s jl tolerlt ksztmnynek mutatkozik (Davis s mtsai, 1998). A depot-ksztmnyek elnyei, hogy hatkonysguk, biztonsguk megfelel a sc. alkalmazott octreotidnek, s ugyanakkor jobb a beteg egyttmkdse (kevesebb az injekci). Cskkentik

94

az adenoma mrett, de ez a hats nem a GH-cskkenssel korrell, hanem a daganat ereinek SMS-receptoraival. Depot SMS-ksztmnyek els kezelst jelenthetnek acromegliban idseknl (akiknl a mtt veszlyes), a j- s rosszindulatsg hatrn lv invasiv daganatoknl, fertilis korban lvknl, klnsen fiatalkoraknl, ha a tumor nincs elrehaladott llapotban (a centralis hypogonadismus elkerlse rdekben), vagy azoknl, akik a mttet nem vllaljk. Annak eldntsre, hogy az acromegalia primaer kezelse mtt vagy depot SMSksztmnyek adsa legyen, a jvben multicentrikus kontroll-vizsglatokra, rszletes praes postoperatv klinikai, biokmiai, radiolgiai kirtkelsre van szksg. Az acromegalia szvdmnyeinek, s az lettartam cskkensnek elkerlsre a GH-szintet 2,5 ng/mL al kell cskkenteni (j GH-tesztekkel vgzett, legalbb 3, de ha lehet 8 basalis rtk tlaga a mrvad). Az emltett rtk felett (fleg 5-10 ng/mL kzt) mr evidensen n a mortalits. A gygyuls kimondshoz az OGTT-re adott alacsony GH-vlasz (a normlis 1-2 ng/mL alatti rtkek) tnik a legfontosabbnak. Ajnlott az IGF-I-szint kvetse is, amely azonban sokszor nem tr vissza a normlisra (pl. irradici utn kb. 40%-ban magas marad, mg ltalnos hypophysis-elgtelensg fennllsakor is). Az is figyelemre mlt, hogy magas, 50 ng/mL feletti GH-rtkek esetben nincsen korrelci az IGF-I-rtkekkel. A dopamin-agonistk kevsb hatsosak, mint az octreotid-kezels. Ezek kzl tbb gygyszert is alkalmaznak acromegliban. A bromocriptin hatkonysga sokkal kisebb mint prolactinomban, s csak nagy adagban (10-30 mg/nap) hatsos. Az acromegalisok kb. 10-40%ban cskkenti csak az emelkedett GH-szintet, s javtja a klinikai tneteket. Adhat retard, injektbilis formban is (Bromocriptin LARR), 100 mg havonta egy alkalommal. jabb dopamin-agonista a cabergolin (DostinexR), mely a D2-receptorokat selective izgat syntheticus vegylet, heti 1-2 mg-os adagban alkalmazhat. A quinagolid (CV 205-502, NorprolacR) benzochinolin-szerkezet dopamin-agonista (teht nem ergot-alkaloida-szrmazk); jabb vlemnyek szerint a dopaminerg vegyletek kzl csupn a quinagolid therapis hatsa tarthat kielgtnek acromegliban. Adagja napi 0,30,6 mg. J eredmnnyel trsthat octreotiddel. A magas vrnyoms kezelsnl a volumencskkents fontos szempont, smegszorts s diureticumok alkalmazsval. Magas vrnyomssal nem trsul, s a conventionalis kezelsre nem reagl szvelgtelensg (acromegalis cardiomyopathia) esetn az alapbetegsg kezelsre (a GH-szint tarts cskkentsre) kell a hangslyt fektetni. A klnbz trophormonok (pl. gonadotropinok, TSH) kiesse folytn fellp mono- vagy polytop hypophysis elgtelensg esetn substitutis kezelsekre is szksg lehet (az oestrogneket kivve, amelyek ellenjavalltak). Ez nemcsak a hormonptlst szolglja, hanem a feedback mechanizmusok helyrelltsval, a hypothalamicus hyperaktivits lelltst is. Acromegalia s terhessg. Terhessg sorn a GH s IGF-I pasma-szintje, valamint az adenoma mrete nem vltozik lnyegesen. Acromegalisok egszsges jszltteket szlnek. Ha terhessg alatt octreotid-kezelst alkalmaztak, az nem befolysolta sem a terhessg kimenetelt, sem a szoptatst. Jelenleg nem eldnttt, szksges-e a kezels terhessg alatt (elvileg a terhessg II. trimesztertl SMS-analgokra lenne szksg). Prognosis. Acromegaliban a mortalits ktszeres (fleg a szv-r rendszeri szvdmnyek miatt), a vrhat lettartam jelentsen megrvidl. Idben elvgzett mtt, besugrzssal s gygyszeres kezelssel kiegsztve, megelzheti a slyos szvdmnyeket. Mtt utn a beteget veken keresztl megfigyels alatt kell tartani.

95

B. Gigantismus (Hypophysaer risnvs) Ha a GH-tltermels gyermekkorban, a nvekedsi porcok elcsontosodsa eltt jelentkezik, gigantismust okoz. A nvekedsi peridus vgn, a pubertasban kezdd folyamat trsulhat acromeglival, ez a giganto-acromegalia. Frfiaknl felteheten gyakoribb. Oka az esetek tbbsgben GH-termel adenoma, de elidzheti fokozott hypothalamicus vagy ectopis (pl. pancreas szigetsejt-daganatbl szrmaz) GHRH-termelds is. Trsulhat prolactinomval vagy enyhe hyperprolactinaemival. McCuneAlbright-syndromban szintn elfordul. Kevs eset ismert a vilgirodalomban (pl. Alton ris). A testmagassg 210 cm felett van, mg 190-210 cm kztt gigantoid typusrl beszlnk. A gyermek ltalban normlis testsllyal s -hosszal szletik, s rendszerint a pubertas kor krl (nha hamarabb) kezd hirtelen nni, s fejfjs, ltszavarok (pl. bitemporalis hemianopsia), intracranialis nyomsfokozds tnetei, vgtagfjdalmak lpnek fel. Tnettan: ris, a hossznvekeds 20 %-kal meghaladja a kornak s a nemnek megfelel tlagot, vgtagjai nagyok s hosszak; az als mret, fleg az als vgtagok nagyobbak mint a fels testmret (trzs + fej); a testsly arnyos a magassggal; a puberts sorn acromegalis vonsokkal keveredhet, felnttkorban pedig az acromegalia teljes klinikai kpvel kombinldhat; visceromegalia ppgy fennll, mint acromegaliban; jelen vannak a hypophysis daganat syndroma tnetei; a pubertas kezdetben normlis, ksbb azonban hypogonadotrop hypogonadismus lphet fel, a gonadotropin-termel sejtek pusztulsa miatt: ilyenkor eunuchoidismussal (syn. nemi infantilismussal) jr gigantismus ll fenn; frfinl a szrzet gyr vagy hinyzik, a kls nemi szervek fejletlenek, a hang magas, gynaecomastia lehet; nnl primaer amenorrhoea szlelhet, esetleg ksi puberts, szablytalan ciklusokkal s hypomastia. Laboratriumi eredmnyek: mint acromegaliban ( magas a GH-szint, s az OGTT-teszt alatt is magas marad, az IGF-I szintn emelkedett). Paraclinicai vizsglatok: A rtg.vizsglat rendszerint ballonszeren tgult sellat mutat, a processus clinoideus anteriorok hypertrophisok, a koponya megvastagodott, exostosisokkal. A CT, s mg inkbb az MRI hasznos a daganat anatmiai hatrainak tisztzsban. Szemszeti elvltozsok is fennllhatnak (pl. lttr-kiess). Differentialdiagnosis: constitutionalis risnvs: familiaris jelleg, a gyermek nagy mretekkel szletik, fejldse, szellemi mkdsei, laboratriumi leletei normlisak; a csaldi jelleg korai rs szintn kizrand; jszlttkorban el kell klnteni diabeteses anyk gyermekeitl, Sotos-syndromtl (cerebralis gigantismus, emelkedett IGF-I-szinttel), s egyb ritka syndromktl (pl. Beckwith Wiedemann-syndromtl: az risnvs mellett macroglossia, omphalokele, Langerhanssziget hyperplasia jszlttkori hyperinsulinismussal s hypoglykaemival, valamint mellkvesekreg-hyperplasia); eunuchoidismus: feltnen nagy als testmret, hypogonadismus (impotencia, ill. amenorrhoea), a sella normlis; pl. Kallmannde Morsier-syndroma, Klinefelter-syndroma; pubertas s pseudopubertas praecox: csak a korai gyermekkorban nyilvnul meg, ksbb az epiphysis-fgk korai elcsontosodsa miatt alacsonynvs lesz; 96

 hyperthyreosis, tartsan kezeletlen llapotban fokozott nvekedst okozhat, de ez nem tlzott mrtk; ritkbb okok: Marfan-syndroma, homocystinuria, lipodystrophis gigantismus. Kezelse: lnyegben megegyezik az acromeglival, l. ott. Elrehaladott, idegrendszeri zavarokat okoz, giganticus macroadenomk esetn a daganat sebszi eltvoltsa vlasztand (gyakran recidivl). A sugrkezels (lehetleg nagy feszltsg, kb. 6000 r sszdosissal a hypophysis szintjn) intrahypophysaer microadenomk s intrasellaris macroadenomk esetn, ill. olyan giganticus adenomkban ajnlott, amelyek mg nem okoznak slyos idegrendszeri zavarokat. Az octreotid szintn alkalmazhat (nmagban, vagy kombinltan). Hypophysis elgtelensg fellpse esetn substitutis kezelsekre is szksg van.

Az extrm vgmagassg cskkentst clz kezelsi lehetsgek

Nem kpezik rszt a gigantismus kezelsnek (hiszen ennl a fenti oki kezelseket kell alkalmazni), hanem az egyb okokbl fellp magasnvst igyeksznk e kezelsekkel gtolni. A tlzott nvekeds lellthat: nknl oestrogenekkel (ezek a nvekedsi porcokat elcsontostjk). jabban az ethinyloestradiol tarts alkalmazst ajnljk, 0,1-0,3 mg/nap adagban (mintegy 8 cm-es cskkenst lehet elrni a menarche eltti peridusban a szmtott vgmagassghoz kpest). Fik ritkbban kerlnek endocrinologushoz a nvekeds cskkentse rdekben. Ezt a clt nagy adag testosteronnal rhetjk el, leginkbb 12-14 ves kor kzt (akr 1000 mg havonta im., mintegy 5-6 cm cskkenst rve el a prognosztizlt rtkhez kpest). Trtntek mg prblkozsok SMS-analggal s bromocriptinnel, valamint ezek kombincijval, de az elrt eredmnyek mg nem kellen rtkelhetk. 2.1.2.2.2. Prolactinomk s ms hyperprolactinaemis llapotok Elforduls, gyakorisg. A prolactinomk a leggyakoribb hypophysis adenomk (az sszes adenomk kb. 40-50%-a), mindkt nemnl elfordulnak. Hyperprolactinaemis llapotokat azonban nemcsak ezek, hanem szmos ms tnyez is okozhat, melyeket majd az elklnt krisme keretben trgyalunk Boncolsi anyagban 23-27%-ban szleltek nma hypophysis microadenomt, s ezek 40%-a immuncytokmiailag PRL-pozitv volt. Intracranialis betegsggel trsul hyperprolactinaemit az esetek 75%-ban hypophysis daganat okoz, de prolactin, vagy hozz hasonl anyag keletkezhet ectopis secretio rvn is, pl. bronchopulmonris daganatokban. Az letkort illeten, egy statisztikai felmrs szerint, a hyperprolactinaemis tnetek tbbnyire 23 ves kor krl jelentkeztek, s a krismt tlag csak 35 ves kor krl llaptottk meg. Egy msik felmrs szerint a hyperprolactinaemit nknl 15-44 ves korban, frfiaknl ksbb, 45-74 ves korban diagnosztizljk: ennek az a magyarzata, hogy a frfiak potenciazavaraik miatt nem fordulnak korbban orvoshoz. Etiopathogenesis s klinikai kp: A prolactinoma a hypophysis prolactin-termel sejtjeinek jindulat daganata. Az elidzett hyperprolactinaemia gtolja a GnRH-secretit, a gonadotropin-elvlasztst (cskkentvn a gonadotrop-sejtek GnRH-reactivitst is), s ugyanakkor cskkenti a gondok rzkenysgt gonadotropinok irnt. Nknl menstrucis zavarok, gy bradymenorrhoea, amenorrhoea, anovulatio, sterilits kvetkezik be. A secundaer amenorrhoes s infertilis nk 25%-a hyperprolactinaemis. A hyperprolactinaemia okozta infertilitssal sszefggsben rdemes megemlteni Ben-David s Shenker adatait (1983, id. Szabolcs, 1998), akik szablyosan menstrul infertilis nk 94%-ban praeovulatoricus PRL97

szint emelkedst (27-70 ng/mL) szleltek, az oestradiol-szint nvekedsvel prhuzamosan; az emltett nk 40%-a bromocriptin-kezels utn terhes lett. Az emlk szintjn a hyperprolactinaemia galactorrhoet okoz. Meg kell azonban jegyeznnk, hogy a normlis ciklus mellett fellp galactorrhoes llapotok csupn 20%-ban tallunk emelkedett PRL-szinteket. Ha a hyperprolactinaemia tartsan fennll, fokozhatja a mellkvesekreg androgn-termelst s egyes szerzk szerint elsegtheti polycysts ovariumok kialakulst. A PCOS-s betegek kb. 30%-nl szlelhet enyhe, 40 ng/mL alatti hyperprolactinaemia. Hyperprolactinaemis nknl libido-cskkens, cskkent szexulis aktivits, depresszi, anxiets is kialakul. A hyperprolactinaemia elidzheti a puberts ksst is (primaer amenorrhoea ll fenn, galactorrhoea nlkl, ugyanis az emlk kifejlddhez oestrognek szksgesek, hyperprolactinaemiban pedig ezek secretija cskkent). Frfiaknl libido-cskkenst, potencia-zavarokat (91%), ritkbban galactorrhoet (14-31%), gynaecomastit okozhat. Az utbbinak azonban nem kpezi kzvetlen okt, ezt ugyanis elssorban az oestrognek hozzk ltre, az oestrogn/androgn arny nvekedse rvn. Infertilis frfiak 4%-a, impotensek 8%-a hyperprolactinaemis. Prolactinomban megtallhatk az elzkben rszletesen ismertetett hypophysis daganat syndroma egyb tnetei is: idegrendszeri tnetek, pl. intermittens, lktet fejfjs, szemszeti tnetek, pl. ltsi zavarok, hemianopsia, lttr-beszkls stb.Trsulhat hozz egyb endocrin zavar is, gy secundaer pajzsmirigy- s mellkvesekreg-elgtelensg, melyek a trophormon-termel sejtek daganat okozta destructijnak kvetkezmnyei. Nknl fleg a microadenoma gyakori, frfiaknl inkbb a macroadenoma. A prolactinoma okozta amenorrhoea + galactorrhoea a ForbesAlbright-syndroma keretben jelentkezik. A szls utn fellp, functionalis dereglatio okozta hasonl tnetegyttest ChiariFrommelsyndromnak, a terhessghez nem kapcsold s fokozott prolactin-rzkenysggel magyarzhat krkpet Del-Castillo-syndromnak nevezzk. Laboratriumi eredmnyek: Mint az elzkbl is kitnik, a PRL normlis plasma-szintje nknl 20, frfiaknl l5 ng/mL alatt tallhat. hyperprolactinaemia akkor ll fenn, ha tartsan e fltti rtkeket szlelnk, terhessg s szoptats hinyban; hrom klnbz napon meghatrozott reggeli rtk, vagy azonos nap reggeln, 30 percenknt levett hrom vrmintbl kell meghatrozni a PRL-szintet (vrvtel kanllel); a 20-40 ng/mL kzti rtkek bizonytalanok: ezeket stressz vagy a pulsatilis secretio is magyarzhatja; a 40-100 ng/mL kztti hyperprolactinaemik rendszerint nem hypophysis-eredetek, hanem craniopharyngeoma, meningeoma, ectopis pinealoma, aneurysma, III. agykamrai tumor okozhatja; a 100 ng/mL-t meghalad PRL-szint hypophysis microadenomra utal, mg 200 ng/mL feletti rtkek kvetkezetesen s rendszerint macroadenomra; hypophysis daganat esetn megsznik a prolactin-secretio napi ritmusa; cskken a gonadotropin-szint a vrben (mert cskken a GnRH secretio), s gy a nemi hormonok szintje is; cskkenhet ms trop-hormonok szintje is;

98

 alkalmazhatk stimulatis (TRH, insulin, chlorpromazin, metoclopramid), illetve gtl (ldopa, bromocriptin) tesztek, de ezek elvgzse nem ktelez, mert nem specifikusak, s gy nem alkalmasak a hypothalamicus illetve hypophysealis eredet hyperprolactinaemik elklntsre. Megjegyzend azonban, hogy a prolactinomk 80%-a TRH-ra s antidopaminerg szerekre kevsb, vagy egyltaln nem vlaszol, mg a functionalis hyperprolactinaemik reaglnak (stimulatira a PRL-szint dupljra emelkedik). Kpalkot vizsglatok: A sella rtg.felvtel mellett a CT s a MRI hasznlatos, microadenoma krismzsre utbbi alkalmasabb (100%-ban kimutatja a sebszileg igazolt microprolactinomkat). A microadenoma a normlis T1 slyozssal kerek, hypodens, legjobban a coronalis metszetben lthat (T2 slyozssal ersebb kpet ad). MRI-n lthatk a chiasma, a hypophysis-nyl s a sinus cavernosusok kpletei is. A macrotumor isodens vagy cysticus degeneratio, vrzs is lehet benne. Szemszeti vizsglat (szemfenk, lttr, visus) szintn szksges. Krisme. Cikluszavarok, galactorrhoea esetn, illetve potenciazavarok, sterilits, gynaecomastia kapcsn gondolni kell prolactinoma lehetsgre, fleg, hogyha ezek hypophysis daganat syndroma tneteivel trsulnak. A PRL-meghatrozs s a kpalkot vizsglatok dntek. Elklnt krisme: cikluszavarok + galactorrhoea, ill. potenciazavarok ms okaitl, elssorban egyb hyperprolactinaemis llapotoktl, melyeket legtbbszr gygyszerek, hypothalamo-hypophysealis zavarok, vagy egyb endocrin betegsgek idznek el: Gygyszerek: Antidopaminerg szerek: neurolepticumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, sulpirid stb.) s ms dopaminreceptor-gtlk (metoclopramid, domperidon), antidepressiv szerek; Dopaminsynthesis-gtlk, illetve dopamin-depletl szerek (egyes vrnyomscskkentk pl. -CH3-dopa, reserpin); MAO-gtlk, izoniazid, TRH; Oestrogenek s oestrogen-tartalm szerek (pl.orlis anticoncipiensek) Histamin s antihistaminicumok: H1-blokkolk (promethasin), H2blokkolk (cimetidin, ranitidin, famotidin); 5-HT, opitok, (morphin s ptszerei, endorphinok, enkephalinok); Egyes diureticumok (pl. spironolacton); Hypothalamicus s hypophysealis folyamatok: hypothalamicus daganatok, craniopharyngeomk, gliomk, meningeomk, infiltratv folyamatok, gyulladsok, reredet laesik, besugrzs, traumk; a hypophysis-nyl srlsei (traums, sebszi, vagy daganatos compressio gtolja a hypothalamicus PIF lejutst az adenohypophysisbe, s gy izollt hypophysis-syndroma ll el); a hypophysis laesii: daganatok, hyperplasia, empty sella syndroma; Egyb endocrin betegsgek: primaer hypothyreosis (a TRH-secretio emelkedse miatt kvetkezik be; T4 kezelsre a PRL lassabban normalizldik, mint a TSH, sok esetben mg 4-6 hetes kezels utn sem), hyperoestrogenismus, PCOS, Addison-kr, hypoglykaemia, feminizl mellkvesekreg-carcinoma; Ectopis PRL-secretio: bronchuscarcinoma, hypernephroma; Metabolicus zavarok: mjcirrhosis, s -elgtelensg, idlt veseelgtelensg; Mellkasfalat rint helyi irritcik: gyulladsok, traumk, zooster, neurogen laesik; 99

 lettani krlmnyek: stressz, alvs, fizikai munka, eml-stimulci stb. (l. a prolactinsecretio szablyozsnl); Elfordulhat idiopathis hyperprolactinaemia is, ilyenkor a daganat kialakulsnak eslye csak 3-30%, s a PRL-szint meghaladja a 60 ng/mL rtket, nem vrhat spontn cskkense. Kezels. Ahol lehet, oki kezelst kell alkalmaznunk. A hyperprolactinaemis llapotok, s kztk a prolactinomk jl vlaszolnak dopaminagonistkra. Ez a megllapts klnsen microprolactinomkra rvnyes, de a macroprolactinomkra is vonatkozik. A dopaminreceptor-izgatk therpis szempontbl legfontosabb kpviselje a bromocriptin, egy Secale cornutumbl (anyarozsbl) szrmaz (ergot-) alkaloida, az ergocriptin szrmazka, amelyet rendszerint napi 1-3 2,5 mg adagban alkalmazunk tbb hnapon vagy ven keresztl. Bromocriptint tartalmaz ksztmnyek: BrocriptinR 2,5 mg tb.(hazai), ParlodelR, PravidelR, Umprell R hatstartamuk 9-14 ra. Tarts hats formja a ParlodelR-LAR, melyet fleg macroprolactinomban hasznlunk, s melybl 100 mg-ot adunk im. 1-3 hnapos intervallumban; ez jobban tolerlhat, mint az orlis ksztmnyek. A bromocriptin nemcsak a prolactin-secretit cskkenti daganatos s nem-daganatos szvetben egyarnt, hanem a prolactinomk mreteit is. Nagyobb adagokban (30 mg/nap) cytonecroticus hatst fejt ki, s lertk apoptoticus hatst is. A bromocriptin gyakran okoz mellkhatsokat, elssorban nagyobb adagok hasznlata esetn, gy gyomor-bl traktusi tneteket: gyomor-irritatit, hnyingert, hnyst, vrnyomscskkenst, fejfjst, szdlst, ritkbban izgalmi, akr psychoticus tneteket is. Ezek sokkal ritkbban jelentkeznek, ha az orlis ksztmnyeket tkezs utn, elbb csak este adjuk, s az adagot nagyon lassan, fokozatosan, tbb nap leforgsa alatt emeljk. Intravaginalisan adva kevesebb a mellkhatsa; alkohollal nem trsthat. Tarts adagolsa sorn, nagyobb adagok utn elfordulnak perifris rszkletre utal (Raynaud-szer) tnetek, szkrekeds, dyskinesia. Alkalmazsa kezdetn ids nstnypatknyokon, tartsan adagolva a bromocriptint mhtestrk jelentkezst szleltk. Ezt a mellkhatst szerencsre emberen nem tapasztaltk (Besser, l978). Hatkonysga nagyon j: a PRL-szintet normalizlja, a galactorrhoet megsznteti (mindkettt 64-100%-ban), a menstruatio s az ovulatio visszatr (mindkett 57-100%-ban), s 6 havi kezels utn tbb mint 80%-ban normalizldik a ciklus. Macroadenomban is normalizlja a PRL-szinteket (67-79%), cskkenti a daganat mrett (76-100%), a lttrkiesst (90%), de a hatsa lassabban jn ltre (12-15 hnap). Macroadenoma kvetsre 3 havonta ltteret, 6-12 havonta MRI-t kell vizsglni (id. Szabolcs, 1998). Ms DA-agonista a pergolid (ParkotilR), melyet 0,025-0,05 mg-os adagban, naponta egyszer alkalmazunk. Ez hosszabb hats (24-36 ra) syntheticus ergolin, mely a D1- s D2-receptorokat egyarnt izgatja (a bromocriptin csak a D2-receptorokra hat). A pergolid s a bromocriptin hasonl intenzitssal cskkenti a prolactin-szintet s mellkhatsaik kztt sincs lnyeges klnbsg. Mgis a pergolidot sok orszgban csak antiparkinsonos szerknt alkalmazzk, hyperprolactinaemia kezelsre nem, mert rgcslkon nagy adagban nvelte a mhrk gyakorisgt. jabb DA-agonista a cabergolin (DostinexR), mely hossz hatstartam ergolin-szrmazk. Adagja 0,5-2 mg, hetente ktszer kell adni. A hyperprolactinaemit a bromocriptinnl significnsan jobban cskkenti (Webster s mtsai, 1994). Az lettani lactatit a bromocriptinhez hasonl mrtkben gtolja. Mellkhatsai, fleg a hnyinger, hnys, valamivel ritkbbak, mint a bromocriptini. Jobban tolerlt, mint ez utbbi.

100

Mg jabb dopaminerg szer a quinagolid (NorprolacR, rgi nevn CV 205-502), mely egy benzochinolin-szerkezet dopamin-(D2-receptor)-agonista. Hatkonysga a bromocriptinhez hasonl, viszont valamivel tartsabb hats (naponta egyszer kell adni), s sokkal jobban trt (a betegek 95%-a tolerlja, 80%-a jl vagy kivlan). Mellkhatsai enyhk, s a DAagonistkra jellemzek: 10% krli gyakorisggal hnyinger, hnys, illetve fejfjs, gyengesgrzs, szdls, enyhe orthostaticus hypotensio. Ezek fleg a kezels elejn jelentkeznek nagyobb adagok utn (ppgy mint a bromocriptinnl), de az adag lass, fokozatos emelsvel cskkenthetk. Tarts adagolsa sorn, ritkn, acut psychosist is szleltek. Bromocriptin-resistentia vagy intolerantia esetn alkalmazzk (Vilar s Burke, 1994), napi egyszeri 0,075-0,75 mg-os adagban, este. A tbbi dopaminagonista kevsb terjedt el a prolactinomk kezelsben, azrt is, mert ltalban gyengbb, vagy rvidebb hatsak. A lisurid-tartalm gygyszerek pedig ketts tmadsponttal rendelkeznek: DA-agonistk, s ugyanakkor 5-HT-antagonista hatsuk van. Ksztmnyei: LysenilR, DoperginR. A lisurid elnys tulajdonsga, hogy abbahagysa utn ritkbban jelentkezik jra a lactatio. Kevss ismert a dihydrolisurid vagy tergurid. A lisuridhoz hasonl ketts mechanizmussal rendelkezik a metergolin-tartalm LiserdolR is, melyet 3 4-16 mg-os napi adagban enyhe hyperprolactinaemia kezelsre hasznlhatunk. Dopaminagonistkat j eredmnnyel alkalmazhatunk microprolactinomkban, de macroprolactinomk is jl reaglhatnak (ilyenkor nagy adagok tarts alkalmazsa szksges). Bromocriptinre a prolactinomsok 80-90%-a reagl, de van aki rosszul tolerlja tarts adagolst, s elfordulhat hypophysis-apoplexia. Ha a gygyszeres kezels utn vlik szksgess a mtt, az nehezebben kivitelezhet, a tumorban kialakult fibrzis miatt. A dopaminagonistk kombinlhatk besugrzssal is, de csak ha szksges, mert hypophysis-elgtelensg alakulhat ki. Rendszerint nem hagyhatk el, noha pr ves kezels utn megksrelhet elhagysuk. Hyperprolactinaemiban, teljes dopaminagonista-rezisztencia esetn, pulsatilis Gn-RH-kezels is szba kerl. Szksg esetn rendszerint olyankor, amikor a konzervatv kezels elgtelen, vagy nem tolerlt idegsebszeti mtt javallt, lehetleg transsphenoidalis beavatkozs formjban. A mtt (egy friss statisztika adatai alapjn) microadenomk 85%-nl eredmnyezte a PRL normalizldst, mg macroadenomknl csak 45%-ban (illetve 250 ng/mL alatti preoperatv rtkeknl 48%-os normalizldst, e felettieknl csak 42%-ost talltak), de akiknl nem normalizldott a PRL-szint, ott is lnyegesen cskkent. Htrnyt jelent viszont, hogy operci utn recidva kvetkezhet be: microadenomkban 20-50%-ban (pl. 5 vre 50%-ban), macroadenomkban 20-80%-ban (10 vre akr 100%-ban is). A Mayo-klinika anyagban 35%-ban sznt meg a hyperprolactinaemia, 59%-ban javult a lttrkiess, 74%-ban sznt meg a liquorcsorgs, de 32%-ban j szvdmny (4/157 eset hall, ictus, vrzs, vaksg, meningitis, liquorcsorgs, idegbnuls, diabetes insipidus, hypophysis-elgtelensg, orrsvny-perforci) alakult ki. Msodik mtt veszlyesebb (Laws s mtsai, 1985, id. Szabolcs, 1998). Egszen friss irodalmi adatok (Hfle s mtsai, 1998) azt bizonytjk, hogy a dopaminagonistk tarts adagolsval elrt hossztv eredmnyeket nem mlja fell a sebszi kezelssel kombinlt dopaminagonista-kezels, mg macroprolactinomk esetben sem. A prolactinomk rosszul s ksn reaglnak sugrkezelsre (az irradici csak cskkenti, de nem normalizlja a PRL-szintet), gy csupn idseknl, vagy mtt utn, vagy pedig nagy mtti kockzat esetn (meglltja a progresszit), ill. konzervatv kezelssel alternlva (fleg intolerancia, vagy hatstalansg fennlltakor) alkalmazzuk. A nagyfeszltsg konvencionlis radiotherapit rszestik elnybe (4500-5000 r, azaz 45-60 Gy adagban). 101

Ms hyperprolactinaemis llapotokban is hatkony a DA-agonistk alkalmazsa, de termszetesen oki therapira kell trekedni. gy hypothyreosisban substitutv kezels, hyperoestrogenismusban progesteron-terpia (a ciklus msodik felben), ill. a hyperprolactinaemit elidz gygyszerek kihagysa stb. jn szmtsba. Megjegyezzk mg, hogy az enyhe hyperprolactinaemia kezelsnek szksgessge krdses, s azt is, hogy a hyperprolactinaemis betegek kb. 1/3-a spontn is javul. Mint lttuk, praeovulatis hyperprolactinaemiban megksrelhet a bromocriptin-kezels, az ovulatio kivltsa rdekben. Az evidens hyperprolactinaemikat viszont kezelni kell, a gonad-dysfunctik megszntetse, a daganat mretnek cskkentse s a vele jr osteopenia illetve osteoporosis mrsklse rdekben. Klnben az osteoporosis nem a PRL-szinttel, hanem az oestradiol-cskkenssel korrell, s a csontdenzits javul ugyan a kezels utn, de nem normalizldik. Ha fennll ms mono- vagy polytop hypophysis-elgtelensg (pl. pajzsmirigy- vagy mellkvesekreg-elgtelensg), termszetesen azt is kezelni kell megfelel substitutival, ami ugyanakkor a hypothalamicus hyperaktivits (pl. a TRH-hypersecretio) megfkezst is jelenti. Hyperprolactinaemia s terhessg: A terhessgre jellemz magas oestrogen-szintek a lactotrop sejtek hyperplasijt s hyperprolactinaemit (200-300 ng/mL PRL-szintet) okoznak normlis krlmnyek kztt is. A magas oestrogen-szint kivlthatja a prolactinomk progresszijt: microprolactinomk esetn ez csak kb. 5%-ban kvetkezik be, macroprolactinomknl sokkal gyakrabban, kb.15-35%-ban. Mivel a prolactin-szint normlis terhessgben is magas, ennek kvetse nem alkalmas az esetleges progresszi megtlsre. Erre inkbb a klinikai llapot alapjn kvetkeztethetnk: fejfjs, ltszavarok (havonta ktelez a lttr vizsglata), DI tnetei (polyuria, polydipsia) jelentkezhetnek. Terhessg idejn, ha nincsen localis tumor-compressio, fejldsi rendellenessgektl tartva (melyek bekvetkeztt klnben senki sem bizonytotta), rendszerint kihagyjk az els hetek utn a bromocriptin-kezelst. Vannak akik vatossgbl a bromocriptint anticoncipiensekkel egytt adjk nhny hnapig, az esetleges teherbejuts megelzsre. Ez azonban ellenjavallt, minthogy a legtbb oralis anticoncipiens oestrognt is tartalmaz, ami serkenti a PRLsecretit gy elssorban csak localis, fleg fizikai eszkzkkel trtn vdekezs engedhet meg. A prolactinoma progresszija esetn (ami, mint lttuk fleg macroadenomknl fenyeget) jrakezdik a bromocriptin alkalmazst, vagy ha ez nem elegend, mtti megolds vlhat szksgess (lehetleg transsphenoidlis ton). Az eddigi adatok azt bizonytjk, hogy sem a bromocriptin, sem a cabergolin, ill. a quinagolid nem rtalmas terhessgben (szksg esetn a bromocriptint rszestik elnybe, mert nagyobb vele a tapasztalat). A bromocriptin-induklt terhessgek kimenetele a normlisokhez hasonl. Szls utn, bromocriptin-kezels nlkl, a szoptats biztostott. A prolactinoms betegeket ezutn is kvetni kell, fleg macroadenomk esetn (szls utn 3 hnapra MRI-t kell vgezni, micro- s macroprolactinomknl egyarnt). Prolactinomk evolucija. A prolactinomk lassan evolulnak, nha spontn remissio kvetkezik be a daganat necrosisa miatt, fleg terheseknl. Szvdmnyeik hasonltanak az egyb hypophysis adenomk okozta komplikcikhoz.

102

2.1.2.2.3. Ritkbban elfordul hormontermel hypophysis adenomk 1) Vegyes adenomk E fogalom alatt legtbbszr STH-t s PRL-t egyarnt termel daganatokat rtnk. A hyperprolactinaemia amenorrhoea-galactorrhoea syndromt, az STH-hypersecretio enyhe acromegalis dysmorphismust idz el. A ktfajta adenomra jellemz klinikai s laboratriumi tnetek mellett, jelen vannak a hypophysis daganat syndroma megnyilvnulsai is. A diagnosis csak akkor tarthat fenn, ha mindkt sejttpus jelen van az adenoma szvetben. El kell klnteni az olyan STH-termel adenomtl (somatotropinomtl), mely compressio rvn okoz hyperprolactinaemit. Vannak olyan vegyes adenomk is, amelyek STH s PRL mellett TSH-t ugyancsak termelnek. Ezekrl sz lesz a klnben ritkn elfordul TSH-termel adenomk keretben. 2) Corticotrop-adenomk A corticotrop adenoma a Cushing ltal 1932-ben lert, s rla elnevezett krkpnek, azaz a metabolicus hypercorticismusnak leggyakoribb vltozata. a) Cushing-kr Rendszerint a hypophysis ACTH-t s POMC-szrmazkokat (LPH-t, MSH-t) termel basophil microadenomi (2-9 mm-es tmrvel), ritkbban macroadenomi, s egszen ritkn chromophob adenomi okozzk. Sella-megnagyobbodst ritkn hoznak ltre (kis mretk s localisatijuk miatt), de a hypophysis daganat syndroma egyb tnetei fennllhatnak. Az ACTH-hypersecretio miatt a mellkvesekreg bilateralis hyperplasija kvetkezik be, fokozott cortisol-secretival, s gy klinikailag a Cushing-syndroma jellegzetes tnetei alakulnak ki, melyekrl rszletesen a mellkvesekreg fejezetben lesz sz (a krisme, s az elklnt krisme problematikjval egytt). A mellkvesekreg hyperplasija kezdetben diffus, majd nodularis talakulst szenved, s ezzel elindul az autonm fejlds tjn. Etiolgia: Okozhatja CRH-hypersecretio, amelyet a hypothalamus hyperfunctija, vagy daganata vlt ki (IcenkoCushing-kr). Legtbbszr a hypophysis microadenomja idzi el (Cushing-kr). Bilateralis (totalis vagy partialis) adrenalectomia utn a cortisol negatv feedbackjnek elmaradsa, vagy cskkense folytn invasiv ACTH-secretl hypophysis adenoma (Nelson-syndroma) jhet ltre. Laboratriumi eredmnyek: Az ACTH- s a cortisol-szint (valamint a vizeletbeli szabad cortisol s a 17-OH-CS-rts) magas, napi bioritmusa felborul, s nem vlaszol 1 mg dexamethason-suppressis prbra (overnight prba, melynek sorn a msnap reggel 8 rakor mrt cortisolaemia nem cskken 5 g/dl al), de nincsen suppressio 22 mg-ra sem (pl. a 17OH-CS-rts nem cskken a normlis rtk felre), csak a 28 mg-os nagy adag hatkony. Mivel az ACTH-szint sokszor nem magas, csupn a normlis fels hatrn van, szksg lehet meghatrozsra a sinus petrosus inferior vens vrben, CRH-stimulatio utn. Ha az ACTH szintje tbb mint 2-szer magasabb itt, mint a perifris vrben, akkor ez hypophysealis eredet mellett (s az ectopis secretio ellen) szl. A metopiron-teszt is pozitv. A kpalkot eljrsok igen lnyegesek: a sella rtg.felvtele rendszerint nem mutat elvltozst, sokszor a CT sem. Ktelez az MRI elvgzse, ami ltalban tbaigazt, de sokszor mg ezzel is nehz a hypophysaer microadenoma kimutatsa. A mellkvesk CT-, echo- vagy scintigraphis vizsglata bilateralis hyperplasit mutat ki, ami kezdetben diffus, majd nodularisan talakul (elbb micro-, majd macronodularis elvltozsok keletkeznek). A gbk kialakulsval a folyamat egyre inkbb autonmm vlik. 103

Elklnt krisme: ms Cushing-syndromktl (l. a mellkvesekreg fejezetben). Kezels: Kezdetben a hypothalamicus CRH-hypersecretit gtolhatjuk az antiserotoninerg cyproheptadinnel (PeritolR, Periactin R), elbb napi 12 mg-mal (31 tb.), majd 24 mg-mal. A hats kb. 3 hnap utn mutatkozik meg, de a kezelst veken t (akr 5 vet is) folytatni kell. Megksrelhet bromocriptin (25-50 mg/nap, ha hyperprolactinaemia is fennll), ill. egy GABA- antagonista, a ntrium-valprot. Igazolt Cushing-kr esetn, melynek nagy tbbsgt microadenoma okozza, idegsebszeti beavatkozst kell vgezni (lehetleg transsphenoidalis ton). Idejben alkalmazva, ennek eredmnyei igen jk: 80%-os remissio s csak 8% szvdmny (hypophysis-elgtelensg, DI, ltsi zavarok, ill. eredmnytelensg olyankor, amikor az adenoma rszben bennmaradt, vagy a mellkvesekreg-mkds mr autonmm vlt). Ha a mtt nem vgezhet el, vagy nem oldja meg a problmt, vagy recidva jelentkezik, radiotherapia (adott esetben postoperatv) s/vagy gygyszeres kezels (adrenostaticumok, cyproheptadin, bromocriptin) alkalmazsa szksges. Ha a mellkvesekreg-mkds mr autonomm vlt, azaz nodularis hyperplasia ll fenn, kezelsknt bilateralis adrenalectomia + hypophysis besugrzs vlasztand. Mivel a totalis bilateralis adrenalectomia slyos mellkvesekreg-elgtelensgre vezet, a partialis pedig recidva veszlyt rejti magba, vannak akik (pl. a bukaresti Parhon Intzet) lumbalis behatolsbl egyik oldalon totalis adrenalectmit, majd egy hnap mltn a msik oldalon partialis mellkvesekreg-irtst vgeznek. A msodik mtt utn ktelez a hypophysis rtg.therpija, a Nelson-syndroma megelzse rdekben. Alkalmazhat cyproheptadin is hasonl clbl s szksges a megfelel glucocorticoid-substitutio, amely egyben suppressis clokat is szolgl. Msutt (pl. a budapesti II.sz. Belklinikn), az abdominalis behatolsbl egy lsben vgzett adrenalectmit rszestik elnybe, mely lehetv teszi a sebsz szmra mindkt mellkvese kzvetlen kontrolljt s a kvetkezmnyes dntst, ugyanakkor a beteg szmra kevss megterhel (kett helyett egy mtt). A mtt helyett a gygyszeres kezels alternatvja is fennll, adrenostaticumok alkalmazsval. Elvileg a steroid-synthesist gtl szereket ill. a steroid-antagonistkat egyrszt a mtt (eltt vagy utn), vagy a radiotherapis kezels adjuvnsaiknt, msrszt inoperabilis esetekben nllan alkalmazhatjuk. Az adrenostaticumok gy gtoljk a steroidogenesist, hogy klnbz enzymeket bntanak: gy az o, p-DDD (MitothaneR, LisodrenR) cytotoxicus anyag, gtolja a cytochrom P-450-hez kttt enzymek mkdst. Hatkony szer, de szmos mellkhatst okoz. A metirapon (MethyraponR, MetopironR) a P-450-C11 hydroxylaset gtolja, a ketoconazol (NizoralR) a P-450-21 hydroxylaset, valamint a 20, 22- s a 17, 20desmolaset, de sajnos kifejezetten mjtoxicus. Az aminoglutetimid (CytadrenR, OrimetenR) a 20,22-desmolaset gtolja, gyakran hasznljk. A trilostan, a 3 -OH-steroid-dehydrogenase/ 4-5 isomeraset bntja, s gy a cortisol, az aldosteron s az androstendion synthesist egyarnt blokkolja. A MifepristonR (RU-486R) viszont progesteron-antagonista, mely antiglucocorticoid tulajdonsgokkal is rendelkezik. A adrenostaticumokkal kapcsolatos rszleteket illeten utalunk a mellkvesekreg Cushing-syndroma fejezetre. Termszetesen szksg van mind a mttek (transsphenoidlis hypophysis-mttek, adrenalectmia), mind az adrenostaticumok alkalmazsa kapcsn glucocorticoid-kezelsre, rszben substitutis, rszben suppressiv clra. HydrocortisonR s PrednisonR tab.-kat alkalmaznak leggyakrabban, utbbit kezdetben napi 20 mg-os adagban, fokozatosan cskkentve a dosist olyan mrtkben, amilyenben a megmaradt mellkvesekregllomny functionalisan hatkonny vlik.

104

A kezels szvdmnyei: Nelson-syndroma: totalis vagy partialis bilateralis adrenalectomia utn jn ltre, ha a mttet nem kveti hypophysis besugrzs. Mellkvesekreg-elgtelensg, a hypophysis adenoma nvekedse s hypophysis daganat syndroma, magas ACTH- s alacsony cortisolszint jellemzi (l. a kvetkezkben). mellkvesekreg-elgtelensg: ez esetben is hypocortisolismus kvetkezik be a therpis beavatkozsok folytn, de hypophysis daganat syndroma nlkl; daganat-recidva: elgtelen hypophysis mtt, vagy bilateralis adrenalectomia utn. b) Nelson-syndroma Ktoldali, totalis vagy subtotalis, Cushing-kr miatt vgzett mellkvesekreg-irts utn fellp, ACTH-t s POMC-t secretl hypophysis adenoma okozza. Az adrenalectmia utn 2-10 vre jelentkezik, az esetek 20-40%-ban. Kialakulsa annl gyakoribb, minl kisebb letkorban trtnt az adrenalectomia: 20 v eltt az esetek 100%-ban, 20-30 v kztt 35%ban, 40 v utn gyakorlatilag nem fordul el. A syndromt 1958-ban rtk le elszr. Kezdetben csak hyperplasiaknt jelentkezik, de vannak akik azt ttelezik fel, hogy egy korbban is meglev ACTH-termel microadenombl fejldik ki, a perifris cortisol-feedback megsznse vagy cskkense folytn. A krkpet mellkvesekreg-elgtelensg, kifejezett melanodermia (fleg a hegek terletn, majd az egsz testfelsznen), igen magas ACTH- s alacsony cortisol-szint, s a hypophysis daganat syndroma megnyilvnulsai (gy progresszv sella-megnagyobbods) jellemzik. Az egyik legagresszvebb hypophysis-daganat, mely gyorsan, invazve n s teljes sebszi eltvoltsa nehz. Megelzsre bilateralis adrenalectomia utn a hypophysist preventive irradilni kell, ill. cyproheptadin-kezelst kell alkalmazni, megfelel adagban hasznlt glucocorticoid-therpia mellett (l.elbb). Kezelse: a megelzsre alkalmazott mdszereken kivl szksg lehet hypophysis adenomectomira is, olyankor, amikor a daganat nagy, invasv, suprasellaris terjeds s kifejezett neurolgiai zavarokkal jr. 3) Thyreotrop adenomk Nagyon ritkn fordulnak el (tiszta formban a hypophysis adenomk kevesebb mint 1%-a). Kt varinsuk ismeretes: functionalis thyreotrop adenoma, melyet a hypothalamus fokozott TRH-secretija idz el, s reactiv adenoma, mely tartsan fennll, nem-kezelt primaer (pajzsmirigyeredet) myxoedema kvetkezmnye. A functionalis adenomra jellemz a magas TSH- s -alegysg-szint, az emelkedett pajzsmirigyhormon-szint, a hyperthyreosis tnetei diffus golyvval, s fennllhat a hypophysis daganat syndroma is. Az adenoma eltvoltsa vagy radiotherapija utn a hyperthyreosis tnetei megsznnek. El kell klnteni az ugyancsak magas TSH-secretival jr ltalnos s hypophysealis pajzsmirigyhormon-resistentitl. Az elklnts TRH-prbval lehetsges, az adenoma ugyanis autonm folyamat lvn nem vlaszol TRH-stimulatira, mg pajzsmirigyhormon-resistentia esetn a TSH-szint emelkedni fog. Elklntend ms hyperthyreosis-formktl is, ezekben azonban a kering TSH-szint alacsony. Gyakrabban fordul el vegyes adenomk keretben, amelyek STH-t s/vagy PRL-t is termelnek; ilyenkor acromegalia s/vagy hyperprolactinaemia tnetei trsulnak a hyperthyreosishoz.

105

A reactiv thyreotrop adenoma tartsan fennll, slyos, primaer myxoedems llapotok kvetkezmnye, melyeket egyltaln nem, vagy nem megfelelen kezeltek. Pajzsmirigyhormon-hinyban tarts s intenzv TRH-secretio ll fenn, mely serkenti a TSHsejteket. ltalban csak hypophysis hyperplasia, ritkn adenoma alakul ki. Fellphet a hypophysis daganat syndroma is. A pajzsmirigyhormon-szintek alacsonyak vagy e hormonok teljesen hinyoznak, mg a TSH-szint magas. Kezels: Functionalis adenomnl elssorban besugrzs (mivel microadenomkrl van sz), esetleg hypophysis-mtt, bromocriptin, octreotid, glucocorticoidok. Thyreostaticumokat egyes vlemnyek szerint csak akkor alkalmazunk, ha az elzek ellenre fennllnak a hyperthyreosis tnetei; msok szerint ezeket ppgy hasznljuk, mint egyb hyperthyreosisok kezelsben. A reactiv TSH-hyperplasia s a nagyon ritka microadenoma esetn pajzsmirigyhormon-substitutit kell alkalmazni, amely egyben TRH- ill. TSH-suppressit is jelent. Ha ez nem elegend, hypophysis besugrzs (enyhbb esetekben, melyek nem okoznak slyos idegrendszeri zavarokat), vagy mtt (invasv, komoly idegrendszeri zavarokra vezet adenomkban) vgzend. 4) Gonadotropin-termel adenomk Az utbbi idkig rendkvl ritkknak tartottk ket, de kiderlt, hogy a klinikailag n. nemsecretl adenomk kb. 30-50%-a gonadotropinokat vagy csak -alegysgeket termel. Mivel az gy secretlt gonadotropinok elvlasztsa nem pulsatilis jelleg, rendszerint blokljk a gondok mkdst. A daganatsejtek immuncytokmiai vizsglata bizonythatja a krismt. Ezek az adenomk is ktflk, mint az elzek: functionalis vagy reactiv formk. A functionalis adenomk, amelyeket hypothalamicus folyamatok vltanak ki, fiknl pubertas praecoxot okozhatnak: az FSH- s/vagy LH-szint magas, nemi hormonok adagolsra cskken. Mskor viszont normlis a nemi rs, vagy ppen hypoorchidia kvetkezik be. Nknl negatv irny menstruatis zavarok, anovulcis ciklusok, vgl amenorrhoea alakul ki. Reactiv adenomk (n. castratis sejtekkel) tartsan fennll perifris hypogonadismusok kapcsn (pl. Turner-, Klinefelter-syndromk, congenitalis anorchidia, castratio) lpnek fel. Kialakulsuk a centralis feedback-mechanizmusok fokozdsbl addik. A serumbl ritkn lehet a gonadotropinokat vagy frakciikat kimutatni, de a liquorbl igen. TRH-prba (0,4 mg iv.) sorn viszont paradox FSH/LH-emelkedsek szlelhetk a serumban. Kezelsk: Primaer hypogonadismusokban nemi hormonokat adagolunk, egyrszt substitutira, msrszt a reactiv adenomk megelzsre. Kezelsknt rtg.therapia, vagy ksbb hypophysis-mtt s a gondelgtelensg korrekcija szksges. 2.1.2.2.4. Klinikailag nem-secretl chromophob adenomk A chromophob sejtjekbl kiindul, igen gyakori hypophysis adenomk (az sszes esetek 3050%-a). Rgebben gy tartottk, hogy nem ezek termelnek hormont. A modern immuncytokmiai vizsglatok kimutattk, hogy elg gyakran termelnek gonadotropinokat, -alegysget, prolactint, nemritkn GH-t, esetleg ACTH-t is. Klinikailag s paraklinikailag azonban nem nyilvnulnak meg GH-, PRL-, vagy ACTH-termelsre utal evidens tnetekben s e hormonok vrszintje sem emelkedik a normlis fl. Ritkn, e chromophob adenomk immuncytokmiailag is nem-secretlknak bizonyulnak. Kezdetben micro-, majd macroadenomk, amelyek a hypophysis hormontermel sejtjeit komprimlhatjk (ez is kivlthat kis fok hormon-, pl. PRL-termelst), majd pedig elpuszttjk, hypophysis106

elgtelensgre vezetve. Egyb hypophysis adenomkhoz hasonlan elbb intrahypophysealis, majd intrasellaris, vgl extrasellaris fejldsi fzisokon mennek t. Elfordulsuk 30-50 letv kzt a leggyakoribb, 9 v alatt ritka. Tnetei: a kezdeti tnetek enyhk, hypophysis daganat syndroma s enyhe elgtelensgi tnetek jellemzik (fejfjs, ltsi zavarok, asthenia, adynamia, memriazavarok). Idvel ezek a tnetek slyosbodnak, s a teljes hypophysis-elgtelensg kpe alakul ki. ltalban elbb a GH-secretio cskken, gy gyermekeknl nvekedsi zavar szlelhet, majd a gonadotropin-secretio cskkense kvetkezik be, ami miatt a pubertas ksik vagy nem alakul ki.. Felntteknl a GH-hiny nem nyilvnul meg evidens klinikai tnetekben, a gonadotropin-hiny viszont ciklus-, illetve potencia-zavarokra vezet; ksbb a TSH-cskkens miatt hypothyreosis alakulhat ki, de csak elrehaladott fzisban lp fel az ACTH-termel sejtek pusztulsa folytn mellkvesekreg-elgtelensg. Kimondottan nagy mret macroadenoma esetn DI is ltrejhet. A beteg anaemis, fzkony, bre vkony, spadt s depigmentlt, szrzete kihull, a nemi szervei atrfizldnak, majd a vrnyomsa is cskken, st ha a hypothalamus tvgykzpontja is srl lefogy, vagyis a hypophysis-elgtelensg teljes klasszikus formja, Simmonds-kr jn ltre. Laboratriumi eredmnyek: A hypophysealis hormonok s a peripheris endocrin mirigyek hormonjai egyarnt cskkentek, s az elbbiek nem reaglnak stimulatis prbkra (LHRH, TRH, metopyron-teszt stb.). A perifris endocrin mirigyek viszont vlaszolnak hypophysaer glandulotrop hormonokra. Ha a PRL-secretio is enyhn fokozott (ez elllhat hypothalamicus, vagy hypophysis-nylcompressio miatt is, l. izollt hypophysis syndroma), a hyperprolactinaemia egyes tnetei szintn megjelennek: galactorrhoea, amenorrhoea, sterilits, potenciazavarok (utbbiak lehetnek a gonadotropin-termel sejtek pusztulsnak kvetkezmnyei is). Fontos a hypophysis daganat confirmlsa sella-felvtellel vagy CT s MRI alkalmazsval. Evolutio: ltalban jindulat, lass, nha gyors. Ha felfele terjed, hypothalamicus laesikat okozhat, vagy a ltplyk srlst. Ha oldalra terjed, a sinus cavernosusokat infiltrlhatja. Kezels: endocrin substitutio, a mellkvesekreg-hormonokkal kezdve (ha fennll mellkvesekreg-elgtelensg), majd pajzsmirigyhormonok adagolsa (lassan nvekv adagokban). Nemi hormonokat (oestrogen) inkbb csak mtt utn alkalmazunk, ugyanis az oestrogen fokozhatja az adenoma nvekedst. (A hormonsubstitutival kapcsolatos rszleteket l. a felnttkori hypophysis-elgtelensgnl). Progressio esetn mtti kezels lehetsgt kell mrlegelnnk. Preoperatve radiotherapit is alkalmazhatunk (jl hat pl. a ltsi zavarokra). Mtt utni recidvk ritkk (1,5%). 2.1.2.2.5. Hypophysis adenomk kezelsre hasznlatos therapis eljrsok 1. Tneti kezels: a beteg panaszainak enyhtse, tgondolt, egynhez adaptlt kezels. 2. Substitutio: a hinyz hormonok ptlsa, a beteg kvetse mellett. 3. Gygyszeres kezels: pl. acromegaliban octreotid s bromocriptin, prolactinomban bromocriptin s ms dopamin-agonistk, stb. 4. Sebszi kezels: Az idevonatkoz adatok rsze egy 1995-s idegsebszeti refertum anyagbl szrmazik (Czirjk S., O.I.T.I.).

107

Centrlis Cushing-kr vagy acromegalia esetn, valamint a nem-secretal adenomk jelents rszben a sebszi kezelst rszestjk elnyben. Prolactinomban a sebszi kezels alternatvja lehet a konzervatv kezelsnek, de ha ezutn vgzik, a mtt nehezebb, a tumorban kialakul fibrosis miatt. jabb adatok (Hfle s mtsai, 1998) szerint azonban mg macroprolactinomk esetn sem bizonyul jobbnak a dopaminagonistkkal trstott sebszi beavatkozs az nmagukban alkalmazott dopaminagonistknl, ezrt a mttet csak akkor ajnljk, ha a beteg nem vlaszol az emltett gygyszerekre vagy nem tolerlja ezeket, ill. ha a beteg nem kollaborl vagy ha slyos heveny neurolgiai srgssgi llapot lp fel. Srgssgi esetekben (intracranialis nyomsfokozdskor, a bekelds megelzsre), vagy ltsromls esetn (az elvesztett ltsfunctik javtsa vagy a progresszi meggtlsa rdekben) sebszeti kezels javallt. Suprasellaris vagy lateralis terjeds daganatoknl transcranialis (transfrontalis) behatols vlasztand. Minden ms lehetsges esetben transsphenoidalis t javallt, amely microsebszeti beavatkozst tesz lehetv: preczebb eljrs, jobb eredmnyekre vezet, s kisebb megterhelst jelent a beteg szmra. Beavatkozsi mdozatok: nem-selectiv, totalis hypophysectomia; nem-selectiv, subtotalis hypophysectomia; selectiv, subtotalis hypophysectomia; selectiv adenomectomia. Igyekezni kell mindig a legkevsb roncsol formt vlasztani. Sebszeti beavatkozs szempontjbl a beteg magas letkora nmagban nem jelent kisebb eslyt, de slyos ksr betegsgek (szv-, rbetegsgek) igen. Az elhanyagolt hyperfunctis krkpek (centrlis Cushing, acromegalia) fiatal korban is fokozott kockzattal jrnak (hypertonia, cardiomegalia, diabetes, osteoporosis lehetsges fennllta miatt). A tumor mrete kevsb, terjedsi irnya s fleg fokozott konzisztencija komoly kockzati tnyez. A magasan suprasellaris vagy parasellaris terjeds a krnyez ltfontossg agyi kpletek (nagyerek) befogsval jelent veszlyt. Kemny, fibroticus llomny adenoma teljes eltvoltsra irnyul trekvs komoly kvetkezmnyekkel jrhat. A fentiekbl addan hypophysis adenomt csak specilisan felkszlt sebszeti intzmnyben szabad operlni. A sebszeti mortalits riziki: I. s II. stdiumban 1% alatt, III. stdiumban 3% krl. A postoperatv szemszeti eredmnyek nagyon jk: 75%-ban javuls vagy normalizlds; 20%-ban a progresszi megsznte, s csupn 4%-ban progresszi (a nervus opticus elrehaladott atrophija miatt) 5. Radiotherapia. Microadenomk esetn rtg.terpia jn szba, ha a konzervatv kezels eredmnytelen, s a mtt nem vgezhet el vagy nem szksges. Macroadenomkban szintn indokolt, ha a totalis eltvolts kivihetetlen. Javallt mtt utn is, ha az STH nem cskkent 10 ng/mL al, a prolactin 25 ng/mL al, illetve a reggeli cortisol 18 g% al. Irradiatis kezelsknt hagyomnyos orthovoltos terpit, de ha lehetsges kobalt-besugrzst, vagy nagyenergij rszecskket (pl. pozitron-sugrzst) alkalmazunk 6. A szvdmnyek kezelse: Az endocrino-metabolicus szvdmnyeket megfelel hormonterpival kezeljk. A tumorexpansit lehetleg meg kell elzni, illetve elrehaladott fzisban idegsebszetileg kezelni. 108

2.1.2.3. A hypophysis-elgtelensg Tbb szempontbl osztlyozhat: 1. Pathogenetikailag: primaer (a hypophysisben van a zavar), secundaer (hypothalamicus elvltozs az ok) s vegyes (mindkt helyen van laesio). 2. A mkds-kiess jellege szerint lehet: partialis (mono- vagy polytop), vagy globalis (az egsz adenohypophysist rinti). 3. Slyossga szerint lehet: rszleges (az adott hormon secretija cskkent) vagy teljes (a hormon egyltaln nem secretldik). 4. letkor szerint: kialakulhat gyermekkorban vagy felnttkorban. 2.1.2.3.1. Gyermekkori hypophysis-elgtelensg (Hypophysaer trpenvs) A nvekedsi hormon teljes vagy rszleges hinya jellemzi, amelyhez trsulhatnak ms trophormon-zavarok is, gy elssorban gonadotropin-, TSH- vagy ACTH-hiny. A nvekeds s slygyarapods elmaradsa arnyos; a nvekeds legalbb 3 standard deviatival marad el a normlis chronologiai letkortl, s teme cskkent (3 cm/v alatt van). Ritka krkp (1:3700), fiknl gyakoribb. Etiopathogenesis. Az alacsonynvs etiopathogenesisben tekintetbe kell venni a GHRH GH IGF-I (somatomedin C) tengelyben ltrejv zavarokat, gy a hypothalamicus GHRHhinyt, a hypophysealis eredet GH-hinyt, ill. hatsnak elmaradst, ami azutn az IGF-Ielvlaszts cskkenst vonja maga utn, valamint a GH, ill. az IGF-I irnti receptivitsi zavarokat. Leggyakrabban hypothalamo-hypophysealis eredet GH-hiny okozza, s sok esetben nem derthet ki, hogy az elsdleges laesio hol tallhat: a hypothalamusban (felteheten kb. 60 %-ban), a hypophysisben, vagy mindkett szintjn. A hypophysaer trpenvs okai ngy csoportba sorolhatk: a leggyakoribb a GH-(STH)hiny, mely lehet idiopathis, mskor organikus, olykor pedig a GH-IGF-I-hats marad el; ezek mellett lehetnek funkcionlis okai is, melyek gyakran csak tmeneti jellegek. 1. Idiopathis okok. Ide nemcsak a kimondott idiopathis eseteket soroljk, hanem a fekvsi rendellenessggel szletett betegeket is, akiknl az alacsonynvs valsznleg szlsi traumnak tulajdonthat. Gyakorisguk pontosan nem ismert, mert a krisme kritriumai (pl. a partialis GH-hiny meghatrozsa) nem egysgesek. 1990-es amerikai adatok alapjn (id. Pter, 1995), elfordulsuk felteheten 1:4000; ktharmaduk izollt GH-hiny, egyharmaduk polytop hypophysis-elgtelensg. Utbbiak arnya a puberts krl n, ilyenkor derl ki ugyanis, hogy a GH-hiny mellett gonadotropin-hinnyal is szmolni kell. Az esetek kb. felben hypothalamicus elvltozs szintn fennll. Ide sorolnak nhny rkletes GH-hinyt is, mely X-chromosomhoz kttt. Az idiopathis hypophysaer trpenvs trsulhat empty sella-syndromval, KallmannDeMorsier-tnetegytessel, kemnyszjpad- s ms kzpvonal-zrdsi zavarokkal. Kialakulshoz hozzjrulhatnak a terhessg sorn elszenvedett fertzbetegsgek (pl. rubeola), ill. rkltt tnyezk is (a szlk kis termete). Az izollt GH-hinynak hrom genetikai formja van: I./A.: autosomalis recessiv rklds, melyet gendeletio vagy pontmutatio okoz. Ebben a formban GH-antitesteket is kimutattak; hGH-terpira nem vlaszol. I./B.: ez szintn autosomalis recessiv (msok szerint dominns) rklds, pontmutatio okozza, s hGH-kezelsre reagl.

109

II.: autosomalis dominans rklds, pontmutatio okozza, fokozott insulin-secretival jr, hGH-terpira vlaszol. III.: rkldsmenete X-hez kttt recessiv, hypogammaglobulinaemival trsul, kezelsre a nvekedsi hormon hatkony. A polytop hypophysis-elgtelensgnek kt formja van: Az I. forma mindkt vltozata autosomalis recessiv rklds: egyik vltozatban a Pit-1 (Pituitary transcription factor) deletija vagy pontmutatija ll fenn, ehhez PRL- valamint TSH-hiny is trsul; msik vltozatban gendefectust nem mutattak ki. A II. forma X-hez kttt recessiv rklds s cskkent gonadotropin-secretival jr. Megjegyezzk, hogy a polytop hypophysis-elgtelensg minden formja vlaszol hGHkezelsre. 2. Organikus okai kzl megemltendk: fejldsi rendellenessgek (intracranialis cysta, hypophysis-dysgenesis, arachnoidealis cysta), daganatok (leggyakoribb a craniopharyngeoma, de lehet hamartoma, glioma, astrocytoma, dysgerminoma), reticulosisok, fertzsek, gyulladsok (tbc, syphilis, encephalitis, meningitis, arachnoiditis), hydrocephalus, traumk, sebszeti beavatkozsok, besugrzs. Ki kell emelnnk, hogy a besugrzsra a GH-secretio a legrzkenyebb; gy a hypothalamo-hypophysealis regio 35-50 Gy sugrdosist elr, vagy meghalad irradiatija, vagy a csontvel-tltets kapcsn vgzett egsztest-besugrzs utn elfordulhat akr izollt GH-hiny is, s ez nemritkn a besugrzs utn csak pr v mlva nyilvnul meg. Organicus formkhoz sorolnak mg egyes genetikai krosodsokat (ezek tbbnyire autosomalis recessiv jellegek, gendeletihoz s/vagy pontmutatihoz ktttek), pl. a zrichi I./A. tpust (l. elbb). Az utbbi idben egyre inkbb a hypothalamus kerl eltrbe a hypophysaer trpenvs" egyik legfontosabb etiolgiai tnyezjeknt (fleg a somatoliberin hinya, esetleg a somatostatin fokozott secretija), ugyanis a hypophysaer trpenvsben szenved gyermekek nagy szzalka reaglt kedvezen a nhny ve ellltott somatoliberinre (GHRH-ksztmnyekre). 3. A GH-IGF-I-hats elmaradsa. Ritkn, elegend mennyisgben termeldik a GH, ill. az IGF-I, de a vrt hatsuk mgsem jn ltre. Ennek egyik oka lehet, hogy biolgiailag inaktv nvekedsi hormon kpzdik a hypophysisben (ez magyarzza rszben az idiopathis hypophysaer nanosomit, s a Turner-syndromsok alacsonynvst is), vagy az IGF-I hatsa esik ki (pl. az IGF-BP localis tltermeldse miatt ltrejv fokozott ktds kvetkeztben). GH-, ill. IGF-I receptivitsi zavar. A mr 30 ve ismert Laron-fle trpenvsben, amely autosomalis, recessiv rklds nanosomia, magas a GH s alacsony az IGF-I szintje. Ennek oka a GH-receptor insensitivitsa, amelyet a receptorgn deletija vagy mutatija okoz. Ezrt nem termeldik GH-hatsra IGF-I; az utbbi ptlsval ez a fajta trpenvs korriglhat. GH-insensitivits fellphet szerzett formban is (pl. malnutritio, stressz stb. krlmnyei kztt). A pigmeusoknl szintn cskkent az IGF-I, s noha trpenvsk oka nem teljesen tisztzott, nluk is felttelezhet a GH-receptor zavara. A GH-receptor-gn pontmutcijt ismertk fel nemrg egy nanosom embercsoportnl, Equadorban. Ritkn elfordul peripheris insensitivits az IGF-I-re is. Ilyenkor emelkedett a GH s az IGF-I szintje egyarnt.

110

4. Funkcionlis zavarok. Ide tbb olyan ok sorolhat, melynek nincs organikus httere, s gyakran csak tmenetileg hat, gy elklntend a tbbi, fleg az organicus formktl (l. elklnt krisme). A neurosecretoros GH-hiny (a GHRH-secretio functionalis cskkense) az egyik ok, melyben a nvekeds teme s a magassg elmarad a normlistl; stimulcira ugyan a GH jl vlaszol, de a 24 rs integrlt rtke alacsony. E gyermekek nvekedsi teme hGH-ksztmnyekkel serkenthet. A nvekeds s serdls constitutionalis ksse. A krkp lnyege, hogy a testmagassg, a csontkor s a nemi rs elmarad a normlis fejlds kortrsaikhoz kpest, de ezt a (2-4 ves) ksst a gyermekek ksbb, a 12-14 ves csontkor elrsekor behozzk, s gy vgmagassguk normlis lesz. Ez a leggyakoribb oka az alacsony termet miatt endocrin vizsglatra kerl tizenvesek nvekedskssnek. A fik 5-10-szer gyakrabban jelentkeznek ilyen esetekben, mint a lenyok. Csaldi anamnziskben gyakran fordul el hasonl kss. A pubertas eltt az integrlt GH-rtkek cskkentek, st, a stimulcis tesztre adott vlasz is alacsonyabb lehet, de sexual-hormonokra normalizldik. Ha az rs constitutionalis ksse rkletes alacsony testalkattal trsul, akkor a vgmagassg is a normlrtk alatt marad. Psychosocialis nanosomia (az anyai szeretet hinya okozta alacsonynvs): elhagyott, vagy elhanyagolt, gyakran intzetekben elhelyezett gyermekeknl lp fel, s f oka a rossz psychosocialis bnsmd hypothalamicus eredet (l. ott). 2-3 ves kor alatt a testi elhanyagoltsg van eltrben az endocrin vonatkozsokkal szemben, mg nagyobb gyermekeknl a psychs httr a fontosabb, s gy a krkp nagyon hasonlt az idiopathis GH-hinyhoz: az integrlt GH-rtkek alacsonyak, stimulcira a vlasz cskkent, az IGF-I szintje is subnormalis. Nha polytop hypophysis-elgtelensg is fennll. Rosszul tpllt, flnk (vagy agresszv) gyermekek. Gondolnunk kell ilyen etiolgira minden elszegnyed trsadalomban. Ha krlmnyeik megjavulnak, rvid id mlva pr ht, pr hnap alatt llapotuk rendezdik. Anorexia nervosa, alultplltsg. A nvekeds elmaradst nagymrtkben befolysolja a tpllkozsi zavar mrtke, idtartama, s a beteg letkora. Alultplltsg esetn a GH-szint ltalban magas, s nem vlaszol sem stimulcira, sem pedig szuppresszira. Az IGF-I szintje viszont alacsony, ami megmagyarzza a nvekedsi zavart. Hasonl a kp anorexia nervosban, noha nluk, serdlkorban, talltak alacsony integrlt jjeli GH-rtkeket is. A magas GH-, s az alacsony IGF-I-szinteket a GH-receptorok szmnak cskkensvel, ill. postreceptorialis trtnsekkel prbljk magyarzni. Clszersgk rthet: a magas GH szabadzsrsav-mobilizl hatsa, ill. az izomszvetbe trtn glucose-felvtelt gtl hatsa kedvezen befolysolja az hez szervezet anyagcsere-egyenslyt. Ha a tpllkfelvtel rendezdik, megsznnek a nvekedsi zavarok is. Mint a fentiekbl kitnik, a GHRH-GH-IGF-I tengely zavara miatt bekvetkez alacsonynvsek jelents hnyadt izollt vagy polytop hypophysis-elgtelensg okozza (l. az idiopathis s organikus okokat), de a hypophysis rintettsge nem kizrlagos oka az n. hypophysaer nanosominak. A hypophysis-eredet GH-hinyhoz trsulhat: TSH-hiny (centrlis hypothyreosis), gonadotropin-hiny (centrlis hypogonadismus), s ritkn ACTH-hiny (secundaer mellkvesekreg-elgtelensg). Klinikai tnetek. Szletskor a testmretek ltalban normlisak (a magzat intrauterin fejldst ugyanis dnt mdon genetikai tnyezk determinljk, a GH-nak ebben nincsen szerepe); a lemarads rendszerint a 2-4. letvtl (de slyos esetben, ill. veleszletett vagy korai GH-hiny esetn mr flves kortl) kezd megnyilvnulni. Kezels nlkl a vgleges testmret nem haladja meg a 100-140 cm-t (frfiaknl 145 cm, nknl 130 cm alatt marad). A nvekeds teme elmarad az tlagtl (kb. 30%-kal). A trpenvs arnyos, mgis az 111

agykoponya relatve nagyobb, a gyermek babaarc s inkbb kvrks (a zsrszvet a trzsre s a medencre lokalizldik). A vgrszek (kezek, lbak) kicsik, babaszerek (acromicria). Az orr, a maxilla s fleg a mandibula mrete cskkent, ezrt fogzsi zavarok (fogtorlds s malocclusio) is fellpnek. A csontkor a hossznvekedssel arnyosan ksik (a csontosodsi magvak is ksbb jelennek meg, fejldsk elmarad); pajzsmirigy-elgtelensg fennllsa esetn ez a kss mg kifejezettebb (nemcsak az letkorhoz, hanem a magassghoz kpest is elmarad). A fogak fejldse szintn zavart (a koronk s a gykerek mrete kisebb), s a fogzs (a tej- s maradand fogak erupcija) ksik. A br vkony, szraz, hvs, spadt. Finom rncok jelentkezhetnek az arcon, amely gyermekien reges aspektus. Az izomzat gyengn fejlett, hypotonis. Az intellektus normlis, de infantilis jelleg, a beteg psychs rzkenysge fokozott. A hang magas, gyermeki jelleg. A zsigerek kismretek (microsplanchnia). A puberts gyakran elgtelenl, ksn, vagy egyltaln nem alakul ki. Pajzsmirigy-elgtelensg, valamint mellkvesekreg-elgtelensg tnetei (asthenia, alacsony vrnyoms) is fennllhatnak. Ms hypothalamicus zavarok szintn tarkthatjk a kpet (polyuria, polydipsia, elhzs). A krlapban (ill. az adatlapban: l. standard deviation score) fel kell tntetni az antropometriai adatokat, vagyis a testmagassg, az lmagassg, a nvekedsi temre vonatkoz adatokat, valamint a csontkort (l. a tovbbiakban), a puberts stdiumait, s az esetleges fejldsi rendellenessgeket (pl. craniofacialis malformatio, az arc kzpvonal-defektusa, Turnersyndromra utal tnetek stb.). Paraklinikai vizsglatok: sellra centrlt koponyafelvtelt kell kszteni, amely ritkn daganatot, pl. craniopharyngeomt mutathat ki (ilyenkor gyakori a calcium-lerakds supravagy intrasellrisan). Csecsemnl, kisgyermeknl a kutacsok sokig nyitvamaradnak, a koponyacsontok suturi tgak, zrdsuk ksik. Szksges a kzrl (fleg a kztrl) s a trdrl is rtg.felvtelt kszteni: ezek a csontosodsi magvak ksi megjelensrl, fejldsk elmaradsrl, ill. a nvekedsi porcok tarts nyitvamaradsrl tjkoztatnak. Mint mr emltettk, a csontkor a chronolgiai letkorhoz kpest marad el; ha elmarad a magassghoz kpest is, akkor ez pajzsmirigy-elgtelensg egyidej fennllsra utal.

112

trapesoideum capitatum 4 1/2 4 1/2 ves 1/3 ves ves 1/4 hamatum ves 8-10 pisiforme ves 4 1/2 ves 2 1/2 3 1/2 ves ves triquetrum 4 ves 1 1/2 ves

I. metacarpus trapesium

scaphoideum lunatum 3/4 ves

24. bra. A kzt csontosodsi magvainak normlis megjelensi idpontjai (a szmok tlagos letkorokat jellnek).

Laboratriumi eredmnyek: a GH (STH) plasma-szintje alacsony (akr zr is lehet), de ez nem mrvad, mert egszsges gyermekeknl is alacsony rtkeket kaphatunk (a secretio pulsatilis jellege miatt) napkzben. A dnt az, hogy nem reagl stimulatis prbkra, pl. insulin okozta hypoglycaemira (ITT insulin tolerantia-teszt); az insulint 0,05-0,1 NE/ttkg adagban adjuk iv., s meghatrozzuk a GH-t s a glycaemit a 0, a 30. s a 60. percben. Normlis krlmnyek kztt a GH-szint 7-10 ng/mL fl emelkedik, hypophysaer trpenvsben 7-10 ng/mL alatt (rgebbi kritrium: 5 ng/mL alatt) marad. Az ilyen eredmny egyttal a hGH-kezels beindtsnak indikcijt is jelenti. Alapfelttel, hogy a prbt hgyomorra vgezzk, majd 50 %-os (vagy legalbb 2,2 mmol/L al es) vrcukor-cskkenst kapjunk. A vizsglat idejn orvos jelenltre van szksg, a slyos hypoglykaemia lehetsge miatt (legyen kznl 25-40 %-os glucose iv. beadsra). A prba elvgzse ellenjavallt epilepsiban, ismeretlen eredet eszmletvesztsben, glikogntrolsi betegsgben, a mj glikognraktrainak kirlse esetn, valamint ischaemis szvbetegsgben (ami gyermeknl ritka). Egyb stimulatis prbkat is alkalmazunk, ha az insulin-teszt eredmnye bizonytalan, vagy ha ennek eredmnyt akarjuk megersteni. Ilyen az arginin-, a glycocol-teszt, a clonidin-, l-dopa-, glukagon-, propranolol-prba, ill. a terhelses prbk kzl a kerkpr-ergomteres terhels 2 W/ttkg-mal, stb.). Ha legalbb kt eljrs kros rtkeket ad, e prbkat krjelzknek tekinthetjk, noha tbb rv szl diagnosticai egyeduralmuk ellen (Pter, 1995). a GHRH-teszt rtke vitatott ugyan, de megvan az az elnye, hogy specifikusan stimullja a GH-secretit. Kivitelezse: 1 g/ttkg GHRH-t adunk iv., s eltte, majd 30, 60, 90 perccel utna meghatrozzuk a GH-t. Alkalmazzk ellentmondsos farmacologiai teszteredmnyek esetn, valamint a provokcis tesztek alapjn GH-hinyosnak bizonyult esetekben, a hypothalamicus, ill. hypophysaer eredet elklntsre (pozitivitsa, vagyis a GH 15 ng/mL fl emelkedse hypothalamicus krosodst valsznst). Elvgzshez legalbb 48 ra kell elteljen ms GH-stimulcis teszt kivitelezse utn. a GH-szint mrhet az alvs bellta utn 2 rra, s hasznos (de kltsges) a 12-24 h-s integrlt profil meghatrozsa; az jjel (este 8 rtl reggel 8 rig, 10-15 percenknt) mrt integrlt GH-elvlaszts normlis rtke 2,6 ng/mL felett van; a somatomedin-C (IGF-I)-meghatrozs 5 ves kor felett segtheti a diagnosist; ha ez normlis, kizrhat a slyosabb GH-hiny. Alacsony az IGF-I-szint mg hypothyreosisban, hy-

113

percorticismusban, hezs s alultplltsg esetn, slyos mj- s vesebetegsgekben, ltalnos leromlssal jr llapotokban, inaktv GH-termelds s GH-insensitivits fennlltakor. jabban IGF-I, IGF BP-3 s FT4 egyidej vizsglatt rszestik elnybe, mert ez lehetv teszi a hypothyreosis kizrst, ill. fennllsa esetn a T4-kezels beindtst, hypothyreosisban ugyanis a fenti vizsglatok kros rtkeket adnak, s ilyen esetben kezels utn megismtelendk; a vrcukorszint s az OGTT (orlis glucose-tolerancia teszt) cskkent rtkeket ad; a phosphor-szint s az alcalicus phosphatase aktivitsa alacsony; hydroxyprolinaemia s -uria alacsony. Megjegyzend, hogy az utbbi vizsglatok nem specifikusak, s gy nincsen diagnosticai rtkk. Krisme. Arnyos trpenvs, a nvekeds vi teme cskkent (ltalban 3 cm/v alatt). A paraklinikai s laboratriumi vizsglatok dntek (csontkor, GH-szint, stimulcis prbk stb.) A daganat lehetsgt is ki kell zrni (keresni kell a hypophysis daganat syndroma tneteit), noha a gyermekeknl ritka a hypothalamicus vagy hypophysealis daganat, de a craniopharyngeoma elfordulhat. Veleszletett vagy korai GH-hinyban jellemz a kifejezett csaldi alacsonynvs, a nvekedsi lemarads, mely mr az intrauterin letben vagy az extrauterin let korai szakaszban jelentkezik, a csontkor elmaradsa, esetleg fekvsi rendellenessg, vagy arckzpvonali defectus, persistl jszlttkori icterus, a nemi szervek fejletlensge, hezsi hypoglykaemia, alacsony GH-szint, mely hypoglykaemira vagy egyb stimulcira sem emelkedik. Elklnt krisme: a nanosomik csak kb. 7-10%-a a tkp.-i hypophysaer alacsonynvs. El kell differencilni ms formktl, gy az alacsonynvs elbb ismertetett etiopathogenesisnek 4. pontjnl, a funkcionlis zavaroknl emltett ngy krkptl: constitutionalis fejldskss: ebben mind a stimulcis GH-vlasz, mind az IGF-I- szint lehet normlis vagy cskkent, de sexual-steroidra emelkedik; ilyenkor nincsen szksg GHkezelsre; psychosocialis trpenvs: a GH-vlasz normlis vagy cskkent, az IGF-I cskkent, a krlmnyek megjavulsra kedvezen vlaszol; anorexia nervosa s alultplltsg: a GH-vlasz emelkedett, az IGF-I-szint cskkent mindkt esetben; a klinikai kp segt az elklntsben. Az emltett ngy krkpen kvl el kell klnteni egyb okoktl is: idiopatis trpenvs: szletskor a gyermek normlis magassg, semmifle kros eltrs nincs (endocrin sem), csupn a nvekeds marad el 2 SD-val; familiaris trpenvs: csak az tlagpopulcihoz kpest van 2SD-t meghalad nvekedsi lemarads, a szlihez kpest nincs; intrauterin nvekedsi retardci esetn a GH-vlasz normlis vagy cskkent, az IGF-Iszint alacsony; idlt systhems megbetegedsek: szv-r rendszeri (congenitlis fejldsi rendellenessgek), gyomor-bl tractusi (malabsorbtis syndromk, pl. coeliakiban mind a GH-vlasz, mind az IGF-I-szint cskkent vagy normlis), td- s vesebetegsgek (pl. idlt veseelgtelensg), ideggygyszati krkpek; 114

 chondrodystrophis trpenvs: achondroplasik, dyschondroplasik a nvekedsi porcok receptivits-zavarai miatt jnnek ltre. Vgtag-deformitsokra, komikus torzulsokra ve-zetnek (udvari bolondokknt voltak ismertek). Endocrin zavaruk nincs, intelligencijuk normlis; kimondottan endocrin krkpekben elfordul nanosomiktl: hypothalamo-adenohypophysealis syndromk, melyek centrlis hypogonadismussal, elhzssal s rendszerint alacsonynvssel jrnak (PraderWilliLabhart-, LaurenceMoon BardetBiedl-, BabinskyFrhlich-syndroma stb., l. ott); genetikailag determinlt, dysmorphicus trpenvs: Turner- s Noonan-syndroma, Downkr (mongoloid idiotia, gyakran hypothyreosissal is trsul); hypothyreosis: a trpenvs arnytalan, rvid vgtagok, szellemi visszamaradottsg jellemzi; TSH- s FT 4 -meghatrozs fontos; a GH-vlasz s az IGF-I-szint cskkent vagy norml rtk; pseudohypoparathyreosis: hypocalcaemia, csontfejldsi rendellenessgek, mentalis retardatio ll fenn; D-vitamin-hztartsi zavarok; Cushing-syndroma: trzsre lokalizld elhzs, strik, osteoporosis, hypertonia stb. kell alapot ad az elklntsre; ebben s ms hypercorticismusokban a GH-vlasz s az IGF-Iszint cskkent vagy normlis; pubertas praecox s pseudopubertas praecox: a korn secretld nemi hormonok kezdetben fokozzk a hossznvekedst (a nvekedsi porcok mkdst serkentve), de korn is elcsontostjk azokat, s gy a nvekeds hamar lell; elgtelenl kezelt cukorbetegsg szintn nanizmusra vezethet (Mauriac-syndroma); ilyenkor a GH-vlasz fokozott, az IGF-I-szint cskkent. Kezels: ahol lehet, oki kezelst alkalmazunk (pl. craniopharyngeomban); substitutis kezels: a laesio szintjtl fgg, gy hypothalamicus eredet esetn idelis lenne a GHRH, mg hypophysealis funkci-zavarban a GH-t alkalmaznunk, somatomedin-C hinyban (Laron-trpenvsben) pedig IGF-I-et (utbbi egyelre nehezen hozzfrhet). A GHRH-t pulsatilis formban, infusis pumpa segtsgvel alkalmazzk, egyelre csak egyes centrumokban. Van iv., sc. s nasalisan adagolhat formja is. Alapvet htrnya, hogy felezsi ideje nagyon rvid (gy 3 rnknt kellene adni, a napi ktszeri ads nem elg), s ezrt nem sikerlt vele eddig a hGH-val sszemrhet eredmnyeket elrni. Nagy remnyt jelent az intact GH-sejtekkel rendelkez betegek (a paciensek kb. 60%-a) szmra. jabb eredmny ezen a tren egy olyan hexapeptid (Growth Hormone-Releasing Peptide GRP-6) felfedezse, melynek szerkezete (enkephalinszer vegylet) teljesen klnbzik a GHRH-tl, de a GHRH-hoz hasonlan egszen ms ton hatva serkenti a nvekedsi hormon elvlasztst. Kimutattk, hogy iv. vagy po. adva, potencilja a GHRH hatsait. Az interactio ltrejttnek felttele a hypothalamo-adenohypophysealis rendszer mkdsi egysgnek psge; ennek mindkt szintjn kimutattak GRP-receptorokat. Klinikai vizsglata folyamatban van. A spiropiperidin-szerkezet, nem-peptid termszet, GH-secretit fokoz vegyletek (az n. GH-secretaggok) leutnozzk a GRP-6 (GH-releasing hexapeptid) functionalis sajt115

sgait, amennyiben a GHRH-val synergista, mg a somatostatinnal antagonista mdon viselkednek a hypophysis szintjn, a GH azonnali s jelents emelkedst okozva. Ezek a vegyletek a GRP-6-hoz hasonlan nem a GHRH-receptorokon, hanem G-proteinhez kttt receptorok tjn hatnak, s hatsuk eltr signal-transductis mechanizmushoz kttt. Tbb ilyen vegyletet lltottak el, vizsglatuk egyelre ksrleti fzisban tallhat. Ezek perorlisan hatkonyak, nvelik a 24 rs integrlt GH-szintet, s az IGF-l-et is. Olyan fiatal felntteknl szleltek tlk eredmnyeket, akik nem reagltak GH-terpira, ill. GHprovokcis tesztekre sem. A hGH-ksztmnyek kzl az emberi hypophysisbl nyert extractumokat ma mr (1985tl) nem alkalmazzk, a Creutzfeldt-Jakob betegsg tvitelnek veszlye miatt (prion vagy lass vrus okozta fertzs, amely slyos neuropsychs regresszit idz el, neuronlis degeneratio s astrocyta-proliferatio rvn, korai dementit okozva). Recombinans DNS-technolgival nyert human GH-(STH-)-ksztmnyek vannak forgalomban: somatropint tartalmaz GenotropinR, NorditropinR ezek pen formban tallhatk, valamint HumatropeR, SaizenR utbbiak egyszerhasznlatos fecskendvel adhatk; az els hrom gntechnolgival nyert, az E.coli ltal synthetizlt humn STH-t tartalmaz, mg a SaizenR ellltsnl emlssejteket hasznlnak. Vannak biosynthesissel ellltott ksztmnyek is, pl. a protropin (SomatotremR), melyet szintn az E. coli hoz ltre, emberi gn hozzadsval. Adagjuk: 0,16-0,5 mg/ttkg/ht, vagy 10-14 NE/m2/ht krl van (1 mg = 3 NE). Ezeket rgebben hetente 2-3-szor 0,2 NE/ttkg adagban alkalmaztk im., ma mr azonban 0,4-0,7 NE/ttkg-ot adunk hetente sc, lehetleg 6-7 napi adagra elosztva, estnknt. Sajnos, egyelre igen drgk ezek a gygyszerek. A kezelst veken keresztl kell folytatni, de minimlisan 6 hnapig; ha ugyanis ennyi id alatt a nvekedsi temet nem sikerl megnvelni, a hGH-kezelstl nem vrhatunk eredmnyt. Ha viszont a nvekeds teme javult, de nem rt el legalbb 4-5 cm-t, akkor a kezd 0,5 NE/ttkg/ht adagot rdemes 0,6-0,7 NE/ttkg/ht adagra emelni. A kezels felttele a biolgiai hatkonysg mellett a nvekedsi porcok nyitottsga. A kezels els ve a legeredmnyesebb (9-11 cm nvs), a behoz nvekeds miatt. Minl korbban kezdjk el a terpit, annl jobb lesz az eredmny, mind a nvekedsi tem, mind a vgmagassg tekintetben. Mivel a puberts idejn normlis viszonyok kztt a GH-secretio kb. ktszeresre emelkedik, ilyenkor a megfelel eredmny elrse rdekben a hGH adagjt is tancsos nvelni (0,7-1,0 NE/ttkg/ht). Tekintve, hogy a spontn puberts bellta, sokak vlemnye szerint, rontja az elrhet vgmagassgot (az epiphysis-fugk korbbi elcsontosodst okozva), prblkoznak ksleltetsvel, GnRH-analgokat adagolva (ezalatt a gyermek n, de nem sexualizldik, s gy a nemi hormonok nem tudjk elcsontostani az epiphysis-fugkat), ill. trstva ezeket a hGHkezelshez. A kezels ellenjavallatai, mellkhatsok: Ha a nanosomit hypothalamo-hypophysealis daganatok okozzk, hGH-ksztmnyeket ne hasznljunk (pl. craniopharyngeoma sikeres mtte utn legalbb 1 vet kell vrnunk a kezels elkezdsvel). Ritkn kell abbahagyni a hGH-kezelst azrt, mert valamilyen malignoma vagy diabetes mellitus alakul ki. Mg ritkbban jelentkezik a csp epiphyseolysise, mely mttet is szksgess tesz. Ma mr ugyancsak ritka a nvekedst befolysol antitest-kpzds, mg a helyi reakcik (beszrds, vizeny) a kezels tmeneti szneteltetsvel megolddnak. Ha a gyermek rosszul tri a naponknti injekcizst, kzbeiktathat 2-3 hnapos sznet, ami a kezels jrakezdsekor fokozottabb vlaszkszsget is eredmnyez. Az eddigi felmrsek szerint azonban a folyamatos kezels hatkonyabb, mint az intermittl. 116

Nincsen ltalnosan elfogadott kritrium a kezels befejezst illeten. Legfontosabb szempontok az elrt testmagassg, az epiphysis-fugk llapota, az aktulis vlaszkszsg, s a beteg hozzllsa. A terpia ugyanis kedvezen befolysolja a beteg lelkillapott, egyrszt kzvetlenl, msrszt az elrt eredmnyeknek tulajdonthatan. Egyre tbben rvelnek amellett, hogy a hGH-kezelst a nvekeds befejezse utn is, az let vgig kellene folytatni, ugyanis a GH anyagcserehatsaira felnttkorban is szksg van. Ez a tendencia bizonyra nem minden esetben indokolt, hiszen felnttkorban csak az esetek kb. 35%-nl erstettk meg a vizsglatok a GH-hiny tovbbi fennllst. A hGH-kezels egyb javallatai. Hypophysaer trpenvsen kvl ms nanosomik kezelsre is prbljk alkalmazni a hGH-t. Bevlt s elfogadott javallat a Turner-syndroma (melyben nagyobb adagok 1,0-1,2 NE/ttkg/ht szksgesek, a sznhidrt-anyagcsere 6 havonknti ellenrzse mellett, ugyanis fennll a diabetes mellitus kialakulssnak veszlye), valamint az idlt veseelgtelensg (dializltaknl is). Trtntek prblkozsok egszsges alacsonynvseknl (pl. familiaris trpenvsben, nagy, 2,1 NE/ttkg/ht adagban, sikerrel) s dyschondroplasisoknl (a kezdeti lelkeseds ellenre, sikertelenl), valamint szmos ms, nanosomival jr krkp esetn (pl. PraderWilliLabhart-syndromban sikerrel, Downsyndromban stb.). Egyes szerzk szerint hypophysaer trpenvsben megksrelhet pyridostigmin (KalyminR) adsa is, mely a somatostatin-secretit gtolja. IGF-I-kezelsre somatomedin-C-hinyban (az emltett Laron-fle nanosomiban) van szksg. Recombinans gntechnolgival lltjk ezt is el; jelenleg a hypoglykaemia elkerlse az egyik fontos krds alkalmazsa sorn. Fleg hGH-ksztmnyek hinyban, de ezekkel trstva is, prblkozhatunk kis adag (ltalban kb. 1 mg/ testtkg/hnap) anabolicus steroidok alkalmazsval, a csontkor vente ktszeri ellenrzse mellett (veszly: a nvekedsi porcok gyors maturizcija). Kzlk legalkalmasabb az oxandrolon, mert ennek a nvekedst fokoz hatsa evidens mdon dominl virilizl hatsa fltt. Mivel a csontrst kifejezetten gyorstja, akkor javallt, ha a beteg elrte legalbb a 8 ves csontkort, ami elmaradt a hossznvekeds mgtt. Kis adagban (0,07-0,1 mg/ttkg/nap) alkalmazhat mindaddig, amg a csontkor elri a hossznvekeds kort, vagy bekvetkezik a puberts, ill. mellkhatsok jelentkeznek. Lenyoknl elssorban Turner-syndroma kezelsben alkalmazzuk (l. ott). Egyb anabolicus steroidok vagy testosteron adsa csak akkor jhet szba, ha a csontkor elrte a 10 vet. Fik nvekedsnek s serdlsnek constitutionalis ksse esetn 14 ves kor krl indokolt havonta 50-100 mg depot-testosteron ksztmny im. adagolsa, 3-6 hnapon t. A frfi nemi hormonok s derivatumaik serkentik a GHRH-GH-IGF-I tengely mkdst. Adhatk hCG-tartalm gygyszerek is (pl. PregnylR, Choriogonin R), a nemi rs serkentsre. Lenyok nvekedssnek s nemi rsnek ksse esetn a fik analgijra oestradiolksztmnyek alkalmazhatk, pl. ethinyloestradiol 2-3 g/nap adagban. Ha polytop a hypophysis-elgtelensg, pajzsmirigyhormonokkal (T4:100 g/nap) kezdjk a substitutit, ugyanis ezek elsegtik, permisszv mdon, a GH szveti hatsait (a T3 fokozza a GH transscriptijt is). Ha nem ll ugyan fenn hypothyreosis, de a T4-szint a normlis als harmadban van, akkor a hGH-kezels sorn ezt ismtelten ellenrizni kell, s ha a normlis hatr al kerlne, az alapkezelshez T4-et kell trstani. jabb adatok szerint ez a cskkens tmeneti jelleg lehet, s feltehetleg az SMS-elvlaszts nvekedse okozza (ami a TSH-

117

secretit cskkenti), amelyhez mg a T4 T3 peripheris talakulsnak fokozdsa is hozzjrul. Mellkvesekreg-hormonokat mivel cskkentik a GH secretijt s hatst csak komoly szksg esetn (pl. hypopytuitaer csecsemk hypoglykaemis llapotaiban), s csak kis adagban (hydrocortison 10 mg/m2/nap, prednison 5 mg/nap) alkalmazhatunk az epiphysis-fugk zrdsa eltt. Rendszerint nincs is szksg lland adsukra, kivve a stressz-helyzeteket s az intercurrens fertzseket. Ugyanez a restrictiv szemllet vonatkozik a terpis clbl (pl. asthma, nephrosis, rheums polyarhtritis kezelsre) alkalmazott glucocorticoid-ksztmnyekre is, noha az emltett esetekben sokszor elkerlhetetlenek. gy talltk, hogy msodnaponknti adsuk kevsb gtolja a nvekedst; prbljk ezt a gtl hatst semlegesteni hGH nagyobb adagjainak alkalmazsval is. Felnttkorban viszont n a glucocorticoidszksglet. Ha centrlis hypogonadismus is trsul, a nemi hormonok substitutijt minl ksbbre halasszuk (a l2-13 ves csontkor elrse utnra), hogy ne gyorstsuk a nvekedsi porcok zrdst. Fiknl testosteron kis adagjaival (25 mg/ht, vagy 50-100 mg/hnap, l. elbb) kezdjk, valamint hCG-t is adhatunk (pl. PregnylR, ChoriogoninR formjban), mely a herk fejldst s hormon-secretijt serkenti. Lenyoknl kis adag oestrognnel (pl. 3-6 g/nap ethinyloestradiollal) kezdjk, s az emlk s a mh fejldst kvetjk; az els havivrzs megjelense utn progesteront is trstunk, mestersges ciklusokat alaktva ki. ADH-hinnyal trsul esetekben AdiuretinR vagy Minirin R orrcseppet naponta ktszer (reggel s este), vagy csupn egyszer (este) kell alkalmaznunk. Prognosis: a betegsg etiolgijtl fgg, klnben quo ad vitam j. Funkcionlis szempontbl attl fgg, hogy idejben kezdtk-e el, s megfelel mennyisgben alkalmaztuk-e a substitutit, elssorban a nvekedsi hormont (nyilvnval, hogy csak az epiphysis-fugk zrdsa eltt hatkony). 2.1.2.3.2. Felnttkori hypophysis-elgtelensg (hypopituitarismus) Az adenohypophysis hormonjai kzl egy, tbb, vagy valamennyi, teljes vagy rszleges hinyval jellemezhet llapot, amelyhez ADH-hiny is trsulhat. Progresszv folyamat (pl. daganat) esetn gyakran jellegzetes idrendben jelentkeznek ezek a kiessek: elbb az STH, majd a gonadotropinok, a TSH, az ACTH, vgl a PRL s csak ezutn, ritkn az ADH. Etiopathogenesis: hormontermel vagy nem-termel (gyakran chromophob) hypophysis adenoma; nem hypophysealis tumorok: craniopharyngeoma, meningeoma, glioma, eml- vagy tdcarcinoma metastasisai (l. a hypothalamusnl is); trauma (hypothalamicus laesio vagy rkrosods), mtt, besugrzs; infiltrl jelleg hypothalamicus, illetve hypophysealis betegsgek (histiocytosis X, sarcoidosis stb.); fertzs s gyullads (tbc, syphilis, tlyog, illetve lymphocyts hypophysitis); idiopathis, valamint familiris (rkld). Sajtos formja a postpartum hypophysis-necrosis (Sheehan-syndroma). Ezt a syndromt 1937-ben rta le Sheehan, mely rendszerint nagy vrvesztesggel jr, nehz szlsek sorn jn ltre. Oka a hypophysis-arterik spasmusa (ezek functionalis vgarterik, melyek collap118

sus esetn reflexesen szklnek), s ez vezet az agyalapimirigy infarctushoz, necrosishoz, partialis vagy totalis hypopituitarismust vltva ki. Ritkn abortus, vrzs (pl. fekly), vagy diabeteses microangiopathia is okozhatja. Rendszerint a msodik vagy ksbbi szlsek sorn jelentkezik (az elzetes terhessgek kapcsn a hypophysis volumene megntt, a vrellts nem vltozott, s gy knnyebben kialakul a necrosis). Az anya nem kpes szoptatni, menstrucis ciklusai nem trnek vissza. A hypophysis-elgtelensg tnettana: 1) a hormon-hinyok tnetei: FSH, LH (mindkt nemnl hypogonadismus, sterilits); TSH (secundaer hypothyreosis), ACTH (secundaer mellkvesekreg-elgtelensg), PRL (a Sheehan-syndroms nem kpes szoptatni). A beteg fogy, ritkn cachexis llapotba is kerlhet, ha a hypothalamicus tvgykzpont is rintett (Simmonds-krban). Bre spadt (a mellkvesekreg-elgtelensg miatt fellp depigmentatio s anaemia miatt), vkony, ttetsz, hideg, szraz; szrzete kihull, frfinl finom rncok jelentkeznek a szem krl, mg nnl amenorrhoeig slyosbod cikluszavarok (hypogonadismus). Aluszkonysg, memriazavar, obstipatio, fzkonysg stb. (hypothyreosis miatt), elrehaladottabb formkban pedig asthenia, adynamia, vrnyomsess (mellkvesekreg-elgtelensg). 2) ha van trszkt folyamat, az ltala okozott tnetek is jelentkeznek: utalunk itt a hypophysis daganat syndroma ngy sszetevjre; nha temporalis epilepsia, s liquorcsurgs (utbbi kett ritkn, nagy daganatok esetn) is kialakulhat. Laboratriumi eredmnyek: a hypophysis trophormonjai cskkennek, ezrt a peripheris endocrin mirigyek hormonelvlasztsa is cskkent; releasing hormon-stimulatira a hypophysis nem vlaszol, vagy csak gyengn (e prbk a hypophysis-reserv megtlsre is alkalmasak), mg az exogen glandulotrophormonokra a peripheris mirigyek jl reaglnak. A releasing-hormonokra adott normlis hypophysealis vlaszokat a 8. tblzat szemllteti; l. mg a hypothalamus fejezetben is a diagnosztikus tesztknt hasznlt kombinlt neurohormon-alkalmazst.
8. tblzat: Az adenohypophysealis hormonelvlaszts stimulatis prbi

A vizsglt hormon norml- Alkalmazott prba rtke a plasmban STH < 5 ng/mL (felnttnl) GHRH, 100 g iv. FSH: frfi s n (follicularis LHRH 100 g iv. s lutealis fzisban) 1,5-15 ill. ovulatikor: 60-80 LHRH 200 g iv. mNE/mL LH: frfi s n (follicularis s lutealis fzisban): 5-25 ill. ovulatikor 60-100 mNE/mL TSH (0,5-4,5 mNE/L) TRH 200 g iv. TRH 500 g

Normlis (plasma-szint) FSH legalbb 30%-kal n

vlasz

STH 10-20 ng/mL-rel emelkedik LH tbb, mint ktszeresre n FSH egy-ktszeresre n LH tbb, mint ktszeresre n

TSH 5 mNE/L fl (pl. 10-15-re) n TSH 7-12 mNE/L-rel n

119

ACTH (10-80 pg/mL) reggel CRH 100 g iv. 6-9 ra kztt mrve CRH 50 g iv.

ACTH ktszeresre n a cortisol ktszeresre n

insulin 0,05-0,1 a cortisol 20 g%-ra n, a NE/kg iv. nvekeds > 10 g% metopyron, 1,5-2 g a 11-desoxycortisol meghaladja a po. 8 g%-ot Prolactin: n 5-15 ng/mL frfi 2-12 ng/mL
Megjegyzs: a TRH klnbz hypophysealis rintettsg krkpek esetn kpes nvelni ms adenohypophysealis hormonokat is (pl. acromegaliban az STH-t, PCOS-ban az LH-t, Cushing-krban az ACTH-t, prolactinomban a prolactin-secretit).

TRH 200 g iv.

PRL legalbb ktszeresre n

A kpalkot eljrsok (sella-felvtel, CT, MRI), valamint szemszeti, neurolgiai vizsglatok elvgzse szintn fontos az esetleges trszkt folyamat feldertsre. Elklnt krisme. Fogyssal jr ms betegsgektl, pl. anorexia nervosa, daganatos megbetegedsek, s ms hypoanabolicus syndromk. Kezels: a peripheris endocrin mirigyek ltal termelt hormonok substitutija. Fontos a sorrend: elbb a mellkvesekreg-elgtelensg (pl. Prednison 5-7,5 mg/nap, ill. emelt adag fokozott ignybevtel esetn), majd a pajzsmirigy-elgtelensg (pl. 75-l00 g l-thyroxin), vgl a hypogonadismus kezelend: nknl mestersges ciklusok: els 20 napon t oestrogn, pl. ethinyloestradiol 30 g/nap, ebbl az utols 10 nap progestagnnel trstva (pl. medroxiprogesteronnal 5-10 mg/nap adagban, vagy lynestrenollal, melynek ksztmnyei pl. a LinestrenolR, OrgametrilR, EndometrilR ) de oestrogen adsa tilos PRL-termel adenomnl; frfiaknl tarts hats testosteron-ksztmnyek (150-250 mg havonta), vagy anabolicumok alkalmazhatk; fontos a preventio is: a kivlt okok (pl. gyullads, trauma, vrzs) megfelel kezelse; a Sheehan-syndroma megelzsben a szlsi szvdmnyek kivdse, ill. a vrvesztesg azonnali, megfelel ptlsa, a collapsus megelzse. Felnttkori STH-hiny jabban a felntteknl is kimutattak egy GH-hinyos syndromt, mely kezddhet mr gyermekkorban, vagy csak felnttkorban kvetkezik be (pl. hypophysis adenoma kezelse utn). Klinikailag az letminsg cskkense, a testsszettel megvltozsa jellemzi. Fradkonysg, a teljestkpessg cskkense, depressio, sivr rzelmi let, lmatlansg, fokozott fjdalom-rzkenysg lp fel. A zsrszvet mennyisge megn, az izom- s egyb rtkes szvetek rovsra. Mg normlisan a testtmeg 25%-t alkotja zsr, ebben az esetben 30-50%-ig emelkedik. Ugyanakkor, a lipidanyagcsere is htrnyos irnyba toldik el. Cskken a csontdenzits, osteoporosis lp fel. A br szraz, vkony, a verejtkezs cskkent. Dilatatv cardiomyopathia alakul ki, a szv teljestkpessge cskken, a szv-r rendszeri hallozs n. Laboratriumi vizsglatok: Legfontosabb az ITT-re adott GH-vlasz (l. a tovbbiakban ismertetend szakmai ajnlsban).

120

A syndroma ltt s jelentsgt mg vitatjk, de sokan indokoltnak tartjk GH-ksztmnyek alkalmazst az emltett esetekben, fleg idskorban s slyos fehrje-katabolizmusban (a kezels kritriuma sokak szerint: a dilatatv cardiomyopathia lte). A GH-kezelst javalljk idlt veseelgtelensgben is. St, az regedsi folyamatokat is kedvezen befolysolja: pozitvv vlik a nitrogn-mrleg, n a sovny testtmeg (a GH fehrje-anabolizl hatsai rvn), cskken a zsrszvet (a lipolyticus hats eredmnyeknt), javul az atherogen-index, n a Ca-felszvds s a csontok svnyianyag-tartalma (de csak a kezels utn 6 hnapra) s kedvez szubjektv klinikai hatsok (j ernlt, a fradkonysg cskkense stb.) kvetkeznek be. jabb, nagyobb ltszm beteganyagon vgzett vizsglatok megersteni ltszanak a kezdeti kedvez eredmnyeket. Az letminsg javulst legalbb 6 hnapos alkalmazs utn szleltk, a kezeltek kb. egyharmadnl (Wiren Lena s mtsai, 1998). Kedvez hatsokat szleltek a sebgygyulsra, mttek, traumk utni reconvalescentiban, slyos, leromlssal jr megbetegedsekben (pl. AIDS, rkos betegsgek), mjelgtelensgben; mrskelte a glucocorticoid-kezels mellkhatsait. Immunstimulns-hatsokkal szintn rendelkezik. Sportolknl is kezdtk alkalmazni a teljestmny nvelse rdekben. A GH-kezels felnttkorban nem mentes azonban a veszlyektl s mellkhatsoktl. A legnagyobb veszlyt mitogn hatsa, s gy rosszindulat daganatok induklsa jelenti, hiszen ismert tny, hogy acromegaliban n a malignus tumorok incidencija (pl. a melanoma malignum); GH-substitutio esetn gyakoribb a hypophysis adenomk, a prolactinoma-recidvk, agydaganatok, craniopharyngeoma jelentkezse. Egyik legfontosabb problma az alkalmazott adag megvlasztsa: ma mr nem ttkg-ra szmtjk, hanem nemek szerint vlasztjk meg: 1,3 mg/ nap frfiaknl, 1,6 mg/ nap nknl (a normlis napi GH-termelds tlagrtke ugyanis frfiaknl 1 mg, mg nknl 2 mg). Alkalmazsa ellenjavallt malignus betegsgekben, mg hajlam esetn is, elzetes cytostaticus vagy sugrkezels esetn. A kvetkezkben ismertetjk Gth M., Laczi F. s Rcz K. (1997) kzs szakmai ajnlst a felnttkori GH-hiny kezelsre. Szakmai ajnls (protokoll) felnttkori hypophysis daganat vagy annak kezelse ltal elidzett nvekedsi hormon (GH) hiny hGH-kezelshez A kezels clja: Az agyalapi mirigy GH-elvlasztsnak elgtelensge kvetkeztben ltrejv GH-hinyos felnttek hGH-val trtn szubsztitcija s ennek rvn a betegek letminsgnek javtsa. A kezelsben rsztvev szemlyek: Felnttkorban ( 18 ves letkor) jelentkez, hypophysis daganat s/vagy annak kezelse kvetkeztben ltrejv GH-hiny. A ksbbiekben a rendelkezsre ll kereten bell indokolt lesz azoknak a betegeknek szubsztitcis kezelse is, akiknek GH-hinya gyermekkorban kezddik, de felnttkorukban is a GH-hiny okozta syndroma kros kvetkezmnyeitl szenvednek, tovbb azon nem-daganatos eredet betegek kezelse, akiknek GH-hinyt felnttkorban krismztk. A GH-kezelst vgz szakemberek: endocrin szakvizsgval rendelkez orvosok.

121

A felnttkori GH-hiny (biokmiai) diagnosisa: A standard vizsglat a diagnosis jelents GH-hiny fellltsban az homra elvgzett insulin hypoglykaemis vizsglat (ITT, 0,1 E/ttkg, adott esetben 0,05, illetve 0,15 E/ttkg gyorshats human insulin iv.). A vizsglatot a GH-kezels megkezdshez viszonytva 3 ven bell endocrin szakorvos felgyelete mellett kell elvgezni. Az ITT ellenjavallatai: ischaemis szvbetegsg; rohamokban jelentkez tudatzavar, eszmletveszts. ITT ellenjavallatai esetn elvgezhet tesztek: Arginin (0,5 g/ttkg, max 30 g) GHRH- (1 g/ttkg) kombinlt teszt; Arginin-teszt (0,5 g/ttkg, max 30 g); Glukagon-teszt (1 mg sc.); GHRH-teszt (1 g/ttkg). A GH-vlaszreakcit az ITT-hez hasonlan kell rtkelni. Jelents GH-hiny fennllsnak kritriumai: a teszt sorn a hypoglykaemia tnetei megjelennek; a vizsglat sorn a vrcukor-szint 2,2 mmol/L al cskken; a GH-vlasz maximuma < 3 ng/mL (< 3 g/L, azaz < 8 mE/L). Felntt hypothalamus/hypophysis betegsgben szenved betegek GH-hinynak krismzsre elegend egy provokcis teszt elvgzse, ha a GH-hiny mellett mg legalbb egy adenohypophysealis hormon elgtelensge kimutathat. Idiopathis hypopituitarismusban, valamint hypothalamus/hypophysis betegsg fennllsakor kimutatott izollt GH-hiny esetn msodik dinamikus teszt (a fent emltett tesztek egyiknek) elvgzse is javasolt. A kezelst kizr okok: aktv malignus betegsg. Ha az anamnesisben malignus betegsg szerepel, fokozott ellenrzs szksges esetleges relapsus krismzsre. kezeletlen vagy agresszv hypophysis vagy hypophysis krnyki daganat. Az intracranialis krosods inaktv legyen, a daganatellenes kezels be legyen fejezve. proliferatv/praeproliferatv diabeteses retinopathia; benignus intracranialis nyomsfokozds; terhessg; terhessg krismzse esetn a kezelst meg kell szaktani; nem-hormonptl jelleg corticosteroid-kezels; alkoholizmus, gygyszerfggsg; nem kooperl betegek (poor compliance).

122

A kezelst ersen korltoz betegsgek, llapotok: brmely slyos krnikus betegsg; szoptat nk; magas vrnyoms: kezeletlen magas vrnyoms vagy szokvnyos dzis vrnyoms-cskkent-kezelssel nem normalizlhat vrnyoms; kezelt acromegalia; 70 v feletti letkor. Insulinnal kezelt diabetes mellitusos betegek insulin-adagja a GH-kezels sorn mdostsra szorulhat. Egyb hypophysis hormonhiny fennllsakor a megfelel hormonptlst a GH-kezels eltt meg kell kezdeni. A cortisol, valamint a nemi hormonok adagjt legksbb a GH-kezels megkezdse eltt hrom, a thyroxin adagjt pedig egy hnappal stabilizlni kell. Thyroxinsubstitutio esetn a T3- s T4-szintet rendszeresen kell ellenrizni, hypothyroxinaemia esetn annak dzist emelni szksges. A GH-kezels dzisa: A kezels kezdetekor napi 0,45-0,90 NE (3 NE = 1 mg), este beadott sc. injekci formjban. Az adag a kezels sorn fokozatosan emelend a beteg egyni ignyeinek megfelelen. Ajnlott adagok: frfiaknl 1,3 mg, nknl 1,6 mg naponta. Az optimlis adag belltsa fgg: 1) az esetleges mellkhatsok elssorban a folyadk-retenci ltal elidzett oedema, arthralgia/myalgia jelentkezstl. A kezels kezdetn jelentkez mellkhatsok megelzsnek leghatkonyabb mdja az alacsony kezdeti GH-adag, s a dzis lass, fokozatos emelse. 2) a plasma IGF-I szintjtl, cl az letkornak megfelel normlis (tartomny fels felben lev) IGF-I-koncentrci. Az optimlis dzis elrsig az IGF-I-szintet 1-2 havonta kell ellenrizni, azt kveten 6-12 havonta. 3) rtkelni kell a klinikai vlaszt is. Az adekvt adag a beteg egyedi llapotnak, ignyeinek figyelembevtelvel llthat be. A minimlis hatkony adagot kell alkalmazni, s figyelembe kell venni, hogy az adag az letkor elrehaladtval cskken. Az injekci beadsnak helyt vltoztatni kell a lipoatrophia elkerlse vgett. 2.1.2.4. Craniopharyngeoma Az intracranialis daganatok kb. 3%-t kpezi. A leggyakoribb hypophysaer nanizmust okoz intracranialis daganat, kb. 60%-ban jr adenohypophysealis elgtelensggel. ltalban jindulat, ritkn malignus. Az esetek jelents rszben kalcifikldik, s rendszerint cysticus degeneratit szenved. A Rathke-tasak maradvnyaibl fejldik ki, a leggyakoribb intracranialis tumor gyermekeknl. Ennek ellenre a betegek majdnem felnl 20 ves kor utn, 20%-nl 40 ves kor utn krismzik. Leggyakrabban suprasellarisan (85%), ritkbban intrasellarisan, vagy mindkt localisatiban szlelhet. Komprimlhatja a hypothalamust, a ltideg-keresztezdst s a hypophysis-nyelet.

123

Tnettan. Gyakran az intracranialis nyomsfokozds tnetei, gy fejfjs, hnys, bradycardia, papilla-oedema (mint a hydrochephalus tnetei), mskor ltsi zavarok (kb. 60%-ban asszimetris lttrmdosulsok), alacsonynvs, a csontosods ksse, hypogonadismus, DI szlelhet. Elhzs is kialakulhat, s ha ez hypogonadismussal trsul, ltrejn a BabinskyFrhlich-fle tnetcsoport. Mskor hyperprolactinaemia vagy valdi pubertas praecox lp fel. Elklnt krisme. A sella-felvtelen lthat calcificatik (tojshjszer aspektussal) elgg jellemzek, de elklntendk hypothalamicus germinomtl, chordomtl, chondromtl, meningeomtl s gliomtl. Fontos a CT s a szemszeti vizsglat (lttr) elvgzse is. Biztos csak a krbonctani diagnosis (ltalban adamantinomhoz hasonlt, ritkbban 10%-ban papillris szerkezet). Kezels. Idegsebszeti mtt (mortalitsa kb. 10%, microsebszeti beavatkozs utn a recidva 20%) s radiotherapia nagyenergij rszecskkkel (viszonylag radioresistens). A 3 cm-nl kisebb tmrj daganatok jobb prognosisak. Mtt utn spontn nvekeds indul be (ennek mechanizmusa nem teljesen tisztzott), s gy a nanosomia megolddik. Substitutis therapit is vgznk (corticotherapia, desmopressin, nemi hormon-substitutio). Prognosis. Evolutv esetekben rezervlt, kivve az intrasellaris daganatokat (15%). 2.1.2.5. Empty sella syndroma (res sella-syndroma) Busch nevezte gy 1951-ben; kt formjt klnthetjk el. A primaer formt a trknyereg diaphragmjnak defektusa okozza: a hypophysis-nyl krli nyls tl tg (5 mm-nl nagyobb), s ezen keresztl behatol a liquorral telt subarachnoidealis tr a sella belsejbe (arachnoidokele alakul ki). A folyamatban fontos szerepe van a liquorri nyomsnak is. ltalban elhzott, kzpkor nknl jelentkezik. Klinikailag fejfjs, esetleg ltsi zavarok, hormonlisan enyhe hyperprolactinaemia, ritkbban a trophormonok (FSH, LH, TSH) cskkense jellemzi, ugyanis zavart lehet a hypothalamicus kontroll. Nagyobb statisztikai adatfeldolgozs azt mutatta, hogy az esetek kb. 2/3-ban a hypophysis mkdse normlis volt, s csak 1/3-ban jelentkeztek az elbb emltett tnetek.

25. bra. Primaer empty sella syndroma

A hypophysis a sella ells falhoz nyomdott, a liquorr (arachnoidokele) benyomulsa miatt.

A secundaer forma elzetesen fennll hypophysis-daganat zsugorodsa miatt kvetkezik be, melyet gygyszeres, de inkbb sugr- vagy sebszeti kezels vltott ki. A keletkezett adhaesik retractija lehzza az res sellba a chiasmt s a ltidegeket, ltsi zavarokat okozva. Krismje: a sella-megnagyobbods termszett CT vagy MRI tisztzza; de lehet a sella normlis mret is. 124

Kezelst rendszerint nem ignyel. El kell kerlni a tves krisme alapjn javallt besugrzsokat vagy mtteket. Szvdmnyek: A chiasma opticumot r nyoms miatt bitemporalis hemianopsia alakulhat ki, s ez mttet tesz szksgess. Legslyosabb szvdmny a naso-sphenoidalis fistula, amely liquorcsurgssal jr, s amit transnasalisan zrni kell. 2.1.2.6. Izollt hypophysis syndroma A hypophysis-nyl megszakadsa okozza, ami a porta-kerings s a hypothalamo-hypophysealis traktusok srlse miatt a releasing s inhibiting hormonok s a vasopressin cskkenshez vagy hinyhoz vezet. Tnettan. Jellemz anamnzis: trauma vagy jatrogn. Utbbi sebszi beavatkozs kvetkezmnye, diabeteses retinopathia, metastaticus rk vagy malignus exophtalmia mtte kapcsn. Hypophysis-nyelet kompriml daganat is elidzheti. Fennllnak a globlis adeno hypophysealis elgtelensg tnetei, galactorrhoeval s esetleg partialis vagy totalis DIszal. Laboratriumi eredmnyek: A hypophysis glandulotrophormonjai szintjnek cskkense (ami vlaszol releasing hormonokra), a prolactin-szint emelkedse, s a DI jellemz laboratriumi tnetei. A CT s a szemszeti vizsglat szintn fontos. Szvdmnyknt fellphet az adenohypophysis infarctisatija. Kezels: ha lehetsges, oki kezels (a daganat megoldsa); a peripheris hormonok substitutija; hyperprolactinaemiban bromocriptin (hatsra megsznik a galactorrhoea, de nem indul be a ciklus, mert az LHRH nem jut le a hypophysisbe); DI esetn desmopressin. 2.1.2.7. Hypophysaer coma Etiolgia. Hypophysis-elgtelensg okozza: 1. lehet heveny koponyatrauma, hypophysis-mtt miatt, vagy 2. elzetes hypophysis-elgtelensg decompensatija, melyet fertzs, stressz, trauma, hypophysis apoplexia vagy postpartum necrosis okoz. Tnettan: hasonl tnetekkel jr, mint a heveny mellkvesekreg-elgtelensg (Addisoncrisis) s a myxoedems coma egytt. Ezek megnyilvnulsai keverednek, s vezetnek a kvetkez tnetekre: alacsony vrnyoms (collapsusig), hypoglycaemia, coma, hypothermia, de nha lz is lehet. A kezdeti ltalnos benyoms kznsges srgssgi esetekre emlkezteti a vizsglt (pl. myocardialis infarctus, agyvrzs, meningitis, sepsis). Fennllhatnak az idlt hypophysis-elgtelensg tnetei: vkony, ttetsz, spadt, szraz br, a szrzet jelents cskkense vagy hinya, hypogonadismus stb. Laboratriumi eredmnyek: hypoglycaemia (a hyperglycaemizl hormonok: ACTH, cortisol, STH, pajzsmirigyhormonok hinya miatt), hypocortisolismus s ennek nem specifikus laboratriumi tnetei, ill. a hypothyreosis okozta laborelvltozsok. A hypophysis-elgtelensgre vonatkoz vizsglati eredmnyeket nincs id megvrni, a kezelst azonnal el kell kezdeni. Kezels: hydrocortison hemisuccinat 100 mg iv., 5%-os glucose vagy fiziolgis-oldat perfusiban; hydrocortison acett 100 mg, im. 6 rnknt;

125

 slyos hypoglycaemia esetn ez kln kezelst ignyel: 50 ml 40-50%-os glucose-oldatot, 5%-os glucose-perfusival folytatva; l-thyroxin 100 g/nap, orrszondn vagy injekciban; ha vzintoxicatio is fennll slyos hyponatraemival erlyes vzmegvons (a tbbit l. a fokozott vasopressin-secretio kezelsnl). 2.1.3. A neurohypophysis L. a hypothalamus fejezetben: 2.1.1.2. A hypothalamo-neurohypophysealis rendszer s ennek betegsgei cm alfejezetben. 2.2. A pajzsmirigy A pajzsmirigyet elsknt Galenos (Kr. u. II. szzad), majd a flamand Andreas Vesalius rja le a De humani corporis fabrica libri septem cm mvben, amely 1543-ban, Baselben jelent meg. Thomas Wharton angol orvos az Adenographia sive glandularum totius corporis descriptio cm, 1656-ban, Londonban megjelent mvben hasznlja elszr a pajzsmirigy kifejezst, amit a mirigy pajzs formja (thyreos = pajzs) miatt vezetett be. 2.2.1. Anatmiai, embriolgiai s lettani alapfogalmak 2.2.1.1. Anatmia A nyak als rszn helyezkedik el, patk alak, 2 lebenybl ll, melyeket alul az isthmus kt ssze. Az esetek majd egyharmadban van egy harmadik lebeny is (a pyramidalis, La Louette-lebeny), mely a ductus thyreoglossus maradvnya. A lebenyeket capsula hatrolja. Slya 15-30 g; b vrellts, arterii az arteriae thyroideae sup.- s inf.-bl gaznak el (elzk az a. carotis externa, utbbiak a trunchus thyreocervicalisbl szrmaznak; ltezik nha direkt az aortbl jv a. thyreoidea ima is). A pajzsmirigy gyjterei a v. jugularis externba mlenek, amelyek a thyreo-linguo-facialis trzsben folytatdnak. A nyirokerek elssorban a bels jugularis nyirokcsomkba futnak. Szerkezetileg feloszthat: lebenyekre, lebenykkre, tszkre azaz acinusokra vagy folliculusokra (ezekbl 20-40 tallhat lebenykeknt, tlagosan 200 m tmrjek). A mkd acinusok sejtjei magasak, lumenk szk, mg nyugalmi llapotban laposak, lumenk tg; a lumenben kolloid tallhat. Az acinusok kztti stromban parafollicularis, azaz interstitialis, ms nven C-sejtek vannak, melyek thyreocalcitonint termelnek.
kapillris microbolyhok parafollicularisvagy C-sejtek ktszvet kolloid

tsz-sejt basalis rsz apicalis rsz pajzsmirigy-tsz (folliculus)

26. bra. A pajzsmirigy szvettani szerkezete

126

2.2.1.2. Embriolgia A pajzsmirigy telepe a terhessg 17. napja krl felismerhet, s a 14. httl mr kialakult szervet kpez. A foramen coecum terletbl fejldik ki, a nyelv alapjbl kiindul endodermlis hmcsap meghosszabbodsaknt, mely ktegg nylik, a ductus thyreoglossust alkotva. A migratio zavarai kpezik a sublingualis pajzsmirigyek s a ductus thyreoglossus-cystk keletkezsnek alapjt. A pajzsmirigy lebenyei mgtt tallhat a 4 mellkpajzsmirigy (a 2 fels amelyek a 4. kopoltytasakbl fejldnek ki s a 2 als melyek a 3. kopoltytasak szrmazkai, a thymus-szal egytt). Az ultimobranchialis testbl fejldnek ki a parafollicularis (vagy C-) sejtek. A 3., 4., 5. kopoltytasak kifejldsnek zavara okozza a DiGeorge-syndromt: lnyege a Csejtek, a mellkpajzsmirigy- s a thymus-sejtek hinya, cellularis immundeficientival. 2.2.1.3. lettan A pajzsmirigy a szervezet jdhztartsnak s energiahztartsnak kzpontja. 2.2.1.3.1. A jd kinetikja a szervezetben A jd a pajzsmirigyhormonok synthesisnek elengedhetetlen komponense, a T4 66%-t s a T3 58%-t adja. A napi jdszksglet 100-200 g/nap, de letkortl s lettani llapottl (l. terhessg) fggen vltozik. A jd a gyomor-bl traktusbl jl felszvdik, de mivel liposolubilis, a brn t is (pl. jdtinktra alkalmazsakor), valamint a tdkn keresztl (aerosol formjban, l. tengerpart). Aktv kaptcis mechanizmus rvn a I a pajzsmirigyben felhalmozdik (30/1 arnyban a plasmhoz kpest). Az intrathyreoidealis rezerv 10-15 mg, jdhiny esetn 45 napig kpes biztostani a pajzsmirigyhormonok synthesist. A jd-eliminatio elssorban a vizeleten keresztl trtnik, ami csak rszben fgg plasmabeli concentratijtl. A tdkn, a brn, s a blcsatornn t is rl. Nagy mennyisg jdveszts lp fel malabsorbtis syndromban, chronicus hasmensben, egyes vesebetegsgekben (nephroticus syndroma, veseelgtelensg) s szoptats idejn. 2.2.1.3.2. Pajzsmirigyhomonok synthesise s sorsa a szervezetben Biosynthesis: a) A jd aktv felhalmozdsa a pajzsmirigyben (jodinatio) A tszsejtek basalis membrnjnl trtnik. A jodid befogst, aktv captatijt a jdpumpa valstja meg, vagyis a NaI-symporter, mely a szksges energit a Na-pumptl, azaz a NaK-dependens ATP-ztl nyeri. Ezt serkenti a TSH a cAMP-n keresztl, s befolysolja a pajzsmirigy nszablyoz mechanizmusa, amely a benne tallhat organicus jd szintjtl fgg. NaI-symporter (NIS) Nemrg, 1996-ban fedeztk fel, glykoprotein-molekula, 3 helyen glykozillt membrn-enzym. A synthesist meghatroz gn a 19. chromosoma rvid karjn (19 p12 - p13.2) tallhat, 15 exonja van, szvetspecifikus alternatv kapcsolds. A NIS synthesist szablyoz mRNS-expressio a pajzsmirigysejtekben nyilvnval, fokozott GravesBasedowkrban, toxicus adenmban, viszont cskkent papillaris, s hinyzik a legtbb follicularis s anaplasticus pajzsmirigy-rkban. Mivel az emltett expressio kisebb mrtkben ugyan megtallhat egyb szervekben s szvetekben is, ezek is kpesek jdfelhalmozsra. Ilyenek: a nylmirigyek, a gyomormucosa, az emlmirigy, a petefszkek, a hypophysis, a choroid

127

plexus, a colon, a br. A NIS-fehrje 643 aminosavbl ll, molekulaslya 70-90 kDa, 2 formja van: precursor- s glykozillt. A thyreocytk basalis (basolateralis) membrnjn tallhat, 12 vagy 13 transmembrn domainje van. Flletideje hossz, tbb napos. Az enzym alapfunctija a jodid-transzport, 2Na+/I - symportja. A jodid befogsa jl jellemezhet (s nha mrik is) a jodid pajzsmirigy/serum (T/S) arnynak meghatrozsval. Ez az arny normlis krlmnyek kztt, euthyroid egyneknl 30/1 krl van (l. elbb), s ltalban a jodid-ionok felhalmozdsa a thyreocytkban 20-40szeres elektromos s koncentrcigradienssel szemben trtnik. A nagyobb koncentrcigradiensnek az szab hatrt, hogy a jodid viszonylag hamar a thyreoglobinhoz ktdik. Ha ezt a ktdst gygyszeresen gtoljuk, a jodidktkpessg elrheti a 300-400-at is. A NIS kpes szlltani ms, kifejezetten basicus anionokat is, st a perchlorat, s a thiocyanat irnti affinitsa nagyobb, mint a jodidionok irnt. Igy, ezek az ionok gtolhatjk a jdfelhalmozst, ppgy, mint a hasonlan viselked pertechnetat, nitrt, vagy a bromidok s fluoridok. A perchlorat felhasznlhat pl. diagnosztikai clra, a jodid organificatis zavarainak kimutatsra. A NIS functijt serkenti a TSH, a TSAb, a c-AMP, valamint az oxytocin s a PRL (az utbbi taln az emlben is). F gtl: a jodid (nagy adagban), a perchlorat, a thiocyanat. Ezek mellett feltteleznek egyb gtl hats anyagokat is: egy serum-eredet inhibitort, s egy harmalin-szer Na+-transport-gtlt. A jodid-transport zavarai (pl.a NISmutci) congenitalis hypothyreosist s golyvt okoznak; kezelsk rdekben jd adsval prblkoznak. A pajzsmirigy jdfelhalmozst klinikailag felhasznlhatjuk radiojodcaptatis grbe megszerkesztsre (egy aktvabb pajzsmirigy ugyanis gyorsabban s ersebben kti a radioactiv jdot mint egy kevsb aktv), thyreoscintigramm ksztsre (ez a pajzsmirigy mkdsi s morfolgiai llapotrl nyjt felvilgostst), valamint terpis clra is (pl. toxicus adenomban a radioactiv jd I131 -sugrzsa fleg az autonm mkds, fokozott jdkts thyreocytkat fogja elpuszttani, mg pajzsmirigyrkban, nagy adagban alkalmazva a rkos sejteket). Mindezek a lehetsgek a tovbbiak sorn kerlnek rszletesebb trgyalsra. b) A jodidionok oxidlsa elemi jdd (vagy ms reakcikpes formv) A pajzsmirigysejtek apicalis plusban jtszdik le, a thyroid peroxydase (TPO) hatsra; az oxydlszer (electron-acceptor) a H2O2. Az oxidlst valsznleg a NADPH cytochrom-C reductase vgzi, a szksges NADPH a glucose oxydatija sorn keletkezik. Nem teljesen tisztzott, hogy a jodidionok valban elemi jdd, vagy ms reakcikpes formv, pl. jodinionn (I+), vagy jodin-szabadgykk (IO3-) alakulnak-e. c) A jd organifiklsa (a tyrosin jodlsa vagy jodisatio, jod-tyrosinogenesis) Ez a folyamat az apicalis membrn kzvetlen kzelben, thyreoglobulinhoz (Tg) kttt tyrosin-maradkokkal (tyrosyl-gykkkel) megy vgbe, ezrt elbb a Tg-nal kell foglalkoznunk. Thyreoglobulin-synthesis A thyreoglobulin (Tg) a pajzsmirigy fehrjetartalmnak 75%-t kpezi. Nagy glykoproteinmolekula, 660 kD, 2 noncovalensen kttt alegysg (dimer) alkotja. Van tetramer formja is, de ez kisebb mennyisgben fordul el. A synthesist meghatroz gn a 8. chromosomn tallhat, a legnagyobbak egyike, 42 exont tartalmaz. Az mRNS-e 8448 nucleotidbl ll, s a translatio sorn keletkez protein 2748 aminosavbl. A protein a durva endoplasms reticulum (ER) polyribosomin synthetizldik, s a translatit kveten a Golgi-kszlkben glykozilldik, innen kilpve pedig secretis csomagokat kpez, exocytoticus 128

hlyagocskkba jutva. Ezek a thyreocyta apicalis membrnjt elrve azzal fusionlnak, s a sejtet exocytosissal elhagyjk.

27. bra. A pajzsmirigyhormonok biosynthesise

I +: hypotheticus oxydlt jdtartalm tmeneti termk * e reakci legersebb gtli a thyreostaticumok: thioamidok, pl. MTU, PTU, carbimazol, methimazol; a felsorolt tbbi anyag gtl hatsa ezen a szinten kevsb kifejezett. MTU: methylthiouracil; PTU: propylthiouracil; SA: sulfonamidok

A membrn kzvetlen kzelben, a sejtbl ppen kilpett thyreoglobulin-molekulk tirozinmaradkain trtnik a jdozs (a jodisatio), vagyis a jd organificatija, mely monojodtyrosin (MIT), majd dijodtyrosin (DIT) kpzdst eredmnyezi, anlkl, hogy ezek levlnnak a Tg-molekulrl. Egy Tg molekula kb.120-140 tyrosyl-gykbl csupn 15 jdozdik. A MIT s a DIT kialakulsa ugyancsak thyroid peroxydase (TPO) jelenltben megy vgbe. Megjegyezzk, hogy csak a teljesen glykozillt s jodislt Tg kerl a pajzsmirigy-tsz lumenbe. Ezt a fzist a TSH serkenti s elssorban a thyreostaticumok (thioamidok pl. a methyl- s propylthiouracil, carbimazol, methimazol) gtoljk, mg a perchlortok, thiociantok, a Cvitamin, a reduklt glutation, a PAS, a phenylbutazon, a sulphonamidok, az aminoglutetimid s a nagy adag jd gtl hatsa erre a reakcira kevsb kifejezett. 129

d) A jod-tyrosinok sszekapcsolsa (coupling, condensatio, jod-thyroninogenesis) Egy MIT- s egy DIT-bl trijodthyronin (T3), mg kt molekula DIT sszekapcsoldsbl tetrajodthyronin (T4 , thyroxin) keletkezik, peroxydase s H2O2 jelenltben. Ha a DIT s a MIT a szokottl eltr mdon kapcsoldik ssze (l. a 27. brt), akkor revers-T3 (rT 3) jn ltre, ami normlis krlmnyek kztt csak igen kis mennyisgben termeldik. A propylthiouracil (s a sulphonamidok) gtoljk a jod-tyrosinok sszekapcsoldst.
thiocyanat perchlorat aminosavak _ TSH + + ER I E ~ _ Golgi-kszlk
(glycosillt TG)

Na-II symporter Na + + K Na +

(T G -sy n th e sis )

I+ peroxydase (I ) 2(IO 3 )

+ exocytosis +

TSH

thiouracyl- s imidazolszrmazkok
KOLLOID

Na-pumpa

sejtmag

kapillris lumen

DJ
MIT DIT +

TSH

T3 basalis membrn T4 + TSH

T3 T4
DJ

proteolysis

endocytosis (thyreoglobulin) apicalis membrn

Jd, ltium

phagolysosoma

kolloid cseppek

lysosoma

28. bra. Hormonsynthesis s -secretio a pajzsmirigyben

ER: endoplasmaticus reticulum; TG: thyreoglobulin; DJ: dejodinase : serkent, : gtol

A Tg szerkezete azrt is egyedlll, mert minden fehrjben ltrejhet ugyan a tyrosylgykk jdozsa, de a jod-thyroninogenesis, vagyis egy MIT s egy DIT, ill. a 2 molekula DIT sszekapcsoldsa (coupling) csak a Tg-ban kvetkezik be. Jdozatlan tyrosyl-gykk nem kapcsoldnak ssze egymssal, s ilyen gykkhz sem a monojodtyrosyl, sem a dijodtyrosyl nem ktdik. Nem tisztzott, hogy ugyanaz a peroxydase vgzi-e el a jodincit s az sszekapcsolst, vagy pedig izoenzimek. A Tg jdaminosav-tartalma a jdelltottsg fggvnye, s tlagban 6 MIT, 4 DIT, 2 T4 s 0,2 T3 esik egy Tg molekulra. Jdszegnysgben viszont magasabb a MIT/DIT s a T3/T 4 arny.

130

Mint az elzekbl kitnik, a TPO a jdfelhalmozdst kivve a pajzsmirigyhormonsynthesis minden ms lpsben szerepel. Ez egy haem-tartalm enzym, molekulaslya kb. 100 kD (melybl 10% glykoprotein); synthesisrt a 2. chromosomn lev gn felel, melynek 17 exonja van. A protein 926-933 aminosavat tartalmaz. A TPO localisatija: a durva endoplasms reticulum, a Golgi-kszlk, az exocytoticus hlyagocskk, az apicalis membrn microvillusai, a magkpeny, st extrathyreoidelisan is kimutattk, pl. az emlszvetben. A pajzsmirigyben az enzym a microsomalis antign, autoimmun folyamatokban gyakran termeldnek ellene antitestek. Az ltala katalizlt reakcikban essentialis electronacceptor a H2O2 , s gy limitl tnyez a Tg jodisatijban, s ezltal a hormonkpzsben is. A H2O2 ltrejttt ktfle hypothesis prblja magyarzni: egyik szerint intracellularisan keletkezne, s onnan kerlne a lumenbe, a msik szerint a lumenben jn ltre (az apicalis membrn lumen fel nz felsznn). a) hormonsynthesis. A thyreocyta basalis membrnjban a NaI-symporter valstja meg a jodidaccumulatit, a Na-pumpa biztostotta energia felhasznlsval. A sejtbe jutott jodidionokat az apicalis membrn TPO-a s valsznleg NADPH-oxydasa alaktja elemi jdd (I2), vagy aktv jdd (I+, IO3- ?), ami majd bepl a thyreoglobulin-molekulk tyrosinmaradkaiba. A vrkeringsbl szrmaz aminosavak az endoplasms reticulum polyribosomiban thyreoglobulinn synthetisldnak, ez a Golgi-kszlkben glycosilldik, secretis csomagokat kpez s a sejt apicalis felsznn exocytosissal kilp. Itt, a sejtmembrn kzvetlen kzelben trtnik meg a thyreoglobulin tyrosyl-gykeinek jdozsa TPO hatsra; ezutn a jdozott thyreoglobulin a folliculusok lumenben, a colloidban raktrozdik. b) hormonsecretio. A pajzsmirigyhormonokat tartalmaz thyreoglobulin a colloidbl az apicalis sejtmembrnon t endocytosissal jut a thyreocyta belsejbe, ahol a colloidcseppek lysosomkkal egyeslnek, phagolysosomt alkotva. Ezekben a thyreoglobin, enzymek hatsra, aminosavakra, pajzsmirigyhormonokra, MIT-re s DIT-re bomlik, s a keletkez T4 s T3 bekerl a vrkeringsbe (a T4 egy rsze dejodinase hatsra elzetesen T3-m alakul). A MIT s a DIT intracellularis dejodinase hatsra jodidionn s tyrosinn bomlik, s a jodidion nagyobbik rsze jra hormonsynthesisre hasznldik (jdmegtakarts), kisebb rsze kilp a thyreocytbl. A pajzsmirigyhormonok secretija a vrbe A tszk lumenbl TSH hatsra colloid-cseppek kerlnek a thyreocytkba endocytosis rvn (az apicalis membrnon t), s egyeslve a lysosomkkal phagolysosomkat alkotnak, melyekben a thyreoglobulinrl proteolysis rvn lehasad a T3 s T4, a MIT, a DIT s az aminosavak. A hastst egy protease (a catepsin) s peptidasek vgzik, majd a sejtek basalis vgn a kt hormon bejut a vrkeringsbe (l. az brt). A synthesisben fel nem hasznlt jodtyrosinok (MIT, DIT) a microsomalis dejodinase hatssra dejodinldnak, s a jodidionok jra felhasznlhatv vlnak. A proteolysist, s az abbl add pajzsmirigyhormon-felszabadulst fleg a jd gtolja, az adenylat-cyclase bloklsa tjn. A lithium is gtolja a proteolysist, de ms ponton hat mint a jd. Extrathyreoidealis hormonkpzds s -kszlet (raktrozs) A T4 secretis rtja 90 g/nap, a T3- 30 g/nap. A pajzsmirigyhormonok sszhozama a vrben nagyobb mint a secretis rtjuk, ugyanis a kering T3 80%-a a peripheris T4 T3 conversibl szrmazik. Ezt a folyamatot gtoljk a propylthiouracil (a methimazol nem), a -blokkolk (propranolol), s a glucocorticoidok.

131

Komoly extrathyreoidealis pajzsmirigyhormon-kszletek tallhatk a mj s a vesk szintjn. A szervezet ssz-T4-tartalmnak kb. 1/3-a raktrozdik az emltett szervekben. A T4-kszlet nagyobb, kb. 20-szor akkora mint a T3-, s turnovere lassbb (kb. napi 10%) mint a T3- (ami napi 70%). A T4 ilyen nagy kszlete s alacsony turnovere lehetv teszi, hogy jabb secretio nlkl hetekre elegend mennyisg lljon rendelkezsre. Mivel a T4-kszletek a napi secretis rthoz kpest ugyancsak nagyok, arra is szolglhatnak, hogy kompenzljk a hormon-secretis rta hirtelen vltozsait. Ha pl. a pajzsmirigy napi T4-secretija megduplzdik, ez a serum T4-szintjt csupn kb. 5%-kal fogja emelni. gy a T4-et napi egyszeri po. adagban bevihetjk, mert plasma-szintje nem fog jelentsen vltozni 24 ra alatt. A T3-mal viszont ms a helyzet. Ennek kszlete ugyanis sokkal kisebb, turnovere viszont nagyobb (mert sokkal gyorsabban metabolizldik, mint a T4), s gy terpis alkalmazsa sorn plasma-szintje sokkal nagyobb mrtk vltozsokat fog mutatni. Ezrt van az, hogy ma mr a hypothyreosis kezelsre nem a T3-at tlik a legjobbnak, mint rgebb (olyan meggondols alapjn, hogy ez a hatkonyabb forma), hanem a T4-et. Transport A pajzsmirigyhormonok a keringsben tlnyomrszt fehrjkhez ktve tallhatk A legfontosabb szlltfehrje a TBG (thyroxine-binding globulin), melynek serumkoncentrcija 2 mg/dl, nagy affinitssal, de kis kapacitssal a T4 80%-t s a T3 90%-t kti meg. Fontossgi sorrendben a transthyretin (TTR) kvetkezik; ez egy thyroxinkt prealbumin (TBPA), melynek affinitsa az elznl valamivel kisebb, de ktkapacitsa nagyobb, s a T4 15, a T 3 5%-t kti meg. A thyroxin-kt albumin (TBA), aspecificusan kti a T4-et, de kapacitsa igen nagy; mindkt hormonnak csupn 5%-t fixlja. Az emltett ktsek reversibilis jellegek, s a tmeghats trvnye szerint alakulnak: ha a szabad frakci cskken, a ktttbl jabb hormonmennyisg fog felszabadulni.
9. tblzat. A TBG-szintet befolysol tnyezk

Nvel Oestrogenek, fogamzsgtlk Terhessg Tamoxifen, clofibrt, opitok hezs Heveny jrvnyos mjgyullads Compenslt mjcirrhosis Heveny intermittl porphyria Genetikai tnyezk ( vagy )

Cskkent orlis Androgenek, nagy adag glucocorticoid, asparaginase Nephrosis-syndroma Hypoproteinaemia Slyos catabolicus llapotok Activ acromegalia Decompenslt mjcirrhosis Sebszeti beavatkozsok

132

TBG T4 foglalt szabad TBG euthyreosis hyperthyreosis hypothyreosis TBG TBG terhessgben TBG (pl.nephrosis hats) syndroma, androgen-

29. bra. A TBG foglalt s szabad hormon-ktkpessgnek arnya pajzsmirigy-funkcizavarokban. A TBG-szint befolysa a T4 ktdsre.

A szabad frakci, FT4, csupn 0,04%-a az ssz-T4-(TT4)-nek, illetve az FT3 0,4%-a az sszT3-(TT3)-nak. Csak a szabad frakci aktv, ez tud behatolni a clsejtekbe (noha ezt a tnyt egyesek ktsgbevonjk), s ez szerepel a feedback mechanizmusokban. A pajzsmirigyhormonok kismrtkben olddnak a vrben, gy szlltfehrjk nlkl csupn igen csekly mennyisgben keringhetnnek benne; ugyanakkor e fehrjk nagy molekuljnak ksznheten vesefiltrcijuk alacsony, ill. sejtbe val belpsk lass, s e miatt metabolicus clearance-k is kicsi (e hormonok ugyanis kizrlag intracellularisan bomlanak le) . A szabad s a kttt frakci kzt fennll dinamikus egyenslyi llapotbl kvetkezik, hogy a szlltfehrjk mennyisgi vltozsai maguk utn vonjk az sszhormonszint megvltozst. Mivel a szabad T4-koncentrci fordtottan arnyos a TBG serum-szintjvel, ez utbbi megnvekedse kezdetben a T4-szint cskkenst vonja maga utn. Pl. az oestrogenek nvelik a TBG-synthesist a mjban (hyperoestrogenismus, anticoncipiensek szedse vagy terhessg esetn), a TBG nagyobb mennyisg pajzsmirigyhormont fog megktni, s gy cskken az aktv, szabad T4-frakci. Ez mgsem vlt ki hypothyreosist, ugyanis feedback mechanizmus rvn fokozdik a TRH/TSH-secretio, ami a pajzsmirigyhormon-leadst serkenti, s a T4-szint normalizldik. Kialakul teht egy j egyensly, magasabb ssz-T4-szinttel, ami azonban nem jelent hyperthyreosist, ugyanis a szabad frakci nem emelkedett meg (ezrt, ha csupn TT4meghatrozsra alapoznnk, ilyenkor helytelenl hyperthyreosisra gondolhatnnk). Metabolismus s eliminatio A pajzsmirigyhormonok kizrlag intracellularisan metabolizldnak. A mjban, a vesben, de ms szervekben is elssorban dejodinatit, s emellett oxydativ desaminatit, decarboxylatit s glucuronoconjugatit szenvedhetnek, s gy rszben inaktivldnak. Legfontosabb a dejodinatio: a 24 ra alatt termelt T4 80%-a dejodinldik T3- s rT3-m, 5'-, ill. 5-dejodinz hatsra. A T3 aktvabb a T4-nl, teht ez az talakuls tulajdonkppen aktivlds, ez biztostja a kering T3 kb. 80%-t. A keletkez rT3 viszont inaktv, ez az t mr az inaktivldst szolglja. A dejodinld T4 kb. fele (az sszmennyisg 40%-a ) alakul t T3-m, s ugyanennyi rT3-m. A T4 tbbi rsze (20%-a) desaminatio (tetrac keletkezik) s conjugatio tjn inaktivldik.

133

A T3 tbb mint 50%-a bomlik le dejodinatio rvn, elssorban 3,3-dijodthyroninn (elzetesen valsznleg szulft keletkezik), kisebb mrtkben 3,5-dijodthyroninn. A maradk dezaminldik, triac jn belle ltre. Az rT3 fleg (90 %-ban) extrathyreoidelisan termeldik, nagyon gyorsan kikerl a keringsbl s metabolizldik a szvetekben 3,3-dijodthyroninn s 35-dijodthyroninn. Az emltett adatokat a 30. bra szemllteti.

30. bra: A pajzsmirigyhormonok dejodinatija

T2: dijodthyronin; T1: monojodthyronin; T0: thyronin.

A fels nyilak az 5-monodejodinase katalizlta reakcikat, mg az alsk az 5-monodejodinase hatsra vgbemen bontsi folyamatokat mutatjk. A klnbz dijodthyroninok gyorsan metabolizldnak monojodthyroninokk s thyroninn, de a metabolisatio localisatija s szablyozsa kevss ismert. A tetrac, triac s egyb conjugatumok fleg dejodinatival bomlanak le. A dejodinls intenzitsa s irnya fgg a szervezet anyagcserjtl; pl. az hezs s a slyos, leromlssal jr megbetegedsek blokkoljk a T4 T3 talakulst s T4 rT3 irnyba toljk el a folyamatot (utbbi inaktv, teht a szervezet sszanyagcserje cskken). A dejodinls idseknl enyhn cskkenti a pajzsmirigyhormonok szintjt. Hidegben fokozdik a T4T3 talakuls a perifrin. A propylthiouracil, a -blokkolk s a glucocorticoidok viszont gtoljk ezt a folyamatot. Teht a thyreostaticumok hatsban az is kzrejtszik, hogy gtoljk a T4T3 talakulst a perifris szvetekben. A jodthyronin-dejodinasek mkdst a 10. tblzat mutatja. A T4 T3 talakuls I. tpus 5-dejodinase hatsra fleg a mjban s a vesben megy vgbe. Ezt szmos tnyez befolysolja (l. a szvegben is) s a T3 kpzdse fggetlen lehet a hypophysis-pajzsmirigy tengely mkdstl. Az I. tpus 5-dejodinase molekula peptidlncban egy ritka aminosavat, szeln-ciszteint tartalmaz, gy szeln-hinyban ennek az enzymnek a mkdse is zavart (a msik kt enzym feltehetleg szeln-hinyra nem rzkeny, de legalbb a *-gal jelzett szervekben szeln-resistens). Az rT3-kpzds szinte csak extrathyreoidealis (90%-ban). A T4-et bont 5-dejodinasebl a placenta tartalmaz legtbbet, ez lehet felels a foetus magas rT3- szintjrt. Az inaktivls msik lehetsge a tyrosin-oldallnc dezaminlsa, melynek sorn ecetsavszrmazkok, trijodthyreoacett (triac) s tetrajodthyreoacett (tetrac) keletkezik; mindkettnek van bizonyos biolgiai aktivitsa, a terpiban felhasznlhatk pl. a hypophysispajzsmirigy feedback-zavarok helyrelltsra. A T4 thyroxinaminn, a T3 pedig T3-aminn decarboxylldik. A mjban (glukuronsavval vagy knsavval) conjuglt pajzsmirigyhormonok enterohepaticus krfolyamatot szenvedhetnek. A T4 s a T3 egszsgeseknl fleg a szklettel rl, s csak kis mennyisgben jelenik meg a vizeletben.

134

10. tblzat. A jodthyronin-dejodinask mkdse

Dejodinase enzym tpusa I. tpus 5dejodinase

Reakci helye kls gyr bels gyr

Szubsztrtok

Szvetek

Serkent

Gtol

lettani szerep perifris T3 biztosts a (T4 T3)

T4, rT3, T2S T4, T4S, T3, T3S, T2

p.m.*, mj, vese, hypophysis, KIR

TSH, pajzsm.hormon, Se, sz.h.knlat

PTU,CK, jdos kontraszt anyagok, hezs, leromls

II. tpus 5- kls dejodinase gyr III. tpus, azaz 5-dejodinase bels gyr

T4, rT3

agy*, placenta, hypophysis, agy, placenta*, br,ms szvetek

localis T3

T4 , T3

foetus vdelme a korai T3-tl

* Se (selen)-hinyra resistens; S: szulft; p.m.: pajzsmirigy; PTU: propylthiouracil; CK: cytokinek; sz. h.: sznhidrt; KIR: kzponti idegrendszer.

2.2.1.3.3. A pajzsmirigyhormonok lettani hatsai Hatsaik bizonyos latencia-id utn jelentkeznek. Ez T3 esetben csak 4-8 ra, T4-nl azonban 24-48 ra is lehet. A klnbsget a plasmafehrjkhez val eltr ktds s az extracellularis trben val eloszlsuk klnbzsge magyarzza. A pajzsmirigyhormonoknak fontos szerepk van a szervezet normlis nvekedsben, fejldsben s differencildsban, emberben s llatokban egyarnt. Serkentik a ktltek, gy a bkaporontyok metamorphosist, s ennek vizsglata kimutatsuk egyik legrzkenyebb mdszere. Emberben fontos szerepk van az idegrendszer kifejldsben, pl. a neuronok myelinisatis folyamatban (l. a tovbbiakban), amit az is bizonyt, hogy hinyukban cretinismus jn ltre. A td perinatalis rsi folyamataihoz ugyancsak nlklzhetetlenek. A csontfejldsben s nvekedsben szintn jelents a szerepk, hinyukban trpenvs, a csontfejlds lemaradsa kvetkezik be. Ez a szerep de csak rszben annak tulajdonthat, hogy a T3 serkenti a GH-secretit, transscriptijt fokozva. A pajzsmirigyhormonok jelentsgt az IGF-I secretijban is kimutattk. Pajzsmirigy-elgtelensgben a puberts gyakran ksik, vagy ki sem alakul. Idegrendszeri hatsaikat rszletezve, ki kell emelnnk, hogy a pajzsmirigyhormonok elengedhetetlenek a foetus s az jszltt agynak normlis kifejldshez. A neuronok fejldst komplex mdon befolysoljk: szablyozzk prolifercijukat, differencildsukat, a myelogenesist, nylvnyaik kialakulst (a dendriticus arborisatit) s a synaptogenesist. Van az agyfejldsben egy criticus peridus, amely az intrauterin letben kezddik s kb. 2 ves korig tart. Ha ezalatt pajzsmirigyhormon-hiny ll fenn, az slyos anatmiai s funkcionlis zavarokat eredmnyez. Az ezt kveten bevezetett hormonptls nem kpes a kialakult zavarokat megszntetni, vagyis a congenitalis hypothyreosis slyos s irreversibilis agyi laesikra vezethet (l. a tovbbiakban). ppen ezrt nagyon fontos a korai diagnosis, az jszlttkori pajzsmirigy-screening, ami lehetv teszi a substitutis kezels azonnali

135

beindtst. Nha az ilyenkor megkezdett kezels is elksettnek szmt, ezrt sokan mr in utero megksrlik a pajzsmirigyhormon-bevitelt a magzatba. A pajzsmirigyhormonok a criticus peridus letelte utn is befolysoljk az idegrendszeri funkcikat, de ezek a hatsok korriglhatk plasma-szintjk normalizlsval. Hypothyreosisban jellemz a bradypsychs llapot, bradylalival s bradypraxival, az aluszkonysg s a depressis hajlam, az apathia, a lethargia, s a megnylt reflexid. Hyperthyreosisban viszont a psychomotoros nyugtalansg, izgatottsg, lmatlansg, termophobia, esetleg subfebrilits, s az lnk reflexek utalnak az idegrendszer fokozott izgalmi llapotra. A pajzsmirigyhormon-tlsly okozta tnetek jelents rsze a fokozott sympathicus izgalom kvetkezmnye, gy a cardialis hyperkineticus syndroma s egyb szvritmuszavarok, a fokozott verejtkezs, a nagy frekvencij s kis amplitudj (n. finomhullm) tremor. A thyreotoxicosis (vagyis a pajzsmirigyhormonok emelkedett vrszintje okozta hypermetabolicus syndroma) nem emeli meg a plasma-catecholaminok szintjt, de egyes szvetekben megnveli a -receptorok szmt, mshol pedig a -receptorok catecholaminok irnti affinitst. Fokozhatja az adenilt-ciklz rzkenysgt is -izgalom irnt. A szv-r rendszerre kifejtett jl ismert hatsok (a szvfrekvencia s a myocardium contractilitsnak fokozsa, a szvperctrfogat emelse stb.), rszben az elbb emltett fokozott sympathicus izgalom kvetkezmnyei, msrszt a pajzsmirigyhormonok direkt, szvizomra kifejtett hatsainak eredmnyei. Megnvelik az actin s a miozin koncentrcijt, a Na-Kdependens ATP-ase s a miozin ATP-ase aktivitst, myocardium-hypertrophit okozhatnak (e hatsok elssorban szvspecifikus gnek T3-regulcija rvn valsulnak meg). Catecholamin-potencil hatsaik mellett direkt pozitv inotrop (megnvelik a dP/dt-t s a Vmax-ot, azaz a szvizomrost-megrvidls maximalis sebessgt) s pozitv chronotrop hatst fejtenek ki. Az ellazuls sebessgt is nvelik, fokozvn a szvspecifikus, sarcoplasms reticulumban tallhat, lass Ca-ATP-ase expressijt. Hypothyreosisban cskken a szvfrekvencia, a vertrfogat, s gy a perctrfogat is. A perifris rezisztencia rendszerint normlis vagy enyhn emelkedett ilyenkor, s ez rszben a brerek szkletnek tulajdonthat, ami a htermels, valamint az rtgt hats metabolitok cskkensnek kvetkezmnye. Hypertyreosisban viszont n a vertrfogat, a szvfrekvencia s az tlagos systols kihajtsi (ejectis) sebessg, mg a perifris rezisztencia cskken. Utbbi a fokozott szveti anyagcsere kvetkezmnye, ami rtgt metabolitok kpzdst s nagyfok htermelst okoz. Az emelkedett perctrfogat s a cskkent perifris ellenlls a pulzusnyoms megnvekedst vltja ki. Mint az emltettekbl is kitnik, a vrkerings vltozsai az ltalnos energiaforgalom vltozsaival vannak kapcsolatban. Vzizmokra kifejtett hatsaik sem elhanyagolhatk. Direkt mechanizmus rvn nvelik a sarcolemma Na-K pumpa-tartalmt, s a nyugalmi membrn-potencilt. Ugyancsak fokozzk a Ca-ktst a sarcoplasms reticulumhoz, valamint a miozin ATP-ase aktivitst. Pajzsmirigyhormon alkalmazsa nvelheti a maximalis megrvidlsi sebessget. Gyakran jelentkeznek myopathik hypo- s hyperthyreosisban egyarnt. Hypothyreosisban az izommerevsg nem ritka, s a kontrakci s ellazuls lasssga hypokinezit okoz. Az izomtmeg megnhet, ennek mechanizmusa nem tisztzott. Az izomszvet glykogenolysise zavart, s a glykogen felhalmozdik. Hyperthyreosis szintn okozhat myopathit. Izomgyengesg, fradtsg, az izomszvet cskkense megszokott jelensgek. A gyengesg fleg a proximlis vgtagizomzatot rinti, s zavart okozhat a lpcsjrsban. E myopathiknak valsznleg tbb oka lehet: a pajzsmirigyhormonok gtolhatjk a creatinphosphokinaset, s fehrjekatabolizl hatsaik folytn cskkentik az izomfehrjk mennyisgt is. 136

A bralatti ktszvet sejtes elemei termelik az extracellularis matrix nagy vzktkpessg fehrjit, glykoproteinjeit s a proteoglyknokat. E macromolekulk mennyisge pajzsmirigyelgtelensgben megn, fokozott mrtkben fognak vizet ktni, a vizenyhz hasonl llapotot hozva ltre, ami azonban nem tartja meg a ujjbenyomatot, vagyis myxoedema keletkezik. Pajzsmirigyhormon-hatsra viszont ezek a macromolekulk lebontdnak, s a br folyadktartalma cskken. Alapvet fontossgak a pajzsmirigyhormonok ltalnos anyagcserehatsai. Emberben s melegvr llatokban kalorign hatst vltanak ki: fokozzk az anyagcsert, a htermelst, az O2-fogyasztst. Ez a vlasz, in vivo, nagy latencia-idvel jelentkezik: kb.10 nap telik el a maximlis anyagcsereszint elrsig. Rgebben, amg nem volt lehetsg pajzsmirigyhormonmeghatrozsra, az alapanyagcsere vizsglata is szolglta a dysfunctik krismzst, ugyanis hypothyreosisban cskken, hyperfunctio esetn n az rtke. Hyperthyreosisban megn a sejtek mitochondriumainak mrete s szma, az oxidatv foszforilciban szerepl enzimek koncentrcija. Azok a szvetek, melyek nem reaglnak pajzsmirigyhormonokra az O2fogyaszts fokozdsval (pl. a felnttek agyszvete, gondok, lp, nyirokcsomk, thymus, td), nem tartalmaznak mitochondrilis pajzsmirigyhormon-receptort. A pajzsmirigyhormonok emelik a membrn Na-K-dependens ATP-ase koncentrcijt s aktivitst, fokozvn a Na+- s K+-permeabilitst. Erre, vagyis az elektrokmiai gradiens fenntartsra hasznldik el a sejt alapenergijnak mintegy 15 - 40%-a. Az intermediaer anyagcsert is mlyrehatan befolysoljk. Anyagcserehatsaik nagyon gyakran gy jnnek ltre, hogy a legtbb enzymfehrje synthesist, s gy az enzymek mkdst fokozzk. Befolysoljk a a sznhidrt-anyagcsert: nvelik a glucose-felszvdst a blbl, s a glyconeogenesist, ugyanakkor serkentik a sznhidrtok peripheris lebontst is. Mind a glycogenogenesist, mind a glycogenolysist fokozzk a mjban, de hyperthyreosisban subtratum hinyban a glycogen-concentratio cskken, mg hypothyreosisban ez nni fog (noha mindkt emltett folyamat cskken). Potenciljk az insulin-hatst, de az insulin lebontst is serkentik, gy hogy egszben nvelik az insulin-szksgletet. Potenciljk az adrenalin okozta hyperglykaemit is. a fehrje-anyagcsert: lettani mennyisgben anabolikus hatsak, nvelik a fehrje-synthesist (s gy fokozzk a nvekedst s fejldst), nagy adagban viszont katabolikus hatst fejtenek ki, a N-mrleget negativljk. a zsranyagcsert: elssorban zsrmobilizl, lipolyticus hatsuk van, de a cholesterinszintet cskkentik. Kis adag T4-re n ugyan a mjban ennek synthesise s ltalban a lipogenesis, nagy adagra azonban cskken. Ugyanakkor, hyperthyreosisban fokozdik a cholesterin lebontsa s kivlasztdsa az epvel, s n a plasma triglycerid-clearance-e is, a lipoproteinlipase emelkedse miatt. gy, hyperthyreosisban rendszerint cskken a serum cholesterinszintje, triglycerid- s phospholipid-tartalma, mg hypothyreosisban mindezek emelkednek. Ebben fontos szerepe van annak, hogy hypothyreosisban cskken az LDL-receptor expressija, s gy a cholesterin-clearance is (hyperthyreosisban termszetesen az ellenkezje trtnik). a s- s vzhztartsra ugyancsak hatnak. A hypothyreosis substitutis therapija a diuresist megnveli (n a glomerularis filtratio, cskken a tubularis vzreabsorptio); n a Ca-rts is, ami a hyperthyreosisban gyakran kialakul osteoporosishoz szintn hozzjrul. a klinikus tudatban kell legyen annak, hogy hypothyreosisban cskken az exogn gygyszerek s hormonok lebontsa (s gy hatsuk tartsabb lesz), hyperthyreosisban viszont a

137

bonts fokozdik (hatsuk megrvidl); pajzsmirigyhormon-hinyban carotnbl nem keletkezik A-vitamin, gy hypothyreosisban elbbi lerakdhat a brbe, srgs rnyalatot klcsnzve neki. 2.2.1.3. 4. A pajzsmirigyhormonok hatsmechanizmusa A hormonhats els lpse a szabad T 4/ T 3 behatolsa a sejtbe. E hormonok lipofil jellege folytn megvan a lehetsge annak, hogy a sejtmembrn apolaris fzisn egyszeren thatoljanak, de valsznbbnek ltszik, hogy egyes sejtek membrnja transzportrendszert tartalmaz, ami beviszi ket a sejtbe. Azt mr kimutattk, hogy a vr-agy gton keresztl specifikus transzport tjn hatolnak t, de pl. az idegsejtekbe val bejutsuk mechanizmusa ismeretlen. A T4 sok sejtben elzetesen T3-m alakul, intracellularis 5'-dejodinz hatsra, s felteheten ettl kezdve kzs kszletet kpez a sejtbe kvlrl belpett T3-mal. Az olyan sejtekben, ahol az emltett enzym aktivitsa csekly, valsznleg a vrbl bejutott T3 hozza ltre a hatsokat. Sok szvetben a pajzsmirigyhormonok mr a cytoplasmban elkezdik biolgiai hatsaikat kifejteni, mitochondrilis receptorokhoz ktdve: az ilyen szvetekben fokozzk az O2-fogyasztst. Vannak azonban olyan szervek, szvetek is, melyek nem rendelkeznek mitochondrilis receptorokkal (l. az elzekben), s gy az emltett vlasz nem jn ltre. A pajzsmirigyhormonok legfontosabb hatsai a sejtmag szintjn valsulnak meg, a gnexpressio befolysolsval, az trsi (transscriptis) mechanizmusok beindtsval/serkentsvel, vagy ppen gtlsval.

31. bra. A pajzsmirigyhormonok behatolsa a sejtbe s hatsai a sejtmagban

TRE: thyroid hormone-response elements. Magyarzat a szvegben.

A T3 (vagy taln a T4 is) a cytoplasmbl eljut egszen a sejtmagig, majd behatol a magba s a nuclearis pajzsmirigyhormon-receptorokhoz ktdik, ahol a gnexpresszi befolysolsval meghatrozza az RNS s a proteinek synthesist. A pajzsmirigyhormon-receptorok: TR-1, -2, -1, -2 (tulajdonkppen csak a c-erbA1 valamint a c-erbA1 s 2 receptorokrl mutattk ki, hogy valban ktik a pajzsmirigyhormont), egy superreceptor-csald tagjai, a hormone-responsive nuclearis transscriptis factorok csaldjba tartoznak, s szerkezetk egyes protooncogenekkel rokon (a v-erb oncogen cellularis homolgja). A T3, mint hatanyag, e receptorok ligand-kt, n. ligand binding domain-jhez ktdik (ez a carboxyterminalis domain), mg e receptorok msik domain-je, a Zn-ujjakat tartalmaz DNS-kt domain, a gnek thyroid hormone-response elements (TRES) elnevezs rszvel van szoros kapcsolatban (ez a domain felels a receptor dimerizcijrt is). Mindkt domain fontos az up- s down-regull gnek expresszijban. A harmadik, az aminoterminalis domain, functionalis szerepe nem ismert.

138

A T3-receptor in vitro homodimer vagy heterodimer formban ktdik a DNS-hez; heterodimer formj ktds esetn a kapcsolds ms nuclearis fehrjvel egytt trtnik, pl. retinoid X-receptorral, ami egy coregulator molekula. Az T3-receptor gnt a 17. chromosoma tartalmazza, mg a T3-receptor gnt a 3. chromosoma (1986-ban klnoztk ket), s mindkt gnnek legalbb kt alternatv kapcsolds mRNS productuma van: 1, 2 (utbbi T3 -at nem kt, valsznleg gtl szerepe van), 1 s 2. A T3-receptor synthesisrt felels mRNS expressija szvetspecifikus: az 1-, 2- s a 1mRNS gyakorlatilag minden szvetben megtallhat, mg a 2-mRNS csak az agyban; a mjban fleg , az agyban fleg , s a szvizomban mindkt tpus kimutathat. A T3-receptor expressijnak szablyozsa: A pajzsmirigy funkcija befolysolja a T3-receptor mRNS expressijt, s gy a szveti T3receptor koncentrcijt, de ez a befolysols szvetspecifikus. Pl. NTI-ben (non-thyroidal illness, azaz euthyroid sick syndroma esetn), melynl a T3 , T4 szintje alacsony, n a T3receptor expressija a perifris vrsejtekben s a mjban. Ez a fokozott expressi azonban nem felttlenl kompenzlja funkcionlisan a cskkent pajzsmirigyhormon-szinteket, mert olyan gnek repressijt vlthatja ki, melyeket a T3 stimullna. A pajzsmirigyhormonok egyes szervekben, szvetekben kifejtett hatsai az elzekben kerltek ismertetsre. Itt csak a T3 hypophysisre irnyul hatsai kzl a mr emltett GHsecreti-serkentst emelnnk ki, ami a nvekedsi hormon transscriptijnak fokozsa rvn jn ltre. E hats elmaradsa az egyik oka a hypothyreosisban bekvetkez alacsonynvsnek. Kimutattk, hogy a hypothyreotk felnttkori testmagassga a gyermekkori hypothyreoid idtartammal arnyosan marad el a norml tlagtl. Basalis GH-szintjk normlis, de provokcis tesztekben (pl. GHRH-ra) a normlisnl alacsonyabb vlaszt kapunk. A TSHsecretira kifejtett negatv feedback hats (rszleteit l. a tovbbiakban) valsznleg monomer T3-receptor-formn keresztl valsul meg. 2.2.1.3.5. Pajzsmirigyhormon-resistentia syndroma Lnyege: cskkent sejtvlaszkszsg T3-,T4-re. Mivel e cskkent reactivits a hypophysis TSH-sejtjei szintjn is fennll, ezek nem rzkenyek a kering pajzsmirigyhormonok negatv feedback hatsa irnt, gy emelkedik a TSH-secretio, ez pedig fokozza a pajzsmirigy T4- s T3-elvlasztst. j egyenslyi llapot alakul ki, magas pajzsmirigyhormon-szintekkel, ami ttrheti a perifris rezisztencit. Refetoff s mtsai rtk le 1967-ben az ltalnos (generalizlt) pajzsmirigyhormon-resistentia syndromt (kt sketnmnl, genetikailag determinlt betegsgknt). Synonimi: generalized resistance to thyroid hormone vagy GRTH. Ennek rszeknt jelentkezik a perifris hormon-resistentia, melyre cskkent T3-ktkapacits jellemz, a receptorgn mutcijnak eredmnyeknt. Hypothyreoticus klinikai kp llhat fenn, annak ellenre, hogy a kering T3s T4-rtkek magasak, s ezekhez emelkedett TSH-szint is trsul. Ezt a syndromt kezdetben a c-erbA T3-binding domain-jnek zavarval magyarztk, ma azonban nagyon heterogn eredetnek tnik (lertk pl. postreceptorilis zavarknt is). Autosomalis dominans vagy recessiv mdon rkldik. Az 1975-ben lert selectiv hypophysealis pajzsmirigyhormon-resistentit (pituitary resistance to thyroid hormone, PRTH) rendszerint a pajzsmirigyhormonok hypersecretija ltal kivltott thyreotoxicosis tnetei jellemzik. A hypersecreti oka, hogy a hypophysis cskkent T3-receptor-rzkenysge miatt a pajzsmirigyhormonok negatv feedbackje nem rvnyesl. A hypophysist kivve, a tbbi szvetben normlis a T3-vlaszkszsg, s gy emelkedett

139

hormonszintre hyperfunctis tnetek jnnek ltre. Amellett, hogy a T3- s T4-szint magas, a TSH ugyancsak emelkedett vagy normlis. El kell klnteni a szintn ritka, hypophysealis TSH-secretl adenomtl (TRH-stimullsra az adenoma nem vlaszol). Pajzsmirigyellenes, stimull jelleg antitestek PRTH-ban termszetesen nem mutathatk ki. Idkzben az is tisztzdott, hogy a selectiv hypophysealis pajzsmirigyhormon-resistentit az elbb emltett T3-binding domain zavara okozhatja. E kt syndroma klinikuma igen vltozkony. GRTH-ban ritkn lp fel klinikai hypothyreosis, a legtbb beteg golyvs s tnetmentes vagy csak nem-specifikus tnetei vannak. ltalban a golyva miatt vgeznek hormonvizsglatot, s ez derti ki a betegsg fennllst. gy gondoljk, hogy GRTH-ban a magas hormonszintek ttrik a resistentit, ezrt nincsenek klinikai tnetek. Gyakori a klinikai tfeds a kt emltett syndroma kztt: ltalnos pajzsmirigyhormon-resistentiban is jelentkezhetnek thyreotoxicus tnetek, s hypophysealis resistentiban is lehet normlis az SHBG (ha a mjszvetben is resistentia ll fenn). A genetikai vizsglatok szerint mindig -mutci idzi el. Az rklds dominns jelleg, heterozygotknl jelentkezik, s elfordulhat, hogy ugyanaz a mutci az egyik emberben generalizlt, msikban csak hypophysealis pajzsmirigyhormon-resistentia syndromt okoz. Felmerl a krds, hogy ugyanazon genetikai eltrs kt vgletes megnyilvnulsrl lehet sz. A mutns receptorra jellemz, hogy dominns jelleg negatv gtlst fejt ki a vad receptorra is, ha egytt expresszldnak A szvetek klnbz resistentijnak fellpte azzal is magyarzhat, hogy a receptor - s -forminak szveti eloszlsa eltr, pl. a mjban s a hypophysisben fleg 1 s 2, a szvben fleg , gy a -receptor mutcija esetn hypophysealis s hepaticus resistentia (magas T3s T4-szint ellenre magas TSH s norml SHBG), valamint tachycardia jelentkezik. Therapia: olyan pajzsmirigyhormon-analgok alkalmazsa, melyek gtoljk a hypophysis TSH-secretijt, de nincsen evidens peripheris pajzsmirigyhormon-hatsuk: pl. triac, D-T4. Prbltak bromocriptint s octreotidot is alkalmazni, de idvel velk szemben TSH-escape kvetkezik be. Gyermekkorban a pajzsmirigyhormon-szint cskkentse a nvekeds retardatijhoz vezethet, ezrt inkbb csak tneti kezels alkalmazand -adrenerg blokkolkkal. A jv therapis lehetsge: selectiv TR -receptor agonista, ill. TR -antagonista kifejlesztse. 2.2.1.3.6. A pajzsmirigy-mkds szablyozsa A pajzsmirigyhormon-secretit kt alapvet mechanizmus szablyozza: egy centralis hypothalamo-hypophysealis s egy helyi, a mirigy jdtartalmtl fgg, autoregulcis mechanizmus. A kzponti szablyozs a hypothalamicus TRH, a hypophysealis TSH, s a secretijukra negatv feedback mechanizmussal visszahat pajzsmirigyhormonok kzti interactio eredmnye. A TSH (thyreotropin) egy glycoprotein-hormon, melyet az adenohypophysis basophil, thyreotrop-sejtjei termelnek. Kt polypeptid-lnca van, melyek kzl az -lnc kzs ms glykoprotein-hormonokkal, gy az FSH-val, LH-val s a hCG-vel, mg a -lnc specifikus az egyes emltett hormonokra. A TSH-elvlasztst serkenti a hypothalamicus TRH, valamint a pajzsmirigyhormonok plasma-szintjnek cskkense. A TSH-secretit gtolja viszont a magas T4-szint s kisebb mrtkben a T3-szint emelkedse. A thyreotrop-sejteken belli, intracellularis T3-szint ellenrzi a TSH-secretit (ez a

140

kontroll a nuclearis T3-receptorokhoz val ktds tjn valsul meg). Az intrahypophysealis T3 mennyisgt elssorban a kering T4 szintje hatrozza meg, mely a plasmbl a TSHsejtekbe jutva, dejodinldik T3-m. Ez adja a hypophysis intracellularis T3-tartalmnak 80%t, s csak 20% szrmazik a plasmban kering T3-bl. Ennek alapjn ttelezik fel, hogy az intracellularis II tpus 5-monodejodinz ellenrizi a hypophysis rzkenysgt a pajzsmirigyhormonok okozta feedback-gtls irnt. A TSH-secretio pulsatilis jelleg, ppgy, mint ms adenohypophysealis hormonok. Napszaki ritmust is kvet: maximlis jflkor, legalacsonyabb dlutn. A TSH a thyreocytk membrnreceptoraihoz kapcsoldik. Ezek a receptorok a G-proteinhez kttt membrnreceptorok csaldjba tartoznak, melyek egyetlen, de 3 rszbl ll polypeptidlncbl plnek fel: extracellularis, transmembranalis s intracellularis rszbl. A thyreotropin a receptor extracellularis szakaszhoz ktdik, s a Gs-protein aktivlsval fokozza az adenilt-ciklz mkdst, utbbi pedig a tbbi post-receptorilis mechanizmust, melyek vgeredmnyben a thyreocytk functiit serkentik. gy, a TSH stimullja a pajzsmirigyhormonok synthesisnek minden lpst, fokozvn a jodid-accumulatit, a jodid-ionok oxydatijt, a Tg synthesist, a jd organificatijt s a tyrosinok sszekapcsoldst T3-, T4gy. A pajzsmirigyhormon-secretit szintn serkenti. Ha a TSH-szint emelkedik, a thyreocytk magassga megn, fokozdik a colloid endocytosisa s a thyreoglobulin proteolysise. A TSH a pajzsmirigy nvekedst (egyb cofactorok, pl. EGF, IGF rszvtele mellett) s vascularisatijt szintn elsegti. A TSH-secretit a hypothalamicus TRH modullja. Ez a neurohormon egy hrom aminosavbl ll polypeptid, mely serkenti a hypophysis TSH-synthesist s -secretijt. A TRH s/vagy a hypophysis hatrozza meg a feedback-szablyozs aktivldsi szintjt. A hypophysis TRH irnti rzkenysge az intrahypophysealis T3-szint fggvnye. Ha az intracellularis T3-szint magas, a TRH-receptorok alulszablyozsa (down-regulation, receptor-szm cskkens) kvetkezik be, s gy cskken a hypophysis vlaszkszsge TRH irnt. Ha viszont a plasma T4-szintje alacsony, az intracellularis T3-tartalom cskken, s a TRH-receptorok szma megn (up-regulation); ennek eredmnyeknt n a hypophysis rzkenysge TRH irnt. Ezen alapszik a TRH-prba (l. ott). A thyreostat feedback-szablyozsnak aktivldsi szintjt alaposabban elemezve, kt j fogalmat vezettek be: a munkapont (working-point) s az n. setpoint (nevezhetnnk taln aktivldsi pontnak, mginkbb vonalnak) fogalmt (Wiersinga). Munkapont alatt a szerz a vizsglt egyn plasma-TSH s -FT4-szintje kzti, meglehetsen stabil sszefggst rti. Ha a pldnak vlasztott egyn pajzsmirigyfunkcija hypo- vagy hyperthyreosis irnyba fog eltoldni, ez a munkapont egy kpzeletbeli vonal mentn (ami a fenti kt paramter kzti logaritmicus-linearis sszefggst brzolja) fennebb, ill. lennebb fog kerlni. Ez a vonal alkotja a setpoint-vonalat, ami jelents egyni varicikat mutat. E jelents egyni klnbsgek szolglhatnak magyarzatul arra nzve, hogy az n. subclinicai hypothyreosisban, amely tkp. egy biokmiai diagnosis (amikor a normlis tlaghoz kpest a TSH mr emelkedett, de az FT4 mg normlis rtket mutat), egyeseknl jelentkeznek enyhe hypothyreosisra utal tnetek (pl. aluszkonysg, fradtsgrzs, testsly-nvekeds), mg msok tnetmentesek (vagyis egszsgesek, csak az tlagostl eltr setpoint-vonallal rendelkeznek). A thyreostat egynre jellemz aktivldsi szintjt az aktivldsi vonal (l. setpoint-vonal) jellemzi, ami tulajdonkppen a munkapont-vonalak sszessgbl tevdik ssze. A munkapont hypothyreosis esetn felfele, hyperthyreosis esetn lefele mozdul el az aktivldsi vonal mentn. A setpoint-vonal elhelyezkedsben nagy egyni klnbsgek fordulhatnak el.

141

aktivldsi vonal (setpoint-vonal) TSH munkapont (working-point)

FT4
32. bra. A serum-TSH s -FT4 kzti logaritmicus/linearis sszefggs egy egynnl vizsglva.

A kzponti szablyozst ms tnyezk is befolysoljk. gy, az oestrogenek fokozzk, a testosteron s a glucocorticoidok gtoljk a TSH-secretit. Nagy adagban alkalmazott jd gtolja a pajzsmirigyhormon-secretit, gy cskken a plasma T4-, T3-szint, s fokozdik a TSHsecretio. A somatostatin gtolja a TSH-secretit s a TRH-ra adott vlaszt, a stressz bloklja a TRH-secretit.. A dopamin, L-dopa s a bromocriptin szintn cskkentik a TSH alapsecretijt, mg a noradrenalin serkenti azt (l. a TSH-secretio szablyozsa, 18. bra) . A TRH-secretio szablyozst l. rszletesebben a hypothalamus fejezetben, a TSH-t az adenohypophysis hormonolgijnl s a pajzsmirigy functionalis vizsglatainl, mg a pajzsmirigyhormonok gtl hatst a TRH- ill. a TSH-secretira (amely a hossz indirect negatv feedback-gtls egyik legjobb pldja), az ltalnos rsznl. A kzponti szablyozs mellett ltezik egy intrathyreoidlis regulatis mechanizmus is, mely a pajzsmirigybeli jd mennyisgtl fgg. A jdtlsly gtolja a jodid-accumulatit, az organificatit, a tyrosinok sszekapcsoldst s a pajzsmirigyhormonok felszabadulst. Ez a gtl hats (WolffChaikoff-effectus) azonban csak 10-14 napot tart, utna n. escape phenomenon lp fel, s a bevitt nagy adag jd pajzsmirigyhormon-synthesisre hasznldik, ami slyos thyreotoxicosisra vezethet. Ezrt a nagy adag jd pajzsmirigy-functit gtl hatst tbbnyire csak mtti elksztsre vagy slyos thyreotoxicus llapotokban (pl. krzis kezelsben) alkalmazzuk (n. Plummer-kra keretben, rendszerint Lugol-oldat formjban), amikor biztostkunk van arra, hogy mg a gtl hats megsznte eltt a pajzsmirigy eltvoltsra kerl, ill. a beteg letveszlyes llapota teszi ezt szksgess. A szerves jodid (pajzsmirigyhormonok) nagy tmnysge is cskkenti a jodid-ionok felhalmozdst a pajzsmirigyben. Az autoregulatis mechanizmus cskkenti a pajzsmirigyhormon-secretio fluctuatijt olyankor, ha a jdelltsban hirtelen vltozsok kvetkeznek be.

142

2.2.2. Pajzsmirigy-mkds vizsglati mdszerei 2.2.2.1. In vitro vizsglatok 2.2.2.1.1. Basalis hormonszint-meghatrozsok 1. Serum-TSH meghatrozs Felhasznlhatsga pajzsmirigymkdsi zavarok megllaptsra a hypothalamus-hypophysis-pajzsmirigy tengely feedback szablyozsn alapszik (l. az adenohypophysis fejezetben). Elssorban e zavarok fennllsnak kizrsra, vagyis az euthyreosis megllaptsra alkalmas. A TSH secretija pulsatilis jelleg. Napi bioritmusa nem tl kifejezett: maximlis 21-6 h s minimlis 16-18 ra kzt. E vltozsok azonban csekly intenzitsak, s gyakorlatilag nem okoznak nehzsgeket a kapott eredmnyek rtkelsben. Ahhoz, hogy a mrsi technikkban megbzhassunk, azok bizonyos kritriumoknak kell megfeleljenek. Analyticai mrsi rzkenysgk az utbbi vekben jelentsen megntt, az n. III. genercis tesztek elrheti a 0,001 mNE/L-t is (l. a tovbbiakban). Functionalis rzkenysgk (20% alatti vizsglat-kzti variabilitas-coefficiensnl) 0,1 mNE/L-nl alacsonyabb rtk kell legyen. Evidens mdon el kell klntenik a hyperthyreosist a normofunkcitl (az tfeds 1% alatti kell legyen). Ugyanakkor, az eredmnyek hsgnek biztostsa rdekben be kell iktatni (rendszerint 0,1, 0,3 s 4,0 mNE/L TSH-t tartalmaz) kontroll-prbkat is. Ha e feltteleket tiszteletben tartjuk, ritkn kerl sor arra, hogy egy eredmnyt jra kelljen vizsglni. Ilyen helyzet fordulhat el pl. akkor, ha a klinikai kp nyilvnvalan eltr a vizsglati eredmnytl, vagy ha nincs sszhang a kapott laboratriumi eredmnyek kztt. Tekintve, hogy a fenti kritriumok nem teljeslnek minden esetben, a legjobb az, ha a felhasznl laboratrium is meghatrozza az alkalmazott TSH-teszt functionalis rzkenysgt. Normlis rtkei: (ELISA-mdszerrel mrve, ez hasznlatos jelenleg nlunk) 0,23-3,8 NE/mL, ill. 0,5-4,5 NE/mL (kt klnbz laboratriumban). A TSH szintje cskken: hyperthyreosisban, hypophysis adenomban, amely a TSH-sejteket elpuszttja (pl. chromophob adenoma); emelkedik: primaer hypothyreosisban, TSH-termel hypophysis adenomban (ez utbbi nagyon ritka), hypophysealis pajzsmirigyhormon-resistentia syndromban, ectopis TRH(TSH)-secretiban. Meghatrozsi mdszerek. Rgebbi a radioimmunolgiai mdszer (RIA), jabban pedig immunometris mdszerek kerltek eltrbe: radioimmunometris (IRMA), immunenzymaticus mdszer (ELISA: enzyme-linked immunoabsorbent assay), fluorescens (FIA) s luminescens (LIA) mdszerek. Sensibilitsukat tekintve 3 generci klnthet el. Az els generci (RIA) 0,5-1 mNE/L pontossg meghatrozst tesz lehetv, gy egy mrssel nem tud klnbsget tenni a normo- s a hyperthyreosis kztt, viszont kpes a normo- s a hypothyreosis elklntsre. A msodik genercis tesztek 0,05-0,1 mNE/L rzkenysgek, s gy kpesek a supprimlt TSH-j hyperthyreosist a normofunkcitl elklnteni. A harmadik genercis tesztek (sensibilitsuk 0,005-0,0l krl) tovbbmennek: lehetv teszik a hyperthyreosis okozta teljes TSH-suppressit a ms okokbl ltrejv rszleges cskkensektl megklnbztetni. A II. s III. genercis immunometris tesztekben kt monoclonlis anti-TSH antitestet alkalmaznak, melyek a TSH-molekula klnbz helyeihez ktdnek. Az els antitest, amely 143

szilrd fzishoz kttt, fixlja a vizsgland anyagban tallhat TSH-t. Ennek quantitatv meghatrozsa a msodik jellt antitest ktdse kapcsn (n. sandwich kpzdse sorn) trtnik meg. A msodik antitest jellsre hasznlhatunk radioactiv anyagot (IRMA), enzimet (ELISA), fluorescens (FIA), vagy luminescens anyagot (LIA). RIA mdszerrel a norml rtkek: 0,1-4 NE/mL. IRMA: sandwich tpus mdszer, amely kt monoclonalis antitestet hasznl (a tbbi rszletet illeten utalunk az elzkre s az ltalnos rszre). Normlis rtkek: 0,3-4 NE / mL. Az ELISA-mdszer szintn sandwich-tpus mdszer, nlunk jelenleg ez hasznlatos. A mi laboratriumaink norml-rtkei: 0,23-3,8, ill. 0,5-4,5 NE/mL, azaz mNE/L. A msodik genercis meghatrozsok rzkenysge igen magas (90% felett), de a mdszer specificitsa kb. csak 34% (1995-s adatok szerint). Fleg a hatrterleteken bizonytalanok az eredmnyek. Ezrt jelenleg kialakult az az ltalnos vlemny, hogy e meghatrozsok jl felhasznlhatk ambulns krlmnyek kztt, a TSH normlis szintje ugyanis jl tkrzi a normofunc-tit (az euthyreoid llapotot). Krhzi krlmnyek kztt gyakrabban szlelnk ltszlag pathologis rtkeket, nem pajzsmirigybetegsgek, klnbz kezelsek (glucocorticoidok, anticoncipiensek, DA-agonsitk), valamint psychitriai esetek kapcsn. Ilyenkor teht pajzsmirigyhormon-szinteket is meg kell hatroznunk. Mieltt a TSH-meghatrozs tvedsi lehetsgeit rszleteznnk, emlkeztetnk arra (l. rszletesen az adenohypophysealis hormonok fejezetben), hogy a TSH-secretit a kvetkez tnyezk serkentik: a hypothalamicus TRH, a noradrenalin s az oestrogenek. Gtoljk felszabadulst: a dopamin, a somatostatin, a cortisol s ms glucocorticoidok, valamint a testosteron. Emlkeztetl hivatkozunk az adenohypophysis fejezetben szerepl 18. brra.

18. bra. TSH-secretio szablyozsa

*: A T3 fokozza a GH-(STH-)secretit, e hormon transscriptijt serkentve. Az emelkedett GH-szint hatsra n a mjban a somatomedin-termels, ami serkenti a somatostatin elvlasztst. Utbbi nemcsak az STH secretijt gtolja, hanem a TSH-t is.

144

sszefoglalva a TSH-meghatrozs tvedsi lehetsgeit, kt csoport tnyezrl kell megemlkeznnk. ) TSH-nvel tnyezk: a) A TSH-secretit serkent anyagok vagy ezekhez hasonl hats krlmnyek: oestrogenek (megnvelik a TRH-receptorok szmt, pl. hyperoestrogenismus, anticoncipiensek stb.), egyes gygyszerek (antiepilepticumok, amiodaron, lithium, teofillin), heterophyl antitestek. b) A gtl mechanizmusokat blokkol tnyezk: thyreostaticumok, antidopaminerg gygyszerek (neurolepticumok, metoclopramid, egyes hnysgtlk), antidepresszv szerek, egyes benzodiazepinek; somatostatin-secretio-gtlk, mellkvesekreg-elgtelensg, hypogonadismus s androgen-antagonistk. ) TSH-cskkent tnyezk: a) Gtl s hozzjuk hasonl tnyezk: pajzsmirigyhormonok, DA s DA-agonistk, (pl. bromocriptin), GH-hypersecretio, somatostatin, glucocorticoidok, Cushing-syndroma, terhessg els harmada, androgenek, egyes anticoncipiensek, psychitriai krkpek (anorexia nervosa, endogen depressio), chronicus veseelgtelensg, euthyreoid sick syndroma, Ca-antagonistk, heparin, salicyltok, idskor. b) Serkent tnyezk blokkoli: klnbz antioestrogenek, valamint a noradrenalin synthesist vagy felszabadulst gtl gygyszerek (vrnyomscskkentk, egyes neurolepticumok). A TSH-meghatrozs nmagban mint lttuk gyakran nem biztostja a pajzsmirigyfunctio-zavar megfelel krismzst. A helyes diagnosis rdekben a kapott eredmnyt mindig a klinikai tnetekkel sszefggsben kell rtkelni, s szksg esetn pajzsmirigyhormon-meghatrozsokkal is al kell tmasztani. A 33. bra a pajzsmirigyfunkci-zavarok krismzsre szolgl egyik lehetsges algoritmust ismerteti. Ha a TSH-szint normlis, rendszerint nem szksges tovbbi vizsglat, hacsak nincs kifejezett klinikai gyan hypothyreosisra. Secundaer hypothyreosis fennllhat ugyanis nemcsak alacsony, hanem normlis hatrok kzt lv TSH-rtkek mellett is; ilyenkor az FT4 cskkent szintje biztostja a krismt (ltalban hypophysis-elgtelensg keretei kzt jelentkezik, egyb adenohypophysealis hypofunctikhoz trsultan). Mivel a TSH-meghatrozs nmagban nem kpes elklnteni a pajzsmirigy-dysfunctik subclinicai s manifest formit, minden normlistl eltr TSH-eredmny esetn el kell vgezni a pajzsmirigyhormonok meghatrozst is.

145

TSH*

Cskkent FT4 Emelkedett Hyperthyreosis Cskkent Secundaer hypothyreosis

Normlis Euthyreosis

Emelkedett FT4 Emelkedett TSH okozta hyperthyreosis**, Pajzsmirigyhormonresistentia syndroma Cskkent Primaer hypothyreosis

33. bra. Algoritmus a pajzsmirigyfunkci-zavarok krismzsre

Megjegyzs: Cskkent TSH melletti norml FT4-rtk subclinicai hyperthyreosist, mg emelkedett TSH melletti norml FT4-szint subclinicai hypothyreosist jelent. * meghatrozsa III. genercij TSH-teszttel; ** a TSHtermel adenoma ritka, ilyenkor az -alegysg serum-szintje jelentsen s jellegzetesen megn.

Ha a TSH szintje magas, ezt ajnlatos ismtelt meghatrozssal bizonytani. Ha a TSH ekkor is magas, s az FT4 normlis, subclinicai hypothyreosis ll fenn. Egyes szerzk szerint subclinicai hypothyreosisban romolhat a halls, krosodhat a balkamrai mkds, nhet a capillaris-permeabilitas. A betegek egy rsznl kimutathat nhny hypothyreosisra jellemz tnet is, pl. fradtsgrzs, fzkonysg, szraz br. Vitatott, hogy kell-e kezelni a subclinicai hypothyreosist. Az jabb irodalmi adatok arra utalnak, hogy nem kell, mert java rszk nem beteg (l. Wiersinga setpoint-rtelmezst), fleg a panaszmentesek nem. Az is figyelemremlt, hogy kzlk csupn 57% megy t szokvnyos hypothyreosisba vente, teht ha mindeniket kezelnnk pajzsmirigyhormonokkal, nagyon sok esetben. indokolatlan lenne a kezels. Ugyanakkor e hormonok szv-r rendszeri szvdmnyeket is okozhatnak. Mindezt figyelembe vve csak olyan subclinicai hypothyreosisra utal eredmnyek esetn javallt a substitutio, amikor a betegnek hypothyreosisra utal panaszai vannak, ha golyvja van, vagy volt mr pajzsmirigy-elvltozsa. Ha a beteg mr szedi a T4-et, de panaszai mg fennllnak, ennek adagjt nvelni kell. Nagyobb a kockzata a szokvnyos hypothyreosisba val tmenetnek, ha a beteg kora a 65 vet meghaladja, TSH-rtke 14 mNE/L-nl magasabb, s magas az anti-TPO s anti-Tg antitest-titere. A subclinicai hypothyreosist kvetni kell. Felismerse utni els vben 3-6 havonta, a kvetkez vben 6-12 havonta szksges a laboratriumi ellenrzs. Ha a megismtelt TSH magas (legtbbszr 10 mNE/L feletti), s az FT4 alacsony, a beteg manifest hypothyreosisa laboratriumi igazolst nyert. Ekkor mr indokolt a T4-substitutio, csak mint ez majd a tovbbiakbl kitnik ids, valamint szvbetegeknl kis adagokkal kezdjk s fokozatosan, vatosan emeljk az adagokat, alapbetegsgk kezelsnek biztostsa mellett. Ha a TSH-szint alacsony (0,01-0,1 mNE/L kztt tallhat), meg kell ismtelni a mrst, s ha jra alacsonynak bizonyul, de az FT4- s FT3-rtkek normlisak, subclinicai hyperthyreosis ll fenn. Tarts fennlls esetn ez klnbz szvdmnyeket okozhat, gy pl. a pitvari fibrillatio hromszor gyakrabban jelentkezhetik idseknl, mint az tlagnpessgnl, slyos-

146

bodik a postmenopausalis osteoporosis. Ilyen esetekben, valamint ms szvbetegsg fennllsa esetn indokolt lehet a pajzsmirigymkds cskkentse (thyreostaticum vagy radiojd alkalmazsa), ill.az elzetesen, pl. hypothyreosis kezelsre alkalmazott T4 adagjnak cskkentse. A tbbi betegnl nem alkalmazunk gtl-kezelst, mert ez sem mentes a kockzatoktl. Ktelez viszont a rendszeres kvets, ppgy, mint a subclinicai hypothyreosisnl (l. elbb). Alacsony TSH- (rendszerint 0,1 mNE/L alatt) s magas FT4- s/vagy FT3-szintek manifest hyperthyreosisra utalnak. Abban az esetben, ha mind a TSH, mind az FT4-, FT3-szint alacsony, centralis hypothyreosis, vagy euthyroid sick syndroma llhat fenn (utbbi esetben azonban ez nem ktelez, a TSH lehet emelkedett is, ill. egyb kros hormon-kombincik jelentkezhetnek, l. ott). Ha viszont az emltett paramterek mindenike magas, akkor TSH-termel adenomra, vagy pajzsmirigyhormonresistentia-syndromra kell gondolnunk mindkett igen ritka krkp. A TSH-meghatrozst (fleg annak ultrasensitiv, III. genercis formjt) alkalmazzk a pajzsmirigymkds szrvizsglatra s a pajzsmirigybetegek (pl. pajzsmirigyrk, dysfunctik s golyva) kvetsre is. Annak, hogy jelenleg ezt a vizsglati eljrst tlik ilyen clokra a legjobbnak, a serum TSH s FT4 -szint log/lineris viszonya a magyarzata (l. elbb), ugyanis az FT4-szint kismrtk (akr a normlis rtktartomnyon belli) cskkense vagy emelkedse a TSH-szint nagyfok ellenttes irny vltozst okozza. A TSHmeghatrozs azonban sok esetben nem ad biztos diagnosist, mert tbb nem specifikus tnyez befolysolhatja. Szr-, ill. kvet vizsglatot indokol llapotok lehetnek a kvetkez esetek: pajzsmirigybetegek els fok rokonai, elzetes pajzsmirigymtt vagy radiojd-kezels, a nyaki regio korbbi besugrzsa, amiodaron-kezels, autoimmun betegsg (pl. diabetes, Biermer-anaemia), 60 v krli letkor (fleg nknl, ill. egyb kezelsre nem reagl szvritmuszavarban, pitvarfibrillatiban, hyperlipidaemiban, osteoporosisban), sterilits, mely 40 v alatti menses-zavaros, enyhn hyperprolactinaemis nknl ll fenn, szls utni llapot (thyreoiditis s hypothyreosis gyanja esetn), nk psychiatriai betegsge, gyors vltakozs bipolris elmebetegsg, lithium-kezels. Ugyancsak indokolt lehet ilyen vizsglat jdszegny endemis terleteken, klnsen terheseknl (fleg hypothyreosis gyanjakor), mg az jszltteknl ilyen vidkeken ez egyenesen ktelez. 2. Pajzsmirigyhormon-szintek meghatrozsa Meghatrozhatk az sszhormon-szintek, valamint a szabad (aktv) hormonfrakcik (l. a pajzsmirigyhormonok transportja). A serum-sszthyroxin (TT4) meghatrozsa. Htrnya, hogy nagymrtkben fgg a serum TBG-szintjtl. Ezt viszont szmos tnyez befolysolhatja, amint a pajzsmirigy lettannl (a hormon-transportnl) szerepl tblzatbl is kitnik. Mdszerek: a) Competitive protein binding analysis (CPBA): a plasma ktfehrjkkel (TBG) val competitit hasznlja fel; ma mr ritkn alkalmazzk, mert a ktfehrjk specificitsa s affinitsa alacsony. Ezzel a mdszerrel a TT4 normlis rtkei: 5,5-14 g%. b) Radioimmunanalysis (RIA). Elmleti megalapozst lsd az ltalnos rszben. Elnyei: specificits, rzkenysg (pg-nagysgrend), a serum stabilitsa (pr vig hasznlhat), megfelel teljestmnye, alkalmazhatsga.

147

Htrnyai: a vizsglt molekula immunreactiv rszt ismeri fel, ami nem felttlenl a bioactiv molekult jelenti. Az emberi adenohypophysealis hormonok s ms polypeptidek kimutatsra szolgl RIA-rendszerek ms fajoknl nem hasznlhatk. Htrnya az is, hogy minden jabb antiserumot ellenrizni kell. Normlis rtkek: 4-12 g% vagy 50-160 nmol/L, nlunk 58-151 nmol/L; hypothyreosisban kisebb, hyperthyreosisban nagyobb rtkeket ad. c) Radioimmunometris mdszer (IRMA). 1968-ban Milles vezette be. Nem-competitiv mdszer. A hasznlt jelzett ellentestek stabilabbak, de a mdszer munkaignyesebb, nagyobb tapasztalat szksges alkalmazshoz. d) Immunofluorescens s immunoluminescens mdszerek. Korszer mdszerek, szmos varinsuk ismert. Mint lttuk, a TT4-szintet jelents mrtkben befolysoljk nem-specifikus tnyezk, elssorban a ktfehrjk szintje. Utbbit leginkbb a terhessg, oestrogenek (pl. fogamzsgtlk), mjbetegsgek vltoztatjk meg. Rajtuk kvl a ktfehrjk veleszletett rendellenessgei, slyos nem-pajzsmirigy eredet betegsgek (NTI), pajzsmirigyhormon-ellenes antitestek, klnbz gygyszerek (pl. plasmaprotein-ksztmnyek, lipidinfusik, salicyltok, barbiturtok, furosemid, heparin) befolysolhatjk az ssz-T4 szintjt. Mindezt tekintetbe vve, FT4-meghatrozst tancsos vgezni, amely kikszbli e zavar tnyezk egy rszt. Szabad T4 -frakci meghatrozsa (FT4) A pajzsmirigyfunkcit leghvebben a szabad hormonfrakcik tkrzik, gy ezek meghatrozsa kpezi jelenleg a legfontosabb mdszereket a pajzsmirigy mkdsnek megtlsre. Csak a szabad llapotban tallhat hormonok kpesek ugyanis behatolni a sejtekbe, ill. biztostani a feedback mechanizmusokat. Mivel a T4 kizrlag a pajzsmirigybl szrmazik, az FT4 meghatrozsa klnsen lnyeges a hypothyreosis krismzsben. A hyperthyreosis diagnosisban szintn alapvet; ilyen esetben szintje emelkedett, s rendszerint magas T3-mal trsul. Az FT4-et dialzissel (vagy ultrafiltratival) lehet meghatrozni, megllaptvn a dializabilis, szlltfehrjhez nem-kttt hormon frakcijt, amelyet megszoroznak a TT4-gyel. Ezek a mdszerek azonban kltsgesek, rutindiagnosisra nem hasznlhatk. A szabad pajzsmirigyhormon-szinteket rendszerint indirect mdszerekkel hatrozzk meg. Ilyen az index-mdszer, melynek sorn a TT4 mellett meghatroznak egy fehrjektsi paramtert is (pl. a TBG-szintet, kiszmtva a T4/TBG hnyadost, vagy az n. RT4-Uptake tesztet hasznlva, l. lennebb). Alkalmazhatk egylpses s ktlpses meghatrozsok. Az egylpses mdszerek lnyege radioactiv anyaggal, enzymmel, luminescl vagy phosphorescl anyaggal jelzett T4- (illetve T3-) analgok (analg-tracerek) hasznlata, amelyek csak a hozzadott exogen eredet specifikus antitestekkel reaglnak, mg a serumban tallhat ktfehrjkhez nem ktdnek. gy, a szabad hormonok versengenek ezekkel az analg-tracerekkel. Az j, egylpses mdszerekben a jelzett hormon-analgok helyett jelzett pajzsmirigyhormon-ellenes antitesteket hasznlnak. A ktlpses mdszerek esetn az els lpsben a szabad pajzsmirigyhormonokat extrahljk solid fzis antitesttel vagy Sephadex-absorptival s egy msodik lpsben meghatrozzk az extrahlt hormon tmnysgt. A ktlpses, valamint a modern egylpses mdszereket kevsb befolysoljk nem-specifikus tnyezk (l. elbb a TT4 meghatrozsnl), s sokkal relisabb eredmnyeket adnak NTI-ben is.

148

Egyes esetekben a vizsglatok nem adnak egyrtelm eredmnyeket, gy pl. a szlltfehrjk klnbz veleszletett anomlii esetben. Ilyen eset az albumin-asszocilt hyperthyroxinaemia, melyet a T4 jelentsen fokozott albumin-ktdse jellemez, s melynek prevalentija kb. 0,1%. Ilyenkor magas a TT4, jelentsen emelkedett az egylpses mdszerrel mrt FT4, az FT4-index, a T4/TBG-hnyados, klinikailag euthyreosisos s normlis TSH-j patiensnl. Dialysissel, valamint ktlpses mdszerrel igazolhat az euthyreoticus llapot. Pajzsmirigyhormon-ellenes antitestek jelenlte (autoimmun megbetegedsekben) szintn befolysolhatja a pajzsmirigyhormon-meghatrozsokat, ktdve a tracer-molekulkhoz. rvnyes ez elssorban az egylpses mdszerekre, mg a ktlpsesek relis eredmnyeket adnak. A psychs llapot, stressz, terhessg, hmrsklet, NTI, klnbz betegsgek (pl. sepsis, mjcirrhosis, lgzsi elgtelensg), gygyszerek (barbiturtok, diphenylhydantoin, glucocorticoidok, jd-tartalm szerek) ugyancsak mdosthatjk az eredmnyeket. Normlrtkek: 2,5-5 ng% vagy 30-70 pmol/L (RIA). A mi normlrtkeink: 11,8-24,6 pmol/L, ill. 7-17 pg/mL hypothyreosisban cskken, hyperthyreosisban emelkedik. A serum ssz-T3 -szint (TT3) meghatrozsa Hasonl mdszerekkel trtnik, mint a TT4-. Normlrtkei nlunk: 71-160 ng%, 0,8-1,7 ng/ mL, illetve 1,2-2,7 nmol/L. Emelkedik hyperthyreosisban, selectiv mdon T3-hyperthyreosisban. Hypothyreosisban szintje cskkenhet, de ez nem ktelez, pl. subclinicai formkban normlis, de manifest esetekben is normlis maradhat. Euthyroid sick syndromban mely stressz, chronicus, kachexiig men slyos ltalnos betegsgek, pl. vese-, szv-, mjelgtelensg stb. sorn jelentkezhet a T4 T3 talakuls cskken, gy a T4 normlis (rendszerint az als hatron van), mg a T3 szintje alacsony (a rT3- viszont emelkedik). A TT3 ksi cskkense hypothyreosisban, szokvnyos cskkense idsebb korban s euthyroid sick syndromban rthetv teszi e vizsglat kisebb diagnosztikai jelentsgt. Szabad T3 meghatrozsa (FT3). Dialzissel (vagy ultrafiltratival) hatrozzk meg, s a dializbilis, fehrjhez nem-kttt hormon szzalkt megszorozzk a TT3-mal. Mivel e mdszerek kltsgesek, rutindiagnosztikai clra itt is indirect mdszereket alkalmazunk, gy az index-mdszert, valamint az egylpses s ktlpses mdszereket (l. elbb, az FT4-meghatrozsnl). Mivel a T3 fehrje-ktdse kisebbfok, mint a T4-, sok esetben elegend lehet a TT3-meghatrozs is, az FT3 vizsglata helyett. Normlrtkek: 0,2-0,4 ng% vagy 3,4-8,5 pmol/L (nlunk jelenleg: 5,6-9,6 pmol/L, ill. 2,65,1 pg/mL). rtkmdost tnyezi megegyeznek az FT4-nl emltettekkel (hozztve, hogy NTI-ben cskken, mg a NSAID, lipidemulsik, diabeticus s hezsi ketoacidosis emelik rtkt). A TSH- s pajzsmirigyhormon-szintek meghatrozsa kpezi jelenleg a legfontosabb alaphormonszint-vizsglatokat, amelyeket a pajzsmirigy-dysfunctik krismzsre hasznlunk. Megemltnk mg kt mdszert, amelyeket rgen gyakrabban, ma mr azonban csak ritkn alkalmaznak: a. szabad-thyroxin-indexet (FTI), s az. RT3U-meghatrozst. Szabad-thyroxin-index (FTI). Jelents diagnosztikai rtke van, mert nem befolysolja sem a plasma jdtartalma, sem a szlltfehrjk. Normlrtkek: 4-11. Kiszmtsa:

149

RT3U(beteg) FTI = TT4 (CPBA) RT3U (labor kzparny) Ahol: TT4 = totalis T4 (CPBA-val meghatrozva); RT3U = resin T3 uptake. RT3U meghatrozsa, ill. T3U-meghatrozs. Ez nem a serum T3-concentratijt, hanem a ktfehrjk pajzsmirigyhormonnal val szaturcijt hatrozza meg. Ha a serum pajzsmirigyhormon-tartalma cskken, akkor a vektorproteineken (fleg a TBG-n) nagyobb szm ktdsi hely marad szabadon, mg hyperthyreosisban kevesebb (a ktfehrjk kzel teltett llapotban vannak). Ha a vrhez jelzett T3-t adunk, hypothyreosisban nagy, hyperthyreosisban csak kisebb mrtkben fog ktdni a TBG-hez, ami azt jelenti, hogy a T3-felesleg (amit vrsvrsejtek, gyanta: R = resin, vagy szn kthet meg) hypothyreosisban kevs, mg hyperthyreosisban nagy lesz. A gyanthoz ktd T3-felesleget %-ban fejezzk ki. RTU3 normlis rtke: 25-35%, hypothyreosisban cskken, hyperthyreosisban n. A pajzsmirigyhormon-meghatrozsokat rendszerint a TSH-rtkekkel sszhangban kell elvgeztetni. Ha a TSH-szint cskkent, s fleg ha supprimlt (< 0,1 mNE/L), subclinicai ill. manifest hyperthyreosisra kell gondolni. Ilyenkor mindig FT4-et, valamint T3 -at vagy FT3 -at kell vizsglni, mert az sszes hyperthyreosisok kb. 10%-ban csupn a T3 emelkedik. Emelkedett TSH mellett FT4-et kell meghatrozni, manifest hypothyreosis megerstsre vagy kizrsra. Pajzsmirigyhormon-meghatrozsok szksgesek lehetnek normlis TSH-rtkek mellett is, ha a klinikai kp hyper- vagy hypothyreosisra utal. Ez a helyzet pl. secundaer hypothyreosis, pajzsmirigyhormon-resistentia, TSH-termel hypophysis adenoma esetn. A pajzsmirigyhormon-resistentit klinikailag legtbbszr euthyreosis vagy hyperthyreosis jellemzi, emelkedett pajzsmirigyhormon-szintekkel, s ugyanakkor normlis vagy ppen magas TSH-rtkekkel. TSH-termel hypophysis adenomban (secundaer hyperthyreosisban), hyperthyreoticus llapot ll fenn, emelkedett vagy normlis TSH-szint mellett. E kt krkpet TRH-prbval klnthetjk el egymstl, a TRH ugyanis csak resistentia-syndroma esetn emeli a TSH-t, adenomban nem (TSH-termel adenomban viszont emelkedik a szabad -alegysg). Mint mr emltettk, NTI-ben cskken a T3-szint, a T4T3 talakuls blokkolsa miatt. Ez az I. tpus 5-monodejodinase gtlsnak kvetkezmnye. Mivel ez az enzym a rT3 dejodinlst is vgzi, utbbi lebontsa ugyancsak cskken, s gy szintje emelkedik (az rT3 normlis szintje 0,1-0,3 g/L, illetve 0,15-0,50 nmol/L). 2.2.2.1.2. Dinamikus tesztek TSH stimulatis prba (Querido-teszt). 24 rval a teszt eltt meghatrozzuk a pajzsmirigyhormonok szintjt, (vagy a RIC-et), s nhny napos TSH-ads utn jra elvgezzk a meghatrozsokat. A prba felhasznlhat a primaer (pajzsmirigy-eredet) s a centrlis eredet hypothyreosisok elklntsre, ugyanis a primaer formban nincsen vltozs, mg a centrlis formban az eredmnyek megduplzdnak. Felhasznlhat a prba decompenslt autonom adenomban, a gtolt mkds pajzsmirigy-szvet kimutatsra is (TSH utn ez lthatv vlik). TRH-teszt. A hypothalamus fejezetben lertakat feleleventve (l. 19.bra), a kvetkezket kell kihangslyozni:

150

100 TSH 10 NE/mL 1,0 II. genercij 0,1 vizsglatok kszbe III. genercij 0,01 vizsglatok kszbe Alaprtk TRH-stimulatio

Primaer hypothyreosis Primaer subclinicai hypothyreos Euthyreosis Subclinicai hyperthyreosis vagy nem pajzsmirigyeredet betegsg Manifeszt hyperthyreosis vagy secundaer hypothyreosis

19. bra. A TSH-alapsecretio s a TRH-prba

Normlis krlmnyek esetn az iv. beadott TRH 20-40 (tlagban 30) perc alatt vltja ki a maximlis TSH-emelkedst (5-15 NE/mL). Fokozott a TSH-vlasz primaer s tertiaer hypothyreosisban (de utbbiban ksik a maximlis reakci) s cskkent hyperthyreosisban (TSHemelkeds nincs, rtke 4 alatt marad, mert a magas pajzsmirigyhormon-szintek a TSHsecretit legtoljk), valamint hypophysis adenomban (azaz secundaer hypothyreosisban, a TSH-sejtek pusztulsa miatt). Amg nem lteztek ultrasensitiv (III. genercis) TSH-tesztek, addig a TRH-prbt gyakrabban alkalmaztk, javallatait a kvetkez esetek kpeztk: primaer, secundaer s tertiaer hypothyreosis krismzse; subclinicai hypothyreosis diagnosisa; hyperthyreosis diagnosisa (a subclinicai form is); a hypothyreosis substitutis kezelsnek, a golyva s a pajzsmirigyrk substitutis- suppressiv kezelsnek kvetse. Tekintve, hogy az alap TSH-szintek szorosan sszefggnek a TRH-stimulatio okozta TSHkoncentrcikkal, ma mr a TRH-tesztet csak problms esetekben vgzik, amikor a TSH alapszintjnek meghatrozsa nem ad egyrtelm eredmnyeket. Ilyen esetek a: TSH hatrszint emelkedse vagy cskkense; pajzsmirigybetegsgek s euthyroid sick syndroma (synonima: non-thyroidal illness, NTI) elklntse; NTI-ben ugyanis nem-pajzsmirigy eredet slyos betegsgek vezetnek a pajzsmirigyhormonszintek s a TSH-koncentrci megvltozsra, valamint a pajzsmirigyhormon-resistentia syndroma s a TSH-termel hypophysis adenoma elklntse: a TSH mindkt esetben emelkedett, de csak resistentia syndromban pozitv a TRHprba (csak utbbi esetben jn ltre tovbbi TSH-emelkeds) prbljk alkalmazni hypothalamicus, illetve hypophysis-eredet hypothyreosisok elklntsre, de ilyen clra e prba nem megbzhat. Hypothalamicus eredet hypothyreosisban (melyben a TSH-sejtek rintetlenek) pozitv a TRH-teszt, noha a TSH-emelkeds gyakran ksve lp fel. Nagy hypophysis tumorok esetn rendszerint cskkent, vagy a normlis als hatrn tallhat alap- s stimullt TSH-rtkeket szlelnk. Suprasellaris daganatexpansiban, esetenknt, a TRH-okozta TSH-emelkeds normlis, st fokozott is lehet. A felszabadul TSH e pacienseknl cskkent aktivitst mutat, gy nem okoz kifejezett pajzsmirigyhormon-felszabadulst. Mindezek azt bizonytjk, hogy a TRH-prba a hypothyreosis eredetnek megbzhat elklntsre nem hasznlhat.

151

A prba hrom ton vgezhet el: Iv. prba: 200 g (gyermekeknl 7 g/ttkg) TRH-t visznk be intravnsan, s a prba eltt, valamint a beads utn 30 percre meghatrozzuk a TSH-szintet. Alkalmazhat 400 g TRH is, amely ersebb TSH-vlaszt okoz, de diagnosztikailag nem elnysebb az elz prbnl. Mellkhatsknt fellphet meleg- vagy forrsgrzs, rosszullt, szvdobogs, szdls s/vagy vizelsi inger. Nasalisan 2 mg TRH-t alkalmazhatunk (permet formjban, egy-egy adagot mindkt orrnylsba), s a TSH-t a beads utn 30-120 percre vizsgljuk (ugyanis a kialakul TSHplateau ebben a peridusban ll fenn). Ennek elnye az elzhz kpest a kevesebb mellkhats. Oralisan 40 mg TRH-t kell adni, mg a TSH-t a beadst kvet harmadik s negyedik ra kztt kell meghatrozni. Mivel az elz kt mdszerhez kpest kevsb pontos eredmnyeket ad, illetve hossz idt vesz ignybe, rutindiagnosztikai clra nem javallhat. A prbt klnbz tnyezk befolysolhatjk. Pldul oestrogen-bevitel nveli a thyreotropsejtek TRH-ktsi helyeit, s gy megvltoztatja a TSH-vlaszt. Cskkent a basalis TSH-szint s a TRH-vlasz Cushing-syndromban vagy glucocorticoidtherapia, GH-szint emelkeds, valamint hypercalcaemia esetn. Teljes hezs, slyos extrathyreoidelis betegsgek, psychiatriai megbetegedsek (pl. anorexia nervosa) fennllsakor, idseknl, idlt vesebetegsgekben, mjcirrhosisban, ill. bizonyos gygyszerek utn (L-dopa, dopamin, egyes psychopharmaconok, acidum acetylsalicylicum, cyproheptadin, pajzsmirigyhormonok) cskken a TRH-ra adott TSH-vlasz. A TSH-vlasz fokozott Addisonkrban, GH-hinyban, antidopaminergis gygyszerek utn (l. a TSH-secretit befolysol tnyezket). Suppressis tesztek: T3-suppressis teszt: Werner-prba l. ksbb, a radiojd-ktsi grbe ismertetsnl. 2.2.2.l.3. A szveti pajzsmirigyhormon-hatsokat kzvetve felmr vizsglatok Ezek rszben in vitro, rszben in vivo vizsglatok. Az ismertetend mdszerek, n. metabolicus indexek, az elvltozsok slyossgrl szolgltatnak adatokat. Nem-specifikus jellegek, ezrt nmagukban nincs rtkk, hanem csak a klinikai tnetekkel, egymssal s ms laboratriumi mdszerekkel sszehasonltva segthetnek a diagnosis fellltsban. Alapanyagcsere. Standard, n. basalis felttelek kzt mri az oxign-felhasznlst a szervezetben (mrhet helyette a CO2-termels is). Az rtkek a testfelsznnel arnyosak. Meghatrozsra zrt rendszer spiromtert hasznlnak. Normlis rtkek: +5 +15 %. Magas rtkeket ad nemcsak a hyperthyreosis, hanem az acromegalia, mellkvesekreghyperfunctio, phaeochromocytoma, szv- s rrendszeri betegsgek (magasvrnyoms, aortastenosis), tdbetegsgek (emphysema, asthma stb.), haematolgiai megbetegedsek (leukaemia, polycythaemia, slyos vrszegnysg), bizonyos gygyszerek (sympathomimetikumok, pajzsmirigyhormonok, coffein, salicyltok), terhessg, lz, mjcirrhosis, alkoholizmus, anxiets, neurovegetatv dystonik fennllsa is. Cskkent rtkeket tallunk hypothyreosis mellett hypophysis-, mellkvesekreg-, gondelgtelensgekben, elhzsban, egyes neuromuscularis betegsgekben, depressziban, alultplltsgban, hypothermiban, anorexia nervosban, nephroticus syndromban, kzponti gtlszerek alkalmazsakor. A hypothyreosis diagnosisban, fleg negatv rtkek esetn jl felhasznlhat.

152

 Achilles-reflexogramm. Az Achilles-n mechanikai izgatsa utn, EKG-kszlkhez csatlakoztatott photocellval (reflexograph) meghatrozzuk a musculus triceps surae sszehzdsi s flrelaxcis idejt. Normlis rtkek: 260 320 msec. Alacsony rtkek: hyperthyreosis, nagy adag salicylat utn. Magas rtkek: hypothyreosis, elhzs, relmeszeseds, cukorbetegsg, izombetegsgek, mellkvesekreg-elgtelensg, Parkinson-kr, hypokaliaemia, -blokkolk hatsra. Ez a mdszer is jobban megfelel hypothyreosis diagnosisra s a kezels hatkonysgnak kvetsre. QKd-intervallum. Szimultn regisztrljk az EKG-t s az a. brachialis fonogrammjt. A Qkd a QRS-complexum kezdete s az arterialis diastols hang kezdete kzti intervallum. Normlis rtkek: 205 + 15 msec. Alacsony rtkek hyperthyreosisban szlelhetk, s az utbbi kezelsi eredmnyeinek kvetsre hasznos. Serum-lipidek: Hypothyreosisban cskken a lipidek lebontsa s rlse az epvel, s n a cholesterinaemia; hyperthyreosisban a cholesterin szintje cskken. Normlis rtkek 150-200 mg%. Hypothyreosisban a -lipoproteinek s a triglyceridek szintje emelkedik (hyperthyreosisban gyakran cskken), mg az -lipoproteinek cskken. A hyperlipaemia fokbl a betegsg slyossgra s a substitutis therapia hatkonysgra kvetkeztethetnk. Enzymaticus vltozsok: Mind hypo-, mind hyperthyreosisban myopathik lphetnek fel. A serum-creatinphosphokinase cskken hyper-, s n hypothyreosisban. Vrkp: Hypothyreosisban normochrom, hyperchrom (megaloblastos autoimmun mechanizmus rvn) s hypochrom (gyomorsav-hiny esetn) anaemia egyarnt fellphet. 2.2.2.1.4. Ms vizsglati eljrsok Pajzsmirigy-ellenes antitestek meghatrozsa. A pajzsmirigy autoimmun betegsgeinek diagnosisban van fontos szerepk. Emellett predictiv s prognosticai rtkk is van. Hrom fontos kategriba sorolhatk: TSH-receptor-, TPO- (thyroid peroxydase)- s thyreoglobulin(Tg)-ellenes antitestek jabban kimutattak szemizomszvet-ellenes antitesteket, valamint nvekeds-stimull antitesteket is, de ezek mg nem kerltek be a rutin vizsglati mdszerek kz. Gyakran kimutathatk pajzsmirigyhormon-ellenes antitestek is, klnsen a pajzsmirigy autoimmunbetegsgeiben. Ezeket egyelre csak kevs laboratrium tudja vizsglni. Megzavarhatjk a T4, T3 s fleg az FT4 s FT3 meghatrozsi mdszereit, helytelenl alacsony vagy magas rtkeket adva. Ha e hormon-meghatrozsok nem egyeznek a klinikai kppel, ill. a TSH-rtkekkel, erre a lehetsgre kell gondolni. A TSH-receptorok elleni antitestek (TRAb vagy TSH-R AK, TRAK), lehetnek serkent jellegek, fokozvn a pajzsmirigy mkdst (hyperfunctis autoimmun krkpek, elssorban BasedowGraves-kr, valamint bizonyos autoimmun thyreoiditisek kivltsban oki tnyezknt szerepelnek) vagy gtl jellegek (chronicus autoimmun thyreoiditist, hypothyreosist okozva). Az 50-es vekben rtk le, pajzsmirigy-stimull jelleg anyagknt a LATS-et (long-acting thyroid stimulator), s a LATS- protectort, de a LATS autoantitest termszett megismerve,

153

helyette jelenleg a TSH-receptor antitest (TRAb) fogalmt hasznljk, melynek synonimi a pajzsmirigy-stimull antitestek (TSAb thyroid-stimulating antibodies) vagy a pajzsmirigystimull immunoglobulinok, azaz TSI (thyroid-stimulating immunoglobulins). Ma mr standard-mdszernek szmt a TRAb meghatrozsa (radioligand-vizsglattal, ugyanis a vizsglt TRAb radioactiv TSH-t szort le a receptorokrl) solubilizlt serts thyreocyta-membrnon. Mivel a TRAb a kezeletlen BasedowGraves tpus autoimmun hyperthyreosis 80-90%-ban kimutathat, kimutatsa felhasznlhat az emltett krkp s a nem immunogen hyperthyreosisok, klnsen a functionalis autonmik elklntsre (ha ez klinikailag, pl. endocrin ophthalmopathia jelenltvel, ill. kpalkot eljrsokkal nem sikerl). Erre a clra ez a vizsglat rzkeny s specifikus paramternek bizonyult. Az a tny, hogy a florid esetek 1020%-ban nem mutathat ki a TRAb azzal magyarzhat, hogy ezt elssorban az intrathyreoidealisan tallhat lymphocytk termelik, s a perifrin mrhet antitest-titer tlfolysi jelensgnek felel meg, nem tkrzvn vissza a valdi intrathyreoidealis antitestaktivitst. A TRAb titere jelentsen cskken thyreostaticus kezels sorn, gy egy v alatt a kezeltek kb. felnl (msok szerint tbbsgnl) negatvv vlik e prba (azaz rtke 9 E/L al cskken; klnben 9-14 kztt hatrrtk, 14 felett pozitv). A hyperthyreosis evolutijra, azaz remissi- vagy relapsus-hajlamra nzve nem lehet e prba alapjn hatrozott kvetkeztetseket levonni; az viszont tny, hogy magas antitest-titer a BasedowGraves-kr persistentijra, ill. fenyeget relapsusra utal. Akiknl nem vlik negatvv e prba egy ves kezels sorn, kb. 75%-os valsznsggel szmthatnak recidvra, mg negativlds esetn ez a kockzat csak 25%. Mivel a placentn thatol, az anynl szlelt emelkedett szint esetn nagy a kockzata annak, hogy intrauterin vagy jszlttkori hyperthyreosis (stimull antitestek esetn) vagy hypothyreosis (gtl jelleg antitestek jelenltben) jjjn ltre. Ezrt terheseknl, fennll vagy recidvl BasedowGraves-kr esetn, indokolt a terhessg kzpidszakban TRAb-vizsglatot vgezni, s ha titere nagyon magas, a foetus llapott szigoran kvetni (szvfrekvencia, nvekeds). Egyes esetekben szksg lehet thyreostaticus kezelsre a gyermek szempontjbl is. A mdszer korltai egyrszt abbl addnak, hogy nem emberi pajzsmirigyszveten trtnik a vizsglat, msrszt abbl, hogy receptor-ktdst vizsgl, nem pedig receptor-szint functionalis aktivitst. Sajnos, e mdszer gy nem tud klnbsget tenni a serkent s gtl jelleg antitestek kztt. Ilyen jelleg tjkozdsokra lteznek ugyan ms vizsglati lehetsgek, pl. adenylat-cyclase vizsglat, vagy pajzsmirigyhormon-synthesis s -felszabaduls befolysolsnak vizsglata (emberi vagy llati thyreocytkban vagy sejtvonalakon), de ezek nem tartoznak a rutinvizsglatok kz. TRAb kimutathat Hashimoto-thyreoiditisben is, de csak az esetek kevesebb, mint 20%-ban, s alkalomadtn atrophis thyreoiditisekben szintn. Egszsgeseknl s nem-immunogn pajzsmirigybetegeknl azonban csak kivtelesen (5% alatt) tallhat magas titerben. Gtl jelleg antitestek (TSI-blocking Ab) a hypothyreosis kivltsban jtszanak szerepet. Ismertek olyan TSH-receptorra hat antitestek is, melyek a pajzsmirigy-nvekedst befolysoljk: stimull jelleg a TGSI (thyroid growth-stimulating immunoglobulins), amely Basedow-kros s Hashimoto-thyreoiditises betegek kb. 50%-nl fordul el, s a mirigyllomny hypertrophijt okozza. A nvekedst gtl antitestek, TGII (thyroid growthinhibiting immunoglobulins) jelentsge nem egyrtelm, sporadikus cretinismusban szaporodhatnak fel.

154

A TSH-ktdst gtl TBII (TSH-binding inhibitory immunoglobulins) kimutathat friss, kezeletlen BasedowGraves-kros esetek tbb mint 90%-ban; ez nem jelent stimull antitestet, de az immunfolyamat j indiktora. A TBII-nek jelentsge van a magzat szempontjbl is: egy rsze tjutva a placentn tmenetileg eredmnyezhet hypothyreosist, mg msik rszkrl felttelezik, hogy maradand hypothyreosist okozhat az jszlttnl. Kimutattak mr exophthalmogn antitestet, ill. immunglobulint (EI) is ezek szerepelhetnek az endocrin ophthalmopathia (orbitopathia) ltrejttben. Ms pajzsmirigy-ellenes antitestek az anti-TPO-antitestek, amelyek a thyroid peroxydase ellen kpzdnek s megfelelnek a rgebbi antimicrosomalis antitesteknek, valamint az antithyreoglobulin-antitestek (Ac-Tg), amelyek a thyreoglobulinnal szemben kpzdnek. Az anti-TPO antitestek (TPOAb) meghatrozst modern quantitativ eljrsok (RIA, IRMA, ELISA) s tiszttott human vagy recombinans TPO alkalmazsa teszi lehetv. Az autoimmun thyreoiditisek (Hashimoto-thyreoiditis s primaer myxoedema) kb. 90%-ban, mg aktv BasedowGraves-kr kb. 75%-ban mutathatk ki. St, nem-immun pajzsmirigybetegsgekben s pajzsmirigybetegsgekben nem szenved idseknl szintn elfordulnak. Kimutathatk egyb autoimmun megbetegedsekben is, gy IDDM-ben, Addison-krban, systhems LED-ban.A vizsglat alacsony specificitsa nvelhet magasabb hatrrtk megvlasztsval, de ez cskkenti a sensitivitst. Anti-thyreoglobulin antitestek (AcTg) quantitative szintn a fenti mdszerekkel mrhetk, s az autoimmun thyreoiditisek (Hashimoto-thyreoiditis, idiopathis myxoedema) 60-70 %-ban, a Basedow-krosok 20-40%-ban mutathatk ki, de elfordul pajzsmirigyrkban, s olykor egyszer golyva esetben is. E vizsglat rzkenysge alacsonyabb, mint a TPOAb meghatrozs, ezrt nem javallt rutin primaer mdszerknt autoimmun pajzsmirigybetegsgek diagnosztizlsra. A sejthrtya (pl. anti--galactosyl antitest BasedowGraves-krban), s a sejtmag ellen is termeldhetnek antitestek. Tumor-markerek: Thyreoglobulin (Tg): A thyreocytk synthetizljk, s a folliculus-lumenbe adjk le, ahol kzponti szerepe van a pajzsmirigyhormonok synthesisben s raktrozsban. Synthesise s felszabadulsa TSH-kontroll alatt ll. Kis mennyisg Tg a basalis sejtmembrnon t direct a vrbe kerl, gy egszsgesek vrben is kimutathat alacsony koncentrciban. Szintjnek kvetse nagyon fontos differencilt pajzsmirigyrkok metastasisainak, illetve recidvinak megllaptsra (ilyenkor nvekszik), de csak teljes thyreoidectomia utn hasznlhat erre a clra. Klnben magas rtkek jelentkezhetnek ms pajzsmirigybetegsgekben is, a fennll morfolgiai laesik megnyilvnulsaknt: hyperthyreosis (BasedowGraveskr, autonm adenoma), subacut thyreoiditis, golyva, thyreoidectomia s radiojdterpia utn, jszltteknl, terheseknl. Endemis golyva kezelse sorn a kezdeti Tg-koncentrci cskkense kedvez therapis vlaszt jelent. Ennek elmaradsa viszont kifejezett morphologiai elvltozsok fennlltra utalhat. Connatalis hypothyreosis differentialdiagnosisban is hasznos lehet, amenynyiben pajzsmirigy-agenesisben nem mutathat ki, mg ectopia vagy hypoplasia esetn csaknem mindig jelen van (ilyen esetben helyettestheti a scintigraphia elvgzst). Normlis szintje RIA-val mrve nem haladja meg a 30 ng/mL-t. Koncentrcija cskken pajzsmirigyhormon-kezels hatsra, fleg thyreotoxicosis factitiban; csaknem szablyosan n viszont endogn hyperthyreosis (BasedowGraves-kr vagy autonom adenoma) eseteiben, gy teht e lehetsgek elklntsre is felhasznlhat.

155

A thyreoglobulin-meghatrozsnak van egy nagy hinyossga: rtkei igen vltozak az alkalmazott mdszerektl fggen, s e klnbsgek akr a 65 %-ot is elrhetik, feltehetleg az alkalmazott anti-Tg antitestek klnbz specificitsbl addan. Nem fogadtak mg el egy ltalnos rvny standardot, amely a mrseket egysgess tenn, e nlkl pedig a kapott rtkeket nem lehet direkt mdon sszehasonltani. A legjobb megolds az lenne, ha a TSH-meghatrozsoknl alkalmazott eljrshoz hasonlan megllaptannak egy functionalis sensitivitst (pl. 1 ng/mL alatt, 20 % alatti vizsglatok kzti variabilitscoefficiensnl). A meghatrozs kapcsn felmerl msik problma: a pajzsmirigyrkosok 10-20%-nl jelenlev Tg-antitestek zavar hatsa. Calcitonin: rzkeny s specifikus tumor-marker medullaris pajzsmirigy-carcinomban (diagnosztikai clra, s a lefolys kvetsre is alkalmas). MEN II, illetve familiaris medullaris pajzsmirigy carcinomban (FMTC) szksges lehet nemcsak a beteg, hanem elsfok rokonainak (preventv) vizsglatra is. Szksg lehet r hypofunctis, echoszegny (nemegyszer msztartalm) pajzsmirigygbk etiolgiai tisztzsa rdekben is (az ilyen gbk 0,5%-a bizonyult medullaris carcinomnak). Klnbz mdszerekkel lehet meghatrozni, s ppgy mint a Tg esetn, a klnbz laboratriumokban mrt eredmnyek kzvetlenl nem hasonlthatk ssze, gy minden laboratrium kln kell megllaptsa sajt etalon-rtkeit. A calcitonin emelkedse szinte mindig medullaris carcinomra utal, kivve az enyhe emelkedseket, amelyek neuroendocrin tumorokban (carcinoid, phaeochromocytoma), tdrk vagy veseelgtelensg esetn lphetnek fel. A prba sensitivitsa fokozhat pentagastrin-stimulatival (adhat pentagastrin nmagban, vagy calciummal trstva). A hypertonis crisis veszlye miatt a phaeochromocytomt elzetesen ki kell zrni. A prbt hgyomorra, fekv betegen kell elvgezni, lland kanln keresztl 0,5 g/ttkg pentagastrint fecskendezve be iv., 15 msodperc alatt. A beads eltt, valamint utna 2 s 5 percre, meghatrozzuk a calcitonin-szintet. Kombinlt teszt esetn elbb 2 mg/ttkg calciumot fecskendeznk be iv. 1 perc alatt, majd kzvetlenl utna a fenti adag pentagastrint 5 msodperc alatt ugyancsak iv. A calcitonin-meghatrozsok az elbbi sma szerint trtnnek, de egy negyedik meghatrozst is vgznk, a beads utn 10 percre. A calcitonin normlis szintjei nknl 10, frfiaknl 25 pg/mL alatt tallhatk. Pentagastrinstimulatio utn nknl 56, frfiaknl 125 pg/mL alatti rtkeket rhetnek el. A meghatrozst serumbl, illetve plasmbl RIA, IRMA, ELISA s hasonl mdszerekkel vgezhetjk el. Nagyon nagy tmnysgeknl a pontos mrshez szksg lehet a serum 10-szeres hgtshoz. Manifest medullaris pajzsmirigy carcinomban rendszerint magas a calcitonin alapszintje. Sikeres, teljes mtt utn, mind a basalis, mind a pentagastrin-stimullt calcitonin-concentratik normlis hatrok kzt kell legyenek. Mint lttuk, ritkn megemelkedik ms daganatok esetn is, veseelgtelensgben pedig 100 pg/mL krli rtkeket rhet el. Nem-specifikus tumor-markerek: CEA (carcinoembrionalis antign) fleg medullaris pajzsmirigy carcinomban szaporodik fel. Ms tumor-markereknek nincsen szerepk a pajzsmirigy primaer daganataiban. Segtsgnkre lehetnek azonban extrathyreoidealis daganatok pajzsmirigy metastasisainak differencilsban. Ilyen tumor-markerek az AFP (-foetoprotein), a -hCG (beta-human choriogonadotropin), a TPA (tissue polypeptide antigen). Molekulris-genetikai vizsglatok: A pajzsmirigyhormon-synthesis veleszletett zavarai a TPO, a Tg vagy a NIS gn-defectusain alapulhatnak Ezek a betegsgek klinikailag fleg golyva s hypothyreosis formjban 156

nyilvnulhatnak meg. Mint mr emltettk, a TPO gnjt a 17. exon kdolja. Connatalis hypothyreosis s struma egyttes elfordulsa esetn az utbbi vekben az esetek egy rszben a TPO-gnek mutcijt szleltk, ami ersen cskkent vagy hinyz aktivits TPOsynthesisre vezetett. A fenti paciensek egy rsznl a Tg-gnben is szleltek pontmutcikat az exonok terletn s mutcikat az intronok n. sszekapcsol helyeinl, ami egyes exonsequentik kros expressijra vezetett. A TSH-receptor gnek terletn is mutattak ki mutcikat connatalis hypothyreosisban, amelyek a receptor extracellularis rsznek ligand-ktst zavarjk meg, s gy hypofunctit okoznak. Klinikailag ezeknl a betegeknl golyvt nem szleltek. Ritkbban talltak familirisan fellp veleszletett hyperthyreosist is, melyet TSH-receptor gn-mutatio vltott ki, a receptor constitutionalis aktivldst okozva. A pajzsmirigyhormon-kt TBG, transthyretin s albumin szintjn is fordulnak el mutatik, amelyek megvltoztatjk e vektorfehrjk koncentrcijt, s gy az sszhormonszintet. Olyan mdosulsok is ismertek, melyek a szabad pajzsmirigyhormonok-szintek kirtkelst zavarjk meg (l. elbb, az albumin-asszocilt hyperthyroxinaemit). Vgl, a nukleris pajzsmirigyhormon-receptor-gnek terletn szintn kimutathatk mutcik, ezek magyarzzk a pajzsmirigyhormonresistentia-syndroma kialakulst. Emltsre mltk azok a somaticus gndefektusok, melyek j- s rosszindulat pajzsmirigy daganatokban szlelhetk. Autonm adenomkban, az esetek egy rszben a TSH-receptorgnekben aktivl mutcikat szleltek, mg ms esetekben a G-fehrjhez kttt Gs- terletn mutattak ki ilyen mdosulsokat. Ezek a mutcik vlthatjk ki az autonm mkds thyreocytkra jellemz, TSH-tl fggetlen, fokozott pajzsmirigyhormon-synthesist s -secretit. Follicularis s papillaris pajzsmirigyrkokban klnbz protooncogenek s tumorsuppressor-gnek szerkezetben mutattak ki elvltozsokat. Az utbbi vek molekulris-genetikai vizsglatai sorban klns jelentsggel br a familiris medullaris pajzsmirigycarcinoma (FMTC), valamint a MEN II/a s b keretben fellp medullaris pajzsmirigycarcinoma genetikai vizsglata, s az ebbl add preventv beavatkozs lehetsge. Kimutattk ugyanis, hogy az emltett krkpekben az esetek dnt tbbsgben (97%-ban) a medullaris pajzsmirigycarcinomt a 10q13 chromosomn elhelyezked RET protooncogen germinlis pontmutcii vltjk ki. A RET-protein pedig tkp. egy transmembranalis tyrosin-kinase, mely a neuroectodermlis eredet ganglionlcbl szrmazik s a szvetekben exprimldik. Eddig a 10, 11, 13 s l6 exon terletn talltak csravonal-mutcikat. A MEN II/a syndroma esetn a leggyakoribb mutcik (kb. 90%) a RET extracellularis domain-jben lv 609, 611, 618, 620 s 634-es pozcij cisteint kdol tripletek valamelyikt rintik. Az FMTC esetben az elzk mellett a 768 s a 804-es poziciban is figyeltek meg mutcit, a MEN II/b keretben jelentkez esetekben az aktivl pontmutci tlnyoman (95 %-ban) a 16 exonon, a 918-as poziciban jn ltre. A vizsglathoz EDTA-val kezelt vr szksges, s specilis kzpontokban vgzik (pl. Magyarorszgon az Orszgos Onkolgiai Intzet keretben). Mivel a RET protooncogen-mutcik jelenltben a medullaris pajzsmirigycarcinoma szinte trvnyszeren kialakul a paciens lete folyamn, kimutatsuk esetn preventv cllal teljes thyreoidectomit kell vgezni, lehetleg 6 ves kor eltt. A genetikai tesztls elnys azrt is, mert ha a mutcit kizrtuk, a paciens mentesl a hossz idtartam biokmiai kvets (calcitonin-meghatrozsok) all. A biztonsgos kizrs rdekben tancsos egy msodik vizsglatot is vgezni. A genetikai vizsglat javasolhat sporadicus medullaris pajzsmirigycarcinomkban is, mert ezek egy rsze familirisnak bizonyul. gy, ez a vizsglat indokolt

157

minden medullaris pajzsmirigycarcinoms betegnl, ill. a bizonytott familiaris s MEN IIhz kttt formt hordoz betegek els fok rokonainl. Egyb vizsglatok: PBI (Protein-bound iodine): A fehrjhez kttt jdot hatrozza meg, s mivel a T4 99,95%-ban ilyen formban tallhat, elssorban ennek szintjrl ad felvilgostst. Normlis rtkek 48 g%. Hypothyreosisban cskken, hyperthyreosisban n, de e prba nem specifikus. Vltozik akkor is, ha a vektor-proteinek vagy a plasma jd-szintje mdosul. Tekintve, hogy nem-specifikus eljrs, ma mr diagnosticai clra nem alkalmazzk TBG (Thyroxine-binding globulin) A T4-et kt globulinokat mri elektroforzissel vagy RIA-val. Normlis rtkek 1020 g%, illetve 237 ng/mL. Plasma-szintje n: heveny hepatitis, heveny s intermittl porphyria eseteiben, oestrogenek, opioidok, clofibrt, 5-fluorouracil hatsra, terheseknl, idseknl. Cskken: hypoanabolizl krkpek, mjcirrhosis, nephroticus syndroma, hasmens, acromegalia eseteiben, salicyltok, glucocorticoidok vagy androgenek, danazol, asparaginz hatsra. Nha congenitalisan magas vagy alacsony. Rszleteket l. elbb (a pajzsmirigyhormonok transzportjnl). Perchlorat-teszt: Organificatis zavarok esetn a jd felszaporodik a pajzsmirigyben, mivel nem tud belpni a tyrosin-molekulba, illetve nem tud felhasznldni a thyroninok kpzsre. A K-perchlorat a NIS funkcijt blokkolva gtolja a jd felhalmozdst a pajzsmirigyben, helyettestve a jdot, a jd pedig gyorsan eltvozik. A prbt a RIC meghatrozsval kezdjk. A I beadsa utn 2 rra 1 g klium-perchlortot visznk be, s jra meghatrozzuk a RIC-et, a bevitel utn 2 s 4 rra. Normlis krlmnyek kztt a RIC-rtkek nem vltoznak. Organificatis zavar esetn a 4rs rtkek legalbb 50%-kal cskkennek a 2-rs rtkekhez kpest. 10%-os cskkens rszleges zavart indikl. A teszt pozitv veleszletett organificatis zavarokban (veleszletett hypothyreosissal jr golyva esetn), Pendred-syndromban, endmis s sporadicus cretinismusban, Hashimotothyreoiditisben, thyreostaticus kezels utn. Bioelektromos (EKG, EMG, EEG) elvltozsok EKG: Hypothyreosisban jellemz a bradycardia, microvoltage, pitvar-kamrai vezetsi zavarok (PQ-meghosszabbods), repolarisatis zavarok fennllsa. Hyperthyreosisban hyperkineticus syndroma s egyb ritmuszavarok (extrasystolk, pitvari fibrillci, flutter) szlelhetk. EMG: hypothyreosisban alacsony amplitdj, myopathicus tpus grbe a jellemz. EEG: hypothyreosisban microvoltage szlelhet, lass hullmok dominancijval. 2.2.2.2. In vivo vizsglatok 2.2.2.2.1. A pajzsmirigy radioactiv jd-felvtele (jdkaptcis, jdtrolsi grbe) Bevitt izotpok segtsgvel a jdfelvtel gyorsasgt s mrtkt, valamint a hormon-jd leadsnak sebessgt, vagyis a jd-turnovert hatrozzuk meg. Elvi alapja, hogy a pajzsmirigyben fixld, majd belle hormonok formjban tvoz jd-izotp mennyisgi vltozsai arnyosak a pajzsmirigy mkdsvel, ugyanis a szervezet nem tesz klnbsget a I stabil s izotp formi kztt. Leggyakrabban mi mg I131-et hasznlunk (melynek T1/2-je 8 158

nap), NaI131 formjban, po. adva homra 10 Ci mennyisget. Kls mrssel 2, 6, 12, 24 s 48 ra utn meghatrozzuk a pajzsmirigy radioaktivitst. Nlunk 2, 24 s 48 rra vgezzk a meghatrozsokat. A jdkaptcit az sszadag szzalkban fejezzk ki. A kaptci mrhet I132-vel is (elnye a rvid T1/2 2 h 30' gy gyermekeknl hasznlhat), vagy a technetium iv. adott izotpjval (Tc99m ). A jdkaptcis rtkek nagymrtkben fggenek a npessg jdelltottsgtl (nagyobb jdbevitel mellett, pl. a tengerparton, a normlis rtkek alacsonyabbak, cskkent jdbevitel esetn, pl. hegyvidkeken, magasabbak). Alacsonyabb rtkeket kapunk: hypothyreosisban, a pajzsmirigy-parenchima cskkense esetn (pl. fibrosis, mtt, thyreoiditisek), fokozott jdbevitel (rtg.kontrasztanyagok, jdos kptetk, amiodaron s ms jdtartalm gygyszerek, pl. antisepticumok utn), vagy pajzsmirigyhormonok bevitele esetn. Magasabb rtkeket kapunk: hyperthyreosisban, jdhinyban (pl. endmis golyvnl), vagy az intrathyreoidealis jdreserv cskkense esetn: strumignek, thyreostaticumok, I131-therapia vagy thyreoidectomia utn, jdfelhasznlsi zavar kapcsn fellp golyvknl, Hashimoto thyreoiditisben, vagy fokozott jdrts (nephroticus syndroma, veseelgtelensg, chronicus hasmens) kvetkezmnyeknt.
jdkaptci % 100 80 60 40 20
x x x x x x x x

fokozott jdhsg vagy hyperthyreosis hyperthyreosis euthyreosis

x x

x x x

12

24

x hypothyreosis 48 h (id)

34. bra. A jdkaptcis grbe vltozsai pajzsmirigyfunctio-zavarokban

a-szg: Gilbert-Dreyfuss-fle szg. Normlis rtkek nlunk: 2 rra: 15-25%, 24 rra: 35-45%, mg 48 rra 5-10%-kal cskken a 24 rs rtkhez kpest.

Hyperthyreosis egyes slyos formiban a I131-fixls lehet kezdettl (a 2. rtl) vagy a 24. rtl magas rtk, amelyet gyors cskkens kvet (fleg 48 rra), fokozott pajzsmirigyhormon-turnoverre utalva ezt fejezi ki a GilbertDreyfuss-fle szg (l. az brn). A jdtr cskkensekor is n a pajzsmirigyhormon-turnover. Ha a 48-rs rtkek nagyok, nem cskkennek, vagy egyenesen emelkednek a 24-rs rtkekhez kpest, ez nem jelent felttlenl hyperthyreosist, hanem lehet fokozott jdhsg vagy kezdeti hypothyreosis jele is. Ilyenkor, ha a klinikai kp s a vizsglat alapjn nem tudjuk eldnteni a krismt, Werner-prbt vagy hormonmeghatrozsokat (FT4, T3, TSH) kell vgezni. A Werner-prba abban ll, hogy a RIC meghatrozsa utn a betegnek T3-tartalm ksztmnyt adunk (pl. TirotonR) 80 g/nap adagban, 7-10 napon keresztl. Ezutn jra meghatrozzuk a RIC-et, s ha gy talljuk, hogy rtkei nem cskkentek minimum 50%-kal a kiindulsi rtkekhez kpest (a prba negatv), megerstettk a hyperthyreosis fennlltt. Ez ugyanis azt jelenti, hogy megsznt az exogen T3 negatv feedback hatsa, ti. hyperthyreosisban, a magas endogen pajzsmirigyhormon-szint kvetkezmnyeknt, a TSH kezdettl supprimlt. 159

Amint a fentiekbl is nyilvnval, a RIC-rtkeket befolysol szmos nem specifikus tnyez miatt nem ritka az olyan eset, amikor nincsen prhuzam a kapott eredmnyek s a klinikai tnetek kztt. Kezdd vagy enyhe hyperfunkcikban s T3-hyperthyreosisokban a RIC adatai kevsb hasznlhatk. Ma mr, amita a pajzsmirigyhormon- s a TSH-meghatrozsok hozzfrhetk, legtbb helyen nem alkalmazzk pajzsmirigymkds megllaptsra ezt a vizsglatot, mert eredmnyei nem tekinthetk megbzhatknak. Ugyanakkor a prba nem vgezhet terhessgben, szoptats idejn, illetve kisgyermekeknl Jelenleg csak egyes dinamicus prbk kivitelezsre, a hormonogenesis zavarainak kimutatsra (l. elbb), s a hyperthyreosis kezelsre alkalmazand radioactiv jd dosisnak kiszmtsra hasznlatos. Elvgezhet mg egyes specilis esetekben, ahol cskkent pajzsmirigy-mkds (bloklt pajzsmirigy) ttelezhet fel, klinikailag thyreotoxicosist okoz, emelkedett kering pajzsmirigyhormon-szintek mellett. Ilyen ltszlag paradox helyzet alakul ki subacut (De Quervain s painless, pl. post-partum) thyreoiditisekben, follicularis pajzsmirigycarcinoma metastasisok, struma ovarii, s hyperthyreosis factitia eseteiben, valamint olyankor, amikor elzetesen nagy adag jd kerlt a szervezetbe (rtg.kontrasztanyagok, KI, Betadin stb.); ezekre a lehetsgekre gondolni kell. 2.2.2.2.2. TSG (thyreoscintigramm) Rgebben rendszerint a RIC-val egytt vgeztk, de kivitelezshez nagyobb adag (50 Ci) I131 szksges. Kivitelezhet mozgdetektoros scintigraphis kszlkkel (scanner), vagy llfejes kamerval (ilyenkor a beteget mozgatjuk, a gamma-kamera alatt mozg asztal segtsgvel). Ma mr I131-en kvl I123-at, vagy technetium99-et (Tc99m) alkalmaznak, st az utbbiakat rszestik elnybe. A TSG a pajzsmirigyparenchima globalis s regionalis functionalis llapotrl, s ugyanakkor morphologijrl ad felvilgostst, vagyis nagysgrl (a normlis pajzsmirigy jobb lebenye rendszerint nagyobb, mint a bal), alakjrl, elhelyezkedsrl. Nagyon fontos a gbk diagnosisban (hideg, meleg vagy forr gb), valamint a substernalis vagy a mediastinum fel terjed golyvk megtlsre, ectopik, fejldsi rendellenessgek, mtt utni recidvk tisztzsra. A szokvnyos (scanner) mdszerrel a TSG rendszerint nem kivitelezhet ha a I131-gyel vgzett RIC 10% alatt van, de a gamma-kamera ilyenkor is hasznlhat. A scintigrammokat az ultrasonographis vizsglat (l. ezutn) eredmnyvel egytt tancsos kirtkelni. Ma fleg a technetium99m-scintigraphit alkalmazzk (Tc99m-pertechnett formjban), hiszen fizikai T1/2-e rvid, 6 ra. Iv. beadsa utn kb. 15-20 perc mlva ri el maximlis felhalmozdst a pajzsmirigyben. A Tc99m felvtelnek gyorsasga, ill. clearance-e a korai fzisban jl korrell a radiojdval, gy korai felvtelnek szzalkos meghatrozsa megfelel a jodid-accumulatinak. A tovbbiakban, azaz a beads utni 15 s 30 perc kztt a pertechnetat felvteli grbje plat-jelleget lt, mg a radijd felvtele tovbbra is folytonosan emelkedik. Ez a klnbsg abbl addik, hogy a jdot a pajzsmirigy bepti a tyrosinmolekulkba, szerves jdvegyleteket kpezve, ezzel szemben a Tc99m-et vltozatlan formban kirti. Ezrt ez az izotp nem alkalmas a jodisatio (azaz a jd szerves vegyletekbe val beplsnek) vizsglatra. Azt is meg kell jegyeznnk, hogy a Tc99m-et nemcsak a pajzsmirigy, hanem ms szervek, pl. a nylmirigyek vagy a mellkpajzsmirigyek is kpesek felvenni. Az izotp elnye, hogy -sugarat bocst ki, melynek energija megfelel j minsg

160

scintigraphia elksztsre. Htrnya az, hogy felezsi ideje rvidsge miatt csak olyan helyen alkalmazhat, ahol el tudjk lltani. Kivitelezse: Felntteknl rendszerint 1-2 mCi, gyermekeknl 0,1-0,5 mCi Tc99m-pertechnettot alkalmazunk iv. Ma mr kizrlag quantitativ scintigraphit vgznk. A pajzsmirigy functionalis kpnek felrajzolsa l vagy fekv helyzetben trtnik, gammakamera segtsgvel. Utbbi alkalmazsa lehetv teszi, hogy egy munkamenetben quantitative meghatrozzuk a Tc99m-pertechnett globalis s regionalis pajzsmirigy-felvtelt, a beadott radioaktv anyagmennyisg %-ban kifejezve (n. Tc99m-uptake). Ez a pajzsmirigy jodid-clearance aequivalensnek tekinthet, analgja a I123-uptake. A Tc99m-uptake egyrszt a TSH-tl, msrszt a pajzsmirigy nszablyoz mechanizmusaitl fgg (utbbiakat pedig az intrathyreoidealis jdtartalom hatrozza meg). Egszsges pajzsmirigy s megfelel jdellts esetn rtke kb. 0,5-2% kztt tallhat. Jdhinyos vidkeken euthyreoticus golyvknl 28% kzti eredmnyeket kapunk, a jdhiny mrtktl fggen. Alacsony Tc99m-uptake-ot tallunk nagy fok jod-expositio esetn, gy rtg.kontrasztanyag, jdtartalm gygyszerek (pl. klsleg alkalmazott ferttlentk) utn, pajzsmirigyhormonkezels, perchlort alkalmazsa esetn, valamint autoimmunthyreoiditisek, de Quervain-fle subacut thyreoiditis, secundaer hypothyreosis esetn. Magasabb Tc99m-uptake szlelhet hyperthyreosis, jdhiny, thyreostaticumok, lithium alkalmazsa sorn, valamint az intrathyreoidealis jdfelhasznls veleszletett zavaraiban. A Tc99m-scintigraphia elvgzse a kvetkez esetekben indokolt: 1 cm tmrjnl nagyobb, tapinthat vagy echographival lokalizlt gb (annak megllaptsa rdekben, hogy a gb milyen jelleg: hideg, avagy meleg, esetleg forr) pajzsmirigy functionalis autonmijnak gyanja, autonm adenomk kvetse, s a kezels hatsnak ellenrzse radiojd-terpia utn a GravesBasedow-kr elklntse painless s postpartum thyreoiditis okozta thyreotoxicosistl vagy idlt autoimmun (Hashimoto) thyreoiditistl: BasedowGraves-krban tipikusan emelkedett, mg Hashimoto thyreoiditisben cskkent a basalis Tc99m - uptake. A Tc99m (de a radioaktv jd is) alkalmazhat n. suppressis scintigraphia elvgzsre is. Ez a mdszer a focalis s disseminlt autonmik kimutatsban meghatroz jelentsg. A TSH-suppressio rdekben alkalmazhat levothyroxin napi 150-200 g-os adagban, 14 napon keresztl (esetleg egyetlen 3 mg-os adagban), vagy adhatunk napi 60-80 g trijodthyronint 6-10 napon keresztl, a scintigraphit az adagolsok befejezse utn vgezve el. Normlis pajzsmirigy s functionalis autonmia nlkli kis diffus golyvk esetn a TSH-hats kikapcsolsval a Tc99m-felvtel (vagy a jodid-felvtel) cskken (Tc99m esetn rendszerint 0,5% al, de lehet 1-2% kzt is TSH < 0,1 mNE/L rtkeknl). Az egyes munkacsoportok hatrrtkeinek klnbzsge egyrszt a jdelltottsg, msrszt a suppressio kivitelezsnek klnbzsgeivel magyarzhat. A pontosabb meghatrozs, s a mellkhatsok elkerlse rdekben elnybe rszestend a tarts adagols (pl. levo-T4 4-6 hten t), a rvid alkalmazssal szemben. Elssorban a nagy adagokban alkalmazott pajzsmirigyhormonok cardialis mellkhatsaira kell tekintettel lenni, klnsen idsebbeknl s ismert szvbetegeknl. Egyes esetekben tancsos a levothyroxin adagjnak lass, fokozatos emelse, a TSH rendszeres ellenrzse mellett mindaddig, amg elrjk ennek teljes suppressijt. Ez a mdszer elnysebb a standard, nagy dzis pajzsmirigyhormon-adagolsnl. Ha egy betegnl mr kezdettl latens

161

vagy manifest hyperthyreosis ll fenn supprimlt TSH-szinttel (l. 35. bra), flsleges, ill. egyenesen tilos a pajzsmirigyhormon-adagols.
exogen levo-T4 150-200g 14 napon t supprimlt TSH (confirmldott autonm adenoma) unifocalis autonmia (toxicus adenoma) TSH kezdettl supprimlt autonmia ll fenn, suppressis scintigrammot nem kell vgezni

normlis TSH

multifocalis autonmia (polynodularis toxicus golyva)

35. bra. A suppressis scintigraphia elve, javallata, ellenjavallatai, kivitelezse

Ha evidens pajzsmirigy autonmia ll fenn, a TSH-suppressio rvn ltrejv Tc99m-uptake csak kiss vagy egyltaln nem cskken (12% kztt lesz). Egy autonmia klinikai jelentsge a suppressis Tc99m-uptake rtkvel jellemezhet. Ha ez az rtk nagy, 2,5-3%, egy fokozott jdbevitel nagy valsznsggel hyperthyreosist fog kivltani. Ha viszont az rtk 1,52 % kztt van, ennek kockzata csekly. A suppressis scintigramm elvgzse segt annak eldntsben is, hogy a pajzsmirigy autonmia ablatv kezelse (pl. radiojodtherapival) sikeres volt-e. I123-scintigraphia. A II23 felezsi ideje 13 ra, s pp olyan kedvez fizikai tulajdonsgai vannak a scintigraphia elvgzsre, mint a Tc99m-nek. Az utbbival szemben az az elnye, hogy nemcsak felveszik a thyreocytk, hanem mint a stabil jodidot be is ptik szerves ktsekbe, s gy nagyobb mrtkben ktdik a pajzsmirigyszvethez. Htrnya, hogy ciklotronban kell ellltani, s ezrt nem ll rendelkezsre mindig megfelel mennyisgben. A I123-mal vgzett scintigraphia javallatai: ectopis pajzsmirigy kimutatsra, (pl. a nyelvgykben, retrosternalisan a mediastinumban, vagy a petefszekben), mediastinalis kpletek elklnt diagnosisa, connatalis hypothyreosisban, a pajzsmirigy agenesisnek elklntsre ectopitl, ill. dystopitl, amennyiben az echographis vizsglatoknak s a Tg-meghatrozsnak ezt nem sikerlt tisztzniuk; alkalmazhat a perchlorat-teszt elvgzsre is. I131-scintigraphia. A I131 fizikai sajtsgai nem kedveznek diagnosztikai alkalmazsnak, ugyanis felezsi ideje 8,1 nap, -sugarakat bocst ki, energija a kellettnl nagyobb. Rgebben kiterjedten alkalmaztk a pajzsmirigybetegsgek krismzsre, mi most is elg gyakran hasznljuk, noha ma mr csak kt fontos javallata van: differencilt pajzsmirigycarcinomk utkezelses diagnosisra, a radiojodtherapia adagjnak meghatrozsra (radiojd-tesztlsra).

162

Differencilt pajzsmirigy carcinoma utkezelse sorn az egsztest-scintigraphia elvgzsre hasznljk. Ennek kivitelezsre 10 mCi I131-et alkalmaznak, mely lehetv teszi, hogy a beteg csak rvid ideig kerljn beutalsra egy nukler-medicinalis therapis egysgbe. A II31 alkalmazsa eltt az endogen TSH szintje 30 mNE/L fl kell emelkedjen, hogy a maradk- vagy metastaticus szvetek szintjn megfelel jdktst biztostson. Ennek rdekben az elzetesen alkalmazott TSH-suppressiv therapit fel kell fggeszteni: gy a levo-T4-et 4 httel, illetve a T3-at kb. 6 nappal a vizsglat eltt ki kell hagyni. jabban a recombinans human TSH-ksztmnyeket prbljk alkalmazni az egsztest-scintigraphia elksztse cljra, ami lehetv tehetn a jvben, hogy a pajzsmirigyhormon-kezelst ne kelljen a vizsglat eltt s alatt megszaktani. A nyak, a trzs ventralis s dorsalis scintigraphija, s a vgtagok proximlis rsznek ventralis vizsglata leghamarabb a I131 bevitele utni 48 rra kezdhet el, nagymezej kamera alkalmazsval. Pozitv lelet esetn az egyes gcok uptake mrse kvetkezik, a I131 therapis dosisnak megllaptsra. A radiojd-tesztlst a benignus pajzsmirigyelvltozsok kezelshez szksges II31 adagjnak megllaptsra vgzik. Rendszerint 30-100 g I131-et adnak szjon t homra, s utna mg 1-1,5 rn keresztl az tkezst lehetleg kizrjk, a megfelel felszvds biztostsa rdekben. A beads utn 3, 6, 24, esetenknt 48 rra, s lehetleg 4 s 8 nap mlva meg kell mrni a pajzsmirigy jdfelvtelt. A mrst meghatrozott krlmnyek kztt, mrszondval vgzik, az adatokat I131-standarddal hasonltva ssze. A maximlis jdfelvtel megllaptsa mellett, kiszmtjk a I131 effectiv felezsi idejt is. Ugyanakkor, echographival meghatrozzk a quantitativ scintigraphia segtsgvel kimutatott autonm pajzsmirigyszvetrsz trfogatt. A therapihoz szksges I131-mennyisg a maximlis jdfelvtel, a felezsi id, s a besugrzand pajzsmirigy-trfogat fggvnye. Alkalmazhat a I131-scintigraphia ritkn a retrosternalis golyva krismzsre is. 2.2.2.2.3. Pajzsmirigy-echographia (ultrasonographia) Az ultrasonographia kivitelezhetsge, nem-invazv jellege s gazdasgossga folytn a pajzsmirigy-imagisticban elsvonalbeli mdszer. Egyb technikkat, belertve a scintigraphit is, selectiv mdon s kiegsztskppen kell alkalmazni. Kivitelezsre 5-7,5 MHz frekvencij B-mdban mkd linearis sector scanner szksges. Klnsen nagy pajzsmirigy esetn, illetve a pajzsmirigy substernalis rsznek vizsglatra elnys egy 3,5-5 MHz-es transducer alkalmazsa is. A 3 mm tmrt meghalad gbs elvltozsokat relisan kimutatja, ppen ezrt fontos szerepe van a golyva vizsglatban, annak megllaptsban, hogy az valban diffus-e. Mindenfajta morpholgiai elvltozs vizsglatra hasznos, lehetv teszi a precz localisatit s a pontos mrst a klnbz tapintsi inhomogenitsok tisztzsa rdekben. Elklnti a solid gbt a cysticustl, st ezek bels szerkezetrl is felvilgostst ad. Ugyancsak fontos pajzsmirigyrk felismersben (fleg ha az nem tapinthat s regionlis adenopathia ll fenn), localisatijnak tisztzsban s kvetsben. Meleg gb esetn kimutatja az ellenoldali pajzsmirigy lebenyt (gy fontos a hemiagenesis kizrsban). Hideg gb esetn az esetlegesen fennll adenopathia kimutatsban lehet hasznos. Vkonyt-biopsis vizsglatnl a vizsgland terlet kivlasztshoz nyjthat segtsget. Thyreoiditisekben (Hashimoto s subacut formkban) ltalban cskken az echogenitas. A pajzsmirigy-functira is kvetkeztethetnk a sonographia alapjn: BasedowGraves-krra hypoechogenitas jellemz (ez predictiv jelleg a therapis vlasz szempontjbl). Congenitalis hypothyreosisban a pajzsmirigy fejldsi rendellenessgeinek, illetve a golyva jelenltnek

163

vagy hinynak kimutatsval jrul hozz a diagnosishoz. Az ultrasonographis lelet magban kell foglalja: a pajzsmirigy-trfogat kiszmtst, a pajzsmirigy echo-viszonyait: normlis/echoszegny, homogn/inhomogn, a gcos elvltozsok s gbk lokalizcijt s 3 dimenzis mrett, a szerkezetre vonatkoz adatokat: szilrd/folyadk-tartalm cysticus elvltozs/calcifiklt laesio; a gcos elvltozsok s gbk echo-structurja: normlis/echoszegny/echods, mellkpajzsmirigyek s ms szomszdos szervek, pl. nyirokcsomk lerst. A pajzsmirigy mreteit, trfogatt, a palpcinl sokkal pontosabban meghatrozza, gy a golyva gyakorisgnak felmrsben, bekategorizlsban fleg gyermekeknl nagy segtsget jelent. Egy lebeny trfogatt (mL-ben kifejezve) a kvetkez kplettel szmthatjuk ki: maximlis hossz szlessg mlysg 0,5 (az adatok cm-ben). Az sszvolument gy kapjuk meg, hogy sszeadjuk a kt lebeny trfogatt (az isthmus elhanyagolhat). A pajzsmirigyek trfogata fgg a kortl, a nemtl s a testtmegtl. A normlis jdelltottsg terleteken mrt tlagrtkek 3 SD csak orientatv adatokat jelentenek s nem absolut hatrokat.
11. tblzat. A normlis pajzsmirigy-trfogat fels hatrai.

letkor/Nem jszltt 1-2 v 3-4 5-6 7-10 11-12 13-14 15-18 Felntt nk Felntt frfiak
* megfelel a grammban kifejezett slynak

Trfogat* (mL) 1,5-2 2-3 3 4 6 7 8-10 15 18 25

A fenti rtkeket meghalad trfogat esetn a pajzsmirigy megnagyobbodott, golyva ll fenn.

Normlis s enyhn megnvekedett pajzsmirigyek esetben 10% krl van a vizsgltl fgg trfogatszmts hibja, ami nagyobb pajzsmirigyeknl 30-40%-ot is elrhet. Csak korltozottan tlhet meg a trfogatszmts olyankor, amikor a pajzsmirigylebenyek formja a normlistl jelentsen eltr. Ilyen eset ll fenn nagyon kismret pajzsmirigyek, mtt utni pajzsmirigycsonkok, illetve nagy, gbs pajzsmirigyek, valamint isthmus-elvltozsok jelenltekor. A pajzsmirigy bels struktrjt, finom szerkezett rszben az echogenitas, rszben a homogenitas lersa tkrzi.

164

Az echogenitas megtlsre a normlis pajzsmirigyszvet hangmintja szolgl (normlis echogenitas), az echoszegny minta a nyakizomzat echogenitsnak felel meg. Echogazdagsg (azaz fokozott echogenitas) a macrofollicularis struktrkra jellemz. Echomentes znk dorsalis hangersdssel, folyadkkal tlttt kpletekre utalnak. Echokomplex jelleg az a kp, amelyet inhomogen, egyidben echogazdag s echoszegny, gyakran elmosdott hatr, sszefoly hangmintk rnak le. Krlrt gclelet esetn le kell rni annak localisatijt, hromdimenzis nagysgt, echogenitst s peremszeglyt (elhatroldsa a krnyezettl lehet les vagy elmosd). Az eredmnyt tancsos scintigrammal sszehasonltani. Az ultrasonographis leletek kirtkelse: Normlis eredmnyt pajzsmirigybetegsgeknl csak kivtelesen kapunk. Ilyet adhat ritkn disseminlt autonmia normlis nagysg pajzsmirigyben, vagy kivtelesen autoimmun megbetegeds (fleg ha rgta fennll). Megnagyobbodott pajzsmirigy normlis echo-structurval az euthyreoticus diffus golyva tipikus jellemzje. Minl rgebbi a golyva, annl gyakrabban tallunk a normlisnl szegnyebb, inhomogen echokpet. A regressiv elvltozsok megnyilatkozsaknt jelentkezhetnek krlrt gbs terletek, kis, echoszegny, echomentes vagy fokozott echogenits struktrk. Gyakran ilyen kpet ad a pajzsmirigy disseminalt autonmija is. Diffus echoszegny bels struktra jellemzi a pajzsmirigy autoimmun megbetegedseit. BasedowGraves-krban legtbbszr megnvekedett a pajzsmirigytrfogat (fleg a vastagsg), de lehet normlis is. A hypertrophis autoimmun thyreoiditis szintn a normlis fels hatrn lv, vagy megnvekedett pajzsmirgyvolumennel jr. Ezzel szemben az atrophis forma jellemz mdon kis pajzsmirigytrfogattal s echoszegny parenchimval rendelkezik. Tompn hatrolt echoszegny terletek, melyek normlis echogenits znkba folynak t, de Quervain-fle subacut thyreoiditisre jellemzk. Hasonl kpet szlelnk a nagyon ritka bacterialis thyreoiditis esetben is. Rgen fennll BasedowGraves-krban szintn elfordulhat olykor ilyen kp. A betegsg remissija legtbbszr az echogenitas normalizldshoz vezet. Normlis s gazdag echogenits gbk, rszben echoszegny peremszegllyel s echomentes, ill. fokozott echogenits rszekkel, gyakoriak jdhinyos terleteken. Legtbbszr regressiv, adenomatosus elvltozsokra utalnak, melyekben nagy, kolloidgazdag folliculusok dominlnak. Az echomentes perem, az n. halo-szegly fokozott vrellts znnak felel meg. A szokvnyos normlis ill. gazdag echogenits csomk malignisatijnak kockzata 1% alatt van. Echoszegny gbk rendszerint microfollicularis szvetstruktrt mutatnak s szvettanilag follicularis adenomknak, kis-cysts degenerlt gbknek vagy carcinomknak felelnek meg. Az autonm adenomk az esetek 2/3-ban echoszegny gbk formjban jelentkeznek. Kzpontjukban gyakran cysticus terletek figyelhetk meg, melyek egyes esetekben nagyobbak lehetnek, mint a gb solid rsze. Az echoszegny, scintigraphisan hideg gbk rkvalsznsge 5-8% kztt van, szemben a scintigraphin meleg-nek bizonyl gbkkel, ahol ez a valsznsg igen csekly. Tekintetbe kell venni azonban, hogy egy functionalis autonmia mellett hideg gbk, vagyis rkos elvltozsok is elfordulhatnak. A scintigrfin hideg-nek tallt echoszegny gbk tovbb vizsglandk, vkonyt-biopsival. Ha e gbk szli elhatroldsa nem les, 165

a malignus jelleg valsznsge mg nagyobb, 25%-ra tehet. Az emltett, tompa szl elhatrolds a differencilt carcinomk csupn ktharmadra jellemz, ami azt jelenti, hogy carcinomt takarhat lesen elhatrold echoszegny gb is. Cysticus rszek jelenlte vagy echoszegny peremszegly nem zrjk ki a rosszindulat daganat lehetsgt. Echoszegny gbben jelentkez, kifejezett elmeszesedett struktrk a medullaris carcinoma tipikus echographis kpt adjk. Papillaris carcinomban gyakran szlelhetk microcalcificatik, vagyis a legkisebb echods struktrk, dorsalis hangkiolts nlkl. Kis mret, echoszegny gbknl, melyek nagysga (< 10 mm), vagy elhelyezkedse nem teszi lehetv a punctit, 6 havonknti echographis kvets szksges, mert ezek microcarcinomknak felelhetnek meg. Ugyancsak echoszegny gbknt jelentkezhet a mellkpajzsmirigy adenoma, mely rendszerint a pajzsmirigytl dorsalisan (ritkn a pajzsmirigy llomnyban) tallhat, s elnyjtott ovalis formj. Nehz olykor elklnteni egy dorsalis elhelyezkeds pajzsmirigygbtl. Echomentes terletek, melyek lesen elhatroltak s dorsalis hangersdst mutatnak, legtbbszr serosus vagy kolloid-cystknak felelnek meg. Fleg a rgi, hemorrhagis cystknl figyelhetk meg discret bels echk. Ha egy cystban solid szvetrszek tallhatk, falmegvastagods, megvastagodott septumok, vagy a cystafal znjban jelentkez polypoid elvltozsok formjban, malignus folyamat lehetsgre kell gondolni s tovbbi vizsglatokat kell vgezni (a cysta solid rsznek clzott punctijt, adott esetben a cysticus rsz kirt punctija utn). A sznes Doppler-ultrasonographia lehetv teszi a pajzsmirigy, illetve a benne tallhat gbk vascularisatijnak kimutatst. Diffus hypervascularisatio fordul el pl. aktv BasedowGraves-krban, de nemritkn Hashimoto-thyreoiditisben is. Gbs elvltozs hypervascularisatija utalhat hyperfunctis autonm adenomra, de rosszindulat daganatokra is. Utbbiak az esetek ktharmadban jrnak fokozott centralis vascularisatival, mg a jindulatak az esetek kb. egyharmadban. Ezzel a mdszerrel teht nem klnthetk el biztosan a j- s rosszindulat elvltozsok, de mg a hyper- (meleg), ill. a hypofunctis (hideg) gbk sem. 2.2.2.2.4. Aspircis vkonyt-biopsia (FNA, fine needle aspiration) Elvgzse elssorban a j- s rosszindulat gbk elklntsre, s a thyreoiditisek krismzsre javallt. Ezt a vizsglatot mindig ultrasonographia kell megelzze, mely kpes elklnteni a cysticus s a solid elvltozsokat, st ms vonatkozsok (l. elbb) figyelembevtelvel is elsegtheti a krisme megkzeltst. Tancsos az aspiratit ugyancsak echographis ellenrzs alatt vgezni (fleg nehezen tapinthat, kisebb gb esetn), lehetv tve, hogy valban a gyans terletrl trtnjk a vizsglati anyag vtele. Rendszerint a scintigraphit is elvgezzk elzetesen, de specilis esetekben ettl eltekinthetnk. Ilyen eset pl. az egyrtelmen cysticus (solid szvetrszek nlkli) elvltozs, vagy a gyorsan nvekv gb, mely klinikailag s echographin malignitsra gyans. A cytologiai vizsglattal kombinlt vkonyt-biopsit a pajzsmirigy-biopsival szemben elnybe rszestjk, mert diagnosztikai pontossguk nagyjbl egyforma, de a vkonyt-biopsia kevsb traumatizl s kevesebb mellkhatsa van (pl. vrzses szvdmnyek, illetve a malignus sejtek lehetsges sztszrdsa tekintetben). Kivitelezse helyi ferttlents utn, rendszerint rzstelents nlkl trtnik, 0,6-0,7 mm tmrj specilis vkonyt hasz-

166

nlatval. 10 mL-es egyszerhasznlatos fecskendt alkalmazunk, ha van r lehetsg fecskendtartval, de utbbi nem felttlenl szksges. Kivitelezse: A t cscst elbb a gb kzponti terletbe szrjuk. Ezutn a dugattyt visszahzva, a tt a gb belsejben tbbszr elre s htra mozgatjuk, legyezszeren, a negatv nyoms fenntartsa mellett, ezltal elegend sejt-anyag aspiratijt biztostva. A szvst akkor fejezzk be (a cystk kivtelvel), amikor a fecskend cscsban szvetfolyadk vagy vrcsepp vlik lthatv. A dugattyt ezutn eredeti, kimeneteli llapotba hagyjuk visszacszni. Ezltal meggtoljuk, hogy a t kihzsakor olyan sejttmeget szvjunk fel, mely nem lenne reprezentatv a vizsgland terletre nzve. A t kirtse eltt le kell vlasztanunk a fecskendt a trl. Kis gbknl bevlik, hogy a t jobb vezetse rdekben a punctit csak egy kanllel vgezzk, negatv nyoms alkalmazsa nlkl. gy tbb anyagot nyernk, s a vrzs elkerlhet. A punctio befejeztvel, annak helyt vrzscsillapts cljbl pr percre sszenyomjuk. Az aspirtumot (vagy a centrifuglt cysta-folyadk sedimentumt), ill. a szvs nlkli punctiknl a kanlben tallhat sejteket trgylemezre visszk, s enyhe nyoms alkalmazsa mellett egy mozdulattal szttertjk, majd hagyjuk szobahmrskleten megszradni, vagy fixljuk. A fixls 95-os alkohollal trtnhet, s ezutn a kenetet MayGrnwaldGiemsa-festssel festjk. Egyetlen ellenjavallatt a jelentsen fokozott vrzkenysg kpezi, pl. vralvadsgtlk alkalmazsa sorn. A daganatsejtek sztszrdsa az ismertetett technika mellett igen nagy valsznsggel kizrhat; ilyen esetet eddig nem rtak le. A puncttumok kirtkelshez figyelembe kell venni a beteg anamnesist, klinikai tneteit, a paraklinikai s laboratriumi eredmnyeket, az alkalmazott kezelseket (pl. radiojdkezels, thyreostaticumok). Klnsen fontos tekintetbe venni a tarts thyreostaticum-adagolst, mely pseudocarcinomatosus elvltozsokra, s gy hibs kirtkelsre vezethet. Javallatai: 1 cm-nl nagyobb gbs elvltozs, mely klinikailag, echo-, vagy scintigraphis vizsglat sorn felveti a malignits gyanjt. Kivtelt kpeznek a scintigraphisan bizonytott autonm functij gbk, melyekrl ismert, hogy ritkn takarnak carcinomt (noha az utbbi idben ilyen esetekkel is tallkozunk). A kisebb elvltozsok 3-6 havi, majd venknti ultrasonographis kvetse rendszerint elegend, s csak kivteles esetekben vgeznek punctit. Ennek az llspontnak az a magyarzata, hogy a differencilt pajzsmirigymicrocarcinoma diagnosisnak ilyen fok ksse nem rontja a prognosist. Ha a gb echoszegny s a scintigrammon hideg-nek bizonyul, el kell vgezni a punctit (a malignits kockzata 5-8%). E kockzat fokozdik, ha a gb fiataloknl, fleg frfiaknl jelentkezik, ha solitaer jelleg, ha szli elhatroldsa nem les (a rk valsznsge ekkor 25%), ill. ha az anamnesisben a nyaki regio magasfeszltsg besugrzsa szerepel (pl. Hodgkin-kr kezelse kapcsn). pajzsmirigyrk miatt kezeltek helyi recidva-gyanja; gyorsan nvekv gcos laesik; nem-pajzsmirigy eredet daganat intrathyreoidealis metastasisnak gyanja; acut gennyes thyreoiditis; de Quervain-fle subacut thyreoiditis, ha a krisme ktsges; idlt, autoimmun thyreoiditis, lymphoma gyanjnak fennlltakor; cystk leszvsa. 167

Kirtkelse: cytologiai (sejtek s sejtmagvak tulajdonsgai), valamint szvettani (a sejtek elhelyezkedse) kritriumok alapjn trtnik. A mdszer rzkenysge s specificitsa nagyon magas (90%), ha megfelel mintt vettek, ha a pajzsmirigy-cytolgiban jrtas szakember elemzi, s a klinikai tnetekkel sszhangban rtkelik ki. Mgis, 5-25%-ban lpozitv vagy lnegatv eredmnyeket kapunk. Az esetek tbbsgben (90% felett) az echoszegny hideg gbk nem rosszindulatak, hanem regresszv jelleg elvltozsok: kolloid-gbk, cysts elfajulsok, rgi vrzsek maradvnyai, ktszvetrszek, fibroblasztok. A valdi daganatok rendszerint sejtgazdagok s sajtos kpet mutatnak. Nehz az elklnts viszont a follicularis adenoma, illetve carcinoma kzt (hacsak nem bizonythat a capsularis vagy r-invzi jelenlte, ami rendszerint csupn szvettanilag ismerhet fel). Ilyen meggondolsbl alkalmazzk a follicularis neoplasia terminust, mely magban foglalja a j- s rosszindulat follicularis daganatokat egyarnt. Ebben az esetben sebszeti beavatkozs szksges, lehetleg hemithyreoidectomia, melyet alapos szvettani vizsglat kvet. Ms vlemny szerint, az elklnts rdekben lehet prblkozni T4-suppressis therapival is, hiszen differencilt (papillaris, follicularis) carcinomknl a mtti beavatkozs pr hnapos ksse nem befolysolja a prognosist. Ez a diagnosztikai bizonytalansg a follicularis carcinomk oxyphil vagy oncocytaer varinsra is rvnyes. A papillaris carcinoma viszont jellemz cytologiai karakter, s csak ennek subtypusai, ill. a vegyes, folliculo-papillaris formk jelenthetnek krismzsi nehzsget. Papillaris microcarcinomk (tmr < 1 cm) diagnosisa szintn problmt kpezhet, ugyanis a vizsglat lnegatv eredmnyt adhat. Ennek oka, hogy egyrszt kis mrete folytn nem ismerik fel, msrszt a sclerotizl folyamat miatt az aspiratum sejtszegny, vagy csak kevs sejtet tartalmaz. Ilyen esetben ktelez az ultrahangos kvets, ha pedig nvekeds lp fel, a profilacticus mtt jelenti a megoldst. Medullaris pajzsmirigyrk esetn a szokvnyos cytologiai vizsglat kb. 60%-ban biztostja a diagnosist, ami immuncytochemiai festsi technikk alkalmazsval javthat; sokat segt a krismzsben a serum-calcitonin meghatrozsa. Differencilatlan pajzsmirigyrkban rendszerint knny a diagnosis, hacsak a kifejezett necrosis nem befolysolja a cytologiai kpet. A malignus pajzsmirigy-daganatok kb. 10%-a metastasis, leggyakrabban vesecarcinoma, kissejtes bronchuscarcinoma, emlrk, ritkbban nyelcs-, gyomor-, colon-, endometriumcarcinoma vagy malignus melanoma a primaer daganat. A rosszindulat pajzsmirigydaganatok 3-5%-a malignus lymphoma, rendszerint non-Hodgkin-typus forma. A gyulladsok cytologiai diagnosisa rendszerint nem jelent nehzsget, kivve a Hashimotothyreoiditis s a malignus lymphoma elklntst, melynl komoly problmk jelentkezhetnek. Ismert chronicus lymphocyts thyreoiditis esetn a lymphoma-gyan olyankor merl fel, ha egy gb, ill. gclelet klnthet el. Ilyenkor szksg van a punctio elvgzsre. A benignus cystk kezelsre helyi tetracyclin- vagy ethanol-adagolssal trtntek prblkozsok, de nincsenek mg hossztv biztat eredmnyek (a cystk rendszerint jrakpzdnek). Hasonl sclerotizl therapit egyesek toxicus adenoma kezelsre is alkalmaznak, msok viszont ezt a megoldst nem tartjk elfogadhatnak. A vkonyt-biopsia bevezetse lehetv tette a profilacticus golyvamttek jelents cskkentst. Ugyanakkor hozzjrul a sebszeti beavatkozsok taktikjnak megtervezshez, ezrt elvgzse javallhat a cytologiai eredmnytl fggetlenl pajzsmirigymttek eltt is.

168

2.2.2.2.5. Radiolgiai vizsglatok Az ells nyaki rgi kt irny rntgenfelvtele nagy, compressit okoz golyvknl szolgltat fontos adatokat (trachea- vagy egyb compressio, meszes gcok, pl. papillaris rkok kb. 50%-nl). A kontrasztanyaggal vgzett nyelsi prba szintn (oldal- vagy htirny) compressis tnetek feldertsben segt. A mellkas tvilgtsa vagy felvtele kimutathat pericardialis exsudatumot (myxoedemban), vagy csak a szvregek mreteinek megnagyobbodst. Hypothyreosisban gyakori az obstipatio, a megadolichocolon s a biliris dyskinesia (fleg a hypokinesia, megnagyobbodott epehlyaggal, ami a pangs rvn elsegti az epekkpzdst). Elssorban a kzt (de ms csontok) rntgenfelvtele is elengedhetetlen a csontkor megllaptshoz (l. 24. bra). A koponyafelvtel pl. kimutathatja a kutacsok persistentijt s a suturk zrdsnak ksst. A sella turcica mretei megnagyobbodhatnak, ha hypophysis-hyperplasia (vagy nagyon ritkn microadenoma) alakul ki a primaer hypothyreosis tarts fennllsa kvetkezmnyeknt. Centrlis hypothyreosisban a sella ugyancsak megnagyobbodott lehet. 2.2.2.2.6. CT vizsglat s mgneses magrezonancia (MRI) jabban nem tl gyakran alkalmazzk a pajzsmirigybetegsgek diagnosztizlsban is. Az ultrasonographihoz hasonlan, felvilgostst nyjtanak a pajzsmirigy helyzetrl, nagysgrl, szerkezetrl. A CT hasznos lehet a golyva retrosternalis vagy a trachea mgtt elhelyezked rsznek vizsglatra. Kimutathatja a malignus daganatok krnyezeti (zsr-, izomszveti, trachealis) infiltrcijt, nyirokcsom-metastasisait. Fontos azonban megjegyezni, hogy semmi krlmnyek kztt sem szabad jdos kontrasztanyagot alkalmazni addig, ameddig fennll a radiojd alkalmazsnak lehetsge diagnosztikai vagy therapis clra. Felhasznlhat a CT pajzsmirigyrkok helyi recidvinak vagy metastasisainak kimutatsra is. Ez fleg olyankor nagy jelentsg, amikor ezek nem ktik a radiojdot. Medullaris pajzsmirigyrk metastasisainak feldertsre a CT mellett az MRI is alkalmazhat. 2.2.2.2.7. jabb kpalkot eljrsok Ezek jelents rsze scintigraphis mdszer, de ms eljrsokat is alkalmaznak. Pl. a sugrterhels cskkentse rdekben (fleg gyermekeknl, terheseknl) pajzsmirigyscintigraphia kivitelezsre jabban hasznljk az americium-241-et (sensitivitsa 100 %-os, de specificitsa csupn 64%), mely fluorescl sugrzst okoz. Medullaris pajzsmirigyrk krismzsre tbb j mdszert is kidolgoztak. Ilyen a DMSA(dimercaptoborostynksav)-scintigraphia, melyben radioactiv pentavalens Tc99m-pertechnetttal jellt DMSA-t alkalmaznak. E vizsglat metastasisok kimutatsra hasznlhat, az esetek kb. 50%-ban sikeresen. Az izotpot kisebb mrtkben ktik a lgyrsz-, fej- s ms nyakdaganatok is. Felhalmozdik a gyulladsos folyamatokban, mtti hegekben, csonttrsek terletn. A II31-gyel jellt MIBG (metajodbenzylguanidin)-scintigraphia fleg neuroectodermalis daganatok, elssorban phaeochromocytoma kimutatsra szolgl, de ritkn sikerl lthatv tenni vele a medullaris carcinomt is. Ennek metastasisai. kimutathatk nha octreotid-scintigraphival.

169

A differencilt pajzsmirigyrkok csontmetastasisainak kimutatsra elssorban a II31-gyel vgzett egsztest-scintigraphia szolgl. A csontvz scintigraphis megjelentsre alkalmazhat a Tc99m-mel jellt methyldiphosphonat (MDP), de ennek alrendelt diagnosztikai szerepe van, s csak akkor kell elvgezni, ha recidvra vagy csontmetastasisra utal klinikai, laboratriumi (Tg-emelkeds), rtg.lelet vagy pozitv II31-scintigramm indokolja. A pozitron emissis tomographia (PET) F-18-FDG-val (18 fluor-desoxy-glucoseval) medullaris pajzsmirigycarcinoma diagnosisra alacsony sensitivitsnak bizonyult. 2.2.3. A pajzsmirigy betegsgei Lehet hyperfunctio (hyperthyreosis), hypofunctio (hypothyreosis), a pajzsmirigy terime-megnagyobbodsa (endmis vagy sporadicus golyva), gyulladsok (acut, subacut s chronicus thyreoiditisek), j- s rosszindulat daganatok (utbbiak lehetnek hmeredetek: papillaris, follicularis, medullaris, anaplasticus carcinomk, valamint nem-hmeredet malignus daganatok). 2.2.3.1. Thyreotoxicosis (hyperthyreosis-) syndroma A kering pajzsmirigyhormonok tarts tlslya thyreotoxicosist, egy hypermetabolicus toxicus syndromt okoz, melynek oka rendszerint de nem kizrlag megnvekedett secretijuk, vagyis a pajzsmirigy hyperfunctija, a hyperthyreosis. Ennek klnbz formi vannak: leggyakoribb a GravesBasedow-kr (az esetek kb. 2/3-a), s az pajzsmirigy autonmii (mintegy 25-30%); e kt forma az sszes hyperthyreosisok megkzeltleg 90%t adja. 2.2.3.1.1. BasedowGraves-kr Jellemz tnetegyttese: diffus vagy asszimetrikus golyva (struma), thyreotoxicosis (ez a nagy tmnysgben kering pajzsmirigyhormonok okozta hypermetabolicus, toxicus tnetcsoportot jelenti), endocrin ophthalmopathia, pretibilis myxoedema (utbbi ritkn szlelhet). Elfordulsa: fleg nknl (4-8-szor gyakoribb, mint a frfiaknl), tbbsgben 20-50 ves kor kztt. Gyakran puberts, terhessg, menopausa kapcsn lp le. Etiopathogenesise. Megfelel genetikai prediszpozci (mint pl. hiperaktv szemlyisg, affektv labilits) segti el kialakulst. A HLA-88 s a HLA-DR3 szveti antignnel rendelkez kaukzusiak, a HLA-BW35 tpus japnok, s a HLA-BW46-os haplotpus knaiak krben lnyegesen nagyobb a Basedow-kr eslye, mint ms haplotpus esetn. Nincs azonban befolysuk a betegsg lefolysra, vagy therapis vlaszkszsgre. Meghatroz az immunrendszer szerepe, elssorban a serkent jelleg pajzsmirigy-ellenes antitestek jelenlte. Ilyen a rgebben ismert LATS (long-acting thyroid stimulator) s LATS-P (LATS-protector). jabban inkbb a synonimjnak szmt s 80-90%-ban kimutathat TRAb (thyreotropin receptor antibody) szerept hangslyozzk, elssorban a TSAb (thyreotropin receptor-stimulatory antibody), azaz a pajzsmirigymkdst stimull immunglobulin (TSI thyroid-stimulating immunoglobulin) etiolgiai jelentsgt. Ez, a thyreocytk membrn-receptoraihoz ktdve, serkenti a cAMP-t, s ezen keresztl a pajzsmirigyhormon-termelst, ppgy, mint a TSH. A TGSI (thyroid growth-stimulating immunoglobulins, azaz a pajzsmirigy-nvekedst serkent immunglobulinok) jelenltt is sokszor szlelik Friss, kezeletlen esetek tbb mint 90%-ban a TSI mellett kimutathat a TBII (thyreotropin-binding inhibitory immunoglobulin) is, ami ugyan nem jelent stimull antitestet, de az immunfolyamat indiktora. A TPO- (thyroid peroxydase elleni, azaz antimic-

170

rosomalis antitestek MAK) szintn gyakran, 60-80%-ban, mg a Tg- (thyreoglobulin-) ellenes antitestek (TAK) csupn 15-20%-ban fordulnak el. jabban talltak egy pajzsmirigysejtmembrn ellen termeld anti--galactosyl-antitestet, melynek szintje a klinikai kppel jl korelll. A B-lymphocytk termelik ugyan az emltett antitesteket, ill. immunglobulinokat, de az egsz immunrendszer felels a betegsg ltrejttrt, fleg a (generalizlt vagy antignspecifikus) T-suppressor sejtek elgtelen mkdse. Anlkl, hogy rszleteznnk a folyamatokat, kiemeljk a macrophagok, a cytokinek s fleg az interleukinek jelentsgt. Klnsen az IL-6 s az adhesis molekulk szerept tartjk ma fontosnak. A stimull immunfolyamatok ltal kivltott magasabb T4-, T3-szint negatv feedback rvn gtolja a TSH-elvlasztst. Az ophthalmopathia ltrejttrl l. majd a megfelel fejezetet. Krnyezeti hatsok: emotio, tlterhels, fertzs (rdekes a moleculris mimikri hypothesis a pajzsmirigy-antignek s egyes fertz gensek antignjei, pl. retrovrusok, vagy a Yersinia enterocolitica kzs jellegeirl), toxicus tnyezk, traumk, psychs stressz (utbbi az immunreakcikat mdostja, n. Schreckbasedow kialakulsra vezet), tlzott napfnyhats stb. Klinikai kp: Ftnetek: diffus vagy asszimetris golyva: lehet puha, rugalmas vagy kemny tapintat; szemtnetek (endocrin ophthalmopathia), elssorban exophthalmus; tachycardia: az esetek tbb mint 90%-ban jelen van, igen fontos tnet; finom hullm tremor; fogys, megtartott vagy ppen fokozott tvgy mellett; praetibialis myxoedema: ritkn (5-10%-ban) fordul el, autoimmun eredet, ppgy, mint az ophthalmopathia; igen ritkn elfordulhat acropachia is. Ezek kzl az els hrom (struma, exophthalmus, tachycardia) alkotja az n. merseburgi triszt, amit Basedow rt le 1840-ben, a ksbb rla elnevezett kr legfbb jellemzjeknt. Nha a szokott kptl eltren a golyva gbs jelleg vagy egyenesen hinyzik (5-15 %ban). Egyb tnetek: izzads, termophobia, polyphagia, polydipsia, hyperdefecatio, hyper-emotivits, depresszi, lmatlansg. Elfordulhat: nemi mkdsi zavar (libido-vltozs, cikluszavarok egszen amenorrho-eig); gyengesg, hajhulls, az als vgtagok oedemja. Objektv vizsglat: a br finom, brsonyos tapintat, meleg s nedves; pretibialis myxoedema lehet (a tibia ells felsznn a br narancshjszeren kiemelkedik s pigmentlt; az esetek 10%-ban elll autoimmun jelensg), valamint ritkn acropachia (a vgrszek, pl. az ujjak vgrszeinek bunkszer megvastagodsa vagy osteoarthropathia hypertrophicans az ujjak szintjn); a br fggelkei, a haj: vkony, finom, knnyen trik, ill. kihull, hamar szl (akr foltokban is); a krmk puhk, barzdltak, vkonyak s ttetszek, gy rzsasznek; a bralatti ktszvet: mennyisge rendszerint cskkent ez azonban nem ktelez, elhzottnl is bekvetkezhet a betegsg (lnyeges a fogys); ritkn (a fiatal nk 10%-nl) a bulimia elhzshoz vezet; 171

 nyirokcsomk autoimmun-folyamat rvn megnagyobbodhatnak; lgzkszlk: tachypnoe, erfesztsre dyspnoe is lehet; szv-r rendszer: a szvcscslks erteljes, az els hang dobban, a msodik kettztt; vltozkony systols zrej hallhat a szvcscson (functionalis mitralis elgtelensg, ill. hyperkinesia miatt) sokszor ms hallgatzsi pontokon (pl. az a. pulmonalison) is tachycardia: ennek frekvencija vltozkony, de permanensen, gy alvskor is fennll, digitalisra nem cskken; a pulsus peckel, celer et altus; ritmuszavarok (ES vagy egyb), a ver- s a perctrfogat emelkedse, a perifris ellenlls cskkense, a vrnyoms emelkedse szlelhet (de csak a systols rtk, a diastols cskkenhet, s gy magas lesz a pulzusnyoms); a pajzsmirigy felett systols-diastols zrej hallhat (illetve surrans tapinthat) az arteriovenosus shuntk miatt; csont-izomrendszer szintjn: osteoporosis, zleti fjdalmak (pl. periarthritis scapulohumeralis), izomgyengesg s hypotrophia, ksbb myopathia lphet fel; gyomor-bl traktusra jellemz a fokozott gyomorsecretio s tvgy, hyperdefecatio (napi 35 szklet, a peristaltismus fokozdsa miatt). Szem- s idegrendszeri tnetek: a) Szemtnetek: nedves, csillog szemek (hypersympathicotonia miatt fokozott knnyelvlaszts lp fel), Graefe- s Dalrymple-tnet (a fels szemhj elmaradsa lefele nzskor, ill. retrakcija, ami miatt az iris s a fels szemhj kztt eltnik a fehr sclera, ha a beteg tekintetvel kveti a vizsgl mutatujjt; a Dalrymple-tnet esetben a sclera-csk spontnul fennll), ritka pislogs (Stellwag-jel); a szemgolyk konvergencijnak hinya (Moebius tnet), fels szemhji s periocularis hyperpigmentatio (ACTH/POMC-hypersecretio rvn, Jellinek-tnet), a homlokrncols elmaradsa felfele nzskor (Joffroy-tnet). A Jendrassiktnet a szemgolyk rotcis mozgsnak zavart jelzi, mg a Rosenbach-jel a szemhjak remegst, mely fokozdik flig zrt szemhjak esetben. Az exophthalmus mrtkt objektve a Hertel-fle exophthalmomterrel mrhetjk, az orbita lateralis szltl a cornea ells felsznig. Krosnak tartjk a 17 (msok a 19-20) mm-t meghalad rtkeket. Az exophthalmuson kvl szemhjoedemt, egy- vagy ktoldali kthrtya-pangst is gyakran szlelhetnk. Ha a csukott szemhj szemgoly tapintsnl resistentit rznk, infiltratv szvdmnyekkel kell szmolnunk (oedems ophthalmopathia). A szemmozgat izmok infiltrcija is gyakori (ezrt diplopia s egyb ltsi zavarok jnnek ltre), majd, mg elrehaladottabb llapotban pedig, a ltidegek rintettsge is bekvetkezhetik. Slyos exophthalmiban vagy oedems ophthalmopathiban a cornet a szemhjak nem bortjk teljesen, gy feklyek, fertzsek, perforcik, necrosis, vagyis panophthalmopathia alakul ki, s a folyamat a lts elvesztsre vezethet (a tbbi rszletet l. az endocrin ophthalmopathinl). Ki kell emelnnk, hogy a szemtnetek nem felttlenl jrnak egytt a hyperthyreosis (thyreotoxicosis) tneteivel. Az endocrin ophthalmopathia a Basedow-kr keretben nll entitst kpez, s gy a pajzsmirigy hyper-, hypo- vagy akr normofunctijval is trsulhat. Megelzheti (akr hnapokkal is ) a hyperthyreosis tneteinek kialakulst, s kezdetben lehet egyoldali is. b) Vegetatv idegrendszeri tnetek hypersympathicotonia: pl. a szv hyperkineticus syndromjban jtszik szerepet; 172

 hyperparasympathicotonia: pl. hyperdefecatiban nyilvnul meg; hyperamphotonia: mindkt vegetatv tnus fokozdik, s gy hhullmok, izzads, erythema, ill. a gyomor-bl traktus hypersecretija, hypermotilitsa.jn ltre. c) Kzponti idegrendszeri tnetek: fokozott reflexingerlkenysg, tremor (kezdetben csak a vgtagokon evidens, majd az egsz testre kiterjed; nagy frekvencij s kis amplitudj, emci, fizikai erfeszts fokozza, de nyugalomban vagy alvs kzben sem sznik meg), lmatlansg, hyperemotivits, izgalmi vagy depresszis llapot (pl. idsek apathis hyperthyreosisa), gyors eszmetrsts (tachypsychia), s beszd (tachylalia), kifejez mimika, lnk gesztusok, gyors mozgs (tachykinesia), termophobia, subfebrilits (diencephalicus mechanizmus alapjn); rzkszervi zavarok: hyperacusia, hyperosmia, photophobia lehet. Endocrin-rendszeri tnetek: az adenohypophysisben fokozdik az ACTH-termels; mellkpajzsmirigy-tnetek: tartsan fennll formkban osteoporosis alakulhat ki, a Ca2+szint n; emiatt secundaer hypoparathyreosis jhet ltre; hasnylmirigy: az oralis glucose-tolerancia a betegek 1/3-nl enyhn cskken, de a manifest diabetes mellitus gyakorisga nem haladja meg az tlagnpessgt; a mellkvesekreg kimerlse folytn mellkvesekreg-elgtelensg lphet fel; petefszek mkdsi zavarok: a libido kezdetben fokozdhat, majd cskken, hypo-, amenorrhoea, sterilits alakulhat ki; a herk zavarai: nemi mkds-cskkens, impotencia, gynaecomastia jelentkezhet. Krisme: Pontos diagnosist a szubjektv s objektv klinikai tnetek, valamint a laboratriumi eredmnyek alapjn llapthatunk meg. Ezek kzl a legfontosabbak a TSH-meghatrozs (cskkent rtkeket ad), az FT4- s/vagy a TT3 (FT3) emelkedse, de figyelmet rdemelnek az ultrasonographia (diffus echoszegnysg), a sznes Doppler-ultrasonographia (hypervascularisatio), a quantitativ thyreoscintigraphia (homogen aspectus, fokozott Tc99mkts) eredmnyei is. Itt kell megjegyeznnk, hogy hyperthyreosisban ltalban mind a T3 , mind a T4 szintje emelkedett, de az esetek kb. 10-15 %-ban csupn a T3 (T3-hyperthyreosis) s ritkn (pl. jdinduklta hyperthyreosisban, azaz jd-Basedowban) csak a T4 magas. Subclinicus hyperthyreosisban mg nagyobb (kb.40%) az olyan esetek arnya, melyeknl csak a T3 emelkedett. Szksg esetn stimulatis (pl. a TSH-szint hatrrtkeinl TRH-teszt) vagy suppressis (Werner- prba) elvgzse indokolt. Hyperthyreosisban mindkt utbbi prba negatv. Elfordulnak sajtos thyreotoxicus llapotok, amikor ltszlag paradox mdon a RIC rtkei alacsonyak, a pajzsmirigy bloklt. Ez az llapot olyankor jn ltre, amikor pl. T4, T3 szabadul fel a laedlt pajzsmirigy-tszkbl, vagy jelents mennyisg exogen jd, ill. pajzsmirigyhormon kerl be a szervezetbe. Ilyen esetek: heveny s flheveny thyreoiditisek, folliculris pajzsmirigyrk metastasisai, struma ovarii, fokozott jdbevitel (rtg.kontrasztanyagok, amiodaron), hyperthyreosis factitia. Utbbi idben a TRAb (thyrotropin receptor antibody), azaz TRAK (Thyreotropin-Rezeptor Antikrper) meghatrozsnak fontos szerepet tulajdontanak, mely a Basedow-krosok 8090%-ban kimutathat. Diagnosztikai jelentsge mellett, a betegsg aktivitsnak, s a therapia hatkonysgnak felbecslsben s kvetsben is segtsget nyjthat (pl. ha titere egy ves thyreostaticus kezels hatsra leesik a kontroll-szintre, a remissio valsznsge legalbb 70%-os, Michelangeli s mtsai 1998). Ms pajzsmirigy-ellenes antitestek (anti-TPO, 173

azaz a rgebbi antimicrosomalis MAK, ill. antithyreoglobulin TAK) is felszaporodnak (elbbiek fleg BasedowGraves-krban, 70-80%-ban, utbbiak azonban elssorban Hashimoto-krban, 50-60 %-ban, mg florid BasedowGraves-krban csupn 20-30%-ban). Nem-specifikus laboratriumi vizsglatok: alapanyagcsere magas, Achilles-n reflex-id cskkent (240 msec alatt), serum-cholesterin alacsony (140 mg% alatt), szabad zsrsav-szint magas, vrcukorszint normlis vagy emelkedett, Qkd (180 msec alatt), tremurogramm stb. A thyreostaticumok alkalmazst megelzen tancsos mj-enzymeket (melyek eleve magasak lehetnek) s vrkpet (kezdettl lehet leucopenia, mononuclearis tlsllyal) nzni. Az EKG, a tachycardin s ritmuszavarokon kivl kimutathat magas P- s T-hullmokat, mly Q-hullmot, a szvtengely balratoldst. Az echocardiographia a balkamra preejectis peridus/teljes ejectis id (PEP/LVET) arnynak cskkenst demonstrlja, a szv perctrfogata megn (akr 5-11 L-re is), a keringsi sebessg szintn magas. Elklnt diagnosis: a) ms krkpektl: kezdeti szakaszban felmerlhetnek: hypercatecholos syndromk: hypersympathicotonia, phaeochromocytoma stb. hyperoestrogenismus: csillog szemek, brsonyos tapintat, meleg, nedves br, vkony, ttetsz, rzsaszn krmk; alkoholizmus egyes esetekben; neurovegetatv dystonik; az endocrin stdiumtl kezdve: euthyreoid sick syndroma (NTI, l. ksbb); a TT4 enyhe emelkedse oestrogen-hatsra (terhessg, oralis anticoncipiensek, hepatitis); paraneoplasis syndromk: frfiaknl, fleg 50 v felett, gyomor-bl traktusi, bronchus-, prostata-daganatok, mg nknl eml- s mh-daganatok, chorioepithelioma, choriocarcinoma; a visceralis szvdmnyek elklntsket l. a stadilis diagnosisnl (a tovbbiakban); b) a hyperthyreosis, ill. thyreotoxicosis egyb formitl: autonmik, jd-induklta hyperthyreosis, h. factitia, hyperthyreoidizldott golyva; thyreoiditisek: de Quervain-tpus subacut, silent/postpartum, terhessgi, autoimmun formk; autoimmun hyperthyreosis trsulsa autonmival (MarineLehnhart-syndroma); ritkn: pajzsmirigyhormon-resistentia (Refetoff-syndroma), secundaer hyperthyreosis, pajzsmirigyrk (hormontermel metastasisok) mindezeket l. rszletesen a tovbbiakban. c) stadilis diagnosis (ma mr ezt ritkbban hasznljk): I. stdium neurogn: neurovegetatv dystonis tnetek; II. stdium endocrin: a thyreotoxicosis evidens jelei llnak fenn (l. a laboratriumot is);

174

III. stdium visceralis: szv-, izom-, mj-, csontszvdmnyek fellpse; elklntsk fontos szvbetegsgektl, diabetestl, primaer izombetegsgektl s mjelgtelensgtl; IV. stdium cachexis fzisban el kell klnteni ms betegsgek okozta cachexitl. Az eddig ismertetett klinikai s laboratriumi tnetek elssorban a BasedowGraves-krra vonatkoznak, felttelezve autoimmun etiolgia, endocrin ophthalmopathia, esetleg pretibialis myxoedema fennllst. Ellenkez esetben csak egyszer hyperthyreosis, vagy diffus golyva egyidej fennllsakor diffus toxicus golyva a diagnosisunk. Evolutio, prognosis: Evolcija megfelel kezels mellett ltalban benignus. Autoimmun megbetegeds, gy az immunfolyamatok vltozsainak fggvnye. Rendszerint ondull lefolys jellemzi, aktivitsi s nyugalmi idszakokkal (l. a 36. brt). Az evolutio legtbbszr kiszmthatatlan, s gy a kezels empirikus jelleg.

36. bra. A BasedowGraves-kr termszetes evolcija.

Az esetek kb.70%-a az els kt grbe szerint viselkedik (lland thyreotoxicosis vagy fzikus aktivlds), s csak egy kis hnyadot jellemez egyetlen aktv epizd, melyet gygyuls, majd hypothyreosis kvet. Sok szerz vlemnye szerint, idelis krlmnyek kzt csak ez utbbit kellene thyreostaticumokkal kezelni, a tbbi formt ablatv mdon. Sajnos, kezdetben nem lthat elre az evolci typusa. Szvdmnyek: Cardiothyreosis, a BasedowGraves-kr viscerlis stdiumban lp fel, de elfordulhat toxicus adenoma vagy hyperthyreoidizldott golyvk esetben is. Tnetei: elssorban a komoly ritmuszavarok megjelense: igen kifejezett tachycardia (sinus-tachycardia, paroxysmalis tachycardia), ES, fibrillci, flutter. Egyb lehetsges megnyilvnulsai: cardiomegalia, dilatatv cardiomyopathia miatt (klinikai s rntgen-tnetekkel); coronaria-elgtelensg ritka; szvelgtelensg: elbb a balszvfl elgtelensge, majd globlis jellegv vlik: digitalisra resistens, de az alapbetegsg kezelsre vlaszol; tdoedemra vezethet; tdemblik, flebitisek ritkk, a fibrillci s szvelgtelensg ellenre; idseknl ritmuszavar vagy szvelgtelensg (vagy csupn fogys) lehet a hyperthyreosis egyetlen tnete. Ms szvdmnyek: Myopathik: cskken az izomer, majd az izomzat tmege is, fleg a vgtagok proximlis rszn; ritkn periodicus paralysis is fellphet (pr rs vagy napos krzisek formjban).

175

Osteoporosis: tarts fennlls esetn, fleg a postmenopausalis peridusban (l. ksbb). A hyperthyreosis kezelse: letrend s trend: A stressz s a tlzott ignybevtel (hrom mszakos munkabeoszts, ingzs, naponta ismtld, kifejezett stressz-helyzetek), valamint az izgatszerek (kv, nikotin, alkohol) elkerlse, s a megfelel hmrsklet biztostsa szksges. Gyakori, kis menynyisg tkezs, s a koncentrlt sznhidrtok mellzse (s gy a vrcukorszint jelentsebb ingadozsnak elkerlse) ajnlott. Adjuvns kezels: nyugtatk, altatk, kis- s nagytranquillnsok, valamint -blokkol szerek alkalmazsa. Ki kell emelnnk az utbbiak (propranolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol stb.) szerept, amelyek nemcsak a cardialis hyperkineticus syndromt s az egyb tachyarrhythmikat befolysoljk kedvezen, hanem egyesek gtoljk a T4 T3 peripheris talakulst is, ami az ssz-T3 kb. 80%-nak a forrsa. (Az emltett talakulst gtoljk mg a glucocorticoidok s a propylthiouracil is.) A -blokkolk ellenjavallatait (A-V vezetsi zavarok, slyos bradycardia, kezeletlen szvelgtelensg, asthma bronchiale, ill. relatv ellenjavallatok: diabetes, terhessg) respectlni kell. A glucocorticoidok gtoljk a T4 T3 aktivldst, a TSH-secretit, s nagy adagban (pl. 50100 mg/nap prednisolon, vagy 6-12 mg/nap DXM) immunsuppressiv hatst is kifejtenek Clunk, hogy gtoljuk a TRAb synthesist a lymphocytk szintjn. Kezdetben immunsuppressiv adagokban alkalmazzuk ket, majd fokozatosan cskkentjk a dsisokat, maximlisan kthrom hnap leforgsa alatt. Alkalmazsuk nem-autoimmun hyperthyreosisokban vitatott. Specifikus kezels: konzervatv (thyreostaticumok) vagy ablatv, utbbi lehet mtt vagy radioactiv jd. 1. A konzervatv kezels elssorban thyreostaticumokkal trtnik. Mr elljrban meg kell llaptanunk, hogy jelenleg nem rendelkeznk etiolgiai kezelssel (ami a kivlt immunmechanizmusokat gtoln), csupn pathogenetikailag tudunk beavatkozni (amennyiben az immunfolyamatok okozta pajzsmirigyhormon-hypersecretit igyeksznk cskkenteni). jabb adatok szerint viszont egyes thyreostaticumok direkt (pl. cskkentve az anti-TSH-receptor antitestek synthesist) s indirekt mdon (gtolva a pajzsmirigyhormon-secretit), fkeznnek bizonyos autoimmun-folyamatokat. A thyreostaticumok gtoljk a pajzsmirigyhormonok synthesist, bloklva a TPO-rendszert, gy a jd oxydatijt, organificatijt, s a tyrosinok sszekapcsoldst (utbbit csak a PTU). Szerkezetileg ugyan mind thio(n)amidok, mgis kt alcsoportra oszthatk. Az egyikbe tartoznak a thiouracil-szrmazkok: a methylthiouracil, MTU, (MetiltiouracilR), s a propylthiouracil, PTU, (PropycilR); a msikba pedig az imidazol-szrmazkok: a carbimazol (CarbimazoleR), s ennek aktv metabolitja, a methimazol (ThyrozolR). Az els csoportbl nlunk csak a MTU van forgalomban, ma mr ritkbban hasznljk; 1 tabl. 50 mg hatanyagot tartalmaz. Kezdeti adagja 150-450, a fenntart 50-150 mg/nap. A PTU kt elnnyel rendelkezik a tbbi thioamid-szrmazkkal szemben: az egyik az, hogy mivel a fehrjkhez jobban ktdik, kevss hatol t a placentn s az emlmirigyeken, ezrt terhessg, ill. szoptats esetn ez megfelelbb (kisebb mennyisgben jut be a magzatba, s a tejen t is kisebb mrtkben vlasztdik ki, gy kisebb adagoknl a szoptats megengedhet). A msik nagy elnye: a T4 T3 aktivlds mr emltett gtlsa. A PTU-t kezdetben 2100 mg napi adagban alkalmazzuk, fenntart adagja 50-150 mg/nap. Az imidazol-szrmazkok kzl a carbimazol (egy tabl. 5 vagy 10 mg-ot tartalmaz), kezdeti adagja 30-40 mg, fenntart adagja 5-10 mg naponta. 176

12. tblzat. A thyreostaticus szerek hatsmechanizmusa

Hatanyag Perchlorat Thioamidok thiouracil-szrmazkok: PTU imidazol-szrmazkok: carbimazol, methimazol Lithium Nagy adag jd (tmeneti hats)

Hatsmechanizmus Gtolja a pajzsmirigy jdfelvtelt (jodinatit). Hormon-synthesis gtlsa s a T4 T3 talakuls gtlsa. Hormon-synthesis gtlsa, fleg a jd organificatijnak (jodisatio) gtlsa rvn (ok: TPO bloklsa) Gtolja a pajzsmirigyhormonok secretijt (a proteolysist). Gtolja a T4 T3 talakulst is. Hormon-synthesis gtlsa, a jd organificatijnak (jodisatijnak) gtlsa rvn. Gtolja a pajzsmirigy jdfelvtelt (jodinatit), s a pajzsmirigyhormonok secretijt (a proteolysist) is.

A carbimazol helyett sokan elszeretettel alkalmazzk ennek aktv metabolitjt, a methimazolt (methylmercaptoimidazol, MMI; szmos ksztmny formjban van forgalomban: MethymazoleR, ThiamazoleR, ThycapsolR, ThyrozolR, MetothyrinR, FavistanR, bellk 1 tabl. 5, 10 vagy 20 mg hatanyagot tartalmaz). FavistanR-bl ltezik injectabilis ksztmny is (20 mg/fiola), srgssgi esetekre. Az MMI adagja valamivel kisebb, mint a carbimazol: kezdeti adagja 20-30 mg/nap, fenntart adagja 2,5-10 mg naponta vagy kt naponta. Mivel T1/2-je nagy, elegend napi 1-2-szeri alkalmazsa, eltren a tbbi thyreostaticumtl, melyeket rendszerint napi 3 rszletben adagolunk. A thyreostaticumok kezdeti nagy adagjt 2-6 htig adjuk, a therapis vlasz fggvnyben. A PTU hat a leghamarabb, hatsa mr az els t napban jelentkezik (kezdetben csak a T3 cskken, l. a fenti hatsmechanizmust), mg a tbbi thyreostaticum hatsa kb. 10-14 nap utn nyilvnul meg, s a pajzsmirigyfunctio rendszerint 6 ht mlva normalizldik. Az adagot a hyperthyreosis slyossga mellett a pajzsmirigy jdtartalma s nagysga hatrozza meg: ha a jdelltottsg 100 g/napnl nagyobb, a pajzsmirigy nagymret s/vagy a betegsg slyos, a thyreostaticumok adagja nagyobb; pl. az MMI szoksos adagja 20-30 mg/nap, jd-contaminatio esetn akr 40 mg/nap (vagy tbb) is lehet. Utbbi esetben kombinlhat perchlorttal (ezt pl. 2300 mg/nap adagban adhatjuk), vagy lithiummal. Nagyon lnyeges a fenntart kezels megfelel idtartama: ezt rendszerint 1-1,5 vig kell folytatni (vannak akik 2-4 vig is adjk), de ezutn tancsos ablatv kezelshez folyamodni. Ezzel a tarts kezelssel cskkenthet a konzervatv terpia jelenlegi 50-70%-os recidvja. Megjegyzend, hogy a T3thyreotoxicosisnl gyakoribb a tarts remissio. A kezels hatkonysgt rendszeres ellenrzssel kell kvetnnk: a legjobb az FT4, TT3 (esetleg TSH, TRAK) kvetse 2-3 hetente (az euthyreosis elrsig), majd 2-3 havonta (legalbb 1 vig), ezutn flvenknt (recidva vagy hypothyreosis korai felismerse rdekben). A gyakorlat azt mutatja, hogy a TSH-szint 2-4, de olykor 8 hnapig is supprimlt maradhat, klinikai euthyreosis mellett (ennek magyarzata egyelre nem ismert). Ezrt a kezels els 6 hnapjban nem rdemes TSH-meghatrozst vgezni, csak a szabad hormon-

177

szinteket (fleg az FT4-et) kell kvetni. Sok szerz szerint a TRAK-rtk is fontos lehet: ha magas, gy 70%-ban relapsus valszn, mg normalizldsa j prognosticai jel. A thyreostaticumok mellkhatsai: adagtl fggek, ezrt igyekeznek minl kisebb adagokban alkalmazni ket (pl. MMI napi 10 mg-os adagja 10% alatti, 60 mg viszont 30% feletti gyakorisggal okoz mellkhatsokat). Leggyakrabban allergis tnetek (exanthema, pruritus), fejfjs, lz, zleti panaszok, izomfjdalmak, gyomorpanaszok, tvgytalansg jelentkeznek ezek mind reversibilisek. Elfordul lymphadenopathia, syaladenopathia, hajkihulls, igen ritkn cholestasis okozta srgasg, a transaminzok emelkedse, allergis vasculitis, LED-szer elvltozsok, toxicus psychosis s vrkpz-rendszeri zavarok (leucopenia, anaemia, thrombocytopenia, akr agranulocytosis is torokfjs, lz fellpse erre utalhat; a gygyszer kihagysa utn egy-kt ht alatt ez spontn is rendezdhet). Mivel a mellkhatsok 90%-a az els 3 hnapban jelentkezik, a vrkp (fleg a leucocyta-szm) rendszeres ellenrzse (1 majd 2 hetente) klnsen ebben a peridusban fontos, de ksbb is szksges (2 havonta). Ha a fehrvrsejtszm 3000 al esik, a thyreostaticus kezels nem folytathat. Ha mellkhatsok jelentkeznek, nem rdemes ms thyreostaticumra ttrni, hanem lithium vagy ablatv therapia javasolt. A monotherapin kvl hasznlhat kombinlt kezels is, melynek sorn a thyreosta-ticumokat tbbnyire nagy adagokban alkalmazzk s pajzsmirigyhormonokkal trstjk. A T4 kombinlsnak clja a hypothyreosis s a pajzsmirigy-megnagyobbods kivdse, vagy (ms llspont szerint) a szemtnetek fokozdsnak elkerlse (hypothyreosis fellpte ezek slyos-bodshoz vezet). A trstst a thyreostaticus kezels 4.-8. hettl kezdjk, szksg szerint, a T4 -et 25-75 (100) g/nap adagban adva. Az n. Hashizume study-k szerint a kombinlt kezels lehetv teszi az ellenrzsek ritktst, s jelentsen cskkenti a recidva valsznsgt is. E kezelsi md megbzhat kirtkelse azonban mg nem tekinthet lezrtnak. jabban a trstst (30-40 mg carbimazol s 100-150 g/nap T4 formjban) fleg a nehezen kiegyenslyozhat betegeknl talltk hasznosnak, akiknek a TRAb-szintje fluktul (Toft, 1998/a). Hasznljk nha a mr emltett Na- vagy K-perchlortot (ThyronormanR) is, gyakran ms thyreostaticumokkal trstva. A perchlorat kompetitve gtolja a pajzsmirigy jdfelvtelt, ezt a hatst a jd megakadlyozza, gy jddal nem trsthat. Ezrt nem alkalmazhat mtti elksztsre, s a radiojd-kezelst is hosszabb idre meggtolja. Elmletileg a jd-induklta hyperthyreosist gtolja, de ez a hats igen nagy adagokat ignyel, melyek komoly mellkhatsokkal (nephroticus syndroma, irreversibilis aplasticus aneamia) jrnak. Csak kivtelesen alkalmazzk. A nagy adag jd egyrszt gtolja a jodid-felhalmozdst, s a hormonsynthesist (az organificatio bloklsval), msrszt a hormonfelszabadulst is a vrbe (a proteolysis gtlsval). Ez az n. WolffChaikoff-hats mr napi 5-10 mg-os adag utn ltrejn, de rendszerint nagyobb adagokat alkalmaznak (800 mg/nap nem haladhat meg, mert gysem rhet el ersebb gtls, s a mellkhatsok kifejezettebbek lesznek). A gtl hats azonnal jelentkezik, gyors, teljes s biztos, a hyperplasis s hyperfunctis pajzsmirigyen mg evidensebb. A hats maximuma a 7-14. nap kzt jn ltre, ezutn viszont (a mr ismertetett) escape phenomenon kvetkezik be. ppen ezrt jdot csak mtti elksztsre, vagy thyreotoxicus krzisben adunk s csak thyreostaticumokkal trstva. A Lugol-oldat (1 g jd, 2 g KI ad 100 ml d.vz) 1 cseppje 1,3 mg, mg a Lugol-forte (vagy Plummer) 5-szor tmnyebb (5% jd, 10% KI), 1 cseppje 6,3 mg jdot tartalmaz.

178

Kzvetlenl mtt eltt alkalmazni azrt is indokolt, mert cskkenti a pajzsmirigy vrtramlst s az erek fragilitst (a thyreostaticumok nmagukban alkalmazva ezeket fokozzk). A jd gtolja a peripheris T4 T3 talakulst is. A lithium (pl. carbont formjban) gtolja a proteolysist, s gy a hormon-secretit, meghosszabbtja a jd pajzsmirigybeli T1/2-t s bloklja a T4 T3 peripheris conversijt. Kicsi a hatsszlessge, ezrt csak a lithium-szint (0,8-1,0 nmol/L) ellenrzse mellett, klinikai krlmnyek kzt, kivtelesen alkalmazhat, rvid tartam kezelsre. Jd-induklta slyos hyperthyreosisban alkalmazzk nha, MMI-hoz trstva. Serkenti a leucopoesist. Mellkhatsok: szvritmuszavarok, DI, hasmens, ataxia, tremor. Adag:1-1,5 g/nap. A konzervatv kezels javallatai: elssorban kezdd esetekben, fiataloknl, vagy kzepesen slyos formkban, s olyankor, amikor ms kezels nem hasznlhat (pl. idseknl vagy ms slyos betegsg esetn), terheseknl kizrlag monotherapit alkalmazhatunk, a szksges legkisebb adagban, s lehetleg PTU-t, vagy (jabb adatok szerint) methimazolt, ablatv kezelsek (mtt, radioactiv jd) elksztsre vagy kiegsztsre. Endocrin ophthalmopathia esetn nagy adagban glucocorticoidokat vagy ms immun-suppressiv therapit alkalmazhatunk, vagy szemszeti beavatkozst kell vgezni (l. ott). 2. Sebszi kezels: Elnyei: gyors s biztos hats, viszonylag kevs functionalis recidva (1-10%); eltvoltja a golyvt, megsznteti a fennll compressit. Tbb vre kezels-mentessget biztosthat. Htrnyai: mtti laetalits (thyreotoxicus crisis, vagy egyb ok miatt): 0,1-0,5%. Szvdmnyek: recurrens-paresis (1-5%), hypoparathyreosis (0,5-3%), hypothyreosis (1040%, a ksi formkkal mg tbb), ophthalmopathia-slyosbods. Fellpsk a resectio mrtktl s a mtorvos tapasztalattl is fgg. Idseknl: intercurrens s thromboemblis szvdmnyek. Mtti elksztsre, a thyreostaticumok mellett, rendszerint jdkezelst is hasznlunk. A jdadagolst ltalban a mtt eltt 8 nappal kezdik: Lugol-forte oldat (tmnysge 15% jodid), 33-5csepp/nap, po., vagy 31 f. EndojodinR iv./nap. Mtt akkor javallt, ha: a BasedowGraves-kr nem reaglt megfelel, tarts thyreostaticus-kezelsre, vagy recidva lpett fel: kzepes, vagy slyos formkban (pl .jd-induklta esetekben, l. jdBasedow) gygyszer-intolerantia, vagy a compliance hinya (e kt esetben csak akkor, ha radiojodtherapia nem lehetsges), valamint fiatal, gyermeket hajt nknl; terheseknl, ha a konzervatv kezels sikertelen (mtt a II. vagy III. trimenonban); nagymret golyva (> 40-60 mL), vagy compressis tnetek esetn. Klnben az sszes gbs golyvs elvltozsok: gy a hyperfunctis formk kzl a toxicus adenoma, a polynodularis toxicus golyva, de mg inkbb a hideg gb (klnsen ha Basedow-krral egytt jelentkezik !), vagy egyb rkgyan is mind mtti indicatit kpez. jabban javalljk thyreotoxicus krzisben is (II. s III. stdiumban), fleg jd-induklta, konzervatv kezelsre nem reagl formban, n. korai mttknt (pl. plasmapheresis utn) majdnem teljes, near-total thyreoidectomia formjban.

179

Minden ms esetben a beteget gygyszeres kezelssel (rendszerint thyreostaticumokkal, blokkolkkal s Lugol-oldattal) megfelelen el kell kszteni, hogy euthyreosis llapotba kerljn, klnben a mtt thyreotoxicus krzist vlthat ki. Ha a mtt utni maradk-szvet nem haladja meg az 5 g-ot, csak 5%-os hyperthyreosisrecidvval kell szmolnunk. Termszetesen ilyen mtt utn gyakori a hypothyreosis (meghaladja az 50%-ot), s a substitutis therapit (T4 100-150 g/nap) korn be kell vezetni. Ha mtt utn hyperthyreosis-recidva jelentkezik, kevs kivtellel, radiojd-therapit kell alkalmaznunk, ugyanis a reoperci technikailag sokkal nehezebb, s a szvdmnyek veszlye nagyobb. A mtt ellenjavallatai: florid hyperthyreosis (kivtel a thyreotoxicus krzis II. s III. stdiuma l. elbb); fokozott mtti kockzat (idsek, egyb betegsgek); evolutv ophthalmopathia hinyz vagy kicsi golyva; mtt utni hyperthyreosis-recidva( radiojd vagy thyreostaticus kezels szksges). 3. Radioaktv jdkezels: Hatkony s elegns mdszer, mind BasedowGraves-krban, mind functionalis autonmikban. Klnsen Amerikban alkalmazzk elszeretettel, hiszen a vizsglatok azt mutattk, hogy nem jelent nagyobb kockzatot a ksbbi carcinogenesis szempontjbl, sem pedig a kezelt anyk gyermekeinl nem fokozdik a fejldsi rendellenessgek szma. Elnyei. Kmletes s biztos beavatkozs, olcs, csak rvid beutalst ignyel. Nincsenek slyos szvdmnyei (az exacerbci elkerlhet); szksg esetn megismtelhet, messzemenen selectiv hats a hyperactiv terleteken, a recidvk gyakorisga csekly (5-10%). Htrnyai. Nagy latencia-idvel (6-12 ht) hat, gyakran ismtelni kell, nincs hatsa a radioactiv jdot nem kaptl terletekre, a golyva mrett nem cskkenti elgg (noha az utbbi idben szksg esetn ilyen clra is kezdik alkalmazni), nem hasznlhat fiataloknl; nha a hyperthyreosis s fleg az ophthalmopathia slyosbodst okozhatja (ez azonban elkerlhet); bloklt (pl. jddal, perchlorttal) pajzsmirigynl nem kivitelezhet, sugrterhelst jelent (fleg a pajzsmirigy szmra, csekly mrtkben a gondok s a csontvel rszre); gyakori szvdmnye a hypothyreosis (50-70%, vagyis nagyobb, mint mtt utn; fleg az vek multn kialakul ksi hypothyreosis rtja magasabb, klnsen BasedowGraves-kr esetn). Javallatai: a thyreostaticus vagy a mtti kezels elgtelensge vagy recidva esetn; thyreostaticum-intolerantia; nagy mtti kockzat (idsek, szvbetegek) esetn; ha nincsen golyva, vagy ha az kis- s kzepes mret; toxicus adenoma vagy disseminlt autonmia esetn; amerikai szerzk els vlasztand kezelsnek tartjk BasedowGraves-krban, miutn 3-6 havi thyreostaticum-adagolssal euthyreosist rtek el.

180

Ellenjavallatok: absolut ellenjavallatok: terhessg, szoptats, gyermek-haj az elkvetkez 6-12 hnapra, rkgyan; relatv ellenjavallatok: gyermek- s fiatalkor, fleg a fejldst megzavar hypothyreosis veszlye miatt; nincs szigor als hatr, pl. a Nmet Endocrinologiai Trsasg 1995-s ajnlsai szerint 30 ves kortl alkalmazhat, de vannak, akik korbban is hasznljk; nagy golyvk (>60 ml) esetn, valamint compressik fennlltakor, melyek gyors eltvoltst ignyelnek; slyos, kezeletlen hyperthyreosisban, vagy jd-contaminatio utn; elgtelen jdkts felttelei kzt (alacsony radioizotp-felvtel, hideg gbk, magas jdturnover, azaz rvid T1/2 esetn). A I131 -sugrzst hasznljuk ki, amely csak kb. 0,23 cm-re hatol be a szvetekbe, ezrt a szomszdos szerveket nem krostja. A radioactiv jd lass progresszival elpuszttja a pajzsmirigy-parenchimt, a ktszvet felszaporodshoz s hegesedshez vezetve gy a pajzsmirigy mrett is cskkenti. Elnye, hogy a hyperactiv sejteket csaknem selectiv mdon puszttja el. Ezrt alkalmazhat nemcsak BasedowGraves-krban, hanem elssorban functionalis autonmikban, ahol fleg az autonm folliculus-fszkeket krostja, s a rendszerint supprimlt llapotban lev normlis sejteket nem rinti. Az adag megvlasztsa nem knny. Nmet szerzk inkbb ismtelt kis adagokat (2-3 mCi-t) alkalmaznak (a hypothyreosis megelzsre trekedve), az amerikaiak nagyobb mennyisgeket. Vannak akik kplettel szmtjk ki a szksges dosist, figyelembe vve a pajzsmirigy nagysgt, mg ms kzpontokban fix mennyisgeket adnak. Alkalmazhat a kvetkez kplet: I131adagja: Pajzsmirigytrfogat (mL) Szndkolt gcadag (Gy) F (MBq) Maximlis I131 -kts (%) Effectiv T 1/2 (nap) Ahol az F a I131 specifikus dosis-constansa, mg a maximlis I131-ktst s az effectiv T1/2 -t I131-scintigraphival llaptjk meg (l. elbb, a radiojd-tesztls lersnl). A szndkolt gcadag unifocalis autonminl, ill. multifocalis autonmik egyetlen (sikeresen meghatrozott mret) gcra szmtva 400 Gy, teljes pajzsmirigy-trfogatra (ha nem sikerlt a multifocalis vagy disseminlt autonmikban az autonm-rsz trfogatt meghatrozni) 150 Gy, mg immunhyperthyreosisban 200-300 Gy. ltalnos tapasztalat szerint a kismret mirigyszveteket knnyebben elpuszttja a besugrzs, mint a nagyobbakat, a toxicus adenomk, s a polynodularis toxicus golyvk pedig kevss rzkenyek, mint a BasedowGraves-kr. Mivel a hats teljes kialakulshoz tbb hnap kell, gyakran trstunk thyreostaticumokat a radiojd adsa eltt s/vagy utn. Ilyenkor monotherapit alkalmazunk, amit a radioactiv jdkezels eltt 4-7 nappal abba kell hagynunk (a MMI kicsi adagjainak alkalmazst 20 mg/nap-ig nem szksges megszaktani). A radioaktv jd adagja Basedow-krban rendszerint 70-100 (esetleg 150-200) Gy. Autonm adenomban sokkal nagyobb (300-400), mg disszeminlt autonmiban 150-200 Gy. Msknt kifejezve az adagot: 320, tlagban 12 mCi (egyetlen vagy ismtelt adagolsban). Kezelsi eredmnyek kb. 2 ht mlva jelentkeznek s 2-3 hnap mlva mr nyilvnvalak. 12 ht utn a thyreostaticumok jra adhatk. Szksg esetn (az esetek 10-20%-ban) a radio181

jd-kezels 6-12 hnap mlva megismtelhet. Ellenrzseket a kezels utn 1 httel, majd 3 hetente (amg az euthyreosis kialakul), ezutn 3, ill. 6 havonta, ksbb vente kell vgeznnk. Ha nagy a pajzsmirigy jd-turnovere, a radiojdot 5-6 nappal elbb elkezdett lithium carbonat-kezelssel trsthatjuk, a hats meghosszabbtsa rdekben. Lehetsges szvdmnye az irradiatis thyreoiditis, ami nha trachea-szkletet is okozhat (l. ott). Ksi szvdmnyek kzl a leggyakoribb a hypothyreosis: ez a kezels utni els vben mr 40%-ban jelentkezik, s a tovbbi vekre vonatkozan 3%-os vi rtt mutat. Egyb lehetsges ksi szvdmnyek: malignus daganatok kialakulsa mutagn hats rvn (amerikai szerzk szerint ennek kockzata minimlis), az endocrin ophthalmopathia slyosbodsa (4-6 hetes glucocorticoidok-adssal kikszblhet). Endocrin ophthalmopathia (orbitopathia) Az endocrin megbetegedsekhez trsul szem- s orbita-elvltozsok kpezik az endocrin ophthalmopathikat (EOP). Synonimk: Basedow-ophthalmopathia, Graves-ophthalmopathia, autoimmun orbitopathia, thyroid associated ophthalmopathia (TAO). Az objektv klinikai lelet, a klnbz non-invazv vizsglati eljrsok s a kezelsi lehetsgek egyttese alapjn prognosztikus jelentsg kategrikat llapthatunk meg. Nyilvnval, hogy az EOP leggyakoribb oka az tlagpopulciban 2,7%-os prevalencij BasedowGraves-kr. Az emltett betegek 60-70%-nl szlelhet szemtnet, ill. 55%-nak van szemszeti panasza, s kb. 40%-nl alakul ki EOP. Az esetek kb. fele slyosabb, infiltratv formnak felel meg, amely lehet mrskelt (10-15%) vagy kifejezetten progresszv (2-5%). Az EOP vezet tnete az exophthalmus. Keletkezsben az extraoculris szemizmok megvastagodsa illetve az orbita zsrszvetnek duzzadsa, hernicija szerepel. Ezek egyidejleg n. opticus-compressit, cornea-expozcit s vns pangst (v. ophthalmica sup. terletn) hoznak ltre. Ez azonban nemcsak endocrin ophthalmopathiban, hanem szmos ms megbetegedsben is elfordul. Rendszerint bilateralis, kezdetben azonban unilateralis is lehet. Az EOP lte nmagban nem jelent felttlenl aktv Basedow-krt: csak az esetek kb. 40%ban szlelnk egyidej hyperthyreosist, kb. a felnl egy vvel megelzi vagy kveti ezt, s 10%-nl mg nagyobb az idbeni eltrs a kt jelensg fennllsa kztt. Az EOP pathogenesise ma sem tisztzott, de ltalban autoimmun betegsgnek tartjk. Az autoimmun pathomechanizmust tmasztja al a retrobulbris ktszvet, a kls szemizmok s a knnymirigyek lympho-plasmocyts infiltratija. Egyesek a BasedowGraves-kr egyik lnyegi megnyilvnulsaknt fogjk fel, msok kln entitsnak tartjk. Ltrejttben mind a cellularis, mind a humorlis immunits tnyezinek szerepet tulajdontanak. Ami a sejthez kttt immunmechanizmusokat illeti, feltehet, hogy a szemizmokban a MHCII antignek expresszija fokozdik, amelyet a TSH, a lymphokinek s fleg a -IFN felerst. Vgssoron ezen a szinten hasonl folyamat jtszdna le mint a pajzsmirigyben. A macrophagok az autoantigneket direkt a T-lymphocytknak prezentljk. Volp felttelez egy suppressor T-sejt defectust is, melynek sorn felszaporodnak a szervspecifikus autoreaktv T-sejt klnok. Feltehet, hogy a retrobulbris ktszvet, valamint az izomszvet s izomsejtmembrn ellen sensibilislt lymphocytk keletkeznek. Az antignek egyelre pontosan nem ismertek, felteheten a TSH-R antignhez, vagy annak egy rszhez hasonltanak. Ami az immunmechanizmus humorlis formjt illeti, gy tnik, hogy ennek szerepe megalapozottabb. A humorlis immunfolyamatok kvetkezmnynek tekinthet az extraocularis 182

szemizmok megvastagodsa, a lymphocytk aktivldsa, a betegsg orbitabeli localisatija s egyes specifikus autoantitestek jelenlte (TRAbTSI, EI exophthalmogen immunoglobulin stb.). Az orbita autoimmunfolyamatainak, gy az extraocularis izommegvastagodsnak is a kulcseleme az orbitaspecifikus fibroblast (FB), amely specifikus IgG- s cytokin-hatsra (a Tlymphocytkbl s macrophagokbl felszabadul IL-1, -IFN, TGF-) fokozott glycosaminoglycan- (GAG) s kollagn-termelssel vlaszol. A GAG msodlagosan ozmotikus vzretentit tart fenn. Az izmok megvastagodsban mg szerepet jtszik a lymphocytainfiltratio s az izomrost-hypertrophia, amelyek humorlis immunmodulcis zavarok kvetkezmnyei. A szemtnetek ltrejttben a msik fontos tnyez a lymphocytk aktivldsa az orbita szintjn. Ebben a folyamatban a specifikus orbita-antigneket felismer lymphocytk, macrophgok, mastocytk s nha plasmasejtek szerepelnek A lymphocytkat fleg T-sejtek kpviselik (az aktivlt s az informcit trol formk). A folyamat orbitlis localisatijt ltszanak magyarzni azok a morpho-functionalis sajtossgok, amelyekkel kizrlag az extraoculris szemizmok s az orbitlis FB-ok rendelkeznek. Az orbitlis FB autoimmun initiatio-kszsge valsznleg a HLA-DR antign spontn expresszijhoz, az ICAM-1, valamint a BasedowGraves-krban megnyilvnul HSP-72 fokozott expresszijhoz kttt. Ezek az autoimmun-vlasz triggerelsben jtszanak szerepet. A pajzsmirigy autoimmun megbetegedsben rsztvev hrom autoantign thyreoideaperoxydase-, thyreoglobulin-, TSH-receptor-antign kzl felteheten az orbitban csak a TSH-receptor-antign van jelen, amellyel szemben monoclonalis antitestkpzs indul el. Ez msodlagosan fokozza a FB-ok collagen-synthesist. Ms lehetsges autoantign az IGF-I-receptor valamint a 64kD szemizom-membrn antign. Bizonyos, hogy az EOP kialakulsban ms trigger-szerepet jtsz, nem-autoimmun tnyezk is rszt vesznek. Ilyenek a pajzsmirigy dysfunctija, a dohnyzs, bizonyos genetikai s etnikai tnyezk, valamint az letkor. A diagnosishoz szksges a hypothalamus-hypophysis-pajzsmirigy tengely hormonlis statusnak vizsglata, az exophthalmus mrtknek a meghatrozsa (Hertel-fle exophthalmomterrel), az extraocularis szemizmok mkdsnek elemzse (ultrasonographia, CT, MRI) s a n. opticus s a retina vizsglata (szemfenk-, sznes lttr-, visus-vizsglat). Mindezeket olyan ultrasonographis, CT s MRI vizsglatok egsztik ki, amelyek a retrobulbris tr szerkezetvltozsait s a szemmozgatizmok mdosulsait hivatottak tisztzni. A felsoroltak mellett az orbitban zajl gyullads egyb jeleire is figyelnnk kell, mint a conjunctivk chemosisa, a szemhj s periorbitlis oedema, a strabismus s a ltszavar (diplopia s lttrkiess).

183

13. tblzat. Az endocrin ophthalmopathia (orbitopathia) osztlyozsa:

Osztly Laesio I.

Megnyilvnulsok

Fokozat

Fokozott sympa- Dalrymple-, Stellwag-, Graefethicotonia jelei Moebius-, Joffroy-, Jellinektnetek Ktszveti szemhj s periorbitlis oede- a. minimlis (lgyszveti) ma, chemosis, tg conjunctiva- b. mrskelt laesik (infiltratis erek, knnyelvlasztsi zavarok c. kifejezett tnetek) Exophthalmus a szemgoly(k) protrusija le- a. 3-4 mm (protrusio bulbi, galbb 3 mm-rel meghaladja a b. 5-6 mm proptosis) norm. hatrt (17-20 mm) c. 8 mm Extraocularis izmok infiltratio, duzzanat, functio-za- szemmozgsok rintettsge var (diplopia) gtoltsga a. szls helyzetekben b. minden helyzetben c. fixlt bulbus

II.

III.

IV.

V.

Cornea-laesio

lagophthalmus (a fels szemhj a.pontszer retractilis spasmusa) s a csk- hmhinyok kent knnyelvlaszts kvetkezb.fekly mnyeknt: srlsek, infectik c.homly, perforci

necrosis,

VI.

A n. laesija

opticus a n. opticus compressija, oede- a. visus: 0,67-0,33 ma s/vagy extraocularis szem- b. 0,33-0,1 izmok megvastagodsa miatt c. < 0,1

A klinikai tnetek lehetnek n. spasztikus vagy non-infiltratv jellegek, amely a fokozott sympathicotonia eredmnye. Ez a pajzsmirigyhormon-tltermels kvetkezmnye, s mint ilyen, nem krspecifikus (hasonl a helyzet toxicus adenomban, jatrogn hyperthyreosisban, jd-Basedowban). Az infiltratv tnetek, a gyullads s oedemakpzds, a mucopolysaccharida-felszaporods s a kereksejtes infiltrci kvetkeztben alakulnak ki. Ezek retrobulbris nyomsfokozdst, s ennek kvetkeztben exophthalmust, a n. opticus compressijt s vns pangst vltanak ki. Mivel az EOP szemtnetei igen vltozatosak s slyossguk is klnbz, kzenfekv az egysges lers s rtelmezs ignye, ami a progressit, a regressit ill. az alkalmazott therapia hatkonysgt illeti. Ezt valstotta meg Werner, ill. az Amerikai Pajzsmirigy Trsasg 1977-ben, amikor a klnbz szemtneteket 6 osztlyba sorolta, melyekben 3 slyossgi alcsoportot klnbztet meg (a kezdeti, 0 osztlyban nincsenek elvltozsok). Ez a classificatio, kiss mdostva, az egyes osztlyok angol initili alapjn elnevezett NOSPECS-rendszernek felel meg. 184

Megemltend mg, hogy a leggyakrabban rintett extraocularis izmok az als egyenes (6070%) s a bels egyenes (25%), ezrt elssorban a felfel-kifel s a felfel-befel tekints gtolt. A szemizmok dysfunctija gyakran diplopit eredmnyez. A klnbz kpalkot-eljrsok rvn a szemizmok megvastagodsa mr subclinicai fzisban kimutathat. A n. opticus laesijt, a ltslessgen kvl, szksges ms mdszerekkel is vizsglni: sznes lttr, centralis fzis frekvencia, kpalkot-eljrsok (echographia, CT). A lert osztlyozs alapjn a szem pillanatnyi statusa szmok s betk segtsgvel hatrozhat meg. Ha az elvltozs nem szimmetrikus, a klasszifikcit kln-kln kell megadni. Megjegyzend, hogy 1989-ben, majd l992-ben jabb osztlyozsok is megjelentek. Az utbbi alapja a szemhj, a cornea, a kls szemizmok llapota, a proptosis foka, a n. opticus-functio, s az aktivitsi index megtlse. A klinikai aktivits jellemzsre (clinical activity score, CAS) a szemtnetek s ezek intenzitsnak pontozsa szolgl: gy a fjdalom (1-2 pont), pirossg (1-2 pont), duzzanat (1-4 pont), functio-zavar (1-2 pont) mrtkt felbecslve, sszesen 10 pont adhat. Elklnt krisme: endocrin betegsgek: Hashimoto-thyreoiditis (hashitoxicosis), idiopathis formk, rit-kbban: acromegalia, Cushing-syndroma, phaeochromocytoma; az orbita malignus daganatai (pl. retroorbitlis daganat, metastasis): ez ltalban egy-oldali, tisztzsra orbita CT-t s echographit kell vgezni; e vizsglatok elvgzendk (szksg esetn) a kvetkez krkpekben is: orbitacystk, aneurysmk s egyb vascularis malformatik, benignus daganatok; gyulladsos elvltozsok: pseudotumor orbitae, chronicus extraocularis myositis, sinusitishez trsul secundaer s egyb infectik; mediastinalis besugrzs; egyes gygyszerek (lithium, sympathomimeticumok); granuloms betegsgek:Wegener-granulomatosis, sarcoidosis, eosinophil granuloma; systhems krkpek: reticulosis, leucosis, lymphoma, amyloidosis, vasculitis; neuromuscularis krkpek: myasthenia gravis, myotonia congenita. Kezels: Az esetek tbbsgben az EOP benignus lefolys. A hyperthyreosis kezelse jtkony hats a szemtnetekre is, megszntetvn pl. a fokozott sympathicotonit. Sok szerz vlemnye szerint az EOP lefolysa kedvezbb, ha a beteget az euthyreosis llapotban tartjuk. Leggyakrabban radiojod-therapia utn lphet fel tmeneti slyosbods, amit a besugrzs okozta szvetkrosods, s a krosodott pajzsmirigyszvetbl felszabadul nagymennyisg stimull jelleg TRAb magyarzhat. Ez a rosszabbods azonban kivdhet glucocorticoidok alkalmazsval. Feltehet, hogy a pajzsmirigy autoantignek kikszblse radiklis mdszerekkel (thyreoidectomia) elsegti az EOP remissijt. A hypothyreosist (amely a TSH emelkedst vltja ki) a kezels sorn el kell kerlni (idnknt TSH- s FT4-meghatrozst kell vgezni), mert ez a szemtnetek rosszabbodst vonhatja maga utn. A thyreostaticus kezelshez j hats kis adag levothyroxin trstsa, mert ez felteheten rszben a TSH emelkedsnek mrsklsvel kedvezen befolysolja az evolutv EOP-t (Wiersinga, 1997). A dohnyzst meg kell tiltani, mert slyosbtja az evolutit.

185

14. tblzat. Az endocrin ophthalmopathia therapija

Stdium I. II.- III.a

Therapia a hyperthyreosis megfelel kezelse, a hypothyreosis kerlend; a beteg megnyug-tatsa (esetek tbbsgben benignus lefolys); -blokkolk -blokkolk (pl. propranolol 1%), methylcellulose (1%) nappalra, szemkencs jjelre, guanethidin (5%), stt szemveg; diureticum, vzszintes testhelyzet kerlse lagophthalmus esetben blepharoraphia, kthrtya-feds; mrlegelend az aktv therapia immunsuppressiv szerek: glucocorticoidok, nagydzis human immunglobulin, cyclophosphamid, azathioprim, methotrexat, cyclosporin-A (SandimmunR); szba jhet: plasmapheresis, a retrobulbris tr megavoltos besugrzsa (lineris gyorst, Co: 20 Gy); decompressis mtt; szemizmok sebszi correctija

III.bIV.a IV.b.-VI.

Ha az infiltratv ophthalmopathis tnetekkel ksrt exophthalmus elri a 3/b stdiumot, tancsos a mielbbi aktv-agresszv kezels. Ekkor mr multidisciplinaris team (endocrinologus, szemsz s radiotherapeuta) megtlse szksges. Az agresszv therapia megkezdse eltt tisztzni kell: a betegsg fennllsnak idtartamt (fibrosis, mtt), az aktivits pillanatnyi mrtkt s a progresszi sebessgt, a ksr betegsgeket (diabetes mellitus, hypertonia, cardialis decompensatio) s a beteg cooperatis hajlandsgt. Utbbi idben nagy adag glucocorticoidok intermittl, viszonylag rvid (kb. 1 - 2 ht) idtartam alkalmazsval rtek el j eredmnyeket (mg opticus neuropathiban is), pl. hydrocortison hemisuccinttal (napi l g, naponta, vagy 2 naponknt), s mg inkbb prednisolon vagy methylprednisolon nagy adagjaival. II-IV. slyossgi fok esetn ajnlhat prednisolon 1-2 mg/ttkg/nap adagban,1-2 hten keresztl, majd mg 4 hten t, hetente 5 mg-mal cskkentve az adagot. Ezt a kezelst egyni kszbadaggal (20 mg) hat hnapon keresztl tovbb folytatjuk. A tnetek kijulsa esetn a kezels nagyobb adagokkal megismtelhet, s esetleg 6-9 hnapig is meghosszabbthat. Az V-VI slyossgi fok intenzvebb kezelst ignyel: iv. methylprednisolon adand napi 0,51,0 g adagban, hetente 3 napon t, kt hten keresztl. Ha ennyi id alatt nem lp fel javuls, mtti decompressit kell vgezni. E szokatlanul nagy adagok mellkhatsait (fekly, psychosis, csonttrs, immunsuppressio stb.) kell kivdeni (ezek egy rsze a kezels elejn, ennek viszonylag rvid idtartama alatt, nem jelentkezik). Tarts kezels esetn ezek kivdst biztostanunk kell, s a beteget fel kell rluk vilgostani, ill. ellenrzs alatt kell tartani. J eredmnyeket szleltek (80 %-ban) fleg friss esetekben, de ezek tarts jellege krdses. Localisan is alkalmazhatunk glucocorticoidokat (pl. DiprophosR vagy VolonR, formjban), peri- vagy retroorbitalisan, hetente 1-2-szer, j eredmnyekkel. Ez az alkalmazsi md fokozza viszont a steroid-cataracta kialakulsnak kockzatt. Trsthatk hyaluronidaseval (HyasonR) is, amely mind az exsudatumok, mind a glucocorticoidok felszvdst serkenti. Az octreotidot, ill. az iv. immunglobulinokat szintn eredmnyesnek talltk; mellkhatsuk kevs, de drgk. Az octreotidot glucocorticoidokkal is trstjk.

186

Vitatott kezelsi formk: a pajzsmirigy totalis kiirtsa, a hypophysis irradiatija, metronidazol vagy Lycurim hasznlata. Ksrleti fzisban van az FK-506, pentoxyphyllin, cytokinantitestek, botullinus-toxin A vizsglata. Az immunsuppressiv-kezels csak az aktv, gyulladsos peridusban hat, s clja az immunpathologiai paramterek normalizlsa, az ophthalmopathia evolutijnak meggtlsra. A aktivits megtlsre a klinikai tnetek mellett MRI (T2 relaxcis id), ultrasonographia (bels szemizom reflex-vizsglata), orbita-octreoscan, valamint a (vizeletben trtn) glucosaminoglycan-rts meghatrozsa szolglhat. A retrobulbaris irradici (2 Gy/nap, 10 alkalommal, kt hten t) szintn csak heveny gyulladsban hatkony, hatserssge a steroidokhoz hasonl. Ellenjavallt acut visus-romls, vagy lttr-beszkls, valamint diabeteses retinopathia esetn, mert slyosbthatja ezeket az llapotokat. Slyos esetekben (opticus neuropathia, eltorzt proptosis, lland intraorbitalis fjdalom) mttek jnnek szmtsba. Decompressis mtt indiklt az V-VI. slyossgi stdiumban, ha a cornea-laesio, vagy a n. opticus compressija miatt slyos ltsi zavarok lpnek fel, melyek nem reaglnak konzervatv kezelsre. E mttet acut esetekben, fleg endonasalis behatolsbl, specilis intzetekben vgzik. A correctis mtteket viszont csak a betegsg inactiv peridusaiban szabad vgezni. Ilyen mttek: zsreltvolts transpalpebralis resectio tjn, a fels szemhj-retractio sebszi correctija, vagy a szemizmok mtti korriglsa. Periodikus endocrin s szemszeti vizsglatok szksgesek a heveny tnetek lezajlsa s megfelel kezelse utn is, mert a folyamat brmikor kijulhat, s ennek elrejelzsre nincsen vizsglati paramternk. A dohnyzs mellett igen fontos a stessz-helyzetek elkerlse. Kezdetben 3 majd 6 havonta tancsos ellenrizni az EOP-ban szenved betegeket. A pajzsmirigy autonmii BasedowGraves-kron kvl a leggyakrabban a pajzsmirigy autonmii az unifocalis autonmia (melynek klasszikus formja a toxicus adenoma), a multifocalis autonmia (kifejldtt formjban polynodularis toxicus golyva), ill. a disseminlt autonmia (autonm toxicus golyva) okoznak hyperthyreoticus krkpeket.

37. bra: A pajzsmirigy functionalis autonmii

2.2.3.1.2. Autonm (toxicus) adenoma (Plummer-kr) A functionalis autonmia legrgebben ismert formja. Gbs golyva ltalban kerek vagy ovlis, gyakran kemny tapintat, mobilis; az esetek tbbsgben (kb. 75%-ban) egyetlen gb szlelhet. Lthat vagy olykor csupn nyelskor tapinthat. Autonm, azaz fggetlen a hypophysis TSH-secretijtl. Klasszikus formja thyreo-toxicosissal jr (Plummer-kr: toxicus adenoma, szvelgtelensg, exophthalmia nlkl), de sok esetben hinyoznak a hyperthyreosis tnetei. Fleg idsebbeknl, klnsen nknl gyakoribb.

187

Etiopathogenesis, gyakorisg: Etiopathogenesise nem teljesen tisztzott. Felttelezik, hogy a pajzsmirigy bizonyos sejtjei fokozottabban rzkenyek stimull factorok (TSH, TSI ?) irnt, s gy autonmm vlnak. Msok vlemnye viszont az, hogy e sejtek kezdettl autonmok. jabb adatok szerint ez az autonmia a TSH-receptor veleszletett somaticus mutcija miatt jn ltre, s lehetetlenn teszi a jdhiny irnti normlis alkalmazkodst. Az idlt jdhiny valsznleg a sejtnvekedst szablyoz helyi mechanizmusokat befolysolva az emltett autonm sejtek prolifercijhoz, s gy klinikailag megnyilvnul autonmia kialakulshoz vezet. E vlemny teht az autonmia kifejldst a rgen fennll jdhinyos golyva kvetkezmnynek tekinti (a rszleteket fleg Studer s munkatrsainak felfogsban l. ksbb, az endmis golyvnl). Ilyen alapon az is rthet, hogy az sszes autonm adenomk gyakorisga s gy relatv jelentsge a klnbz thyreotoxicosis-formk kztt orszgonknt s vidkenknt vltozik, a jdelltottsg fggvnyben. Pl. az USA-ban, megfelel jdbevitel felttelei kzt, ez a forma a hyperthyreosisoknak csupn 1%-t jelenti, mg Nmetorszgban 60%-t adja (itt az sszes autonmia 30%-t kpezi az autonm/toxicus adenoma). Nlunk, ahol jelents endmis terletek vannak, az autonm (toxicus) adenoma a hyperthyreosisok kb.1020%-rt felels (ehhez jnnek mg a hasonl etiolgij egyb autonmia-formk is, gy a polynodularis toxicus golyva, s a disszeminlt autonmia). Idvel a pajzsmirigy hormontermelsnek egyre jelentsebb rszt ezek az autonm sejtek adjk. A kialakul gb kezdetben meleg, vagyis thyreoscintigrammon hypercaptl (de mg euthyreosissal jr), majd forr lesz azaz hyperthyreoticus klinikai tnetekben is megnyilvnul. A pajzsmirigy tbbi rsze, vagyis a normlis szvete, egy ideig a szokott mdon kti a radioactiv jdot (az adenoma compenslt), majd egyre kevsb, ksbb pedig egyltaln nem fixlja (decompenslt adenoma, l. a 38. brt). Ennek az a magyarzata, hogy a pajzsmirigyhormon-szintek emelkedse miatt a TSH cskken (negatv feedback rvn), s egy id mlva nem lesz elegend a normlis pajzsmirigyszvet serkentsre. A compenslt adenoma lte suppressis scintigraphival igazolhat. Ki kell azonban emelnnk, hogy a compenslt, ill. decompenslt fogalom a scintigraphis kpre vonatkozik, s ma mr nincsen szksg hasznlatukra.

38. bra. Az autonm (toxikus) adenoma fejldsi stdiumai

Compenslt adenoma (meleg gb): a T4-, T3-szint normlis, a TRH-prba pozitv. Rszben compenslt autonm adenoma: a T4-, T3-szint mg normlis, de a TSH mr cskken, s a TRH-teszt negatv (subclinicai hyperthyreosis); a scintigrammon kirajzold, krnyez normlis szvet kezd cskkenni.

188

Decompenslt adenoma, rendszerint forr gb: a T3-, T4-szint ltalban magas (az adenma hypersecretija miatt), a TSH-secreti gtolt, a TRH-teszt negatv, s a krnyez normlis pajzsmirigyszvet nem ltszik a scintigrammon (Pfannenstiel, 1991,1997 utn). Vitatott, hogy a normlis pajzsmirigyszvet megriz-e valamelyes residualis functit (Studer, 1986, szerint igen). Tulajdonkppen 5 fzist klntenek el, a 38. bra csak a 3 fontosabbat tnteti fel (kzttk van mg egy-egy tmeneti fzis). Klinikum: Fleg endemis vidkeken gyakoriak az olyan autonm pajzsmirigygbk, melyeknl nem alakultak ki mg hyperfunctis tnetek (pretoxicus adenomk). Nagysguk s functijuk sokszor veken, vtizedeken t nem vltozik, de alattomos evolutijuk szvcomplicatik forrsa lehet. Gyakran jdbevitel vltja ki hyperfunctis talakulsukat. Ebben az adenoma nagysgnak is szerepe van: egyes adatok szerint normlis jdbevitel (kb.150 g/nap) mellett 5 mL autonm szvetmennyisg elrsekor alakulna ki a hyperfuncti. Cskkent jdbevitel (50-100 g/nap) felttelei kzt a kritikus trfogat 10 ml, vagy tbb is lehet. Elbb subclinicai (klinikailag tnetmentes), majd latens (klinikailag mr megnyilvnul) hyperthyreosis alakul ki. Ettl a fzistl, vagyis a klinikai tnetek fellpttl kezdve, indokolt a kezels elkezdse. Idvel kialakul a jellegzetes hyperfunctis llapot, melyben a szv s rrendszeri tnetek (tachycardia, fibrillci), valamint slycskkens, lmatlansg dominlnak. Exophthalmus nincs, de lehetnek sympathicotonis szemtnetek (pl. fels szemhj-retractio), a pajzsmirigyhormonok catecholamin-hatsokat potencil jellege folytn. Egyes ritka esetekben decompenslt adenomhoz hypofunctio trsul. Ez olyankor lp fel, amikor az autonmia autoimmun lymphocytaer thyreoiditissel szvdik. Ilyenkor a meleg gb fennllta ellenre a hypothyreosis kezelsre pajzsmirigyhormon-substitutit kell alkalmaznunk. Laboratrium: Az echographia elvgzend a pajzsmirigy, ill. a gb(k) trfogatnak meghatrozsra, s a scintigraphis eredmnnyel trtn sszehasonlts rdekben. Az unifocalis autonmik 75%-a echo-szegny bels strukturj, tbbnyire kzponti cysticus elfajulssal. A marad 25% normlis vagy fokozott echogenitssal rendelkezik. A sznes Doppler-sonographia nemritkn fokozott vrtramlst mutat ki, gyakrabban az autonmik szli zniban. Szksges a quantitativ thyreoscintigraphia elvgzse, mely kimutatja a hypercaptl meleg gbket. Ez az egyetlen eljrs, mellyel a functionalis autonmik lte beigazolhat. Ktes eseteket (fleg compenslt adenomkat) suppressis scintigraphia tisztzhat (l. ott). Decompenslt adenomkban pedig a TSH-stimulci utn vgzett scintigraphia kimutatja a pajzsmirigy supprimlt, szokvnyos scintigrammon nem lthat terleteit. Hyperfunctio esetn a RIC magas rtkeket adhat, de nem mindig. A TSH-meghatrozs lehetleg III. genercis mdszerrel , ill. az FT4-, T3-szint megllaptsa fontos: elfordulhat, (kb.40%-ban), hogy csak a T3 emelkedett (T3-hyperthyreosis). Szksg esetn a TRH-prba is elvgezhet. A negatv TRH-teszt a normlis feedback megszntt, vagyis a hyperfunctis autonmia kialakulst jelzi. Subclinicai hyperthyreosist jelent, ha hyperfunctis klinikai tnetek mg nincsenek, a pajzsmirigyhormon-szintek mg normlisak, de a TSH mr cskkent, ill. a TRH-teszt negatvv vlt. Thyreostaticus-kezels szksgessge esetn tancsos a mj-enzymeket s a vrkpet mr elzetesen ellenrzni. Diagnosis: Fontos a beteg letkora, a golyva jellege (diffus vagy gbs), s az, hogy endemis vidkrl szrmazik-e. Fiatal, 30 v alatti betegnl, kzepes nagysg, diffus golyva jelenlte

189

esetben a gyan knnyen kizrhat. Idsebb betegnl, akinl nagyobb mret, gbs golyvt szlelnk, s endemis vidkrl szrmazik, ennek lehetsgt komolyan szmtsba kell vennnk (az sszes autonmikat tekintve egyes nmetorszgi adatok szerint kb. 75 %-ig ). Sok esetben nehz annak megllaptsa, hogy az adenoma mg normofunctis-e, vagy mr a subclinicai vagy latens hyperthyreosis fzisba kerlt. Ennek tisztzsra, s az olykor nem knny elklnt diagnosisra alkalmazhatk az elbb emltett laboratriumi s paraclinicai vizsglatok. Differentialdiagnosis: BasedowGraves-kr tpus immunhyperthyreosisoktl, s a disseminlt autonmiktl nem nehz, klasszikus esetekben. Nehezebb az elklnts, ha egyidejleg van jelen autonmia autoimmun hyperthyreosissal, azaz MarineLehnhart-syndroma ll fenn. A diagnosis tisztzsra egyb tnetek, pl.endocrin orbitopathia figyelembevtele mellett el kell vgezni a pajzsmirigy-ellenes autoantitestek meghatrozst (TRAb, anti-TPO antitestek), s az eredmnyek figyelembevtelvel llaptani meg a diagnosist. pajzsmirigy-gyulladsoktl (acut, subacut, chronicus formktl). A chronicus autoimmun thyreoiditisekkel szemben a suppressis scintigraphia (pl. 6-10 napon t adott napi 60-80 g T3, vagy 4-6 hten keresztl bevitt napi 100-150 g T4) segti elklnteni az autonmikat. pajzsmirigy-rktl s egyb daganatoktl (a TSG-on hideg gbknt jelentkeznek); endmis vagy sporadicus gbs golyvtl, s ennek recidvjtl; hemorrhagis cysttl; az ellenoldali lebeny agenesistl, s exogen jd-okozta partialis (lobalis) bloklstl; a pajzsmirigyszvet zonlis hyperplasijtl, ha a tbbi terlet gyulladt vagy elfajult; ms nyaki gyulladsos vagy daganatos kpletektl (pl. thyreoglossus-cysttl). Kezels: A thyreostaticumok nem oldjk meg vglegesen az autonmik kezelst, gy csak ezek az ablatv kezels elksztst szolgljk. Mind manifeszt, mind latens hyperthyreoticus llapotokban hasznlhatk, de csak tmeneti eredmnyek rhetk el velk. Adagjuk a tnetek intenzitstl, a pajzsmirigyhormonok serum-szintjtl, s a jdelltottsgtl fggnek. Csak azoknl a betegeknl maradhatunk meg a thyreostaticumok egyedli hasznlata mellett, akiknl nem alkalmazhat vgleges, azaz ablatv kezels, gy pl. ids, gyhozkttt pacienseknl. Pretoxicus, normofunctis, 3 cm-nl kisebb mret, compressit nem okoz adenomk esetben rendszeres ellenrzs szksges csupn, kezels nem, mert csak csekly hnyaduk (vi 5%) vlik hyperfunctiss. Szmos szerz mgis, a szv-complicatik megelzsre, radiojd vagy sebszi kezelst ajnl ezt jelenleg a tbbsg a latens hyperthyreosis fzistl (vagyis a hyperfunctis klinikai tnetek jelentkezstl) kezdve tartja indokoltnak. vakodni kell azonban a jelentsebb jdbeviteltl, ami kivlthatn a hyperfunctit. Indokolt lehet profilacticus kezels mg euthyreoticus paciensnl, akinl jdtartalm szerek alkalmazst tervezik (pl. coronaria-betegeknl jdtartalm rtg.kontrasztanyagok adst, vagy rythmuszavarok miatt amiodaron-kezelst). Thyreostaticumok adandk hasznlatuk eltt 1-2 nappal s utna 10-14 napon t. Toxicus, hyperfunctis adenomkban spontn javuls nem szokott elfordulni. Elbb tneti s adjuvns kezelst alkalmazunk, de a valdi megolds csak ablatv lehet: radioactiv jd vagy mtt. Thyreostaticumok elksztsknt, slyos formkban adhatk (cskkentik a jdfelvtelt az autonm szvetbe, hasonlan a helyettk alkalmazhat levothyroxinhoz, mely a TSH cskkentse tjn hat). A radiojdot rendszerint 40 ves kor utn, mg az extranodularis,

190

addig cskkent mkds, pajzsmirigyszvet functijnak helyrejtte eltt (ami a normalizld, azaz emelked TSH-secretio kvetkezmnye) kell alkalmazni. Mskppen fogalmazva, az optimlis radiojdkezels kivitelezshez a beteg enyhe, hatrrtkek krli hyperthyreosis llapotban kell legyen (vagyis az FT4 s a T3 szintjei a fels hatron, a basalis TSH < 0,1 NE/mL). gy beavatkozva, ritka a radiojdkezels okozta hypothyreosis, ugyanis az alacsony TSH miatt a radiojd nem ktdik a normlis, nem-adenoms pajzsmirigyszvethez. Viszonylag nagy jd-adagokat kell adni, ltalban 200 Ci/g-ot, a felbecslt gb slyra szmtva (azaz 300-400 Gy krli sszadagot). Az adag kiszmtsra vonatkozan utalunk a BasedowGraves-kr radioaktv jdkezelsnl ismertetett kpletre, ill. arra, hogy ennek alkalmazshoz I131-gyel radiojd-tesztlst kell vgezni. Termszetesen, tekintettel kell lennnk a radiojdkezels ellenjavallataira, s arra is, hogy nem alkalmazhat magas TSH-szint esetn sem (a hypothyreosis veszlye miatt). A radiojd hatsa 3-6 hnap alatt alakul ki, ezalatt a scintigraphis kp rendszerint normalizldik. A thyreostaticus kezelst mg kb. 4-6 hten keresztl tancsos fenntartani, amg a radiojd hatsa szmottev mrtkben jelentkezik. Nagyobb (>5 cm) gbk s compressis tnetek esetn jobb a mtt. Fiatalabb korban is inkbb ezt vlasztjuk s a beteg hajt is figyelembe vesszk. Klasszikus toxicus adenomban, ahol klnben a pajzsmirigy szvete p, a lobectomia vlasztand, gy elkerlhet a hypothyreosis (ami a subtotalis vagy kzel totalis thyreoidectomia gyakori velejrja). jabban percutan ethanol-injekcival prbljk megoldani a kismret toxicus s pretoxicus adenomkat egyarnt, biztat eredmnyekkel (98%-os ethanol, 15 ml/g gb-tmeg, intranodularisan adva). A beavatkozs jl tolerlt, 3-5 injekci utn 70%-ban eredmnyes. Az ethanol-kezels nagy elnye, hogy nem okoz hypothyreosist. Lehetsges mellkhatsok: nem szakszer alkalmazs esetn a nyak lgyrszeibe jut alkohol igen ers fjdalmat okoz, akr recurrens-paresist is kivlthat. Nincs mg kell tapasztalat e mdszerrel (fleg a hossztv eredmnyeket, esetleges recidvkat illeten). Nem ltalnosan elfogadott kezelsi md, s lehetsges komoly szvdmnyei miatt nem szabad ambulns krlmnyek kzt alkalmazni. Elfordul, hogy a toxicus adenoma spontnul necrotizl (szvetsztess vagy cysta jn ltre), s a helyn cskkent captcis zna marad; ezzel megsznhet a hyperthyreosis is. 2.2.3.1.3. Polynodularis toxicus golyva A functionalis autonmik msik formja, multifocalis autonminak felel meg. A golyvban tbb gb lthat vagy tapinthat, ezek kzl egyesek normlisan, msok fokozottan (meleg gbk), ismt msok egyltaln nem, vagy csak rszben (hideg gbk pl. cystk, fibroticus vagy elmeszesedett kpzdmnyek) captlnak. A gbk autonmok, nem fggnek a TSH-tl. Fleg 40-50 v kztt, tbbnyire nknl, endmis golyva talajn alakul ki. Etiopathogenesis: Kzs a tbbi autonmia-formval: a jdhinyhoz val inadequt adaptatio kvetkezmnye ez magyarzza gyakorisgt endmis vidkeken (l. rszletesebben az elz krformnl). A kialakulst meghatroz egyb tnyezknek taln a stimull immunglobulinok (TGI, EGF) ltszanak. A hyperfunctit feltehetleg a jdexpozci vagy fertzs, stressz vlthatja ki. Klinikai tnetek: A golyva ltalban nagymret, hossz veken keresztl fejldik ki. A hyperthyreosis tnetei rendszerint lassan alakulnak ki, gyenge vagy kzepes erssgek. Klnbzik az autoimmun-mechanizmussal ltrejv polynodularis toxicus, n. basedowificlt golyvtl, de nem knny elklnteni tle. Utbbi kialakulsnl a jd-expozci a dnt, a golyva nem tl nagy, gyorsan n s hamar vezet kzepes fok vagy slyos hyperthyreosisra.

191

Ha exophthalmus is kialakul s/vagy a TRAb ugyancsak pozitv, akkor knnyebb az elklnts: mindez basedowificlt golyva mellett szl. Fleg idseknl, a szv-r rendszeri panaszok llnak eltrben: tachycardia, fibrillatio, szvelgtelensg. Az autonm (toxicus) adenomnl emltett spontn szvetelhals itt is bekvetkezhet, a forr gb kig, s a hyperthyreoticus tnetek megsznnek, hogy adott id utn egy jabb autonm gb aktivldsval a hyperfunctio jra kialakuljon. Ha meleg, ill. forr, valamint hideg gbk egyarnt elfordulnak, polyheteronodularis toxicus golyva ll fenn.

39. bra. A polynodularis toxicus golyva (multifocalis autonmia) scintigraphis smja

Laboratrium: Leggyakrabban a T3 -szint emelkedik, a serum-FT4 enyhn magas vagy a normlis fels hatrn lehet. A RIC rtkei enyhn emelkedettek vagy normlisak. A TSG kimutatja az emltett meleg, hideg, ill. normlisan fixl gbket (39. bra). A T3-mal vgzett Werner-prba negatv, s a suppressis thyreoscintigrammon a meleg gbk T3-adagols utn vltozatlanok maradnak. A tbbi vizsglatot illeten l. az elz krkpet. A diagnosist s differentialdiagnosist illeten ugyancsak az elz krkpnl ismertetettek rvnyesek tbb irodalmi forrs jabban egytt trgyalja a functionalis autonmik minden formjt. Kezels: thyreostaticumok (rendszerint csak kezdetben, tmeneti jelleggel), radioactiv jd s sebszi beavatkozs (utbbi nagy s compriml golyva, valamint hideg gbk esetn). Mindaz, ami az unifocalis autonm adenomnl a thyreostaticumok alkalmazst illeten kerlt ismertetsre, erre a krkpre is rvnyes. Itt is ki kell emelnnk, hogy a radiojdkezels eltt gy kell belltanunk a thyreostaticumok adagjt, hogy enyhe hyperthyreosis llapotban kerljn sor a kezels kivitelezsre, megelzend a post-therapis hypothyreosist. Sebszeti beavatkozs vlasztand ha nem ellenjavallt ms betegsgek miatt (l. az letkort) a nagy, vagy substernlis, compriml golyvk, s/vagy hideg gbk fennllsa esetn, valamint malignus transzformci gyanjakor. Akkor is ezt a megoldst vlasztjuk, ha a radiojd-kts viszonylag alacsony (ami nem ritka polynodularis golyvknl), vagy a radiojdkezels ms szempontbl ellenjavallt (pl. a jd-induklta formkban). Subtotalis vagy kzel-totalis thyreoidectomia javallt (az p szvet kizrlagos megrzsvel), gy hypothyreosis kialakulsa valszn. Rszlegesen suppressiv T4-adagols szksges a recidva megelzsre. A n. recurrens bnulsa s mellkpajzsmirigy-elgtelensg fellpse mtt utn sokkal gyakoribb (fleg nagy, compriml golyva esetn), mint Basedow-krnl. A radioactiv jdkezels csak a hyperfunctis terleteket rinti. Az esetek jelents szzalkt megoldhatja, noha rendszerint tbbszri adagolsra van szksg. A kezels eltt a nemcaptl hideg gbket vkonyt-biopsival ellenrzni kell, az esetleges malignus folyamat kizrsra. Rosszindulat pajzsmirigydaganat fennllta absolut ellenjavallatot kpez, az ltalnos ellenjavallatokon (l. a radiojdkezels ismertetsnl a Basedow-kr fejezetben) kivl is. Relatv ellenjavallatot jelent a golyva nagy mrete (60 mL, vagy efltt), fleg ha compressis tnetek is fennllnak.

192

Thioamid-elkezels mg az enyhe s kzepes hyperthyreosis-formkban is javallt, megakadlyozand a pajzsmirigyhormonok excessiv felszabadulst a I131 adagolsa utn. A I131 adagja kiszmthat a BasedowGraves-kr radioactiv jdkezelsnl ismertetett kplet alapjn, valamint annak figyelembevtelvel, hogy a szndkolt gcadag az autonm szvetre vonatkoztatva 400 Gy, ill. az sszpajzsmirigy-trfogatra 150-180 Gy. Rendszerint nagyobb adagokat, 20-30 mCi radiojdot alkalmazunk. A kezels a golyva mreteit is cskkenti (gy a compressis tneteket is enyhti), s hypothyreosis sokkal ritkbban kvetkezik be utna, mint diffus toxicus golyvk hasonl kezelse utn. A besugrzs utni teendket l. az elz krkpnl. A jelenlegi llspont szerint a subclinicai hyperthyreosis fzisban levket is kezelni kell, klnben pitvari fibrillatio s osteoporosis alakul ki (Toft, 1998/a). 2.2.3.1.4. Disseminlt autonmia (autonm toxicus golyva) A pajzsmirigy functionalis autonmii kzl a legritkbb. Ilyenkor az autonm szvet a pajzsmirigy egszben, micronodularis formban, disseminltan tallhat. Ez is mint a tbbi autonmia-forma jdhinyos vidkeken gyakoribb, de ritkn kpezi a hyperthyreosis krokt. Etiopathogenesisre nzve rvnyes mindaz, amit az autonmia egyb formirl eddig ismertettnk (l. rszletesebben az autonm/toxicus adenomnl) Klinikai tnetek: Kezdetben a pajzsmirigymkds normlis s ltalban jdbevitel vezet hyperfunctis tnetek kialakulshoz: ilyenkor rendszerint enyhe hyperthyreoticus kp jellemzi. Nincsenek BasedowGraves-krra jellemz szemtnetek, sem pedig pretibialis myxoedema. Laboratriumi s paraclinicai vizsglatok: l. az els kt autonmia-formnl, megfelelen adaptlva: TSH- s pajzsmirigyhormon-meghatrozsok, TSG, s (T3- vagy T4-gyel vgzett) suppressis thyreoscintigramm, echographia stb. Differentialdiagnosis: BasedowGraves-krtl: ebben exophthalmus, TRAb, MAK, kisebb, de gyorsabb nvekeds golyva, gyorsan kialakul s kifejezettebb thyreotoxicus tnetek vannak; Hashitoxicosis-tl: az anti-TPO s anti-Tg-Ab antitestek szintje magas; egyszer golyvtl: ebben nincsenek hyperthyreosisra utal tnetek. Kezels: Felnttek slyos hyperthyreosisban mtt, idseknl radiojdkezels. Mtt utn ritkn alakul ki hypothyreosis, mert az addig nyugv disseminlt szvet reaktivldik; emiatt nagy a recidva kockzata. Radiojdkezels esetn a szndkolt gc-adag 150 Gy (sszpajzsmirigy-trfogatra szmtva). A kezelssel kapcsolatos elvi s gyakorlati vonatkozsokat l. az unifocalis autonmia trgyalsnl. 2.2.3.1. 5. A thyreotoxicosis egyb formi A BasedowGraves-kr, a toxicus adenoma (unifocalis autonmia), a polynodularis toxicus golyva (multifocalis autonmia), valamint a disseminlt autonmia mellett, ms esetekben is fellphet thyreotoxicosis, azaz emelkedett T4- s/vagy T3-szint okozta klinikai hypermetabolicus, toxicus tnetcsoport. Ilyen krkpek a jd-induklta hyperthyreosis, a hyperthyreoidizldott golyva, a fokozott TSH- vagy TSH-szer anyag-elvlaszts (pl. a hypophysis TSHtermel adenomja, a selectv, azaz hypophysealis pajzsmirigyhormon-resistentia syndroma, vagy mola, chorioepithelioma, choriocarcinoma hCG-secretija), a ksrjelensgknt fellp thyreotoxicosis (acut, subacut thyreoiditis, hormontermel metastaticus pajzsmirigy193

carcinoma, vagy struma ovarii kvetkezmnyeknt). Olykor exogen eredet a thyreotoxicosis s pajzsmirigyhormon adagolsa vltja ki, pl. a thyreotoxicosis factitia s a jatrogn forma esetben. Meg kell jegyeznnk, hogy a thyreotoxicosis illetve a hyperthyreosis fogalmnak hasznlata ezekben a krkpekben nagymrtkben fgg az egyes szerzk llsfoglalstl, s sokszor mg ugyanannl a szerznl is kvetkezetlen. A klnbz osztlyozsok is ezt tkrzik. Az egyik osztlyozs (Dumitrache s mtsai, 1997) szerint hrom vltozat klnbztethet meg: hyperthyreosis okozta thyreotoxicosis (itt a pajzsmirigy fokozott hormontermelse okozza a thyreotoxicus syndromt, s a RIC rtkei magasak; ide tartozik a BasedowGraves-kr, a basedowifiklt golyva, a fokozott TSH- s TSH-szer anyag-elvlaszts, a TSH-receptor intrinsic aktivldsa okozta hyperfuncti, valamint a klnbz functionalis autonmik), a pajzsmirigy hypofunctijval jr thyreotoxicosis (a RIC-rtkek alacsonyak; rszletezst l. a BasedowGraves-kr fejezetben, a laboratriumi diagnosis keretben, a bloklt pajzsmirigyfunctij thyreotoxicosisnl), s normlis pajzsmirigy-mkdssel jr thyreotoxicosis (pl. a T4T3 fokozott perifris talakulsa vagy a pajzsmirigyhormon-receptorok szmnak megnvekedse esetben). A. Jd-induklta hyperthyreosis Rendszerint orvosi beavatkozs okozza, s ilyenkor fedi a jatrogn hyperthyreosis fogalmt. Lehet a jd-profilaxis szvdmnye endmis vidkeken, vagy nagyobb adag jd (pl. jdos kontrasztanyagok, amiodaron stb.) bevitele utn jn ltre. Gyakran sajtos genetikai httr, vagy egyb tnyezk okozta pajzsmirigybetegsgek (autonm pajzsmirigy-gbk, golyva, Basedow-kr) talajn keletkezik, melyek miatt a normlis jdfelvtelt szablyoz mechanizmusok zavara ll el. Leggyakrabban functionalis autonmik alapjn jn ltre, kockzata egyrszt az autonm szvet mreteitl s aktivitstl, msrszt a jdbevitel nagysgtl s idtartamtl fgg. Ritka esetekben nagy mennyisg jdbevitel kpes BasedowGraves-krt is kivltani (jd-Basedow) vagy recidvjt elidzni A jd-induklta hyperthyreosis az sszes pajzsmirigy-hyperfunctio kb. 15%-rt felels, s nvekv tendencit mutat, a jdtartalm gygyszerek elterjedse folytn. Megelzse rdekben lehetleg el kell kerlni a jdtartalm szerek hasznlatt. Ha ez nem lehetsges (gy srgssgi esetekben, pl. coronarographia elvgzsekor), legalbb anamnesticus tjkozds (volt-e hyperthyreosisa), pajzsmirigy-palpati s hormonvizsglat szksges, ill. pozitv esetben preventv kezels, perchlorttal s akr thiamazollal is. Ha nem srgs a jd alkalmazsa, van elg id a megfelel kivizsglsok elvgzsre, s a kockzat felmrsre. Ha pl. egy functionalis autonminl az autonm szvet trfogata meghaladja a 10 mL-t (ami egy kb. 2,7 cm-es tmrj autonm adenomnak felel meg), s a suppressis Tc99m-uptake rtke 2-3% fltt van, magas hyperthyreosis-kockzat ll fenn. Ilyen esetben az autonmit elzetesen ablatv kezelssel meg kell szntetni. Ha 2-3 cm-nl kisebb a gb tmrje, a thyreotoxicosis megelzst thyreostaticumokkal rhetjk el (adagolsukat egy-kt nappal a tervezett jdbevitel eltt kell elkezdeni s utna 10-14 napig folytatni). Kezelse komoly problmkat vet fel. A radiojdkezels nem hatkony, mert a pajzsmirigy (nagy jdtartalma miatt) nem fixlja a jdot. A thioamidok hatsa lassan alakul ki, ugyanis nagy mennyisg pajzsmirigyhormon halmozdott fel. Az els teend a jd elhagysa, s nagy adag thioamid (pl. 40-60 mg methimazol) alkalmazsa mindaddig, amg a pajzsmirigyhormon-szintek normalizldnak (ez lehet 24 hnap is). Slyos esetben perchlorat (3 0,3 g/nap) trstand (a motivcit l. a kvetkezkben). Propranolol vagy ms -blokkolk szintn adhatk az euthyreosis elrsig, mely utn az

194

alapbetegsg hatrozza meg a therapis tennivalkat. A sebszi beavatkozs nagyon kockzatos, mert thyreotoxicus crisis fenyeget. Slyos lefolys jd-induklt hyperthyreosisokban mgis szksg lehet korai mttre, majdnem teljes (near-total) thyreoidectomira, specializlt kzpontokban. Sajtos eset az amiodaron-okozta thyreotoxicosis. (Egy db. 200 mg-os tabl. 75 mg jdot tartalmaz, s ebbl legalbb 6 mg felszvdik). Ez az anyag a zsrszvetben raktrozdik, lassan bomlik, gy hnapokon t szabadul fel belle a jd. Ugyanakkor, az 5-dejodinaset gtolva, emeli a T4 s cskkenti a T3 szintjt. Ilyen esetben thioamidok mellett K-perchlortot (0,6-1,2 g/nap adagban) is kell alkalmazni, ami competitive gtolja a pajzsmirigy jd-felhalmozst, st, a synthesisre fel nem hasznlt intrathyreoidelis jdot is rti. 6 htnl tovbb (vese- s csontvel-toxicitsa miatt) nem alkalmazhat, de ezalatt rendszerint bekvetkezik az euthyreosis. Msik lehetsg, hogy a thioamidokhoz tmenetileg lithium-carbonatot trstunk. Ez egyrszt gtolja a pajzsmirigyhormon-secretit, msrszt a T4T3 talakulst a peripherin. Mivel a lithium hatsszlessge kicsi, csak akkor alkalmazhat, ha a lithaemit kvetni tudjuk (0,8-1 nmol/L szinten kell tartani, amit kb. napi 1 g hatanyaggal lehet biztostani).A thioamidkezelst tovbbra is fenntartva, rendszerint radiojodtherapia jelenti a perspectivicus vgleges megoldst. Kevsb slyos formk esetn, fleg ha a betegnek nem volt elzetesen pajzsmirigybetegsge (s magas a serum IL-6-szintje), csupn amiodaron-okozta toxicus thyreoiditisrl van sz, s ilyenkor csak ksr thyreotoxicosisrl. Ebben az esetben csupn glucocorticoid-kezels szksges (prednison 40 mg/nap, ami 12 ht alatt normalizlja a serum T3 -at). Ha slyos forma ll fenn, s az IL-6 is magas ami azt jelenti, hogy az amiodaron mindkt mechanizmus tjn hatott mindhrom kezels (thioamid, K-perchlorat, prednison) alkalmazand. Meg kell jegyeznnk, hogy az amiodaron a fenti zavarok mellett kpes hypothyreosist is kivltani. Amiodaron okozta pajzsmirigy functiozavarok elg gyakran, kb. 20%-ban fordulnak el. Ezek ltrejtte nemcsak a gygyszer magas jdtartalmnak kvetkezmnye, hanem a pajzsmirigy-sejtekre kifejtett direct toxicus hatsainak is, gy elzetes pajzsmirigy-betegsg nlkl is kpes functizavarokat elidzni. Ezrt amiodaron-kezels bevezetse eltt minden esetben alapos pajzsmirigy-kivizsgls szksges. Ha evidens autonmia ll fenn, ezt elbb ablatv mdszerrel (rendszerint radiojdkezelssel) meg kell oldani. B. Hyperthyreoidizldott golyva Elzetesen (legalbb 3 ve) fennll euthyreoid golyva talajn alakul ki. Rszben fedi a polynodularis toxicus golyva fogalmt (ismertetst l. elbb), s ha pedig jd vltotta ki, akkor tkp. a jd-induklta hyperthyreosis kategrijba is beletartozik (a megelzst s kezelst l. elbb). A golyva mellett a ksbb kialakul hyperthyreosis tnetei jellemzik (Moebius-syndroma). Ha egy endmis golyva talajn GravesBasedow-kr tnetei alakulnak ki, basedowifiklt golyva a neve. A diffus jelleg s aszimmetris pajzsmirigy-hypertrophia igen nagy mreteket rhet el s compressis tneteket okozhat. Tapintata tmtt, egynem. A thyreotoxicosis tnetei, a szemelvltozsok s a laboratriumi leletek (TRAb pozitivitsa) ppgy fennllnak, mint a GravesBasedow-krban. Ha polynodularis, nagy mret, kemny tapintat s rendszerint compressit okoz golyvhoz a kifejezett hyperthyreosis mellett nem tl intensiv szemtnetek (fleg exophthalmus) is trsulnak, gy exophthalmis hyperthyreoidizldott golyva (Milcu-syndroma) ll fenn.

195

C. TSH- vagy TSH-szer anyagok okozta hyperthyreosis TSH-hypersecretio ltrejhet igen ritka TSH-secretl hypophysis adenoma esetn, valamint selectiv (hypophysealis) pajzsmirigyhormon-resistentia kapcsn. A TRH-hypersecretio lehetsge inkbb elmleti jelleg (a TSH-adenoma/hypersecreti pathogenesisben lehetne szerepe). Tarts thyreostaticus-kezels vlthat ki ilyet (ez segten el a recidvkat); T4 s DXM trstsa a thyreostaticumokhoz (specifikus s nem-specifikus feedback rvn) megelzheti (l. mg a TSH-secretl hypophysis adenoma fejezett is). Ritkn elfordulhat paraneoplasis hCG-secreti: mola, chorioepithelioma, choriocarcinoma vagy embrionalis tpus heredaganat esetn. A hCG TSH-szer szerkezettel s rszben hasonl hatssal rendelkezik, kpes a pajzsmirigy TSH-receptoraihoz ktdni, vltoz intenzits, de ltalban enyhe hyperthyreoticus tneteket kivltani. A hormonszintek gyakran igen magasak, golyva nincs. Kezelsket az alapbetegsg kezelse kpezi. D. Thyreotoxicosis mint ksr-jelensg Ha acut vagy subacut (De Quervain, painless, post-partum) thyreoiditis talajn alakul ki, kezdeti fzisban jelentkezik, s rendszerint tmeneti jelleg (nhny hetet tart), enyhe. Az IL2- s az -interferon-ads is okozhat nha thyreoiditist, s gy thyreotoxicus tneteket, noha ezek rendszerint hypothyreosisra vezetnek. A chronicus thyreoiditisek kzl Hashimoto-thyreoiditisben alakulhat ki olykor (Hashitoxicosis). Ilyenkor nemcsak gtl jelleg pajzsmirigy-ellenes antitestek, hanem TSH-receptort izgat antitestek is termeldnek. A hyperfunctio rendszerint autolimitldik, mert a Hashimoto-kr termszetes evolutija a hypothyreosis fel halad. A thyreoiditisekhez trsul thyreotoxicosis kezelst az alapbetegsg kezelse jelenti, s nem indokolt thyreostaticumok adsa, hiszen a pajzsmirigy-functio cskkent. Pajzsmirigyrk (pl. follicularis forma metastasisa), vagy egyb daganat pajzsmirigymetastasisa is elidzheti; a klinikai kpet az alapbetegsg hatrozza meg; ez kezelend. A struma ovarii (5%-ban) szintn kivlthat thyreotoxicosist. Ilyenkor a jellegzetes klinikai s laboratriumi tnetek fennllsa ellenre a cervicalis pajzsmirigy normlis dimenzij, s hypocaptl. Az ovarilis jodcaptatio s scintigramm pozitv, a ngygyszati vizsglat pedig rendszerint egyoldal petefszek-megnagyobbodst mutat ki, amely vagy kizrlag ectopis pajzsmirigyszvetbl ll, vagy ilyet is tartalmaz teratoma (dermoid cysta). Petefszek daganat trsulhat hozz. Megoldsa mtti, captl metastasisok esetn radioactiv jd adsa is szksges. E. Exogen thyreotoxicosis (factitia, ill. jatrogn) A thyreotoxicosis factitia pajzsmirigyhormon-szeds miatt jn ltre (ez lehet indokolatlan, a beteg pl. fogys rdekben veszi e ksztmnyeket, az hajtott pozitv eredmny nlkl, ugyanis a pajzsmirigyhormonok fokozzk az tvgyat). Ha orvos ajnlja, kimerti a jatrogen thyreotoxicosis fogalmt. Lertak egy olyan thyreotoxicosis-formt is, melyet a tpllkkal bekerlt llati eredet pajzsmirigyszvet okozott (n.hamburger-thyreotoxicosis). Ez a forma sem valdi hyperthyreosis, mert nem pajzsmirigy-hyperfunctio idzi el, hanem thyreotoxicosis, mert a kvlrl bevitt gygyszer/lelem miatt nttek meg a kering pajzsmirigyhormon-szintek.Struma nincsen, st a pajzsmirigy atrophis; a T3 s/vagy az FT4 magas, a TSH supprimlt. A RIC rtkei alacsonyak s exogen TSH-ra vlaszolnak. Kezels: az exogn hormonbevitel megszntetse, -blokkolk, nyugtatk adsa. 196

2.2.3.1.6. A hyperthyreosis sajtossgai klnbz letkorokban Klnbz letkorokban a pajzsmirigy-tlmkds sajtosan nyilvnulhat meg. Ez a megllapts fleg a terhessgi, az jszlttkori s az regkori hyperthyreosisra rvnyes. F. Hyperthyreosis s terhessg Anyai hyperthyreosis: Eleve le kell szgeznnk: nem ltezik lettani terhessgi hyper-thyreosis. Az anyai hyperthyreosis gyakorisga 0,05-0,2%. A hyperthyreosist rendszerint BasedowGraves-kr okozza (95%-ban), ritkn toxicus adenoma, ill. hCG-secretio rvn mola hydatiforme, chorionepithelioma vagy choriocarcinoma. A BasedowGraves-kr diagnosisa annyiban okoz nehzsget, amennyiben ennek a krkpnek s a terhessgnek tbb kzs vonsa van. Ilyen fleg a hyperkineticus syndroma, enyhe vrnyomsemelkeds, fokozott izzads, meleg br, csillog szemek, izgatottsg. Elklntskben segtenek a hyperthyreosis egyb jellemz klinikai tnetei, s a modern functionalis labor-vizsglatok (FT4, T3, TSH, TRAb stb.). Meg kell jegyeznnk, hogy a terhessg II. trimenonjban fiziolgisan cskken a T4- s T3-szint. Ezrt, ha a TSH alacsony, a normlis fels hatrnl 20-30%-kal kisebb FT4-, FT3-rtkek is hyperthyreosisra utalhatnak. Nehzsget jelent a klnben ritka toxicus adenoma elklntse az egyszer gbs golyvtl, a thyreoiditisek bizonyos formitl, s leginkbb a pajzsmirigyrktl, hiszen a terhessg miatt TSG nem vgezhet. A klinikai tnetek mellett melyek toxicus adenomnl vagy pajzsmirigyrknl elg jl tbaigaztanak fontosak a laborvizsglatok (a pajzsmirigy mkdst illetleg), illetve az ultrasonographia (a pajzsmirigy morpholgija szempontjbl), valamint a vkonyt-biopsia (rkgyan esetn). Az autonm toxicus adenomt mteni kell. A carcinomt szintn a II. trimenonban, de a szksges radiotherapia csak a szls utn lehetsges. Thyreotoxicus krzis terhessgben ritkasg. A hyperthyreosis hyperemesis gravidarum formjban is jelentkezhet. Ilyenkor, slyos hnys mellett, a pajzsmirigyhormonok szintje enyhn emelkedett, gy a betegek 1/3-nl a szabad T4-et magasnak talltk. Oka a placentaris hCG emelkedse a terhessg els harmadban, ez fokozza a pajzsmirigyhormonok secretijt. Pozitv korrelcit talltak a hCG, a szabad T4 s a tnetek kztt. Spontn javul a II. trimenontl. Ez a megllapts rvnyes az immunhyperthyreosisra nzve is, s a termszetes immunsuppressio kvetkezmnye. Szls utn ez az llapot megsznik, gy recidva lehetsges.

197

Anya TRH TSH pajzsmirigy-stimull immunglobulinok pajzsmirigy-blokkol immunglobulinok T3, T4 thyreostaticumok jd, Li

Placenta

Magzat TRH Hypothalamus TSH Hypophysis

Pajzsmirigy T4, T3 peripheria: T4 T3

-blokkolk (pl. propranolol) 40. bra. A placenta tjrhatsga pajzsmirigyre hat endogen anyagok s a gygyszerek szmra A hyperthyreosis kezelse. Ennek megrtshez ismernnk kell az anya placenta magzat kapcsolatot (l. 40. bra). Mint az brbl kitnik, a TRH, a thyreostaticumok, a jd, a lithium, a -blokkolk knnyen thatolnak a placentn, ugyangy a pajzsmirigy-stimull vagy -gtl immunglobulinok is. Ezzel szemben a TSH, s a pajzsmirigyhormonok gyakorlatilag nem jutnak t, s gy nem kerlnek be az anyai szervezetbl a magzatba, ritka kivtelektl eltekintve. A nagy mennyisgben thatol thyreostaticumok, a nagy adag jd, lithium vagy -bloklk cskkentik a magzat kering pajzsmirigyhormon-szintjt, hypothyreosist okozva, s ugyanakkor a negatv feedback cskkense rvn n a magzat TSH- (s TRH-) secretija, ami golyva kialakulsra vezethet. A terhessgi hyperthyreosis kezelse elssorban thyreostaticumokkal trtnik, melyekrl bebizonyosodott, hogy embernl nem teratognek. Leginkbb a PTU-t (PropycilR) hasznljk, ez ugyanis kisebb mrtkben hatol t a placentn, mint a methimazol (MMI) s a carbimazol. A lehet legkisebb adagot alkalmazzuk (gy PTU-bl kezdetben 150-200 mg/nap, illetve methimazolbl 15 mg/nap alatti adagot), rendszerint a terhessg II. harmadtl. Clunk, hogy a TSH-t a normlis als hatrn, vagyis a pajzsmirigy-functit a normlis fels hatrn tartsuk. A betegeket havonta kell ellenrizzk. A thyreostaticumot nem trstjuk pajzsmirigyhormonokkal. Fenntart adagknt PTU-bl 50-150 mg-ot, MMI-bl 2,5-10 mg-ot adunk naponta. Mg eddig azt hangslyoztk, hogy a kezelst az egsz terhessg alatt, st a szls idejn is fenn kell tartanunk, jabban azt ajnljk, hogy a szls vrhat idpontja eltt 4 httel hagyjuk ki, hogy elkerljk a hypothyreosisnak mg a lehetsgt is, a magzat agynak maximlis fejldse idejn (Toft, l998/a). Kis adag thyreostaticum (pl. carbimazol, 198

maximum15 mg/nap, s fleg PTU) mellett a szoptats megengedhet. -blokkolkat a kezels elejn rvid ideig adhatunk. Tarts alkalmazsuk kerlend, ugyanis gtoljk a magzati fejldst, cskkentik az anoxival szembeni ellenllst, postnatalis hypoglycaemit s bradycardit okozhatnak.Vesztsre is hajlamostanak. Ha a thyreostaticus kezels nem alkalmazhat, vagy nem elegend, igen ritkn mtti megoldst kell vlasztanunk, lehetleg a msodik trimenon vgn. A radiojdkezels mindenkppen ellenjavallt, mert a placentn tjutva, elpuszttan a magzati pajzsmirigyet. A. Magzati hyperthyreosist rendszerint az anya pajzsmirigy-stimull antitestjei hoznak ltre. Lehetsgre akkor kell gondolni, ha a magzat szvfrekvencija meghaladja a 160-at. Ha a hyperthyreosis mr magzati korban fellpett, s az anynl is fennll, mr ekkortl thyreostaticus kezels alkalmazand. Ha csak a magzat hyperthyreoticus, az anya nem, a thyreostaticum mell pajzsmirigy-hormont kell trstanunk az anya substitutis kezelse rdekben. Vannak akik kis adagban jdot javallnak ilyenkor, mely a magzati pajzsmirigy-mkdst WolffChaikoff hats rvn gtolja, s ekzben az anya pajzsmirigymkdsre nem fejt ki gtl hatst. Postpartum thyreoiditis (PPT). Szls utn a nk 5-10%-nl jelentkeznek pajzsmirigybetegsgek. Jelents szzalkuknl TPO-antitesteket mutattak ki, gy autoimmun mechanizmus ttelezhet fel. I. tpus diabeteses terheseknl a PPT 25%-ban fordul el. Tkp. subacut painless thyreoiditis formjban jtszdik le, melynek kezdeti, thyreotoxicus fzisa enyhe, kezelni ltalban nem kell. Ezt a fzist hypothyreosis kvetheti, melynek 30%-a permanenss vlik, s gy T4-gyel kell kezelni legalbb 6 hnapig. B. jszlttkori s gyermekkori hyperthyreosis Az jszlttkori hyperthyreosis ritka. A szlets utn pr napra, pr htre (rendszerint 1-3 htre) jelentkezik, ugyanis a hyperthyreotica anya kezelsre alkalmazott thyreostaticumok jelents rsze ekkorra rl ki az jszltt szervezetbl. Ilyenkor jut rvnyre a sokkal nagyobb felezsi idej anyai eredet pajzsmirigyellenes antitestek stimull hatsa. Nagy golyva, ophthalmopathia, hyperkineticus syndroma jellemzi. ltalban 6-12 hetet tart. Kezelsre csak ritkn, pr htig lehet szksg. Nagyon ritkn, az esetek kb. 1%-ban, a tnetek persistlnak, s ilyenkor nll, mr a magzati korban elkezddtt hyperthyreosisra kell gondolni. Ez slyos betegsg, mortalitsa nagy (10-20%), a hall oka thyreotoxicus krzis vagy szvelgtelensg. Hatrozott thyreostaticus kezelst ignyel. Gyakori a recidva. Craniosynostosis alakulhat ki, intellektualis fejldsi zavarral. Gyermekkorban a hyperthyreosist legtbbszr BasedowGraves-kr okozza, de autonm adenoma is gyakran elfordul; a tbbi forma ritka. A BasedowGraves-kr az iskolskorak 0,2-0,4 %-ban alakul ki, lenyoknl gyakrabban, fleg pubertskorban. Trsulhat ms autoimmun-betegsghez (thyreoiditishez, Addisonkrhoz, diabetes mellitushoz, collagenosisokhoz). Rendszerint stressz, vrus vagy tlzott napfny-hats vltja ki. Tnetei lnyegben megegyeznek a felntt BasedowGraves-krosoknl szlelt klinikai megnyilvnulsokkal, azzal a klnbsggel, hogy gyermek- s ifjkorban a golyva nlkli hyperthyreosis igen ritka. A felnttkorban szoksos paraclinicai s laboratriumi vizsglatok itt is hasznosak, gy a pajzsmirigyhormon-meghatrozsok, a TRHprba, az echographis vizsglat, s az antitest-meghatrozs (a TRAb-szint magas). Diffus golyva esetn scintigraphira nincs szksg.

199

Ami a kezelst illeti, a fontossgi sorrend a kvetkez: thyreostaticum, mtt, radiojd. A thyreostaticus kezels ppgy, mint a felntteknl kivitelezhet monoterpia vagy kombinlt kezels formjban (utbbit rszestjk elnybe, ha a beteg egyttmkdsi kszsge nem megfelel). Fontos a kezels tarts, ves nagysgrend biztostsa is, noha nincsenek befejezhetsgnek egysges s biztos kritriumai, ahogy a recidvahajlamnak sincsenek megnyugtat indiktorai. A TRAb kvetse nyjt ugyan tmpontot, mert amg rtke kros, addig a kezelsre szksg van, de normalizldsa nem jelenti a folyamat megnyugvst. Prognosis szempontjbl a golyva nagysga, a kezelsre adott kezdeti vlasz, valamint a betegsg elejn mrt TRAb-rtk br jelentsggel. Msodik kezelsi lehetsg gyermekkorban a mtt. Mivel recidva-, ill. permanens hypothyreosis-veszlyt jelent, csak akkor vlasztjuk, ha a konzervatv kezels slyos mellkhatsok miatt nem alkalmazhat vagy nem hatkony. A golyva nagy mrete, gbs jellege, compressio fennllta, rkgyan, vagy az egyttmkds hinya szintn indokolhatja a mttet. ppgy, mint felnttnl, a mtt csak euthyreosisban, megfelel elkszts (thyreostaticuss jdkezels) utn vgezhet el. A radiojodtherapia alkalmazsa gyermekkorban (tartvn a sugrrtalomtl, s a fejldsi rendellenessgektl) Eurpban nem szoksos, az USA-ban viszont gyakori. Az autonm adenomt sokan ritkasgnak tartjk, msok szerint azonban a gyermekkori hyperthyreosisok 10 %-rt lenne felels (Pter F., 1995). A golyva egy vagy tbb gbs, legtbbszr T3-emelkedssel trsul, szemtnetek nincsenek, s a TRAb normlis. A scintigraphia tisztzza a diagnosist (compenslt vagy decompenslt adenoma). Szksg esetn mtt vgzend (a forr gb enucleatija), mely j eredmnyeket ad (recidva, hypothyreosis nem alakul ki). C. Idskori hyperhyreosis Magas letkorban sokszor jelent diagnosticus problmt, mert atpusosan zajlik. Gyakran larvlt vagy oligosymptomaticus: csak fogys vagy csak cardiovascularis manifestatik jelentkeznek. jabb nehzsget jelent trsulsa ms organicus betegsgekkel. A hyperthyreosis szmos tipikus jele ritkbban fordul el, mint felnttkorban, s gyakrabban az atpusos tnetek figyelhetk meg. gy sok esetben hinyzik a fokozott tvgy, a meleg-intolerantia s a fokozott izzads; ezzel szemben gyakori az tvgytalansg okozta fogys, meghatrozhatatlan gyomor-bl traktusi panaszok jelentkezse, adynamia, gyengesg, dyspnoe, apathia (apathicus hyperthyreosis), depresszi, remegs s klnsen a szv-r rendszeri zavarok fennllsa. Mivel elssorban functionalis autonmia okozza, a legtbb pciensnl hinyoznak az infiltratv szemtnetek; mskor hinyzik a golyva. Ritkbban jelentkezhet tipikus BasedowGraves-kr is. Viszonylag gyakran fordul el jdtlsly okozta hyperthyreosis (pl. rntgen-vizsglatoknl alkalmazott I-tartalm kontrasztanyagok rvn); gyakran a golyva vagy a hyperthyreosisra utal sajtos arckifejezs (feszlt tekintet, nem-infiltratv szemtnetek); mskor a kezelsre resistens tachycardia, esetleg egyb ritmuszavar hvja fel r a figyelmet. Laboratriumi eredmnyek. Nem mindig perdntek. A TT3 normlis lehet (jdtlsly vagy a conversio cskkense miatt), a TT4 szintn (jdtlsly, vagy TBG-cskkens kvetkezmnyeknt). Gyakran csak a szabad hormon-szint emelkedett, ppen ezrt a legfontosabb az FT4 elvgzse. Szksg lehet TSH-meghatrozsra, esetleg TRH-tesztre is (az utbbira adott vlasz idskorban cskken). Kezels. Rendszerint radiojodtherapira kell gondolnunk, mert gyakoriak a toxicus vagy pretoxicus adenomk. Nagy golyvk vagy compressio esetn mtt szksges, s ez jd-induklta slyos esetekben is szmtsba jhet. A thyreostaticumok idseknl ritkn adnak j

200

eredmnyeket, s a gyakori functionalis autonmikban legfennebb csak rvid idre javallhatk. Azoknl, akik a thyreostaticumokra nagyon jl vlaszolnak s nem szksges vagy nem lehetsges ablatv therapia, sokig fenntarthat az alacsony dzis thyreostaticus kezels. Szksg esetn a fenti kezelsek kombinlhatk: kezdetben lehet MMI-elkezels, azutn minimlis mtti beavatkozs (pl. decompressio), majd radiojodtherapia. 2.2.3.1.7. A thyreotoxicus krzis s kezelse Etiolgia A thyreotoxicus krzis a hyperthyreosis, ill. az egyb eredet thyreotoxicosis decompensldsa kapcsn kvetkezik be: pl. mtti beavatkozs (leggyakrabban thyreoidectomia kapcsn, ha a beteg nem volt megfelelen elksztve), vagy trauma, fertzs, jd, psyches shock, szls, diabetes, a thyreostaticus kezels hirtelen abbahagysa, nha radioactiv jd, vagy nagy mennyisg pajzsmirigyhormon-tartalm gygyszer szndkos bevtele vltja ki. Ritkbb okok: digitalis-tladagols hyperthyreosisban vagy insulin-tladagols hyperthyreoticus diabetesesnl, a pajzsmirigy durva palpatija. Sokszor a kivlt ok nem ismert. Rossz ltalnos llapot, magas letkor elsegti ltrejttt. Zondek rta le thyreotoxicus encephalopathia nven 1935-ben. Az egsz szervezet, de fleg a kzponti idegrendszer mrgezettsgi llapota, melyet a nagy fok s gyors pajzsmirigyhormon-elraszts vlt ki, s a mellkvesekreg-mkds heveny sszeomlsval trsul. A thyreotoxicosis minden formjban kialakulhat, de leggyakoribb BasedowGraves-krban s toxicus adenmban. Nknl gyakoribb, gyermekeknl ritka. Pathogenesisben fontosnak tartjk a thyreotoxicus anyagcserezavar (fleg az oxidatv foszforilci sztkapcsolsa) elmlylst, a szervrendszerek (fleg a szv-r rendszer) kvetkezmnyes krosodst, a catecholamin-hats (fleg a -receptor-hats) fokozdst, s a bekvetkez relatv mellkvesekreg-elgtelensget. Tnettan: A thyreotoxicosis akut slyosbodsa a krzis, melynek megnyilvnulsai: slyos hypermetabolicus tnetek: hyperthermia (41-42o C), hyperhydrosis, hnys, profus hasmens, exsiccosis; szv- s rrendszeri tnetek: tachycardia (a pulsus 140/perc fltt), ES, fibrillatio, szvelgtelensg (tdoedema), elbb hyper- majd hypotensio, a kerings sszeomlsa; ltrejhet tdemblia is; idegrendszeri tnetek: psychomotoros nyugtalansg, szorongs, hallucincik, zavartsg vagy delirium, kifejezett izomhypotnia, majd adynamia, apathia, somnolentia, stupor, vgs esetben coma s hall; termszetesen a thyreotoxicosis egyb tneteit is megtalljuk (l.ott), st, intensitsuk fokozott, gy a lgzkszlk vagy az ideg-izomrendszer terletn (pl. tremor, nha pyramidalis vagy extrapyramidalis tnetek, acut paralyticus myopathia az agyidegek terletn, a proximalis s a vllvizomzat szintjn, vagy bulbaris paralysis tnetei: lgzsi, s beszdzavarok, gy orrhang s az r rossz kiejtse, dysphagia stb.). A rgi klinikai feloszts myasthenis, encephalomyopathis, bulbaris, cardialis, gastrointestinalis formkra kiemeli megnyilvnulsainak sokrtsgt. Evoluci: Ma 3 stdiumot (ill. formt) klntnk el lefolysban: I. stdium: a lert tnetek jellemzik, de a tudat mg nem rintett; II. stdium: a fenti tnetek mellett tudatzavarok, aluszkonysg, stupor, psychoticus megnyilvnulsok, tr- s idbeni desorientatio jelentkezik;

201

III. stdium: az elz stdium tneteihez coms llapot trsul. Krisme: Fontos az anamnesis: pl. a postoperativ forma 13 nappal a mtt utn kezddik s gyorsan evolul; gyorsan indul be a jd-induklt forma is. A spontn crisisek lassan is kialakulhatnak, fleg szvtnetekkel jrnak, sokig nem ismerik fel ket. A klinikai tnetek, gy az adynamia (korai tnet:myasthenis arckifejezs), lmatlansg, motoros nyugtalansg, psychoticus megnyilvnulsok, lz, hasmens, kifejezett fogys, exsiccosis, tachycardia (vezet tnet), ritmuszavarok, szvelgtelensg stb. fennllsa alapjn kell gondolnunk e lehetsgre (a vrt levesszk vizsglatokra, de nincs id a laboratriumi eredmnyeket megvrni; a hormon-meghatrozsok kzl legfontosabb az FT4-). Kezelst minl hamarabb meg kell kezdeni, lehetleg intensiv-therapis osztlyon, a vitalis functik monitorizlsa mellett: a pajzsmirigyhormon-synthesis gtlsra thyreostaticum adand: intravnsan (inj., perfusio), vagy ha lehet po., ill. gyomorszondn keresztl. Adhat methimazol, 120-240 mg naponta, injectabilis (FavistanR 3-6 fiola) vagy oralis ksztmnyek formjban (ThyrozolR, MetothyrinR ), illetve carbimazol (CarbimazolR. tabl.), hasonl adagokban: els alkalommal 40 mg (vagyis 8 tabl. a 5 mg), majd 40 mg 12 rnknt, vagy 20 mg 4 rnknt (illetve, szksg esetn tbb, az emltett adagok ktszeresig); hatsuk kb. 1 ra mlva kezddik el. a pajzsmirigyhormon-felszabaduls megakadlyozsra a thyreostaticumok adsa utn kb.1 rra jodid-adagolst indtunk be, pl. Lugol-oldatbl 6 510 csepp/nap (msok szerint napi 100 csepp) adagot adunk szjon keresztl (ezt mr fenyeget crisis esetn is), slyos esetekben (crisis vagy eszmletlensg esetn) intravnsan (8 rnknt 1 ml-t), az els nap kb. 1 g-ot (4 amp. EndojodinR vagy 2-4 amp. Intrajod R, vagy 10%-os NaI-oldatbl 10-20 ml naponta ktszer); ezutn 0,7-0,8 g napi jdmennyisget kell bevinnnk (pl. 3 amp. Endojodint); a jd-adagolst lassan, fokozatosan hagyjuk ki; ha a jd ellenjavallt, vagy jdinduklta thyreotoxicosis ll fenn, a hormonelvlaszts gtlsra lithium-sk adhatk (pl. lithium-chlorid, kb. 1,5 g/ nap); hydrocortison hemisuccinat (HHS) 100 mg els alkalommal, szksg szerint ismtelve, vagy prednisolon 100 mg/nap, vagy dexamethason hemisucccinat 2 mg 6 rnknt (a latens mellkvesekreg-elgtelensg kezelsre, ill. a T4 T3 talakuls, valamint az autoimmun folyamatok gtlsra, s gy a pajzsmirigyhormonok biosynthesisnek cskkentsre; a hyperthermit is cskkentik). -blokkolk, pl. propranolol: egyesek szerint kezdetben intravnsan (EKG-kontroll alatt, tekintettel negatv ino- s dromotrop hatsra), kb.1 mg 15 percenknt ( amg a pulzus 100 al cskken), majd per os 4 40-80 mg naponta; propranolol helyett adhat metoprolol vagy atenolol is, vagy neurosympatholyticumok, gy reserpin (RaunervilR vagy Rausedyl,R 1-2 mg im., 8 rnknt), vagy guanethidin (20-30 mg po., hasonl idkznknt); ezek mrsklik a thyreo-catecholaminergis synergismust. Az emltett neurosympatholyticumok hatsa lassabban ll be mint a propranolol, de tartsabb. folyadkptls: fiziolgis NaCl-infusio, electrolyt-ptls szksg szerint (lehet hypokalaemia, ilyenkor K-ot kell az infusihoz tenni), glucose 5%-os oldata (2000-3000 kcal napi energiabevitel biztostsra); naponta sszesen kb. 2-5 L folyadkot visznk be, a kzponti vnsnyoms ellenrzse mellett; nyugtatk: barbiturtok, diazepam; a fenobarbital nemcsak sedativ hatsa rvn jtkony, hanem a pajzsmirigyhormonok mjbeli lebontst is serkenti;

202

 a hyperthermia ellen lzcsillaptk, ha az alkalmazott glucocorticoidok ezt nem rendeztk; ilyen clra hasznlhatk fizikai mdszerek, gy nedves lepedkbe pakols, szivacsok stb. (chlorpromazin is adhat 25 mg iv., 4 rnknt); az aspirint viszont el kell kerlni, mert ersen ktdve a plasmafehrjkhez, gtolja a pajzsmirigyhormonok hasonl fixldst, nvelvn szabad frakcijukat; thrombosis-profilaxis (heparin kis dosisban); szksg (fertzs vagy annak veszlye) esetn antibioticum;; szvelgtelensg, vagyis tdoedema vagy congestio kezelsre vagy elkerlsre intravns cardiotonicum (digoxin, viszonylag nagy adagban, vagy dobutamin, perfusiban 2,510 g/kg/perc adagban). Oxign adagolsa ugyancsak fontos. A vrnyomsess kezelsre plasma-ptszerekre is szksg lehet. Igen slyos esetben dialysis, haemodialysis, plasmapheresis, peritonealis dialysis vagy exsanguino-transfusio vlhat szksgess. A crisis II. s III. stdiumban, azaz tudatzavarok vagy coma esetn, valamint jd-induklta formkban korai mtt (majdnem teljes thyreoidectomia) is szbajn, specializlt kzpontokban. Megfelel felttelek fennllsa esetn a nem kevs mellkhatssal jr nagy adag jd- s lithium-kezels ma mr nlklzhet (Pfannenstiel s mtsai, 1997). A kivlt okot keresni, s lehetsg szerint ugyancsak kezelni kell. Evolutio. Napokat vagy heteket tarthat, enyhlse 1-2 nap mlva kvetkezik be. Laetalitsa magas: 25-50%; az idejben elkezdett kezels ezt 80-90%-kal is cskkentheti. A stadilis beoszts is ennek fontossgra utal: mg az els stdiumbeli hallozs 10% alatt van, addig a harmadikban ez 30% feletti, s klnsen magas 50 v felett. Javuls utn a jodid, majd a glucocorticoid fokozatosan elhagyhat, mg a -blokkol, s a thyreostaticum adagja cskkenthet. 2.2.3.2. Hypothyreosis A szvetek elgtelen pajzsmirigyhormon-elltottsga miatt kialakul hypometabolicus krkp. Rendszerint a pajzsmirigyhormonok elvlasztsnak cskkense, ritkbban plasmabeli szabad frakciik egyb eredet redukcija, vagy a peripheris szveti receptorok cskkent rzkenysge okozza. Jellemz funkcionlis, metabolikus, szveti, trofikus zavarokban nyilvnul meg. Semiolgijt Gull rta le 1873-ban, mg Ord 1878-ban kapcsolatba hozta a pajzsmirigy atrophijval. Nlunk Parhon s Goldstein rjk le 1923-ban. 2.2.3.2.1. A hypothyreosis osztlyozsa Tbb szempontbl trtnhet, ami a kvetkezkbl is kitnik: I. letkor szerint: A. Veleszletett hypothyreosis (etiolgijt l. a gyermekkori hypothyreosis congenitalis forminl): idegi retlensg, myxoedems infiltratio s hypometabolismus. A T4 cskkent, mg a TSH rendszerint > 100 NE/mL. B. Szerzett hypothyreosis: 1. Gyermekkori hypothyreoidismus (l. ott) a szellemi fejlds elmaradsa, jelents nvekedsi s csontfejldsi zavarok 2. Fiatalkori hypothyreosis: cskkent a nvekeds s a szellemi fejlds ritmusa, apathia s lethargia alakul ki; a klinikai elvltozsok hasonlk a felnttkori hypothyreosisnl jelentkezkhz. 203

3. Felnttkori forma: tipikus klinikai elvltozsok a klnbz szervrendszerek s kszlkek terletn 4. Idskori hypofunctio: a hypothyreosis gyakorisga s intenzitsa n a kor elrehaladtval; a subclinicai vagy enyhe formk gyakran jrnak depresszis tnetekkel. II. Etiopathogenetikai (a laesio helye szerint): 1. Primaer (pajzsmirigy-eredet) hypothyreoidismus: a laesio a pajzsmirigyben tallhat; cskkent a T4 , T3; emelkedett a TSH. 2. Kzponti eredet hypothyreosis: secundaer: laesio a hypophysis szintjn, cskkent TSH, T4, T3 jellemzi tertiaer: a zavar hypothalamicus-szinten van: alacsony a TSH, T4,T3 3. Peripheris s metabolicus formk: veleszletett pajzsmirigyhormon-resistentia: Refetoff-syndroma (T3-receptor-hiny); fleg a gyakoribb peripheris formkban szlelhet, de elfordulhat generalizltakban is, melyekben a TSH magas, ezrt a T4, T3 emelkedett lehet, s gy sokszor kompenzlja a hypofunctit. Ha ez a kompenzls nem valsul meg, a hypothyreosis fennmarad. metabolicus formk: pl. nephrosis-syndromban bekvetkez jdveszts miatt. III. Krlettani szempontbl: 1. Embriolgiai fejldsi zavarok: agenesia, ectopia, teratomk. 2. A hormonogenesis veleszletett zavarai (pl. Pendred-syndroma) 3. Postnatalis krfolyamatok: jdhiny vagy -tlsly; golyvakelt anyagok; pajzsmirigybetegsgek (gyulladsok, idiopathis myxoedema, daganatok); amyloidosis, sarcoidosis, haemochromatosis, cystinuria; jatrogn okok (jdprofilaxis) s therapis beavatkozsok (thyreoidectomia, radioactiv jd, thyreostaticumok). IV. A golyva lte alapjn: 1. Hypothyreoidismus golyvval: autoimmun thyreoiditisben, jdhinyban, golyvakeltk hatsra, veleszletett fejldsi rendellenessgekben; a pajzsmirigy secretis kapacitsa cskken, de vlaszol TSH-ra. 2. Hypothyreoidismus golyva nlkl: felnttkori primaer myxoedema (atrophis autoimmun thyreoiditis miatt); thyreoidectomia, radiojdkezels utn vagy post-partum.

204

V. Slyossgi fok szerint: 1. Subclinicai forma: a compensatis mechanismusok rvn fleg T3 secretldik; n a TSH-szint, de az FT4 mg normlis. 2. Latens forma: az elznek megfelel hormonlis status, kevs szm s nem jellegzetes klinikai tnet. 3. Klinikailag manifest forma: minden szervrendszer s kszlk rintett; FT4, (T3 ) cskkent; a TSH emelkedett. 4. Slyos, myxoedems forma: a szvetek szintjn slyos elvltozsok; FT4, T3 nagyon alacsony; TSH igen magas. A fenti beosztsok kzl gyakorlati szempontbl legfontosabbak az etiopathogeneticai (a laesio helye szerinti), az letkor, valamint a slyossgi fok alapjn kszlt osztlyozsok. 2.2.3.2.2. Gyermekkori hypothyreosis Ebben a korban a leggyakoribb endocrin megbetegeds. Etiolgia: 1) Primaer (pajzsmirigy-eredet) formk. Ezek kt csoportra oszthatk: a) congenitalis formk: pajzsmirigy-dysgenesisek: aplasia, hypoplasia rendszerint slyos hypothyreosist okoznak; valamint az ectopia: a pajzsmirigy gyakran a nyelv llomnyban, a garatban vagy a mediastinumban tallhat, s tbbnyire hypoplasis. Mskor in situ helyezkedik el ugyan, de normlis mkdsre kptelen. Ezek alkotjk a congenitalis formk dnt tbbsgt (80 % felett). a hormonogenesis zavarai (15. tbl.): megfelel jdelltottsg terleteken a congenitalis formk kb. 10%-t adjk. Ilyen pl. a Pendred-syndroma (veleszletett TPO-enzym-defectus miatt); klasszikus formja strumval, sketsggel (sketnmasggal), cretin vonsokkal jr, hypo- vagy euthyreosis mellett. Primaer congenitalis hypothyreosist okozhatnak mg: a TSH-receptor congenitalis zavarai, a TPO-, a NIS- s a Tg-gn hinya. az egyb primaer okok ritkbbak, a congenitalis formk 1 %-t sem teszik ki, gy : az anybl a magzatba tjut gtl antitestek az anya jdhinya (pl. endemis golyva, ill. cretinismus sorn) vagy -tlslya, esetleg radioaktv jdkezelse (utbbi slyos formkat okoz), az anya thyreostaticus kezelse egyb betegsgek (pl. congenitalis nephrosis). b) szerzett formk: autoimmun thyreoiditis: juvenilis chronicus lymphocytaer thyreoiditis hasonlt a felnttkori Hashimoto-krhoz, de tbb tekintetben el is tr tle (l. ksbb); nem-autoimmun, szerzett hypothyreosis: jdhiny vagy -tlsly, golyvakeltk, thyreostaticumok, mtt, vagy nyaki sugrkezels s szmos ms betegsg (pl. nephrosis, leukaemia) kvetkezmnye lehet; egyesek ide soroljk teljesen vitathatan az jszlttkorban mg ki nem mutathat hormonkpzsi zavarokat s pajzsmirigy-dysgenesiseket, melyek ksbb decompensldnak s vezetnek kimutathat hypothyreosisra.

205

A primaer (pajzsmirigy-eredet) formkban az FT4-szint cskkent, a TSH magas. Gyermekkorban ritkbban fordulnak el a centralis formk. 2) Kzponti formk: secundaer (hypophysaer), vagy tertiaer (hypothalamicus): mindkt esetben mind az FT4, mind a TSH cskkent. Lehetnek congenitalis vagy szerzett formk. A congenitalis formk oka lehet TSH-hiny (pl. TSH-gn zavara miatt), Pit-1-deficientia. Kroktanukat l. a hypophysis, ill. a hypothalamus fejezeteiben. 3) Peripherias s metabolicus hypothyreosisok: pl. az ltalnos pajzsmirigyhormonresistentia syndroma (Refetoff-syndroma) ezek a centralis formknl is ritkbbak (l. elbb). Tnettan: letkortl fggen vltoznak megnyilvnulsai. Ismert tny, hogy a pajzsmirigyhormonok s a jd elengedhetetlenek a normlis fejldshez. Az agy differencildshoz fleg a terhessg utols trimenonjban, s a szlets utni els 8 hnapban van fokozott szksg rjuk.
15. tblzat. A pajzsmirigyhormon-kpzs veleszletett zavarai

Tpus 1.

A zavar lnyege a pajzsmirigy jdfelhalmozsnak krosodsa (jodinatis zavar), pl. a NIS mutatija miatt zavart a jodid-oxydatio (pl. a H2O2generatio elgtelen), vagy a jd organificatija (jodisatis zavar) peroxydase enzym-defectus (pl. a TPO-gn mutatija) miatt a MIT s DIT sszekapcsoldsnak krosodsa

Diagnosis A pajzsmirigy s a nylmirigyek I131 felvtele cskkent; a nyl/serum-izotp hnyadosa < 10 (normlisan > 10) A perchlorat-teszt kros. A I123-mal 2 h-ra meghatrozott RIC-rtk jabb 2 h mlva tovbb cskken (>10%-kal). Pl. Pendred-syndroma Magas jdtyrosin/thyronin arny, jdfelvteli teszt alatt nyert biopsis anyagban (kromatogrfival) A MIT- s DIT-szint a serumban magasabb a normlisnl; az iv. adott jelzett DIT vltozatlanul rl ki, s nem kln az izotp s kln a DIT A pajzsmirigy hormonprecursorokat veszt; biopsis anyagban, kromatogrfia mutatja ki Alacsony a serum-Tg-szint; kros jdproteinek

2.

3.

4.

dejodinase-enzym defectus

5.

protease-enzym-defectus: a hormon-felszabaduls zavart (1 eset ismert) kros thyreoglobulin (Tg) synthesis

6.

jszlttkorban, klasszikus esetekben, jellemzi a tlhordott terhessg, a nagy szletsi sly, a neonatalis srgasg persistentija, rekedt srs, nehzlgzs, cyanosis, hypothermia, bradycardia. rdektelen a krnyezete irnt, egsz nap alszik, mg a szopssal sem trdik, gyakran regurgitl. E tnetek egy rszt sokszor elfedi a csecsem szervezetbe a tejjel bejut nagy mennyisg T4, ugyanis szls utn pr napra az anyatej ebben igen gazdag ( kb. 2 hnapon t). 206

4-8 hetes korban: a macroglossia evidenss s zavarv vlik. A has elre-oldalra domborodik, laza (bkahas), gyakori a kldksrv. A br szraz, spadt, hideg, enyhe periorlis cyanosissal. A csecsem csendes, aluszkony, apathis s obstipl. A hossznvekedse elmarad, slygyarapodsa viszont normlis, vagy meghaladja a vele egykorakt. A csontfejlds elmarad az letkorhoz kpest, a kutacsok, s a suturk nem zrulnak idben. Arnytalan trpenvs jellemzi ket: nagy fej, rvid, vastag nyak, a vgtagok a trzshz kpest szintn rvidek. Az arc kerek, a homlok keskeny, a szemek kicsik, enophthalmisak, hypertelorismus lehet. Kis mret vagy nyeregorr, nagy szj, vastag ajkak szlelhetk. Kt ves kor utn, amikor a kzponti idegrendszer fejldsi s myelinisatis folyamatai jrszt lezrultak, nyilvnvalv vlik a psychs fejlds lemaradsa. Pl. beszdzavarok (normlis krlmnyek kztt egy ves kor krl kezd a gyermek beszlni), aluszkonysg, rzelem-sivrsg, figyelem-, memriazavar, rdektelensg a jtk s a trsak irnt. Idiotia, sketsg, vagy sketnmasg, dadogs llhat fenn. Fizikai vonatkozsban nyilvnval a hossznvekeds elmaradsa a slygyarapodssal szemben, csontfejldsi zavarok, jrsi zavarok (egy ves korban nem jr), s a fogzs ksse s rendellenessgei. A puberts fel kzeledve a nemi fejlds zavarai, ksi s inkomplett puberts jellemzi. Klinikai formk: etiolgiailag ngy formja van: primaer, ez pajzsmirigy-eredet; centrlis, amely lehet secundaer hypophysealis, vagy tertiaer hypothalamicus; peripheris (receptor-resistentia); slyossg szerint lehet: subclinicai, enyhe (latens), szokvnyos vagy slyos (myxoedems) forma a betegsg kezdete alapjn lehet: veleszletett, kisded- s gyermekkorban vagy puberts idejn jelentkez hypothyreosis. Krisme. A klinikai kp mellett fontosak a hormon- s antitest-meghatrozsok, a Tg kimutatsa, a pajzsmirigy kpalkot eljrsai, ill. a tblzatban felsorolt mdszerek (l.ott). Ami a TSH- s pajzsmirigyhormon-szinteket illeti, tudatban kell lennnk annak, hogy szlets utn ezek normlis krlmnyek kztt is ingadoznak. A TSH-szint a szlets utn 30 percre emelkedni kezd, s az elkvetkez 24 ra sorn normlisra cskken. A szlets utn mr enyhn emelkedett T4 az els 24 rban dupljra n, s normalizldsa 4-6 htre kvetkezik be. A T3 postnatalisan cskkent rtket mutat, de az els rkban mr emelkedik, s a szlets utni 24-48 ra mlva maximumot r el. Ezutn 1-2 ht alatt normalizldik. Az FT4 s FT3 szintjei az sszhormon-szinteknek megfelelen vltoznak Endmis vidkeken, a szlets utni 5. napon TSH-meghatrozst vgeznek, s ha rtke magas (15 mNE/L feletti), ezt meg kell ismtelni, s tovbbi hormonvizsglatokkal kiegszteni (FT4, T4, T3, FT3); kzlk a diagnosishoz legfontosabb az FT4 cskkent rtke. A veleszletett hormonkpzsi zavarok diagnosist illeten a 15. tblzat adatai igazthatnak el. Szksg lehet pajzsmirigy-ellenes antitestek (anti-TPO, anti-Tg antitestek), Tg (hinya pajzsmirigy-aplasira utal), ultrasonographia, esetenknt jodcaptatio (pl. a jd organificatis zavaraiban perchlorat-teszt, l. elbb, a pajzsmirigy vizsglati mdszereinl), scintigraphia (gbs golyva esetben), vagy vkonyt-biopsia (pl. hideg gb vizsglata keretben) elvgzsre is. Egyb laboratriumi vizsglatok: A vrkp rendszerint anaemira utal, a cholesterin-szint magas lehet. A rntgenvizsglatok kimutatjk a csontkor elmaradst, a fogzs ksst, a kismret arcregeket. A sella megnagyobbodhat rgta fennll primaer hypothyreosis esetn.

207

Kisgyermekek, iskolskorak s fiatalok laboratriumi kivizsglst illeten a felnttkori hypothyreosis fejezetre utalunk. Elklnt krisme: Down-kr (mongoloid idiotia): genetikai zavar okozza, trsulhat hypothyreosissal; Hurler-syndroma: a mucopolysaccharidosisok prototpusa, a legslyosabb s leggyor-sabban progredil formk egyike (10 ves kor krl hallhoz vezet); majomszer arccal, behzdott orrgykkel, progresszv dementival, retinitis pigmentosval, opticus atrophival, sketsggel jr; tovbb hepatosplenomegalia, eldomborod has, kldksrv, megvastagodott br, multiplex dysostosis (alacsony termet, rvid nyak, lumbalis lordosis, thoracolumbalis gibbus) jellemzi; Hunter-kr: hasonlt az elzhz, de rendszerint kevsb slyos, hosszabb a tlls; pseudohypoparathyreoidismus: alacsony nvssel, mentalis zavarral, hypocalcaemival s csontfejldsi zavarokkal jr; PRL-t secretl hypophysis-daganat (a congenitalis hypothyreosis is jrhat fokozott PRLsecretival) Kezels: Minl hamarabb el kell kezdeni, fleg a congenitalis formknl, klnben irreversibilis idegrendszeri elvltozsok alakulnak ki. Egyes esetekben mr a szletskor megkezdett kezels is ks, gy a megelzsen van a hangsly: biztostanunk kell a terhes n megfelel jdelltst, ki kell vdeni a jdtlslyt, s az esetleges strumign anyagokat, hyperthyreosisa esetn pedig a thyreostaticumokat az elgsges legkisebb adagokban kell alkalmazni. A pajzsmirigyhormon-kpzs egyes veleszletett zavaraiban (gy a jdfelhalmozs krosodsa esetn, valamint dejodinase-enzymdefectusban) a nagy adag jd rszben korriglhatja a hypothyreosist. A substitutis kezelst T4-tartalm ksztmnyekkel vgezzk (pl. Thyro-4R, LevothyroxineR, Euthyrox R stb.). Az adag az letkor, a betegsg slyossga s az etiolgia fggvnye. Az letkor szerinti adagolst a 16. tblzat tnteti fel. A levothyroxint naponta egyszer, azonos idpontban, lehetleg reggel, hgyomorra kell adni. Az ajnlott adagolssal a T4- (FT4)-szint mr a kezels msodik hetben a norml tartomny fels harmadba emelhet. A TSH-szint viszont csak ksbb normalizldik: kb. egy hnappal a kezels megkezdse utn, de olyan is elfordul, hogy tbb hnap (vagy v) multn sem kvetkezik be normalizldsa. Erre tbb magyarzat knlkozik. Legvalsznbbnek ltszik felteheten a feedback mechanizmusok zavara, mgpedig a T4T3 talakuls elgtelensge a hypophysealis TSH-sejtek szintjn, ugyanis az gy keletkez T3 felels elssorban a TSH-secretio feedback-gtlsrt. Ezt az elkpzelst tmasztja al a megfigyels, hogy nhny napos T3-adagols gyorsan normalizlja a TSH-szintet (Pter, l995). Hasonl eseteket felntt hypothyreoticus betegek kezelse sorn is szleltek (l. ott). Elkpzelhet, hogy a fenti talakulst katalizl II. tpus dejodinase enzym lehet felels e zavar ltrejttrt. Fontos gyakorlati kvetkeztets, hogy a hypothyreosis substitutis kezelsnek kvetsre az FT4 -meghatrozs a megbzhat, a TSH-szint flrevezet lehet, s gy tladagolsra vezethet. Ez a megllapts gyermekekre s felnttekre (l. ksbb) egyarnt rvnyes. Az ellenrzseket eleinte gyakrabban (kett-, majd ngyhetente), elfogadhat bellts elrse utn pedig 1,5, 3, 6 havonta vgezzk.

208

16. tblzat. Az l-thyroxin adagolsa gyermekeknl az letkor fggvnyben

letkor Els hnap 1 6 hnap 6 l2 hnap 1 6 v 6 12 v l2 v felett

g/kg/nap 10, (8-14), (10-15)* 8, (8-10)* 6, (6-10), (6)* 5, (4-6)* 4, (4)* 2-3, (2-3)*

g/nap 37,5 50 25 50 50 75 75 100 100 150 100 200

Az adagot egynileg kell belltani a T4- s a T3-szintek fggvnyben, ill. 6-12 hnapos kor utn a TSH-szintnek megfelelen (az utbbival kapcsolatos fenntartsokat l. a szvegben). DeGrooth s mtsai, 1984, Knig s Zuppinger, 1986, Meng, 1992, Pter, 1995 (az utbbi szerz adatai zrjelben), Pfannenstiel s mtsai, 1997 (adatok zrjelben s *-gal) ajnlsai alapjn. Ktves korban tancsos jrartkelni a diagnosist, fleg olyan esetekben, melyekben a hormon-meghatrozsok rendszeresen normlrtkeket mutattak. Ehhez hrom htre ki kell hagynunk a T4-ksztmnyt s helyette csak T3-at adnunk, majd 10 napra ezt is elhagyjuk, s megismteljk a vizsglatokat (ilyenkor elvgezhet a pajzsmirigy-scintigraphia is, ha lehet, I123-mal). tmeneti primaer hypothyreosisban, vagy szksgtelenl adott kezels esetn, a T4 adagjnak kifejezett cskkentse sem vezet kros hormon-szintek megjelensre ilyenkor a substitutio (fleg kis adagok esetn, megfelel kvets mellett) megszntethet. Klnben a pajzsmirigyhormon-adagols substitutira nem szorul csecsemnek nem okoz bajt, az extrem magas adagok kivtelvel. A hormonmeghatrozsok mellett fontos a nvekeds, a csontosods s a psychs fejlds (intelligencia-tesztek) venknti kvetse. A kis sly, retlen koraszlttek tertiaer hypothyreosisnak kezelse jelenleg vitatott - egyre tbb rv szl a kezels alkalmazsa mellett (Pter, l996). 2.2.3.2.3. Felnttkori hypothyreosis Elforduls: relis frekvencija nem ismert, elssorban azrt, mert nagy szm beteg szenved subclinicai vagy hatreset- (latens) formkban. Megllapthat azonban, hogy incidencija meglepen magas s nvekv tendencit mutat. A klinikailag manifeszt hypothyreosis 1,4%-ban fordul el nknl s 0,1%-ban frfiaknl. A klasszikus, myxoedems forma a hypothyreosisok 27-29%-ban, a nknl 10-szer gyakrabban jelentkezik, mint a frfiaknl. Fleg 30-60 ves kor kztt szlelhet. Gyakoribb idseknl, gy az n. harmadik letkorban a npessg 3%-t rintheti. Etiolgia: 1) Primaer hypothyreosis. A golyva nlkli hypothyreosis kroktanban legtbbszr autoimmun thyreoiditis szerepel, mely a pajzsmirigyszvet lass, vagy gyors pusztulst, atrophijt okozza (gyakrabban fordul el menopauss nknl). Ez eredmnyezheti az n. felnttkori primaer myxoedemt, amely kzs vgfzist kpezheti ennek az atrophis formnak, a Hashimoto-thyreoiditisnek, s a Basedow-krnak egyarnt. Az ectopis pajzsmirigy inkbb a gyermekkori, vagy a pubertas krl kialakul formkban szerepel. Ablativ kezelsek (mtt, de fleg radioactiv jd) utn ugyancsak gyakori a hypofunctio fellpte. Tarts, nagy dsis, glucocorticoid-kezels szintn kivlthatja, de lehet idiopathis forma is. A golyvval trsul primaer formk etiolgija sokfle lehet. Gyakran lp fel endmis golyva keretben, melynek etiopathogenesise komplex (l. ott; ebbl itt csak a jdhinyt s a 209

strumign anyagokat pl. kposztaflk, szja emltjk meg). De nemcsak a jdhiny, hanem a jdtlsly (rntgen-kontrasztanyagok, amiodaron s egyb jdtartalm gygyszerek adagolsa) is kpes hypofunctit elidzni, egyrszt autoimmun folyamatok kivltsa vagy aktivlsa rvn, msrszt a WolffChaikoff-hats, ill. annak zavara miatt. Hypothyreosist okozhatnak klnbz egyb gygyszerek is, gy elssorban thyreostaticumok tladagolsa, pajzsmirigyhormonok (negatv feedback rvn), lithium (utbbi kett reversibilis formt), diphenylhidantoin stb.. A hormon-synthesis veleszletett zavarai (pl. a mr emltett Pendredsyndroma), thyreoiditisek, a nyaki regio besugrzsa, ritkn a pajzsmirigy infiltratija (pl. sarcoidosis, lymphomk, primaer daganat, metastasis, tbc, stb.) szintn szerepelhetnek a pajzsmirigy-elgtelensg ltrejttben. 2) A secundaer formk hypophysis-eredetek, ezrt okait itt nem rszletezzk (l. a hypophysis fejezetben, a hypopituitarismus kroktannl); hasonl a helyzet a tertiaer formkra nzve is (l. a hypothalamusnl). 3) A periphris s metabolicus formkhoz a pajzsmirigyhormon-veszts (pl. nephrosissyndromban, exsudativ enteropathikban), s az igen ritka pajzsmirigyhormon-resistentia syndromk (Refetoff) sorolhatk. Utbbiak rinthetik csak a hypophysist, vagy a hypophysist s a peripherit egyarnt. Anamnesis: ltalnos gyengesgrzs, fradkonysg, indispositio, apathia, depressio, memriazavarok, gondolkods-lassuls, fzkonysg, paraesthesik, fulladsrzs, precordialis nyomsrzs, hallszavarok, obstipatio, metrorrhagia, rekedt hang, lass beszd s tevkenysg. Klinikai tnetek s physiopathologijuk: A beteg ltalnos llapota klasszikus for-mban jellemz, knnyen felismerhet: lasssg (bradypraxia), kzmbssg, aluszkonysg, rdektelensg ll eltrben. Kornl idsebbnek ltszik. A br s fggelkei. A br szraz (a verejtk- s faggymirigyek secretija cskkent), spadt, gyakran srgs rnyalat (rszklet, anaemia, illetve a carotin A-vitaminn alakulsi zavara miatt), hideg tapintat, knnyen hmlik. A srgs elsznezds fleg a tenyren s a talpon kifejezetebb. A br s a br alatti ktszvet infiltrlt elrehaladottabb formban kimondottan myxoedems. Ez a mucopolysaccharidok, elssorban a glycosaminoglycnok felszaporodsnak tulajdonthat, melyek fokozott vzktkpessge interstitilis vizenyt hoz ltre, a collagen-rostok imbibldsval. A glycosaminoglycanok felszaporodst egyrszt a TSH, msrszt a pajzsmirigyhormon-hiny okozza, emiatt ugyanis a mucopolysaccharidok lebontsa cskken. A myxoedems bevds nem tartja meg az ujjbenyomatot, elhelyezkedse nem kveti a gravitcis ert. Fleg az arcon, periorbitlisan (a szemhjakon tasakkpzds), subclavicularisan, a kezek s a lbak dorsalis felsznn evidens. Rhagadok is jelentkezhetnek, melyek enyhn vrzkenyek, fleg a knyk, a trd s a sarok tjkn. Gyakoriak a trophicus zavarok, brfertzsek, dermatzisok, mycosisok, nemegyszer cyanosis szlelhet a vgtagokon. Ms exocrin secretik (knny-, nyltermels) is cskkennek. Az arc apathis, fradt, lethargis, kzmbs holdvilgarc", a szemrs beszklt, a tekintet kifejezstelen. Az orr s a flek beivdhatnak, megnhetnek. Elrehaladott formkban az ajkak megvastagodnak (macrocheilia), flig nyitottak; jellemz a macroglossia, a nyelv szln a fogak benyomata ltszhatik. A nyak ltszlag rvid, megvastagodsa miatt. A mellkas hordszeren tgult, bre infiltrlt, a supraclavicularis rgik az infiltrci miatt kiemelkedhetnek.

210

A szrzet fnytelen, kemny tapintat, knnyen trik s kihull, nvekedsi sebessge cskkent, megritkul (fleg a szemldk kls harmada, a haj a nyakszirten, a hnalj- s a fanszrzet).A szrzet korn szl, s autoimmun formkban vitiligo vagy alopecia areata is jelent-kezik. A krmk hypertrophisok, fnytelenek, barzdltak, knnyen trnek, lassan nnek. Centralis hypothyreosisban a br s a subcutis infiltratija enyhe, mg a depigmentatio (ACTH/POMC-hiny) s a szrzetkihulls (gonadotropin-hiny) constans. Izom- s csontrendszer. Gyakran izomgrcsk, myalgik jelentkeznek Az izomer cskken, az izomsszehzds s -elernyeds lelassul, olykor pseudohypertrophia (a beivds miatt), ill pseudomyotonis reakci jelentkezik. Az izomgyengesggel s pseudohypertrophival jr myxoedems myopathit Hoffmann-syndromnak nevezzk. Az zletek infiltrltak lehetnek (fleg a trd s a vgtagok kiszletei). zleti fjdalmak s duzzanat, nha intraarticularis folyadkgylem keletkezik (a synovia mucopolysaccharid-tartalm exsudatuma s az zleti tok beivdsa miatt). Korn jelentkeznek rheumatoid panaszok. A csont turnovere cskkent (mind a csontkpzs, mind a resorptio), ami hyperossificatihoz vezethet. Lgzkszlk. A mucopolysaccharida-infiltratio miatt gyakoriak a gyulladsok, melyek kezelsre rosszul reaglnak. A gge infiltrcija miatt hangkpzsi zavarok, mly hang s rekedtsg lp fel. Elrehaladottabb fzisban cskken a lgzs frekvencija s amplitdja, hypoventillatio, dyspnoe kvetkezik be. Ezek alapjn rthet, hogy gyakori a chronicus bronchitis s a tdfertzs. Slyos myxoedems llapotban ktoldali pleuralis exsudatum keletkezhetik. Alvs kzben horkols s apnos peridusok gyakran jelentkeznek Szv- s rrendszer: Jellemz a bradycardia (40-60/perc a betegek kb. felnl, a pulsus pedig parvus et tardus), a szv perctrfogatnak cskkense s a peripheris resistentia nvekedse, s mindezeknek pathogenesisben a peripheris oxign-felhasznls cskkense, a myocardium cskkent catecholamin-rzkenysge, a szv myxoedems infiltrcija s az intracardialis vezets enyhe zavarai jtszanak kzre. Slyos formkban myxoedems cardiopathia alakul ki (a szv dimenzii megnagyobbodnak, ami a tompulat megnvekedsben is megnyilvnul, a szvhangok halkak). Gyakoriak a szvdmnyek: vrnyomscskkens, mskor magas vrnyoms, (fleg a diastols rtk emelkedik, gy cskken a pulsusnyoms), szvelgtelensg, coronaria-elgtelensg, angina, heveny myocardium infarctus. Slyos formkban pericarditis myxoedematosa alakulhat ki. EKG: low-voltage, a P-R tvolsg meghosszabbodik, az ST-szakasz elevlt- vagy deprimlt, a T-hullm lapos vagy negatv. Peripheris keringsi zavarok jelentkezhetnek, az arterialis kerings beszklsvel. Gyomor-bl traktusi zavarok. Slyos formkban macroglossia alakul ki, trkpnyelvvel, az ny infiltrlt, gyulladt. Gyakran jelentkezik parodontalis gyullads, chronicus parodontopathia, fokozott abrasio, fogszuvasods, trs, pulpitis, abscessus. A nylmirigyek secretija cskkent, viscozus, nylk keletkezhet, s a nyl nem tud kellen hozzjrulni a szjreg tiszttshoz. Gyakori a mandulk hypertrophija s az adenoid vegetatio. A hasfal puha (gyermekeknl n. bkahasrl beszlnk), izomhypotonival, ami gyakran srvesedsre, eventercira vezet. Az lelhzs a szvetek infiltrcija s vzretencija miatt alakul ki s nem nagy fok. A gyomor hyposecretija (achlorhydria 50%-ban) miatt dyspepsia, tvgytalansg, puffads, emsztsi zavarok jelentkeznek. A vas s a B12 felszvdsi zavart az achlorhydria, ill. a parietalis sejtek szmnak cskkense (ennek oka az anaemia perniciosval kzs autoimmun mechanizmus) eredmnyezi. A peristaltica

211

lassulsa viszont tbb idt biztost a felszvdshoz. Gyakori az obstipatio, amely a hyposecretio s a motilits cskkensnek a kvetkezmnye. Nha ileus is ltrejhet, s slyos esetben myxoedems ascites (ha egytt jelentkezik a felsorolt egyb exsudatikkal, myxoedems anasarca alakul ki, mely csak pajzsmirigy-substitutira reagl). Az epehlyag atnija, hypokinesija vagy akinesija is gyakran vezet emsztsi zavarokra (puffads), hozzjrul az obstipatihoz, s elsegti az epekkpzdst. Hgy-ivarrendszer mkdsi zavarai. A veselaesik klinikai megnyilvnulsai szegnyesek, vizelsi zavarok (oliguria, vzretenci, cskkent vzfogyaszts), albuminuria, haematuria, cylindruria, enyhe azotaemia, ritkn veseelgtelensg lphet fel, myxoedems nephroangiosclerosis kvetkezmnyeknt. A vese-rintettsg kialakulsi mechanizmusa a glomerulris membrn megvastagodsa, a tubulussejtek oedemja s a vese vrelltsnak cskkense alapjn magyarzhat. Slyos esetekben a vesefiltratio 75%-kal is cskkenhet, s a vese hgt s koncentrl kapacitsa beszkl. Az ltalnos vzretenci fleg a szvetek hydrophylijnak tulajdonthat, de a fokozott ADH-secretio is szerepel benne. A nemi mkdsek zavarai nknl elssorban negatv irny cikluszavarok (rarome-norrhoea, hypomenorrhoea, amenorrhoea), anovulatio (gyakran metrorraghival), galactorrhoea, mastopathia, mg frfiaknl libido-cskkens, potenciazavarok, ritkn gynaecomastia formjban jelentkeznek; mindkt nemnl gyakori a sterilits; terhessg esetn nem ritka a korai abortus. Az emltett zavarok gy alakulnak ki, hogy a T4-,T3 -szint cskkense fokozott TRH- secretit vlt ki, ami serkenti a PRL felszabadulst. Utbbi viszont (valsznleg az nkontrollmechanizmusbl add fokozott tuberoinfundibularis DA-turnover rvn) gtolja az LHRH, s gy a gonadotropin-secretit s cskkenti a gondok rzkenysgt gonadotropinok irnt. A galactorrhoea a hyperprolactinaemia kzvetlen kvetkezmnye. Vrkpz rendszer: Gyakran (az esetek kb.1/3-ban vagy mg gyakrabban) vezet anaemik kialakulshoz. Jelentkezhet normochrom, normocytaer anaemia (a cskkent oxign-szksglet s az erythropoietin-secretio elgtelensge miatt), hypochrom, microcytaer (vashinyos) anaemia (az esetek kb. 15%-ban, de msok szerint sokkal gyakrabban; ez fleg az achlorhydria okozta vasfelszvdsi zavar, ritkbban a metrorrhagik miatt jn ltre), vagy hyperchrom, macrocytaer, fleg Biermer-anaemia (10 %-nl, felteheten kzs autoimmun mechanizmus rvn). A csontvel mkdsnek, s a leucocytk vlaszkszsgnek cskkense fokozza a fogkonysgot fertzsekkel szemben. Idegrendszeri tnetek. A neuronok energetikai anyagcserje alacsony, perineuronalis infiltratio s az oxignellts cskkense kvetkezik be, a neuront ellt capillrisok membrana basalisnak megvastagodsa miatt. Az nreflexek renyhk, az izomellazuls nagyon elhzd. Elg gyakori a (vegyes tpus) hallszavar, szdls, szagls-, s ltszavar, korai idskori cataracta, nystagmus, intentis tremor, fejfjs, ataxia. Klnbz polyneuropathik is fellphetnek. Gyengesg- s fradtsgrzs, a kezdemnyezkszsg cskkense, kzmbssg, lethargia, bradypraxia, bradylalia, bradypsychs llapot jn ltre. Az intelligencia nem tnik zavartnak, de a gondolattrsts lass. Memria- s sszpontostsi zavarok, aluszkonysg, fokozott hidegrzkenysg, apathia, depresszis tendencia jelentkezik.

212

A 40-50 vesek enyhe depresszija, amit gyakran a kezdd regeds szmljra rnak, voltakppen latens hypothyreosis megnyilvnulsa is lehet, amely jl vlaszol pajzsmirigyhormon-substitutira. Ilyen alapon ritkn paranoid epizdok, vagy mnis izgalmi llapotok is jelentkezhetnek (myxoedems elmezavar). Az esetek 1/5-ben grcsk jnnek ltre, amelyeket hypoglycaemia s a folyadk-retentio okozta intracranialis nyomsfokozds vlt ki. Endocrin zavarok. A kering pajzsmirigyhormonok szintjnek cskkense TSH- s TRHhypersecretihoz vezet. A TRH-hypersecretio kvetkezmnyeit az elzkben megtrgyaltuk. Ha a primaer hypothyreosis tartsan fennll, az a hypophysis hyperplasijra vezet, de csak igen ritkn jelentkezik microadenoma. Az STH-secretio cskken (l. gyermekeknl), az ADH- n (szerepel a vzretenciban). A Ca-felszvds s -turnover cskkent volta a mellkpajzsmirigyek mkdst befolysolja; kialakulhatnak latens tetnis megnyilvnulsok (paraesthesik, grcsk). Primaer hypothyreosisban a TSH-secretio fokozott, s ez vezet a pajzsmirigyhormonhinnyal egytt az infiltrcis tnetek kialakulshoz, fokozott glucosaminoglikn-felhalmozds kvetkeztben. Hypothalamo-hypophysealis elgtelensg okozta centralis hypothyreosisban, a TSH s ms trophormonok (fleg a GH s ACTH) hinya miatt ilyen infiltrci nem jn ltre. Pajzsmirigyhormon-hiny cskkenti, mg e hormonok adsa helyrehozza a hypophysismellkvesekreg-tengely reactivitst. Hypothyreosisban a cortisol turnovere alacsony, a 11- hydroxy-steroid-dehydrogenase aktvitsnak cskkense miatt. Centralis formkban ACTH-hiny is trsulhat a TSH-hoz, mindkt peripheris endocrin mirigy elgtelensgre vezetve. Hasonl trsuls mellkvesekreg-elgtelensggel, de autoimmun mechanizmus rvn, Schmidt-syndroma nven ismeretes. Diabetes mellitus az esetek 5%-ban alakul ki, a pancreas angiosclerosisa miatt. A gondok mkdszavarairl az elbbiekben mr volt sz. Anyagcserezavarok. A hypothermit az ltalnos anyagcsere cskkense s a sejtmembrnok Na-pumpjnak mkdszavara okozza. Hypoglycaemia lehet, az OGTT-grbe lapos. A hypercholesterinaemit az epetermels kifejezett cskkense magyarzza, enyhn cskkent biosynthesis mellett. A szabad zsrsav-szint emelkedik, a mjbeli oxydatio cskkense miatt. Fokozdik a triglycerid-synthesis a mjban, n az LDL s cskken a lipolysis a zsrszvetben (cskkent a lipoproteinlipase irnti rzkenysg). Leggyakrabban II. tpus hyperlipoproteinaemia lp fel. Mindez elsegtheti az atherosclerosis kialakulst annak minden kvetkezmnyvel egytt. Krisme. A klinikai tnetek elgg jellemzek, s a laboratriumi eredmnyekkel karltve j diagnosztikai lehetsget biztostanak. A manifeszt hypothyreosis laboratriumi diagnosisban dnt, hogy a TT4, s mg inkbb az FT4 a normlis hatr alatt legyen ( kizrshoz elegend, ha a TSH norml rtk, TRHprba ritkn szksges). Ha az FT4 mg normlis, de a TSH-szint (vagy a TRH-prba) magas rtket ad, subclinicai hypothyreosis ll fenn. A TSH primaer formkban magas, centralisokban alacsony. Secundaer hypothyreosisban elfordulhat azonban nemcsak alacsony, hanem normlis, vagy akr enyhn emelkedett TSH is (pl. 6 mNE/L), ha ez biolgiailag inactiv. Ilyenkor azonban a hypothyreosis rendszerint nem izolltan jelentkezik, hanem ms trophormon- (pl. gonadotrophormon-) elgtelensg is fennll, s pajzsmirigyellenes antitestek nem mutathatk ki (Toft, 1998).

213

A RIC-rtkek rendszerint alacsonyak; fokozott jdavidits esetn magasak s 48 rra nem cskkennek. Etiolgiai diagnosis rdekben pajzsmirigy-ellenes antitestek (anti-TPO, anti-Tg, blokkol TRAb) vizsglandk. Szksg lehet kpalkot eljrsokra is. A nem-specifikus vizsglatok kzl az alacsony rtk alapanyagcsert (fleg, ha negatv tartomnyban van), a magas cholesterin-szintet s a megntt Achilles-reflex idt, a jellegzetes EKG-tneteket emelhetjk ki. Sokszor ll fenn normo-, hypo- vagy hyperchrom anaemia, s mutathat ki leucopaenia, lymphocytosis, eosinophilia (e hrom utbbi a gyakran trsul enyhe mellkvesekreg-elgtelensg kifejezje). Elklnt krisme: a hypothyreosis formit illeten: a klinikai forma slyossga szerint: subclinicai, latens, szokvnyos, slyos (myxoedema) l. az osztlyozsnl; eredet szerint: primaer, secundaer, tertiaer, peripheris (rszletek az osztlyozsnl). A centralis formk kevsb slyosak mint a peripherisok, de trsulhatnak ms trophormonhinyokkal (STH, ACTH, gonadotropinok), gy nvekedsi zavart, mellkvesekreg-elgtelensget (l. depigmentci, hypoglycaemia), hypogonadismust (here-atrophia, ciklus-zavarok, a hnalj- s fanszrzet szinte teljes kihullsa) okoznak. Ilyenkor el kell vgezni, az emltett hormonok meghatrozsa mellett, a hypophysis egyb irny kivizsglst is (sella, ideggygyszati s szemszeti vizsglatok). A hypothyreosis eredetnek eldntsnl a TSH-meghatrozs, a TRH- s a TSH-prbk alapvet fontossgak (sajnos, a TRH-prbval nem lehet a secundaer s tertiaer formt biztosan elklnteni, ennek magyarzatt l. e prba ismertetsnl). a hypothyreosist el kell klnteni ms betegsgektl, gy: idlt veseelgtelensgtl s nephrosis-syndromtl; utbbiban el is fordulhat; szvelgtelensgtl (fleg az oedemk miatt) hypercholesterinaemik, hyperlipoproteinaemik, nyilvnulsaitl (utbbi psychs tnetei hasonlak); systhems atherosclerosis meg-

az anaemik klnbz formitl; az ichtiosistl (a brelvltozsok hasonlsga) acromegalitl, amivel sok kzs vonsa van (l. ott), s amivel gyakran trsulhat is; idlt alkoholizmustl, depressitl, senilis dementitl. Evolutio. Kroktantl s a kezelstl fgg. A tnetmentes formk manifesztt alakulhatnak, hnapok vagy vek leforgsa alatt.. A fellp szvdmnyek (korai relmeszeseds s annak kvetkezmnyei: coronariaelgtelensg, agyi erek laesija stb.) jelentik a legfbb veszlyt. Kezels. A laesionalis formk egsz leten t tart kezelst ignyelnek A beteget vgig kvetni kell, kezdetben pedig gyakrabban ellenrizni. A jl vezetett substitutis therapia a beteg s az orvos szmra egyarnt komoly satisfactit jelent, mert egyike a kezelsre legjobban reagl endocrin megbetegedseknek. Megsznnek a kellemetlen klinikai tnetek, a beteg objective s subjective egyarnt helyrejn. Substitutis clra klnbz pajzsmirigyhormon-ksztmnyeket hasznlhatunk. Leginkbb a T4-tartalm ksztmnyek felelnek meg, melyek latenciaideje ugyan 1/2-1 (msok szerint 23) nap, de hatsuk tarts s kiegyenslyozott (T1/2-jk egy ht, s a hats kb. 4 htig fennll). Ilyen ksztmnyek: Thyro-4R, L-Thyroxin HenningR, LevothyroxineR, EuthyroxR, ThyraxR, ThyrexR; napi adag: rendszerint 25-tl 150-200 ( ritkn 300) g-ig, a reggeli tkezs eltt 214

(esetleg utn) adagolva. Kizrlag substitutis kezels esetben hetente 2-3 napra kihagyjuk, hogy a sajt pajzsmirigymkdst is lehetv tegyk, a negatv feedback megszaktsa rvn. Srgssgi esetekben (pl. myxoedems comban) szksg lehet gyors hats injectabilis T4ksztmnyekre (ilyen az L-Thyroxin-inject. HenningR, mely 500 g hatanyagot tartalmaz). Kivteles esetekben, fleg ha azonnali eredmnyt kell elrnnk, T3-tartalm ksztm-nyeket vlasztunk (TirotonR vagy LiothyroninR 20 g/tabletta). Ezek napi adagjt 2-3 rszletben tancsos bevinni, de mindig legksbb du. 4 h eltt. Injectabilis forma pl. a Thyrotardininject. HenningR, mely 100 g hatanyagot tartalmaz. Ma mr az llati eredet, biolgiai rtkmrssel dozlt pajzsmirigy-kivonatokat tartal-maz ksztmnyeket tlhaladottnak kell tekinteni (Brgi, l986).
17. tblzat. A pajzsmirigyhormonok farmakokinetikai jellemzi.

Felszvds Hatskezdet T3 80 -100 % T4 60 - 80 % 6 ra 2-3 nap

Maximalis hats 2 - 3 nap 10 nap

Hatstartam 10 napig 4 htig

T1/2 l nap

Kezdeti adag 10-20g

Fenntart adag 60-l00 g

7 nap 12,5-25g 125-200 (300) g (~ 2 g/ttkg)

A tiszta T4-tartalm ksztmnyeket a kombinlt (T4- s T3-tartalm) szerekkel szemben is elnybe kell rszesteni, st utbbiakat (nlunk ThyreotomR s NovothyralR nven vannak forgalomban) tancsos mellzni. Annak idejn azzal indokoltk megjelensket, hogy a kt hormont lettani arnyokban tartalmazzk. Kiderlt azonban, hogy kombinlt ksztmnyek esetben is fennll a T3 -tladagols veszlye ( ppgy, mint a tiszta T3 -tartalmaknl). Nagyon fontos megjegyeznnk, hogy idseknl, szvbetegeknl kis adagokkal kezdjk a kezelst (pl. T4 -bl 12,5-25 g napi adaggal), s lassan, fokozatosan emeljk a dosist, a szvdmnyek elkerlse rdekben. Minl slyosabb s minl rgebbi a hypothyreosis s minl idsebb a beteg, annl kisebb a kezdeti adag. Coronaria-elgtelensgben, magasvrnyoms esetn, szvelgtelensgben, ritmuszavarokban, ezek kezelst el kell kezdeni a substitutio megkezdse eltt, s vele prhuzamosan folytatni. gy, gyakran trstunk coronaria-tgtkat, vrnyoms-cskkentket s rtgtkat, cardiotonicumokat, diureticumokat, antiarrhythmis szereket (pl. -blokkolkat is, az ellenjavallatok figyelembevtelvel, megfelel elvigyzatossggal) stb. Instabil anginban pl. nem treksznk teljes mrtk substitutira. Ha tl nagy kezdeti dosist alkalmazunk, slyos szvdmnyeket okozhatunk, gy angina pectorist, szvritmuszavarokat, st myocardium infarctust, agyi keringsi zavarokat (ischaemit, agyvrzst) is. Fellptk valsznleg azzal magyarzhat, hogy a hypothyreosis krlmnyei kzt a vrben emelkedett a catecholamin-concentratio, s ez a pajzsmirigyhormonok hatsra megszaporod -receptorokat fokozott mrtkben izgatja. Ez a tny motivlja ilyenkor a -blokkolk, ill. az enyhe nyugtatk vatos trstst a substitutis kezelshez. Izomgrcsk jelentkezse szintn elvigyzatos adagolst tesz szksgess: ilyenkor is le kell cskkenteni az adagot kezdeti szintre s lassan, fokozatosan emelni azt, a teljes substitutio elrsig. Az adag megvlasztsnl tekintettel kell lennnk az egyttadott egyb gygyszerekre is. Egyesek gtoljk a pajzsmirigyhormonok felszvdst a blbl (pl. cholestyramin, aluminium-hydroxyd, sucralfat, ferroszulft), msok nvelik a T4 clearance-t (pl. enzym-inductio

215

folytn, ilyen a diphenylhidantoin, a carbamazepin, rifampicin, chloroquin, paroxetin) vagyis mindkt kategria az adag emelst teszi szksgess. A testtmeg is befolysolja a szksges adagot ennek cskkense egyik oka annak, hogy idseknl kisebb a dosis (ehhez a cskkent metabolizci is hozzjrul). Egyes esetekben subiectiv javuls csak gy rhet el, ha az FT4 a normlis rtket meghaladja, s a TSH supprimlt az ilyen adagols azonban csak akkor fogadhat el, ha az FT3 szigoran a normlrtkek kzt helyezkedik el (Toft,1998/b). Vitatott a subclinicai formk kezelsnek szksgessge, amint azt mr a pajzsmirigy laboratriumi vizsglatnak keretben (a TSH- s FT4-meghatrozsnl) is emltettk. Mint ott kifejtettk, tlnyom tbbsgk nem ignyel substitutit, mert nem beteg (l. ott), s vente csupn 5-7%-uk vlik manifeszt hypothyreosisoss. A subclinicai forma leggyakrabban pajzsmirigybetegsgek kapcsn jelentkezik, gy Hashimoto-thyreoiditisben, vagy Basedow Graves-kr sebszi, radioactiv jd-, vagy conservativ kezelse utn. Ms autoimmun betegsgekkel (pl. diabetes mellitus, anaemia perniciosa) is trsulhat. Ilyen esetekben, valamint pajzsmirigyellenes antitestek (anti-TPO, anti-Tg) kimutatsa esetn, sok szerz helyesebbnek ltja a substitutis kezels beindtst (Toft,1998/b). Nehezebb a dnts olyan esetben, amikor a TSH-emelkedst vletlenl szlelik, minden pajzsmirigybetegsg s emelkedett antitest-szint nlkl. Ilyenkor 2-3 hnap mlva tancsos megismtelni a vizsglatot, egy tmeneti hypothyreosis (pl. subacut thyreoiditis kapcsn), vagy egy nem-pajzsmirigy-eredet betegsg (szintn tmeneti forma) kizrsra. Ha a TSH rtke ismtelt meghatrozsok utn is meghaladja a 10 mNE/L-t, a szerzk legtbbje elkezdi a T4-kezelst (Toft,1998/b). Subiectiv javulsrl csak a kezeltek fele szmol be. Egyelre nem nyert bizonytst a felttelezs, hogy a subclinicai forma elsegten a hyperlipidaemik, s gy a coronarosclerosis kialakulst, mint ahogyan ez a manifeszt formkban jl ismert. A msik problma az tmeneti jelleg hypothyreosis, amikor kezelst csak bizonyos ideig kell adni, vagy ez nem is szksges. Ilyen tmeneti hypothyreosis fordul el a de Quervainfle subacut s a post-partum thyreoiditisek sorn, melyek ritkn ignyelnek pajzsmirigyhormon-kezelst. BasedowGraves-kr sebszi vagy radioactiv kezelse kapcsn szintn bekvetkezhet (a kezeltek kb. 25%-nl, az els 6 hnapban), amikoris a tnetek enyhtsre 50-75 g T4 adhat. Hat hnap elteltvel (Toft, 1998/b) a TSH-meghatrozs megismtelend, s ennek eredmnye dnti el, hogy a kezels tovbb adand (ha a TSH emelkedett), vagy megszakthat (ha normlis, vagy supprimlt). Utbbi esetben a pajzsmirigy-functit 4-6 ht mlva jra ellenrzni kell. Hashimoto-thyreoiditisben kezdetben szintn lehet csak tmeneti jelleg a hypofunctio, s fokozott jdbevitel kvetkezmnyeknt (pl.amiodaron, jdos kptetk) alakulhat ki, reversibilis mdon. Ksbb azonban termszetes evolutija sorn a Hashimoto-kr irreversibilis hypothyreosist eredmnyez. A kezeletlen, vagy az elgtelenl kezelt Addison-krban szlelt magas TSH e betegsg megfelel glucocorticoid-therpijra rendszerint normalizldik. Ha ez nem trtnik meg, Schmidt-syndroma llhat fenn, mely e kt endocrin mirigy kzs autoimmun megbetegedse, s melyben mindkt hormont szubsztitulni kell. Ellenjavallatok: A pajzsmirigyhormonok esetleges tladagolsa jellegzetes hyperthyreoticus tneteket, thyreotoxicosis factitit vlt ki ilyenkor tmenetileg le kell lltanunk a kezelst. Heveny myocardium infarctusban rvid idre szintn meg kell szaktanunk a pajzsmirigyhormonok adagolst; ksbb fladaggal kezdjk jra, lassan, fokozatosan emelve a dosist. Ms, intercurrens megbetegeds esetn a substitutio megszaktsa szksgtelen, st egyenesen kros, hiszen a hypothyreoticus llapot kedveztlenl befolysol minden egyb krkpet. 216

Secundaer hypothyreosis esetn, egyidej mellkvesekreg-elgtelensg fennllsakor, elbb glucocorticoidokat kell adni (klnben a pajzsmirigyhormonok adsa a mellkvesekregmkdst decompenslhatja). Rgta fennll primaer hypothyreosishoz is trsulhat mellkvesekreg-elgtelensg, de ez csak ritkn, slyos esetekben teszi szksgess glucocorticoidok adagolst. Annl inkbb szksg van rjuk viszont fenyeget hypothyreoticus coma kezelsben (ilyenkor nagy adagokat kell alkalmaznunk). Terhessg s szoptats idejn nagyobb a pajzsmirigyhormon-szksglet, felmerl az adag nvelsnek (+ 25-50 g/ nap T4) krdse. Jdhiny esetn 200 g/nap jd trstsa is szksges (fleg a magzat szempontjbl). Kezeljk termszetesen a hypothyreosishoz trsul egyb zavarokat is, savptlkat, epehajtkat, antianaemis szereket alkalmazva. Lnyeges a betegek rendszeres ellenrzse, elbb hetente, majd havonta, utbb 3-6 havonta. Fel kell vilgostani ket, hogy a kezels egsz leten t szksges (kivve az tmeneti jelleg hypothyreosisokat).. A therapis eredmnyek kvetsre a klinikai llapot mellett legmegfelelbb az FT4 ellenrzse, hiszen a TSH-szint normalizldshoz, a pajzsmirigyhormonszintek normalizldsa utn sokszor mg tbb hnapra (esetleg vre) van szksg (a lehetsges magyarzatot l. a gyermekkori hypothyreosisnl). A kezels eredmnyessge fgg a beteg egyttmkdstl, vagyis rendszeres gygyszerfogyasztstl. Alacsony FT4, s magas TSH gyenge compliance jele is lehet. Ritkn elfordulhat, hogy a beteg az esedkes ellenrzs eltt akarja ptolni korbbi mulasztsait, s ekkor az elrtnl nagyobb adagban hasznlja a T4ksztmnyt, melynek eredmnye magas T4-, s egyidejleg magas TSH-szint lesz (Toft, 1998/b). 2.2.3.2.4. Hypothyreosis s terhessg Terhessg kapcsn ritkn szlelhet hypothyreosis, mert ez meddsghez, vesztshez, koraszlshez, magzati fejldsi rendellenessghez vezethet. (Hasonl szvdmnyek klnben hyperthyreosisban is elfordulhatnak.) Diagnosisa nem jelent klnsebb problmt, mert a klinikai kp nem klnbzik a megszokottl. A terhessg slyosbtja a hypothyreosist, pl. egy subclinicai formt manifesztt alakthat. A hypothyreosis leggyakoribb oka a Hashimoto-thyreoiditis, mely a szokott tnetekkel jr; ezek kzl a fradtsg, obstipci, aluszkonysg a normlis terhessgben is elfordul. Az anyai hypothyreosist kezelni kell, elssorban a bevezet sorokban emltett szvd-mnyek megakadlyozsa rdekben. Substitutis kezelsre ltalban T4-ksztmnyeket alkalmazunk, napi 150 g krli adagban, de vigyzva arra, hogy a TSH-t normlis szinten (inkbb az als znban, 0,4-1,0 NE/mL kztt) tartsuk. Igaz ugyan, hogy a pajzsmirigyhormonok csak kismrtkben hatolnak t a placentn, de kimutattk, hogy kezdetben, mieltt a magzat pajzsmirigye functiba lpne slyos magzati hypothyreosis felttelei kzt tjutnak a magzatba. Ez a lehetsg azrt lnyeges, mert a pajzsmirigyhormonok hatsa elengedhetetlen a magzat agynak normlis fejldshez. A T4-ksztmnyekhez felttlenl kell trstani jdot (rendszerint napi 200 g-ot), ugyanis ez mind az anya, mind a magzat szempontjbl alapvet fontossg. Az FT4 s a TSH szintjt trimenononknt ellenrzni kell. Az eredeti T4-adag a szls utn 2-3 htre alkalmazhat jra. A post partum thyreoiditis, mely tkp. subacut painless thyreoiditis formjban jtszdik le, kezdeti fzisban enyhe thyreotoxicosissal jrhat, amelyet hypothyreosis kvet. A hypothyreosisok 30%-a permanenss vlik, T4-gyel kell kezelni legalbb 6 hnapig (a rszleteket l. a subacut lymphocyts thyreoiditisnl).

217

2.2.3.2.5. Idskori hypothyreosis Nehezebb a felismerse, mert a hypothyreosis szokvnyos, de mg inkbb az enyhe, subclinicai forminak tnetei egybeesnek a normlis regedsi folyamatok szmos megnyilvnulsval (l. a felnttkori hypothyreosisnl) . A teljestkpessg cskkense, apathia, depressio, gyengesgrzs, memria- s hallszavarok, szkrekeds, cskkent hidegtrkpessg, hypokinesia, zleti panaszok, brelvltozsok, anaemia kzs tnetei lehetnek mindkt llapotnak. A megfelel anamnesis (csaldi s egyni, pl. pajzsmirigy-kezelsek: mtt, radioactiv jd stb.), alapos objectiv vizsglat (golyva jelenlte, mtti heg, esetleges szemtnetek stb.) igazthat tba. Tekintettel a fentiekre, alapvet fontossgak a laboratriumi eredmnyek: az FT4 cskkense s primaer formban a TSH emelkedse. A substitutis kezelsnl fontos a T4 adagjainak adaptlsa a beteg letkorhoz, mert idskorban minden gygyszernek, gy ennek is cskken az adagja: 70-80 v kztt 50-100 g/nap, mg 80 v felett 25-75 g/nap. 2.2.3.2.6. Myxoedems coma A myxoedema slyos formiban, nem egyszer vgstdiumban lp fel. Fleg idseknl, elgtelen kezels esetn kvetkezik be. Kivlt tnyezi lehetnek: a hideg (tlen gyakrabban fordul el), fertzs, srls, klnbz betegsgek, pl. gyomor-bl traktusi vrzsek, chronicus obstructiv tdbetegsgek, heveny myocardium infarctus, nyugtatk adsa, alkohol, opit, narcosis, stressz-helyzetek. Pathogenesise: nem teljesen tisztzott. Alapvet a pajzsmirigyhormon-hiny okozta slyos hypometabolismus, amely ppen csak az let fenntartshoz elegend. Fontos tnyez az elgtelen perctrfogat, mely a szvetek hypoxijt okozza. A ventillatio extrem fok cskkense respiratoricus acidosisra, CO2-retencira, s az O2 partialis nyomsnak cskkensre vezet. E folyamatban a lgzkzpont deprimlsa, a neuromuscularis ingerlettvitel zavara, a lgzizmok elgtelen mkdse szerepelhet. Kialakulshoz hozzjrulhatnak a lgzsi elgtelensget fokoz tnyezk (agyi hypoxia, elhzs, a lgzkszlk myxoedems beivdsa). Komoly szerepe van a trsul mellkvesekregelgtelensgnek is, mely az ltalnos hypometabolismus kvetkezmnye. Primaer hypothyreosisban hypoglycaemia ltalban nem fordul el, annl kifejezettebb ez viszont centralis formkban, melyekben panhypopituitarismus ll fenn. Gyakori a hyponatraemia is. Klinikai kp: Rendszerint lassan, fokozatosan alakul ki: hetekkel meg szokta elzni progresszv fradtsgrzs, izomgyengesg, apathia, aluszkonysg. Rossz jel az izomgrcsk jelentkezse, vszjel a hypothermia kialakulsa (a testhmrsklet 30-32C al sllyedhet, s csak specialis hmrvel mrhet). Tovbbi tnetek: az nreflexek kiesse, hypoventillatio (sok esetben csupn 5 ki- s belgzs percenknt), respiratoricus acidosis, bradycardia (percenknt 50 alatt), vrnyomscskkens, szvelgtelensg, coma. Gyakran elfordul tovbb oliguria, pericardialis, pleuralis izzadmny s ascites kialakulsa. Az intracellularis folyadktr nvekedse miatt epileptiformis grcsk is fellphetnek. A primaer s secundaer myxoedems coma klinikailag nehezen klnthet el, s legfennebb a hypophysis-elgtelensg egyb jelei (vkony, ttetsz br, finom rncokkal, a szrzet hinya, atrophis nemi szervek) alapjn gondolhatunk secundaer formra. Az azonnali therapis beavatkozs szempontjbl ez azonban nem jelent gondot, mert a kezelsk hasonl. A ksbbiekben majd eldnthet az elgtelensg eredete. Laboratrium: vrt vesznk a vizsglatok elvgzsre, de nincs id az eredmnyek megvrsra, a kezelst intensiv osztlyon azonnal el kell kezdeni. Nincs prhuzam a

218

klinikai kp slyossga s a szerum T4-szintje kztt. Rendszerint hyponatraemia, hypochloraemia, hypovolaemia, LDH- s transaminase-emelkeds szlelhet. Hypercapnia, hypoxia szokvnyos, lehet hypoglycaemia is (secundaer formban vagy hezs miatt). Elklnt krisme: hypophysis-elgtelensg, veseelgtelensg, nephroticus syndroma, encephalitis, diffus cerebrovascularis elgtelensg, intoxicatio. Kezelse: hydrocortison hemisuccint infziban, 200 mg az els hat rban; helyette 100 mg prednisolon is adhat; T4, 300-500g (azaz 7 g/ttkg) iv.; nagy adag pajzsmirigyhormonra azrt van szksg, mert elbb telteni kell a TBG-t; a kvetkez 8-10 napon t napi 100 g T4 adand iv.; T4 helyett alkalmazhat: T3, 20-40 g iv. 6 rnknt, vagy 100-200 g gyomorszondn t (coronaria-elgtelensgben csak 40-80 g az els 4 rban), majd T4 75-100 g/nap; hypercapnia esetn intubatio s mestersges llegeztets (vrgzak monitorizlsa) szksges; slyos bradycardiban vagy vezetsi zavarban idlegesen pacemakert kell alkalmazni; a hypothermibl kls, passzv melegtssel kell kihozni a beteget, de a hmrskletemels lassan kell trtnjen (1 Co-ot emelve rnknt 35 C0-ig, klnben az okozott peripheris vasodilatatio vrnyomsesst s reflexes tachycardit vlthat ki) plasmaptszer (slyos vrnyomscskkens esetn), 20-40%-os glucose- (hypoglycaemiban), electrolyt- (fleg hypertonis NaCl-) s tpinfzik adagolsa, szksg esetn kis adag cardiotonicum, preventive antibioticum alkalmazsa, a folyadkbevitel megszortsa (a hyponatraemia miatt) szksges lehet. Prognosis: letet veszlyeztet slyos betegsg, hallozsa 50%-os. Nagy adag pajzsmirigyhormon alkalmazsa szv-, agy- s izomszvdmnyek kockzatt jelenti, ugyanakkor a gyors compensatio javtja a prognosist. A coma megelzse rdekben a korai felismers, s a hypothyreosis megfelel kezelse a dnt. Megsznse utn a substitutio az let vgig szksges. 2.2.3.3. Euthyreoid betegsg-syndroma (Euthyroid sick syndrome - Kros pajzsmirigyhormon-rtkek betegeknl) A pajzsmirigyhormonok s a TSH serum-szintjeinek jellegzetes mdosulsait nemcsak pajzsmirigybetegsgek, hanem egyb kros llapotok is kivlthatjk. St, statisztikailag sokkal gyakrabban idznek el ilyen mdosulsokat nem-pajzsmirigyeredet krllapotok; ezek incidencija attl is fgg, hogy milyen populcinl vgzik a felmrst. Az tlagnpessgnl ritkbb, beutalt betegeknl sokkal gyakoribb, intenzv terpis osztlyokon a betegek nagy rsznl kimutathatk. Az emltettek illusztrlsra szolglnak a kvetkez, 41. bra diagrammjai.

41. bra. A kros serum-TSH-szintek okainak gyakorisga pajzsmirirgys nem-pajzs mirigyeredet betegsgekben
Hyper: hyperthyreosis; Hypo: hypothyreosis; NTI (non-thyroidal illnesses vagy euthyroid sick syndrome): nempajzsmirigyeredet betegsgek.

219

Euthyroid sick syndroma elfordulhat slyos, heveny vagy idlt megbetegedsekben, gy idlt veseelgtelensgben, heveny s idlt mjgyulladsokban, cirrhosisban, myocardium infarctusban, heveny psychiatriai megbetegedsekben, AIDS-ben, postoperatv s ms criticus llapotokban, (pl. trauma, gs, diabeteses ketoacidosis), daganatos betegsgek elrehaladott formiban, valamint hezs s malnutritio esetben (18. tbl.). A syndromra elssorban az jellemz, hogy a T4 a perifrin nem alakul T3-m, gy a plasma T3 -szintje cskken (a krkpet alacsony T3-syndromnak is nevezik). A rT3 sem bontdik le, gy szintje emelkedik, mg a T4 s a TSH rendszerint de nem mindig normlis rtkek kztt van (43. bra s 18. tbl.).
18. tblzat. Betegsgek s ms kros llapotok befolysa a pajzsmirigyfunctio paramtereire

Kros betegsg

llapot, T3 N, N acuta

rT3 N N, N

T4 N N, N N, N, N, N, N,

FT4 N N N N N,* N N, N N N

TSH N N N, N, N,* N, N, N N N,

TRH- Megjegyzs prba N, N N, nt N, N N, N, N N, fzikus vltozsok fokozott TBGtermelds gyakori AIPB sznhidrtrzkeny dialysis utn tmeneti javuls kzvetlenl postoperative 1-3 nappal infarctus utn gygyszer mdost

hezs, fogys Idlt veseelgtelensg Sebszeti beavatkozs Myocardium infarctus Kritikus llapotok Cirrhosis Heveny psychosisok AIDS Hepatitis infectiosa

Idlt aktv hepatitis

nt: nincs tanulmnyozva; N: normlis, : nvekedett, : cskkent; * dopamin-kezels sorn rendszerint cskken; AIPB : autoimmun pajzsmirigybetegsg Adaptlva Wartofsky L., Burman KD: Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: the euthyroid sick syndrome. Endocr. Rev. 1982; 3/1:164 alapjn.

A fenti vltozsok az I. tpus 5'-monodejodinase gtlsa miatt lpnek fel, ez katalizlja ugyanis az emltett reakcikat, amelyek kzl az els a kering T3 80%-t hozza ltre. Az I. tpus 5'-monodejodinase a mj s a vese szintjn tallhat elssorban, de ms peripheris szvetekben is elfordul. Aktivitst nemcsak a mr jl ismert tnyezk (PTU, propranolol, glucocorticoidok, amiodaron), hanem a stressz, hezs s szmos slyos betegsg fennllsa is gtolhatja.

220

42. bra. A kering pajzsmirigyhormonok negatv feedback-hatsa a TSH-secretira.

TSH-termel sejt a hypophysisben II mdj: II tpus 5- monodejodinase A feedback f mechanizmust a kering FT4 biztostja, mely a hypophysis TSH-sejtjeiben T3-m alakul (II tpus 5-monodejodinase hatsra). A kering FT3 szerepe ebben msodrend. A T3 eredettl fggetlenl a sejtmag receptoraira hatva gtolja a TSH-secretit. A hypothalamicus TRH viszont serkenti a TSHfelszabadulst a sejt cytoplasmaticus granulumaibl.

A TSH rendszerint vltozatlan rtkt gy magyarzzk, hogy a kering T3 ugyan cskken, de nem a T3 -szint a pajzsmirigyhormonok negatv feedbackjnek f tnyezje, hanem az FT4 -szint ami az esetek tbbsgben normlis marad. A TSH-secretio feedback gtlsban ugyanis dnt szerepe a kering T4-bl a hypophysis TSH-sejtjeiben keletkez T3-nak van s csak kisebb mrtkben a kering T3-nak. Ezt az talakulst a hypophysisben a II. tpus 5'monodejodinase katalizlja, melynek mkdst az emltett slyos, nem-pajzsmirigyeredet betegsgek nem gtoljk. A TSH-emelkeds elmaradst ms mechanizmusokkal is prbljk magyarzni: a tetrac s triac pajzsmirigyhormon-metabolitok, ill. az IL-1 TSH-secretit gtl hatsval. Az NTI-betegeket a plasma T4-szint fggvnyben 3 csoportra oszthatjuk: a leggyakoribb a normlis T4-szint (18. tbl.), de elfordul cskkent vagy emelkedett rtk is: a betegsg kezdetn rendszerint normlis, majd slyosbodsval cskken, s a javuls belltakor emelkedik a T4 (43. bra). A slyos, nem-pajzsmirigyeredet betegsgek enyhn cskkentik a TBG-t s lehetsges, hogy megjelenik egy ktsgtl anyag is, a THBI (thyroid hormone-binding inhibitor). Ez az extrathyreoidealis szvetek normlis komponense lehet, s a mjban, vesben, blben nagy tmnysgben termeldik, mg ms szvetekben (agy, lp) majdnem hinyzik. Elrehaladott ltalnos megbetegedsekben, ahol kiterjedt szveti laesik keletkeznek, ez a THBI kerlne nagy mennyisgben a vrbe, jelentsen cskkentvn a serum T4-szintjt.

43. bra. A nem-pajzsmirigyeredet betegsgek (NTI) evolutis szakaszainak s slyossgnak befolysa a pajzsmirigy-functio paramtereire (magyarzat a szvegben).
Az bra szemlletesen mutatja azt is, hogy amilyen mrtkben cskken a T3 szintje, (ez a syndroma alapvet, sine qua non jellemzje), olyan mrtkben emelkedik az inactiv rT3-.

221

Slyos, pl. intensiv therapis osztlyon kezelt betegeknl az ersen cskkent T4-szint rendszerint infaust prognosist jelent (a hallozsi arny evidens mdon emelkedett). Nem knny a krkp elklntse hypothyreosistl, ha mind a TT4, mind a TT3 szintje cskkent (low T3-T4 state). Az elklntsben a klinikai tnetek mellett a legfontosabb az rT3-szint (amely azonban nem currens vizsglat) s amely pajzsmirigyelgtelensgben alacsony, mg euthyroid sick syndromban magas (l. 43. bra). Ugyanakkor hypothyreosisban nemcsak a T4, hanem az FT4 is ktelez mdon cskkent s primaer hypothyreosisban a TSH emelkedett. Az FT4 s a TSH egyttes meghatrozsa rendszerint lehetv teszi mind a primaer hyper-, mind a hypothyreosisok differencilst az NTI-tl. Az brbl kitnik, hogy a nem-pajzsmirigyeredet betegsgekben szlelt eredmnyek tartomnya eltr ugyan a normlis referencia-rtkektl, de elklnl a valdi dysfunctik tartomnytl is. Emelkedett plasma-T4 fleg ids kor, slyos betegsgekben szenvedknl, valamint a gygyulsi peridusokban fordul el. Ezt el kell klnteni a T4-hyperthyreosistl: utbbi esetben a T3 is emelkedett, a TSH supprimlt, s a TRH-prba negatv (pp a supprimlt TSH miatt).
1000 TSH (NE/mL) 100 10 1 0.1 primaer hypothyreosis

NTI
primaer hyperthyreosis

0.01
0 10 20 30 40 50 60 70 FT4 (pmol/L) NTI: nonthyroidal illness (nem-pajzsmirigyeredet betegsg)

44. bra. A valdi pajzsmirigy-dysfunctik elklntse a nem-pajzsmirigyeredet betegsgek okozta paramter-vltozsoktl.

(Megjegyzs: az bra Kaptein E.M.: Clinical application of free thyroxine determinations, Clin.Lab.Med. l3:653-672, l993 c. cikke adatainak felhasznlsval kszlt).

Euthyroid sick syndromban vltozhat tmenetileg a TSH-szint is (l. 41. s 43. bra, 18. tbl): cskkenhet (ebben feltehetleg a hypothalamicus DA vagy somatostatin szerepelhet, vagy a stressz-hatsra felszabadul glucocorticoidok, pl. elkpzelhet, hogy ez trtnik elhzottaknl a fogykra kezdetn), mskor pedig emelkedhet (pl. a gygyuls fzisban). Nem-pajzsmirigyeredet betegsgekben a pajzsmirigyhormont szllt fehrjk nagy mrtkben befolysoljk a TT4, illetve TT3 szintjt. A TBG cskken pl. alkoholos cirrhosisban s nephroticus syndromban, de emelkedik heveny s chronicus mjbetegsgben, valamint oestrogen-hatsra. Az euthyroid betegsg-syndroma pajzsmirigyhormon-kezelst nem ignyel. 2.2.3.4. Golyva A golyva elnevezs alatt a pajzsmirigy-terime tarts, lthat vagy tapinthat, megnagyobbodst rtjk, vagyis a thyromeglit. Ez a leggyakoribb endocrin megbetegeds. Ltezsrl 4000 vesnl rgebbi adatok is vannak (Kna, India, Egyiptom terletrl). Maga a terminus (golyva) nem ad tjkoztatst sem functionalis, sem morphologiai sajtossgairl, 222

sem pedig ltrejttnek okairl. Ezt ki kell egsztennk pathogenesisre, vagy functionalis llapotra utal ismrvekkel (pl. Hashimoto-thyreoiditishez, pajzsmirigyrkhoz, Basedowkrhoz csatlakoz golyva). A golyva lehet veleszletett, vagy szerzett, j- vagy rosszindulat folyamat eredmnye, jrhat normo-, hyper- vagy hypofunctival. Az egyszer golyva (simple nontoxic goitre, Struma simplex, gua simpl) a pajzsmirigy nem-gyulladsos, nem-malignus, normofunctis hyperplasija s hypertrophija. Lehet endmis vagy sporadicus. Legtbbszr a nyaki regiban helyezkedik el, s lehet diffus vagy gbs; kiterjedhet a mediastinum fel (substernalisan); elfordulhat ms regikban is (ez az n. dystopis golyva): lehet mediastinalis (intrathoracalis), elhelyezkedhet a nyelv llomnyban (lingualis), vagy mshol (pl. ritkn az ovariumban: struma ovarii). Lehet elszr kialakul vagy recidva eredmnye. 2.2.3.4.1. Endmis golyva Endmis jelleg: a populci tbb, mint 10%-nl jelentkezik (12-14 veseknl meghaladja a 20%-ot, a 6-18 veseknl az 5%-ot), foka a jdhiny. Jdszegny vidkeken alakul ki (tbbnyire hegyes terleteken: Alpok, Andok, Krptok, Pireneusok, ahol a gleccserek kimostk a jdot a talajbl, gy a jdtartalom minimlis; a gyakran meszes talaj miatt ez a kevs jd is kirl); ugyanakkor egyb strumign tnyezk is jelen lehetnek. A golyva lehet diffus, loblis, gbs vagy vegyes (ilyenkor gbs a neve). Milcu akadmikus endemis thyreopathis dystrophinak nevezte. E felfogs szerint ez a krkp a pajzsmirigybl kiindul, endmis jelleg, az egsz szervezetet rint dystrophis folyamat. Hrom formjt klnbztette meg: az oligosymptoms, az endocrinopathis s a neuropathis formt (l. a tovbbiakban). Etiopathogenesisnek lnyege: a jdhiny (s taln az jabban hangslyozott seleniumhiny), valamint a golyvakeltk hatsa, de szmos ms krlmny is hozzjrulhat. Rendszerint tbb tnyez egyttes hatsnak eredmnye a golyva ltrejtte. jdhiny a legfontosabb; ha 100 (msok szerint 70, ill. l50) g-nl kevesebb jd jut naponta a szervezetbe (vagy a jdrts 50 g/g creatinin alatt van); pl. ha a jdrts a vizeletben 25-50 g/g creatinin kzt van, a golyva frekvencija 20-50 % kzt tallhat, de mg nincs cretinismus-kockzat; de ha ez < 25 g/g creatinin, akkor a golyva nagyon gyakori, s az endmis cretinismus kockzata nagy. A vzben lv calcium s fluor valsznleg serkentik a jd kirlst. A napi jdszksglet jelents mrtkben az letkortl fgg, gy: csecsemnl kisgyermeknl iskolskornl 50 - 80 g 100 - 120 140 - 200 fiatalkorban, 35 vig 35 v feletti felnttnl 200 g 180

terheseknl s szoptats idejn 230260

golyvakelt anyagok: egyesek a pajzsmirigy jdfelvtelt cskkentik, mint pl a perchlorat vagy a cyanogen glycosidk, melyekbl a szervezetben thiocyanat kpzdik (ilyenek tallhatk a manioka vagy cassava nev nvnyben, mely a zairi terleteken vezet a jdhinnyal karltve slyos endemis golyva s cretinismus kialakulshoz). A thioglycosidk (progoitrin, goitrin utbbi az 5-vinyl-2-thiooxazolidon) viszont a thyreostaticus thioamidokhoz hasonlan a jd organificatijt gtoljk. Thioglycosidkat tartalmaznak a Brassica-csald tagjai, pl. a kposzta (goitrin van a kposzta magjban), karfiol, karalb, repce (progoitrint), rpa; ms nvnyekben is (pl. szjabab, di) elfordulnak strumign anyagok. Az ember ritkn fogyaszt ezekbl annyit, hogy az golyvt okozzon, viszont az ilyen tpllkon tartott tehenek tejben a goitrin kimutathat. Lehetsges teht, hogy egyes 223

vidkeken a forralatlan tej (a goitrin ugyanis fzsre elbomlik) is szerepel a golyvk etiolgijban. A thioamidok (l. a hyperthyreosis kezelsnl) a hormonogenesist gtoljk, a lithium a secretit (a proteolysis gtlsval); golyvt okozhatnak mg a NSAID kzl a salicyltok, pirazolon-szrmazkok, phenylbutason, indomethacin, valamint ms gygyszerek, pl. a PAS, sulfonamidok, sulfonylureek, ethionamid, resorcin, methylxantinok, magas jdtartalm vegyletek (pl. jdos kontrasztanyagok, jdos kptetk, amiodaron, desinficiensek), aminoglutetimid, fluorid, ivvz-szennyezdsek, gy urochromok, melanochromok, nitrtok, fenol-szrmazkok, flavonoidok stb. Termszetesen az emltett gygyszerek strumigen hatsa igen vltozatos erssg: egyesek kifejezettebb, msok csekly, soknak pedig csak llatksrletekben van ilyen hatsa. nagyobb hormonszksglet bizonyos lettani periodusok idejn, pl. puberts, terhessg, szoptats, menopausa sorn; ezek miatt is gyakoribb a golyva a nknl; pajzsmirigyhormon-, ill. jdveszts (szoptats alatt a tej-secretival, nephroticus syndromban a vizelettel, szjban gazdag trend miatt s idlt enterocolitisekben a szklettel, ill. haemodialysis sorn); hormonszllt serumfehrje-szint nvekedse a vrben (hyperoestrogenismus, terhessg, anticoncipiensek, hepatitis) a hormonogenesis latens enzym-defectusait: ms tnyezk tehetik nyilvnvalv; egyb tnyezk: STH (acromegaliban), hormon-resistentia, autoimmun mechanizmusok lehetsge (szerepk mg nem tisztzott, de nagyobb titerben fordulnak el golyva esetn), pl.: pajzsmirigy-nvekedst serkent immunglobulinok (TGI thyroid growth immunoglobulins), ill. T3-, T4-ellenes antitestek; genetikailag determinlt magas TBG-szint; ritkn: solitaer vagy polynodularis adenomk (szigoran vve nem tartoznak az egyszer golyvhoz), cystakpzdshez vezet vrzsek, pseudocystk. Lnyeges lncszeme lehet a golyvakpzdsnek a jdhiny okozta tmeneti vagy permanens hypothyreosis, a serum T4-, T3-szintjnek cskkense, amely feeedback mechanizmus rvn fokozott TSH-secretit vlt ki. Elbb tbb T3 kpzdik, ami hatsosabb, mint a T4, s gy viszonylag alacsony jdtartalom mellett is fennmarad az euthyroid llapot (a jdhsget bizonytja, hogy a RIC rtkei nnek). A fokozott TSH-secretio ugyanakkor hypertrophit is kivlt, megnvelve a pajzsmirigy tmegt. A jdhiny felttelei kzt a compensatoricus hypertrophia adott id utn nem kpes fenntartani az euthyreosist, s a mirigyszvet egyes sejtjei, majd egsz zni autonmm, azaz a TSH-val szemben fggetlenn vlnak: kezdetben microscopicus (disseminlt autonmia), majd macroscopicus formk (autonm adenomk) alakulnak ki. Utbb, rszben a pajzsmirigyszvet kimerlse folytn, degenerativ elvltozsok (fibroadenmk, cystk) jnnek ltre, s kialakul a polyheteronodularis golyva (meleg s hideg gbkkel). Egy kezdeti diffus hyperplasia 5-30 v alatt polynodulariss vlhat. Mindezt l. elbb, az autonm adenoma, s a polynodularis toxicus golyva fejezetnl. A TSH-emelkedsen kvl (amit csak a golyvk kb. 20%-nl tudtak kimutatni), a golyvakpzdsben localis, pajzsmirigyeredet tnyezk is szerepelnek, melyek jelentsgt az utbbi vek kutatsai tmasztottk al (l. a golyva konzervatv kezelsnek mechanizmusait, 45. bra). A helyi tnyezk nagymrtkben befolysoljk a TSH irnti vlaszkszsget. Grtner s munkatrsai (1985-86-ban) kimutattk, hogy a TSH nem jelent direkt nvekedsi factort a pajzsmirigy szmra, st, nvekedst gtolja is.

224

Az EGF (epidermal growth factor) s az IGF-I serkentik kzvetlenl ezt a folyamatot. Egyes jdlipideknek (eicosanoidoknak) viszont nvekeds-gtl hatsuk van, ami a nvekedsi factoroktl fggetlen. Nagy jdknlat esetn ezek nagyobb mrtkben termeldnek a pajzsmirigysejtekben, antagonizlva a nvekedsi factorok hatsait. Jdhinyban viszont mennyisgk cskken, s gy gtl hatsuk is, ami a golyva nvekedshez vezet (autoregulatis mechanizmus). A jdhiny egy paracrin factoron keresztl serkenti a fibroblastok nvekedst s IGF-I-termelst is, utbbi pedig fokozza mind a fibroblastok, mind a pajzsmirigy nvekedst. gy a jdhiny a TSH-tl fggetlenl sejtproliferatit, azaz sejthyperplasit, okoz. De ugyanez a tnyez a TSH-n keresztl is hat, sejthypertrophit hozva ltre. A nvekeds-gtl peptidek szintn szerepelnek a golyvakpzdsben, pl. a TGF (transforming growth factor ), melyet a thyreocytk termelnek. A jdhiny cskkenti ennek termeldst is, ami szintn hozzjrul a golyva kialakulshoz. Mindezt tekintetbe vve, a jdkezels a golyva oki kezelse lehetne, kikszblve a jdhinyt, mint a golyvakpzds kivlt okt. E felfogst meg kell mg ersteni tovbbi tanulmnyoknak is. Nem szabad azonban figyelmen kvl hagyni azokat az jabb eredmnyeket sem, melyek szerint a jd fokozza a pajzsmirigybeli autoimmun-folyamatokat (pl. az ilyen termszet gyulladsos folyamatok expressijt sejtlaesio, immunstimulatio kivltsval). A jdhiny vgeredmnyben functionalis szempontbl hrom irnyba fejldhet: euthyroid golyva: az emltett compensl mechanizmusok hatkonyak; hypothyreoid golyva esetn: sikertelenek; hyperthyreoidizldott endemis golyvnl az autonm folliculusok sszessge meghalad egy kritikus tmeget, s klinikailag a hyperthyreosis tnetei jelentkeznek (disseminlt, unifocalis vagy multifocalis autonmia alakul ki). Krbonctan, morphogenesis: Kezdetben legtbbszr diffus hyperplasia jn ltre, mely szvettanilag kismret, kolloidszegny tszkbl ll, lapmetszete a normlis parenchimhoz hasonlt (struma parenchimatosa). Ksbb a tszk megnagyobbodnak, kolloid halmozdik fel bennk, s a tszhm ellaposodik (struma colloides, kolloidlis golyva). Hosszabb id elteltvel egyes folliculus-csoportok sejtjei gyorsabban proliferldnak, mint a szokvnyos tsz-sejtek, s gy nodularis hyperplasia alakul ki, ami vglis gbs golyva (struma nodosa) kialakulsra vezet. Ez azt jelenti, hogy krlrt zonk keletkeznek, amelyeknek consistentija s functija klnbzik a pajzsmirigy-parenchima tbbi rsztl. Ezeket a gbket el kell klnteni a tulajdonkppeni adenomktl, melyeket a daganatokhoz kell szmtanunk. A golyvkban, fleg a gbs formkban, gyakran szlelhetnk regressiv elvltozsokat, gy fibrosist, vrzst, hyalinisatit, cystt, pseudocystt, calcificatit, elcsontosodst. Morphogenesis: Jobb megrtshez Studer s munkacsoportja jrult hozz jelents mrtkben. Kiindulsi alapjuk az, hogy minden golyva-kpzds j tszk ltrejttn alapszik. Az egyes tszsejtek, amelyekbl az j folliculusok kialakulnak, tulajdonsgaik alapjn klnbznek egymstl (functionalis heterogenitas jellemzi ket, gy lehetnek normo, hyper-, hypofunctisok). Nem minden sajtsguk adott, egyesek szerzettek, pl. bizonyos functio-zavarok, amilyenek az endocytosis zavarai. A mrtken felli kolloid-raktrozs a hmsejtek compressijt, s vglis jdfelhalmoz-kpessgnek elvesztst okozza, irreversibilis krosodsra vezetve, azaz hideg tszk alakulnak ki. A kezdettl magas jdanyagcservel rendelkez sejtekbl viszont forr tszk fejldnek ki. A nvekedst serkent ers ingerek minden pajzsmirigy-sejtet serkentenek, diffus golyva kialakulshoz vezetve. A kszb alatti ingerek csak a nvekedsre predisponlt tszsejteket fogjk serkenteni, ami gbs hyperplasit vlt ki. Ez a folyamat nfenntartv vlhat, s a sejtek 225

tovbb szaporodnak a kivlt ok megsznte utn is (autonm nvekeds). Ha az inger forr, hyperactiv thyreocytkat rint, akkor az emltett sejtek elhelyezkedstl fggen, diffus vagy localis autonmik (functionalis autonmik) jnnek ltre. Mindebbl nyilvnval, hogy az autonm adenomk nem valdi, monoclonalis daganatok, hanem a forr tszk regionalis felhalmozdsai, melyekben minden ms tszsejt-tpus is megtallhat. Ms folyamatok is vezethetnek gbs talakulsra, pl. micronecrosisok s haemorraghik. A fentiekbl kvetkezik, hogy a legtbb pajzsmirigygb esetben nem valdi adenoma, hanem csak gbs hyperplasia ll fenn. A gb sszaktivitst a klnbz functionalits tszk mkdsnek sszeaddsa eredmnyezi. Klinikai tnetek s formk: Anamnesis: a beteg endmis vidkrl szrmazik, vagy sok ideig lt ilyen vidken; ki kell krdeznnk a terhessgek, szlsek, strumigenek (a gygyszereket is belertve), anticoncipiensek, pajzsmirigybetegsgek irnyba (csaldi anamnesis fontos), esetleges kezelsek, azokra adott vlaszok, egyb betegsgek stb. szempontjbl. Helyi panaszok: lehet nyaki diszkomfort-, nyoms-, gombc-rzs, mskor nyelsi zavar, nehzlgzs terhelskor, vagy bizonyos fejtartsokban, bronchitisre val hajlam; nha nyugtalant golyvaterime-vltozsok lehetnek (este nagyobb, mint reggel, vagy elllhat premenstrualis duzzads). Kismret golyvnl, az esetek jelents rszben, a betegnek semmilyen localis panasza nincs. A komoly, compressis szvdmnyek ismertetse az objectiv vizsglat trgyt kpezik. Objectiv vizsglat: Vizsglat sorn a golyvt meg kell figyelni (inspectio): szemben, oldalt, htulrl; meg kell tapintani (palpatio). A tapintst normlis fejtarts mellett, majd hyperextensiban (htrahajtott fejnl), valamint nyelskor kell vgezni. A retrosternlis golyvt kikopogtathatjuk ill. a Penberton-fle mfogssal vizsglhatjuk: a beteg mindkt kezt a magasba emeli, s az ilyenkor fellp lgzsi zavar s az arc cyanosisa a prba pozitvitst jelenti. Az egyszer golyva euthyreosissal jr. Elklnt diagnosisban nha a hallgatzs (auscultatio) is hasznos: hyperthyreoticus golyva felett nemegyszer systolo-diastols zrej hallhat (ill. surrans tapinthat), az arterio-venosus shuntk miatt. A nyak krfogatnak mrse ugyancsak hasznos (a therapis eredmnyek kvetsben is). Meg kell hatrozni mindenekeltt a golyva mreteit, vagyis nagysgt. Az EVSz osztlyozsi schemjt vve alapul, a kvetkez fokozat golyvkat klnthetjk el: 0 stdium: sem inspectira, sem palpatira nem tallunk golyvt; vagyis a pajzsmirigylebenyek nagysga nem haladja meg a vizsglt szemly hvelykujjnak utols perct; I. stdium, ppen tapinthat, a rgi osztlyozs alapjn kis golyvnak felel meg Ia: csak htrahajtott nyakon lehet tapintani (normlis fejtartsnl nem); ide tartozik a kismret gb is, normlis nagysg pajzsmirigyben Ib: norml fejtartsnl tapinthat, htrahajtott nyakon lthat; II. stdium: norml fejtartsnl lthat; (a rgebbi osztlyozssal sszehasonltva: kb. kzepes golyvnak felel meg; ez nem haladja meg a m. sternocleidomastoideus bels szlt); III. stdium:a golyva messzirl, mr 10 mterrl is lthat norml fejtartsnl. A rgebbi kritriumok szerint kb.a nagy golyvnak felel meg; ez alul a nyak alapjig r, fell a pajzsporcig, oldalt meghaladja a sternocleidomastoideus bels szlt; compressis tneteket is okozhat.

226

Ezt a hrom stdiumot szoktk megklnbztetni, de vannak, akik egy IV. stdiumrl is beszlnek: ide soroljk a giganticus golyvkat, amelyek a rgi feloszts szerint megfelelhetnek rszben a voluminosus golyvknak (a mandibula vzszintes szrig rnek), rszben a giganticus golyvknak (a proc. mastoideusig terjednek, htulrl is lthatk). Akik csak hrom stdiumot tartanak szmon, azok nyilvn a III.-ba soroljk mindazokat a formkat is, amelyeket msok a IV.-be utalnak. A golyva mreteinek pontos meghatrozsra, s az ennek alapjn trtn osztlyozsra (volumetria, mL-ben kifejezve) az echographis vizsglat szolgl. A golyva lehet diffus, majd ksbb gbss vlhat (uni- vagy polynodularis; a gb 10 mm-es mret felett vlik lthatv). Meg kell hatrozni a gb nagysgt (lehetleg tmrjt, cmben), localisatijt, tapintsi lelett. Consistentija alapjn a golyva (ill. a benne lv gb) lehet puha (colloidalis), rugalmas (tapintata hasonl egy ellazult harntcskolt izomhoz), tmtt (hasonlt egy sszehzdott izomhoz), lehet kemny, vagy elmeszesedett. Mobilitst (nyelskor ill. mozgatsra) is meg kell llaptani; ha ez cskkent, daganat-gyan merl fel. Compressis tnetek jelentkezhetnek: az ereken (ltszanak a tgult nyaki venk, duzzadnak a collateralisok; arteris compressio esetn: systols zrej s surrans, fejfjs, szdls, a golyva pulslhat,), az idegeken (a n. recurrens compressija rekedtsget, dysphonit okoz, a n. vagus bradypnoet, bradycardit, a nyaki sympathicus dclnc a Cl. Bernard-Hornertriszt: enophthalmust, ptosist, miosist; a sinus caroticus compressija tachycardit, ritmuszavarokat, angint, collapsus-hajlamot vlt ki ), a ggn (hyperaemia, gyullads hozzjrulnak a rekedtsghez), a trachen (stridorosus lgzs s egyb lgzsi zavarok, melyek bronchitisre hajlamostanak, s idvel cor pulmonalet okozhatnak; slyosabb esetekben tracheomalacia is kialakulhat), az oesophaguson (nyelsi nehzsgek). A regionalis nyirokcsomkat is meg kell tapintani (fleg a laterocervicalis, supra- s subclavicularis tjkon), elssorban tumor-gyan esetn. Elhelyezkeds alapjn: megklnbztetnk cervicalis, jugularis, retrosternalis, mediastinalis vagy intrathoracalis, ritkbban sublingualis, lingualis, esetleg ovarialis (struma ovarii) formkat. Functionalis szempontbl (Milcu szerint) a golyva lehet oligosymptomaticus, endocrinopathis (hyper- vagy hypothyreoticus tnetekkel), vagy neuropathis forma (csak neuropathis, myxoedems, vagy vegyes forma l. endemis cretinismus; fokozatai: cretin imbecilis idiota). Laboratriumi eredmnyek: RIC: fokozott jd-aviditst mutat (jdhiny, emelkedett TSH, cskkent jdtr miatt); TSG: gyakran inhomogen golyva, hyper- s hypocaptl terletekkel; Echographia: hyper- s hypoechogenits vltakozhat; 24 h-s joduria (az endemis vidken vizsglva): 50 g/g creatinin felett normlis; 25-50 g/g creatinin kzt mrskelt jdhiny; 25 g/g creatinin alatt slyos jdhiny; az ilyen terleten l nk gyermekeinl fennll az endmis cretinismus veszlye.

227

Hormon-meghatrozsok: a pajzsmirigy fleg T3 -t secretl (a compensatis tendencit okoz jdhiny s az emelkedett TSH miatt), gy ennek szintje normlis maradhat, vagy emelkedik, de a T4- cskkenhet (a T3 emelkedse ezt sokig kiegyenslyozhatja, fenntartvn az euthyreosist) TSH: (lehetleg III. genercis teszttel vizsglva) fleg a hyperthyreoticus formk diagnosisra j nha szksges lehet a TRH-teszt elvgzse is (ha nincs megfelel rzkenysg TSHmeghatrozsra lehetsg). Compressis tnetek esetn nyaki rtg.felvtel, nyelsi prba, TSG, ggszeti vizsglat indokolt. A golyva mreteinek objektv meghatrozsra az ultrasonographis vizsglat szolgl. Szvdmnyek: lehetnek morphologiaiak (az emltett compressis tnetek s klnbz degenerativ elvltozsok, pl. vrzs, calcificatio), functionalisak (hypothyreosis vagy hyperthyreosis: gyakran autonmik, pl. toxicus adenoma, vagy hyperthyreoidizldott golyva formjban), gyakoribbak a gyulladsok, de a rkos elfajulsok szma jabb adatok szerint nem n. Krisme. A fenti szempontok (a golyva localisatija, nagysga, jellege, functija) alapjn trtnik; az illet szemly jodurija (az endemis zonban nzve), s az epidemiologiai kritrium biztostja a diagnosist. Az egyszer golyva krismje kizrsos jelleg. Elklnt krisme: sporadikus golyvtl (melyet pl. lithium, amiodaron, golyvakeltk stb. okoztak), pajzsmirigy-gyulladsoktl (fleg subacut s chronicus formktl), bevrzstl, pajzsmirigyrktl (az elklntst l. az egyszer gbs golyvnl s a pajzsmirigyrknl), autonm folyamatoktl (uni-, multifocalis, vagy disseminlt autonmitl), egyb nyaki daganatoktl (pl. ductus thyreoglossus cysttl, parathyreoidea adenomtl, lymphomtl, dermoid cysttl, nyirokcsomtl, lipomtl, a gl. caroticum daganattl stb.), hyperthyreosistl (amivel szvdhet), hypothyreosissal jr golyvtl (pl. congenitalis enzym-defectus esetn). Az endmis golyva megelzse s kezelse: Megelzs. A jdprofilaxis, megfelelen alkalmazva, meggtolja az esetek jelents sz-zalkban a golyva ltrejttt, s visszafejlesztheti a kisebb mret golyvt (fleg ha nem rgi, s ha a beteg fiatal). Permanens profilaxist kell alkalmazni az egsz endmis terleten. A jdprofilaxist gyakorlatilag mellkhatsmentesnek foghatjuk fel, noha nagyobb adagok alkalmazsa utn, arra hajlamosaknl, a jd kpes autoimmun thyreoiditiseket, st jd-induklta hyperthyreosist is kivltani (autonm folyamatok aktivlsa, ill.jd-Basedow formjban). A szerzk nagy rsze viszont azt tallta, hogy a javasolt adagokban a jd mg functionalis autonmik fennllta esetn sem okozott hyperthyreosist. Kimutatott autonmik, ill autonmira gyans uni- vagy polynodularis golyvk esetn a legtbb szerz mgsem tartja helynvalnak a jdprofilaxist, mg az emltett csekly adagokban sem. Ilyen kicsi adagokban jdallergia, ill. jd-acnek fellpte nem fenyeget. A napi jdszksglet (nmet adatok szerint): csecsem: 50-80 g, kisgyermek 100-120 g, iskols 140-200 g, fiatalkor 200 g, felntt (35 vig) 200 g, ill. (35 ven tl) 180 g, ter-

228

hessg s szoptats idejn 230-260 g. Ennek biztostsra ltalnos s specilis intzkedseket kell hozni. a) ltalnos jelleg intzkedsek: A legfontosabb nlunk ktelez a jdozott konyhas alkalmazsa endmis vidkeken: olyan konyhast hoznak kereskedelmi forgalomba, mely 15-20 mg KI-ot vagy NaI-ot, ill. 32 mg KIO3-ot tartalmaz 1 kg konyhasban. Ez 150-200 g jdot biztost naponta. Fontos az llati takarmny jdozsa is, s gy a tej, a hs a fogyasztk szmra jabb jdforrst jelent. Az lelmiszeriparban s a kztkeztetsben erre ugyancsak figyelni kell. Ugyanakkor, a golyvakpzdst elsegt egyb tnyezket ki kell kszblni. b) specilis intzkedsek: endmis vidkeken nlunk ktelez a jdsk bevitele gygyszer formjban; rendszerint 1 mg-os KI (Iodur de potasiu) tablettkat alkalmazunk: 0-6 ves kor kzt: 1/2 tabletta/ht, 6-14 ves kor kzt 1 tabletta/ht, 14 ves kor felett, terhes nknl s szoptat anyknl 2 tabletta/ht adagban. Modernebb lehetsg a napi adagols: gyermekeknl 10 ves korig 100 g jdot adunk naponta, 10 ves kor felett s felntteknl 40 ves korig, 150-200 g-ot. Forgalomban van nlunk 0,2 mg-os JodettenR, valamint 0,1 s 0,2 mg-os Jodid 100 s 200R tabletta, melyekbl rendszerint napi 1/2-1 tablettt alkalmazunk, kortl fggen (a napi jdszksgleteket l. elbb; ebbl a tpllkfelvtellel csak kb. 40-100 g jd jut be a szervezetbe). Endmis terleteken kivl is egyrtelmen javallt a jdprofilaxis, ha a golyva kialakulsnak kockzata jdhiny, megnvekedett jdigny vagy hasonl tnyezk miatt fokozott, gy gyermekeknl s fiataloknl (fleg puberts idejn), terheseknl s szoptat anyknl, pozitv csaldi anamnesis esetn, valamint gygyszeres golyvakezels utn fellp recidva megelzsre. Az emltett kategrik kzl nlunk endemis terleteken kivl specilis jdprofilaxist csak terheseknl s szoptat anyknl ktelez vgezni (l. elbb). Ez bizonyra azrt van gy, mert az ltalnos jelleg intzkedsek hivatottak fedezni a tbbiek megfelel jdelltst. c) pajzsmirigy-mttt betegek recidva-profilaxisa. Elre kell bocstanunk, hogy minden mttt betegnl szksges a profilaxis. A mtt ugyanis nem sznteti meg a golyvakpzds okait, st, a hormontermel szvet tovbbi cskkentsvel, a maradkmirigy fokozott serkentst vltja ki. Klnsen a fiatalok s a nk hajlamosak recidvra. A rgebbi gyakorlat az volt, hogy a mtt utn minl hamarbb (lehetleg 2-3 nap mlva) el kellett kezdeni a pajzsmirigyhormonok profilaktikus adagolst. Ma mr a krdst sokkal differenciltabban ltjk. A rgi mdszer csak olyan esetekben rvnyes, amelyekben a maradkszvet kevs (<10 g), s gy hypothyreosisra van kilts. Ilyenkor a mtt utni 2-3. napon meghatrozzk a pajzsmirigy-funkcit s substitutis kezelst kezdenek, rendszerint 75-150 g T4-gyel, amit adott esetben jddal (100-200 g/nap adagban) kombinlnak. (Sokak vlemnye szerint a kezels megkezdse eltt tancsos megvrni a szvettani eredmnyt, a malignoma lehetsgnek kizrsra.) 6-8 ht mlva jra ellenrzik a pajzsmirigy-funkcit, s szksg szerint adaptljk az adagokat. Hasonl kontrollra 3-6 hnap, majd a tovbbiakban 12 vente kerl sor. Ha csak floldali resectit vgeztek, vagy a ktoldali sorn a maradkszvet meghaladja a 10 g-ot, csupn a mtt utn 6-8 htre vgezzk el a pajzsmirigy-funkci meghatrozst, s csak latens vagy manifest hypothyreosis esetn kezdnk el T4 - kezelst (75-150 g/nap adagban), esetenknt jddal (100-200 g/nap adagban) trstva. Amennyiben hypothyreosis nem mutathat ki, elegend csupn jdot alkalmazni (200 g/nap adagban). Ellenrzs 6-12 hnap mlva, az adagok belltsval. Ezutn a pajzsmirigy-funkcit 1-2 vente kell kont229

rolllni, ppgy, mint az els esetben. A kpalkot eljrsok kzl az echographit (trfogatmeghatrozsra), s a quantitativ scintigraphit hasznlhatjuk postoperativ kvetsre. Kezels. Hrom kezelsi formt alkalmazhatunk: konzervatv (jddal, pajzsmirigyhormonokkal, vagy e kett trstsval), sebszeti (thyreoidectomia), s radioaktv jdkezelst. 1) Konzervatv kezels: ltalnos megfontolsok: a golyvsok kb. hromnegyednl primaer mdon alkalmazhat ez a kezels; a diffus golyvk jobban vlaszolnak, mint a gbs formk; minl korbban kezdjk el, annl jobbak a kiltsok, mert minl rgebbi egy golyva, annl gyakoribb a gbs, illetve a regressiv elvltozs, valamint a functionalis autonmia; idsebb pacienseknl cskken a golyva vlaszkszsge; a regressiv terletek gyakran nem vlaszolnak a kezelsre; elfordulhat, hogy az aktv gbk mr nincsenek TSH-ellenrzs alatt (autonmia); a ksbb mttre kerl golyvknl is jobb feltteleket teremt. Specilis indikcik: juvenilis golyvk: fleg diffus forma, nagysgtl fggetlenl; sokak szerint polynodularis golyvnl is meg lehet prblni. Kivtelt kpeznek a solitaer csomk. A hideg gbk termszett tisztzni kell, szksg esetn mteni; a meleg gbk, ha nem fejldnek vissza, ha compressit okoznak, vagy kozmetikai szempont indokolja, ugyancsak mttre kell kerljenek. felnttek I. s II. stdium diffus s polynodularis, primaer vagy recidivlt golyvi; megprblhat III. stdium esetn is, ilyenkor rendszerint mtti elkszts rdekben; golyvs terheseknl; jatrogn golyvk (pl. thyreostaticumok, lithium, NSAID utn): ezek rendszerint spontn visszafejldnek a gygyszer kihagysa utn, de nagyobb golyvk esetn szksg lehet ennek elsegtsre. Ha a golyvakelt gygyszert (pl. lithium) nem lehet kihagyni, akkor pajzsmirigy-hormont kell trstanunk. Eltekinthetnk a gygyszeres kezelstl : idsek mr vek ta vltozatlan llapotban lv I. vagy II. stdium egyszer golyvinl. (A vlaszkszsg krdses, nagy adag T4 szvproblmkat okozhat s a jdkezels sem veszlytelen, l. ott.) az I. stdiumot ppen elr pubertalis golyvknl; itt megfelel jdprofilaxis szksges. Ha 6-12 hnap alatt nem fejldik vissza, csak akkor kell elkezdeni a kezelst. Tudatban kell lennnk annak, hogy nem ltezik lettani pubertalis golyva. Az idejben elkezdett kezelssel szmos ksbbi szvdmny megelzhet, tekintetbe vve, hogy a golyva gyakran pubertskorban kezddik a) Miutn tisztzdott a pajzsmirigybeli jdhoz kttt szablyozs szerepe, s kimutattk a localis jdhiny jelentsgt a golyvakpzdsben, a jdskat egyre gyakrabban alkalmazzk az egyszer golyva kezelsre. Bebizonyosodott, hogy a pajzsmirigyhormonok csak a sejthypertrophit, mg a jd mind a hyperplasit, mind a hypertrophit gtolja (45. bra).

230

Endmis vidken a jdterpia tkp. oki kezelst jelent, normalizlja a pajzsmirigy jdtartalmt, s biztostja a normlis hormonsynthesis alapanyagt. Alkalmazsa nem vezet thyreotoxicosis factitira, mint az esetenknt tladagolt pajzsmirigyhormonok.. E terpia legjelentsebb mellkhatsa a jd-induklta hyperthyreosis (egy fel nem ismert euthyreoticus autonmit toxicuss tehet). Ennek gyakorlatilag nincs kockzata gyermekeknl s fiatal felntteknl, ezrt fleg ket kezeljk jddal. Terheseknl s szoptat anyknl, valamint endemis golyva miatt vgzett thyreoidectomia utn (ha a pajzsmirigy-funkci normlis) szintn ezt a kezelsi formt alkalmazzuk (Benker, 1998, a s b).
19. tblzat. Az euthyreoticus diffus golyva jdkezelsnek javallatai s ellenjavallatai

Javallatai gyermekkori diffus golyva fiatalkori (< 40 v) diffus golyva terhesek s szoptat anyk diffus golyvja

Ellenjavallatai hyperthyreoidizldott golyvk functionalis autonmik (gyan esetn is) autoimmun (gyanjakor adagokban) is, pajzsmirigybetegsgek fleg nagyobb

recidva-profilaxis (euthyreoid thyreoidectomizltaknl s konzervatv kezelsek utn) A jd-induklta hyperthyreosis kockzata idsebbeknl fokozott, mert nluk leginkbb gbs golyvk fordulnak el, st functionalis autonmia is fennllhat. Ugyanakkor jdkezels irnti vlaszkszsgk kisebb. Ezrt, a jdterpia rett kor felntteknl s idseknl kevsb javallt, kivve az echographival ellenrztt diffus golyvs felntteket 40 ves korig. A jd msik veszlye abban ll, hogy nagy dzis bevitelekor gyakran autoimmun thyreoiditist vlt ki. Az eddigi tapasztalatok azt mutatjk, hogy a jdterpia eredmnyessge egyenrtk a hormonkezelsvel (150 g jd hatsa kb. 100 g T4 hatsnak felel meg). Elnye a pajzsmirigyhormonokkal szemben a kisebb recidva-rta, s a hormonlis mellkhatsok elmaradsa.

45. bra. Az egyszer golyva konzervatv kezelsnek mechanizmusai

A T4-, T3-ksztmnyek a TSH cskkentse rvn a sejthypertrophit szntetik meg (atrophia kivltsig). A jdsk elssorban a hyperplasit, msodsorban a hypertrophit is cskkentik, s biztostjk a normlis pajzsmirigyhormon-synthesishez szksges jdot. Adagols: gyermekeknl, fiataloknl 100-200 g/nap jd. Nem megfelel vlasz esetn s fiatal felntteknl (20-40 ves korig) a dosis nha napi 300 g-ra emelhet. Ha 6 hnap alatt 231

nem cskken a pajzsmirigyvolumen, a diagnosis tisztzsra kell tovbbi erfesztseket tenni (functionalis autonmia, thyreoiditis stb. fennllta lehetsges), vagy hormonterpira kell ttrni. A kezels 1-(1,5) vet tart. Az esetek kb. 30-40%-ban rnk el pajzsmirigyvolumencskkenst. Ezutn, profilaktikus cllal, 100-200 g/nap jdot adunk, vagy 1,5 mg injectabilis (depot) jdot hetente. A mtt utni recidva-profilaxis hasonl eljrst ignyel. A jdkezels kivitelezsre ugyanazokat a ksztmnyeket alkalmazzuk, amelyeket a golyva megelzsnl emltettnk (JodettenR, Jodid 100 s 200R). A jdkezels mellkhatsai s ellenjavallatai: absolut ellenjavallatot kpez a latens vagy manifeszt hyperthyreosis (a functionalis autonmit elzetesen ki kell zrni, szksg esetn TSH-mrs, ill. suppressis scintigraphia elvgzsvel). Autoimmun pajzsmirigybetegsg szintn kizrand (anamnesis, echographia, anti-TPO, anti-TG antitestek meghatrozsval). Acne vagy dermatitis herpetiformis jdkezels sorn ritkn slyosbodhat. 100-200 g/nap adagnl nem kell szmolnunk jd-induklta hyperthyreosis fellpsvel. Ha kezdettl pajzsmirigyellenes antitestek mutathatk ki, vagy a kezels sorn jelentkeznek, T4-kezelsre kell ttrni. b) Pajzsmirigyhormon-kezels A golyva klasszikus konzervatv kezelst hossz veken t kizrlag a pajzsmirigyhormon-ksztmnyek adagolsa jelentette, felttelezve, hogy a golyvakpzds mechanizmusnak kzpontjban a fokozott TSH-secretio ll. Ez a kezels, a TSH-secretit cskkentve, rszlegesen gtolja a pajzsmirigymkdst, e mirigy hypotrophijt, ill. a golyva megkisebbedst vltva ki. A thyreocytk hypertrophijt kszbli ki, a hyperplasit nem befolysolja (45. bra). Nem kvnatos hatsa, hogy cskkenti a pajzsmirigy jdtartalmt, ami miatt fokozdik a recidva-hajlam. A T4-kezelst rendszerint megfelel jdelltottsg vidkeken, valamint autoimmun folyamatok gyanja esetn javasoljuk. Ez a kezels javallt inkbb idsebbek (40 ven felliek) diffus s gbs golyvi esetn (az esetleges autonmia- s daganat-gyan kizrsa utn). Kimutattk ugyanis, hogy a T4 hatkony lehet idseknl, st (enyhe) autonmiban is. Ezt a lehetsget vlasztjuk elzetes jodtherapia hatstalansga, vagy alkalmazsa utn fellp golyva-recidva esetn, valamint autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-kr) vagy ennek gyanjakor, amikor a jdkezels ellenjavallt. Egyidej subclinicai vagy manifest hypothyreosis fennllsakor, rthet mdon, szintn ez a vlasztand terpia. Ugyanakkor, e kezels fontos javallatt kpezi a sporadicus golyva is. A kezels elvileg T4-, T3- s T4 + T3-ksztmnyekkel egyarnt kivitelezhet, de tarts terpira gyakorlatilag a T4 felel meg (ennek motivcijt l. a hypothyreosis kezelsnl). Rendszerint 1,5 g/ttkg T4-et visznk be naponta, ami meggtolja a golyva nvekedst, st, mreteit is cskkenti. Ma mr nem ajnlanak teljes TSH-suppressit, mert ez nem elnys (hyperthyreosist jelent), hanem csak ennek cskkentst a normlis als rtktartomnyokra (0,3-0,8 mNE/mL kz). Kombinlt ksztmnyeket csak cskkent T3-szint esetn adhatunk, amikor a perifris T4T3-conversio zavara gyanthat (a ksztmny T4/T3 -arnya lehetleg 10:1 legyen). A mellkhatsok elkerlse rdekben a kezelst kis adagokkal kezdjk (fiataloknl napi 50 g-mal, idseknl 12,5-25 g-mal), s lassan, fokozatosan emeljk az adagot (fleg idseknl s coronaria-betegeknl), tbb ht leforgsa alatt rve el azt a legkisebb dzist, mely a megfelel hatst biztostja. Ez fiataloknl s felntteknl rendszerint 75-150 g/nap (testtmegtl fggen), idsebbeknl, illetve coronaria-betegeknl kevesebb, nem haladja meg a 100-125 g napi adagot (utbbiaknl a szv-r rendszer megfelel ltalnos s gygyszeres vdelmt is

232

biztostanunk kell). Szksg esetn eltekintnk a kezelstl, vagy alternativ megoldst alkalmazunk.
20. tblzat. Pajzsmirigyhormonok javallatai normo- vagy hypofunctis diffus s gbs golyvk kezelsre

40 ven felliek, akiknl az autonmia s a tumor lehetsgt kizrtuk Autoimmun thyreoiditis fennllta vagy gyanja esetn Elgtelen elzetes jodtherapia Manifest s subclinicai hypothyreosis Sporadicus golyva

A pajzsmirigyhormon-ksztmnyek mellkhatsairl mr volt sz a hypothyreosis kezelsnl (angina pectoris, myocardium infarctus, ritmuszavarok, agyi keringsi zavarok, thyreotoxicosis factitia stb.). Hozztehetjk, hogy ezek a hormonok az oralis anticoagulnsok s antidiabeticumok hatst is potenciljk, s nagyobb adagokban, fleg postmenopausban s idseknl, az osteoporosist is fokozhatjk. Tladagols esetn thyreotoxicosis factitia lphet fel. Ellenjavallatok: slyos szvbetegsgek, autonmia- s rkgyan, slyos helyi compressio, substernalis golyva, rossz compliance. Ellenrz vizsglatokat kezdetben 2-4 hetente, ksbb 3-6 havonta kell vgezni. Eltrben van a klinikai vizsglat (ltalnos vizsglat, a golyva nagysga, tapintsi lelete, testsly, pulsus), s kvetjk a laboratriumi eredmnyeket (T4-, T3-, TSH-szint, TRH-prba) fleg problms betegeknl. A golyva visszafejldst leginkbb echographis vizsglattal objektivlhatjuk. A pajzsmirigyhormon-terpit rendszerint 6 hnapig, esetleg 1-(2) vig folytatjuk, de nem tancsos hossz veken t adni. Ezalatt a golyva trfogata tlag 30-40%-kal, esetenknt mg tbbel is cskkenhet. A T4-kezels htrnya mint mr emltve volt , hogy a pajzsmirigy jdtartalmt cskkenti, s gy fokozdik a golyva-recidva eslye. rthet, hogy T4-kezels utn gyakrabban lp fel recidva, mint jdkezels utn. Ennek megelzse rdekben jdprofilaxist vgznk (100-200 g/nap adagban), s ha a volumen jra n, T4-et is trstunk. Recidva-profilaxisknt egyesek kizrlag T4-et adnak, (a terpisnl) kisebb adagokban. c) Kvnatos mindkt mechanizmus egyidej befolysolsa, ezrt amikor lehetsges s szksges kombinljk a pajzsmirigyhormon-ksztmnyeket jdadagolssal. Ez a trsts lehetv teszi, hogy mindkt komponest kisebb adagban adjk (75-150 T4 g + 100-200 g jd naponta, pl. JodthyroxR formjban, amely 100 g T4-et s ugyanannyi jdot tartalmaz), cskkentve a mellkhatsokat. A kt komponens egyidej jelenlte egyrszt a pajzsmirigy hypertrophijt (a l-T4 rvn), msrszt fleg hyperplasijt (a jd tjn) cskkenti. A jd trstsa levothyroxin-therapihoz azzal az elnnyel jr, hogy meggtolja az intrathyreoidealis jdtartalom cskkenst, amit az egyedl adott T4 okozna. Mivel ez a jdmennyisg ha nem is n meg, mint eleinte gondoltk vltozatlanul megmarad, megsznik a recidva-hajlam, ami a T4-kezels velejrja. Nem llja meg a helyt az a felfogs, hogy a levo-T4 okozta TSH-cskkens meggtoln a jdfelvtelt: mg TSH-suppressio esetn is ltezik jdfelvtel, melyet az nszablyozsi mechanizmusok biztostanak. gy, a kombinlt kezels nyjtja a lehetsges maximalis therapis hatst, kzel kizrt nemkvnatos hatsok mellett.

233

Van mg egy elnye a kombinlt kezelsnek: hat mind az endmis, mind a sporadicus golyvra (a kt formt nem mindig knny biztosan elklnteni egymstl, Horster, 1994). Mgis, mind a pajzsmirigyhormon-kezels okozta lehetsges zavarokkal, mind a jdsk ellenjavallataival szmolnunk kell. Pl. egyeseknl a standard l-T4 a kellettnl jobban supprimlhatja a TSH-t ez azonban egynileg belltott kombincival kikszblhet. Elfordulhat az is, hogy a jd hyperthyreosist okoz, de a hasznlt kis adagokban (100 g/nap) ez nem valszn. Ez a kezelsi forma is a diffus golyvs fiataloknl adja a legjobb eredmnyeket. Recidvartja az egyedl alkalmazott jdterpihoz hasonlt (vagyis alacsonyabb, mint a T4-).
21. tblzat. A kombinlt (jd + l-thyroxin) kezels javallatai diffus s gbs golyvk kezelsre, ill. recidivik megelzsre

Diffus vagy gbs golyvk, autonm rszek nlkl Recidva-profilaxis, golyva-mtt utn Subclinicai vagy manifest hypothyreosis, mtt vagy radiojod-therapia utn Elzetes levothyroxin- vagy jdkezels hatstalansga esetn Ez a kezelsi forma helyezend eltrbe minden olyan endemis golyvnl, melynl az nmagban adott jd nem elegend, ha a kombinlt kezelsnek nincsenek ellenjavallatai (l. mind a jd- , mind a pajzsmirigyhormon-kezels ellenjavallatait). Kivitelezsre, pl. Nmetorszgban, hromfajta ksztmny van forgalomban: levothyroxin s jd fix kombincijt tartalmaz ksztmny (100 g levothyroxin + 100 g jd, JodthyroxR nven, l. elbb); ezt hozznk is importljk; egy vltoz levothyroxin- (50-125 g) s lland jdtartalm (150 g) ksztmny; egy harmadik, 115 g jdot s 70 g levothyroxint tartalmaz kombinlt ksztmny. Nha indokolt szabadon vlasztott kombincit alkalmazni, mely pl. 50-75 g levothyroxint s 200 g jdot tartalmaz. Egyelre nincs megllaptva egyrtelmen, melyik kombinci a leghatkonyabb. ltalban azonban ajnlatos, hogy a levothyroxin adagjt olyan alacsonyan tartsuk, hogy az okozott TSH-cskkens ne kerljn a subclinicai hyperthyreosis znjba (a TSH-szint 0,3-0,8 mNE/L kzt kell legyen). Ugyanakkor felntteknl a napi jdadag el kell rje a 200 g-ot. Ezt minden esetben csak szabadon vlasztott kombinci valstja meg. A kombinlt kezels idtartama vltoz, rendszerint fl-egy v. Ezutn tarts golyvaprofilaxis kvetkezik napi 200 g jddal. Recidva esetn a jdhoz T4-ksztmnyeket kell trstani, vagy a kezelst csak T4-gyel folytatni (pl. sporadicus golyva fennllsakor).
22. tblzat. A diffus golyvk konzervatv kezelse*

letkor

Kezels

Gyermek- s Jodtherapia kb. 1 ven t: ifjkor kisgyermeknl 100 g/nap iskols gyermeknl s fiatal korban 200 (kivtelesen 300) g/nap vgl: golyvaprofilaxis jddal, 100200 g/nap adagban

234

Felntt 40 v Jodtherapia kb. 1 ven t: alatt 200 (ritkn 300) g/nap L-thyroxin kb. 1 ven t 75-150 g/nap Kombinlt kezels kb. 1 ven t: fix kombinci: 100 g L-thyroxin + 100 g jd naponta egyni, variabilis kombinci: 50-125 g L-thyroxin + 150 g jd naponta Vgl: golyvaprofilaxis jddal, 100200 g/nap adagban Felntt 40 v Az autonmia biztos kizrsa utn, a 40 v alatti felntteknl alkalmazott felett valamelyik fenti kezels. Vgl: golyvaprofilaxis jddal, 100200 g/nap adagban
* Pfannenstiel s mtsai : Schilddrsen-Krankheiten, 1997, alapjn.

A mellkelt tblzat a diffus normo- vagy hypofunctis golyvk konzervatv kezelst foglalja ssze. Gbs (uni- vagy polynodularis) golyva esetn ki kell zrni a functionalis autonmit (annak latens formjt is; echographia, suppressis scintigraphia, hormonmeghatrozsok szksgesek), valamint a malignits lehetsgt (hideg gb esetn vkonyt-biopsival), s ha nincs mtti indikci, konzervatve kell kezelni. A hromfle konzervatv kezels eredmnyeit sszehasonltva azt tapasztaltk, hogy diffus golyvs fiataloknl mindhrom kezelsi forma hatkonysga hasonl (a pajzsmirigyvolumen kb. 30%-os cskkense), s a maximlis hats 6-12 hnap mlva jn ltre. Klnbsg volt azonban a recidva-rtt illeten: gyakrabban jelentkezett recidva azoknl, akik csak pajzsmirigyhormont kaptak. A felnttekre vonatkozan mg nincs elegend adat a kirtkelsre. Az jl ismert, ltalnos tapasztalat, hogy a rgi, nagy s gbs golyvk terpis vlaszkszsge rossz. A golyva regressija utn a jdksztmnyek alkalmazst profilaktikus dzisokban (200 g/nap) folytatjuk, egsz leten keresztl, a betegek rendszeres kvetse (ltalnos vizsglat, a golyva nagysga, tapintsi lelete, functija, testsly, pulzus stb.) ellenrzse mellett. Ha van lehetsg, echographis vizsglatokat is vgznk. Ha ennek ellenre a pajzsmirigy-volumen jra nni kezd, a jdhoz megint levothyroxint kell trstani (ha kizrtunk egyb okokat, pl. a malignizci lehetsgt). Hyperthyreoidizldott golyvnl a jd adsa szigoran tilos, thyreostaticumok, vagy egyb kezels szksges (l. a hyperthyreosisnl). Hypothyreosis esetn substitutit vgznk. 2) Sebszi beavatkozs: elvileg olyankor indokolt, amikor a konzervatv kezels nem alkalmazhat, vagy nem vezet megfelel eredmnyre. Javallatai: Absolut: compressis tnetek lte (lgcs-, nyelcs-compressio, dyspnoe), konkrt rkgyan (hideg gb, gyans cytologiai eredmny) s egyb jelek: kemny tapintat, cskkent mobilits, gyors nvekeds, localis lymphadenopathia esetn.

235

Relatv javallatok: ha a golyva nem vlaszol megfelelen gygyszeres kezelsre, vagy utbbi ellenjavallt; nagymret (III. vagy therapia-resistens II. stdium), ill. dystopis (pl. mediastinalis) golyva, fleg ha nvekedsi tendentia is fennll; egy-, vagy tbb-gbs golyva esetn, fleg, ha a TSG-on hideg gb mutathat ki: gy, gyermekeknl, akiknl a malignitsi veszly nagy (kb. 20-30%), fiatal frfiaknl, 60 ves kor felett jonnan fellp gb, illetve gyors gbnvekeds eseteiben, ha ezt nem cysta, vagy nem vrzs okozta; kemny tapintat, cskkent mobilits, echoszegny csom; gyans cytologiai eredmny fennlltakor, illetve ha a beteg kifejezetten mttet hajt (pl. subjectiv panaszok miatt); recidvl golyvk, de csak akkor, ha valban nem oldhatk meg ms kezelssel, vagy malignitsra gyansak (recidva-mttnl ugyanis a szvdmnyek gy a hypothyreosis, hypoparathyreosis, recurrens-paresis igen gyakoriak); a heg okozta nyomsrzs nem mtti javallat. Ellenjavallatok: gyermekek, pubertskorak s fiatalok frissen kialakult golyvi; terhessg, szoptats kapcsn ltrejtt golyvk. A mtt nem kszbli ki a golyva okait, st, a pajzsmirigyszvet eltvoltsval mg jobban cskkenti a hormon-synthesis lehetsgeit, fokozott thyreotrop stimulcira vezetve. Alapvet fontossg ezrt a recidva-profilaxis biztostsa napi 100-200 g jddal, ill. hypothyreosis esetn pajzsmirigyhormonnal + jddal (l. a mtt utni recidva-profilaxisnl). 3) Radiojod-therapia. Fleg idseknl alkalmazzk nlunk, a jdot jl felvev golyvknl; kismret hideg terletek nem jelentenek ellenjavallatot. Alkalmazsnak egyik f clja a golyva megkisebbtse olyan esetekben, amikor ez konzervatv kezelssel nem sikerlt, s a mtt kivihetetlen vagy nagyon kockzatos. Rszletes javallatok: sikertelen vagy ellenjavallt (l. pajzsmirigyhormonok ellenjavallatai) konzervatv therapia egyes eseteiben; absolut vagy relatv mtti ellenjavallat esetn; mtti indicatio (pl. compressio) ll fenn ugyan, de a beteg visszautastja, vagy a ksr betegsgek miatt tl nagy a kockzata; akkor is vlaszthat, ha a mtt nem felttlenl javallt; golyva-recidva (fleg tbbszrs recidva) esetben, nvekedsi tendentival, sikertelen konzervatv kezels utn; fennll recurrens-paresis. Ellenjavallatok: terhessg, szoptats; gyermekhaj az elkvetkez 6 hnapban; rkgyan; nagy mennyisg jd elzetes bevitele esetn, amikor a radioaktv jd nem tud behatolni a pajzsmirigybe; hyperthyreoticus anyagcsere-llapot

236

Ma mr nem llnak fenn szigor letkor-hatrok, mgis, fiatal betegeknl a gygyszeres kezelst, illetve a mttet helyezzk eltrbe. Nagy golyvk, hideg gbk, jelents compressis tnetek is relatv ellenjavallatokat kpeznek, ilyenkor a mtti javallat ll eltrben. A sugrdosis a golyva nagysgtl fgg, kb. 150-200 Gy. A hypothyreosis-veszly kisebb mint Basedow-kr esetn, mgis 5-10%-ban ezzel szmolnunk kell. Ezrt a pajzsmirigy-funkcit 1, 6 s 12 hnappal a besugrzs utn, majd pedig vente ellenrizni kell. Evidens hats leghamarabb 3-6 hnap mlva alakul ki. Ebben az idszakban mr bevezethet a jdprofilaxis (100-200 g/nap), T4 azonban csak bizonytott hormonhiny esetn adand. A golyva megkisebbedse sok esetben nem megfelel, ilyenkor a kezels akr tbbszr is megismtelhet (6-12 hnap letelte utn). Egszben j eredmnyek rhetk el: a golyva trfogata 20-50 %-kal cskken, a compressis szvdmnyek visszafejldnek. A kozmetikai eredmnyek azonban sok esetben nem kielgtek. Az els 10 nap sorn fellphet irradiatis thyreoiditis, mely spontn megolddik. Veszlyes lehet viszont a kivltott trachea-oedema (lgzszavar lphet fel), ami glucocorticoid-kezelst tehet szksgess. Ezrt nagyfok trachea-stenosis esetn a mttet kell elnybe rszesteni. Ha ez kivihetetlen, akkor a teljes sugrdzist nem egyszerre, hanem frakcionltan, nhny napon keresztl kell alkalmazni. Endemis cretinismus A slyos endemis jdhiny kvetkezmnye. Olyan terleteken lp fel, ahol ez III. fok, azaz a napi joduria 25 g/g creatinin alatt van (legtbbszr a 15 g/g creatinint sem ri el); ezeken a vidkeken az endmis golyva is nagyon gyakori. Ms golyvakelt tnyezk is szerepelhetnek ltrejttben: gy thiocyanatok (pl. Zairban), rkltt tnyezk stb. Pathogenesise nem teljesen ismert: feltehetleg kezdetben az anya jdhinya miatt jn ltre a szvetekben egy hypothyreoticus llapot, majd a 12. httl kezdve a jdhiny kzvetlenl a magzati pajzsmirigymkdst krostja. A tovbbi elvltozsok kialakulsa attl fgg, hogy kpes-e a magzati pajzsmirigy a hormonhinyt compenslni. Egyesek felttelezik, hogy a jdhiny kzvetlenl is negativan befolysolhatja az agy fejldst. Az endmis cretinismust hrom f kritrium hatrozza meg: az epidemiolgiai, a klinikai, s az, hogy a jdhiny megszntetsvel prevenilhat. Epidemolgiai: krlrt fldrajzi terleten, slyos jdhiny esetn jelentkezik. A terhes n jdignye a szokvnyosnl sokkal nagyobb (260-300 g/nap krli, de egyesek szerint 500 g/nap); az emltett mennyisg hinya esetn a magzat (klnsen idegrendszeri) fejldse slyosan krosodik, ugyanis jdhinyban a magzati szervezet nem tud pajzsmirigyhormont termelni. Klinikai kp: slyos idegi krosodsok lpnek fel a foetalis let sorn, amelyek mr jszlttkorban nyilvnvalk. A terhessg korai szakaszban (I trimeszterben) fennll jdhiny vezet a legslyosabb idegrendszeri krosodsokra, a ksbbi peridusokban fleg nvekedsi zavarok keletkeznek. neuropathis forma: sketnmasg, neuromuscularis-zavarok (vgtagok spasticus paresise, egszen a jrskptelensgig). A terhessg els trimenonjban fennllott jdhiny miatt irreversibilis laesik lpnek fel, melyek nem javulnak pajzsmirigyhormon-therapira klnben is szletskor e hormonok szintje mr normlis lehet. A neuropathis forma slyossga vltoz: a beteg lehet cretin, imbecilis vagy idita. myxoedems forma: arnytalan trpenvs jellemzi: a trzshz kpest rvid vgtagok, eldomborod has, golyva lehet, de hinyozhat is (utbbi rendszerint slyosabb forma), a nvekedsi porcok az let vgig nyitva maradhatnak. Vagyis fennllnak a gestci idejn elszen-

237

vedett pajzsmirigyhormon-hiny tnetei, de a szlets idejn szlelt laesik nem irreversibilisek Ez a forma klinikailag hasonlt a congenitalis hypothyreosis megnyilvnulsaihoz. vegyes forma, melyben a neuropathis s az endocrin tnetek egyarnt fennllnak. A preventio fontos, ugyanis a fenti tnetek megelzhetk a jdhiny korrekcijval. Diagnosis: Jellemz a felntt kretnek csontvza s megjelense: alacsonynvsek (140-150 cm, de ez nem ltalnos), nyakuk s vgtagjaik rvidek, hasuk eldomborodik, gyakran van cspficamuk. Arcuk kerek, bartsgos, ders, nyugodt kifejezs, rncosodsra hajlamos, mosolygs (fleg olyankor reaglnak titokzatos mosollyal, amikor a feltett krdsre nem tudnak vlaszolni); j humoruk van, nha szellemesek is. Gyakori a strabismus, fogzsi zavar, szraz br. Enyhe formk esetn megtanulnak jrni, beszlni, rni, olvasni, s egyszer munkkat elvgezni. Ha felidegestjk ket, agresszvv vlhatnak. Jellemz, hogy fizikailag s szellemileg elmaradottak; slyos esetekben munkakptelenek. Elklnt diagnosis: LangdonDown-kr (mongoloid idiotia): genetikai zavar miatt jn ltre (21-es trisomia), jellemzi az arnytalanul fejletlen llcsont, relatv macroglossia, maldescensus testis, micropenis; trsulhat hozz hypothyreosis is, nemritkn myxoedema; congenitalis myxoedema: ennek oka pajzsmirigy-dysgenesis (ectopia, agenesis), a hormonogenesis veleszletett zavara (pl. Pendred-syndroma), lehet esetleg besugrzs kvetkezmnye stb. (l. ott). A congenitalis myxoedema gyakoribb endmis vidkeken ilyenkor nehezebb az elklntsk. ms testi s szellemi elmaradottsggal jr krkpektl. Megelzs: l. az endmis golyvnl; a jd-profilaxis a cretinismust jobban kivdi, mint a golyvt. Kezels: mr szletskor fel kell ismerni (TSH-screening ktelez endmis vidkeken, a szlets utni 5. napon). A pajzsmirigyhormon-therapinak csak akkor van rtelme, ha kimutatott hypothyreosis s/vagy golyva ll fenn. A kezelst a diagnosis fellltsa utn azonnal el kell kezdeni, T4-tartalm ksztmnyek (Thyro-4R, LevothyroxineR, EuthyroxR stb.) adagolsval, rendszerint 75-125 g/nap adagban (az letkor szerinti adagolst l. a gyermekkori hypothyreosis kezelsnl). Neuropathis formkban, ill. ha a kezels ksik, s az idegrendszeri zavarok irreversibilisekk vltak, az eredmnyek kiltstalanok. A ksbb elkezdett kezels legfennebb agresszvv teszi az addig nyugodt beteget. 2.2.3.4.2. Sporadicus egyszer golyva A golyvnak ez a formja nem kttt jdhinyos fldrajzi znkhoz, hanem elegend jdelltottsg terleteken (ISA iodine-sufficient areas) lp fel. Etiolgijban a jdhinynak ltalban nincsen szerepe (de a jdelltottsg olykor csak hatrrtk krli). Kialakulsban nagy jelentsge van az autoimmun folyamatoknak (a gbs golyvk esetben), ami rkletes tnyezk szerepre utal. Mskor jdtlsly (jdos kontrasztanyagok, amiodaron), lithium vagy strumign anyagok tehetk felelss ltrejttrt. Pathogenesis: A fenti etiolgiai tnyezk ms-ms mechanizmus tjn hatnak. Nknl gyakrabban fejldik ki, fleg puberts, terhessg s klimax idejn. Terhessg sorn ltrejtthez hozzjrulhat a jdhiny, valamint az emelkedett TBG-synthesis, melynek rvn megn a kttt pajzsmirigyhormon-szint, s gy a pajzsmirigy fokozott hormontermelsre knyszerl: a

238

T4 szabad frakcijnak cskkense TSH-hypersecretit okoz, ami pajzsmirigy-hypertrophit vlt ki. (l. a kvetkezkben). Ugyancsak fontosak a pajzsmirigy bels tnyezi (pl. a hormonsynthesis veleszletett zavarai; autoimmun-folyamatok: nvekedst stimull immunglobulinok, T3-, T4-ellenes antitestek stb), ms betegsgek (pl. acromegalia az IGF-I rvn, veseelgtelensg s nephrosis syndroma a jdveszts tjn), gygyszerek stb. Klinikai kp: A golyva kezdetben diffus, majd gbss vlik. Az endmis golyvhoz hasonl panaszokat (pl. nyomsrzst) s tneteket okoz. Gyermekeknl diagnosisra felttlenl quantitativ ultrasonographia szksges, mert pozitiv krismzsben a tapintsnak nagy a hibahatra (akr 30% is lehet, Lind s mtsai, 1998). Felntteknl diffus formjt leggyakrabban fiatal nknl szleljk (16%); ennek gyakorisga cskken az letkorral, mg a gbs golyvk n (fiatal nknl 5%, idsebbeknl 9%). Functionalisan euthyreoticus, de nagy mennyisg jd (kontrasztanyag, gygyszer stb.) hatsra hyperthyreoticuss is vlhat: gy az uninodularis golyva autonm adenomv, a polynodularis pedig polynodularis toxicus golyvv alakulhat. Idvel klnbz autoimmun folyamatok (BasedowGraves-kr, autoimmun thyreoiditisek) is megnyilvnulhatnak, a golyva ltrejttben betlttt etiolgiai szerepkre utalva. Laboratrium: Rendszerint euthyreosist mutat, nha a RIC emelkedett lehet. Megelzs, kezels: Mivel ltalban nem jdhiny okozza, a jdadagolsnak nincs rtelme, hanem az etiolgiai tnyezk kiiktatsra, ill. kezelsre kell trekednnk. A golyvt pajzsmirigyhormonokkal (rendszerint T4-ksztmnyekkel) kezeljk. 2.2.3.4.3. Az egyszer golyva jellegzetessgei klnbz letkorokban Az endmis s sporadicus egyszer golyva jellegzetessgei letkortl fggen vltoznak. gy, mskpp nyilvnul meg magzati, majd jszlttkorban, puberts- s ifjkorban, terhessgben, illetve felntt- s idskorban. A. jszlttkori golyva Golyvt akkor llapthatunk meg, ha a pajzsmirigy lthat, vagy tapinthat, s egyik lebenynek mrete meghaladja a 15 mm-t. A klinikai s paraklinikai kivizsglst illeten utalunk a gyermekkorban vgzend eljrsokra (l. a kvetkez alfejezetet). Rendszerint jdhiny okozza, ezrt endmis terleten gyakoribb (ltalban 1% krl van, de itt a 10 %-ot is elrheti). A golyva puha s diffus, nagy mrete esetn compressis szvdmnyeket vlthat ki (a trachen, vagy a nyaki ereken).Tbbnyire tmeneti hypothyreosishoz kapcsoldik. A hormonhiny veszlyes lehet az idegrendszer fejldsre, ezrt azonnali kezelst ignyel.(A permanens hypothyreosissal jr golyvkat l. a gyermekkori hypothyreosisnl). Kezels: 100 g jdbevitel naponta, vagy T4-kezels (utbbi akkor, ha jdra nincs megfelel vlasz, vagy ez nem adhat, autoimmun thyreoiditis miatt; adagokat l. a hypothyreosis kezelsnl). Anyatejes csecsemknl a tej biztostja a megfelel jdelltst, ha az anya nem szenved jdhinyban. Mestersges tplls esetn a megfelel jdbevitelt a tpllk tjn kell megoldani. Az emltett jdadag rendszerint pr ht leforgsa alatt megsznteti a golyvt. A lgutak szabadd ttelre csak rendkvl ritkn szksges mtti beavatkozs. Minden connatalis golyvs jszlttet, valamint azokat, akiknek anyja pajzsmirigybetegsgben szenved (az ilyen jszltteknl az tmeneti hypothyreosissal trsult golyva elfordulsi arnya a szoksos duplja), vagy terhessge alatt golyvakelt tnyezknek volt kitve, a pajzsmirigy-sttus szempontjbl gondosan kvetni kell a ksbbiek sorn is.

239

B. Gyermek-, puberts- s ifjkori golyva Gyermekkorban az euthyreosis (ami normlis pajzsmirigyhormon-szinteket jelent) llapota nem felttlenl esik egybe a pajzsmirigy normofunctijval. Jdhiny esetn ezt a normofunctit csak adaptatv mechanizmusok (cskkent jdrts, fokozott jodturnover, intenzv TSH-secretio), vagyis a hypothalamus-hypophysis-pajzsmirigy tengely fokozott mkdse biztostja. Ha a jdhiny kifejezett s tarts, a fenti mechanizmusok nem kpesek teljes mrtkben compenslni, s gy pathologis llapotok (iodine deficiency disorders) jhetnek ltre. Az emltettek rtelmben a jdhinyos terleteken l s a familiaris anamnesis gyermekeket ktelez jdprofilaxisban rszesteni (l. ott). A krismt, a klinikai vizsglat (inspectio, palpatio) mellett, echographival kell megersteni. TSH- s pajzsmirigyhormon-vizsglat, valamint antitest- (anti-TPO s anti-Tg) meghatrozs szksges a pajzsmirigy-funkci, ill. az eseteleges autoimmun thyreoiditisek tisztzsra. Gbs elvltozsok esetn TSG, adott esetekben vkonyt-biopsia is vgzend. Euthyroid diffus golyva kezelsre kisdedkorban 100-200 g/nap, iskols- s serdl-korban 200 g/nap jd adand 6 hnapos kra formjban (3 havonknti ellenrzssel). Ms, lnyegben megegyez, ajnls szerint: kisgyermekeknl 100 g jdot adunk naponta, iskols-, serdl- s ifjkorban pedig 200 (kivtelesen 300) g-ot. Eredmnyes kezels esetn a jodtherapit egy (esetleg kt) vig folytatjuk, majd kisebb (100-200 g/nap) adaggal substitutit biztostunk. Ha a jdads hat hnap utn nem vezet eredmnyre, T4-kezelsre trnk t, 50-150 g/nap adagban. Egyesek a kombinlt kezelst tartjk a legjobbnak. Ha autoimmun komponens is felttelezhet (pajzsmirigyellenes-antitestek jelenlte), akkor kezdettl csak T4 adhat. Gbs golyva gyakran autonm adenomra, juvenilis chronicus lymphocyts thyreoiditisre (JCLT) s 20-30%-ban rosszindulat elvltozsra utalhat. Ezeket a lehetsgeket scintigraphival, echographival, vkonyt-biopsival elemezni kell, s csak kizrsuk esetn tekinthetjk ket egyszer gbs golyvknak. A hideg gb nem jelent felttlen mtti javallatot gyermekkorban. Megprblhat 0,5-1 ves T4-kezels, megfelel ellenrzs mellett. Ha ez nem cskkenti legalbb felre a gbt, akkor mttet kell alkalmazni. Kivtelt kpez a cystonodosus degeneratio egyik progresszv formja, amely az emltett kezelsre nem reagl, s mtt utn recidvra hajlamos ebben az esetben, lehetsg szerint, a mttet ksleltetni kell (Pter,1996). Mtti megoldst vlasztunk akkor is, ha a cytologiailag negatv, mr egyszer leszvott gbs cysta jrakpzdik. Pubertskori golyva. A rgi llspont a pubertskori lettani pajzsmirigy-megnagyob-bodst illetleg ma mr nem tarthat. A jdhinyos golyva gyakorisga ebben az letkorban az 50%ot is elrheti. Mint emltettk, az I. stdiumot ppen elr pubertalis golyvknl megfelel jdprofilaxis szksges. Ha ez 0,5-1 v alatt nem fejldik vissza, akkor el kell elkezdeni a kezelst. Az idejben elkezdett jdkezelssel szmos ksbbi szvdmny megelzhet, tekintetbe vve, hogy a golyva gyakran pubertskorban kezddik. Napi 200 (egyes esetekben 300 g) jd adand 6-9 hnapig, ellenrzs mellett. Ellenjavallatok: autonmia, gbs golyva (az elbbi, ill. a rk fennllsnak veszlye miatt), autoimmun folyamatok. Negatv vlasz vagy ellenjavallatok esetn T4 adand, az letkornak megfelel adagokban. Ezutn substitutit vgznk napi 50-200 g jddal, 1-2 ven keresztl. Ifjkorban (s gyermekkorban is) a leggyakoribb pajzsmirigy-elvltozs az egyszer golyva. Az esetek tbbsgben (95 %-ban) jdhiny okozza, vagyis endmis. Ritkbban sporadicus jelleg, mely tbbnyire diffus, de gbs is lehet. Utbbit el kell klnteni a szintn gbs 240

golyva formjban jelentkez juvenilis chronicus lymphocyts thyreoiditistl (JCLT), autonmitl, rktl. Az egyszer golyva kezelst l. a pubertskori golyvnl: 200, maximum 300 g/nap jd, kb. 6-9 hnapon t, majd substitutio 50-200 g-mal naponta, 1-2 vig; eredmnytelensg esetn T4 egyedl vagy kombinltan jddal; a jd ellenjavallatai esetn csak T4. Az emltett kezels javallt diffus golyvnl, de polynodularisnl is megprblhat.Gyakori a recidva, gy lehetsges, hogy a jdkezelst az egsz let sorn folytatni kell. Kivtelt kell tennnk a solitaer csomkkal:. hideggbk (rkgyan) termszett tisztzni kell s szksg esetn mteni; a meleggb is mtend, ha nem involul, vagy kompriml, ill. kozmetikailag zavar. C. Terhessg s golyva A golyva gyakorisga terhessgben n, fleg endmis terleteken (ilyen vidkeken tbb mint ktszer nagyobb, mint msutt). Ha elzetesen is fennllt, terhessg alatt mrete megnvekedhet. Ez odavezet, pl. nmet adatok szerint, hogy a harmadik trimenon vgn a terhesek 60%-nl megnvekedett pajzsmirigyet tallunk. A golyva kialakulhat a foetusnl is, s slyos jdhinyban nemcsak connatalis golyva, hanem connatalis hypothyreosis is kifejldik. Az jszlttkori golyva prevalencija a terhessg alatt biztostott megfelel jdbevitellel cskkenthet. A golyva terhessg idejn bekvetkez megszaporodsnak tbb oka van: a) Oestrogenek hatsra fokozdik a mjban a TBG-synthesis, ez nagyobb mennyisg T4-, T3-at kt meg, gy szabad frakcijuk szintje a normlis als hatra fel cskken, ami a TSHsecretio enyhe nvekedst vltja ki. Hasonlkppen, terhessg alatt enyhe nvekedsi tendentit mutat az FT3/FT4 arny, ami jdhinyra utal. b) N a jdrts a vesken keresztl (n a jd-clearance), gy relatv jdhiny, cskkent pajzsmirigyhormon-termels kvetkezik be, ami szintn a TSH-secretio fokozdshoz vezet. Ugyanakkor mint ez ms krlmnyek kztt is trtnni szokott a jdhiny beindtja azokat a helyi szablyoz mechanizmusokat, melyeknek a golyvakpzdsben fontos szerepe van. Tbb szerz szerint a relatv jdhiny a f oka a golyva ltrejttnek terhessgben. c) A relatv jdhinyt elsegti a diaplacentaris jdveszts is. d) Terhessgben ms pajzsmirigynvekedst stimull tnyezkkel is szmolnunk kell: korai idszakban a placentalis hCG nvekedsvel, amely a terhes nk kb.15%-nl a pajzsmirigymkds fokozdst vltja ki, s gy a TSH-t cskkenti, valamint. strumign gygyszerekkel vagy egyb krlmnyekkel. Mindezekbl kt dolog kvetkezik : profilaktikus jdadagolsra nemcsak endmis vidken l terheseknl van szksg, hanem minden terhesnl. Substitutit biztostunk golyvamentes euthyreosisban, amikor a TSH-szint normlis, s nem mutathatk ki TPO-ellenes antitestek. Jdot rendszerint 260-300 g/nap adagban alkalmazunk. Ha TPO-ellenes antitestek vannak jelen, a jdprofilaxisra akkor is szksg van, fleg a magzat szempontjbl. Fel kell ilyenkor vilgostanunk a terheseket, hogy a jdadagols hypothyreosist vlthat ki, s szksg esetn ennek felismersre rvid tartam vizsglatokat kell vgezni terhessg alatt is. Mindez a szoptats idejre vonatkozan is rvnyes. az endmis golyva kezelse terhessg idejn nem vgezhet csupn T4-gyel. A terhes n s a magzat fokozott jdszksglete megkveteli jdksztmnyek alkalmazst. Egyes szerzk szerint elegend a jd nmagban is. Ez azt jelenti, hogy ha euthyreoticus diffus golyva ll fenn, adhatunk csupn jdot (az emltett adagban), vagy trsthatjuk ezt olyan adag (pl. 50-75 g/nap) T4-gyel, amely nem supprimlja a TSH-t. 241

A jdhinyos golyva trsulhat enyhe, vagy kifejettebb hypothyreoticus tnetekkel, ilyenek pl. a tanulsi s koncentrlsi zavarok, a hallszavar, a teljestmnycskkens, a depresszira val hajlam stb. A terhes nk kb. 1/3-nl, a terhessg II. felben cskken a T4, n a T3/T4 arny s n a TSH. Ilyenkor, hypothyreosisban, a megfelel jdbevitel mellett szksges a T4-substitutio is (ennek adagjt egynileg kell belltani, gy, hogy a TSH-t ne supprimlja). Ugyanakkor, terheseknl s szoptats anyknl el kell kerlni minden pajzsmirigygtlhats gygyszert (ez a legszlesebb rtelemben rtend; ilyen gygyszerek csak kifejezett szksg esetn rvid ideig, a legkisebb adagokban adhatk); tilos a terhesek dohnyzsa. Szoptats idejn is fokozott a jdigny: a bevitt jdmennyisg, ill. a pajzsmirigyhormonok kb. 20%-a az anyatejjel rl. A thyreostaticumok is bejutnak a tejbe, de kisebb mennyisgben. Jdot profilacticus clra ekkor is rendszerint 260-300 g/nap adagban alkalmazunk. D. Felntt- s idskori golyvk, klns tekintettel az uni- s polynodularis gbs golyvkra Egyszer, normofunctis golyvk, melyek endmis vagy sporadicus formban lpnek fel. Gyakori elvltozsok, egyes adatok szerint meghaladjk az 50%-os elfordulst. Ezek kezdetben rendszerint diffus jellegek, majd az vek sorn nodularizldnak (70-90%ban). Idvel degeneratv elvltozsok, ktszvet-felszaporods, cysta-kpzds, elmeszeseds is ltrejhet. A tarts jdhiny talajn gyakran alakulnak ki functionalis autonmik: ezek a 45 vet meghalad golyvsok ktharmadnl fordulnak el. Az idsek hyperthyreosisnak 70-80%-t ezek okozzk, s csak 20-30%-t az immunhyperthyreosisok. Magas a hypothyreosis-rta is, cscst 50-70 ves kor kzt ri el. Leggyakrabban (kb. 60%ban) idlt autoimmunthyreoiditis (fleg az atrophis forma) okozza, mskor jatrogn, posttherapis llapot magyarzza. a) Uninodularis (solitaer) hideg gb Mg 20 s 50 ves kor kztt kb. 5 %-os gyakorisggal tallunk tapinthat gbs golyvt, 60 ves kor utn mr az esetek felnl kimutathat (echographis vizsglattal, ill. boncolsi anyagban). 30 %-uk valjban tbb gbt tartalmaz; 1/3-uk spontn visszafejldik. Thyreoscintigraphis vizsglaton a tapinthat gb lehet iso-, hyper- vagy hypocaptl a pajzsmirigy tbbi rszhez kpest. Az iso- s hypercaptl gbk autonmm, azaz pretoxicus, majd toxicus adenomkk alakulhatnak, amelyeket a hyperthyreosis fejezetben trgyaltunk. Itt elssorban a solitaer, normofunctis hideg gbkrl lesz sz. Etiopathogenesis: A pajzsmirigy krlrt zonjnak degeneratv elvltozsa okozza (pl. egy kigett adenoma), melynek helyn fibrosis (azaz szolid gb, kb. 80 %-ban), elfolysods (cysta), vagy mindkett (pseudocysta) jn ltre.Elfordulsi arnyuk az letkorral n. Nknl 5-szr gyakoribb, mint frfiaknl. Klinikai kp: A subjectiv panaszok hasonltanak az egyszer (endmis vagy sporadicus) golyva ms forminl szleltekhez: diszkomfort-rzs, nvekeds esetn fjdalom; nagyon gyakran nem okoz semmilyen panaszt s felfedezse vletlenszer. Az objectiv vizsglat menett, a vizsglati paramtereket, a golyva stadilis besorolst, a lehetsges helyi szvdmnyeket l. az endmis golyva klinikai vizsglatnl. Elssorban az adja meg jelentsgket, hogy noha tlnyom rszk (80-90%-uk) jindulat elvltozs kisebb rszk malignizldhat. Annak valsznsge, hogy egy hideg gb rkos vagy elrkosodik, 5-20 % krl van. Igaz ugyan, hogy mindenfle pajzsmirigyrk ktszer gyakoribb a nknl, mgis a nyakon megjelen solitaer gb a frfiaknl jelent nagyobb rkveszlyt, ti. a nknl sokkal ( kb. 5-szr) gyakoribb az egyszer golyva, mint a frfiaknl. 242

Minden solitaer gb, fleg ha fiatal, 30 v alatti frfinl jelentkezik, rkgyansnak tekintend mindaddig, amg az ellenkezje be nem bizonyosodik. Rkos elfajulsra fleg akkor kell gondolni, ha a solitaer gb kemny tapintat, gyorsan n, fellete szablytalan, a krnyezettel sszekapaszkodik, s attl nehezen elhatrolhat, rgztett, ill. compressis tneteket okoz (pl. rekedtsg, dysphagia, l. rszletesebben az endmis golyvnl lertakat). Helyi nyirokcsom-, s tvoli, szervi (csont-, td-, esetleg mj-) ttteket adhat. Tovbbi lehetsges tnetek: ovalis forma, elhelyezkeds a jobb lebenyben, fleg apicalisan, subnodularis pajzsmirigyszvet-hiny, tmtt (nem cysticus) tapintsi lelet, 3-4 cm-t elr vagy meghalad tmr. Fontos anamnesticai adat a nyakat gyermekkorban rt besugrzs (kis adag ionizl sugrzsnak van jelentsge), ill. medullaris vagy egyb localisatij (pl. vese-) rk a csaldban; az endmis vidk rkgyakorisgot fokoz szerept jabban sokan ktsgbevonjk. Rk lehetsge ellen szl (anlkl azonban, hogy ezt kizrn):a puha consistentia, a kismret (egyesek szerint az 1,5 cm alatti tmr), a gb cskkense pajzsmirigyhormon-kezelsre (6 hnap alatt legalbb 50%-ot), valamint a cysticus jelleg (utbbi nem mindig). Nem ltezik azonban egyetlen biztos tnet sem, amely nmagban a malignoma ltt bizonytan vagy kizrn; a tneteket mindig sszessgkben kell rtkelni. Elfordul olyan eset is, amikor az els tnet egy nyaki nyirokcsom-megnagyobbods, mg a pajzsmirigyben elvltozs nem tapinthat. Nemcsak rktl, hanem egyb termszet nyaki kpletektl is el kell klnteni. A termszetnek tisztzsra szolgl paraklinikai s laboratriumi vizsglati eljrsokat, amilyen az ultrasonographia, quantitativ scintigraphia (TcU-meghatrozssal), vkonyt-biopsia, szvettani kp, rntgenvizsglatok (pl. calcificatik, compressik irnyba), ill. thyreoglobulin-, calcitonin-meghatrozs, RET-mutcik vizsglata stb. l. a pajzsmirigydaganatok diagnosisnl. A golyva funkcijnak vizsglatra hormon-meghatrozsokat (TSH, T4, T3) vgznk, gondolvn az autonmia kialakulsnak lehetsgre is. Tblzatba foglaltuk a solitaer gbs golyvk elklnt krismjt (23. tblzat), ill. algoritmusba a szbajv vizsglatok elssorban a vkonyt-biopsia alkalmazsnak mdozatait (46. bra).

243

23. tblzat. A solitaer (uninodularis) gbs golyvk differentialdiagnosisa

Pajzsmirigy-elvltozsok Jindulat daganatok (X) Follicularis adenomk* Teratoma Lipoma Dermoid cysta Rosszindulat daganatok Papillaris carcinoma Follicularis carcinoma Medullaris carcinoma Anaplasticus carcinoma Egyb malignomk** Egyb elvltozsok

Nempajzsmirigyeredet laesik

Gbs (gcos) Subcutan dermoid thyreoiditisek daganat Pajzsmirigy-cystk (pl. haemoragghis) Autonm adenoma Hemiagenesis Granuloms elvltozsok Parathyreoidea daganatok Lymphadenopathi a Aneurisma Thyreoglossuscystk

*Follicularis adenomk: micro-, normo-, macrofollicularis s trabecularis adenoma; **: Lymphomk, sarcomk, metastaticus carcinomk; A papillaris adenomk az EVSz osztlyozsbl kikerltek; ma carcinomknak tekintik ket. Megjegyzs: A pajzsmirigyhez tartoz (az extrathyreoidealis krnyezethez nem rgzlt) gbs elvltozsok nyelskor elmozdulnak, mg a pajzsmirigyhez nem tartozk, vagy a rgzltek nem.

Ktes esetekben hasznlhat a diagnosis megkzeltsre a T4-gyel vgzett suppressis therapis prba: a hormont 3-6 hnapon keresztl adjuk TSH-suppriml adagban (TRHprba negativ), s ha a gb mrete legalbb felre cskken (echographis volumen-meghatrozssal kvetve), akkor az elvltozs feltehetleg jindulat. Olyan, nagy carcinomakockzat elvltozs is ltezik azonban, mely kezdetben vlaszol, de ksbb mr nem. A mdszer teht nem specifikus s nem is sensitiv, mgis egyik lehetsges diagnosticai eljrs. Sokkal fontosabb a vkonyt-biopsit kvet cytologiai vizsglat s mg inkbb a szvettani (l. pajzsmirigydaganatok). Kezels: a fenti adatok fggvnye (l. pl. a vkonyt-biopsira alapozott algoritmust); msok az ultrasonographis vizsglat eredmnybl indulnak ki; ismt msok a dntst az anamnesticai, klinikai s laboratriumi adatok egyttes figyelembevtelvel hozzk meg. Sebszeti a megolds kifejezett rkgyan esetn: fiatal, 30 v alatti frfinl (ill. 60 v felett, ha egy rgi gb hirtelen nvekedni kezd), de nknl is, ha a solitaer hideg gb kemny tapintat, gyorsan n, fellete szablytalan, krnyezett infiltrlja, rgztett, compressis tneteket okoz (pl. rekedtsget, dysphagit), ill. regionalis nyirokcsomk tapinthatk. Ha gyermekkorban nyaki regijt besugaraztk, ez szintn a mtti megolds mellett szl. Ha a cytologiai eredmny bizonytalan, nagyobb tvel kell megismtelni a punctit, s szksg esetn elvgezhet az elzekben ismertetett suppressis therapis prba (l. 46. bra).

244

Solitaer gb FNA* Bizonytalan Nem megfelel minta a

Valsznleg malignus

Valsznleg follicularis neoplasia

Benignus

TSG** Mtt forr hideg

1. FNA megismtlse a 2. Suppressiv-terpia T4-gyel (3-6 hnap)

Suppressiv-terpia T4 -gyel (3-6 hnap) FNA megismtse a

FNA ismtls

Kivizsgls Mtt hyperthyreosis irnyba

Nincs vltozs Mretcskkens FNA: ha negatv, Kvets kvets Mretnvekeds Mtt

Nvekeds vagy pozitiv eredmny Mtt

46. bra. A solitaer gb elklnt krismje vkonyt-biopsia (FNA*) segtsgvel

TSG**: thyreoscintigramm; a: a megismtls vastagabb tvel trtnjk

Ha nem llnak fenn ezek a javallatok, akkor elbb a suppressis therapis prbt vgezzk el, kb. napi 100 g T4-gyel 3-6 hnapon keresztl. Vannak akik jdot (200 g/nap), vagy kombinlt kezelst (T4 + jd) alkalmaznak hasonl ideig. Ha ezalatt nem cskken a gb mrete legalbb felre, ez mtti indicatio (de a cskkens sem mindig perdnt, l. a felmerl problmkat elbb). A kezels ltalban 1 vet tart. Mtt utn recidva-profilaxist alkalmazunk (l. ott). b) Idsebbeknl gyakoriak a functionalis autonmik, melyek kimutatsra (esetleg suppressis) scintigraphia lehet szksges. Ezek nem vlaszolnak konzervatv kezelsre, st a gygyszerek (a T4 vagy a jd, utbbi pl. autonm folyamatok aktivldst vltva ki) slyosbtjk a beteg hyperthyreoticus llapott. Idsebb korban klnben is csekly fleg a bevezetben emltett degeneratv s nodularis elvltozsok miatt a golyvk vlaszkszsge jdra, ill. pajzsmirigyhormon-kezelsre (mr az is j terpis eredmnynek szmt, ha nvekedsk lell). Rendszerint radiojodtherapit alkalmazunk, az autonm hyperfunctio megszntetsre, ill. a golyva mreteinek cskkentsre. c) Polynodularis egyszer (normofunctis) golyva A golyva kezdetben rendszerint diffus, idvel nodularizldik. Lehet azonban megjele-nstl kezdve polynodularis. A pajzsmirigy globlisan megnagyobbodott, s benne iso-, hyper- vagy hypofunctis gbk tallhatk, de az sszfunkci normlis hatrok kztt van. Ha hypo-, s hyperfixl gbk egyarnt elfordulnak benne, polyheteronodularis struma a neve. Gyakoribb endmis vidkeken. Az uninodularis formhoz hasonlan, (fleg jdbevitelre) autonmm vlhat, s gy polynodularis toxicus golyva jn ltre. A benne lv hideg-gbk elrkosodhatnak. Ilyenkor, de ms esetekben is, compressis tnetekre vezethet. Id mltval sszfunkcija cskkenhet, hypothyreosist okozva. Ha begyullad, strumitis alakul ki. Differentialdiagnosist, megelzst, kezelst s ms rszleteket l. az endmis golyvnl.

245

2.2.3.5. Pajzsmirigy-gyulladsok Lehetnek heveny, flheveny s idlt gyulladsok. Ha a golyva gyullad be, strumitis a neve. Nincs olyan osztlyozs, amely etiopathogenetikai, morpholgiai s klinikai szempontokat egyarnt tekintetbe venne. Heterogn krkpcsoport, amelyben csak a gyulladsos, infiltratis jelensgek fennllsa kzs. Ezrt sok a vitatott krds osztlyozsuk tekintetben; pl. sokan a fjdalmatlan (painless vagy silent) thyreoiditist, amely egy lymphocyts autoimmun thyreoiditis lefolysa alapjn a subacut formknl, mg msok a Hashimotothyreoiditishez hasonl vonsai miatt, a chronicus thyreoiditiseknl trgyaljk. Ugyanez a helyzet a post partum thyreoiditis-szel is, amely tkp. az elz egyik formjt kpezi. Magt a Basedow-krt is bizonyos vonatkozsokban a chronicus thyreoiditisek kz soroljk, ugyanis nem-specifikus ksrjelensgknt ebben is fellphet focalis lymphocyts immunthyreoiditis (de ez adenomban s daganatokban is fennll).
24. tblzat. A pajzsmirigy-gyulladsok osztlyozsa

Acut thyreoiditisek**: gennyes (suppurativ) thyreoiditis nem-gennyes (non-suppurativ): pl. irradiatis thyreoiditis Subacut thyreoiditisek**: de Quervain-fle thyreoiditis silent, painless lymphocyts autoimmun thyreoiditis post partum thyreoiditis (tk. az elz egyik vltozata) Chronicus thyreoiditisek: Immun-thyreoiditisek: hypertrophis forma: struma lymphomatosa Hashimoto atrophis formk: asymptoms felnttkori idiopathis myxoedema focalis lymphocyts* Invasiv-sclerotizl thyreoiditis (Riedel-struma) Specifikus thyreoiditisek (tbc, syphilis, sarcoidosis)
*: pl. Basedow-kr, adenoma, pajzsmirigy-daganat esetn **: acut s subacut thyreoiditisekben: focalis vagy diffus formk

2.2.3.5.1. Heveny pajzsmirigygyulladsok Lehetnek gennyes (ritkn), vagy nem-gennyes folyamatok. A de Quervain-fle gyulladst egyesek hevenynek, de a legtbb szerz flhevenynek esetleg flheveny/hevenynek tartja A. Acut gennyes thyreoiditis Nagyon ritka krkp ma mr; rintheti az egsz pajzsmirigyet, de rendszerint csak egy rszt, gbs elvltozst kpezve. Etiolgia. Rendszerint szokvnyos gennykeltk okozzk (strepto-, staphylo-, pneumo-coccus, valamint anaerobok), localis vagy haematogen ton (pl. mandulagyullads, sinusitis k-vetkezmnyeknt) jut el a fertzs a pajzsmirigyhez. Olykor gombs fertzsek kvetkezmnye.

246

Klinikai tnetek. Rossz ltalnos llapot, elesettsg, magas lz (40-41C), azaz septicus tnetek s kifejezett localis elvltozsok jellemzik. A gyullads klasszikus, Celsus ltal lert jelei llnak fenn: tumor (a pajzsmirigy rszben vagy egszben megnagyobbodik), dolor (fjdalom jelentkezik spontn vagy tapintsra, mely gyakran a nyak, a flek, a nyakszrt irnyba sugrzik ki), calor (meleg tapintat), ritkn rubor (helyi brpr), valamint functiolaesa (mkdsi zavar). A pajzsmirigybeli fjdalmas csomt ugyancsak fjdalmas regionalis lymphadenitis ksrheti. Ma az abscedls ritkasg, de ha bekvetkezik s perforci jn ltre, vagy ha meg kell nyitni, hosszantart fistulk maradhatnak vissza. Paraklinikai vizsglatok. A RIC rtkei alacsonyak, a TSG hideg znkat, ill. gbket mutat ki, sonographival a kros terletek elhatrolhatk (echoszegny zonk). Jelents funkci-zavarok ltalban nem lpnek fel, de tmeneti hyperthyreosis (folliculus-rupturk miatt) elfordulhat; csak kimondott szvetkrosods okozhat idleges vagy maradand hypothyreosist. Laboratrium. A vrsvrtest-sllyedsi sebessg ersen emelkedett, leucocytosis s neutrophilia lp fel. A T3, T4 tmenetileg emelkedhet. Elklnt krisme: subacut thyreoiditisektl, haemorrhagis cysttl. Kezels. Szles spektrum antibioticumokat alkalmazunk, szksg esetn clzottan (antibiogramm alapjn). Ugyanakkor gyulladscskkentket is (NSAID) adagolunk. gynyugalom, localis jegels egszti ki a fenti kezelst. Ha a folyamat begennyedt, az abscessust sebszileg meg kell nyitni (Ubi pus, ibi evacua!). Ha hyperthyreoticus tnetek jelentkeznnek, csak -blokkolkat s nyugtatkat adunk; thyreostaticumokra nincs szksg. Prognosis. Nagyon j, a gyullads lefolysa utn restitutio ad integrum kvetkezik be. B. Acut nem-gennyes thyreoiditisek Irradiatis thyreoiditis: Sugrzs vltja ki, rendszerint radiojodtherapia vagy a nyaki rgi kls besugrzsa. A besugrzs adagjtl s tpustl fggen klnbz hatsokat szlelhetnk. Acut esetben sejtnecrosis, folliculus-pusztuls, neutrophil infiltratio, oedema lp fel. Nem sokkal ezutn helyi vrzsek s thrombosisok alakulnak ki. vekkel ksbb fibrosis, tsz-atrophia, sejtmag-laesik, lymphocyts infiltrcik s arteriola hyalinisatio kvetkezik be. Klinikai tnetek: A tnetek ltalban a besugrzs utni hten bell jelentkeznek s kb. 3-4 ht alatt megsznnek. Fjdalom, duzzanat s tmeneti hyperthyreosis jhet ltre. Ritkn thyreotoxicus crisist is szleltek. Nincsen azonban lzas reakci. ltalban nem okoz komoly gyulladst, spontn gygyul, vagy gyulladscskkentk (pl. glucocorticoidok) alkalmazsa rendezi. Nha, a fellp kompresszis tnetek miatt, tracheotmit kell vgezni. Idlt szvdmnyknt, leggyakrabban hypothyreosis fejldik ki, ezrt a beteget hossz idn keresztl kvetnnk kell. Ki kell emelnnk, hogy ilyen kezels utn nem fokozdik a pajzsmirigyrk incidencija. Ezzel szemben a nyaki rgi kis dzis kls besugrzsa fleg csecsem- s kisgyermekkorban gyakran vezet rkos elfajulsra, valamint golyva megjelensre. Ilyen szvdmnyeket rendszerint 1000 rad alatt (thymushyperplasia, mandulagyullads, vagy acne kezelse sorn), de egszen kis dzis (10 rad alatt) is szleltek. rdekes, hogy a fej- s nyakrkok vagy

247

lymphomk nagy dzis (4-5000 rad) besugrzsa nem jelent fokozott pajzsmirigyrkkockzatot, viszont hnapokkal vagy vekkel ksbb hypothyreosist vlthat ki. Egyb formk: Vrzs szintn ltrehozhatja; az echographia s a haemorrhagis cysta aspiratija (rendszerint a vrzs utn tbb napra) biztosthatja a krismt. Ritkn Echinococcus-cysta rupturja okozza a pajzsmirigygyulladst. 2.2.3.5.2. Flheveny pajzsmirigygyulladsok (subacut thyreoiditisek) Lehetnek de Quervain-tpus, vagy fjdalmatlan (syn. painless silent, subacut lymphocyts) thyreoiditisek. A. De Quervain-fle subacut thyreoiditis Synonimk: nem-specifikus granuloms, pseudotuberculoticus, rissejtes, non-suppurativ heveny, ill. heveny/flheveny (ti. tbbnyire flheveny, ritkbban heveny lefolys), vagy vrus-thyreoiditis. A pajzsmirigy leggyakoribb fjdalmas, gyulladsos megbetegedse, fleg kzpkor, 30-50 ves nknl fordul el. Etiolgia: nem ismert.Tbbnyire fels lgti hurut utn 2-3 httel alakul ki. Nha jrvnyszeren halmozdik.Valsznleg vrusinfekcik okozzk (mumps-, adeno-, echo-, Coxsackie, influenza-, Epstein-Barr vrus stb.).Genetikailag determinlt, fleg a HLA Bw35 hajlamost r. Szvettan: Kezdetben a folliculusok mononuclearis, histiocyts, lymphocyts, plasmocyts s neutrophil granulocyts infiltratija alakul ki. Ezutn a tszk destruldnak s kerek, tuberculoid granulomk kpzdhetnek, tbbmagvas rissejtekkel, melyek rszben Langhans-, rszben idegentest-tpusak (utbbiak a colloidot kebelezik be). Enyhe fibrosis is szlelhet. Klinikai tnetek. A kezdet rendszerint gyors, nha ijeszt, hamar progredil. A Celsus ltal lert gyulladsos tnetek jellemzik: a pajzsmirigy duzzadt, tmtt (nha ez a folyamat egy lebenyre vagy gcra lokalizlt), fjdalmas, tapintsra rzkeny. Jellemz a fjdalom kisugrzsa: a flek, a mandibula, vagy a nyakszrt fel, esetleg presternalisan. A fjdalom nyelsre fokozdik. Lteznek azonban olyan esetek is (30% krl), melyekben a fjdalom nem kifejezett, minimlis vagy ppen hinyzik. A megduzzadt pajzsmirigyrsz felett a br meleg s igen ritkn piros szn lehet. Regionalis nyirokcsomduzzanat nincs. A betegek jelents rsze subfebrilis vagy lzas, rossz a kzrzete, de korntsem olyan rossz, mint heveny thyreoiditisben. Levertsg, izomfjdalmak, arthralgia fellpse gyakori. Kezdetben thyreotoxicosisra utal tnetek jelentkeznek (magyarzatt s a betegsg tovbbi lefolyst l. az evolutinl). Egyes esetekben a thyreotoxicosis a betegsg egyedli klinikai megnyilvnulsa lehet. Evolutio. Klasszikus forma esetben ngy stdiumra oszthat: I. stdium: A betegek felnl thyreotoxicus tnetek jelentkeznek, fogys, tachycardia, tremor, izgalom, termophobia, izzads formjban, ugyanis a gyulladt parenchimbl pajzsmirigyhormonok szabadulnak fel. E szakasz laboratriumi jellemzi: a T4-, T3-, s a thyreoglobulin-szint emelkedse (vagy a normlis fels hatrn lev rtkeik), a TSH cskkense (vagy normlis rtke); a RIC alacsony rtkeket mutat, a TSG meghatrozsa rendszerint kivihetetlen (ezek igen fontos jelek a diagnosishoz). Egy-hrom ht letelte utn megsznik a thyreotoxicus llapot.

248

 II. stdiumot euthyreosis jellemzi, mert kezdenek kimerlni a pajzsmirigyparenchima hormontartalkai, s gy leesik a hormonok vrszintje a normlis rtkekre. III. stdium: hypothyreosis jellemzi, ami csak a betegek 25%-nl alakul ki. Magyarzata az, hogy a hormonrezervek mr kirltek, de a parenchima mg gyulladt. IV. stdium. A restitutio stdiuma: a gyulladsos tnetek megsznnek, s ezzel prhuzamosan helyrell a pajzsmirigy-funkci. Mint lttuk, nem minden beteg megy t az emltett szakaszokon. A folyamat ltalban 6 hetet tart, de olykor 3-6 hnapig is elhzdik. A gyullads migrlhat egyik terletrl a msikra, egyik lebenyrl a msikra (thyreoiditis migrans, ksz thyreoiditis). A de Quervain-thyreoiditisnek vannak knny, abortv formi is, melyeket sokszor fel sem ismernek Laboratriumi s paraclinicai eredmnyek. A vrsvrtest-sllyedsi sebessg igen nagy (pl. 60/80, 80/120 mm, nha nagyobb is); lehet leucopenia, relativ lymphocytosissal (vrusinfectio), s enyhe anaemia. A gyullads ms laboratriumi jelei is fennllnak: a fibrinogn-, az -2-globulin-, s a CRP-(C-reactiv protein-)szint emelkedse. A PBI s a serum thyreoglobulin-szint egyarnt jelentsen n (utbbi a hyperthyreosis factititl elklnt jelknt is felhasznlhat). A RIC rendszerint olyan alacsony fok, hogy a TSG elvgzshez nem elegend. Az enyhbb s a gcos formkban a jdfixls nem cskkent ennyire, gy a TSG kivitelezhet s inhomogn aspectust ad. A vkonyt-biopsia rissejtes, granuloms infiltratit s enyhe fibrosist mutat (fontos pl. egy gyorsan nv anaplasticus rktl val elklntsben). A gyulladt terlet echoszegny. Elklnt krisme: Ha valaki pajzsmirigy-tji fjdalomrl panaszkodik, elssorban de Quervain-fle thyreoiditisre kell gondolni. El kell azonban klnteni: acut thyreoiditistl: melyet nagyon rossz ltalnos llapot, magas lz, slyos helyi gyulladsos tnetek jellemeznek chronicus thyreoiditisektl: (pl. Hashimoto-thyreoiditistl): lz nincs, fjdalom enyhbb; a Hashimoto-kr kezddhet nha subacut formban, de a pajzsmirigy-ellenes antitestek, fleg az az anti-thyroidperoxydase antitestek anti-TPO-Ab vagyis TPO-AK titere kezdettl nagyon magas (ezek azonosak az antimicrosomalis antitestekkel MAK); ugyancsak emelkedett, ha valamivel ritkbban is, mint az elz, az anti-thyreoglobulin antitestek TgAb vagyis TAK titere; pajzsmirigyrktl (fleg az anaplasticus formtl): rendszerint gyors evolutio, kemny tapintat, infiltrl nvekeds, compressis tnetek, regionalis lymphadenopathia jellemzi;. haemorrhagis cysttl: nagyon ritka, az anamnesisben trauma mutathat ki; egyb nyaki daganatos elvltozsoktl: thyreoglossus-cysta, lymphoma, tbc stb. a fjdalmat a krnyezeti (fl-orr-ggszeti, stomatologiai, spondyloticus) elvltozsok okozta fjdalmaktl kell differencilni az els fzisbeli thyreotoxicus tneteket a thyreotoxicosis egyb formitl kell elklnteni; a RIC kirtkelsnl fleg azokra a formkra kell tekintettel lenni, amelyek ehhez a krkphez hasonlan cskkent captatis rtkekkel (bloklt pajzsmiriggyel) jrnak, gy: subacut lymphocyts thyreoiditis, exogen jd okozta hyperthyreosis, papillaris rk aktv tttei, struma ovarii , thyreotoxicosis factitia.

249

Szvdmnyek: A restitutio ad integrum igen ritkn marad el. Kialakulhat hyperthyreosis (ekkor hyperthyreoiditis az elnevezse), olykor a gyullads chronicuss vlik, vagy maradand gb keletkezik. A hideg gb rkveszlyt jelent. Kezels. Spontn is meggygyulhat. Enyhbb esetekben NSAID adsa elegend: pl. acidum acetylsalicylicum (2 g/nap), phenylbutazon, indomethacin, diclofenac, piroxicam. Kt htig nagyobb adagokban, majd 4-6 htig fenntart adagokban alkalmazzuk ezeket. Slyosabb esetekben glucocorticoidokat kell hasznlnunk: Prednison 40-60 mg/nap, kb. kt htig, majd az adagot progressve cskkentjk 15-20 mg/napra. Ezutn, a klinikai kptl fggen, de legalbb mg 6-8 hten keresztl adni kell a glucocorticoidokat, pl. 15 mg prednisont msodnaponknt (vagy NSAID-ot). A mellkhatsokat (pl. ulcus) ki kell vdennk. A -blokkolk (propranolol) trstsa fontos a thyreotoxicus fzisban, egyrszt tneti, msrszt pathogenetikai (gtolja a T4T3 talakulst) cllal. Nyugtatkat is adhatunk, de nem adunk thyreostaticumokat. A kezels hatsra a vrsvrtest-sllyedsi sebessg rendszerint 4-6 htre, a T4-,T3-szint 6-8 htre normalizldik. A kezelsre nem reagl esetekben egyesek gyulladscskkent rntgen-therapit ajnlanak (200-400 r adagban) msok szerint ez ma mr tlhaladott. Gcok fennllst (pl. a fl-orr-ggszet, fogszat terletn) keresni kell, s ha vannak, meg kell azokat szntetni. Sokan az els stdium vgtl pajzsmirigyhormonokat trstanak (1-2 hnapra), attl tartva, hogy a cskken T4, T3 miatt fellp fokozott TSH-secretio a gyulladsos folyamat slyosbodshoz vezet. Ms vlemnyek szerint ez csak hypothyreosis, vagy golyva elzetes fennllsa esetn szksges, klnben ellenjavallt, mert az endogen TSH-ra szksg van a pajzsmirigy-funkci helyrelltshoz. Prognosis: ltalban j (3-6 hnap alatt restitutio ad integrum), de vannak recidvl formk is (1-6 havi recidvk), s ezek tbb (1-3) ven t is elhzdhatnak. Nagyon ritkn alakul ki permanens hypothyreosis. Ha nem-captl gb marad vissza, azt el kell tvoltani (rkveszly). A fokozott recidva-hajlam miatt a kezelst nem szabad korn abbahagyni s nagyon fontos a betegek rendszeres kvetse, legalbb 1-2 ven t (klinikailag, laboratriumi s paraclinicai vizsglatokkal, pl. sonographival: echoszegny terletek jra megjelense recidvra utal). B. Fjdalmatlan (painless vagy silent) subacut lymphocyts thyreoiditis Autoimmun subacut gyullads jellemzi, amely heteket, hnapokat tart, s spontnul javul. A betegsg relis gyakorisga nem ismert, felteheten a thyreotoxicosisok 5-20%-rt felels. Az esetek 2/3-ban nknl, fleg fiataloknl fordul el. Egyik varinsa a post partum thyreoiditis. Etiopathogenesis: Sok vonatkozsban hasonlt a Hashimoto-krhoz. Autoimmun jelleg, fokozott a HLA-DR3 s HLA-DR5 antignek elfordulsa; fennllhat csaldi hajlam pajzsmirigy-betegsgekre. Gyakran post partum lp fel (a szl nk 5-9 %-nl), a terhessgi immunsuppressis llapot megsznse kapcsn. Ltrejttben, mint az autoimmun thyreoiditiseknl ltalban, a jd egyre gyakoribb alkalmazsnak (pl. jd-profilaxisra) is szerepet tulajdontanak, ugyanis a jd sejtlaesikat vlthat ki s serkenti az immunolgiai folyamatokat (Wiersinga). Szvettan: lympho-plasmocyts infiltratio, az esetek 1/3-ban Hrthle-fle sejtekkel, discret fibrosissal vagyis hasonlt a chronicus lymphocyts thyreoiditis szvettani kphez.

250

Tnettan. A pajzsmirigy enyhn megnagyobbodik, kemnyebb tapintat, de nem fjdalmas. Tipikus formnl mint a de Quervain-thyreoiditisben is kezdetben thyreotoxicus tnetek jelentkeznek, majd hypothyreosis lp fel, de mindkett tmeneti jelleg (l. 47.bra).

47. bra. A post partum autoimmun thyreoiditis lefolysa (Amino s Miyai, 1983)

A thyreotoxicosis ltalban kzepes vagy enyhe intensits, maximum 3 hnapot tart, sem ophthalmopathival sem pretibialis myxoedemval nem jr. Gyakran elfordul tmeneti thyreotoxicosis nmagban is. Ritkn, tarts hypothyreosis vagy thyreotoxicosis is bekvetkezhet (47. bra). Laboratriumi eredmnyek: Vrsvrtest-sllyedsi sebessg emelkedett lehet, de kevsb, mint az elz formnl ( 50 mm/1 h). A T4, T3 szintn emelkedett (az els peridusban), s a RIC-rtkek ltszlag paradox mdon cskkentek, s a TSG kivitelezhetetlen ppgy mint a de Quervainformnl. A vrben pajzsmirigyellenes antitestek tallhatk (fleg az anti-TPO, azaz antimicrosomalis antitestek), de szintjk csak enyhn emelkedett. A golyvt confirmlhatja az ultrasonographia. Krisme: gyakran post partum kezdet, fjdalmatlan golyva, thyreotoxicus tnetek, cskkent RIC-rtkek, kivitelezhetetlen TSG, s a vrben pajzsmirigyellenes antitestek. Elklnt krisme: l. az elz formnl. Kezels. Rendszerint csak tneti kezelst ignyel az I. fzisban (-blokkolk, nyugtatk). Ha e thyreotoxicus fzisban glucocorticoidokat trstunk (prednison, 40-50 mg/nap) kb. egy hnapig, ez jelentsen lervidti e fzis idtartamt, de nem befolysolja esetleges evolutijt permanens hyperthyreosis irnyba. Hypothyreosis fellptekor rendszerint kis adag T4-gyel substitutit (de nem suppressit) vgznk 3-6 hnapig, majd jrartkeljk a pajzsmirigyfunkcit. Csak nagyon ritkn, ha a hypothyreosis permanenss vlik, lehet szksg tarts substitutis therapira. A thyreostaticumok, a sebszeti beavatkozs (utbbi rendkvl ritka kivtelektl eltekintve), vagy a radiotherapia ltalban ellenjavalltak. Evolutio: Hasonlt a de Quervain-formhoz. A beteget 6 havonknt ellenrzni kell, 3 ven t. Egyesek recidvra hajlamosak, gy nluk nagyobb a tarts hypothyreosis valsznsge. Prognosis: az esetek 2/3-ban kb. 1 vre teljes a restitutio, a tbbinl hypothyreosis alakul ki. A post partum thyreoiditisesek 10 %-nl alakul ki vgleges hypothyreosis (ez 1-2 ves szabad intervallum utn is bekvetkezhet), ami substitutis kezelst ignyel.

251

2.2.3.5.3. Idlt pajzsmirigygyulladsok (chronicus thyreoiditisek) Ide tartozik elssorban a hypertrophis autoimmun (lymphocyts, Hashimoto) thyreoiditis, az atrophis forma, valamint a thyreoiditis lignosa (Riedel-struma). A specifikus thyreoiditiseket kln trgyaljuk. A. Thyreoiditis lymphomatosa Hashimoto Synonimk:chronicus lymphocyts vagy autoimmun thyreoiditis, struma lymphomatosa, Hashimoto-kr. Golyvval jr idlt thyreoiditis, ami vek sorn pajzsmirigy-elgtelensghez vezethet. Tipikus autoimmun krkp, a 30-50 ves felntt npessg 3%-nl jelentkezik, fleg nknl (n/frfi arny 8/1). Gyermek- s ifjkori vltozata a juvenilis chronicus lymphocyts thyreoiditis, mely a felnttkori formtl tbb vonatkozsban eltr (l. e fejezet vgn). Etiopathogenesis: Nem teljesen tisztzott. A genetikai tnyezk jelentsgre utal, hogy gyakran csaldi jelleg s bizonyos HLA-antignekkel (DR4, DRw5), valamint ms, hasonl mechanizmus betegsgekkel (LED, rheumatoid arthritis, miasthenia gravis, Biermeranaemia, Addison-kr stb.) trsul. Bizonytott, hogy mint az emltett betegsgek is autoimmun mechanizmuson alapszik. Nem ismert, hogy milyen tnyezk (bacteriumok, vrusok, stressz, hormonok) vltjk ki az autoagressit. A cellularis s humorlis immunits egyarnt rintett, alapdefectusnak tartjk a suppressor T-lymphocytk elgtelen mkdst, ami lehetv teszi az autoagressiv T-lymphocyta-klnok aktivldst. Utbbiak a B-lymphocytk proliferatijt s a plasmasejtek antitest-termelst vltjk ki, s a pajzsmirigy szintjn cytotoxicus reakcikra vezetnek. Zavart az antitest-dependens, sejtkzvettett cytotoxicits (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) is. E tnyezk idlt gyulladst tartanak fenn, mely a pajzsmirigy mkd llomnynak pusztulshoz s gy hypothyreosishoz vezet. Szvettan: parenchima-pusztuls, lymphocyts-plasmocyts infiltratio, fibrosis, Hrthlevagy Askanazy-sejtek, olykor oncocyts metaplasia jellemzi (sokig egyesek precancerosus llapotnak tartottk a pajzsmirigyrkok 6-10%-hoz trsul). A parenchima tbbi rsze hyperplasis tendencit mutat, kisebb tsz- s magasabb hengerhm-sejtek kpzsvel; gy egytt fordulnak el mind hyperplasis, mind atrophis laesik. Tnetei: Rendszerint lassan, alig szreveheten kezddik, nyaki diszkomfort-rzssel. Diffus vagy gbs, tmtt, kemny tapintat, gyakran szablytalan felszn golyva, mely lassan, progresszv mdon fejldik (nha tapinthat a pyramidalis lebeny is). Nagy mrete miatt nyomsrzst, ritkn fjdalmat is okozhat. Nincs regionalis nyirokcsom-duzzanat. Az ltalnos jelleg panaszok hinyoznak vagy enyhk (gyengesg, elesettsg), lz nincs. Kezdetben enyhe thyreotoxicosis jhet ltre (hormonveszts a srlt tszkbl). A betegek nagy rsznl euthyreosis ll fenn, majd rendszerint enyhe hypothyreosis alakul ki (5%-ban, fleg regeknl, ezek myxoedema irnyba evolulnak). Olyankor alakul ki pajzsmirigyelgtelensg, amikor a szvetpusztuls meghaladja a hyperplasis terletek compensatis kpessgt. A cskken pajzsmirigyhormon-szintek miatt fokozdik a TSH-secretio, ami tovbbi golyvanvekedst vlt ki. Ritkn hyperthyreosissal trsul, s ha ez Basedow-krral trtnik, Hashitoxicosis a neve. Ilyenkor egyidben fordulnak el a Basedow-kr s a Hashimoto-thyreoiditis szvettani elvltozsai. Rendszerint a hyperthyreoticus folyamat viszonylag rvid idn bell lezajlik, s marad a progresszv hypothyreosis. Elfordulhat endocrin ophthalmopathival jr euthyreosis is (2%).

252

Laboratriumi eredmnyek: A vrsvrtest-sllyedsi sebessg enyhn emelkedett, a leucocyta-szm normlis. A pajzsmirigy-ellenes antitestek nagy tmnysgben vannak jelen a plasmban: az antimicrosomlis (anti-TPO vagy MAK, szinte minden esetben), thyreoglobulin-ellenes antitestek (anti-Tg vagy TAK, 60-80 %-ban). A negatv eredmnyek azonban nem zrjk ki a diagnosist, s az emltett antitestek jelenlte ms pajzsmirigybetegsgekben is kimutathat. A globulin-szint magas s sok esetben ms gtl jelleg antitestek is elfordulnak. Az ultrasonographia echoszegny terletek jelenltt bizonytja. A vkonyt-biopsia kimutatja a jellegzetes lympho-plasmocyts infiltratit, de rtkelse, fleg a rkos folyamatoktl val elklntse, nemegyszer nehzsgekbe tkzik. Ha csupn a TSH emelkedik, az subclinicai hypothyreosisra vall; a T4 (FT4) cskkense manifeszt hypothyreosist erst meg; lehetnek normo-, ritkn hyperthyreosisra utal eredmnyek is. RIC ltalban normlis rtkeket mutat, de extrem egyni klnbsgek is fennllhatnak. A pajzsmirigy jdtere mindig cskkent, s ez fokozott jd-turnoverhez s emelkedett PBI-hez vezet. Elfordulhat az is, hogy a RIC 24 s 48 rs rtkei emelkedettek. A jdfelhasznls zavart, ami a perchlorat-prba pozitivitsban is megnyilvnul. A TSG gyakran globlisan cskkent jdfixlst mutat, s aspectusa inhomogn (molyrgta); ha krlrt, a zona hypercaptl lehet. Krisme: diffus vagy gbs, tmtt tapintat golyva, mely rendszerint hypothyreosis irnyba evolul. Nagyon fontos a pajzsmirigy-ellenes antitestek emelkedett titere (noha egyik sem specifikus jel e betegsgre nzve), valamint a vkonyt-biopsia eredmnye. Ennek rtkelsnl azonban figyelembe kell venni, hogy az adenomk s malignomk hatrterletein kifejezett focalis vagy diffus lymphocyts infiltratik alakulhatnak ki. Tovbbi problmt jelent, hogy egytt fordulhat el malignus lymphomval. Ezeket tekintetbe vve, ktes esetekben mttet kell vgezni, mert vgleges diagnosist csak a szvettani vizsglat biztosthat. Echoszegny sonographia, magas TSH, inhomogn TSG egsztheti ki a kpet. Elklnt krisme: elssorban pajzsmirigyrktl, a tbbit (rszletezve) l. a de Quervain-fle subacut thyreoiditisnl; az egyszer (sporadicus s endmis) golyva, valamint a hypothyreosis egyb formi szintn kizrandk. A ritka, hyperthyreoticus formt a hyperthyreosis egyb formitl kell differencilni. Kezels: a pajzsmirigy functionalis llapota s a golyva nagysga dnti el: euthyreosisban (TSH, pajzsmirigyhormonok szintje normlis) nincs szksg kezelsre; subclinicai hypothyreosisban kis adagban (25-50 g/nap) T4 -et adunk, substitutiv cllal; normofunctis golyvnl (mretnek cskkentsre, ill. nvekedsnek gtlsra), s mg inkbb manifest hypothyreosisban a T4 -et nagyobb, 100-l50 g/nap adagban alkalmazzuk; Hashitoxicosisban thyreostaticumokat, pajzsmirigyhormonnal kombinlva 2-4 hnapon t a gyors vlasz konfirmlja a diagnosist; atpusos esetekben, mely a golyva gyors nvekedsvel s fjdalommal jr, idlegesen glucocorticoid-kezels javasolhat (elssorban a kedvez localis hatsok miatt): Prednison 60-80 mg/nap kezdeti adagban, fokozatosan cskkentve 3-4 ht alatt; mtt ritkn vlasztand: rkgyan esetn, vagy nagy, compressit okoz, esetleg a beteget zavar (pl. eszttikai szempontbl) golyvnl; postoperative egsz leten t substitutio. 253

Evolutio, szvdmnyek: Az evolutio elrelthatatalan, a remissio ritka, ltalban hypothyreosis fel evolul. Elkerlend a fokozott jdbevitel, mert ez maga is hypothyreosist vlthat ki; emiatt a jdprofilaxis ellenjavallt. Szksges a betegsg kvetse a bell hypothyreosis felismerse rdekben, valamint az esetleges rkos elfajuls miatt: kis szmban ugyanis papillaris rk alakul ki s malignus lymphoma is ltrejhet. Igaz ugyan, hogy nincs bizonyosan kimutatva, hogy Hashimoto-kr talajn lymphoma alakul ki, de a kt betegsg egyttes elfordulsa figyelmet rdemel. Prognosis: ltalban j (az esetleges rkos elfajulst leszmtva). Juvenilis chronicus lymphocyts thyreoiditis A Hashimoto-thyreoiditis juvenilis formja, amely a gyermekkori thyreoiditisek leggyakoribb vltozata. Elfordulsa valsznleg 14-18 ves kor kzt maximlis, fleg lenyoknl gyakori; 5 ves kor alatt igen ritka. Etiopathogenesisben a nvekv jdkinlatot tartjk fontosnak, mely egyrszt sejt-laesikat okoz, msrszt pedig serkenti az immunmechanizmusokat (l. a subacut lymphocyts thyreoiditisnl). Fontos az rkltt tnyezk szerepe, mint a felnttkori formban is, de itt a DQw7 s a DQa1 gnek llnak eltrben. Nem egyszer trsul ms autoimmun, ill. genetikusan determinlt betegsggel (diabetes mellitus, ill. Turner-, Klinefelter-syndroma, Down-kr). Klinikai kp: Tbb vonatkozsban eltr a felnttkori Hashimoto-krtl, amennyiben klinikai megnyilvnulsai enyhbbek (a golyva kismret, kevsb fibroticus, ritkn hinyozhat is), a krlefolys lassbb. Mgis, gyakran vltoz erssg, rendszerint subclinicai hypothyreosis szlelhet (a gyermekek mintegy felnl). Ez megzavarhatja a csontosodst (nvekedsi zavart okozva), a nemi rst (ksik a pubertas), s a havivrzseket. Laboratriumi s paraclinicai eredmnyek: Az anti-TPO s az anti-Tg antitestek titere emelkedett, de korntsem rnek el olyan magas rtkeket, mint felnttkorban. Sokat segt a diagnosisban a vkonyt-biopsia (diffus, vagy focalis lymphocyts infiltratio, esetleg plasmasejtek is, nha Hrthle- vagy Askanazy-sejtek), valamint az echographia (echoszegny terletek). Functionalis szempontbl a hypothyreoticus tendencia dominl, de lehet euthyreosis s igen ritkn hyperthyreosis is (a functionalis vizsglatokat illeten a felnttkori formra utalunk). Diagnosis: Rendszerint kismret struma (lehet gbs jelleg is), mely spontn, vagy tapintsra rzkeny lehet. ltalban eu- vagy hypothyreosissal, de ritkn tmeneti vagy tarts hyperthyreosissal jr. Nincs teljes egyetrts a szerzk kztt a diagnosticus kritriumokat illeten. Az emelkedett antitest-titer, a vkonyt-biopsia s az ultrasonographia eredmnyei dntik el a krismt (ha kett kzlk pozitv, kimondhat a JCLT fennllsa). Elklnt krisme: A fentiekbl kitnik, hogy a diagnosist nem knny gyermekkorban megllaptani. Utalunk a felnttkori forma differentialdiagnosisra (egyb thyreoiditisek, pajzsmirigyrk, egyszer golyva, ms etiolgij hypo- s hyperthyreosisok), hozzfzve, hogy gyermekeknl a krkpet gyakran nem ismerik fel, s egyszer golyvaknt tartjk szmon. Nem ritkn a mtt kapcsn vgzett szvettani vizsglat tisztzza a krismt. Kezels: a manifest vagy subclinicai hypothyreosist T4-ksztmnyekkel kezeljk (kezdeti adag 2-5 g/ttkg; a kezels kvetsre ez esetben alkalmas a TSH-meghatrozs is. B. Atrophis thyreoiditis Ez is autoimmun thyeoiditis: parenchima-pusztuls (amely lehet kisebb vagy nagyobb kiterjeds), atrophia s fibrosis, valamint diffus vagy gcos lymphocyts infiltratik jellemzik. Az emltett folyamatok intensitsa igen vltoz, gy a kvetkezmnyes 254

morphofunctionalis zavarok is jelents eltrseket mutatnak. Enyhe formkban alig mutathatk ki, mg slyos esetekben a pajzsmirigy megkisebbedik vagy kifejezetten heges jellegv vlik s myxoedems elvltozsok kvetkeznek be. Etiopathogenesisben a Hashimoto-thyreoiditisnl is emltett mechanismusok szerepelnek (pl. gyakoribb csaldi elfordulsa s trsulsa ms autoimmun-megbetegedsekkel, genetikai tnyezk ill. immunfolyamatok jelentsgre utal). Itt azonban a cytotoxicus hatsok llnak eltrben, amelyek a pajzsmirigysejtek s -tszk pusztulsra, s ezltal atrophira vezetnek. A cytotoxicus hatsokat rszben kzvetlenl a natural killer cell-tpus lymphocytk (valsznleg cytolyticus enzymek felszabadtsval), msrszt nvekedsgtl antitestek termeldse vltja ki. Kt alapformja ismeretes: a) az asymptoms formban gyakorlatilag nem mutathatk ki a hypothyreosis klinikai jelei, ugyanis a gyullads csekly intenzits; b) a msik forma viszont slyos parenchima-pusztulsra, atrophira vezet, s az n. felnttkori idiopathias primaer myxoedemt okozza. Az atrophis immunthyreoiditis a felnttkori hypothyreosis leggyakoribb oka. Tkp. rokonfolyamat mind a Hashimoto-thyreoiditis-szel, mind a BasedowGraves-krral, hiszen mindhrom hasonl autoimmun-mechanismus eredmnye, s az immunrendszer genetikai jelleg zavara alapjn fejldik ki. Ez az llapot mindhrom folyamat vgstdiumt kpezheti. Klinikai kp: Eltekintnk rszletes ismertetstl, hiszen ez a felnttkori hypothyreosis fejezetben megtallhat. Itt csak azt emeljk ki, hogy a tnetmentes formktl a latens formkon t a slyos myxoedms formkig, minden vltozat elfordul. Laboratriumi eredmnyek: Az emltett fokozatos functio-cskkensek rnyaltan tkrzdnek ezekben az eredmnyekben (kezdetben csak a TSH emelkedik, majd a T4, T3 szintje egyre ersebben cskken). Emelkedett a thyreoglobulin-ellenes antitestek (Tg-Ab, TAK) s az antimicrosomalis (anti-TPO, MAK) antitestek titere (utbbiak cytotoxicus hatsak). jabban kimutattak nvekedsgtl (thyroid growth-blocking immunoglobulins, azaz TGBI) s mkds-gtl antitesteket, amelyek szintn szerepelnek pathogenesisben. Lefolys, prognosis: Tlnyom tbbsgk (mintegy 90 %-uk) asymptoms stdiumban marad, s csak kis rszk evolul. Az asymptoms forma hyperlipoproteinmik kialakulsnak elsegtsvel fokozott atherosclerosis-veszlyt jelent, annak minden kvetkezmnyvel. A hypogonadismus bizonyos formi a fokozott PRL-secretio gyakoribb elfordulsa miatt valamint egyes nvekedsi zavarok szintn a subclinicai hypothyreosis szmljra rhatk. Csak magas antitest-titer s kifejezetten emelkedett TSH esetn kell tovbbi evoluci lehetsgre gondolni. Kezels: T4-ksztmnyekkel: asymptoms formkban csak 25-50 g/nap, manifest, ill. slyosabb formkban nagyobb substitutis adagokban. Asymptoms formkban jdadagols tilos, mert elsegtheti az atrophia kialakulst, s gy a manifest hypothyreosis kifejldst. C. Thyreoiditis lignosa (Riedel) (invazv-sclerotizl thyreoiditis) Igen ritka krkp (pl. a Mayo Klinikn pajzsmirigy-mtten tesett 42 000 beteg kzl csak 20 esetben szleltek ilyet), etiolgija ismeretlen. Nknl 4-szer gyakoribb. Gyakran trsul ms fibroticus folyamatokkal (fibroticus mediastinitis, Takayashu-kr, retroperitonelis fibrosis). Lnyege, hogy a pajzsmirigyet sclerotisl, fibroticus ktszvet invadlja. Igen kemny (lignum = fa) tapintat golyva jellemzi, mely compressis tnetekre vezet. A folyamat rend255

szerint csak a pajzsmirigy egy rszt rinti, ritkn az egsz mirigyet. Jellemz, hogy a gyulladsos folyamat befogja a krnyez szveteket is, pl. a nyakizmokat. Az invasiv folyamat teljesen elpuszttja az rintett pajzsmirigyszvetet. Szvettani kp: kiterjedt, invadl fibrosis, rissejtek s oncocytk nincsenek, kevs lymphocyta szlelhet. Egyesek a Hashimoto-thyreoiditis vgfzisnak tartottk, de ez az llspont ma mr tlhaladott. Klinikai kp: Gyorsan nv golyva, mely slyos compressis tnetekre, gyakran lgzsi zavarokra vezet. Nincs lz, sem rossz kzrzet. Rendszerint eu-, ksbb hypothyreosis ll fenn. Elklnt krisme. Elssorban pajzsmirigyrktl s a chronicus pajzsmirigygyulladsok ms formitl kell differencilni. Echoszegny terletek, a TSG-n nem captl znk jelentkeznek. Kezels. A Hashimoto-krral ellenttben, a golyva (a fibrosis) nem vlaszol T4-therapira csak a hypofunctio. Szksg lehet decompressis mttre (pl. a trachea felszabadtsra); mtt utn a folyamat ltalban enyhl, vagy teljesen megnyugszik (ez spontnul is bekvetkezhet). 2.2.3.5.4. Specifikus thyreoiditisek Nagyon ritkn a TBC, mg ritkbban a syphilis, mskor brucellosis, sarcoidosis, lymphogranulomatosis, elvtve parazitk (Echinococcus-cysta) is elidzhetnek pajzsmirigygyulladst. Nagyobb kiterjeds laesio esetn hypothyreosis kialakulsra lehet szmtani. A TSG hideg znkat mutat. A krismt rendszerint punctio s biopsia vagy a postoperativ szvettan biztostja. Kezels: az alapbetegsg specifikus therapija, esetenknt partialis pajzsmirigy-resectio. 2.2.3.6. Pajzsmirigydaganatok Osztlyozsuk: Lehetnek j- s rosszindulatak. A jindulat adenomk kpezik a pajzsmirigydaganatok 80-90%-t. A jindulat tumorok nagy tbbsgt a klnbz follicularis adenomk: a micro-, normo-, macrofollicularis s a trabecularis adenomk kpezik. Benignus daganatok minden letkorban elfordulhatnak, elssorban a nknl. Rendszerint solitaer gb formjban, olykor polynodularis elvltozsknt jelentkeznek. A follicularis adenomk tbbsge hideg gbknt jelentkezik. Meleg gb esetn ki kell zrni a functionalis autonmia lehetsgt, ill. ennek fennllsa esetn ablatv kezelst kell alkalmazni (pl. radiojodtherapit). Hideg gbknl csak mtti kezels jhet szba, fleg rkgyan esetn; a postoperatv szvettani vizsglat tisztzza a krismt. A Hrthle-sejtes (oxyphil, oncocyts) adenomkat ma mr a papillaris carcinomk kztt tartjuk szmon, azok egyik alfajaknt. Kismret s malignitsi jelekkel nem jr adenomnl csupn (fleg ultrasonographis) megfigyels szksges. A teratomk fleg gyermekeknl fordulnak el s ltalban jindulatak. Mesenchymalis daganatok (pl. leiomyoma, haemangioma) kivtelesen ritkn jelentkeznek. A papillaris adenomkat az EVSz osztlyozsbl trltk: kiderlt ugyanis, hogy ezeket differencilt carcinomknak kell tartanunk. A valdi adenomt el kell klnteni a gbs golyvtl, ami tkp. a pajzsmirigyszvet adenomatosus hyperplasija (25. tbl.).

256

25. tblzat. Az adenomatosus (hyperplasis) gbs golyva s a valdi adenomk elklntsnek kritriumai (Meissner s Warren, 1968)

Adenomatosus (hyperplasis) gb tbb gb a tokja rosszul hatrolja el szerkezete vltozatos nvekedse a krnyez szvethez hasonl mirigyszvet-krnyezett nem comprimlja A pajzsmirigy rosszindulat daganatai

Valdi adenoma solitaer gb a tokja jl elhatrolja szerkezete egynem nvekedse a krnyez szvettl eltr mirigyszvet-krnyezett comprimlja

Elforduls: Nem gyakoriak: az sszes rkos esetek kb. 1%-t kpezik (clzott vizsg-latok sorn a hallesetek 1,8 %-ban mutattak ki occult carcinomt); a pajzsmirigy nem-captl, n. hideg gbjeinek 10-20%-t adjk.A pajzsmirigyrk-morbiditas pl. Nmetorszgban 0,003 %, vi mortalitas 0,0005 % (vagyis 5 eset egy milli lakosra, teht alacsony), ami a leggyakrabban elfordul differencilt carcinomk relative jindulat jellegt bizonytja (a pajzsmirigyrk a rkos hallozsban kb. a 11. helyen tallhat). A differencilt formk rendszerint sszeegyeztethetk a normlis letkiltsokkal, megfelel kezels esetn. A pajzsmirigyrk incidencija egyes orszgokban (Hawai, Israel) magas, mg msutt (Dnia, Anglia) alacsony. A csernobili atomerm-katasztrfa utn Kelet-Eurpa orszgaiban jelentsen ntt a pajzsmirigyrkok incidencija. Nknl kb. ktszer-hromszor gyakrabban szlelhetk. Kialakulsuk az letkortl is fgg: az vente jonnan felfedezett esetek szma fiatal nknl 1-2, mg idseknl 10-15 beteg 100 000 lakosra szmtva. Az sszes pajzsmirigy-malignomk megkzelten 95 %-a carcinoma, s utbbiak kb. 80 %-a differencilt papillaris vagy follicularis rk, kb. 10 % nem-differencilt forma s 5-8 % medullaris rk. A differencilt formk sokkal gyakoribbak fiatal korban (pl. a papillarisrk elfordulsa 30-35 ves korban maximlis), mg az anaplasticus rk fleg idseknl (50-70 ves kor kzt rve el a maximumot). Gyermekeknl ritka, s ha ki is alakul, a magas differenciltsg formk, elssorban a papillaris s a vegyes forma dominl (90 %), s ritkbb a follicularis (9 %). A medullaris rk igen ritka, az anaplasticus pedig nem fordul el. Etiolgiai tnyezk: kzl az egyetlen bizonytott a csecsem-, kisgyermek- esetleg ifjkorban a nyakat rt ionizl sugrzs szerepe, fleg kis adagok (~100 rd ) esetn. Az 1986-os csernobili atomerm-katasztrfa klnsen az agresszv, metastatizl follicularis daganatok incidencijt nvelte meg, de a papillaris formk szma is megntt. A felnttkori besugrzs (pl. radiojodtherapia), ill. nagy adag ionizl sugr nem jelent fokozott pajzsmirigyrkveszlyt. jabb adatok szerint, melyeket nagyszm epidemiolgiai vizsglat tmogat, a rgebben felttelezett jdhiny, vagyis az endmis vidk, nem jelent fokozott kockzatot a pajzsmirigyrkok kialakulsra. Senki sem igazolta embernl, hogy a fokozott TSH-szint nagyobb pajzsmirigyrk-incidencival jrna (mint az llatksrletek alapjn kvetkeztettek erre). Azt viszont kimutattk, hogy a jdprofilaxisnak kedvez hatsa van a rk typusra nzve: bevezetse ta cskkent az alacsonyabb differenciltsg follicularis ill. a differencilatlan, anaplasticus formk arnya, a magasan differencilt, teht jobb prognosis papillaris rk javra. Az is ltalnosan elfogadott llspont, hogy a TSH serkenti a differencilt pajzsmirigyrkok sejtprolifercijt, fokozva mind a primaer tumor, mind a metastasisok

257

nvekedst. E tnyt fel is hasznljuk a therapiban, ugyanis a mtt +/ radiojdkezels utn substitutiv-suppressiv cllal pajzsmirigyhormon-ksztmnyeket alkalmazunk. Egyelre nincs magyarzat a follicularis carcinomk s a malignus lymphomk Hashimotothyreoiditisben szlelt gyakoribb elfordulsra nzve (elkpzelhet genetikai, immunolgiai tnyezk, ill. a fokozott TSH-secretio szerepe). A medullaris carcinomk egy rsze az endocrin polyadenomatosisok keretben lp fel (MEA IIa s IIb), phaeochromocytomhoz s egyb elvltozsokhoz csatlakozva, s csaldi, genetikai meghatrozottsg (l. ksbb). A pajzsmirigydaganatok genetikai-molekulris alapjt illeten, kimutattk tbb kulcsfontossg oncogen (ras, c-myc s c-fos, PTC/RET, TRK, Met, gsp) szerept. Pl. a ras oncogen aktivl jelleg pontmutciit szleltk benignus, malignus (papillaris, follicularis) pajzsmirigydaganatokban. A PTC s TRK oncogneket fleg a papillaris rkokban mutattk ki. A RET-protooncognek fokozott expressijt nemcsak medullaris, hanem papillaris rkban is szleltk. A tumor-suppressor gnek kzl a p53 gn-mutciknak van fontos szerepe, nemcsak a pajzsmirigy (anaplasticus, ill. egyes follicularis, papillaris rkok), hanem ms rkos elfajulsok etiopathogenesisben is. Az ilyen typus mutcik, s az EGFR (epidermal growth factor receptor) fokozott expressija jellemz a legrosszabb prognosis pajzsmirigyrkokra. Fokozott expressit talltak az EGF (differentilt carcinomknl), s egyb nvekedsi factorok, pl. FGF (follicularis rk-sejtekben tbb volt, mint adenomban), PDGF (fleg papillaris carcinomban) esetben is. TSH-receptor gn-mutcikat (Gs) szintn szleltek. A c-Met (egy transmembranalis tyrosin-kinase receptor) ers expressija papillaris rkban j prognosist jelent. A CD44-es adhesis molekulnak a metastasisok kialakulsban van szerepe. Elsegten, hogy a papillaris rk elrje a nyirokcsomkat, s ott vekig szunnyad, nyugv llapotban maradjon. A 10 ves tllst illeten, a legjobb prognosis a papillaris carcinoma 80-90 %-kal, ezt kveti a follicularis 60-75 %-kal, majd az utbbi oxyphil vltozata 50-60%-kal, s a medullaris sporadicus vltozata kb. 50-70%-kal, mg a differencilatlan anaplasticus rk a legrosszabb indulat, a tlls csupn 0-5 %. A frfibetegek 5 ves tlagos tllse 51 %, sokkal alacsonyabb a nknl, amely kb. 70 %; ezt a klnbsget a j prognosis papillaris rk nknl szlelt gyakoribb elfordulsa magyarzhatja. Ugyanakkor fiatal nknl a papillaris forma prognosisa jobb, mint idseknl vagy frfiaknl (oestrogn-hats indokoln ?). Hyperthyreosissal (pl. toxicus adenomval) trsul pajzsmirigycarcinoma rossz prognosist jelent, a daganat agresszvebb. Papillaris carcinoma elfordulsa gyakoribb familiaris polyposisban. Osztlyozsuk: Tbb szempontbl trtnhet, pl. rosszindulatsguk fokozata alapjn. Megklnbztethetk alacsony malignits formk (ezek magasan differencilt rkok): papillaris, follicularis s vegyes carcinomk.

258

26. tblzat. A pajzsmirigy daganatok EVSz-osztlyozsa (1986) szvettani kritriumok alapjn I. Hmeredet daganatok A) Jindulat B) Rosszindulat 1.follicularis adenomk 1. follicularis carcinoma 2.egyb daganatok 2. papillaris carcinoma 3. medullaris carcinoma 4. anaplasticus (nem-differentialt) carcinoma 5. egyebek
*: carcinosarcoma, malignus haemangioendothelioma, malignus teratoma

Ms malignus daganatok II. Nem-hmeredet malignomk III. Malignus lymphoma IV. Klnleges daganatok* V. Secundaer daganatok VI. Osztlyozatlan daganatok VII. Daganatszer laesik

A medullaris carcinoma malignits szempontjbl tkp. mr tmenetet kpez az igen kifejezett malignits anaplasticus forma irnyba. Ismertebb osztlyozsi formk az EVSz 1974-es, majd az 1986-os szvettani classificatii, amelyek mind a jindulat, mind a rosszindulat pajzsmirigydaganatokat magukban foglaljk. Az utbbit adja vissza a 26. tblzat. Nehz az elklnts az adenomatosus (hyperplasis) gbs golyvk, az adenomk ill. a magasan differencilt follicularis carcinomk kzt: ha a capsult tartalmaz tumorszvet 6-10 paraffin-blokkjban nem mutathat ki rinfiltrci a tokban, akkor kizrhat a carcinomagyan (l. elbb a follicularis neoplasia megfogalmazst). Klnleges helyet foglal el az oxyphil- (oncocyts vagy Hrthle-sejtes) carcinoma, amely a follicularis (ritkbban a papillaris) rk egyik vltozatnak tekintend s 45 v felett gyakoribb. Jellemz r, hogy nem vesz fel radiojdot, de thyreoglobulint vlaszt el. Ezrt metastasisai nem mutathatk ki egsztest-scintigraphival, csak a Tg meghatrozsval. Msik klnleges helyzet forma a papillaris microcarcinoma, melynek tmrje nem haladja meg a 1,5 cm-t. Ez a forma klinikailag nem nyilvnul meg s autopsis anyagban 530% gyakorisg. Egy jabb, ugyancsak szvettani alap, EVSz-feloszts, gyakorlati, klinikai szempontbl sokkal jobban bevlik (27. tbl.):
27. tblzat. A pajzsmirigy rosszindulat daganatainak szvettani-klinikai osztlyozsa A daganat szvettani-klinikai formja I. Follicularis hmeredet carcinomk 1. differencilt carcinomk a) papillaris b) follicularis (vesicularis) 2. differencilatlan, anaplasticus carcinoma II. Parafollicularis, C-sejtek carcinomja 1. medullaris carcinoma III.Ktszveti stroma- s reredet carcinomk 1. malignus lymphomk 2. sarcomk 3. malignus haemangioendotheliomk IV. Metastasisok* (secundaer pajzsmirigyrkok) A terjeds mdja Elforduls

elssorban lymphogen elssorban haematogen haematogen/lymphogen lymphogen/haematogen lymphogen/haematogen lymphogen/haematogen lymphogen/haematogen

50-55% 25-35% 5-10% 5-7% 2,7%

0,3%

*: metastasisok: kiindulsi szvettl fggetlenl, krnyez s tvoli folyamatokbl, pl. leggyakrabban vesedaganatok, eml-, bronchus-, gyomor-, colon- s cervix-rkok metastasisai

Prognosztikus s terpis meggondolsokbl hasznlatos a TNM-classificatio, ami kizrlag a carcinomkra vonatkozik. Ez magban foglalja a daganat anatmiai kiterjedst, a

259

regionalis nyirokcsomk s a tvoli tttek ltezst. Szvettani bizonyts minden esetben szksges.
28. tblzat. A pajzsmirigy carcinomk TNM-classificatija (UICC, 1987, alapjn)

T/pT-primaer tumor TX T0 T1 Nem tlhet meg Nincs kimutathat daganat

A daganat legnagyobb tmrje 1 cm A daganat legnagyobb tmrje 1 s 4 cm kztt van T2 A legnagyobb tmr > 4 cm, de a daganat a pajzsmirigytokon bell van T3 A pajzsmirigytokot meghalad, brmilyen mret daganat T4 Minden daganat lehet solitaer vagy tbbgc. N/pN-regionalis nyirokcsomk Nem tlhet meg Nincs kimutathat regionalis nyirokcsom-ttt Kimutathat regionalis nyirokcsom-ttt van ttt az azonos oldali nyaki nyirokcsom(k)ba ttt mindkt oldali, kzpvonali, ill. ellenttes oldali nyaki nyirokcsom(k)ba, vagy a fels mediastinalis nyirokcsom(k)ba A nyaki nyirokcsom-megnagyobbods a pajzsmirigyrk els megnyilvnulsa lehet gyermek- s ifjkorban. NX N0 N1 N1a N1b M/pM-tvoli tttek MX M0 M1 Nem tlhet meg Nincs kimutathat tvoli ttt Tvoli ttt mutathat ki

A primaer tumor nagysga, vagy egyetlen regionalis nyirokcsomttt ltezse nem befolysolja a prognosist, hacsak a nyirokcsom nem fixlt utbbi mr rontja az letkiltsokat. Kivtelt kpez a medullris carcinoma, ahol mr egyetlen nyirokcsom-ttt jelenlte is jelentsen rontja a prognosist. Az letkiltsok romlanak, ha a daganat ttri a pajzsmirigytokot, infiltrlja a nyak lgyszveteit vagy a krnyez szerveket, ill. tvoli metastasisokat ad. I. Follicularis hmeredet carcinomk A. Differencilt szerkezet carcinomk A pajzsmirigycarcinomk kztt a magasan differencilt, viszonylag jindulat formk vannak tlslyban. A jdhinyos terleteken bevezetett jd-profilaxis mg inkbb cskkentette a differencilatlan carcinomk incidencijt a differencilt formk javra. a) Papillaris carcinoma: A leggyakoribb pajzsmirigyrk, az sszes formk 50-55 (msok szerint 70) %-a. Gyakoribb gyermekeknl s fiataloknl, akiknl a pajzsmirigydaganatok 80%-t kpezi s j prognosis. Ha idseknl kvetkezik be, slyosabb lefolys (nluk kb. 20%-ban szlelhet

260

tumor-infiltratio a nyak lgyrszeibe). A papillaris carcinoma a nknl 2-3-szor gyakoribb (mint ltalban a pajzsmirigyrkok). Sokszor kapcsolatba hozhat a krelzmnyben szerepl nyaki besugrzssal. Hashimoto-thyreoiditis kvetkeztben is kialakulhat, a hypothyreoidd vlt pajzsmirigyben. TSH-dependens forma. Sok papillaris carcinoma tartalmaz follicularis komponenst, de ez nem befolysolja biolgiai alaptermszett. A diploid daganatok prognosisa kedvezbb, mint az aneuploidok (ez a jellegzetessg DNS-analysisssel llapthat meg). Szvettani szempontbl malignitsi kritriuma a papillaris szerkezet. Legtbb formra az infiltratv nvekeds, a psammomatestek, az elgazd papillaris struktra, a papillk felsznn lev tbbrteg hm, a tejvegmag, s a multifocalitas jellemz. Kedvez prognosticai jel a lymphaticus infiltratio fennllta, immunreactio jeleknt. Lehet intra- vagy extrathyreoidealis forma (utbbi rosszabb prognosis). Varinsai: microcarcinoma (ennek prognosisa kitn), encapsullt forma (ktszvetes tokkal krlzrt, prognosisa az elbbinl is jobb), follicularis varins (a magstruktra s a gyakori intratumoralis sclerosis segti krismzst, prognosisa az alapformval egyezik), diffus sclerotizl forma (kifejezett sclerosis, tmeges psammomatestek, gcos laphm-metaplasia, rosszabb krjslat), oxyphil-sejtes typus (magszerkezete tr csak el az alaptpustl). Klinikum: Gyakran solitaer gb formjban, st occult mdon (mrete 1,5 cm alatt) jelentkezik, mskor multifocalis. Lassan n. Lymphogn ton terjed: gyakran ad nyirokcsom-tttet (a metastasisok 35-80%-a). Ksbb tvoli metastasisok (1-9%) alakulnak ki, elssorban td-, ill. csont-, agy-, mj-metastasis. Therapia: korai mtt s jdot kt metastasis esetn (ez csak kb. 25 %) nagy adag radiojdkezels (l. ksbb). Ha a daganat 1,5 cm-nl kisebb, 40 ves kor alatt jelentkezik, s nincsenek metastasisai, kezelse lobectomibl s isthmectomibl ll, mtt utn pedig suppressiv T4-therapibl, radiojdkezels nlkl. A 1,5 cm-t meghalad vagy diffzan terjed daganatok esetn totalis vagy kzel totalis thyreoidectomit kell vgezni. Mtt utn, hypothyreoid llapotban 150 mCi I131-et adnak, a residualis pajzsmirigyszvet, s az esetleges metastasisok kiirtsra. 6-12 hnaponknt ismtelt kezelsekre lehet szksg, a fennmarad pajzsmirigyszvet elpuszttsra. Prognosisa j: 80%-ban teljes gygyuls vagy 10-20 vet meghalad tlls (fleg ha a daganat tmrje 1,5 cm alatt van); a 15 ves mortalits csupn 5%. Klnsen kedvez a prognosis a tokbazrt formknl. Fiatal nknl jobb a prognosisa, mint idsebbeknl s frfiaknl. Nyitott krds, hogy mennyiben van ebben szerepe az oestrogeneknek. Kedveztlen a prognosis a T4-stdiumban, extrathyreoidealis expansio, oxyphil forma, kezdeti haematogen ttt, 45 v feletti letkor esetn. b) Follicularis carcinoma: A pajzsmirigy malignomk 15-25%-a (msok szerint 25-35%). Leggyakoribb endemis vidken; fleg nknl, 40-50 ves kor kztt fordul el. Nha ez is sszefgg az anamnesisben szerepl nyaki besugrzssal. Szvettani szerkezete igen vltozatos: jl differencilt, kolloiddal tlttt folliculusok, de rosszul differencilt follicularis vagy atpusos struktra egyarnt szlelhet. Az infiltratio mrtknek megtlse a legfontosabb szvettani-prognosticai paramter. Kt formja ismeretes: minimlisan invasiv (encapsullt) s kifejezetten invasiv carcinoma.

261

Az encapsullt (minimlisan invasiv) forma macroscposan tokbazrt, solid daganat, s malignitsnak diagnosist az rinvzi (endothellel fedett intravascularis daganattmeg) s/vagy a tok teljes vastagsgnak infiltratija biztostja. A kifejezetten invasiv formra a kiterjedt rbetrs, a tok rszleges hinya s a pajzsmirigyllomny infiltratija jellemz. E szempontok (rinvzi, s a tok infiltratija) aspiratis cytologival rendszerint nem tlhetk meg, s gy e mdszer nem is kpes a follicularis carcinomt diagnosztizlni (ezrt hasznljk a mr tbbszr is emlegetett follicularis neoplasia fogalmt, ami egyben mtti javallatot is jelent a szvettani diagnosis tisztzsa rdekben). Sok esetben az intraoperativ szvettan sem ad biztos diagnosist, csak a teljes szvettani feldolgozs. A DNS-analysis itt is indokolt, mert a diploid daganatok prognosisa kedvezbb, mint az aneuploidok. A follicularis carcinoma ismertebb varinsai: oxyphil-sejtes, vilgos sejtes s insularis (utbbi gyakran ad nyirokcsomtttet, prognosisa rossz). Az oxyphil-sejtes (Hrthle-sejtes vagy oncocytaer) follicularis carcinomra jellemz az eosinophil cytoplasmaticus testecskk s szmos mitochondrium jelenlte. Nem vesz fel radioactiv jdot, gy ezzel nem kezelhet. 10 ves tllse 50-60%-os. Esetben kezdettl maximlis mtti radikalits indokolt (l. elbb is). Klinikailag a follicularis carcinoma a papillaris formnl malignusabb. Rendszerint solitaer gb, gyakran ktszveti tok veszi krl. Differenciltsgi foka vltozatos: lehet magasan differencilt, a follicularis adenomhoz hasonl, s alacsony differenciltsg, invasiv nvekeds. Haematogen ton terjed, mr kezdettl adhat ttteket (sszesen kb. 25-75%-ban), leggyakoribbak a csont-, td-, s az agyi metastasisok. Ritkn van nyirokcsomttt (2-15%). Gyakran (40%) a csontelvltozsok hvjk fel r a figyelmet: a hossz csontok, vagy a rvid s lapos csontok (csigolya-, lapocka-, koponyacsontok) spontn frakturi. Kezels: Korai totalis thyreoidectomia (a mrettl fggetlenl) s radioactiv jd-kezels. A radioactiv jdkezelsre ez a forma rzkenyebb az elznl, ugyanis a metastasisok kzel 75% kaptl radioactiv jdot. Prognosisa: kezels nlkl az elz formnl agresszvebb, az 5 ves tlls 72-85%, a 10 ves (msok szerint) 60-92%. Ismt ms szerzk 60%-os ltalnos mortalitst talltak, dupljt a papillaris carcinomnak (DeGroot s munkatrsai). Az emltett szerzk anyagban e forma kijulsa szinte mindig hallhoz vezetett, s ez az els 13 vben bekvetkezett. Jobb volt a prognosis (nem volt kijuls) 45 ves kor alatt, illetve ha a daganat 2,5 cm-nl kisebb volt s nem haladta meg a pajzsmirigyet, vagy csak nyaki nyirokcsom-metastasis llott fenn. A radiklisabb sebszeti beavatkozs s postoperativ radioactiv jodtherapia nem biztostott jobb prognosist. B. Anaplasticus carcinoma A pajzsmirigycarcinomk kb. 5-10%-t alkotja. Fleg idsebbeknl (60 v felett) fordul el, nknl valamivel gyakoribb, mint frfiaknl. Ez a tpus rgen fennll papillaris carcinombl vagy egyb differencilt pajzsmirigyrkbl szintn kifejldhet. A kombinlt papillaris/ follicularis /differencilatlan daganatokat szintn anaplasticus carcinomnak kell tekinteni, de a differencilt /differencilatlan sszetev arnyt meg kell adni, mert ez a krjslatot befolysolja. Rendszerint vltozatos szvetkomponenseket tartalmaz. Evolutija kt szakaszban trtnhet: intracapsularis szakasz (az egyik lebeny vagy az egsz mirigy gyors nvekedse), majd az extracapsularis fzis, amikor a folyamat ttri a pajzsmirigy tokjt.

262

Gyorsan, infiltrative nvekszik, gyakran fjdalmas; rendszerint heterogn (szablytalan), nagymret, kemny tapintat struma. Infiltrlja a krnyezetet, comprimlja a nyelcsvet, lgcsvet, krnyki ereket, idegeket. A n. reccurens compressija rvn gyakran vezet rekedtsgre. A nyaki sympathicus infiltrcija a Horner-triszt (enophtalmus, ptosis, myosis) eredmnyezi. Korn s gyakran ad helyi (nyirokcsom-) s tvoli (td-, csont-) metastasisokat. Felismerse pillanatban ltalban inoperabilis. El kell klnteni malignus lymphomtl, mert az lnyegesen jobbindulat. A prognosisa nagyon rossz: 8-12 hnap alatt rendszerint hallhoz vezet (1 ves tlls kb. 20%, az 5 ves 9%, a 10 ves csupn 3%). Kezels: A metastasisok tbbsge nem kaptl radioactiv jdot, csak kb. 20%-a, ezrt dnt a mtt (captatio esetn termszetesen kiegsztve nagy dzis radioactiv jd-kezelssel), valamint kls besugrzs (inoperabilits esetn) s chemotherapia (pl. Doxorubicinnel), rendszerint igen szerny eredmnyekkel. Kls besugrzst vgezhetnk pre- vagy postoperative, a nyaki lgyrszek s a megnagyobbodott nyirokcsomk szintjn. Helyi recidva esetn meg kell ismtelni a mttet (ha lehetsges), s chemotherapit ksrelhetnk meg: pl. Doxorubicin 60 mg/ m2 s Cisplatin mg/m2 3 hetente. B/ 1. Medullaris carcinoma A parafollicularis C-sejtekbl fejldik ki, melyek calcitonint termelnek. Lehet sporadicus (kb. 70 %-a, ilyenkor floldali), vagy familiaris (30%, gyakran ktoldali). A familiaris forma a multiplex endocrin adenopathia keretben lp fel, trsulva mellkpajzsmirigy-adenomval vagy -hyperplasival, phaeochromocytomval, esetleg Cushing-krral (MEA II/a Sipple-syndroma). Mskor phaeochromocytomval s ganglioneurinomkkal (nyelvben, ajkakban) egytt jelentkezik, marfanoid habitus betegnl (MEA II/b, vagy MEA III). Elfordul nmagban is, mint familiaris medullaris pajzsmirigycarcinoma (FMTC) A familiaris forma autosomalis dominans jelleggel rkldik. A medullaris carcinoma dignitsa a magasan differencilt s a differencilatlan (anaplasticus) pajzsmirigyrkok kztt helyezkedik el. Szvettan: Solid sejtktegekbl, sejtfszkekbl pl fel. A daganatsejtek orsalakak vagy polygonalisak, finoman szemcss cytoplasmjuk (immunhisztokmival) pozitv calcitoninreakcit ad. Megjelense nagyon vltozatos, s emlkeztethet az sszes tbbi pajzsmirigycarcinomra. Jellemz (de nem kizrlagos) az amyloid felszaporodsa a primaer tumorban s a metastasisokban is (kongvrssel mutathat ki). A tlnyomrszt orssejtekbl felpl, nagy mitoticus activits daganatok prognosisa rosszabb. Ezek rendszerint kevsb intensiven reaglnak calcitoninellenes ellenanyaggal, de kifejezetten pozitv reakcit adnak CEA-val. Mint a ganglionlc szrmazka, tkp.apudoma, s gy termelhet monoaminokat (serotonint, hisztamint), prostaglandinokat (ezek hasmenst okozhatnak), VIP-et, ACTH-t. Klinikum: Kemny tapintat kplet, nha tbb gc, gyakran metastatizl lymphaticus ton a nyaki s a mediastinalis nyirokcsomkba, de td-, mj- s csont-metastasisokat is adhat. Prostaglandinokat s nagymennyisg serotonint termelve (l. elbb), hasmenst okozhat. A sporadicus forma rendszerint unifocalis, a congenitalis (familiaris) pedig mindkt lebenyt rinti. Laboratrium. Emelkedett a calcitonin, akr a normlis (< 1,5 ng/L, RIA) tbbezerszeresre is (pl. 2000-62 000 ng/L rtkeket szleltek egy nemrg kzlt tanulmnyban ez a be-tegsg legjobb diagnosticus tesztje). Nha szksg lehet stimulcis prbkra: Ca2+terhelsre (15 mg/ttkg Ca-ot 4 ra leforgsa alatt iv. perfundlva) vagy pentagastrin-tesztre

263

(0,5 g/kgs iv. bolus formjban, l. elbb a teszt lersnl is). Ms tumormarkerek: CEA (carcinoembryonalis antign) s CGRP (calcitonin-gene related peptide). Ha a Tg is megemelkedik, vegyes daganatra kell gondolnunk, ilyenkor radiojd-vizsglatokat szintn vgeznnk kell. Paraclinicai vizsglatok: Az echographia echoszegny znt mutat ki. A TSG hideg gbt mutat. Rtg.felvtelen homogn calcificatik, conglomeratumok szlelhetk, a metastasisok is elmeszesednek. A metastasisok feldertsre a CT mellett jabban Tc99m -jellt-sesta-MIBIscant hasznlnak. Prblkoznak F-18-FDG PET-tel is, de ennek sensitivitsa alacsonynak bizonyult. Helyi recidvkat s metastasisokat klnsen nehz kimutatni. Kezels: Nem reagl pajzsmirigyhormonokra s radioaktv jdra, a korai mtt az egyetlen j megolds (totalis thyreoidectomia, s szksg esetn nyaki dissectio), metastasisok esetn palliativ radiotherapia (ez kpes meghosszabbtani az lettartamot), I123-MIBG-kezels (ha van MIBG-captatio), esetleg cytostaticumok (utbbiak, Doxorubicin s Epirubicin palliativ clra alkalmazhatk minden ms therapis beavatkozs kimertse utn). Octreotid alkalmazsa nem cskkenti a daganatot, de a hasmenst sznteti. Amennyiben hyperparathyreosis vagy mellkpajzsmirigy-adenoma is fennll, a hyperplasis vagy adenoms mellkpajzsmirigyeket is el kell tvoltani. Pajzsmirigyhormonokat csak substitutiv clra alkalmazunk. Ha phaeochromocytomval jr, az rendszerint ktoldali, gy megoldsra a hasi behatols tancsos. A hypertonis crisisek elkerlsre, a phaeochromocytomkat a thyreoidectomia eltt kell eltvoltani. A kezels eredmnyessgnek kvetsre calcitonint, CEA-t, illetve kpalkot eljrsokat mtt utn 6 httel kell vgezni, majd tovbbi ellenrzseket flvente. Recidva vagy metastasis gyanja esetn contrast-anyagos CT-t, MRI-t, calcitonin-meghatrozst kell vgezni. Pozitv esetben reoperlni kell. A calcitonin-szint kvetse az esetleges recidvk felismersben segt. Familiaris formknl (MEA IIa, IIb) keresni kell az egyb megnylvnulsi lehetsgeket ugyanannl a betegnl, s az elsfok rokonoknl is. A calcitonin-meghatrozs s mg inkbb a RET-protooncogenmutcik vizsglata igen fontos nluk. DNS-vizsglatok elvgzsvel a mutcik idejben felismerhetk, s fennllsuk esetn mr gyermekkorban (6 ves kor eltt) preventiv totalis thyreoidectomit vgeznek, a medullaris carcinoma kifejldsnek megakadlyozsra (l. elbb, a molekulris-genetikai vizsglatok ismertetsnl is). Prognosis: rosszabb a differencilt carcinomknl. A daganat extraglandularis invzija (a capsula meghaladsa) rossz prognosist jelent. Ms kockzati tnyezk: metastasis lte, ids kor (60 v felett), frfibeteg, vegyes sejt-subtypus, 4 cm-nl nagyobb daganat, az amyloid hinya. Ha nincs metastasis a mtt idpontjban, a tllst nem befolysolja, de ha van, akkor a 10 ves tlls csak 40-55%-os. A MEN-syndromk keretben jelentkez formk jobbindulatak, mint a sporadikusok, gy a MEN II-hz tartoz betegek tllse jobb, mint a sporadicusak, tbb mint 2/3-uk l 10 v mltn. A MEN II/a-hoz tartozk jindulatak, a MEN II/b-hez tartozk rosszindulatak. A familiaris formk prognosisa egyttvve jobb, mint a sporadikusak. C. Ktszveti stroma- s reredet carcinomk Nagyon ritkn fordulnak el. Ide tartoznak a malignus lymphomk, sarcomk, malignus haemangioendotheliomk. Klinikumuk nagyjbl az anaplasticus carcinomhoz hasonl. A malignus lymphoma ultrasonographis vizsglattal s vkonyt-biopsival rendszerint diagnosztizlhat, az 5 ves tlls kb. 50%, a szvettani typustl fggen. Gyakran Hashimoto-thyreoiditis talajn alakul 264

ki, gyors nvekeds, el kell klnteni az anaplasticus formtl. Therapia: csak mtti, mert radioaktv jdot nem kaptl; kls besugrzs s chemotherapia is szmtsba jn. A sarcomk nagyon ritka, agresszv s rossz prognosis daganatok. Kezelsk az anaplasticus carcinomhoz hasonl. D. Metastasisok (secundaer pajzsmirigydaganatok) Rendszerint nem indokolt a kezelsk. Ez all csak akkor van kivtel, ha feltehetleg ez a primaer daganat egyetlen metastasisa: akkor el kell tvoltani. A pajzsmirigy rosszindulat daganatainak krismje Anamnesis: csecsem- vagy kisgyermekkori nyaki besugrzs; letkor: fiatal (30-40 v alatti) betegeknl - fleg frfiaknl, ill. idseknl (60 v felett) valamivel gyakrabban nknl, halmozdnak a differencilt, ill. az anaplasticus formk; familiaris anamnesis MEA II/a s II/b esetben; a golyva megjelensi idpontja, jellege (pl. solitaer csom), nvekedsi teme (gyors); compressis tnetek (nyelsi fjdalom, rekedtsg, stridor vagy egyb); esetleges nyaki nyirokcsomk megjelense; mtt utni recidva; a golyva nem cskken T4-suppressira. Klinikai tnetek: Nincsenek specifikus korai tneteik. Kb. 50 %-ban solitaer csomknt (fleg fiataloknl), vagy polynodulris, kemny tapintat, sokszor szablytalan felszn, gyorsan s infiltrative nveked, a krnyezettl rosszul elhatrold, rgztett (esetleg nyelsre el nem mozdul), hamar compressis tneteket (l. fent s az endemis golyvnl) okoz golyvaknt jelentkezik, regionlis (nyirokcsom-) s nem egyszer tvoli metastasisokkal. A daganatban finom calcificatik (pl. psammoma-testek papillaris rkban) vagy olykor kifejezett elmeszesedsek (medullris rkban s jindulat daganatokban) jelentkezhetnek. Elfordul, hogy a nyaki nyirokcsom-ttt az els tnet, s a pajzsmirigyben nem tapinthat elvltozs (fleg fiataloknl). A golyva rendszerint normo- vagy hypofunctis, ritkn trsul hyperfunctival. A klinikai adatok mellett a diagnosis elterben a paraclinicai morphologiai vizsglatok llanak. Paraclinicai s laboratriumi vizsglatok: ultrahang: az elvltozs rendszerint echo-szegny, elhatroldsa nem les; lehet solid vagy cysticus (25%), de a cysticus kpletben nem egyszer sejtburjnzs szlelhet; scintigraphia: a hideg gb mindig gyans, mert kb. 5-25%-a malignusan elfajul (lsd rszletesebben a gbs golyvk trgyalsnl, valamint a pajzsmirigy-scintigraphia ismertetsnl); a pajzsmirigyrkok kb. 25%-a, hideg gbknt jelentkezik; meleg gb mgtt csak igen ritkn rejtzik rk; nha egy polyheteronodularis golyva egyik gbje rkosodik el; mtt utn egsztest-scintigraphiat kell vgezni (radioactiv jddal), metastasis-vizsglat cljra; nha szksg van nyaki s ms testtji (mellkas, hasreg stb.) CT s MRI vizsglatra; vkonytvel vgzett cytologiai vizsglat: szksges a differentialdiagnosishoz, amelynek sensibilitsa s specificitsa j szakember kezben 90% krl van. A fals-negativ, ill. fals-pozitiv eredmnyek 5-25 % krlire tehetk. A cytologiai vizsglattal kapcsolatban

265

felmerl diagnosticai nehzsgeket e vizsglat lersnl rszleteztk, itt csak utalunk a follicularis adenoma s pajzsmirigyrk, a Hrthle-sejtes s vilgos sejtes carcinoma problematikjra (utbbi kett hypernephroma metastasisaihoz hasonlt). A gyors-szvettani vizsglat sem mindig ad megbzhat eredmnyeket. A vgleges szvettannl is felmerlhetnek problmk, fleg ami a follicularis adenoma s carcinoma elklntst illeti (az elklntst cytologival, ill. intraoperativ szvettani vizsglattal megvalstani rendszerint nem lehet). Rntgenvizsglatok: trachea-, nyelcs-compressio, td-, csont-metastasisok kimuta-tsra. Csontsrsg-meghatrozs: a tarts, nagy adagban hasznlt pajzsmirigyhormonok elsegthetik a csontritkulst, ami fleg nknl lehet nagyobb jelentsg. Ggszeti vizsglat: a hangszalagok mobilitsnak tisztzsra. Laboratriumi eredmnyek: thyreoglobulin-szint, a TSH-, esetleg a T4-, ill. FT4- szint (a pajzsmirigyhormon-therapia sorn kvetend), medullaris carcinomban a calcitonin-szint stb. A pajzsmirigy rosszindulat daganatainak therapija Az ellenkez bizonytsig minden hideg gb gyans, ezrt eltvoltsuk - ha nincs lehetsg vkonyt-biopsira, ultrasonographira, vagy ezek eredmnyei pozitvak, esetleg ktesek - brmely letkorban indokolt. Mtti indikcit jelent nemcsak a hideg gb, hanem minden ms olyan eset is, amelyben anamnesticus s klinikai meggondolsok alapjn (l. elbb) a rk-gyan komolyan felmerl. A differencilt pajzsmirigyrkok kezelse: sebszeti, radioactiv jd, percutan, besugrzs, chemotherapia. Mtt sorn gyors-szvettani vizsglatot kell vgezni, s pozitivits esetn azonnali radiklis, totalis thyreoidectomia s selectiv (paratrachealis s parajugularis) nyirokcsom-eltvolts javallt. Ha a gyors-szvettan negatv eredmnyt adott, akkor csak subtotalis thyreoidectomit vgeznek. Amennyiben a vgleges szvettan kimutatja a rosszindulat daganat fennllst, amilyen hamar csak lehet, a beteget reoperlni kell, a thyreoidectomia totalizlsra. F indoka: recidva alakulhat ki a msik lebenyben is (ennek valsznsge 50% krl van). Egyetlen kivtel a differencilt papillaris rk, ha tmrje nem haladja meg az 1,5 cm-t, a beteg fiatal (35-40 ven aluli), s nincs metastasisa - ebben az esetben elegend a lobectomia vagy subtotalis thyroidectomia s a postoperativ suppressiv T4-kezels (nem szksges radiojodtherapia), amint ez az elzekbl. is kiderl. A differentialt carcinomknl ltalban, a totalis thyreoidectomia utn kb. 4 (4-6) httel (ennyit ktelez vrni, hogy a TSH kell mrtkben, 30 mE/L fl emelkedjen) rutinszeren radiojdot (50-150 mCi I131-et, egyesek szerint csak 10 mCi-t) kell adnunk, a rezidulis daganat- s pajzsmirigyszvet elpuszttsra. Ezeltt nem szabad pajzsmirigyhormont adni, hogy ne cskkentse a TSH-secretit; a jodcontaminatio is ellenjavallt. Nem alkalmazunk radiojdot olyankor, ha a daganat ezt nem tudja megktni (medullocarcinoma, oxyphil s anaplasticus carcinoma; az utbbi kivtelt kpezhet, ha vannak differentialt, radiojd-kt rszei). Mintegy 5-7 napra r egsztest-scintigraphit vgeznek az esetleges radiojd-kt metastasisok kimutatsra. Ms vlemnyek szerint ekkor mg nem ltszanak a jdkt metastasisok; ezek csak kb. 3 hnapra r lesznek jl lthatv s kezelhetv. Ha van metastasis vagy visszamaradt pajzsmirigyszvet, akkor jabb jdadagot adunk (50300 mCi-t). Szksg esetn 3 havonknt ez az adag tbbszr is megismtelhet. A radiojd-therapit addig kell folytatni, ameddig a therapis beavatkozsok utn kszlt

266

egsztest-scintigrammon nem ismerhet fel radiojd-felvtel, s a Tg szintje normlis hatrok kztt van. A kvetkez hrom tblzat sszefoglalja a radiojod-therapia javallatait, ellenjavallatait, cljait, kivitelezst s mellkhatsait.
29. tbl. A differencilt pajzsmirigyrkok radiojod-therapijnak javallatai, ellenjavallatai

Javallatok

magasan s kevsb differencilt papillaris s follicularis carcinomk primaer sebszeti kezelse (ltalban: totalis thyreoidectomia) utn; (kivtel papillaris microcarcinoma) oncocytaer carcinoma medullaris carcinoma anaplasticus carcinoma szvettanilag bizonytott vegyes daganat, vagy anaplasticus carcinomk, melyek nem ktnek radioactiv jdot, microcarcinomnl vgzett hemithyreoidectomia

Nem indiklt

Ellenjavallat Radiojdkezels

terhessg (fiatalabb nknl tesztels) Cl Intervallum Adag -

30. tblzat. A differencilt pajzsmirigyrkok radiojod-therapijnak cljai s kivitelezse

I. Radiojdkezels Profilaxis: a mara- Mtt utn 4-6 Ha a I131 (pajzshormon-substidk pajzsmirigy- httel kaptci>10% tutio mtt utn tilos) szvet elpuszttsa 1,85 GBq (50mCi) Ha a <10%

I131-kaptci (100-

3,7-5,6GBq 150mCi)

II Radiojdkezels Curativ, ill. palliativ: Az I. radiojd- Csak maradk szvet: (eltte 4 httel hormon- a maradkszvet, ill. kezels utn 3 3,7 GBq (100 mCi) I131 substitutio elhagysa) metastasis elpusztt- hnappal Tvoli metastasisok: sa 11 GBq (300 mCi)-ig III Radiojdkezels* Curativ, ill. palliativ: A II. radiojd- Csak maradk szvet: (eltte 4 httel hormon- maradk szvet vagy kezels utn 3 3,7 GBq (100 mCi) I131 substitutio elhagysa) metastasis hnappal Tvoli metastasisok: elpuszttsa 11 GBq (300 mCi)-ig IV. Radiojdkezels* Mint elbb Mint elbb Mint elbb
* Ha loco-regionalis aktivits vagy tvoli metastasisok mutatkoznak.

267

31. tblzat. A radiojod-therapia mellkhatsai:

A mellkhats tpusa

Klinikai megnyilvnulsai (csak nagyobb pajzsmirigy-

Rvid idtartam ill. tmeneti Heveny thyreoiditis csonkoknl) (gyakorisguk kb. 30%) Tartsabb krosodsok

Thrombocytopenia, leucopenia; Gastritis somaticus Nylmirigy-gyullads (fleg egyoldali): szjszrazsg, zrzs-zavarok; Td-fibrosis (td-metastasisok kezelse esetn)

A metastasisok feldertsre a I131-gyel (vagy I123-mal) vgzett egsztest-scintigraphia (whole body scan WBS) mellett jabban octreoscant is vgeznek. Utbbi nemcsak a differencilt, hanem az anaplasticus formkban is pozitv lehet, fleg a follicularis carcinomk csontmetastasisai esetn. rzkenysge nagyobb, mint az elz mdszer, s a T4-kezelst sem kell megszaktani alkalmazsakor. A Tc99m -jellt MIBI-scant is kezdik alkalmazni Hrthle-sejtes carcinomk kvetsre, melyek rendszerint nem ktik a radioactiv jdot. Nagyon fontos a Tg-szint kvetse: ha ez kros rtkeket r el, akkor is adhatunk nagy adag radioactiv jdot, ha a metastasis nem fixlja ezt. Mivel a differentilt pajzsmirigycarcinomk csak kis mrtkben sugrrzkenyek, a percutn-besugrzs nem indiklt. Ha viszont vannak nyirokcsomtttek, 4-6 ht utn percutn besugarazhatk. Kivteles esetekben, melyek sebszeti vagy radiojdkezelssel nem befolysolhatk (inoperabilis helyi recidvk), palliativ megoldsknt jhet szba. Oncocyts pajzsmirigycarcinomkban amelyek a radiojdot nem ktik, differencilatlan formkban, vagy nyaki-mediastinalis daganat-infiltratio esetn szintn indiklt lehet. A radioactiv jod-therapia utn elkezdjk a nagy adag pajzsmirigyhormon-kezelst, substitutis clra s fleg TSH-suppressio rdekben (a TSH-suppressio kedvez hatst a tllsre minden ktsget kizran bebizonytottk). L-thyroxin 150-300 g/nap (50%-kal kezdve, kb. 2 ht utn mr 100%-os dzissal) vagy pedig T3 , minimum 100 g/nap adaggal, az adagokat minden esetben individualizlva. D-thyroxint akkor alkalmazunk (egyedl vagy T4-gyel), ha slyos cardiovascularis betegsg miatt a T4 s T3 a szokott mdon nem adhatk. Nagy adag T4 alkalmazsa esetn az osteoporosis rizikja megn, fleg postmenopausban. Megelzsre/kezelsre meg kell tenni a szksges intzkedseket (l. az osteoporosisnl). A kezels hatkonysgt a normlis fels hatrn lev T4 , a supprimlt TSH (< 0,1 mNE/L), a negatv TRH-prba igazolja. Utbbi idben a differentilt pajzsmirigyrkok I-II. stdiumban elegendnek tartjk a TSH-t 0,3 mNE/L, mg a III-IV. stdiumban 0,1 mNE/L krli rtkre levinni. A hormonkezels megszaktsa csak ellenrzsek elvgzse s/vagy radioactiv jodtherapia cljbl indokolt. Ellenrzs az els 3 vben tlagosan 3-6 havonta szksges (ha a jdkt-szvet eltnt, az alacsony kockzat eseteket T0-3, N0-la, M0 elegend fl/egy venknt ellenrizni, mg a nagy kockzatakat T4,- N1b,- M1-stadiumok esetn pedig kt havonta). Hrom v elteltvel a kontroll venknt esedkes, az egsz let folyamn. Ellenrzsek eltt a D-thyroxin-tartalm ksztmnyek adagolst 6 httel, a T4tartalmakt 4 httel, a T3-tartalmakt 2 httel abba kell hagyni. jabban prblkoznak recombinns-TSH adagolsval, ami lehetv tenn a therapis cl megvalstsra szksges fokozott jdkaptcit anlkl, hogy a pajzsmirigy-substitutit kihagynnk (l. a I131scintigramm lersnl). Medullaris s anaplasticus carcinoma esetn csak substitutio szksges. 268

Fontos kvetsi lehetsg differencilt carcinomkban a thyreoglobulin-szint (s anti-Tg antitestek) vizsglata, amely esetleges recidva vagy metastasis esetn emelkedik. Cytostaticumok (adriamycin, doxorubicin, cisplatin, mitoxanthron, actinomycin-D) alkalmazsa differencilt carcinomkban nemigen jn szmtsba; az anaplasticus formkban megksrelhet, de rendszerint gyakorlatilag eredmnytelen. Palliativ cllal prblkozhatunk: differencilt carcinomkban, ha minden kezelsi lehetsget kimertettnk, inoperabilis, radioactiv jdot nemkt oxyphil s anaplasticus carcinomkban, vagy localis recidvkban, medullaris pajzsmirigyrkban, ha a tumormarker-szintek kifejezetten emelkedettek s nem sikerlt a folyamatot lokalizlni. Therapis lehetsgek: Doxorubicin 60-75 mg/m2 testfellet (maximlis adag 550 mg/m2); Epirubicin mg/m2 testfellet (maximlis adag 1000 mg/m2). Mint mr lttuk, az anaplasticus s a medullris carcinomban a mtt a legfontosabb, s a kls besugrzs (100-120 Gy) palliativ cllal megksrelhet (pl.a medullocarcinoma metastasisai esetben). A besugrzs hasznlhat mg malignus lymphomban, jdot nem-kt tttek kezelsre, valamint palliativ clra ms esetekben is (pl. nagymret, inoperabilis vagy elgtelenl mttt daganatokban). Kls sugrkezelsre ultrafeszltsg sugrforrs (telekobalt, linearis gyorst) hasznland (a gerincvelt 40 Gy-nl nagyobb adag nem rheti). Kezelni kell a therapis szvdmnyeket is: a recurrens-paresist (fonitriai s inger-therapia), a mellkpajzsmirigy-eltvolts okozta hypocalcaemit (Ca, D-vitamin). Nagy adag radiojd leucaemira, vagy csontvelelgtelensgre vezethet, ezrt ktelez a vrkp kvetse is. Az egyes differencilt pajzsmirigyrkok prognosist, tllsi eslyeit mr rszleteztk. Megjegyezzk, hogy a differencilt pajzsmirigycarcinomsok kb. 20%-a mr a diagnosis pillanatban rendelkezik metastasisokkal, mg a metk 90%-a a mtt utni els 5 vben fejldik ki. Fontos teht a betegek kvetse, klinikai vizsglattal (a nyaki tjk palpatija), ultrasonographival, thyreoglobulin-szint meghatrozssal, I131-egsztest-scintigraphival. Elfordul, hogy a kezdetben jdot fixl metastasisok ksbb mr nem ktik a jdot, s ilyenkor klnsen fontos egyb kpalkot vizsglatok alkalmazsa (CT, MRI, 201-thallium chlorid, F-18 FDG-vel vgzett PET, 99m-MIBI). Az ltalnosan rvnyes rossz prognosticai tnyezk kzl itt csak az invasiv jelleget (ilyenkor hinyzik a localis lymphocyta-infiltratio), a 40 v feletti letkort, s a metastasisokat (fleg a csont-ttteleket) emltjk meg. 2.3. A mellkpajzsmirigyek. A calcium- s foszfor-hztarts Anatmia, embriolgia. A kt pajzsmirigy-lebeny htuls felsznn rendszerint 4 mellkpajzsmirigy tallhat, de szmuk vltozhat 2 - 6 kztt. tlagmretk 630,5-2 mm, slyuk 30-50 mg krl van. Az als ill. a fels mellkpajzsmirigyek a 3., ill. 4. branchilis tasakokbl szrmaznak. Az alsk a thymussal kzs eredetek, s ennek leszllsa mentn brhol elhelyezkedhetnek ectopisan, akr a mediastinumban is. Szvettanilag ktfle sejtbl llanak: stimulatira a fsejtek termelik a PTH-t, mg az oxyphil sejtek valsznleg csak nyugalmi idszakban secretlnak.

269

lettan. A parathormon (PTH), egy 84 aminosavbl ll polypeptid, mely nagyobb molekulj preprohormonbl kpzdik. Meg kell emltennk itt a pajzsmirigy C-sejtjeit, az n. parafollicularis sejteket. Ezek termelik a thyreocalcitonint, melynek hatsai a csontra f vonatkozsaikban ellenttesek a parathormonival (a Ca2+-mobilisatio s az osteolysis gtlsa, osteogenesis indirect fokozsa). A PTH-secretio szablyozsa. A vr Ca2+-szintjnek fggvnye: a hypocalcaemia kivltja a parathormon-secretio fokozdst, s ennek kvetkeztben emelkedik a calcaemia. A vr Ca2+szintjnek nvekedse viszont, feedback mechanizmus tjn, a parathormon-elvlaszts gtlshoz vezet, s gy cskken a calcaemia. Ca2+ PTH Ca2+ PTH Ca2+ A PTH lebontsa a mjban s a vesben trtnik proteolysissel, mikzben hrom fragmens keletkezik: egy carboxi-terminlis, egy kzbls s egy N-terminlis rsz (az utbbi aktv). A teljes hormon, s a klnbz fragmensek jelenlte nehzsget jelent a meghatrozsban, ugyanis a hozzfrhet kit-ek rendszerint a carboxi-terminlist hatrozzk meg. Ezrt immunradiometris (IRMA), kt specifikus antitesttel vgzett meghatrozs ajnlatos, amely az rintetlen PTH-molekulkat mutatja ki. A Ca2+ -szint szablyozsban fontos szerepe van a calcitriolnak, vagyis az 1,25-(OH)2 cholecalciferolnak, azaz 1,25-(OH)2-D3-vitaminnak is. Ez D3-vitaminbl (cholecalciferolbl) jn ltre. A calcitriol szintn nveli a calcium-szintet, serkentvn felszvdst a blcsatornbl, s a csontokra is hat. A D3-vitamin els hydroxylatija a mjban (a 25. positiban), a msodik a vesben (az 1. helyzetben) megy vgbe. Ezt a folyamatot a calcium-cskkens, valamint a PTH serkenti (utbbi a msodik, vesebeli hydroxylatit), mg a Ca2+-szint emelkedse fokozza a calcitriol inaktivldst a veskben, elsegtve talakulst 24,25-(OH)2-D3-m.

: serkent;

: gtol.

48. bra. A D3-vitamin anyagcserje.

A 25 (OH) D3-vitamin 1 -hydroxylatija a calcitriol-kpzds sarkallatos pontja. A calcitriol a D-vitamin legersebb termszetes metabolitja. A PTH, az STH, a T4, a PRL s az insulin serkenti az 1 -hydroxylaset, mg a calcitonin (CT) s a calcitriol gtolja ezt. UV: ultraibolya sugarak; PTH: parathormon. A PTH hatsai: f hatsa a Ca2+-szint emelse a vrben. Ezt tbb mechanizmus biztostja (l. 49. bra): 1. mobilizlja a csontokbl a Ca2+-ot, P-ral egytt (hypersecretija fokozza az osteolysist, emelvn az osteoclastok szmt, serkentvn rst s aktivitst), cystk keletkezhetnek, a ptls fibrosus szvetekkel trtnik: osteitis fibrocystica jn ltre.

270

2. a veskben serkenti a Ca2+ - reabsorptit, s ugyanakkor fokozza a P-eliminatit, gy, hogy cskkenti ennek tubularis visszaszvdst. 3. serkenti a Ca s P felszvdst a blbl. A csontrendszer s a bltraktus terletn a D3-vitamin is szksges hatsaihoz, st a gastrointestinalis absorptit elssorban a 1,25 - (OH)2 - D3-vitamin (calcitriol) serkenti.

49. bra. A serum-Ca2+ szintjt befolysol hormonlis tnyezk

A PTH hatsmechanizmusa: valsznleg specifikus G-proteinekhez kttt membrnreceptorokra hat, amelyek adenylat cyclase - cAMP kzvettsvel, s klnbz proteinkinzok aktivlsa rvn, hozzk ltre a csontszvetben s a vesben az elbb emltett hatsokat. jabban kimutattk, hogy aktivlja a membrn phospholipase-C-t is, serkentve gy a DAG s az IP3 kpzdst. Ugyanakkor nveli az intracellularis Ca2+-szintet, fleg a raktrakbl szabadtva fel a Ca2+-ot. A Ca-csatornkat kzvetlenl serkenti. Ez a komplex hatsmechanizmus a PTH klnbz hatsainak kzvettsben szerepel, alkalmat adva a mellkpajzsmirigy-pathologia egyes zavarainak rtelmezsre (pl. a pseudohypoparathyreosis klnbz forminak esetleges magyarzatra). Ugyanakkor a PTH - mint lttuk - a D3-vitamin (cholecalciferol) tjn is fejt ki hatsokat. Utbbi a tpllkkal kerl a szervezetbe, ill. UV sugarak hatsra keletkezik a brben, 7 dehydrocholesterinbl. A mellkpajmirigyek pathologija Kt alapvet funkcizavar kvetkezhet be: hypo- vagy hyperfunctio. 2.3.1. Hypoparathyreosis Mr a latens, de mg inkbb a manifeszt mellkpajzsmirigy-elgtelensg acut vagy chronicus hypocalcaemit vlt ki. Elfordul az is, hogy normlis mennyisg parathormon secretldik, de a receptivits zavart (pseudohypoparathyreosis). Etiopathogenesis: Felnttkorban leggyakrabban pajzsmirigy-mtt okozza, melynek kapcsn eltvoltjk a parathyreoidekat is, vagy a beavatkozs sorn srlnek a mellkpajzsmirigyeket ellt erek; ritkbban mellkpajzsmirigy-mtt idzi el. Autoimmun folyamatok is elfordulhatnak: ilyenkor ms autoimmun betegsgek trsulhatnak a hypoparathyreosishoz, pl. mellkvesekreg-elgtelensg, candidiasissal (az n. I. tpus autoimmun polyglandularis hinysyndroma, vagyis a Whitaker-syndroma keretben). Gyermekeknl egyik fontos etiolgiai tnyez a congenitalis mellkpajzsmirigy-hiny ezt agenesis vagy dysgenesis okozza. Utbbi legismertebb formja a DiGeorge-syndroma, melynl a 3. s 4. branchialis tasak fejldsi zavara nemcsak a mellkpajzsmirigyek, hanem a 271

thymus congenitalis hinyhoz is vezet, immundeficiencit okozva. A T-sejt-medilta immunreakcik cskkense miatt a beteg recurrens vrusos s gombs fertzseknek van kitve. Az emltett tnetegyttesen kvl szmos ms mellkpajzsmirigy fejldsi zavar is ismeretes, melyek klnbz syndromk alkotelemeiknt szerepelnek. Gyermekkorban jelentkezik az idiopathis hypoparathyreosis is. Viszonylag ritka krkp, etiolgija nem egysges. Ltrejhet az I. tpus autoimmun polyglandularis hinysyndroma keretben (l. elbb), mskor izollt sporadicus vagy familiaris formaknt alakul ki. jszltteknl lertak tmeneti jelleg hypoparathyreosist is. Ritkbban gygyszerek (asparaginase, ethiofos stb.), infiltrativ megbetegedsek (pl. haemochromatosis, Wilson-kr, metastasisok, miliaris tbc, syphilis), slyos Mg-hiny vagy tlsly szintn okozhatnak tmeneti vagy tarts mellkpajzsmirigy-elgtelensget. A pathogenesis lnyeges lncszeme a kvetkezmnyes hypocalcaemia, mely az idegizomingerlkenysg fokozdst vltja ki. Klinikai kp: tetaniban nyilvnul meg, mely lehet latens, heveny, azaz manifeszt (ez jrhat tpusos vagy atpusos tnetekkel) s idlt forma. 1) Latens tetania. Kimutatsra alkalmazhatunk a m.masseterre irnyul (a n. facialist stimull) gyenge tseket, melyek pozitivits esetn izomcontractikat vltanak ki; ez a Chvostek-tnet. Hrom fokozatt klnthetjk el: I. csak a fels ajak (a m. orbicularis oris) rndul ssze; II. a megfelel oldali orrszrny, illetve III. a bels szemzg s az egsz arcfl sszehzdik. Trousseau-tnet: a felkarra helyezett vrnyomsmr-mandzsettban a nyomst a systols rtk fltt tartjuk hrom percen keresztl (alkalmazhatunk gumics-leszortst is): pozitv esetben a kz zfejtartsba kerl (a hvelykujj oppositiba jut, a tbbi ujj elremered). Hyperventillatis prba: hasonl hatst vagy egyenesen tetanis rohamot vlthat ki a legalbb hrom percig tart fokozott mlylgzs is. 2/a) Manifeszt tetania, tpusos tetanis grcsrohamokkal Tnetei. Megelzi az ajkak s a vgtagok paraesthesija, anxiets s nyugtalansg. Kezdetben a kz hirtelen vagy fokozatosan zfejtartsba kerl. ltalban symmetricus contractio jn ltre, elbb a vgtagokra, majd az arcra terjed ki (masseter-trismus). Amennyiben ritkn paravertebrlis izomcontractio lp fel, opisthotonus jn ltre: ltalnos izomcontractio kvetkezik be, a beteg a sarkaira s a nyakszirtjre tmaszkodik. Az emprosthotonus a test behajltott lbakkal trtn elregrblst jelli, mg a pleurosthotonus az oldalirny grblst. A beteg az emltett esetekben eszmletnl van, de izomfjdalmak gytrik. A lgzs frekvencija fokozdik, ami alkalsisra hajlamost, st fellphet laryngospasmus is. Az ltalnos izomcontractio kvetkeztben n a tejsav-szint, acidsis jn ltre, ami elsegti az izomrelaxcit. Ha a polypnoe tovbbra is fennll, a kialakul alkalsis lehetv teszi az jabb izomcontractit, megismtldhet a grcsroham. A tetanis grcs utn zsibbadsrzs maradhat vissza a vgtagokon s az ajkakon. Fradtsgrzet ll fenn, szvdobogs, localislt contractik szlelhetk, s a fokozott idegizomingerlkenysg tovbbra is persistl. 2/b) Atpusos manifeszt tetanis jelensgek: erssgk, tpusaik vltozatosak.

272

Tnetei: Enyhe formkban a vgtagok paraesthesija, jelzett izomgrcsk fordulnak el. A kls szemizmok contractija nystagmust, convergl vagy divergl strabismust okozhat. Ponty- vagy potyka-szj:legrbl szjzugok, oka a m.orbicularis oris contractija. Risus sardonicus: az arcizmok tonusos grcse okozza, slyos esetekben fordul el. A hasfal izomzatnak contractrja, mely izomvdekezshez hasonlt. Carpo-pedalspasmus az als vgtagok contractijval kezddik, a lb plantarflexiba, equinovarus llsba kerl; a kz ujjai a metacarpophalangealis zletben flectldnak, a hvelykujj adductiba jut, a kzfej ulnaris fel hzdik, a knykzlet enyhn behajlik. Epilepsihoz hasonl megnyilvnulsok is lehetnek: egsz testet rint convulsio s eszmletveszts, mskor fltest-grcs, ujj-extensik stb; gyermekeknl klnsen nehz a tetanis roham elklntse epilepsitl. Az igen slyos formk hypocalcaemis encephalopathit s confusit okoznak. Visceralis spasmusok: oesophagus-, gastro- vagy pylorus-spasmus, hasi grcsk; a coronarik grcse hirtelen hallra vezethet; a szvtji nyomsrzs s tachycardia az esetek egy rszben a szvizom ritka tetanijnak (cardiotetania) kvetkezmnye. Kialakulhat kamrai fibrillatio, A-V blokk, szvstop is. A gyakori, nem ritkn migraines jelleg fejfjs, a vgtagokon szlelt Raynaud-syndroma, a hideg, nedves kz a vegetatv tetanis tnetek kz tartoznak. Laryngospasmus: glottis-grcs, mely stridorosus lgzst okoz. A legijesztbb s igen veszlyes tetanis megnyilvnuls, messzirl hallhat hrg lgzssel, slyos dyspnoeval s cyanosissal jr. Pr perc alatt ltalban olddni szokott. Veszlyesebb a helyzet, ha a bronchusok, s a rekeszizom grcse is trsul. Ezt az llapotot el kell klnteni allergis eredet glottis-oedemtl ill. asthms rohamtl. Leggyakrabban gyermekkori idiopathis formban lp fel. jszltteknl klnsen slyos a laryngospasmus, hallos apnoe brmikor bellhat. Epehlyag valamint hgyhlyag-grcsk szintn kialakulhatnak (klika, ill. tenesmus). A grcsk kivltst elsegtheti: fradtsg, hideg, oestrogen-tlsly, emotio, polypnoe. 3.) Idlt tetniban, az eddig ismertetett megnyilvnulsok mellett, egyb tnetek, fleg trophicus zavarok is fellpnek, a chronicus hypocalcaemia kvetkezmnyeknt: br s fggelkei rszrl: a br, a haj s egyb szrzet szraz, gyrl vagy alopecia alakul ki; a krmk fnytelenek, foltosak, mllkonyak, trnek, rajtuk harntirny vonalak tallhatk; a fogak piszkos-srgk, rajtuk szrksfekete harntirny sncok keletkezhetnek, a zomnc rossz minsg; gyermekeknl a fogzs ksik, a mineralisatio s a dentin-kpzds elgtelen, trsekre, abrasira, cariesre hajlamost, alaki eltrsek is jelentkeznek (pl. csavar vagy szg alak fogak, vagy a korona eltnse); gyakoriak a gombs elvltozsok (fleg a krm, s a szjzug terletn, mskor generalizltan); klnsen jellemz ez az idiopathis hypoparathyreosis egyik formjra, a mr emltett n. I. tpus autoimmun polyglandularis hinysyndromra, melyhez candida-fertzs trsul (autoimmun-polyendocrinopathia-candidiasis-ectodermalis dystrophia: APECED- azaz Whitaker-syndroma); szem: cataracta-kpzds: oka ciliaris spasmus, ami a lencse keringsi zavarra vezet; kezdetben ells-subcapsularis elhelyezkeds, ha progredil, kiterjed a tbbi terletre is. 273

 az agyalapi ganglionok calcificatija miatt parkinsonismus lphet fel. Diagnosis: 1. nem specifikus prbk: EMG: repetitv megnyilvnulsok EEG: diffus irritatio EKG: hypocalcaemiban a QT szakasz megnylik koponyafelvtel: calcificatio lehet a basalis ganglionok s a kisagyi magvak szintjn, gyakran az agyi ereken is. 2. specifikus prbk: parathormon-meghatrozs: a cskkent serum-calcium ellenre a plasmban PTH nem mutathat ki, vagy szintje igen alacsony (normlrtk: 18-120 pmol/L); nem vlaszol sem EDTA-ra, sem Ca-infusira; hypocalcaemia: az ssz-Ca a normlrtkek (9-11 mg% vagy 4,5-5,5 mEq/L, illetve 2,32,75 mmol/L) al cskken, az ionizlt Ca2+ szintje (normlrtkek: 4,2-5,2 mg%, azaz 1,051,30 mmol/L) ugyancsak alacsony. hyperphosphataemia (normlrtkek: 0,8-1,6 mmol/L, ms adatok szerint: 1,45-2,2 mmol/L), a phosphat-rts cskkense miatt, melyet a PTH-hiny okoz (a phosphaturia normlrtkei: 300-700 mg/24 h, ill. 32-48 mmol/24 h, de fggnek a tpllk P-tartalmtl is); cskkent calciuria (normlrtkek 100-300 mg/24 h, ill. 2,6-7,8 mmol/24 h), a hypocalcaemia kvetkeztben. Differentialdiagnosis: Epilepsia a gyermekek s fleg az jszlttek tetanija nagyon veszlyes, epileptiform krzisekre is vezethet.Gyermekek tetanija eszmletvesztssel is jrhat, felntteknl ez csak epilepsiban fordul el. Neurogn tetania: a leggyakoribb forma; nem jr ion-hztartsi zavarral, hanem bizonyos idegrendszeri tpushoz, neurosishoz, vagy stressz-helyzetekhez kttt. Ion-hztartartsi zavarok okozta tetanik: Az idegingerlkenysget befolysol ionkoncentrckat a Gyrgy-fle formula foglalja ssze: [K+] [HCO3-] [HPO42-] = [Ca2+] [Mg2+] [H+] Ha a trt rtke n, akr a nevez cskkense (ez a gyakoribb eset), akr a szmll nvekedse rvn, fokozdik az idegizomingerlkenysg. Hypocalcaemis tetanik a leggyakoribbak, melyek kzl a kvetkezkben a pseudohypoparathyreosist, a spasmophilit, majd az egyb hypocalcaemis llapotokat trgyaljuk. Hypomagnesiaemis tetania: trsulhat metabolicus vagy therapis alkalosissal. Gyakran Mg-felszvdsi zavarok hozzk ltre (pl. parazitzisok okozta malabsorbtis syndromkban). Hasonl tnetekkel jr, mint a hypocalcaemia, de a vgtagok remegse is trsul. A hypomagnesiaemia hypocalcaemit okoz, gy, hogy cskkenti a PTH-secretit, s gtolja ennek, valamint a D-vitaminnak a csontokra kifejtett hatsait. Hyperkaliaemis tetania: hyperkalaemis llapotokban, ritkn szlelhet.

274

Alkalosis: hyperpnoe vltja ki rendszerint, pl. huzamosabb futs utn, vagy izgalom okozta hyperventillatio sorn jelentkezhet. Az alkalosis cskkenti az ionizlt Ca2+-szintet. 2.3.2. Pseudohypoparathyreosis (Albright-syndroma, vagy Albright-fle hereditaer osteodystrophia). Receptor-pathologia okozza: klasszikus formiban a vesk tubulushmja s/vagy a csontszvet nem rzkeny PTH irnt, s gy hatsra nem fokozdik kellen a cAMP termeldse. A tartsan fennll hypocalcaemia a mellkpajzsmirigyek lland stimulatijhoz vezet: a PTH-szint a normlis fl emelkedik, a parathyreoidek hyperplasisak lesznek. Hypocalcaemia, hyperphosphataemia, s ennek ellenre hypophosphaturia ll fenn. Syntheticus PTH-terhelssel elvgezhet a betegsg tipizlsa (l. 32. tbl.). Klinikai tnetei: testmagassg alacsony, az esetek tbbsgben 155 cm alatt van; kerek arc, rvid, nyak, elhzs; mentlis zavar, tbbnyire oligophrenia (az esetek kb. 2/3-ban); szagls-, zrzs-zavarok; a III., IV. vagy V. metacarpusok s/vagy metatarsusok rvidebbek lehetnek; klnbz fejldsi rendellenessgek (pl. cspficam, szvfejldsi zavarok); az arc zonlis hyperpigmentatii; ms endocrinopathik trsulsa. Tbb varinsa ltezik, amint a 32. tblzat szemllteti.
32. tblzat. Pseudohypoparathyreosisok (PHP) jellegzetessgei

Tpus

Exogen PTH-vlasz Gs-protein -alegysge cAMPvlasz n n

Albright-fle hereditaer osteodystrophia + -/+ + +

Ms endocrinopathik trsulsa + + +/-

rklds

I.a I.b I.c II. PPHP*

n n n n

+ + ? +

*PPHP: pseudo-pseudohypoparathyreosis; n: normlis; : cskkent; +: van; - nincs

A pseudohypoparathyreosisnak kt tpusa van (l. 29. tbl.). Az I. tpusban az exogen PTH nem, vagy csak gyengn serkenti az adenylat-cyclaset, s gy a cAMP-vlasz cskkent. Ennek hrom alfaja ismert: az I.a altpusban a G-protein aktivitsa kb. felre cskkent, de normlis az I.b s I.c tpusban. Az I.a altpus az Albright ltal lert klasszikus forma: a G-protein alegysgnek mkdse (mutci miatt) zavart, ezrt sem az endogen, sem az exogen PTH nem tudja megfelelen kifejteni hatst (a cAMP-vlasz cskkent). Ebben az altpusban resistentia llhat fenn ms hormonok irnt is (gy pl. hypothyreosis, petefszek-elgtelensg is szlelhet), hasonlan az I.c altpushoz (l. a kvetkezkben). Az I.b altpusban az -alegysg aktivitsa normlis, mg sincs kell cAMP-vlasz, mert a PTH-receptorban van a hiba. Ebben 275

a tpusban a betegek klinikai megjelense normlis. Az I.c altpusnl tbb hormon irnt is szleltek resistentit (ppgy, mint az I.a -ban), anlkl azonban, hogy a Gs vagy Gi szintjn elvltozst talltak volna. Ennek oka ismeretlen, de felttelezik, hogy az emltett szinteken jelenleg mg kimutathatatlan elvltozs llhat fenn, illetve a receptor katalitikus egysgben lenne a zavar. A II. tpus pseudohypoparathyreosisban a vese adenylat-cyclasa vlaszol ugyan exogen PTH-ra (n a cAMP), de nem fokozdik a phosphaturia. Ez felteheten postreceptorilis zavarokkal magyarzhat. A pseudohypoparathyreosis kezelsre vonatkozan rdemes megjegyezni, hogy a csontot nem rint rszleges resistentia esetn tancsos a calcium-szintet a normlis magasabb zniban tartani, amitl valamelyes PTH-suppressi elrse remlhet (klnben idvel kialakulhat a hyperparathyreoidismusra jellemz osteoporosis). PTH irnti resistentia pseudohypoparathyreosison kvl szlelhet mg veseelgtelensgben, aktv D-vitamin-hinyban (pl. malabsorbtio esetn), s az osteoclast-tevkenysget gtl gygyszerek (calcitonin, bifoszfontok, plicamycin) alkalmazsa sorn. A pseudo-pseudohypoparathyreosisban fennll a pseudohypoparathyreosisra jellemz Albright-fle hereditaer osteodystrophis tnetcsoport, de e krkp jellegzetes biokmiai eltrsei nem mutathatk ki (l. 32. tbl.). 2.3.3. Spasmophilia (constitutionalis idlt tetania) Enyhe, latens tetania, minimlis ion-zavarokkal: a Ca2+- s/vagy Mg2+-szint a normlis als hatrn tallhat vagy enyhn cskkent. Etiolgija nem teljesen tisztzott, labilis psychs alapon, rendszerint fiatal nknl jelentkezik. Tnetei: hyperventillatis syndroma, anxietas, polypnoe, kvetkezmnyes alkalosis paraesthesik, hangyamszs-rzs a vgtagokon, fulladsrzs (a laryngospasmus miatt), palpitatio; a beteg gyakran csomt, gombcot rez a torkban, amit nem kpes lenyelni. a Chvostek-, a Trousseau-tnet, valamint az EMG-vizsglat pozitv. 2.3.4. Egyb hypocalcaemis llapotok a hypocalcaemik elklnt krismje a) Az ssz-Ca2+-szint cskkent, de az ionizlt Ca2+-szint normlis (4,2-5,2 mg%, illetve 1,051,3 mmol/L) hypoproteinaemis llapotokban: nephrosis, cirrhosis, slyos leromls esetn. Mivel az ionizlt Ca2+-szint normlis, ezekben a krkpekben nem jelentkeznek fokozott idegizomingerlkenysgi tnetek. A veseelgtelensg csak rszben tartozik ide, ugyanis ebben komplex mechanizmusok szerepelnek: a phosphat-retentio miatti hyperphosphataemia, a calcitriol-termels cskkense a veskben, a csontszvet resistentija PTH-ra; a hypocalcaemia tarts fennllsa ksbb secundaer hyperparathyreosishoz vezet, amelyben feltehetleg a calcitriol-hinynak is szerepe van. Az uraemia hyperazotaemival s acidosissal trsul, ezek kimutatsa fontos az elklnt krismben. Meg kell jegyeznnk azt is, hogy veseelgtelensgben az ionizlt Ca2+-szint is cskkent lehet, s ilyen alapon e krkp a b.) csoportba is tartozik. b) Cskkent az ionizlt Ca2+: 1) endocrin zavarok:

276

 hypoparathyreosis pseudohypoparathyreosis hyperoestrogenismus (az oestrogenek fokozzk a Ca2+ fehrjkhez val ktdst) pl. anticoncipiensek, terhessg 2) felszvdsi zavar malabsorbtis syndroma (Giardia lamblia vagy egyb blparazita okozta megbetegedsekben) D-vitamin anyagcserezavar (rachitismus), vagy D-vitamin resistentia grcsgtlk, pl. a phenytoin gtolja a Ca2+ felszvdst s enzimindukci rvn fokozza a D-vitamin lebontst. 3) egyb okok: pl. eml-, prostata-, tdrk osteoblasticus tttei, acut pancreatitis. Hypomagnesiaemis tetania: trsulhat metabolicus vagy therapis alkalosissal. Gyakran Mg-felszvdsi zavarok hozzk ltre (pl. parazitzisok okozta malabsorbtis syndromkban). Hasonl tnetekkel jr, mint a hypocalcaemia, de a vgtagok remegse is trsul. A hypomagnesiaemia hypocalcaemit okoz, gy, hogy cskkenti a PTH-secretit, s gtolja ennek, valamint a D-vitaminnak a csontokra kifejtett hatsait. Hyperkaliaemis tetania: hyperkalaemis llapotokban, ritkn szlelhet. Alkalosis: hyperpnoe vltja ki rendszerint, pl. huzamosabb futs utn, vagy izgalom okozta hyperventillatio sorn jelentkezhet. Az alkalosis cskkenti az ionizlt Ca2+-szintet. 2.3.5. A hypoparathyreosis s ms hypocalcaemis llapotok megelzse s kezelse Megelzs. Pajzsmirigy-mttek sorn vigyznunk kell a parathyreoidek megrzsre, psgre s ereire. Fontos a megfelel Ca-bevitel biztostsa: Ca-sk (ha kell Dvitaminokkal), Ca-ban s fehrjkben gazdag lelmiszerek (tej, tr, hal, egyes zldsgek stb.) formjban. A Ca-sk felszvdsnak elsegtsre az esetleges gyomorsavhinyt rendezni kell (pl. C-vitamin, AcidopepsR, ammonium chlorid adagolsval). Ki kell kszblnnk az elsegt tnyezket, amilyenek: a fradtsg, hyperventillatio, hideg krnyezet, hyperoestrogenismus, vagy a Ca-felszvdsi zavarok egyb okai (pl. blparazitzisok), D-vitamin-hiny. Rendszeres napfny, illetve UV-sugrzs ajnlott, hogy elsegtsk a brben a D3-vitamin (cholecalciferol) kpzdst. Latens tetaniban: Ca-sk (gluconat, lactat, gluconolactat, chlorat, carbonat), napi 1-2 g Canak megfelel adagban (pl. Calciu-200R, Calcium-SandozR pezsg tablettk) alkalmazhatk. Tarts kezels esetn tancsos intermittlan adagolni ezeket (pl. havonta 20 napot, 10 nap sznettel). Felszvdsuk s hatsuk elsegtsre trsthat TachystinR, vagy AT-10R (dihydrotachysterol, a D-vitaminhoz hasonl szerkezet, syntheticus vegylet); ezt slyosabb esetekben, 1-2 mg/nap (3x10-20 csepp/nap) adagban adjuk. Ma mr helyette szvesebben alkalmazunk termszetes D-vitaminokat: D2- (pl. CalciferolR cseppek, tabl., caps., Vitamin-DR tabl., caps.) vagy D3-vitamint. Utbbibl szokvnyos hypocalcaemis llapotokban 800-1000 NE-t (40 NE = 1 g) adhatunk naponta, pl. Vigantol OelR 1-2 csepp/nap - 3 5 csepp/nap adagig, vagy Vigantoletten 500R 2-10 tabl./nap; hypoparathyreosis okozta hypocalcaemikban tbb, mintegy 50 000-100 000 NE, azaz 1,25-2,5 mg szksges naponta, gyelve azonban az esetleges tladagols elkerlsre. Alkalmazhatjuk a D3-vitamin aktivlt formjt, a calcitriolt is (RocaltrolR, 0,25-0,5 g/caps., CalcijexR, 1 s 2 277

g/mL, iv. injekci). Egyes szerzk ajnljk Mg-tartalm ksztmnyek (TrimagR, TrimagantR, AspacardinR, Magne-B6R) trstst a kalcium-kezels mell. Manifeszt tetaniban: Injectabilis Calcium bromidum, vagy gluconicum, vagy chloridum 1-2 g (1-2, 10%-os fiola) iv. nagyon lassan, kb. 5 perc alatt adand be (a beteg figyelmt fel kell hvni a melegrzs jelentkezsre); a Calcium gluconicum elvileg im. is befecskendezhet; ezutn lass perfusiban, vagy per os mg 1 g-ot adunk, 6-8 ra leforgsa alatt. DiazepamR im. 10 mg, vagy ms kis tranquillans szintn alkalmazhat; ezek nyugtat, s egyben izomellazt hatsak. Vannak akik a calciummal egytt injectabilis Mg-ksztmnyeket is alkalmaznak (pl. 1-2, magnesium sulphat 10 vagy 20%-os oldatt tartalmaz, fiolt iv., lassan). A tetanis krzist kivlt okokat (pl. hnys, hasmens, alkalosis, egyb elektrolit-zavarok) ha ismertek szintn rendezni kell. 2.3.6. Hyperparathyreosis A primaer hyperparathyreosist a mellkpajzsmirigyek daganatos, vagy hyperplasis elvltozsai hozzk ltre, a PTH relatve autonm hypersecretijt okozva, mely hypercalcaemira (>11 mg%), hypophosphataemira s fokozott csontresorptira vezet. Egyes vlemnyek szerint, gyakorisg szempontjbl a primaer hyperparathyreosis a diabetes mellitus s a hyperthyreosis utn a harmadik endocrin megbetegeds (felntteknl elfordulsa 1-3/1000). Az Egyeslt llamokban 100 000 lakosra szmtva vente 28 j beteget diagnosztizlnak. Valamivel gyakoribb frfiaknl (ms adatok szerint viszont nknl, a n/frfi arny 3/2 lenne), s fleg az tdik-hatodik vtizedben fordul el.Gyermekkorban ritka, s ha mgis kialakul, elssorban MEN-syndromra kell gondolni. Etiopathogenesis. Legtbbszr (az esetek 80%-ban) egyetlen adenoma okozza, mskor a vztiszta sejtek primaer hyperplasija, mely mindenik mirigyet rinti (15-18%-ban), s igen ritkn carcinoma (2-4%-ban). Adenomk esetben csak 10%-ban mutathat ki elzetes nyaki besugrzs, gy tbbsgk etiolgija ismeretlen. ltalban monoclonalis eredetek, sejtjeik olyan chromosoma-trendezdst mutatnak, mely egy oncogen aktivlsa rvn, a sejteket a G1-fzisbl az S-fzisba viszi t, proliferatit okozva. Multiplex endocrin adenomatosis (vagy neoplasia) rszjelensge is lehet, ez familiaris jelleg. Az I. tpus MEA (vagy Wermer-syndroma) mellkpajzsmirigy, hypophysis s pancreas szigetsejttumorok trsulst jelenti; csatlakozhat mg mellkvesekreg adenoma, s ms daganat is: lipomk, pajzsmirigydaganatok (medullris carcinomt kivve). A szigetsejtdaganat insulint vagy gastrint termelhet utbbi esetben ZollingerEllisonsyndroma jn ltre, ulcus pepticummal. Az I. tpus MEA autosomlis dominns rkldst mutat, a 11. chromosoma zavarval trsul, oka a 12-13q rgi deletija (az antioncogen elvesztse). Kimutattak egy mitogn jelleg kering plasmafactort is, mely nagyon hasonl, vagy azonos az FGF-fel (fibroblast nvekedsi factorral). A MEA II/a vagy Sipple-syndroma keretben a mellkpajzsmirigy adenoma vagy hyperplasia a pajzsmirigy medullris rkjval s phaeochromocytomval trsul. A MEA II/a rkldsmenete hasonl az I. tpushoz, de a zavar a 10. chromosomn tallhat. A secundaer hyperparathyreosis szintn elsegtheti az adenoma kialakulst, ugyanis hossz fennllsa esetn autonm, azaz tertiaer formv alakul t.

278

Az adenoma, ill. hyperplasia relatve autonm mdon viselkedik. Nem teljes ugyan az autonmijuk, mert PTH-secretijuk cskken hypercalcaemira, de ez csak igen magas szintek elrse utn jn ltre, mg lettani tmnysgre nem reaglnak (magas a calcaemia setpointja). A magas PTH-szint osteolysist okoz, fokozdik a Ca- s phosphat-rts a vesken t, a Ca teljes visszaszvdsa nem lehetsges, s ennek eredmnye vesekkpzds s olykor nephrocalcinosis. Klinikai kp: Kezdetben nem jellegzetes. Jelents asthenia, vgtagfjdalmak, tvgytalansg, hnyinger, szomjsg, polyuria, esetleg vesecolica lp fel. Ez a bevezet idszak tbb vet tarthat. Egy ilyenkor vgzett gyakran rutin jelleg calcaemia-meghatrozs, vagy EKG-vizsglat felkeltheti a gyant a helyes diagnosis irnyba. Ksbb, a klinikai kpet hrom tnetcsoport dominlja: csontelvltozsok, emsztszervi s veseelvltozsok (ez a hyperparathyreosis ltalnos, teljes formja), vagy a hrom tnetcsoport kzl csak az egyik jelentkezik (parcilis formkban). Neuropsychs zavarok: A calcium-szint emelkedse miatt az ideg-izomingerlkenysg cskken: asthenia, somnolentia, izomhypotonia, slyosabb esetekben lethargia, confusio, obnubilatio, delirium, psychosis, stupor, coma jhet ltre. Gyomor-bl traktusi zavarok: A nylmirigyek secretija zavart, sialorrhoea s fjdalom jelentkezhet, mskor nylk fejldik ki..Epulis kialakulsa pathognomonicus primaer hyperparathyreosisra. Ez egy gingiva-tumor, a mandibulban elhelyezked myeloplaxos daganat megnyilvnulsa. A fogak kihullhatnak. Diffus hasi fjdalmak, anorexia, obstipatio, ritkn ileus, hyperacidits ulcussal (a hypercalcaemia fokozza ugyanis a gastrin-secretit, ez pedig a ssav termelst) cholelythiasis, esetleg pancreatitis fejldhet ki. Vese-elvltozsok: Osmoticus polyuria, nycturia. A Ca s phosphat fokozott, tarts rtse vesekkpzdst, majd nephrocalcinosist okoz (a Ca lerakdik a vese interstitiumba). Infectik, ksbb veseelgtelensg kvetkezik be, metabolicus acidosissal. Polyuro-polydipsis syndroma (napi 3-4 L) jn ltre, ugyanis a fokozott Ca-rts az ADH hatst is cskkenti a distalis tubulusokra s a gyjtcsatorncskkra. Csont- s zleti elvltozsok: Csontfjdalmak (ezek korn jelentkeznek s megelzik a tbbi csontelvltozst), majd duzzanatok, trsek s deformitsok jhetnek ltre. Elbb alakul ki s nyilvnval az ltalnos s fjdalmas osteoporosis. Rtg.felvtelen jellemzek a subperiostalis resorptik (a proximlis vagy distalis ujjperceken, ill. a III., IV. ujj kzps percein, az regujjon, a claviculk distalis rszn, vagy a bordkon), s a koponyatet molyrgta aspektusa. Ksbb elfordulhatnak jl krlhatrolt csont-cystk is, fleg a hosszcsontokban. A hossz csontok, gerincoszlop, medence, als vgtagok szintjn teht a Recklinghausen-kr (osteitis fibrocystica) tnetei.alakulnak ki. Ezt a fokozott PTH-secretio vltja ki, serkentve az osteoclastok mkdst (a demineralizlt zonkban keletkeznek a csont-cystk). Ltrejhetnek n. barna tumorok is (ezeket osteoclastok, osteoblastok s fibrosus szvet alkotja). A lert csontelvltozsok slyosabb esetekben trsekre, deformitsokra vezethetnek A betegek nagy rsznl ma mr nincs ugyan klinikailag kimutathat elvltozs (a krkpet korbban, mr az osteoporosis fzisban felismerik), de punctival az esetek 80-90%-nl

279

szlelhetk az emltett csontlaesik. Kialakulhat chondrocalcinosis (a Ca lerakdsa a porcszvetekbe), ami nagyon fjdalmas. Szv-r rendszeri tnetek: 50%-ban renlis eredet vrnyomsemelkeds, tachycardia, ES-k jelentkeznek. EKG: Q-T megrvidl, T ellaposodik, az erek falba Ca rakdik le. A szemen a sclera s cornea tallkozsnl CaPO4 kristlyok rakdhatnak le. Ezek lthatak, s cheratoconjunctivitist okoznak (e tnet veseelgtelensgre utal). Klnbz ms szvetekben s szervekben is kialakulhatnak calcificatik (pl. a br alatt, a pajzsmirigyben, a tdben stb.). A primaer hyperparathyreosis klinikai formi: 1) ltalnos tnetekkel jr, teljes forma. Az esetek kb. 10%-t kpezi. Legismertebb vltozat (a tneteket l. elbb). 2) Ossealis forma. Ez is kb. 10%-os gyakorisg. Jellemz tntete az acroosteolysis, mely leginkbb a distalis phalanxokon nyilvnul meg (rtg.felvtelen jl kimutathat). Gyakori a csont-cysta-kpzds, ami a fokozott csontbonts kvetkezmnye; a cystk ktszvettel tltdnek fel. Jellemz a diffus ossealis calcipenia, melyben elssorban a corticalis llomny cskken (hasonlt a szokvnyos osteoporosishoz, de ennek postmenopausalis formjban elssorban a trabecularis llomny rintett). A csonttrs utn bell javuls viszont gyorsabb a trabecularis csontllomnyban. 3) Renalis forma. Egyrszt vesekvessgben nyilvnul meg (ez ktoldali folyamat, s ilyen esetben gondolni kell hyperparathyreosis lehetsgre), msrszt nephrocalcinosisra vezethet (ami veseelgtelensget okozhat). 4) Gastrointestinalis forma. Ez ritkbban fordul el, relatve ids embereknl, s feklybetegsg kialakulsra vezet, ami kezelsre rosszul reagl. Fekly jelentkezhet hyperparathyreosishoz trsul ZollingerEllison-syndroma keretben is. Acut pancreatitisben a serumcalcium cskken s elfedheti tmenetileg a hypercalcaemit. 5) Leggyakoribb az asymptoms, kmiai forma, amely csak a laboratriumi eredmnyek alapjn diagnosztizlhat. A hyperparathyreoticus krzis tkp. slyos hypercalcaemia (>14 mg%) eredmnye. Tnetei: lethargiig men asthenia, polyuria, polydipsia, hnys, exsiccosis, ers szomjsgrzs, extrarenlis azotaemia, obstipci, meteorismus, fejfjs, kifejezett psychs izgalom, majd delirium is lehet, confusio, psychosis, stupor, coma kvetkezik be. A hypercalcaemis krzis letet veszlyeztet srgssgi llapot. A hall oka rendszerint szvmeglls (a hypercalcaemia miatt) vagy heveny veseelgtelensg. Laboratriumi s paraclinicai vizsglatok Meghatroz, hogy a calcaemia 11-12 mg% (azaz 2,75 mmol/L) felett (ritkn 14-15 mg% felett) van. A hypercalcaemia kvetkeztben hypercalciuria (>300 mg/24 h) jn ltre; a fokozott PTH-secretio miatt megnvekedett ugyan a Ca-reabsorptio is, de ez nem kpes ellenslyozni a nagyfok glomerulris Ca-filtratit. A hypercalciuria nem jelentkezik minden betegnl. A phosphataemia cskkent, 3 mg% (0,6 mmol/L) alatt tallhat, a fokozott phosphaturia miatt, ami 700-800 mg/ 24 h feletti rtkeket r el. A chloraemia/phosphataemia arnya emelkedett (>33), egyrszt a hypophosphataemia miatt, msrszt a hyperchloraemia rvn (utbbit a fokozott PTH-secretio kvetkeztben fellp bicarbonturia eredmnyezi).

280

Az alcalicus phosphatase szintn emelkedett lehet, jelents csont-laesik esetben. A hydroxyprolinuria is magas. A PTH (kt antitesttel vgzett IRMA-mdszerrel meghatrozva) ugyancsak magas rtket mutat (normlis: 18-120 pmol/L), fleg a magas calcaemihoz viszonytva. (Ha a parathormon szintjt C-terminlis mdszerrel hatrozzuk meg, normlrtke 0,3-0,6 ng/mL, Nterminlis mdszerrel vizsglva 10-65 pg/mL). A diagnzis megllaptsban a legfontosabb a serum-calcium s a parathormon meghatrozsa. A vizelet cAMP rtse emelkedett, de ez nem specifikus. Az EKG-n a Q-T tvolsg megrvidlt. A kpalkot eljrsok kzl adenoma kimutatsra felhasznlhat: az ultrahangvizsglat (echographia) s CT (a kett egytt az esetek 50%-t localizlja), de a legrzkenyebbnek s legspecifikusabbnak az MRI tnik jelenleg. A thallium technetiummal, ill. a seleno-methioninnal vgzett scintigraphia specificitsa meghaladja a CT-t, de kevsb rzkenyek. Atypusos (pl. mediastinalis) elhelyezkeds esetn jobb subtractis MIBI-scintigraphit alkalmazni. Ha a betegnek mg nem volt nyaki mtte, ezeket a vizsglatokat elvgezni nem ktelez. Ha sikertelen mtt utn msodik opercira kerl sor, akkor nemcsak az elbbiek elvgzse fontos, hanem a v. thyreoidea s ms kapcsolatos venk PTH-meghatrozssal kombinlt catheterezst is tancsos elvgezni az adenomk lokalizlsra. Megjegyzend, hogy a vesekvesek kb. 10%-nl hyperparathyreosis ll fenn (vesefelvtelt is kell vgezni). A krisme legfontosabb elemei a kvetkezk: hypercalcaemia s kvetkezmnyes hypercalciuria; hypophosphataemia, a hyperphosphaturia miatt; magas (legalbbis a hypercalcaemihoz kpest emelkedett) serum-PTH; emelkedett cAMP-rts a vizeletben. Elklnt krisme: Ms hypercalcaemis llapotoktl. Ha a PTH is emelkedett, legvalsznbb a primaer vagy secundaer hyperparathyreosis fennllsa. Szmtsba jn mg a familiaris hypocalciuris hypercalcaemia, de ez kizrhat a cskkent calciuria alapjn. Paraneoplasis PTH-secretio rendkvl ritka. Elfordulhatnak viszont PTH-hoz hasonl peptideket (ilyen a PTHrP, azaz a parathyroid hormone-related peptide, pl. td- vagy vesedaganatokban) termel paraneoplasis formk, ahol a RIA-meghatrozssal vizsglt PTH-szint emelkedett (kereszt-reakci folytn), de az IRMA-val mrt PTH cskkent. A vizelet cAMP is emelkedett, de ez nem specifikus jelleg. 1. Secundaer hyperparathyreosis. A chronicus hypocalcaemia (pl. idlt veseelgtelensg, pseudohypoparathyreosis, malabsorptio, D-vitamin hiny esetn) fokozott PTH-secretit vlt ki, reactiv mdon. Ugyanakkor nem termeldik elegend 1,25-(OH)2-cholecalciferol, s gy romlik a Ca2+ felszvdsa a blcsatornbl. A fennll metabolicus acidosis kompenzlja a hypocalcaemit, meggtolvn a tetania ltrejttt. 2. Tertiaer hyperparathyreosis. A tarts secundaer formbl alakul ki: az lland ingerhatsra a mellkpajzsmirigyek hyperplasija jn ltre, amely relatve autonmm vlik (cskken rzkenysge a calcaemia vltozsaira). 3. Polyostoticus fibrosus dysplasia (McCuneAlbright-syndroma): Itt csont-cystk, deformitsok s -trsek lehetnek, de a gyakran trsul pubertas praecox, az egyb

281

endocrinopathik, s a tejeskvszer pigment-foltok jelenlte segtenek az elklntsben. A betegsg klnben trsulhat is hyperparathyreosissal. 4. Egyb hypercalcaemis llapotok (serum Ca > 11 mg%) l. a kvetkezkben. 2.3.7. Hypercalcaemis llapotok a hypercalcaemik differentialdiagnosisa Az endocrin tnyezkn kivl elidzhetik anyagcserezavarok, malignus krkpek (utbbiak a hypercalcaemis esetek felt kpezik, legtbbszr emlrk s plasmocytoma hozza ezeket ltre), sarcoidosis s mg sok egyb ok, amelyekrl a tovbbiakban sz lesz. Endocrin termszet a primaer hyperparathyreosis secundaer hyperparathyreosis tertiaer hyperparathyreosis McCuneAlbright-syndroma hyperthyreosis (fokozza az osteoclastok tevkenysgt) mellkvesekreg-elgtelensg (ritkn). Anyagcserezavarok: D-vitamin-tladagols. Angolkr, osteomalacia, hypoparathyreosis kezelsben nagy adagokban (50 000100 000 NE/nap, 40 NE = 1 g) tartsan alkalmazott D-vitaminksztmnyek vltjk ki. A hypercalcaemia okozta kezdeti tnetek (polyuria, polydipsia, izomgyengesg, idegessg, viszkets) ksbb veselaesikkal (albuminuria, cylindruria, vesecalcificatik, fajslycskkens, hyperazotaemia) folytatdnak. A D-vitamin-intoxicatio okozta hypercalcaemis syndroma nagyon hasonlt a hyperparathyreosis kivltotta hypercalcaemihoz, de az elbbit rendszerint hyperphosphataemia ksri. Megnehezti az elklntst, ha az acut hyperparathyreosishoz veseelgtelensg trsul, ami a jellemz hypophosphataemit elfedheti, st hyperphosphataemira is vezethet. A D-vitamintladagols szoksos kezelse: a ksztmny elhagysa s glucocorticoidok adagolsa (ezek gtoljk a D-vitamin okozta Ca-felszvdst a blcsatornbl) fokozott Ca-bevitel: tej-alkli- (Burnett-) syndroma: a nagy tejfogyasztknl s fleg az ulcusosoknl lp fel, a fokozott alkalinisatio (napi 5 g-on felli CaCO3-bevitel) eredmnye lehet; hypercalcaemia, alkalosis, nephrocalcinosis s hyperazotaemia jellemzi Malignus krkpek (a hypercalcaemis esetek 50%-t adjk): szolid tumorok: eml-, gge-, nyelcs-, gyomor-bl traktus, prostata-, pajzsmirigyrk metastasisai (az emlrk okozza a malignomkhoz trsul hypercalcaemik 50%-t). Ezek daganatos sejtjei direkt mdon vezetnek csontfelszvdshoz, s/vagy localis factor rvn aktivljk az osteoclastokat. A td- s a veserk metastasisok nlkl, humorlis medicival hoz ltre hypercalcaemit. Ritkbban, squamosus-sejt rkok (hypernephroma, petefszekrk) PTH-t vagy PTH-related peptidet termelve okoznak Ca-szint emelkedst. malignus haematolgiai krkpek: gy a myeloma multiplex (vagy plasmocytoma, a neoplasis hypercalcaemik tbb mint 30%-rt felels), a reticulosisok, lymphomk, lymphosarcomk osteoclastokat aktivl tnyezt termelnek, mely csontresorptit s/vagy diffus osteopenit okoz.
33. tblzat. Gyakoribb hypercalcaemis llapotok laboratriumi differentialdiagnosisa

Szrum

282

Ca Primaer hyperparathyreosis Malignus betegsghez trsul hypercalcaemik: Humorlisan medilt (HHM) Localis destructio (osteolyticus metastasisok)
Pa* = anorganicus phosphat; N = normlrtk.

Pa* N

1,25(OH)2D , N , N , N

PTH , N , N

Granulomatosisok klnbz formiban (sarcoidosis, tbc, histoplasmosis) a mononuclearis sejtek fokozott 1,25 (OH)2-D synthesise miatt jn ltre az esetek bizonyos szzalkban hypercalcaemia s hypercalciuria (ezek klnben jl reaglnak glucocorticoidkezelsre). A krismt a fokozott 25 (OH)-D-szint kimutatsa igazolja. Paget-kr: jellegzetessgeinek lerst l. ksbb, az osteoporosis fejezetben Familiris hypocalciuris hypercalcaemia: cskkent a calciuria, ami hypercalcaemihoz vezet; csaldi halmozds, gyermekkori jelentkezs, enyhe PTH-emelkeds jellemzi. Heveny veseelgtelensg, mely rabdomyolysissel trsul. Tarts immobilizci, az inaktivits kvetkeztben. Gygyszerek pl. thiazid-szerkezet diureticumok (NefrixR stb.), lithium, A-vitaminintoxicatio; a tarts immobilizci, s az emltett gygyszerek egy rsze (NefrixR, A-vitamin), fokozott Ca-csont-turnoverrel trsulnak, mg a lithium stimullja a PTH-secretit. A hypercalcaemis llapotokat sszefoglalva gyakorisguk alapjn, hrom alcsoportot klnthetnk el:
34. tblzat. Hypercalcaemis llapotok elfordulsa gyakorisguk szerint

Gyakorisg gyakoribb ritkbb nagyon ritka

Krkpek malignus krkpek, primaer hyperparathyreosis thyreotoxicosis, sarcoidosis, D-vitamin intoxicatio heveny veseelgtelensg, tej-alkli syndroma, immobilisatio, Addison-kr

Evolutio: Rendszerint lass, progresszv, de vese- s csontszvdmnyek jhetnek ltre. A hypercalcaemis krzis s a veseelgtelensg exitust okozhatnak. Ezrt arra kell trekednnk, hogy lehetleg mg ezek fellpte eltt radiklis, sebszi megoldst talljunk. 2.3.8. A primaer hyperparathyreosiss ms hypercalcaemis llapotok kezelse Konzervatv kezels akkor indokolt, ha tnetmentes hyperparathyreosis ll fenn, s a Ca-szint 10,5-11,5 mg% kzt van (vagyis a betegek mintegy felnl). Teendk: fokozott folyadkbevitel, a Ca-bevitel cskkentse, 1-2 g phosphat naponta (veszlyes, elsegtheti a Ca csontszveten kvli lerakdst), mobilisatio, calcitonin (fokozott csontresorptio esetn), premenopausban oestrogen-kezels (elsegti a Ca lerakdst a csontba, cskkenti a csontturnovert enyhe formkban hatkony). Etiolgiai kezels lehetsg szerint. A biphosphonatok, pl. per os etidront, clodront, azaz BonefosR tabl., pamidront, alendront (FosamaxR) stb. (l. az osteoporosis kezelsnl) alkalmazsa j, modern therapis lehetsg. A vesefunkci s a csontanyagcsere 6-12 hnapos intervallumokban ellenrzend. 283

Hypercalcaemis krzis, vagy igen magas Ca-szint (>14 mg%) fellptekor a calcaemia gyors cskkentse szksges, etiolgijtl fggetlenl. Teendk: a beteg hydratlsa 2,5-4 L fiziolgis-oldattal, melybl 2-3 L-t iv. gyorsan visznk be; megfelel hydratls utn furosemidet adunk iv. (4-6 40 mg/nap) a calciuria fokozsra (a NefrixR cskkenti a calciurit, alkalmazsa tilos); a tbbi elektrolit szintjt is kvetni kell (fleg a hypokalaemia kerlend, l. az EKG-t is); biphosphonatok j eredmnyt adnak: etidront (7,5 mg/kgs, iv.), clodront, pamidront (ArediaR, iv. perfusiban). A legtbben ma a pamidrontot ajnljk: 90 mg-os adagja 24 h alatt infundlva, a calcium-szintet 4-7 nap alatt normalizlja. Az eredmny fenntartsa rdekben szksg lehet mg nhny htig 30-60 mg pamidrontra hetente. calcitonin: gtolja a csontresorptit, de hatsa elg gyenge, s pr nap utn resistentia alakul ki. Adag: 5-10 NE/ttkg/nap, iv. infusiban (nagyon lassan, minimum 6 h alatt). Elnye, hogy a beads utn rkon bell cskkenti a calcium-szintet, s a betegek nagy (75) szzalka reagl a 12 rnknt sc. vagy im. adott 4-8 NE/ttkg calcitoninra. A nhny ht alatt gyakran bekvetkez hatsveszts miatt pamidronttal trstva adjk, kihasznlva hatsnak gyors jelentkezst. mitramycin vagy plicamycin cytostaticumok, gtoljk az osteoclastok mkdst (sajnos sok mellkhatsuk van: a mitramycin hepato- s nephrotoxicus); glucocorticoidok: pl. hydrocortison hemisuccint iv. 4-6 100 mg ezek hyperparathyreosisban nem hatkonyak, de jl cskkentik a calcaemit D-hypervitaminosis, illetve daganatok esetn, pl. myeloma s sarcoidosis eseteiben; haemodialysis: heveny veseelgtelensg fennllsakor. A primaer hyperparathyreosis vgleges megoldsa a mtt. Ez felttlenl indiklt klinikai tnetek fennllsa esetn (vagyis a betegek msik felnl), vagy ha a calcaemia 2,8 mmol/L felett, vagy 11,5-13,5 mg% kztt van. Ha nincsenek tnetek, vagyis csupn kmiai hyperparathyreosis ll fenn, nincsen biztos mtti kritrium. Tancsolhat a mtti beavatkozs 50 v alatt fleg nknl, hiszen a menopausa belltval vrhat az osteoporosis kialakulsa. Ha a beteg nem vllalja a mttet, kvetni kell a serum-calciumot, a BMD-t, vesek esetleges kialakulst. A Mayo klinika adatai alapjn 10 ves kvets sorn a betegek 20%-nl kellett elvgezni a mttet. A mtt javallt hypercalcaemis epizdok fellpse, a BMD jelents cskkense esetn, vagy akkor, ha a trsul betegsgek indokoljk. A mtt sorn rendszerint eltvoltjk az adenomt (ez lehet ectopis, pl. a mediastinumban), s mg egy mellkpajzsmirigyet biopsis vizsglatnak vetnek al ha ennek eredmnye normlis, a mtt befejezhet. Klnben recidva, illetve a bennhagyott adenoma nvekedse kvetkezhet be. A msik mtti lehetsg, amelyet mellkpajzsmirigy-hyperplasiban alkalmaznak, mind a ngy mellkpajzsmirigy felkeressbl s hrom eltvoltsbl ll. A bennmarad egyetlen pajzsmirigy rezeklst is elvgzik. A hrom eltvoltott mirigybl egyet beltetnek az alkar bre al, s szksg esetn visszaltetik. Carcinoma esetn egyetlen megolds a mtt; vigyzva arra, hogy a daganat tokja ne srljn (recidva-veszly). Mtt utn tmeneti hypocalcaemia lphet fel, mert a parathyreoidek mkdse mg egy ideig (rendszerint csak 3-4 napig) supprimlt, s az osteoporoticus csontok fokozottan ktik a Ca-ot. Ezrt postoperatve pr napig, esetleg htig, Ca-skat s/vagy TachystinR-t, ill. D-vita-

284

min-ksztmnyeket adunk (l. a hypoparathyreosis kezelsnl). Ilyen kezelsre inkbb akkor van szksg, ha a mtt nagyon radiklis volt, vagy ha a csontok calcium-hsge kifejezett (slyos hyperparathyreosis llt fenn). A mtt utni kezels egyik lehetsges vltozata a kvetkez: az els 24 h utn Casubstitutio, Calcium gluconicum vagy chloridum (Gluconat de calciuR, ill. Clorur de calciuR) formjban, iv. 1-3 ampulla naponta, 8 rnknt; ClorocalcinR 31 kiskanl/nap; ezek mellett TachystinR 3x20 csepp/nap. A calcium-sk adhatk iv. infusiban is: pl. 10 ml 10%-os calcium gluconat 15-30 perc alatt. Mivel ennek hatsa csak nhny rig ll fenn, az ads megismtelhet, s/vagy adhat 20-30 ml a fenti oldatbl 1 L 5%-os glucose-oldatban, 12-24 rn keresztl. A Ca-infusio veszlyes digitalizlt betegeknl: lassan kell bevinni, folyamatos EKG-monitorozs mellett. Az iv. calcium chlorid thrombophlebitist okozhat, paravens adsa ersen irritl. Egyik emltett Ca-injekcit se alkalmazzuk im., ugyanis mg a glucont is necrosist okozhat. A Ca-adagokat fokozatosan cskkentjk, a beteg ltalnos llapottl s a hypocalcaemis tnetek erssgtl fggen. 7-8 nap utn, substitutis Ca-kezels mellett, a beteg hazaengedhet. Rendszerint 1-3 (6) hnap alatt teljesen helyrejn; a csont-laesik nlkli betegeknl a javuls nagyon gyors. A mellkpajzsmirigyrk postoperativ evolutija meglehetsen vltoz. Prognosis: Az adenoma eltvoltsa utn a trabecularis csont hamar regenerldik, a corticalis azonban csak lassan (vek multn) s rszlegesen. Viszonylag j a prognosis, ha a mttet idejben, kifejezett csont- s irreversibilis veseelvltozsok ltrejtte eltt elvgeztk. Tekintve, hogy a MEN I s II/a keretben is jelentkezhetik, minden primaer hyperparathyreosisban szenved beteget ki kell vizsglni multiplex endocrin neoplasik irnyba. 2.3.9. Osteoporosis Systems csontvz-megbetegeds, melyet a csonttmeg cskkense jellemez, anlkl, hogy az svnyianyag-tartalom / matrix arny megvltozna. A csont microarchitecturjnak kros elvltozsa miatt fokozdik a trsekre val hajlam. Fleg a csigolyk, a csukl, a csp, a felkar s a spcsont trse gyakori. A csonttmeg-cskkens mrtkt tekintve 3 formja klnbztethet meg: Osteopenin a csonttmeg kis mrtk cskkenst rtjk, ilyenkor a csontdensits (BMD: bone mineral density) 1-2,5 SD-val (standard deviatival) kisebb mint egy tlagos egszsges fiatal n. Osteoporosis esetn ez a klnbsg kifejezettebb, meghaladja a 2,5 SD-t, mg manifest osteoporosisban emellett legalbb egy osteoporoticus etiolgij trs is fennll. Osteopenia esetn profilacticus mdszereket kell alkalmazni, osteoporosisban a therapis beavatkozs mr absolut indicatio (klnben trs fog bekvetkezni), manifest osteoporosisban pedig nyilvnval a kezels szksgessge. Az osteoporosist el kell hatrolni a Ca-hiny okozta csontbetegsgektl, gy az angolkrtl s az osteomalacitl (utbbi hasonlt az elzhz, csak felntteknl jelentkezik), melyeknl szintn cskken a csontdenzits, de a csonttmeg nem vltozik. Mindkt esetben csak a msztartalom cskken, s gy a csont mineralizlatlan osteoid szvetbl ll. Etiopathogenesis: A csontszvet lland tpls alatt van. Ez kt, ellenttes irny folyamat: a csontkpzs (osteoblastok mkdse), s a csontresorptio (osteoclastok tevkenysge) relatv egyenslynak eredmnye. Osteoporosis akkor jn ltre, ha a resorptio meghaladja a csontkpzst. Az emberi let els kt vtizedben a csontkpzs dominl ez eredmnyezi a nvekedst. Ezt kveti a kb. egy vtizedet tart consolidatio idszaka, amikor

285

az egyn elri csonttmegnek maximumt (peak bone mass), majd a csonttmeg lassan cskkeni kezd az letkorral, ugyanis az osteoclastok mkdse kerl eltrbe: ez a cskkens mr 30 v utn elkezddik, 10 venknt kb. 3%-kal. 50 ven felli nknl ez hirtelen fokozdik, vente 2%-os temben. E cskkenst klnbz kros tnyezk slyosbthatjk. Mind a trabecularis, mind a corticalis csonttmeg cskkense kifejezettebb nknl. Etiopathogenetikai osztlyozs: I. Essentialis (primaer) osteoporosis: I tpus vagy postmenopausalis osteoporosis (51-75 ves kor) II tpus vagy senilis osteoporosis (70 ves kor felett) megklnbztethet egy juvenilis tpus osteoporosis is.
35. tblzat. Az essentialis osteoporosis I. s II. tpusnak jellegzetessgei

I. tpus (postmenopausalis) letkor (v) N / frfi arny Trs localisatija 51 - 75 6/1 csigolya, alkar distalis segmentuma oestrogen, progesteron, PTH, D-vitamin cskkent

II. tpus (senilis) > 70 2/1 lass combnyak s csigolya, proximalis humerus s tibia, medence oestrogen, progesteron, androgn, D-vitamin PTH cskkent

Csonttmeg cskkense gyors

Hormonzavarok Ca-absorptio

II. Secundaer osteoporosissal jr krkpek: ide tartoznak az endocrin-eredet, a malignus betegsgek, s egyb elsegt tnyezk miatt ltrejv osteoporosisok.
36. tblzat. Endocrin-eredet osteoporosisok

hyperfunctis krkpek: hyperparathyreosis hyperthyreosis hyperprolactinaemia hypercorticismus (endogen, vagy exogen)

hypofunctis llapotok: nvekedsi factorok hinya: STH-, IGF-Ihiny vagy -resistentia, diabetes mellitus hypogonadismus (ni vagy frfi, pre- s postpubertalis, primaer vagy secundaer) calcitonin-hiny D-vitamin-hiny vagy -resistentia

1) endocrin tnyezk (l. a 36. tblzatot)

286

Az endocrin-eredet osteoporosisokat osztlyozhatjuk az egyes endocrin mirigyek s hormonok secretis zavarait vve alapul. Ilyen szempontbl 5 csoportot klnbztethetnk meg: a) a nemi hormonok hinya okozta osteoporosis b) a calcium-anyagcsert szablyoz hormonok zavarai c) a nvekedsi hormon s nvekedsi factorok zavarai d) pajzsmirigyhormonok tltermelse vagy tladagolsa okozta osteoporosis e) mellkvesekreg-eredet vagy exogen glucocorticoidok okozta osteoporosis a) A nemi hormonok hinya okozta osteoporosis aa) Oestrogen-hiny Az oestrogeneknek fontos szerepe van a normlis csontllomny megtartsban. Oestrogenhinyban fleg a trabecularis szerkezet corticalis csontllomny szenved komoly zavarokat. Az oestrogenek direct s indirect hatsmechanizmus tjn befolysoljk a csontokat. Kimutattk, hogy az oestrogenek receptorokkal rendelkeznek az osteoclastok szintjn gtolvn ezek csontresorptis hatsait (a csontfelszvdsban szerepl lysosomilis enzymek synthesist blokljk). Az osteoblastok szintjn ugyancsak lteznek oestrogen-receptorok, de ezek nem serkentik functiikat (pl. a kollagn- vagy az osteocalcin-synthesist). Serkentik a TGF- synthesist s secretijt, mely a csontresorptio ers gtlja. Az oestrogenek a csontfelszvdst serkent IL-1 s IL-6 termeldst is gtoljk. Ugyanakkor serkentik a calcitonin secretijt, melynek ers csontresorptio-gtl hatsa van. gy, az oestrogen-hiny a csontllomny gyors, kifejezett s irreversibilis cskkenst okozza, a csontturnover s az osteoclast-tevkenysg fokozsa s a calcium-felszvds cskkentse rvn (utbbit a calcitriol serum-szintjnek sllyedse okozza). bb) Progesteron-hiny Tekintve, hogy a menopausa utn fellp trsek csak kb. felt elzhetjk meg oestrogenadssal, feltehet, hogy a csontkpzsben a progesteronnak is lettani szerepe van. Ezt a felttelezst tmasztja al, hogy anovulatoricus ciklusok (azaz progesteron-hiny) esetn cskken a trabecularis csont, s a progesteron gtolja a corticalis csontllomny redukldst. A progesteron feltehetleg ketts mechanizmus tjn hat: az osteoblastok felletn sajt receptorokkal rendelkezvn, serkenti a csontkpzst (direct hats), mg anti-glucocorticoid hatsa rvn, gtolja a glucocorticoidok csontszvetre kifejtett negatv hatsait (indirect hats). cc) Androgn-hiny A mellkvese- s gond-eredet androgneknek szintn jelents szerepe van a csontszvet integritsnak biztostsban. Direct hatsok: Mivel az andrognek receptorokkal rendelkeznek az osteoblastok felletn (mindkt nemnl), jelentsen serkentik a corticalis s kisebb mrtkben a trabecularis csontkpzst. Gtoljk a csontresorptit (fleg perimenopausban), valsznleg direct az osteoclastokra hatva (utbbiak felletn is mutattak ki androgn-receptorokat). Indirect mechanizmussal szintn rendelkeznek, ugyanis a mellkvesekreg andrognjei nemcsak a zsr- s izomszvetben, hanem a csontszvetben is oestrogenekk alakulnak, amelyeknek csonttmegvd hatsa van (l. elbb). Az emltett andrognek, s gy a bellk

287

keletkez oestrogenek a VI. vtizedben cskkennek, slyosbtvn a csontszvet demineralisatijt. Egyes tanulmnyok postmenopauss osteoporosisban szenved nknl is szleltek DHEAS-cskkenst. Az andrognek egyb indirect mechanizmusokkal is hatnak a csontszvetre: gtoljk az interleukineket (IL-1, IL-6), befolysoljk a TGF- s a PGE hatsait, fokozzk a calcitonin secretijt. Az andrognek fleg az endocorticalis felszn csontosodst fokozzk. Ugyanakkor, az izomtmeg megnvelsvel, ennek teljestmnyt is javtjk A frfiaknl fellp androgn-hiny cskkenti a corticalis s trabecularis csontszvetet egyarnt, fokozvn a csontfelszvdst s gtolvn a csontok mineralisatijt. Ugyanakkor cskken a calcium-felszvds, a calcitriol plasma-szintjnek redukcija kvetkeztben. Mint az elzekbl nyilvnval, cskken a kering oestradiol, s gy a calcitonin. Egyb tnyezk, amelyek a frfiak osteoporosist elsegtik: dohnyzs, alkoholfogyaszts, mozgshiny, az izomzat cskkense, cskkent mrtk calcium-fogyaszts, glucocorticoid-kezels, gastrectomia, myeloma multiplex vagy egyb trsul betegsgek, grcsgtlk. A frfiak osteoporosisa ksbb alakul ki, s nem olyan kifejezett mint a nk, elssorban azrt, mert az andropausa ltrejtte hosszabb idt foglal magba, s a nemi hormonok szintje csak lassan, fokozatosan cskken, nem egyszerre, mint a menopausa sorn a nknl (l. az andropausa fejeztben). Ugyanakkor, a frfiak nagyobb kezdeti csonttmeggel rendelkeznek, mint a nk, csontvesztsk (40 ves kor utn 10 venknt 5%) gy kevsb nyilvnval. Tartsan fennll hypogonadismusban (centralis, vagy perifris formkban, pl. Kallmann De Morsier-, Klinefelter-syndroma, parotiditis epidemica okozta orchitis, castratio stb.) szenved fiatal frfiaknl ktelez az osteoporosis fennllst tisztz vizsglatok elvgzse. sszefoglalva a nemi hormon-hinyok szerept az osteoporosisban, elklnthet: a) egyetlen nemi hormon (oestrogenek, progesteron, andrognek) hinya b) kombinlt nemi hormon-hiny: oestrogen + progesteron, oestrogen + androgn a) Az izollt oestrogen-hinyt egyelre csak a frfi-pathologiban rtk le (egy 28 ves frfinl szleltek oestrogen-resistentit, receptor-gn mutatio miatt), akinl tarts hossznvekedst, magasnvst, a csontvz rsnek jelents ksst s osteoporosist talltak. Az izollt progesteron-hiny srgatest-elgtelensgben, valamint praemenopausban jelentkezik. A tiszta androgn-hiny a hypogonadismus velejrja, progressiv jelleg, s a puberts krl, illetve idsebb korban jn ltre. Elfordulhat globlis mellkvesekregelgtelensgben is. b) A kombinlt oestrogen-progesteron-hiny primaer vagy secundaer, puberts eltti vagy utni petefszek-elgtelensgben, menopausban s hyperprolactinaemis llapotokban jelentkezik. A teljes nemi hormon-hiny (oestrogen + progesteron + androgn) jellemzi a hypothalamo-hypophysealis elgtelensget, hyperprolactinaemit s az elrehaladott letkort. b) A calcium-anyagcsert szablyoz hormonok zavarai ba) A primaer hyperparathyreoidismust illeten utalunk az eddig lertakra. bb) Calcitonin-hiny: A calcitonin f szerepe a csontvz vdelme, fokozott calcium-szksglettel jr llapotokban: terhessg, szoptats idejn, s valsznleg idskorban. A calcitonin csonthatsait az osteoclastokon tallhat nagyszm calcitonin-receptor tjn hozza ltre. Acut hatsa rvn gtolja a csontfelszvdst, eltvoltva az osteoclastokat a resorptis felletekrl, s eltntetve a resorptis membrnt. Tarts hatsa rvn progressiv 288

mdon cskkenti az osteoclastok szmt. jabban kimutattk receptorait az osteoblastok felletn is, gy feltehet, hogy a calcitonin a csontkpzst is befolysolja. Egyes adatok arra utalnak, hogy a calcitonin hinya szerepelhet az osteoporosisban. gy, a nk calcitonin-szintje kisebb mint a frfiak, s menopausa utn ez mginkbb cskken. Osteoporoticusoknl cskkent calcitonin-reserveket szleltek. Azt is kimutattk, hogy postmenopauss nk oestrogen-therapija, illetve hypogond frfiak testosteron-kezelse a calcitonin-szinteket significnsan emeli. bc) D-vitamin-hiny: A D-vitamin aktv formja a calcitriol, tkp. steroid hormon, mely mlyrehatan befolysolja a calcium- s phosphor-anyagcsert. Serkenti a calcium s a phosphtok felszvdst a blcsatornbl, valamint a csontok mineralisatijt. Az osteoclastok precursorainak differencildst induklva, serkenti a csontfelszvdst. Elsegti a csontkpzst is. A calcitriol-hiny fontos szerepet jtszik primaer osteoporosisban. A calcium felszvdsi zavara egyik fontos tnyezje a II. tpus (senilis) osteoporosisnak. Ez a felszvdsi zavar Dvitamin-elgtelensgnek tulajdonthat. Ennek ltrejtte komplex: 65 ves kor utn cskken a calcitriol-kpzs a vesk szintjn, az -hydroxylase-aktivits elgtelensge folytn; az letkorral cskken a 25-OH-D-vitamin serum-concentratija, s fokozdik a blfal resistentija calcitriol irnt; idseknl cskken a D-vitamin synthesise a brben, a cskkent napfnyhats miatt is, valamint a D-vitamin bejutsa a szervezetbe, klnbz ditk kvetkeztben. A D-vitamin absolut vagy relatv hinya a calcium-felszvds cskkensre vezet, ami rontja a mineralisatit, s fokozza a secundaer hyperparathyreoidismust. Itt emltjk meg, hogy oestrogen-hiny esetn mindkt nemnl cskken a calcium felszvdsa a blbl. Ez nknl megszntethet oestrogen-adssal, hypogonad frfiaknl testosteron alkalmazsval. c) A nvekedsi hormon s a nvekedsi factorok zavarai ca) GH- s IGF-I-hiny felntteknl. Utbbi idben szleltk, hogy noha a fejldsben lev szervezetben a legfontosabb a szerepk hinyuk a felntteknl is zavarokat okozhat. Kimutattk ugyanis, hogy az osteoblastok GH-receptorokkal rendelkeznek, s a nvekedsi hormon serkenti az osteoblastok precursorainak differencildst rett formkk. A GH nvekedsi hatsait az IGF-I kzvetti. Ennek anabolicus hatsa van, serkenti az osteoblastok mitosisait s differencilt funkciit (pl. a collagen-synthesist). A nvekedsi hormon serkenti az IGF-BP-3 synthesist is, mely az IGF f transportor-fehrjje s hatsnak elsegtje. A trabecularis csontok IGF-I szintjt a PTH s az oestrogenek is emelik. Rgen ismert, hogy az osteoblasttevkenysg az letkorral cskken, s ez alapvet fontossg a II typus osteoporosis ltrejttben. A GH- s az IGF-I-hiny fontos szerepet jtszik az osteoporosis kialakulsban, mind az I., mind a II. typus formban (melyekben cskkent IGF-I-, IGF-II- s IGFBP-3-szinteket talltak), valamint a felnttkori GH-hiny syndromban jelentkez osteopenia ltrejttben is. cb) Insulin-hiny. Az insulin a normlis csontvz kialakulsnak egyik fontos hormonlis modultora. A csontkpzst direct s indirect mechanizmusok tjn fokozza. Direct az osteoblastokra hatva serkenti az alapllomny synthesist s mineralisatijt, mg az IGF-I szintzist fokozva, az osteoblastok stimulcijt s prolifercijt vltja ki.

289

Noha az osteoporosis nem kpezi a diabetes mellitus jelents szvdmnyt, a csonttmeg diabetesben cskken, s a csonttrsek valsznsge n. E betegsgben az osteopenia ill. az osteoporosis tbb, nem teljesen tisztzott mechanizmus eredmnye lehet: az insulin-hiny cskkent csontkpzsre vezet, a glycosuria fokozott Ca-vesztsre, s fokozdik (ismeretlen mechanizmus rvn) a csontresorptio. d) A pajzsmirigyhormonok tltermelse vagy tladagolsa okozta osteoporosis A pajzsmirigyhormonok okozta osteoporosisban szerepet jtszik a csontturnover fokozdsa, a calcium-veszts, valamint a fehrje-komponens s az egsz csonttmeg cskkense. osteoclast-aktivits , IL-6 csontresorptio (osteoblastok, monocytk, serum), TNF- (?) fokozott csonttpls, a resorptio dominl IGF-I (csont, serum) csontkpzs PIP2 IP3 (osteoblast)

Jelmagyarzat: IL-6: interleukin-6; PIP2: phosphatidyl-inositol-diphosphat; TNF-: tumor necrosis factor-; IP3: inositol-triphosphat; IGF-I: insulin-like growth factor-I.

50. bra. A hyperthyreosis hatsai a csonttplsre (a cytokinek s a nvekedsi factorok befolysolsval)

Kimutattk, hogy a pajzsmirigyhormonok serkentik a csontfelszvdst (rszben az interleukineken, pl. IL-6, s ms cytokineken, rszben pedig a prostaglandinokon keresztl), de az osteoblastok tevkenysgt is (50. bra), valamint az alkalikus foszfatz, az osteocalcin s az IGF-I termeldst (a collagen-synthesisre viszont nincsen hatsuk). Az osteoblast-vonal sejtjein T4-receptorokat szleltek. A pajzsmirigyhormonok fokozzk a csont remodellcis ciklusainak aktivldsi frekvencijt (mind az osteoblastok, mind az osteoclastok aktivitst, de fleg a csontresorptit, l. az 50. brt). A mineralisatio latencia-ideje cskken, s gy az osteoid-rteg elvkonyodik. Cskken a trabecularis csont, s fokozdik a corticalis porozitsa. A hyperthyreosisban fellp csonttmeg-hiny csak rszben reverzbilis: a thyreostaticumok alkalmazsa 2-8 ht alatt a csontturnover cskkenst, az osteoblast-tevkenysg normalizldst, a csontresorptio, s a corticalis porozitsnak cskkenst eredmnyezi. A calcium-phosphor homeostasist szintn befolysoljk a pajzsmirigyhormonok (l. az 51. brt). A thyroxin-tlsly a calcium-anyagcserre a kvetkez hatsokat fejti ki: a csontresorptit fokozva, hypercalcaemis tendencit vlt ki ; az okozott hypercalcaemia enyhn gtolja a PTH-secretit;

290

 a PTH-suppressio kvetkezmnyeknt cskken a calcium-reabsorbtio a veskben, s fokozdik a calciuria, a fennll hypercalcaemia miatt is; cskkenti a calcium felszvdst a blcsatornbl (gtolja ugyanis a 25(OH)-D3-vitamin hydroxylatijt a vesk szintjn, s fokozza a blmotilitst, cskkentvn ezltal is a Ca-felszvdst); a calcitriol-termels T4-okozta gtlsnak egyik mechanizmusa a vese 1--hydroxylase enzymnek bntsa; ugyanakkor n a calcitriol metabolicus clearance-e is (51. bra); a hypercalcaemia hyperphosphataemival trsul, mely egyenesen arnyos a pajzsmirigyfunkcival s az osteoclast-aktivitssal, s fordtottan a PTH-szintekkel (ezt azzal magyarzzk, hogy a PTH-suppressio kvetkeztben fokozdik a phosphtok tubularis reabsorptija, l. 51. bra). A phosphaturia a phosphataemival van kapcsolatban, s a pajzsmirigy-funkcival pozitve korrelldik. P-reabsorptio T4 csont Ca PTH 25-OH-D -OH-lase MCR vr 1,25-(OH)2-D-vitamin NEGATV CA-EGYENSLY bl Ca- s P-absorptio (slyosbtja: steatorrhoea, blmotilits)
Jelmagyarzat: PTH: parathormon; MCR: metabolic clearance rate : n; : cskken

vese

Ca-reabsorptio Hypercalciuria 1,25-(OH)2-D-vitamin

51. bra: T4 hatsa a csontszvetre, a Ca, a P, a PTH s a D-vitamin anyagcserjre

sszefoglalva a hyperthyreosis hatsait a calcium-anyagcsere szablyozst befolysol hormonokra, megllapthat, hogy: a PTH s a calcitriol serum-szintje cskken a 25(OH)-D3-vitamin szintje ltalban normlis, de significnsan cskkenhet fokozott blperistaltica esetn a serum-calcitonin normlis, de a C-sejtek reaktivitsa fokozott. Osteoporosis alakulhat ki hyperthyreoticus krkpekben s exogen hormonok hatsra is olyankor, amikor ezeket TSH-suppressio cljra alkalmazzuk. Hyperthyreosisban cskken a csonttmeg, de ez klinikailag ritkn evidens, inkbb csak a meno- vagy postmenopausalis

291

peridusban mutatkozik meg. Az a tny, hogy ms krlmnyek kztt ritkbban nyilvnul meg, valsznleg annak tulajdonthat, hogy a hyperthyreosis evidens klinikai tneteit hamar felismerik, s kezelst elkezdik, mg mieltt jelentsebb osteoporosis kialakulna. Ha mgis kialakul, fleg tarts fennlls utn, a manifeszt hyperthyreosis kezelse az osteoporosis mrsklsre vagy akr megsznsre vezethet, a teljes restitutit rendszerint tbb ves terpia utn rve el. Az a tny, hogy a csontkpzs s -felszvds egyenslya nagyjbl megmarad (fleg a csontturnover fokozott), adhatja a msik magyarzatt annak, hogy a csonttmeg hyperthyreosisban csak kisebb mrtkben cskken. Az endogen subclinicai hyperthyreosis is okozhat osteopenit, de ez tbbnyire csak postmenopauss, oestrogen-hinyos nk egy rsznl jelentkezik. Az exogen pajzsmirigyhormonok hatsait illeten ki kell emelnnk, hogy elssorban a differentilt pajzsmirigyrkok kezelsre alkalmazott nagy adagok veszlyesek, klnsen ha ers TSH-suppressit kell elrnnk (ezrt a legkisebb szksges adagok hasznlata ajnlott). Klinikailag az exogen pajzsmirigyhormon-tlsly is tbbnyire csak akkor nyilvnul meg osteoporosisban, ha ms fennll tnyezk (pl. postmenopausa) is elsegtik kialakulst. A menopausa krl fennll endogen vagy exogen thyroxin-tlsly azzal is elmozdtja az osteoporosis bekvetkeztt, hogy a fogys, illetve az izomtmeg redukldsa rvn cskkenti vagy megsznteti az utols oestrogen-forrst is, ami a mellkvesekreg-andrognek aromatizlsbl szrmazhatna a zsr- illetve az izomszvetben. A BMD-cskkenst, ami ilyenkor fellp, hatkonyan ki lehet vdeni biphosphontok (pl. etidronat) egyidej alkalmazsval. Kevsb veszlyesek a golyvk suppressis kezelsben alkalmazott kisebb pajzsmirigyhormon-adagok. Hypothyreosis kezelse sorn is szleltek mineralizci-cskkenst (elssorban a csontresorptio gyorsulst), de itt inkbb az ilyenkor fennll hypermineralisatio normalizldsrl lehet sz (a remodellci fokozdsa kvetkeztben), s nem osteoporosis kivltsrl. A hypothyreosis substitutis kezelsnek msodik vben a csonttmeg helyrell, a normlis csontkpzs kvetkeztben. A postmenopaussok hypothyreosisa kezelsnl viszont vatos substitutio szksges, amely a TSH-t nem supprimlja. e.) Mellkvesekreg-eredet vagy exogen glucocorticoidok okozta osteoporosis A glucocorticoidok okozta osteoporosist a csontok remodellcis folyamatainak cskkense idzi el, s az, hogy nem jn ltre a csonttplshez szksges alapllomny. Cskken a szivacsos s a tmr (corticalis) csontllomny egyarnt. Mindezek eredmnyeknt rendkvl trkeny csont keletkezik. Az osteodensitometria kimutatja, hogy a csontok rintettsgnek sorrendje: csigolyk, bordk, a fej csontjai, majd a combcsont feji s nyaki szakasza. Endogen hypercortisolismus, vagy exogen, therapis cl glucocorticoid-bevitel idzi el. A csontpusztuls intenzitsa egyenesen arnyos az endogen vagy exogen cortisol mennyisgvel, hatsnak idtartamval, a corticotherapia kivlt oknak pathologijval, a patiens letkorval, nemvel s fajtjval, valamint a trsult pathologival (hypogonadismus, diabetes mellitus, alkoholizmus, dohnyzs, immobilisatio, grcsgtlk stb.). A cortisol okozta osteoporosisban a fehrje-anyagcserre s a calcium-phosphor homeostasisra kifejtett hatsokat kell tekintetbe venni. A fehrje-anyagcsert a glucocorticoidok negatvan befolysoljk, antianabolizl s katabolizl hatsokat fejtve ki, azaz negatv nitrogn-mrleget okozva. A fehrje-synthesis cskkense a DNS- s RNS-synthesis gtlsnak kvetkezmnyei. A calcium-phosphor homeostasisra azltal hatnak, hogy cskkentik a calcium s phosphor felszvdst a blcsatornbl (ez rszben direkt sejthats eredmnye, l. ksbb, rszben az 1,25-(OH)2-D3-vitamin synthesisnek cskkentse tjn jn ltre), s fokozzk a calciurit.

292

Sejtszinten a hypercortisolaemia cskkenti a mitocondriumok calcium-mennyisgt, a cytosol calci um-tartalmt s a calcium membrn-transportjt. Az alapllomny fehrjinek cskkentse s a calcium-kts gtlsa vezet osteoporosishoz. A hypercortisolismus gtolja a csontkpzst, cskkentvn az osteoblastok szmt s fehrjesynthesist, az osteocalcin- s a collagen-synthesist. Az osteoblastok gtlsa az osteocalcinszint cskkensben nyilvnul meg. A hypercortisolismus a csontszvet micromorphologijt, valamint a csontkpzsben s resorptiban szerepl hormonokat egyarnt befolysolja. A micromorpholgiai elvltozsokban a csontkpzs jelents cskkense s az osteoclastok tlslya nyilvnul meg. Negatvan befolysolja a D-vitamin hatsait: gtolja az 1-25(OH)2-D3-vitamin blcsatornai receptorait, cskkenti a calcium felszvdst a Na s a glucose javra, gtolvn a calcium-ion transportjt. A cskkent calcium-felszvds, s/vagy a fokozott calciuria okozta hypocalcaemia rvn secundaer hyperparathyreosist vlt ki. Direct mdon is serkenti a PTHfelszabadulst s nveli az osteoclastok rzkenysgt PTH irnt, ami szmuk megnvekedsre s a csontresorptio fokozdsra vezet. Ugyanakkor ms ton is serkenti az osteoclastok kpzdst, gy a gtl hats calcitonin secretijnak cskkentse rvn . Nem-specifikus feedback tjn a hypercortisolismus gtolja a gonadotropin-secretit, s ennek kvetkeztben a gondok androgn- s oestrogen-elvlasztst, utbbiak fehrjeanabolizl hatst kikapcsolva. A gonadotropin-secretio postmenopausalis cskkense hasonl eredmnyre vezet. A GH-secretio felnttkori elgtelensge vagy idskori redukldsa ugyanilyen irnyban hat. Szmos olyan anyag gy OAF (osteoclast-aktivl factor), EGF, PGE2, VIP, valamint PTH-val synergista interleukinek felszabadulsra vezet, melyek loklisan mediljk a csontresorptit. A hypercortisolismus okozta osteoporosis klinikailag megnyilvnul csontfjdalmakban, alaki deformitsokban (fleg a gerincoszlop szintjn), trsekben, asepticus csont-necrosisokban (csombcsont feje, trd, boka szintjn). A csonttrsek 11-25%-os gyakorisggal jelentkeznek, ms osteoporosisokhoz kpest fiatalabb korban. Napi 20 mg vagy ezt meghalad prednisonadag 6-12 havi adsa gyors osteoporosist vlt ki; ha ms elsegt tnyezk is fennllnak, mr 5 mg-os prednison-adag is destrulja a csontot. Az endocrin zavarok mellett, ms okai is lehetnek a secundaer osteoporosisnak: 2.) malignus krkpek: myeloma multiplex, leukaemia, mastocytosis, carcinomk, stb. 3.) egyb tnyezk: genetikai tnyezk: a D-vitamin-receptorok genetikai tpusa: a Bb- s bb-tpusban prepuberts idejn kisebb a csontdenzits, mint a BB-genotpus egyneknl; genetikai zavar lehet a csontszvet collagen-synthesisben; faj : gyakoribb fehr nknl tpllkozsi tnyezk: Ca- s/vagy D-vitamin hiny, slydeficit egyes betegsgek: malabsorptis syndromk, primaer biliaris cirrhosis inactivitsos (immobilisatis) csontritkulsok: zleti gyulladsok, fleg rheumatoid arthritis esetben egyes gygyszerek: glucocorticoidok, ritkn heparin tarts adagolsa, alkohol dohnyzs: fontos tnyez, abbahagysa sokat javt az evolutin.

293

Klinikai kp: Leggyakrabban 50 ven tli nbetegnl kell osteoporosisra gondolnunk, ha krlrt vagy diffus hti fjdalomra panaszkodik. A gerincoszlop tgetsre rzkeny, knnyen keletkezik fractura spontn mdon vagy enyhe traumra fleg csigolyasszeroppans, s gy a beteg testhossza cskken s kyphosis alakul ki. A fjdalmat a csonttrs, vagy a periosteum izgalma s izomspasmus okozza. A gerincoszlop megrvidlse miatt cskken a tvolsg a bordav s a crista iliaca kztt, ezrt a has bre harntrncokba szeddik, mg a vgtagok tl hossznak tnnek. A folyamat elrehaladsa sorn a csigolyatestek belapulnak, kalakv vlnak, corticalisuk elvkonyodik. Fleg az als thoracalis s a fels lumbalis csigolyk elvltozsa kifejezett. Slyos esetben a beteg mozdulatlansgra knyszerl. Csigolyatrsek mellett combnyak-, alkar- s cspcsonttrs is bekvetkezhet. Paraclinicai s laboratriumi vizsglatok: a) Paraclinicai vizsglatok: Rntgen-felvtelen csak akkor ltszik az osteoporosis, ha a Ca-vesztesg elri a 30-40%-ot. A csontok mszszegnyek, halvnyak, a csigolyk spongiosja vilgos, a vzszintes trabecularis szerkezet eltnik, a fggleges mg megmarad. A csigolyatestek kalakv vlnak, sszeroppannak. A hosszcsontok corticalisa elvkonyodik; az esetleges elzetes trsek (pl. szrevtlen bordatrs) felismerhetk. Hamarabb diagnosztizlhat a krkp modern mdszerek alkalmazsval. Elssorban az osteodensitometria hasznlatos erre a clra, mely ma mr ketts fotonabsorptis mdszerrel (DPA), vagy ketts rntgen-absorptis mdszerrel vgezhet (DEXA). gy skban, g/cm2-ben kapjuk meg az svnyianyag-tartalmat (bone mineral content BMC). Ez nemtl (frfinl nagyobb) s kortl (idseknl kisebb) fgg. Rendszerint a gerincoszlop lumbalis szakaszn, ill. a combnyak s a radius szintjn trtnik a meghatrozs. A DEXA-mdszer a legelterjedtebb s igen rtkes, mert nagyon precz s nagyon kis sugrmennyisget hasznl. jabban alkalmaznak quantitativ CT-t (QCT) is, mely trben, mg/cm3-ben adja meg a BMC-t. A jv az ultra-felbonts computertomograph (UHR-CT). Az osteodensitometria javallatai: Fokozott kockzati tnyezk fennllsa esetn: korai menopausa (45 ves kor alatt), tarts secundaer amenorrhoea, primaer hypogonadismus, glucocorticoidok alkalmazsa (7,5 mg/nap adagnl nagyobb mennyisgben legkevesebb 1 ven t), szervtltetsek, anorexia nervosa, malabsorptis syndroma, primaer hyperparathyreosis, veseelgtelensg, myeloma multiplex, hyper- s hypothyreosis, tarts immobilisatio esetn. Ugyancsak javallt osteopenira utal vagy csigolyadeformitst bizonyt rtg. Elvltozsok mellett. Ha az anamnesisben csigolya, csp, vagy kar osteoporoticus trsei szerepelnek, e mdszer alkalmazsa szintn indokolt. A kezels kvetsre is alkalmas. b) Laboratriumi vizsglatok: A I. s II. tpus osteoporosisban a serum Ca, phosphat s alcalicus phosphatase szintjei rendszerint normlis hatrok kztt tallhatk. Az 1,25 (OH)2 D normlis vagy cskkent. A PTH normlis vagy enyhn cskkent az I. tpusban, emelkedett a II.-ban. Az endocrin krkpek okozta secundaer osteoporosisokban a megfelel hormonzavarok is kimutathatk. A csontturnover biokmiai markereinek meghatrozsa: A csontkpzs markerei a serumban: alcalicus phosphatase: az osteoblast-membrn egyik enzime. Mivel sok szvet tartalmazza, sem nem rzkeny, sem nem specifikus a csontkpzs jellemzsre. Enyhe emelkedst idseknl a csont mineralizcis zavarai, ill. a gygyszerek mjra kifejtett hatsai magya294

rzhatjk. jabban kifejlesztettek egy monoclonalis antitest-meghatrozson alapul eljrst (Delmas s mtsai), mellyel felismerhet a csont-eredet izoenzim ennek meghatrozsa radioimmunometris mdszerrel mr a csontkpzs rzkeny indiktornak bizonyult. osteocalcin: az osteoblastok szintetizljk, s a csont extracellularis alapllomnyba pl be, de egy rsze a keringsbe jut, s ott RIA-val meghatrozhat. Nem-collagen termszet specifikus fehrje a csontszvetben s a dentinben. Az osteocalcin-mrs az osteoblasttevkenysg kitn markere, s gy szintje emelkedik: puberts, primaer s secundaer hyperparathyreosis, hyperthyreosis, Paget-kr s acromegalia esetben. Cskken viszont: hypoparathyreosis, hypothyreosis, Cushing-syndroma stb. fennllsakor. Meghatrozsa jl tkrzi a csontkpzst. A csontresorptio markerei a serumban: tartart-resistens savany phosphatase: A savany phosphatase nem specifikus lysosomalis enzim, amely sok szvetben, gy a csontban is jelen van. A csontokban tallhat izoenzim osteoclast-eredet s tartart-resistens. Ha sikerl a jvben meghatrozsra egy specifikus IRMA-mdszert kifejleszteni, rtkes indiktora lehet majd az osteoclastok tevkenysgnek. Egyelre nem rzkenyebb a vizelet OH-prolin meghatrozsnl. calciuria, OH-prolinuria, OH-lysin-glikozidk: reggel, hgyomorra vett vizeletbl meghatrozott (s a creatinin-excretival egybevetett) calciuria a legolcsbb, de a legkevsb rzkeny csontresorptis teszt. A OH-prolinuria a collagen bontsbl szrmazik mivel ennek fele a csontban tallhat, ahol turnovere valsznleg nagyobb mint a lgyszvetekben; ez a paramter a resorptio markereknt rtkelhet. Ennl valamivel rzkenyebb indiktor a galactosyl-OH-lysin, melynek meghatrozsa nehz (ugyanis HPLC high pressure liquid chromatography mdszert ignyel). pyridinolin s trsul peptidek vizeletbeli meghatrozsa: e peptidek ugyancsak a collagenben tallhatk s nagymrtkben szabadulnak fel csontresorptio sorn. Szintn HPLC elzetes alkalmazsa szksges fluorimetris meghatrozsukra. A pyridinolin- s desoxypyridinolin-meghatrozsoknak szmos elnye van a OH-prolin vizsglathoz kpest (tbbek kzt relatv specificitsuk), de figyelembe kell venni circadian ritmusukat is. jabban ELISAval is meghatrozhatk. ltalban elegendnek ltszik a csontturnover jellemzsre egy-egy csontkpzdsi, ill. resorptis marker meghatrozsa. Menopausa utn gyorsan fokozdik a csontturnover ezt tbb tanulmny bizonytja, kimutatvn szmos elbb emltett paramter nagyfok (50-100%-os) emelkedst. Ez a turnover-fokozds sokig fennll, s elrehaladott letkorokban is megmarad. A fokozott csontturnover negatv correlatit mutat a DEXA-mdszerrel meghatrozott csonttmeggel; ez a negatv sszefggs mg fokozdik is az letkorral. A fokozott csontturnover egynek csontvesztse kifejezettebb, gy e paramternek prediktv rtke van a ksbb bekvetkez trsekre vonatkozan. Ugyanakkor az osteoporosis kezelsnek hatkonysgt is jl felbecslhetjk a csontturnovert jellemz markerek kvetsvel. Elklnt krisme: gyermekkorban angolkrtl, felnttkorban osteomalacitl: mindkt esetben csak a msztartalom cskken, a csontllomny nem vltozik, vagyis a csont osteoid szvetbl ll.

295

gy, a csontszvet elveszti merevsgt, meghajlik, deformldik. Mindkt krkp oka leggyakrabban a D-vitamin-hiny vagy -resistentia. hyperparathyreoidismustl (l. elbb s a 37. tblzatot) polyostoticus fibrosus dysplasitl (McCuneAlbright-syndroma): lsd a hyperparathyreosis valamint az acromegalia elklnt krismjnl. osteopathia deformanstl (Paget-krtl): ez idsebb korban kezddik, jellemz r az sszes csontok, elssorban a koponya- s a hossz csvescsontok ers megvastagodsa, deformldsa, cskkent consistentija; spontn fracturk, a velreg beszklse; az alcalicus phosphatase kifejezett emelkedse; compressis tnetek, hallsi s ltsi zavarok, csontvelkrosods, szvelgtelensg; nagyobb koponya, facies leontina, grbe lb s majomszer testtarts.
37. tblzat. Az osteoporosis, az osteomalacia s a hyperparathyreosis elklntse laboratriumi leletek alapjn

Osteoporosis serum-Ca serum-phosphat vizelet-Ca vizelet-phosphat serum alcalicus phosphatase TRP% N N N N N N

Osteomalacia N vagy N vagy N vagy

Hyperparathyreosis primaer secundaer

TRP = phosphor tubularis resorptija; N = normlrtk.

Az osteoporosis kezelse: Kt f clja van: a csonttmeg megnvelse vagy legalbbis stabilizlsa s az osteoporoticus trsek elfordulsnak cskkentse Sokkal hatkonyabb a profilacticus kezels, amely megelzi az osteoporosis kialakulst, de ha mr ltrejtt, akkor curativ therapival meg kell elznnk az jabb trsek fellptt. Ezeket a clokat csak a therapia individualizlsval rhetjk el. Ez felttelezi a helyes etiopathogenetikai besorolst s a pathogenetikai kezels egynre szabott kivitelezst. gy, kt teendnk van: kezelni az osteoporosist ltrehoz (pl. endocrin) elvltozst, valamint csontresorptit gtl s csontkpzst serkent gygykezelseket alkalmazni. A therapis eredmnyek felmrsben fontos a BMD ismtelt meghatrozsa, a csontturnover biokmiai markereinek kvetse, valamint a fellp csonttrsek regisztrlsa. 2.3.9.1. A primaer (essentialis) osteoporosis kezelse 1. A postmenopausalis (I. tpus) forma therapija: Ez a forma elssorban az oestrogen-hiny kzvetlen kvetkezmnye, s kt-hromszor kifejezettebben rinti a trabecularis csontot, mint a corticalist. Kezdetben tnetmentes csonttmegveszts, 5-10 v mlva vlik evidenss. Legfontosabb az oestrogen-substitutio, melyet ha a menopausa utn azonnal elkezdnk, meggtolja a csonttmeg cskkenst s legalbb 50%-kal cskkenti a trsek elfordulst. Kialakult osteoporosisban a csigolya csonttmegt 5-10%-kal nveli, s a csigolyatrseket felre cskkenti. Az oestrogenek az osteoblastokra hatva, IL-ek s fleg a TGF nvelse rvn, gtoljk az osteoclastok mkdst, s gy az osteolysist; ugyanakkor fokozzk a 296

calcitonin-secretit is. Az E2 nveli az IGF-I secretijt s cskkenti az osteolysist fokoz PGE2-t. Emellett elnys hatsuk van a szv-r rendszer mkdsre, mind a lipidanyagcsere kedvez befolysolsval, mind kzvetlen rhatsaik rvn (l. a climax-syndromnl). Ugyanakkor megszntetik a hhullmokat, s javtjk a hgyivari szervek troficitst. A kezelst legalbb kt, msok szerint ht vig kell folytatni. Az oestrogenek bevihetk szjon t, vagy transdermalisan. Per oralisan adhatk conjugalt oestrogenek 0,625 mg napi adagban, vagy adhat 17-oestradiol, 1-2 mg/nap mennyisgben. Transdermalisan tapaszok formjban, 0,05 mg dzisban alkalmazva hetente 2 alkalommal, vagy percutan, 1,5 g gel/nap mennyisgben hasonl hatst rnk el. Oestrogen-kezelst nmagban (pl. EstrofemR tabl.) csak hysterectomislt nknl alkalmazhatunk (legalbbis Eurpban), tekintetbe vve az endometrialis (s az eml-) rk veszlyt. Hysterectomia nlkli esetekben ktelez trstani az oestrogen-kezelshez progestagent. Kt alkalmazsi md hasznlatos: ciklikus oestrogen-progestagen kezels, melynek sorn 25-28 napon t adunk oestrogent (pl. oestradiolt, oestriolt), s a kezels megkezdse utni 12-14. naptl 10 napon t progestagent (pl. napi 1 mg noraethisteron acettot, vagy 5-10 mg medroxyprogesteront) trstunk hozz; ez a ciklikus vrzsek tovbbi fennmaradst eredmnyezheti (pl. TrisequensR tabl.); lland kombinlt kezels, mely az endometrium atrophijra vezet, s nem jr ciklikus vrzsekkel (pl. a 2 mg oestradiolt s 1 mg noraethisteron acettot tartalmaz KliogestR tabl.). Sokan nem fogadjk el azonban az oestrogen-substitutit, endometrium- s emlrktl tartva, s albecslve a szv-r rendszeri megbetegedsek kialakulsnak kockzatt. A hormonptlkezels egyb rszleteit (pl. az oestrogenek ellenjavallatait) l. a climax fejezetben. Az oestrogen-kezels j eredmnyeket ad: pl. 51 s 60 ves kor kzt 3 ven t alkalmazva, a BMC -t 10%-kal emelte a kontroll-csoporthoz kpest. Ez a kezels hatkony, brmikor hasznlhat a postmenopausalis peridusban (egszen idseknl is). A calcitonin alkalmazsa ugyancsak elterjedt kezelsi lehetsg. Ez egy polypeptid hormon, amely gtolja az osteoclastok okozta csontresorptit, s ms mechanizmusok rvn fjdalomcsillapt hatst is kifejt. A legjobbak a csontoshalakbl szrmaz ksztmnyek, pl. a lazac-calcitonin (MiacalcicR). Ezek 50-100-szor ersebbek, mint az emls-eredet calcitoninok. ltalban im. vagy sc. alkalmazzk ket, de mellkhatsaik (hnyinger, rreakcik) miatt j gygyszerformkat is ltrehoztak (orr-spray, vgblkp). A calcitonin mind preventiv, mind curativ clra bevlt szer, de csak fokozott csontturnover esetn, ugyanis az oesteoclastok gtlsa rvn hat: nveli a BMD-t, s cskkenti a trabecularis csontvesztst. 50-400 NE/nap adagban intranasalisan alkalmazva, Ca trstsa mellett, a calcitonin mrskelte a csigolyk csonttmeg-vesztst, de a corticalist nem befolysolta. Ha a csontturnover alacsony, a calcitonin-kezelsnek nincs hatsa, ppen ezrt ezt a paramtert kvetni kell a kezels sorn. Biphosphontok: a pirophosphat syntheticus analgjai. Ez a vegylet a csontmineralisatio lettani gtlja, de az osteoclastok mkdst is cskkenti. Kpviselik: etidronat, clodronat (BonefosR 0,4 g-os caps. s infuzis concentratum), pamidronat (ArediaR infuzis concentratum), tiludronat, alendronat (FosamaxR 10 mg-os tabl.), risedronat. Az etidronat, ciklikusan adagolva, kpes a csonttmeg-cskkenst megelzni (fleg a csigolyk szintjn), s cskkenti a trsek gyakorisgt is. Az jabb biphosphontok (a fenti felsorolsban a pamidronttl kezdden) kpesek a csontresorptit sokkal kisebb adagokban gtolni, mint a 297

mineralisatit gy ezek folytonos adagolsban hasznlhatk. A biphosphontok hatkonysga sszemrhet az oestrogenekvel, azaz nagyon j; hatsuk minimlis a compact llomnyra. Ha magas a beteg csontturnovere, a menopaustl kezdve oestrogen-kezelst kell alkalmaznunk; emlrk-veszly esetn (pl. pozitv csaldi anamnesis fennlltakor) viszont, alternatv kezelsknt, biphosphontok adandk. Ez a vegyletcsoport is csak magas csontturnover esetn hatkony (kifejezett antiresorbtiv hats), ms esetben alkalmazsa eredmnytelen. Gyakorlatilag nincs klnbsg a diphosphontok hatkonysga kztt. Fluor-vegyletek. Az osteoblastok precursoraira hatva serkentik a csontkpzst, azltal, hogy fokozzk az IGF-ek hatsait. A NaF nagy adagokban alkalmazva nem bizonyult megfelel hatsnak, mert a trabecularis csonttmeget nvelte meg a corticalis rvsra, osteosclerosisra vezetett, s a keletkezett csonttmeg rossz minsg volt. jabban lass felszvds NaFksztmnyeket alkalmazva, jobb eredmnyeket szleltek: a csigolyk BMD-je 20%-kal ntt (anlkl, hogy a radiusra negatv hatssal lettek volna), a csigolyatrsek osteopeniban 86%kal, osteoporosisban 50%-kal cskkentek. Ezek az eredmnyek az alendronat hatst is fellmljk, de ki kell vrnunk az id prbjt. Mindenesetre, nagy statisztikai adatok szerint, a fluoridok nem fokozzk a csonttrseket. Ha nem ll fenn fokozott csontturnover (fleg 1020 vvel a menopausa utn), fluoridokat alkalmazhatunk. A Ca, a D-vitamin s a biphosphontok alkalmazsa is j ilyenkor. Hozzfzhetjk, hogy vtizedekkel ezeltt Csgr L. professzor jvoltbl Marosvsrhely volt az egyik els eurpai vros, ahol az ivvz rendszeres fluorozst (megfelel adagokkal) bevezettk, melynek kvetkeztben a fogszuvasods gyakorisga szignifiknsan cskkent. Calcium-sk ptlsa mrskli a postmenopausalis csonttmeg-vesztst, de antiresorptiv kezels nlkl nem elg hatkony: oestrogen-kezels mellett elg bellk napi 100 mg, mg nmagukban alkalmazva 1,5 g szksges. Jl felszvd ksztmnyeket tancsos hasznlni (pl. Calciu-200R, Calcium-SandozR). Ktelez trstsuk minden antiosteoporoticus kezelshez. J eredmnyeket szleltek napi 0,5 g Ca-s s 700 NE D-vitamin adagolsval: a csonttrsek tbb mint a felre cskkentek (Ziegler, 1998). Prblkoznak jabban PTH adagolsval is, amely kis adagban s intermittl mdon nem a szokott catabolicus, hanem ppen anabolicus hatst fejt ki a csontokra. Antioestrogenek (raloxifen, droloxifen, levomeloxifen) hatkonyak lehetnek az emlrk s a szv-r rendszeri szvdmnyek megelzsre, de nem cskkentik a climaxos hhullmokat. Az emltett jabb antioestrogenek a tamoxiphnnl elnysebbek, ez ugyanis serkenti az endometrium prolifercijt, s mg emlrkban j hats, a mh szintjn rkveszlyt jelent. Ezek az agonista/antagonista vegyletek (melyeket az oestrogen-receptorok selectiv modultorainak is neveznek) mskppen hatnak mint az activ oestrogenek: ms gneket aktivlnak s sok egyb hatsukban is klnbznek tlk. Alkalmazsuknak komoly perspektvja van. A postmenopausalis osteoporosis therapijnak egyb rszletei a climax-syndroma fejezetben kerlnek megtrgyalsra. 2. A senilis vagy ksi (II tpus) osteoporosis kezelse Ltrejttben nknl ugyancsak az oestrogen-hiny a dominl tnyez, gyhogy kezelsben az oestrogen-substitutinak lenne elsrend szerepe, mely nveli a BMD-t (pl. a gerincoszlopt 12%-kal s a combnyakt 5%-kal, 1 ves kezels utn). E kezels elfogadst

298

elsegthetik a folyamatosan (vrzsek nlkl) alkalmazhat kombinlt ksztmnyek (pl. KliogestR). A calcitonin nveli a gerincoszlop BMD-t, de nincs vd hatsa a corticalis csontra. Fleg fokozott csontturnover esetekben, valamint a csonttrsek s -deformcik okozta idlt csontfjdalmakban j hats. A biphosphontok hatsa jobbnak mutatkozik pl. az alendronttal elrt eredmnyek sszemrhetk az oestrogen- vagy a D-vitamin-kezelsek hatkonysgval (a combcsont BMD-t 3-6%-kal nvelik, a csptrsek gyakorisgt 20-30%-kal cskkentik); ugyanakkor hatsuk tarts is. Egyesek ktsgbevonjk kedvez hatsaikat a csptrsekre. A D-vitaminoknak s metabolitjaiknak igen fontos szerepet tulajdontanak e forma kezelsben, ugyanis ebben a korban cskken a bevitel, s a brbeli synthesis is (kevs napfnyhats). Az 1,25(OH)2D3 plasmaszintje s receptorainak szma ugyancsak cskken, st ennek synthesise is a vesk szintjn. Mindezek miatt cskken a Ca-felszvds s fokozdik a PTH-secretio. Alkalmazott therapis schemk: napi 800 NE D-vitamin s 1,2 g Ca, ill. jabban aktv metabolitjai: a calcitriol (0,5 g/nap), a syntheticus precursorok kzl pedig az -calcidol (fleg a compact csont resistentijt fokozza). Utbbi kt metabolitrl felttelezik, hogy a csontkpzst is serkentik. A Ca-sk adagolst e formban is fontosnak tlik. nmagukban ezek csak mrsklik a csonttmeg cskkenst; ennek meglltsra, vagy ppen nvelsre ms szerekkel kell a Ca-skat trstani, pl. D-vitaminokkal. Vigyzni kell azonban, mert az emltett aktv metabolitokkal trstva hypercalcaemia, ill. hypercalciuria veszlye ll fenn. Az anabolizl steroidok (metandrostenolon - NaposimR, tabl., ill. nortestosteron, azaz nandrolon fenilpropiont - NorbetalonR , ill. decanoat - DecanofortR, DecadurabolinR) gtoljk a csontresorptit s serkentik a csontkpzst. Idsek csigolyatrseiben, ill. frfi hypogonadismus okozta osteoporosisban hasznlhatk elssorban (pl. DecanofortR 50 mg, 1 amp., im. 3 hetente). Tekintve, hogy a nvekedsi hormon az letkorral cskken, prbltak alkalmazni STHksztmnyeket is, de gyakorlatilag eredmnytelenl. A GH ugyanis nemcsak a csontkpzst, hanem a resorptit is fokozta, ezrt mg kimutatott GH-hiny esetn is hatstalannak bizonyult. 2.3.9.2. Endocrin betegsgekhez trsul secundaer osteoporosisok kezelse 1. Cushing-syndroma, ill. exogen glucocorticoidok okozta osteoporosis A glucocorticoidok slyos osteoporosist okoznak, tbb mechanizmus tjn hatva, melyek rviden gy sszegezhetk: direkt mdon gtoljk az osteoblastokat s serkentik az osteoclastokat, gtoljk a Ca felszvdst s fokozzk kirlst a veskben. A hypocalcaemia secundaer hyperparathyreosist vlthat ki.Gtoljk ugyanakkor a D-vitamin hatsait, a calcitoninsecretit, s az alapllomny synthesist is (l. az elzkben). Az osteoporosis elkerlse rdekben minl kisebb adagban s minl rvidebb ideig kell alkalmaznunk a glucocorticoidokat, vagy a csontot kevss befolysol ksztmnyeket (pl. deflazacortot) kell vlasztanunk. A megelzs msik lehetsge: glucocorticoidok helyett, illetve ezekkel vltakozva ACTH-t alkalmazhatunk. Az ACTH ugyanis a zona reticularis stimullsval fokozza az androgn-secretit is, s az andrognek anabolizl hatsa ellenslyozhatja a glucocorticoidok katabolizl hatsait. Ugyanakkor, az intermittl mdon alkalmazott ACTH kedvezen befolysolja a mellkvesekreg troficitst s mkdsnek

299

fenntartst. Magukat a glucocorticoidokat (pl. a methylprednisolont) is tancsos megszaktsokkal adagolni. Ilyenkor a Ca-veszts ptlsra hasznlhatunk Ca-ksztmnyeket (0,8, ill. 1,5 g napi adagban pre-, ill. postmenopausban), D-vitamint (50.000 NE, heti 1-3 alkalommal), calcifediolt (hetente 3-5 50 g/nap adagban), -calcidolt (adag 0,25-0,5 g/nap), calcitriolt (0,5 g/nap). A corticotherapia, vagy a Ca-mal trstott aktv D-vitamin-metabolitok okozta hypercalciuria cskkentsre alkalmazhat a hydrochlorothiazid (NefrixR) is, 3 25-50 mg/nap adagban.. Az osteoclast-serkents okozta csontresorptio ellenslyozsra alkalmazhat: calcitonin, biphosphontok, ill. postmenopauslisan felttlenl szksges az oestrogen-substitutio. jabban kimutattk az E2-receptorok jelenltt az osteoblastokon is, melyeken keresztl az oestrogenek a csontkpzs kismrtk fokozdst vltjk ki. Ugyanakkor, az E2 fokozza az IGF-I secretijt, s gtolja a csontresorptit serkent PGE2-t (rszleteket l.elbb). Az osteoblast-mkds fokozsra: napi 40-50 mg NaF, 1 g Ca-mal trstva, anabolizl steroidok s aktv D-vitamin metabolitok (-calcidol, calcitriol) alkalmazhatk. A progesteron (pl. medroxiprogesteron acett, napi 20 mg) ugyancsak j hats (antiglucocorticoidknt viselkedik sok esetben). Elmletileg a GH is indokolt lenne (serkenti az osteoblastokat, s a csontturnovert). Az osteoblastok proliferatijt fokozhatjuk anabolizl steroidokkal is, melyek serkentik a fehrjesynthesist, emelik az osteocalcin-szintet s a csontdensitst. Testosteront alkalmazva frfiaknl, illetve ennek kevsb virilizl szrmazkait nknl, megnvelhet a csonttmeg, cskkenthet a collagen lebontsa s a hydroxyprolin rtse. Az endogen hypercortisolismus megfelel kezelsvel s megszntetsvel kedvezen befolysoljuk a szvdmnyknt fellp osteoporosist is. 2. Primaer hyperparathyreosis enyhe formi osteopenit, ill. -porosist okoznak, csak a slyosak vezetnek Recklinghausen-kros csontelvltozsokra. Az adenoma eltvoltsa utn a trabecularis csontszvet hamar, mg a corticalis csak vek multn s elgtelenl regenerldik. A Ca-ot ptolni, felszvdst biztostani kell. 3. Thyreotoxicosis okozta osteoporosis Endogen vagy exogen pajzsmirigyhormon-tlsly okozza. Fokozott csontturnoverrel s resorptival jr. a.) Endogen formk: klnbz thyreotoxicus krkpek vltjk ki. Rendszerint nem okoznak klinikailag evidens osteoporosist, egyrszt mert ltalban a csontkpzs s -bonts egyenslya nagyjbl megrztt, msrszt mert e krkpeket hamar felismerik s kezelik. Egyb eredet (pl. postmenopausalis) osteoporosist slyosbthatnak, akr csonttrsek kivltsig. Az alapbetegsg megfelel therapija az osteoporosist is kedvezen befolysolja, postmenopausban pedig a szokvnyos kezels (fleg oestrogenek s biphosphontok alkalmazsa) ilyen esetekben mg inkbb indokolt. b.) Exogen formk: Elssorban pajzsmirigyrkban, TSH-suppressio cljra hasznlunk nagyobb adagban pajzsmirigyhormon-ksztmnyeket ez az osteoporosis veszlyt rejti magban, klnsen postmenopausban. Ezrt igyekeznnk kell a legkisebb szksges pajzsmirigyhormon-adagot alkalmazni (l. ott). Egytt adott biphosphontok (pl. etidront) meggtoljk a BMD cskkenst. Kisebb a diffus vagy gbs golyvk esetben alkalmazott suppressis kezelsek osteoporoticus hatsa, mg a substitutis therapia csak a kezels els vben bortja fel a csontkpzs s -resorptio kzti egyenslyt, az utbbi fokozsa rvn. Menopausban azonban fokozottan vigyznunk kell arra, hogy a substitutio ne vltson ki TSH-suppressit. 300

4. Hyperprolactinaemis llapotok tarts fennllsa szintn elsegti az osteoporosis kialakulst (nem maga a hyperprolactinaemia, hanem indirect mdon, az oestrogen-, ill. az androgn-secretio cskkense miatt). Ezrt is szksges az ilyen llapotok rendezse. 5. Frfiak hypogonadismusa, ill. az andropausa s az ids kor okozta osteoporosis. Hypogonadismusban szenved fiatal frfiak kivizsglsa osteoporosis lehetsge irnyba ma mr ktelez (l. elbb, ebben a fejezetben). Testosteron- (ssz s szabad-frakci) s LH-szint meghatrozsa mellett, el kell vgezni az osteodensitometrit, valamint a csonttpls biokmiai markereinek vizsglatt. Az andropausa sorn fellp ill. a senilis osteoporosisra is kezdenek egyre jobban odafigyelni, hiszen a frfiak combnyaktrse adja az sszes ilyen fracturk egyharmadt, s ezek mortalitsa nagyobb, mint a nknl. Az osteoporosist lehetleg meg kell elzni, s erre a kvetkezkben emltend, a kezelsre is hasznlt eljrsok s gygyszerek alkalmasak. A bizonytott hypogonadismussal jr osteoporosist kezelni kell androgn-substitutival (fleg tarts hats testosteron-szterekkel, l. az andropausa kezelsnl), Ca-ban gazdag ditval (napi szksglet:10 ven aluli gyermekeknl 0,8, fiataloknl, terheseknl, szoptat anyknl 1,2 , felntteknl 1 g, nyilvnval osteoporosisban s 65 v felett 1,5 g). Biztostanunk kell a megfelel D-vitamin-bevitelt is (l. a primaer osteoporosis kezelsnl). Az elsegt tnyezket (fleg a dohnyzst, alkoholfogyasztst, mozgshinyt stb.) ki kell iktatnunk Biphosphontokat (a csontresorptio kitn gtlit), calcitonint, anabolicus steroidokat j eredmnyekkel alkalmazhatunk (a rszleteket l. elbb, a primaer osteoporosis kezelsnl). 2.4. A mellkvesk Retroperitonealisan helyezkednek el zsrszvetbe gyazva, a XI. htcsigolya s az els gykcsigolya kztt, a vesk cscsn, ells-bels felsznkn. Ugyanakkor, a gerincoszlophoz viszonytva ells-oldals helyzetben tallhatk. Kt llomnyt klnthetnk el bennk, a kls kregllomnyt s a bels velllomnyt. 2.4.1. A mellkvesekreg Anatmia. A mellkvesk piramidlis kpletek, a kett slya 5 - 8 g. A jobb mellkvese vastagabb kzpen, mg oldalt kt vkonyabb rsze van (a CT-n Y-alak), a bal mellkvese flhold alak. A mellkvesk kls rtege a kregllomny, mely lipid-tartalma miatt aranysrga szn, mg a bels, velllomny, barnsvrses. A kregrsz a szerv 80%-t adja. Arterialis vrelltsuk b, szmos rvarici lehetsges, s a vrellts sinusoidalis jelleg. A jobb v. suprarenalis direkt a v. cava inferiorba mlik, mg a bal oldali a bal v. renalisba. Embriolgia. A primitv mezodermbl jn ltre, az urogenitlis snc medialis rszbl. sszes sejtjei egyetlen sejttpusbl szrmaznak. Fejldse a 4-ik foetalis ht utn kezddik, s mr a 4-ik hnapra steroidogenesisre alkalmas. A felntt tpus mellkvesekreg ontogenesise csak postnatalisan fejezdik be. Szvettan. Hrom rtege van: 1. zona glomerulosa (15%), aldosteront secretl, 2. zona fasciculata (78%), glucocorticoidokat, fleg cortisolt synthetizl,

301

3. zona reticularis (7%), sexualsteroidokat, fleg andrognt, de oestrogeneket is termel. Az egyes znk enzym-tartalma klnbz. Noha szvettanilag eltrek, a zona fasciculata s a reticularis mind glucocorticoidokat, mind androgneket kpes synthetizlni. Kros folyamatok sorn az egyes zonk hormontermelse jelentsen megvltozhat (gyakran enzymzavarok miatt is). Hormonok A secretlt steroidhormonok kzs vzzal, cyclopentano-perhydrophenantrn-szerkezettel rendelkeznek, melyhez klnbz gykk csatlakoznak, ltrehozva a pregnn-, androstn- s estran-alapvzat. Pregnan-vz: 21 sznatomot tartalmaz, a 21-es positiban hydroxyllva nyer kzs jelleget a glucocorticoidok s mineralocorticoidok strukturja szmra. Androstan-vz: 19 sznatomos, kzs androgn-struktura. Estran-vz: 18 sznatomos, kzs oestrogen-szerkezet, jellemz az A-gyr teltetlen, aroms jellege, 3 db. ketts ktssel. Biosynthesis: cholesterinbl indul ki (l. a 38. tblzatot), amelynek hrom forrsa van. F forrsa a kering LDL-cholesterin (ami a corticalis sejtek lysosomiban lebontdik), a msodik a cytoplasmaticus vacuolkban raktrozott cholesterin (ami az elbbibl kpzdtt), a harmadik pedig a de novo synthesis, activ acettbl (acetyl-coenzym A-bl). A C 21-steroidok a mellkvesekregben termeld f steroidhormonok, corticosteroidok, azaz a glucocorticoidok s a mineralocorticoidok. A C 19-steroidok az andrognek (testosteron, dihydrotestosteron, dehydroepiandrosteron DHEA s androstendion). A C 18-steroidok az oestrogenek (legaktvabb, s gy legfontosabb az oestradiol-17-, majd az oestron, mg az oestriol a leggyengbb).

302

38. tblzat. A steroid-hormonok biosynthesise

Mineralocorticoidok Cholesterin 0,22

Glucocorticoidok

Andrognek

Oestrogenek

Pregnenolon 17 17-OH-Pregnenolon 3 21 11-Desoxycorticosteron (DOC) 11 Corticosteron 18 18-OH-Corticosteron 18 Aldosteron

Jelmagyarzat: 3 = 3 -OH-steroid dehydrogenase 11 = C 11 -hydroxylase (P-450-C 11) 17 = C 17 -hydroxylase (P-450-C 17) 17 = C 17 -oxydoreductase (vagy 17 ketosteroid-reductase) 17, 20 = 17, 20-lyase

17,20

DHEA 3 17 17

3 21 11-Desoxycortisol 11 Cortisol

17,20 Androstendion 19 Oestron* Progesteron 17 17-OH-Progesteron

19 Testosteron 17 -Oestradiol*

18 = tulajdonkppen CYP11B2 enzym, mely C 18 hydroxylase (P-450-C18) s C 18 oxydase-aktivitssal is rendelkezik (utbbi tkp. a 18-OH-steroid-dehydrogenase); ennek 11 -hydroxylase aktivitsa is van. Ez az enzym a cortisol-synthesisrt felels a zona fasciculatban. 19 = C 19 aromatase 20, 22 = 20, 22 desmolase 21 = C 21 hydroxylase (P-450 - C 21) Mint a fentiekbl is kiderl, a cytochrome P-450 (CYP)-enzymek felelsek a steroid-hormonok synthesisben szerepl legtbb enzymaticus talakulsrt. t P-450 enzym-tpus szerepel a cortisol s az aldosteron synthesisben. Hrom CYP11A (cholesterin-desmolase), CYP11B1 (11 -hydroxylase, P-450-C11) s CYP11B2 (aldosteron-synthase, P-450-aldo, amely a mr emltett hrom enzymet foglalja magban, azaz a 11 -hydroxylaset, 18-hydroxylaset s a 18-oxydaset) a mitochondriumokhoz kttt, mg kett CYP17 (17 -hydroxylase/17, 20-lyase, P-450-C17), s a CYP21 (21-hydroxylase, P-450-C21) az endoplasms reticulumhoz. Egyes steroidok synonimi: cortisol = F-steroid, cortison = E-steroid, corticosteron = B-steroid, 11-desoxycortisol = S-steroid (a nagy betk a Kendall-fle jellsekre vonatkoznak, kivve az S-steroidot, ami Reichsten jellse).

: itt kis mennyisgben keletkezik; * : normlisan jelentktelen mennyisgben kpzdnek.

A zona glomerulosban nincsen 17 -hydroxylase, ezrt nem kpes cortisol-synthesisre, viszont csak ez a rteg rendelkezik CYP11B2-vel (azaz 18-oxydaseval is), s gy egyedl ez kpes aldosteront ellltani. Ezzel szemben a zona fasciculatban a fleg 11 -hydroxylaseaktivitssal rendelkez CYP11B1 isoenzym fordul el, s gy itt cortisol kpzdik. Ennek synthesisben fontos elzetes lps a 11-desoxycortisol kialakulsa 21-hydroxylase hatsra. A zona reticularisban termeldnek a mellkvesekreg-andrognek. Elssorban DHEA (dehydroepiandrosteron) keletkezik, mely tbbnyire szulftt szterifikldik. Kisebb mennyisgben jn ltre klasszikus androgn, gy androstendion s testosteron. Utbbiak 303

elssorban a herkben synthetisldnak. Jelentktelen mennyisgben keletkeznek az andrognekbl oestrogenek: oestron s 17 -oestradiol. Ezek normlis krlmnyek kztt fleg a petefszkekben secretldnak, de pathologis llapotokban (pl. rosszindulat daganat) a mellkvesekregben is jelents mennyisgben termeldhetnek. Ha valahol enzymgtls lp fel, a katalizlt lps eltti precursorok (elanyagok) felszaporodsa kvetkezik be. Secretis rta glucocorticoidok (cortisol s cortison) 16-25 mg/nap mineralocorticoidok aldosteron 100 g/nap desoxycorticosteron 0,6 g/nap andrognek: dehydroepiandrosteron 10-30 g/nap. Farmakokinetikjuk: Serum-concentratio: plasma-cortisol (RIA): reggel 8-kor 10-20 g%, este 20 h-kor kevesebb mint 5 g%, aldosteron-szint: 2-9 (5-25) ng% krl (normlis sbevitel mellett, ll helyzetben). Transport A cortisol 90-93%-a fehrjkhez ktdve kering, elssorban a CBG-hez (80%), kisebb mrtkben az albuminhoz s ms plasmafehrjkhez. A CBG (transcortin) kpes a corticosteront, a 11-desoxycorticosteront, a progesteront s a prednisolont is ktni. A CBGszintet emel tnyezk, pldul az oestrogenek, melyek fokozzk synthesist, magas sszcortisol-szintet eredmnyeznek, de a szabad fractio nem vltozik. Aldosteron: 60%-a ktdik fehrjkhez, fleg albuminhoz. Az aldosteronnak van a legersebb mineralocorticoid hatsa; a desoxycorticosteron (DOC) hasonl hats, mivel azonban 95%-a fehrjkhez ktdik, biolgiai aktivitsa sokkal gyengbb. A DHEA s az androstendion csak kismrtkben ktdnek a plasma-fehrjkhez, viszont a DHEA-S (Sulphat) ersen (ez magyarzza cskkent clearance-t s stabil plasma-szintjt). Az SHBG s az albumin a testosteron 97-98%-t kti, mg az oestradiol irnti affinitsa alacsonyabb. Az SHBG-termels fokozdik oestrogenek, bizonyos mjbetegsgek, hyperthyreosis hatsra s elrehaladott letkorban; cskken androgn-hatsra, hypothyreosisban s nephrosissyndromban. Igy a testosteron/SHBG arny sokkal relisabb kpet nyjt a biolgiailag aktv androgn-elltottsgrl, mint az ssz-testosteronszint nmagban. A testosteron hatsa az SHBG-re tkp. nem kvnatos llapotot hoz ltre az androgn-szablyozsban: fokozza a ni hyperandrogenismust, slyosbtja a frfi hypogonadismust. Plasma T1/2 : cortisol 80-120 perc, aldosteron 15 perc. A biolgiai T1/2 sokkal hosszabb, 8-12 h, mivel az intracellularis receptorokhoz val ktdsk utn tarts hatst fejtenek ki. Lebonts s eliminatio. Aktivls. Lebontsuk elssorban a mjban trtnik, ahol a steroidok vzoldkonyabb vegyletekk alakulnak, ugyanis minden keton-csoportjuk hydroxylldik, az A-gyrbeli ketts ktsk redukldik, mg a C3- , C21 -ben glucurono- vagy sulphoconjugatio trtnik.

304

Nemcsak steroid-lebonts s -inaktivls trtnik azonban a mj szintjn, hanem aktivls (l. 52. bra) is: a mellkvesekreg-termelte gyenge andrognek a mjban ers andrognn, testosteronn alakulnak (frfiakban ennek gyakorlatilag nincs jelentsge, nk andrognegyenslyban valamelyes szerepe lehet, pl. a virilizci ltrejttben). A mellkvesekregben termeldtt androstendion viszont a mjban s a zsrszvetben oestronn alakul: ennek fokozott termeldse szerepelhet a postmenopausalis oestrogen-dependens rkok kialakulsban, ugyanis ekkor (s gyermekkorban) ez az oestrogenek f forrsa.

52. bra. A mellkvesekreg-andrognek (a gyenge andrognek s az androstendion) talakulsai a mjban s a zsrszvetben

A mellkvesekreg-eredet steroidok tbb mint 90%-a a vesken keresztl rl, a tbbi a blcsatorna tjn. A cortisolnak viszont csak 0,1 %-a rl szabadon a vizelettel (szabad vizelet-cortisol formjban), s ez 100 g/nap alatt van. A vesken t rl, klinikai szempontbl fontos steroid-metabolitok a kvetkezk: 17-OH-CS (17-OH-corticosteroidok). A cortisol s cortison (+ desoxycortisol) metabolitjait jelentik a vizeletben. PorterSilber-reactio mutatja ki, mely sznreakci, ezrt meghatrozsa idejn semmilyen gygyszer nem alkalmazhat. Laboratriumunkban normlis rtke 3,5-5,5 mg/24 h-s vizelet nknl, illetve 5-7,5 mg/24 h frfiaknl. Ms laboratriumi rtk: 4 mg/g creatinin-rts (pontosabban 4,7+ 1,2)/24 h. 17-KS (17-CS, 17-ketosteroidok) andrognek s androgn-metabolitok alkotjk: DHEA, DHEAS s metabolitjai, valamint az androstendion. A testosteron a C17-en hydroxylldik, metabolitjai a 17-KS-nak csak 1%-t adjk, teht a plasma-testosteron nem tkrzdik benne. Laboratriumunk normlis rtkei: 8-10 mg/ 24 h-s vizelet nknl, 12-15 mg/ 24 h frfiaknl. Ms laboratriumok adatai szerint: felntteknl 10-20 mg/24 h, 1 ves korban < 1 mg/24 h, 2 ves korban < 2 mg/ 24 h, 3 ves korban < 3 mg/24 h. A 17-KS-at chromatographival sztvlasztva, 3 frakci klnthet el, melyek segtenek eredetk tisztzsban: I. DHEA mellkvesekreg-eredet II. A + E; A = androsteron, E = etiocholanolon fleg gond-, rszben mellkvesekregeredet frakci; A/E adja a virilizcis indexet, ami frfiaknl 1 felett, nknl 1 alatt tallhat (az etiocholanolon gyenge androgn). III. frakci:11-OH-szrmazkok, ezek glucocorticoid-metabolitok, mellkvesekreg-eredetek.

305

 11-OH-CS (11-OH-corticosteroidok): Ezek meghatrozsa minden, a 11-es pozciban OHcsoportot tartalmaz steroidot mr (ebbe a cortisol is beletartozik). A corticosteroidok hatsmechanizmusa A glucocorticoidok nagy affinitssal ktdnek sajt receptoraikhoz (ezek intranuclearis receptorok, s a DNS-tartalm szablyoz gneken tallhatk); kisebb affinitssal ugyan, de a mineralocorticoid-receptorokhoz is kpesek ktdni. A vesk szintjn a cortisol inaktv cortisonn alakul, s ezltal kikszbldik mineralocorticoid-hatsa (a cortisol 100-szor nagyobb tmnysgben van a vesben, mint a mineralocorticoidok). Mind az aldosteron, mind a DOC hasonl affinitssal ktdik a mineralocorticoidreceptorokhoz. Hatsaik: A glucocorticoidok ( elssorban a cortisol) az intermediaer anyagcsere szmos alapmozzanatt befolysoljk. Sznhidrt-anyagcsere: A cortisol serkenti a gluconeogenesist s enyhn a glycogenolysist. Gtolja a glucose behatolst a sejtekbe, fokozva az insulin-resistentit. Mindezek eredmnyeknt nveli a vrcukorszintet, tarts hypersecretija esetn steroid-diabetest okozhat. Zsranyagcsere: fokozza a lipolysist, nveli a szabad zsrsav-szintet, a phospholipideket s a cholesterint a serumban; insulin jelenltben fokozza a lipogenesist (a zsrszvet redistributija jn ltre, trzsre localisld elhzssal: holdvilg-arc, bikanyak, narancs fogpiszklkon-aspectus). Fehrje-anyagcsere: antianabolicus, st catabolicus hatst fejt ki (fokozza a proteolysist), ami hypersecretio esetn trophicus zavarokban nyilvnul meg (strik, izomatrophia, osteoporosis, nyirokszvet-involutio, sebgygyuls gtlsa, fekly ugyanis cskken az epitheliumregeneratio, a nyk-termels, de n a ssav-secretio). Vz- s electrolithztarts: a glucocorticoidok kis mennyisgben fokozzk a diuresist, de nagy adagban Na+- s vz-retentit okoznak, s fokozzk a K+-, s a Ca2+-rtst. A csontokra hatva: a matrix kpzdst lasstjk, a Ca excretit fokozzk; gyermekeknl trpenvst, felntteknl osteoporosist okoznak (a rszleteket l. az osteoporosis fejezetben). A szv-r rendszerre hatva nvelik a vrnyomst, fokozvn a catecholaminok irnti reactivitst, s nagyobb mennyisgben a volaemit is. A vrkpzsre: serkentik a vrsvrtest-kpzst, akr polycythaemiig, a fehrvrsejt-kpzst (enyhe leucocytosist s neutrophylit vltva ki), de lymphopenit s eosinopenit okoznak. Endocrin hatsaik: Negatv feedback hats rvn gtoljk az ACTH- s a CRH-secretit, de az STH felszabadulst s hatsait is. A gonadotropinok hatsait, s a TSH elvlasztst szintn negatv irnyba befolysoljk. Farmakolgiai (nagy) adagokban gyullads-cskkent, antitoxicus, antishock, valamint (mg nagyobb adagokban) immunsuppressiv hatsokat is kifejtenek. Ugyanakkor jl ismertek a kivltott trophicus zavarok (fleg az ulcerign hats), valamint kzponti idegrendszeri hatsaik (fleg psychs: izgatottsg vagy depresszi, mely akr suicidiumig mehet). Mineralocorticoidok (aldosteron): Na+-retentit idznek el, azltal, hogy a msodlagos kanyarulatos csatorncskkban fokozzk a Na+ K+- s a Na+ H+-csert. A Na+-retentio miatt vz-retentio is bekvetkezik, ami vrnyoms-emelkedst s oedemt vlthat ki .

306

A fokozott K-rts miatt cskken a vr K-szintje; a hyperkaliuria ugyanakkor cskkenti a tubulusok rzkenysgt vasopressin irnt, kvetkezmnyes polyurit vltva ki. A mineralocorticoidok enyhe gyullads-fokoz hatssal is rendelkeznek. Andrognek, oestrogenek: A DHEA gyengn virilizl, fehrje-anabolizl. A mellkveseeredet nemi hormonok is rszt vesznek a msodlagos nemi jellegek kialaktsban, st talakulsaik rvn egyb hatsokat is kifejthetnek (l. elbb). A mellkvesekreg-hormonok secretijnak szablyozsa A hypophysisben secretlt ACTH serkenti a zona fasciculatt s reticularist, vagyis a cortisol- s dehydroepiandrosteron-secretit. A neurogn szablyozs az elst fokozza (pl. stressz-hatsra akr hatszorosra is), a msodikat gtolja. A mineralocorticoid-secretinak csak az egyik els lpst stimullja: a cholesterin talakulst pregnenolonn. A hypophysisben az ACTH-val egytt POMC is felszabadul. Az ACTH negatv feedbackjt a cortisol plasma-szintjnek emelkedse vltja ki. A hypothalamicus CRH szintn rszt vesz a negatv feedback-ben. A szablyozssal kapcsolatos tbbi rszletet (a feedback rszletezst, a bioritmust stb.) l. a hypothalamus s az adenohypophysis fejezetben. Az aldosteron-secretio szablyozsa. A renin-angiotensin rendszer valstja meg elssorban. A hypovolaemia, ill. hyponatraemia hatsra a juxtaglomerularis apparatusbl renin secretldik, amely a mr ismertetett mechanizmus rvn kivltja az aldosteron-secretio fokozdst (l. a DNER-nl). Az aldosteron a vese msodlagos kanyarulatos csatorncski szintjn fokozza a Na+ K+ , s a Na+ H+-csert. A fokozott Na+-retentio miatt n a plasma-trfogat, ami cskkenti a juxtaglomerularis apparatus renin-secretijt. A hyperaldosteronismus okozta hypokalaemia cskkenti az aldosteron-termelst, ismert lvn a K-ionok direkt stimull hatsa az aldosteron biosynthesisre. Az elektrolit-egyenslyt gy ketts hormonlis feedback mechanizmus biztostja. Rszletek az 53. s 54. brn.

307

hyponatraemia hypovolaemia perfusis nyomscskkens ll helyzet -adrenerg izgalom PGI 2 hyperkalaemia hypercalcaemia fekv helyzet vasopressin ANF aldosteron

angiotensinogen (mj)

renin

angiotensin I angiotensinase (ACE, angiotensin converting enzyme) - fleg a tderek endotheliumban angiotensin II direct rszkts
hyperkalaemia ACTH angiotensin III.

aldosteron Jelmagyarzat:

ANF rfal-reactivits catecholaminok irnt vrnyomsemelkeds

ANF: atrialis natriureticus factor hypernatraemia s vz-retentio, kvetkezmnyes hypervolaemia hypokalaemia

: serkent : gtol hyperaldosteronismus

53. bra. Renin angiotensin aldosteron rendszer

54. bra. Renin-angiotensin-aldosteron rendszer: ketts hormonalis feedback kontroll (Glz E.)

308

A mellkvesekreg hyperfunctis krkpei Ide tartozik a metabolicus hypercorticismus (Cushing-syndroma), a primaer hyperaldosteronismus (leggyakoribb formja a Conn-syndroma), valamint az adrenogenitalis syndroma. 2.4.1.1. Cushing-syndroma A plasma-cortisol emelkedse jellemzi, mely kihat a sznhidrt-, zsr-, fehrje-, elektrolit- s vzanyagcserre. Trsulhat hozz hyperandrogenismus s hyperaldosteronismus is. A Cushing-syndroma elnevezs az autonm endogen vagy exogen hypercortisolismus klinikai megnyilvnulsaira vonatkozik, ltrehoz oktl fggetlenl. Gyakorisga tlagpopulcira szmtva: 1-5 j eset/ egy milli lakosra, vente. Etiopathogenesise: Leggyakoribb a Cushing-kr (ACTH-termel hypophysis adenoma) 68% krl, majd a mellkvesk cortisol-termel daganatai (adenoma, carcinoma) kvetkeznek (17%), ill. az ectopis ACTH-termels (15%, leggyakrabban bronchuscarcinoma); elfordulnak ritkbb okok is (pl. a mellkvesekreg macronodularis hyperplasija). Ha a betegek kort vesszk tekintetbe: gyermekkorban a leggyakoribb a mellkvesekregcarcinoma, fiatal felnttnl a Cushing-kr, mg idseknl (fleg dohnyz frfiaknl) az ectopis ACTH-termel daganat. Gyakorlatilag kt csoportra oszthatk: 1) ACTH-dependens s 2) ACTH-tl fggetlen formkra.
39. tblzat. Az endogen Cushing-syndroma fbb forminak osztlyozsa:
ACTH-dependens formk hypothalamicus eredet: Icenko-Cushing kr hypophysealis micro-, macroadenoma vagy ACTH-sejt-hyperplasia: Cushing-kr ectopis eredet: CRH- vagy ACTH-termel daganatok jatrogn polynodularis mellkvesekreg-hyperplasia (egyesek szerint tmeneti forma) mellkvesekreg adenoma* mellkvesekreg carcinoma* ectopis eredet jatrogn
* : autonm secretio

ACTH-independens formk

1) ACTH-dependens formk: Az ACTH-szint emelkedse vltja ki a mellkvesekreg fokozott hormontermelst. Icenko-Cushing kr : hypothalamicus eredet (CRH-secretio nvekedse miatt) Cushing-kr: ACTH-t termel hypophysealis micro- vagy macroadenoma, ritkbban az ACTH-sejtek hyperplasija paraneoplasis, azaz ectopis ACTH vagy ACTH-like secretio okozza, pl. bronchus-, thymus-, pancreas-tumor, carcinoid, pajzsmirigy medullaris carcinoma, phaeochromocytoma, ganglioneurinoma, ritkn eml-, petefszek-, prostata-, parotis-daganatok esetben. Ezekre jellemz a gyors evolutio, fogys, melanodermia, oedema, slyos hypokalaemia s alkalosis.

309

 jatrogn (ACTH-adagols) ritka. 2) ACTH-independens formk: a mellkvesekreg polymicronodularis vagy -macronodularis hyperplasija (autonom gbkkel). Ritka, sok szerz tmeneti formnak tekinti a kzponti s peripheris tpus formk kzt; tbb-kevsb ACTH-independens benignus mellkvesekreg-adenomk mellkvesekreg-carcinomk. Ezek elssorban androgneket termelnek ersen fokozdik gy a 17-KS rts; ezenkvl mineralocorticoid-precursorokat, pl. DOC-ot, s cortisolt is synthetislhatnak. E formkat gyors evolutio jellemzi (kifejezett virilismus, hirsutismus, hamar kifejld Cushing-syndroma, slyos hypokalaemia); ha nem termel hormont a megfelel klinikai tnetek hinyoznak. Ez utbbi kt esetben (adenomban s carcinomban) az ACTH cskken, az ellenoldali mellkvesekreg, st az ipsilateralis p mellkveseszvet is atrophizl, a cortisol-szint emelkedett s nem supprimlhat. ectopis mellkvesekreg-szvetet tartalmaz daganatok (here, ovarium, mj szintjn) jatrogn Cushing-syndroma: asthma, rheuma kezelsekor alkalmazott nagy dzis s hossz ideig tart glucocorticoid-kezels miatt. Tbb lettani vltozs kapcsn is fokozdik a mellkvesekreg mkdse, pl. pubertskori elhzs, terhessg, stressz, vagy malnutritio esetn. Klinikai tnetek Brelvltozsok: Vkony, szraz, hml, hyperpigmentlt br (utbbi, ha az ACTH-szint emelkedett), fleg a drzslsnek kitett terleteken; fokozott a faggymirigy-elvlaszts (seborrhoea, acne), a brfertzsekre val hajlam (pyodermk). Jellemzek a strik (rzsaszn, majd vrses-lils, vagy lila sznek): a has als rszn, a csp, a paraumbilicalis regio, az emlk, a vgtagok tvnl fordulnak fleg el. Keletkezsk magyarzata: derma-szakadsok, s gy anyaghiny, valamint capillaris-rupturk (mindez a fokozott fehrje-katabolizmus miatt). A strik az esetek 2/3-ban fellelhetk . Gyakoriak az ecchymosisok, purpurk, varicositsok, trophicus zavarok, fleg az als vgtagokon.

310

Depresszi s egyb pszichitriai tnetek

"holdvilgarc"

"bikanyak" osteoporosis (tnetmentes bordatrsek)

trzsre localisld elhzs aktv strik (rzsaszn, lila) br vkony, ecchymosisok, bevrzsek, acnek, fertzsek nkn lehet fokozott szrzet-nvekeds, virilismus

vkony vgtagok (izomatrophia, myopathia)

Magas vrnyoms Cukorbetegsg Menstrucis zavarok Hyperpigmentatio

55. bra. A Cushing-syndroma klinikai megnyilvnulsai

Elhzs: nem kifejezett, fleg a trzsre localislt mg a vgtagok vkonyak (az izom-atrophia miatt fogpiszklkon ll narancs); holdvilgarc, bikanyak is jellemz a zsrszvet redistributijnak eredmnyeknt. Izomhypotrophia: ltalnos jelleg, de fleg a vgtagokon szembetn; az izomer is cskkent (utbbi kezdetben a K-hiny, majd az izomtmeg cskkense miatt) . Csontelvltozsok: fjdalmas osteoporosis lp fel, fleg a fokozott fehrje-katabolismus, a calcium-rts nvekedse, s absorbtijnak cskkense kvetkeztben. Az gy kialakul hypocalcaemia secundaer hyperparathyreosist okoz, s ez tovbb serkenti az osteolysist (rszletek l. az osteoporosisnl). Csonttrsek, vascularis combfej-necrosis, csigolya-laesik jhetnek ltre. Nemi hormon-termelsi zavarok : fokozott szrzetnvekeds az arcon (fleg pretragialisan), a fels ajak felett, a periareolaris, s ritkn az intermammaris znkon, interscapularisan, a linea alba, comb s lbszr terletn. Szrzetnvekedsi zavarok az esetek kb. 70%ban jelentkeznek. Seborrhoea, acne, frfias tpus kopaszods szintn gyakoriak nbetegeknl. A kifejezett virilizci, hirsutismus, kopaszods s clitoris-hypertrophia mellkvesekregcarcinomra jellemz. Jelentkezhet defeminizci is: az emlk mreteinek cskkense, nemi szervek involutija, menstruatis zavarok, amenorrhoea. Utbbiak a gonadotropin-secretio cskkensnek kvetkezmnyei, mely a fokozott androgn-termels miatt lp fel. Frfiakban viszont nha feminisatis tnetek alakulhatnak ki, nemi mkdsi zavarokkal, szrzetcskkenssel. Gynaecomastia, medencetjki fokozott zsrlerakds is jelentkezik. Mindez oestrogen-termel mellkvesekregrkra utal.

311

A szv-r rendszeri zavarok gyakoriak. Jellemz a convergens hypertonia (fleg a diastols nyoms n), nem tl magas rtkekkel; ez az esetek kb. 75%-ban jelentkezik s szvhypertrophit eredmnyezhet. Az erek rugalmas rtegnek resistentija cskken (a fokozott fehrjekatabolismus miatt), ami elsegti az agyvrzs s egyb vrzses szvdmnyek megjelenst (pl. a brn az emltett ecchymosisok, suffusik, haematomk kialakulst). A psychs elvltozsok, kb. 60%-ban lpnek fel, fleg depresszi vagy izgalmi tnetek, a teljestkpessg cskkense, fokozott emotivits, mnia, melancholia, hallucinci, delirium, nvd vagy suicid-hajlam formjban. Fleg centrlis formkban jelentkezhet fejfjs, ltsi zavar, nha pedig galactorrhoea. Gyermekeknl megll a nvekeds ez az STH secretijnak (ugyanis mind a glucocorticoidok, mind a hyperglycaemia cskkentik az STHsecretit) s peripheris hatsai gtlsnak kvetkezmnye. Intermediaer anyagcserezavarok kzl kiemeljk a sznhidrtanyagcsere zavarait. A gluconeogenesis fokozdsa s az antiinsulin-hats jellemzi (kb. 90%-ban insulin-resistentia van), noha spontn homi hyperglycaemia csak kb. 5%-ban fordul el. A kialakul steroiddiabetes ltalban jindulat, ketoacidosissal nem jr, de az angiopathik (fleg a retinopathia) kifejldhetnek. Kialakulsukban a hyperlipidaemia ill. a hypercholesterinaemia is szerepel. Laboratriumi s paraclinicai vizsglatok A. Specifikus vizsglatok A hormonok alapsecretijnak meghatrozsa A cortisolaemia 20 g % felett van reggel 8 h-kor, s magas marad; normlrtke nlunk: 8 -24 g% (g/dl). a napi bioritmus felborul; a bioritmus kvetse els vizsglatknt nem javasolt, stresszmentes krlmnyeket ignyel, viszonylag alacsony sensitivits (77%); cumulativ cortisol productis-rta meghatrozsa: ismtelt vrvteleket ignyel, 24 rs (6 rs) integrlt cortisol-szint meghatrozs: htrnya mint az elz prb; a vizelet szabad-cortisol eliminatija 150 g/24 h felett van (normlisan:30-80 g/ 24 h); a 17-OH-CS-rts 8 mg/24 h felett (a normlrtk 3,5-5,5 mg/24 h nnl, 5-7,5 mg/24 h frfinl), a fals-negatv eredmny ritka, a fals-pozitv viszont 20-30%; pontos vizelet-gyjts szksges, vizelet cortisolmetabolit-rts: 20 -dihydrocortisol, 6 -OH-cortisol, tetrahydrocortisol: sensitivitsuk s specificitsuk magasabb, de csak kevs laboratriumban hatrozhatk meg. Az ACTH plasma-szintjnek meghatrozsa (norm: 9-52 pg/mL radioimmunometris mdszerrel) hasznos adatokat nyjthat az elvltozs eredetre nzve. Szintje normlis vagy magas (50-100 pg/mL) az ACTH-dependens formkban (klnsen nagy a paraneoplasis esetekben: 200-1000 pg/mL), az tmenetiekben pedig lehet magas. Ezzel szemben az ACTHindependens, autonm formkban (mellkvesekreg-adenoma, -carcinoma vagy ectopis glucocorticoid-secretio esetn), valamint glucocorticoid okozta jatrogn Cushingsyndromban az ACTH-secretio supprimlt (10 pg/mL alatt van). Nem klnti el biztosan a hypophysaer s az ectopis ACTH-hypersecretit (kivtel, ha az utbbi extrm magas). elssorban a mellkvesekreg androgn-secretijt tkrz 17-KS rtke 15 mg/24 h felett lehet (normlisan 8-10 mg/24 h nnl, 12-15 mg/24 h frfinl).

312

 A vizelet 17-KS-ok chromatographis elvlasztsa segthet eredetk tisztzsban: 3 frakci klnthet el. E mdszerrel a teljes 17-KS mennyisge: 4-6 (n), ill. 6-8 mg/24 ra (frfi).
40. tblzat. A 17-KS-rts chromatographis vizsglatnak normlrtkei (mg/24 h-s vizelet)

Frakci 1.

Metabolit DHEA

N 0,6-1

Frfi 1-1,4

Szrmazs DHEA=dehydroepiandrosteron (dehydrozoandrosteron), fleg mellkvesekreg-eredet A = androsteron, E = etiocholanolon, A + E vegyes, fleg gond-eredet; fleg mellkvesekreg-eredet

2. 3. sszrtk

A+E 11-oxy-17-KS

1,8-3 1,2-2 4-6

3-4,2 2-2,8 6-8

Felntteknl a 3 frakci arnya 1: 3 : 2.

A plasmban is meghatrozhat a DHEAS, a 6--OH-cortisol, az andrognek, s a gyenge mineralocorticoidok szintje. Dinamikus prbk a) Suppressis tesztek: Rendszerint dexamethasonnal (DXM) vgzik, mert ennek igen ers ACTH-gtl hatsa van. A DXM metabolizmust befolysol mj- s vesebetegsgek, egyes gygyszerek (pl. antiepilepticumok), oestrogenek meghamisthatjk e prbk eredmnyeit. Tbb varinsa hasznlatos. Orientatv (screening) clra jjel 23 vagy 24 rakor adunk 1 mg DXM-t (70 kg-os testslynl), s msnap reggel 8-kor mrjk a cortisol- (s az ACTH- ) szintet (overnight prba). Ha a cortisol-szint 5 g% al cskken, a normlis feedback megrztt, mg ennl nagyobb rtk Cushing-syndromra gyans. Az ACTH-szint normlis esetben < 20 pg/mL (RIA), ill.< 9 pg/mL (IRMA). A prba elnye, hogy jrbetegeknl vgezhet, alap-cortisol-vizsglat nem szksges s a fals-negatv eredmny ritka. A fals-pozitv jelleg (vagyis a cskkens hinya) viszont gyakran (20-30%-ban) jelentkezik, gy depressiban, elhzottaknl, hyperoestrogenismusban, hepatogn (alkohol-abusus miatt fellp) Cushing-syndromban, hyperthyreosisban, st krhzi beutaltaknl, vagy a DXM metabolismust befolysol gygyszerek hatsra is. Ha a kisdzis DXM-prba negatv, de a Cushing-gyan tovbbra is fennll (pl. cyclicus Cushing-syndroma esetn), ismtelt, illetve tovbbi vizsglatok indokoltak. Rendszerint 22 mg DXM-tesztet (2 napon t napi 2 mg per os, azaz 6 rnknt 0,5 mg) vgznk, kvetve a cortisol-szintet, ill. a 17-OH-CS-ot (ha kell a 17-KS-ot is) a vizeletben. Normlis krlmnyek kzt s reactiv hypercorticismusban az emltett rtkek a kiindulsi rtkekhez kpest tbb mint 50%-kal cskkennek, de ez a cskkens nem kvetkezik be organicus Cushing-syndromban, konfirmlvn a diagnosist. A prba sensitivitsa viszonylag magas, de problmt jelent a pontos vizeletgyjts, ltalban krhzi fekvst ignyel. Ha az elz DXM-adagra nem kvetkezett be ACTH-suppressio, nagyobb adagokkal prblkozunk. Pldul: 2 8 mg-mal (8 mg/2 napon keresztl: 6 h-knt 4 dr b. 0,5 mg-s tabletta). 313

Ilyen nagy adagokra vlaszol a Cushing-kr (melyben a fokozott ACTH-secretio elbb a mellkvesekreg diffus hyperplasijt okozza), de nha (kb. 30%-ban) mg a mellkvesekreg micronodularis hyperplasija is. Nem reaglnak viszont az autonm folyamatok: mellkvesekreg-adenoma vagy - carci-noma, ectopis ACTH- (kivve 10%-ot) vagy CRH-termel daganatok. Krhzi betegeknl alkalmazhat egy gyorsabb teszt is: 8 mg DXM egy adagban 23 h-kor (per os vagy iv.), s msnap reggel 8 h-kor mrjk a cortisol-szintet. b) Stimulatis tesztek: A CRH-teszt (esetleg lysin-vasopressin-teszt): CRH hinyban egyesek az utbbit alkalmazzk, melyrl azt tartjk, hogy CRH-knt viselkedik, s normlis krlmnyek kztt fokozza az ACTH-secretit, s gy a mellkvesekreg-functit. A CRH-prbt 1 g/ttkg juh-eredet, vagy humn CRH iv. adsval vgezzk. A normlis vlasz kritriuma nincs ltalnos rvnyen megllaptva (krosnak tekintik, ha a plasmaACTH emelkedse meghaladja az 50, a cortisol a 20%-os emelkedst). A prba specificitsa 95%. Fokozott vlaszt kapunk Cushing-krban (azaz ACTH-termel hypophysis adenomban): CRH-adsra tovbb emelkedik az ACTH- s a cortisol-szint. Ectopis ACTH-syndromban azonban (akiknl szintn magas az ACTH- s a cortisol-szint) rendszerint nincs vlasz. Jl hasznlhat a CRH-prba mttt microadenoma ellenrzsre is: ha nincs reziduum vagy recidva, az ACTH-szint nem emelkedik. A mellkvesekreg-daganatok (adenoma, carcinoma) szintn nem vlaszolnak CRH-stimulatira (a macronodularis hyperplasia viszont vlaszol). A CRH-teszt s a nagy adag DXM-teszt kb. azonos specificits. A CRH-teszt specificitsa azonban fellmlja a nagy adag dexamethasont a hypophysis ACTH-termel adenomja s az ectopis ACTH-tltermels elklntsben. A kt teszt kzl a CRH-teszt az egyszerbb. Metopiron-(Methyrapon-) teszt: A 60,75 g metopiron specifikusan gtolja a 11-hydroxylcit, gy cskkenti a cortisol-termelst, ami normlis krlmnyek kztt kivltja az ACTH-hypersecretit, ez pedig a 11-desoxycortisol-secretit, s gy a 17-OH-CS-rtst nveli. A prba Cushing-krban fokozott vlaszt ad (nagy a hypophysis ACTH-rezerve), mg ectopis ACTH-termels vagy mellkvesekreg-daganat esetn az eredmny cskkent vagy normlis rtk (sajnos, nem ritka a fals-pozitv eredmny sem). Elmleti elnye DXM-metabolismus-zavarral jr llapotokban van. Hypophysealis ACTH-termel adenomkban a teszt sensitivitsa 98%. ACTH-stimulatis teszt (CortrosynR -nal): ACTH-dependens formkban pozitv, a teljesen independens formkban (pl. mellkvesekreg adenomban, vagy carcinomban) negatv. Insulin-hypoglycaemis teszt: 0,1 - 0,15 NE/ttkg adagban iv. adott insulin, hypoglycaemit okozva, a hypothalamus izgatsa folytn ACTH-t szabadt fel, mely normlis krlmnyek kztt a cortisolaemit 10 g%-kal emeli. Ez a hats Cushing-syndromsok nagy rsznl nem jn ltre, mg functionalis hypercortisolismusban bekvetkezik. Az emltett tesztek nem rendelkeznek absolut specificitssal, sem sensitivitssal ezt a tnyt mindig tekintetbe kell vennnk rtkelskkor. B. Nem-specifikus vizsglatok vrkp: enyhe polyglobulia, leucocytosis, neutrophilia, lympho- s eosinopenia, hyperglycaemia, a glucose-tolerantia cskkense (utbbi kb. 20%-ban), 314

 hyperlipidaemia, hypercholesterinaemia, szabad-zsrsav-szint emelkeds lehet hypernatraemia, vz-retentio (vrnyoms-emelkeds), hypokaliaemia, alkalosis-hajlam, szemfenk-elvltozsok (a magas vrnyoms, s az relvltozsok tkrzdnek benne), EKG (szv-hypertrophia a hypertonia miatt), vesefunctis prbk (a vrnyoms-emelkeds miatt vgzendk el), csontfelvtel: osteoporosis kimutatsra. Kpalkot eljrsok: nagyon fontosak a diagnosisban sella-felvtel: hypophysis-adenoma esetn a sella mretei csak ritkn nnek meg ezt az elhelyezkeds (mely sokszor medin), s a microadenomk gyakorisga (80%) magyarzza. CT elvgzse nem elegend, az MRI dnt jelentsg, de olykor ez sem mutatja ki a pr mm-es microadenomt vagy hyperplasit. egyszer vesetjki rtg.felvtel, urographia, retrogrd pyelographia, arterio- s phlebographia: utbbiak veszlyesek az erek szakadkonysga miatt; tumor-gyan esetn javallhatk; mellkvese-tjkok ultrasonographija (echo): a nagyobb daganatokat mutatja ki; mellkvese-CT, -MRI, -scintigraphia (radioactiv jd-cholesterinnel vagy selnnel): Megjegyzend, hogy ACTH-dependens formkban mindkt mellkvese hyperplasis. Mellkvesekreg-daganatoknl (adenoma, carcinoma) egyik oldalon a daganat lthat, az ellenoldali mellkvese atrophis. E vizsglatok bevezetse ta sok esetben fedeznek fel nma mellkvesedaganatokat, amelyek rendszerint nem termelnek hormont s nem nyilvnulnak meg klinikailag (n incidentalomk); az ectopis ACTH-termel daganatok felkutatsra nha mellkas- vagy abdominalis rtg, utrahang, CT, MRI elvgzse is szksges; octreoscan-vizsglat, ill. tumor-marker-meghatrozs ugyancsak fontos lehet; Cushing-kr gyanja esetn, amikor a kpalkot eljrsok a hypophysis microadenomt nem mutatjk ki, szksg lehet a sinus petrosus katterezsre (itt az ACTH-szint 2-3-szor nagyobb, mint a peripheris vrben), de e vizsglatot csak bizonyos specializlt intzetekben vgzik. Az ACTH-secretio pulsatilis jellege miatt, simultan sinus petrosus inf. s perifris vna-katterezs szksges A teszt indikcii nem ltalnosan elfogadottak, mert a hormonleletek ellentmondak lehetnek, az ectopis s a hypophysealis ACTH-termel adenoma elklntse nehzsgekbe tkzik, s problmkat vet fel a hypophysealis ACTHtermel adenoma jobb vagy bal oldali elhelyezkedse is. Specificitst cskkenti, hogy a CRH-termel ectopis daganatokban is magas a sinus petrosus ACTH-szintje. Specificitsa nvelhet azzal, ha a tesztet CRH-stimulatio alatt vgzik. mellkvese vna-punctio s hormonmeghatrozs a daganatos folyamatok localisatijban jelents segtsget nyjtanak (szintn csak specializlt intzetekben vgzik). Krisme: A klinikai tnetek kzl fleg a trzsre localisld elhzs, az activ strik, a magas vrnyoms, osteoporosis jelentsek. A cortisol (s metabolitjai) emelkedett szintje vagy a normlis fels hatrn lv alaprtkei (a cortisolaemia mindig emelkedett 2200 s 0 ra kztt), a kis-, majd a nagydsis DXMsuppressis prbk eredmnyei, az ACTH-szint, a metopiron s szksg esetn a CRH-, vagy egyb stimulatis prbk amellett, hogy konfirmljk a krismt, az elvltozs szintjre is kvetkeztetni engednek. A kpalkot eljrsok a krkp morphologiai alapjt s localisatijt segtenek tisztzni.

315

A diagnosis megllaptst szolgl egyik lehetsges algoritmust tnteti fel az 56. bra, amely a klinikai kpbl indul ki, s a mellkvesekreg-hormonok (vagy azok metabolitjainak) alapsecretija s napi bioritmusa meghatrozsn keresztl jut el a suppressis prbkig. Tekintettel kell lenni arra is, hogy a suppressis prbk eredmnyeit (fleg az l mg DXM-nal vgzett overnight tesztet) szmos nem-specifikus tnyez kpes befolysolni, pl. stressz, depressio, alkohol (alkoholos pseudocushing), oralis fogamzsgtlk, bioritmus-vltozsok. Ktes esetekben ezrt tancsos megismtelni a prbkat (pl. az alkohol elhagysa utn 3 httel), mieltt komoly therapis dntsre sznnnk el magunkat.
Klinikai kp (legalbb 3 ftnet)
Szabad cortisol, ill. a 17-OH-CS emelkedett Hypercorticismus DXM 1 mg jflkor (overnight suppression), vagy inkbb DXM 2 nap 2 mg (azaz 0,5 mg 6 h-knt) cortisolaemira vagy 17-OH-CS-ra vagy cortisol-bioritmus cortisolaemia (reggel 8 h) < 5 g/dL vagy 17-OH-CS 50% feletti cskkense, bioritmus megtartott Reactiv hypercorticismus cortisolaemia (reggel 8 h) 5 g/dL* vagy 17-OH-CS nem cskkent legalbb 50%-kal, bioritmus megsznt Autonm hypercorticismus

suppressio, magas ACTH

nincs suppressio

Cushing-kr (hypophysis micro- vagy macroadenoma), ritkn carcinoid

slyos depressio

mellkvesekregadenoma carcinoma (alacsony ACTH)

mellkvesekreg polynodularis hyperplasija (lehet rszleges suppressio is)

ectopisx ACTHsecretio (magas ACTH)

*: pseudocushing: stressz, oralis anticoncipiensek, alkoholos mjlaesio, depressio, anorexia nervosa kizrand x: ACTH-secretal carcinoma (pl. bronchuscarcinoma)

56. bra. A Cushing-syndroma diagnosisnak algoritmusa

Elklnt krisme: elssorban az elhzs klnbz formitl kell elklnteni, gy: magasvrnyomssal, strikkal, glycoregulatis zavarokkal jr formktl, idlt alkoholizmus, alkohol- s drog-megvons, anorexia nervosa, pnikbetegsg, depresszis syndromk, anticoncipiensek, chronicus stressz, tarts fizikai terhels, terhessg, glucocorticoidok irnti primaer resistentitl jatrogn Cushing: tarts glucocorticoid-therapia hozza ltre, amelyet pl. corticodependens asthma, rheumatoid arthritis kezelsre, heveny rheums lz recidivinak megelzsre hasznlnak. Az anamnesis, s az alacsony ACTH-szint tisztzza ezt a lehetsget. reactiv hypercorticismus. Fokozott tpllkfogyaszts okozza, elhzottaknl lp fel, klnsen puberts-krli lnyoknl: cushingoid elhzs, strik, plethora, nha magas

316

vrnyoms jelentkezik, de izomhypotrophia nincs. A cortisol-, 17-OH-CS-, esetleg a 17-KSrtk is magas, de kis adag (1 mg, illetve 22 mg) DXM-nal elnyomhat. adrenogenitalis syndroma: fleg olyan Cushing-syndromnl jelent problmt, melyben az androgn-secretio a szokottnl kifejezettebb; ilyenkor a laboratriumi prbk s a kpalkot eljrsok orientlnak. Evolutio: az etiolgitl s az idben elkezdett kezelstl fgg. Kezels: a betegsg formja hatrozza meg: reactiv Cushing-syndroma esetn rendszerint elegend a fogykra s tneti kezels; mellkvesekreg adenomban vagy adenocarcinomban a daganatot kell eltvoltani, ectopis hormon-termels esetn pedig a hormon-termel tumort kell kiirtani; Cushing-krban: idegsebszeti mtt (80%-ban microadenoma ll fenn), rendszerint transsphenoidlis adenomectomia vagy ha a mellkvesekreg bilateralis hyperplasija nodulariss, autonm jellegv vlik subtotlis, bilaterlis adrenalectomia (vagy egyik oldalon totalis, msikon subtotalis l. a rszleteket a hypophysis fejezetben, a Cushing-kr trgyalsnl). A mtt, a steroid-feedback megszntetsvel, aktivlhat egy hypophysis microadenomt, Nelson-syndromt okozva. Hypophysis adenoma gyanja esetn CT- s MRI-negatv esetekben is indokolt lehet a mtt. Mivel a rutin ACTH-vizsglat sokszor nem ad relis eredmnyeket, utbbi idben intraoperatv mrseket vgeznek, melyekkel a mtt eredmnyessge is azonnal ellenrizhet. Microadenoma-mtteknl jabban nem tesznek tmanyagot, a ksbbi fejfjs megelzsre. A mtt utn 3-4 hnapig nem szksges MRI-ellenrzs. gyermekkori Cushing-krban, s ritkn felntteknl is (ha a klinikai llapot nem tl slyos) konvencionlis hypophysis-besugrzst vgznk. Ugyanezt kell alkalmazni bilaterlis adrenalectomia utn is, a Nelson-syndroma megelzse, ill. kezelse rdekben. Gygyszeres kezels: Ablatio utn substitutis kezels szksges. A steroid-synthesist gtl szereket s a steroid-antagonistkat alkalmazhatjuk mtt (eltt vagy utn) s radiotherapis kezels adjuvnsaiknt. Igy, hasznlhatk mellkvesekreg daganatok vagy bilateralis micronodularis dysplasia mttei eltt, a klinikai tnetek mrsklsre, ill. Cushing-krban, a hypophysis-besugrzs eredmnyeinek kivrsi peridusban. Slyos, inoperabilis esetekben, vagy ha a beteg nem vllal egyb kezelst, ugyancsak alkalmazzuk. Az adrenostaticumok gy gtoljk a steroidogenesist, hogy klnbz enzymeket bntanak: gy az o, p-DDD (MitothaneR, LisodrenR) cytotoxicus anyag, s gtolja a cytochrom P-450-hez kttt enzymek mkdst. Napi 4-12 g-os (els hrom hnapban), majd 6-8 g-os adagban mellkvesekreg-carcinomban s ectopis ACTH-secretiban hasznljk elssorban, rendszerint ms adrenostaticumokkal egytt. J eredmnnyel alkalmazhat Cushing-krban is, hypophysis-besugrzshoz trstva. Hatkony szer, de szmos mellkhatst okoz: hnyinger, hnys az esetek 70-80%-ban jelentkezik, confusio, aluszkonysg, szdls, tvgytalansg, ataxia 45-60%-ban, mskor gynaecomastia, brkits, mj-prbk pozitivldsa, leucopenia s egyb zavarok lphetnek fel. metirapon (MethyraponR, MetopironR): a P-450-C11 hydroxylaset gtolja, adagja 1 - 4 g/nap; functionalis vizsglatra is alkalmazzk

317

 ketoconazol (NizoralR): imidazol-szerkezet antimycoticum, sajnos kifejezetten mjtoxicus, fleg tarts alkalmazs esetn. Gtolja a P-450-21 hydroxylaset, valamint a 20, 22- s a 17, 20-desmolaset. Adagja 0,4 - 1,2 g/nap. aminoglutetimid (CytadrenR, OrimetenR): A 20, 22-desmolaset gtolja, adagja 0,5-2 g/nap. Mivel ltalnos steroidsynthesis-gtl, j eredmnyekkel hasznlhat elrehaladott steroidrzkeny rkokban, gy eml- s prostatarkban is. trilostan, a 3-OH-steroid-dehydrogenaset bloklja a mellkvesekreg mindhrom znjban, gtolvn gy az aldosteron, a cortisol, s az androstendion synthesist. Napi adagja 120360 mg. tmenetileg hatkony Cushing-krban, a betegek kevesebb mint 25%-nl. Mellkhatsai: hasmens, hnyinger, hasi fjdalmak, fejfjs, orrfolys, brkitsek. A steroidogenesis gtli mellkvesekreg-elgtelensget okozhatnak, s ilyen esetben substitutis therapit kell trstani hozzjuk. A MifepristonR (RU-486R) nem a steroidok synthesist gtolja, hanem elssorban progesteron-antagonista, mely a glucocorticoid-receptorokat is bloklja, s gy antiglucocorticoid hatst fejt ki. Napi adagja 400 mg. Centrlis formkban (IcenkoCushing-, ill. Cushing-kr) megprblhat s nha eredmnyes: a serotonin-antagonista cyproheptadin (PeritolR, PeriactinR), adagja 12-24 mg/nap, 15-50%ban hatkony; mellkhatsai: aluszkonysg, hyperphagia, slygyarapods, dopamin-agonistk: pl. bromocriptin 25-50 mg/nap, GABA-antagonistk: pl. natrium-valproat, reserpin. Ezek a gygyszerek az ACTH-secretio hypothalamicus modullst befolysoljk, s a hypophysis szintjn hatnak. Az octreotid: ectopis ACTH- s/vagy CRH-syndromkban biztat eredmnyeket adott (3150 g/nap sc. adagban). Mellkhatsai kzl az epek-kpzds gyakoribb. Az emltett ectopis syndromkban adrenostaticumok is alkalmazhatk. A hypertonia ACE-gtlkkal, -blokkolkkal, aldosteron-antagonistkkal kezelend. A tbbi diureticum (a hypokaliaemia veszlye miatt) s a digitalis-szrmazkok (a hypokaliaemiban fokozott arrythmis hajlam miatt) csak vatosan adhatk. Prognosis: A centrlis Cushing-kr idejben elvgzett mtt esetn j prognosis. Benignus mellkvesekreg-adenoma mtti megoldsa szintn j perspectivt biztost. Radiklis kezels nlkl viszont mindig slyosbods, rossz prognosis jellemzi. Rosszindulat daganatok esetn ltalban gyakori a progressio, recidva s metastasis, gy a prognosis rossz. Az ectopis Cushing prognosisa a primaer daganat termszettl fgg: pl. ACTH-t termel jindulat carcinoid idejben vgzett sikeres mtte tarts gygyulst eredmnyez. Sajnos, a primaer daganat gyakrabban rosszindulat. Glucocorticoid-resistentia Lehet familiris vagy szerzett. A familiris forma oka glucocorticoid-receptor gn-mutci (a steroid-kt rgiban mutci Val641). Emiatt a hypothalamo-hypophysealis rendszer nem rzkeny a cortisol-feedback irnt, gy az ACTH-secretio megnvekedik, ami fokozott glucocorticoid-, mineralocorticoid- s androgn-secretira vezet. A mineralocorticoidok szintjn a DOC- s a corticosteron-kpzds fokozdik, amelyek Na+-retentio rvn

318

megnvelik a kering plazmatrfogatot, a vrnyomst, s ugyanakkor cskkentik a K+-, a renin- s az aldosteron-szintet. A tneteket a defectus slyossga hatrozza meg: enyhe formban: nincs klinikai tnet, kzepesen slyos esetekben: hyperandrogenismus ll fenn, amely acne, fokozott szrzetnvekeds s menstrucis zavarok forrsa; pseudopubertas precox is kialakulhat, slyos formkban: mineralocorticoid hypertonia alakul ki mr gyermekkorban. Diagnosis legfontosabb szempontjai: Cushing-syndroma tneteinek hinya, vagy szegnyes volta, magas plasma- s vizelet-cortisol, magas plasma-ACTH (magas androgn- s DOC-szint), DXM-nal szokvnyos adagokban nem supprimlhat a cortisol; nagy adag DXM kpes viszont az ACTH-t cskkenteni, s gy a vrnyomst s a K-szintet normalizlni, insulin hypoglycaemia-teszt, ill. csaldvizsglat megerstheti a diagnosist. A szerzett glucocorticoid-resistentia chronicus alkoholizmusban jelentkezik, amely pseudocushing-syndromt idz el. Szerzett formt AIDS-ben is lertak. 2.4.1.2. Hypermineralocorticismus A mineralocorticoidok a vz s svnyi sk anyagcserjt befolysoljk. Secretijuk szablyozsa fleg a renin-angiotensin rendszer rvn trtnik (l. elbb). Az endogen hypermineralocorticismus kt csoportjt klnbztetjk meg: a) hyperaldosteronismus ez lehet primaer, mellkvesekreg-eredet (pl. adenoma okozta Conn-syndroma, hyperplasia stb.), secundaer s ritkn tertiaer jelleg; b) egyb hypermineralocorticismusok, n. pseudohyperaldosteronismusok ms, gyengbb mineralocorticoidok (pl. mineralocorticoid-precursorok) hypersecretija miatt bekvetkez hypermineralocorticismusok, vagy a cortisol excessiv mennyisge okozta mineralocorticoidreceptor-stimullsnak kvetkezmnyei. Ide tartoznak: hyperdesoxycorticosteronismus, melynek hrom formja van: DOC-termel mellkvesekreg adenoma (tnetileg a Conn-syndromhoz hasonlt, de cskkent aldosteron-secretio ll fenn), 17 -hydroxylase defectus, 11 -hydroxylase defectus; E hrom esetben a DOC-secretio fokozott, ez okozza a hypertonit s hypokalaemit. A kt utbbi enzymdefectus esetn (amelyek a CAH keretben jelentkeznek), a cortisol-hiny ACTH-hypersecretihoz vezet, ami a DOC fokozott termeldst vltja ki. 17 -hydroxylasehinyban ezenkivl hypogonadismus (nknl: primaer amenorrhoea) is jelentkezik, mert az enzymzavar a gondok szintjn is fennll. Glucocorticoidok alkalmazsa az ACTH. Hypersecretio gtlsval mindkt esetben megsznteti a magasvrnyomst s a hypokaliaemit. hypercorticosteronismus: corticosteron-termel mellkvesekreg adenoma okozza; ltszlagos hypermineralocorticismus (AME apparent mineralocorticoid excess): a vesk 11-hydroxysteroid-dehydrogenase enzymdefectusn alapszik. Normlis viszonyok kzt ez alaktja t a vesk szintjn a cortisolt inaktv cortisonn (l. a mellkvesekreg hormonolgij-

319

nl); funkcikiesse esetn az 1000-szer nagyobb tmnysg cortisol a mineralocorticoid receptorokra is jelents izgat hatst fog kifejteni (renalis Cushing-syndroma). Ezt az enzymet gtoljk pl. a glycyrrhetin-sav s szrmazkai (l. a tovbbiakban), amelyek exogen hypermineralocorticismust, azaz ugyancsak nagy cortisol-tmnysg kialakulst eredmnyezik. A mineralocorticoid-receptorok izgatsa Na+-retentit, hypertensit, hypokalaemit okoz, a Na+-retenti supprimlja a renin- s az aldosteron-secretit. hypermineralocorticismus kevert formi: Cushing-syndroma (melyet pl. paraneoplasis ACTH-termelds okozhat), primaer cortisol-resistentia (l. elbb); Liddle-syndroma (I. typus pseudohyperaldosteronismus): a distalis vesetubulusok amilorid-rzkeny Na-csatorninak mutci okozta lland aktivldsa jellemzi (lland Na+ K+-cservel), amely mr nincs aldosteron-ellenrzs alatt. Hypertensio, hypokaliaemia s alacsony plasma-renin aktivits jellemzi, noha az aldosteron-szint nem magas. Ez a hypertonia egyik ritka veleszletett oka, melyet az emltett fokozott ioncsere jellemez nemcsak a vesben, hanem ms szvetekben is (Botero-Velez s mtsai, 1994); II. typus pseudohyperaldosteronismus, mely primaer renalis eredet sretentio kvetkezmnye (Holland, 1991). Exogen hypermineralocorticismust okozhatnak a glycyrrhetin-sav s szrmazkai, pl. glikozidja, a glycyrrhizin (amely az desgykr des zt adja), ill. egyb hasonl anyagok (Licorice, Carbenoxolon utbbit pl. fekly kezelsre hasznljk), hatsmechanizmusukat l. elbb. Mineralocorticoid-kezels, pl. fludrocortisonnal, vagy nagy dosis glucocorticoid adagolsa (utbbi a mineralocorticoid-receptorok izgatsa rvn) hasonl kvetkezmnyre vezethet. 2.4.1.2.1. Primaer hyperaldosteronismus Mellkvesekreg-eredet fokozott aldosteron-secretival jr krkp, amely ntriumretentira, s gy hypertensira vezet; ugyanakkor a klium-rts fokozsval hypokalaemit okoz, annak klinikai megnyilvnulsaival. A primaer hyperaldosteronismus a s- s vzhztartsra kivltott hatsai kvetkeztben a plasmarenin-aktivitst (PRA) cskkenti. Elforduls. A hypertonis betegek 2-5%-a secundaer magasvrnyomsban szenved. Ezeknek 25-30%-a endocrin eredet, elssorban primaer hyperaldosteronismus okozza. Az 1980-as vekig ennek gyakorisgt csak 0,05-2%-ra becsltk, de egy 1994-es adat szerint (Gordon) a secundaer hypertonik 8,5%-t kpezi. Jellemz, hogy az 1993-1997-es vekben gyakorisga tzszeres nvekedst szleltk a Mayo klinikn (Young). Etiopathogenesis. Legtbbszr (65-85%-os gyakorisggal) benignus adenoma okozza (melynek tmrje az esetek 3/4-ben 2 cm-nl kisebb), mg kb. 15%-ban diffus hyperplasia. Az els varinst Conn rta le 1955-ben, az nevrl neveztk el Conn-syndromnak. A 41. tblzat a primaer hyperaldosteronismus formit ismerteti.

320

41. tblzat. A primaer hyperaldosteronismus formi

Forma Aldosteron-termel adenoma (APA) autonm renin-dependens csaldi II. tpus hyperaldosteronismus (FH II) Adrenocorticalis hyperplasia idiopathis hyperaldosteronismus (IHA) primaer adrenalis hyperplasia (PAH) Aldosteron-termel carcinoma Aldosteron-termel ectopis adenoma s carcinoma
FH: familiris hyperaldosteronismus (I. s II. typus)

Gyakorisg (%) 60-70 3-5 nem ismert 20-30 1-3 <1 < 0,05

glucocorticoiddal supprimlhat forma (GSH) (FH I) 1-3

Ritkn ectopis aldosteron-termels is elfordul (pl. ovarium-carcinomban). Az aldosteron hypersecretija miatt fokozdik a Na+ K+-, s a Na+ H+-csere a vesk msodlagos kanyarulatos csatorncskiban. A Na+-retentio vrnyoms-emelkedst, hypervolaemit s gy renin secretio-cskkenst vlt ki. A K-veszts miatt izomasthenia, pseudoparalysis, polyuro-polydipsis syndroma lp fel. A H+-veszts metabolicus alkalosishoz vezet, a NaHCO3 plasma-szintje n, s tetanis krzisek jelentkezhetnek (az alkalosis miatt).
42. tblzat. A primaer hyperaldosteronismus klinikai tneteinek gyakorisga

Tnet Hypertonia Izomgyengesg Polyuria Fejfjs Polydipsia Paraesthesia Ltsi zavarok Intermittl izom-paralysis Tetania Fradkonysg, gyengesg Tnetmentes (?)

Gyakorisg (%) 100 73 72 51 46 24 21 21 21 19 6

Klinikai kp: rendszerint 30 - 40 ves nknl lp fel. A vrnyoms nem tl magas: 170 - 200 / 90-110 Hgmm kztt van, fejfjssal jr, de jl tolerlt, enyhe bal kamra-hypertrophit

321

okoz. Olyankor kell gondolni r, ha nincs hypertonia a csaldban (termszetesen a csaldi formktl eltekintve), ha a magas vrnyoms kezelsre resistens, ha nincs prhuzam a magas vrnyoms s a szemfenki lelet kztt, s hypokalaemia ll fenn. Az utbbi azonban jelents szm esetben nem evidens (pl. csak diureticum vltja ki) vagy hinyzik. Alkalosis is lehetsges. A K+-veszts miatt polyuro-polydipsis syndroma kvetkezik be (napi 4-5 L vizelet, fajslya 1012 krl), mert a fokozott K+-rts cskkenti a tubulusok reactivitst ADH-ra. A hypokalaemia ugyanakkor slyos tubulus-elvltozsokat, n. hypokalaemis nephropathit vlt ki, mely ADH-resistens s irreversibilis lehet. Szintn a hypokalaemia miatt lland izomgyengesg, valamint periodicus pseudoparalysis jelentkezik, ez klnsen az als vgtagokra, fleg azok tvre lokalizldik, illetve a has s a mellkas szintjre: a beteg annyira elgyengl, hogy nem kpes lbrallni. Ezt sokszor K+rt diureticumok vltjk ki. Jelentkezhetnek arc- s vgtag-paraesthesik, fjdalmas izomgrcskkel. Nknl manifest vagy latens tetania is ltrejhet. Nincsenek oedemk, mint secundaer hyperaldosteronismusban. Laboratriumi eredmnyek: hypokalaemia (fontos, hogy normlis sfogyaszts mellett s a kar leszortsa nlkl vegyk a vrt K+-meghatrozsra), hyperkaliuria; hypernatraemia (ez nem ktelez), normlis vagy cskkent natriurival; emiatt a plasmavolumen n; metabolicus alkalosis, hypochloraemis tendentia; paradox mdon fokozott alkaliuria s enyhe proteinuria is lehet (utbbi a kaliopenia okozta tubularis laesio miatt); elszeretettel vgzik a nyl Na+/K+ arnynak meghatrozst, ugyanis primaer hyperaldosteronismusban a K+-excretio nemcsak a vizeletben, hanem a nylban is fokozdik; ez az arny normlis esetben 0,5-1,3; 0,5 alatt hyperaldosteronismusra, 2 felett mellkvesekreg-elgtelensgre utal. Hormon-meghatrozsok: Elvgzsk felttele, hogy a beteg legalbb 2 httel eltte ne vegyen gygyszereket (diureticum, major tranquillans), s 2 hnappal eltte anticoncipienseket. Msik felttel, hogy a K+-szint normlis legyen, ugyanis a hypokalaemia supprimlja az aldosteron-secretit s gy denaturlja az eredmnyt. A K+-szintet normalizland, 1-2 htig 10-30 g K+-t kell adni naponta, orlisan vagy infusiban.
43. tblzat. A reninangiotensinaldosteron rendszer aktivitsnak vizsglatt befolysol gygyszerek

Gygyszer Spironolactonok Oestrogenek ACE-gtlk Diureticumok Nem-steroid gyulladsgtlk -adrenerg blokkolk Calcium-csatorna blokkolk
PRA: plasma-renin aktivits

Hats PRA plasma-renin substrat PRA, aldosteron PRA PRA (Na+-retentio) PRA aldosteron

Elhagyand a vizsglat eltt 6 httel 6 httel 2 httel 2 httel 2 httel 2 httel 2 httel

322

Az RAA-rendszer aktivitst nem befolysol antihypertensivumok: Prazosin (MinipressR), Guanethidin (IsmelinR), Guanfacin (EstulicR). Ezeket nem szksges kihagyni. Aldosteron-meghatrozs. Vgezhet alaprtk-meghatrozs (jjel, reggel), stimulatio s suppressio; alaprtkek: jjel 5 ng% alatt, reggel 7-15 ng% kztt normlisak: pontosabban frfinl 515, nnl (follicularis fzisban) 15-25 ng%; primaer hyperaldosteronismusban emelkednek. Ha a plasma-aldosteron > 15 ng%, s szintje ACE-gtlkra cskken, renin-dependens hypertonia ll fenn; a plasma 18-OH-corticosteron emelkedse ugyancsak hyperaldosteronismusra utalhat, a kifejezett, 100 ng%-ot meghalad nvekeds APA-ra; aldosteron-18-glucuronid-rts vizsglhat a vizeletben; felttele: a diureticumok hrom hetes kihagysa s 4 napos fokozott sbevitel; hyperaldosteronismusban rtke 20 g/24 h fl emelkedik; stimulatis prba: Volumen-deplcit vltunk ki 80 mg po. furosemiddel s/vagy orthostasist biztostunk (a beteg 4 rn t nem fekdhet le); normlis krlmnyek kztt az aldosteron-szint az alaprtk 2,5-4-szeresre emelkedik. Primaer hyperaldosteronismusban az jszakai s reggeli rtkek magasak, stimulatira mg tovbb emelkednek (IHA-ban a kiindulsi szint 2-3-szorosra) vagy ppen cskkenek (APAban, a cortisol napi bioritmusval prhuzamosan). suppressis prbk egyes formi (sinfuzis teszt) vatossgot ignyelnek, msokra (pl. a DXM-tesztre) pedig ritkbban van szksg (utbbira a DXM-nal supprimlhat ACTHdependens hyperplasis formkban). Sinfuzi helyett alkalmazhatk exogen mineralocorticoi-dok: DOCA 10 mg im. hrom napon keresztl, vagy 2200 g fludrocortison po. hrom napon t melyek primaer hyperaldosteronismusban nem fejtenek ki suppriml hatst (a plasma-aldosteron-szint 10 ng% felett marad). A legkevsb veszlyes az ACE-gtl captopril-teszt: 25 mg beadsa utn 2 rra normlis krlmnyek kzt s IHA-ban cskken az aldosteron-szint, mg az APA nem reagl. A spironolacton-teszt (4 100 mg/nap, 5 htig) hyperaldosteronismusban normalizlja a vrnyomst s a K-szintet. ha felmerl, hogy a primaer hypermineralocorticismust nem hyperaldosteronismus okozza, hanem az aldosteron elanyagainak (desoxycorticosteron, corticosteron, 18-hydroxyllt szrmazkok) felszaporodsa miatt jn ltre, vagy ppen a veskben nem metabolizld cortisol-excessus okozza, akkor ezeket az anyagokat kell kimutatnunk a vrbl, ill. a vizeletbl. Meg kell emltennk mg a nagyon ritka n. tertiaer hyperaldosteronismust, amely secundaerknt indul (renin-hypersecretio miatt), s idvel autonmm, azaz primaer jellegv vlik.
44. tblzat. A primaer hyperaldosteronismus jellegzetes laboratriumi adatainak gyakorisga

Tnet Supprimlt renin-aktivits Emelkedett aldosteron-aktivits Hypokalaemia, kaliuresis Hyposthenuria Hypernatraemia, hypervolaemia Alkalosis

Gyakorisg (%) 100 100 95 80 65 40

323

 Renin-meghatrozs: fontos mind a diagnosis, mind az elklnt krisme szempontjbl. A reggeli alaprtkeket norml ntrium-tartalm dita s 8 rai fekvs utn hatrozzuk meg. A stimulatit orthostasissal (4 rs jrkls), s/vagy Na- s volumendepletival (80 mg furosemid po.) vltjuk ki. Reggel mrt norml-alaprtkei 1,5-2,5 ng/mL/h; stimullva 4,5 - 8 -ra emelkedik. Secundaer hyperaldosteronismusban magasak a reggeli rtkek: az alaprtk 6-8, a stimullt 10-20 ng/mL/h. Primaer hyperaldosteronismusban a renin-secretio cskken (0,1-0,3 ng/mL/h krli rtkekre) s nem vlaszol (adenomban), vagy csak kiss reagl (hyperplasiban) provokcis tesztekre (orthostasis, furosemid, captopril, sszegny dita). Ha a syndroma a gyenge mineralocorticoidok felszaporodsa miatt jn ltre, ezek szintje n meg (szokvnyos, aldosteron-kittekkel nyilvn nem hatrozhatk meg). Itt jegyezzk meg, hogy a DOC-t termel adenomk nagy rsze rosszindulat. Kpalkot vizsglati eljrsok. A mellkvesekreg izotppal vgzett scintigrammja (radioactiv jdcholesterinnel jelzett Scintandren-nel), ill. az ultrahang nem mindig mutatja ki az adenomt, mert ez rendszerint kismret. A scintigraphit megelzen tancsos a pajzsmirigyet stabil jddal, a mellkvesekreg tbbi rszt pedig DXM-nal bloklni, hogy a radioactiv jdcholesterin az autonm daganat-szvetben halmozdjk fel. Legfontosabb a CT, amely egy- vagy ktoldali adenomt, vagy hyperplasit bizonythat, s e kt elvltozst jl elklnti. Olykor sebszi explorci tisztzza a krkp eredett. Aldosteron-meghatrozs mellkvese vnkbl illetve a v. cava inferiorbl lehetv teszi az aldosteron hypersecretio eredetnek a kimutatst (jobb vagy bal mellkvesekreg bal oldalt hromszor gyakoribb; a cortisol-szint meghatrozsval ellenrizhet a catheter helyzete). Elfordulhat pl. olyan ktoldali mellkvesekreg adenoma, melyek kzl csak az egyik termel fokozott mrtkben aldosteront. Krisme: Ritka krkp, hypertonis betegek 0,5-8,5%-ban fordul el; gondolni kell r, ha a hypertonia nem, vagy csak rosszul reagl szokvnyos vrnyomscskkentkre, ha nem csaldi jelleg, ha nincs prhuzam a vrnyomsrtkek s a szemfenk-eredmnyek kztt, s ha 30-40 ves nknl jelentkez nem tl magas hypertonirl van sz. Ha fennll mg egy polyuro-polydipsis syndroma, tetania, hypokalaemia, izomgyengesg, peridikus pseudoparalysis, nagyon valszn a diagnosis. Ezt a laboratrium igazolja: magas a plasmaaldosteron-, alacsony a renin-szint. A kpalkot eljrsok (CT) kimutathatjk a daganatot vagy a hyperplasit.
45. tblzat. Primaer hyperaldosteronismus alapforminak elklnt diagnosisa

Laboratriumi vizsglat

APA

IHA

Glucocorticoiddal supprimlhat forma magas vltoz

Plasma-aldosteron fekv helyzetben ll helyzet + furosemid Plasma-renin aktivits magas cskken magas emelkedik

324

fekv helyzetben ll helyzet + furosemid Plasma 18-OH-corticosteron Plasma 18-OH-cortisol Plasma-aldosteron DXM-suppressio Kt alapformjt klnthetjk el:

alacsony vltozatlan > 100 ng/dL alacsony (nem?)

alacsony emelkedik < 50 ng/dL alacsony nem

alacsony vltoz < 50 ng/dL magas igen

1. adenoms forma, azaz aldosterone-producing adenoma APA, benignus, legtbbszr solitaer elvltozs; ez a Conn-syndroma, amit az emltett szerz 1955-ben lert. 2. diffus s micronodularis hyperplasia, azaz idiopathis hyperaldosteronismus idiopathic hyperaldosteronism IHA. Mindkt alapformban magas a plasma aldosteron-szint, alacsony s nem, vagy csak alig stimullhat a renin-szint; stimulatio utn az aldosteron-szint hyperplasiban n, mg adenomban cskken. jabban az aldosteron kzvetlen elanyaga, a 18-OH-corticosteron plasma-szintjnek meghatrozsa segt az adenoma s a hyperplasik elklntsben: 100 ng/dL feletti rtk adenomra utal. Ltezik ugyan egy harmadik forma, a familiris DXM-nal supprimlhat hyperaldosteronismus, (GRA glucocorticoid-remediable aldosteronism, vagy GSH glucocorticoid-suppressible hyperaldosteronism, Sutherland-syndroma) de ez jval ritkbb. Ezt a formt, vagyis a glucocorticoid-dependens hyperaldosteronismust az okozza, hogy az aldosteron-synthetase inkbb a z. fasciculatban exprimldik, mint normlis helyn, a z. glomerulosban. Az aldosteron-synthetase s a 11--OH-lase gnjeinek fusionlsbl hybrid-gn szrmazik, mely hybrid-steroidok (18-oxo- s 18-OH-cortisol) ltrejtthez vezet. gy az aldosteronsecretit fleg az ACTH ellenrzi, kevsb az angiotensin II. Klinikailag rendszerint fiatal hypertonis betegnl jelentkezik, csaldi halmozds jellemzi, kt oldali mellkvesekreg hyperplasival jr, korn apoplexira vezethet. rdekes mdon, ltalban normokalaemit tallunk, hypokalaemia sokszor csak thiazid diureticum adsra alakul ki. rkldse autosomalis dominans, diagnosisa molekulr-genetikai vizsglatokkal (a mutatio kimutatsval) is bizonythat. Az aldosteron-termel carcinoma klnleges irodalmi ritkasg, steroid-termel szervekben (pl. a petefszkekben) fordulhat el. Az 57. bra az aldosteron termel adenoma (APA, vagy Conn-syndroma) s az idiopathis hyperaldosteronismus (IHA) elklntsnek algoritmust ismerteti s e kt forma kezelshez nyjt tmpontokat.

325

IGAZOLT PRIMAER HYPERALDOSTERONISMUS

Mellkvese CT vagy MRI

norml ktoldali mellkvese megnagyobbods orthostasis + fu > 33%-os aldosteron aldosteron cskkens emelkeds s 18-OH-corticosteron < 100 ng/dL IHA felteheten APA s 18-OH-corticosteron > 100 ng/dL

kros >1 cm-es egyoldali mellkvese terime < 1 cm-es egyoldali mellkvese terime orthostasis + fu aldosteron >33%-os aldosteron emelkeds s 18-OH-corticost. < 100 ng/dL

cskkens s 18-OH-corticosteron > 100 ng/dL APA APA

felteheten IHA

Gygyszeres kezels

Mrlegelend: izotp scan mellkvesevna katterezse DXM-suppressio Egyoldali adrenalectomia

Mrlegelend: Gygyszeres kezels, 1 v mlva jra CT/MRI Tovbbi vizsglatok: izotp scan mellkvesevna katterezse

fu: furosemid
57. bra. Aldosteronoma (APA) s idiopathis hyperaldosteronismus (IHA) elklntsnek algoritmusa s kezelse

A primaer hyperaldosteronismust el kell klnteni ms primaer hypermineralocorticismusoktl, gy: primaer mellkvesekreg-elvltozsok okozta

326

 Cushing-syndromtl (11-DOC-, corticosteron-, vagy cortisol-emelkeds az ok), congenitalis adrenalis hyperplasitl (enzymdefectusok), ms, ritkbb hypermineralocorticismusoktl (ezeket l. rszletesebben a krkp bevezet rszben), pl. izollt 11-DOC-, izollt corticosteron-, izollt 18-OH-corticosteron-, vagy egyb mineralocorticoid-tltermels melyeket rendszerint klnbz enzymdefectusok okoznak (pl. 11--OH-lase, 17--OH-lase), s melyeknl az aldosteron-szint nem magas; primaer cortisol-resistentitl (ok: 11-DOC- s corticosteron-emelkeds); ltszlagos hypermineralocorticismustl (AME, melyet a vesben nem inaktivld cortisol okoz); ezt ritkn exogen tnyezk (liquiritia, carbenoxolon, ms gygyszerek) is kivlthatjk; I. typus (azaz Liddle-syndromtl) s II. typus pseudohyperaldosteronismustl secundaer mellkvesekreg-elvltozsok okozta hypermineralocorticismusoktl (pl. Cushing-kr, paraneoplasis aldosteron- s ACTH-termels, acromegalia, diabetes slyos nephro- s neuropathival stb.) secundaer hyperaldosteronismusoktl (l. a kvetkezkben), melyek magas renin-secretival jrnak tertiaer hyperaldosteronismustl, melyet az a. renalis stenosisa okoz; ez a renin-termels fokozdsa miatt a RAA-rendszer stimullst vltja ki, ktoldali hyperplasit okozva. Az 58. bra. a magasvrnyomshoz trsul hypokalaemia laboratriumi kivizsglsnak egyik lehetsges algoritmust ismerteti.

327

Plasma renin-aktivits (PRA ng/mL/h) Plasma aldosteron concentratio (PAC ng/dL)

PRA s PAC PAC/PRA arny 10

PRA , PAC PAC/PRA arny > 20 s PAC 20 ng/dL

PRA s PAC

secundaer hyperaldosteronismus primaer hyperaldosteronismus lehetsges lehetsges

renovascularis hypertonia diureticumok renin-secretl tumor malignus hypertonia coarctatio aortae

Megjegyzsek: primaer hyperaldosteronismus 7-38%-a normokalaemis,

CAH,DOC-termel daganat exogen mineralocorticoid Cushing-syndroma 11--OH-SD-hiny Liddle-syndroma

gygyszeres kezelsre resistens vagy rosszul reagl hypertonisok normokalaemia esetn is szrendk primaer hyperaldosteronismus irnyba, PAC/PRA arny 2030 felett s a PAC 20 ng/dL felett 90%-os rzkenysg s 91%-os specificits primaer hyperaldosteronismus diagnosisban. 11--OH-SD: 11--hydroxysteroid-dehydrogenase * A primaer hyperaldosteronismus fejezethez tartoz sszes brk s tblzatok Glz Edit eladsbl (1998. 01. 14, Haynal Imre ETE) kerltek tvtelre.

58. bra. Hypertonihoz trsul hypokalaemia laboratriumi kivizsglsa* Hypermineralocorticismusok kezelse: K+-megtakart diureticumok: triamteren, amilorid, spironolacton; ez utbbit lehetleg csak kis adagban alkalmazzuk (kezdetben ugyan 200 mg/nap adand, de utbb csak 50-100 mg/nap), mert tarts kezels mellett frfiaknl gynecomastit, impotencit, nknl pedig menstrucis zavarokat okozhat; a Liddle-syndroma viszont csak amiloridra vlaszol, a spironolacton nem kpes hatni a mutatit szenvedett Na-csatornra; az ACE-gtl captopril (25-50 mg/nap) IHA-ban hasznlhat (itt cskkenti az aldosteron-szintet); Ca++-antagonistk, egyrszt azrt, mert cskkentik a magas vrnyomst, msrszt azrt, mert az aldosteron-secretio calcium-dependens; nifedipin (lehetleg retard), nitrendipin, amlodipin (NorvascR) stb. hasznlhatk;

328

 trilostan, steroid synthesis-blokkol, gtolja a mineralocorticoid-synthesist is; a CAH keretben jelentkez 17-hydroxylase- s 11-hydroxylase-defectust glucocorticoidokkal, pl. cortisollal, DXM-nal kezeljk, melyek az ACTH-hypersecretit is gtoljk; a glucocorticoidokkal supprimlhat hyperaldosteronismust DXM-nal kell kezelni (pl. 4 0,5 mg/nap 10 napon t adva, a magas vrnyomst normalizlni kpes); adhatk K-megtakart diureticumok (amilorid, triamteren, spironolacton) is; a ltszlagos hypermineralocorticismus okozta zavarokat spironolactonnal, vagy DXM-nal kezeljk (utbbit a cortisol-szint cskkentsre adjuk, de nem mindig hatkony); antiserotoninerg gygyszerek (pl. Icenko-Cushing-syndromban); atrialis natrireticus hormon (ANP); az igen ritka aldosteron-termel carcinomban fleg a mtt s cysplatin javallt. A hyperplasis formkat (IHA) gygyszeresen kezeljk, mg az egyoldali adenomt mtttel, s az utbbi az esetek nagy rszben teljes gygyulst biztost. Ritkn, ha a hyperplasis forma egyoldali, ugyancsak mtti megoldshoz folyamodunk. A postoperatv hypoaldosteronismus megelzsre az adrenalectomia eltt 4 hetes spironolacton-elkezels indokolt. A bilateralis adrenalectomia ellenjavallt, mert csak kb. az esetek egyharmadban javtan a hypertonit, de a kialakul mellkvesekreg-elgtelensg egy letre szl substitutit tenne szksgess (Grtner s mtsai, 1998). Evolutio: a magas vrnyoms tarts fennllsa bal kamra-hypertrophira, myocardium infarctusra, agyi katasztrfkra vezethet s ms szvdmnyek (pl. veszlyes arrythmik, hypokalaemis nephropathia, uraemia) is bekvetkezhetnek. Prognosis: az idejben vgzett mtt utni eredmnyek jk (teljes gygyuls, normotensio 60-70%-ban). Ha nem ismerjk fel idejben, korai szvdmnyekre vezethet (l. elbb). A hyperplasis forma tarts kezelst s ellenrzst ignyel. A nagyon ritka carcinoma rossz prognosis. 2.4.1.2.2. Secundaer hyperaldosteronismus Etiopathogenesis: lnyegben a juxtaglomerularis apparatuson tfoly vr hypovolaemija vagy hyponatraemija vltja ki, renin-hypersecretit okozva. Okai: hypovolaemis llapotok: okozhatja sveszts (pl. hnys, hasmens), de mj-cirrhosis, nephrosis, szvelgtelensg miatt is ltrejhet; hyponatraemia: pl. sszegny dita vagy diureticus kezels kapcsn; magas vrnyomssal jr krkpek: nephropathik (polycysts, ischaemis vese stb.), az a. renalis stenosisa, renovascularis hypertonik, terhessgi toxicosisok, anticoncipiensek, malignus hypertonik, phaeochromocytoma; cskkenhet az aldosteron lebontsa a mjban; Bartter-syndroma: normlis vrnyomssal s slyos hypokalaemival jr. Oka az, hogy a proximlis tubulusok nem kpesek Na+-ot reabsorbelni, s a hyponatraemia miatt a juxtaglomerulris apparatus compensatoricus hyperplasija jn ltre. Az arteriolk angiotensin II. presszor-hatsai irnti rzkenysge cskken, mint ms magas endogen angiotensin-szinttel jr llapotokban is. A hypotonis tendencia mg nveli a hyponatraemia renin-secretit stimull hatst, ami extrm hyperaldosteronismust okoz. Ez (a primaer

329

tubularis K-transport-zavarhoz trsulva) msodlagos hypokalaemit okoz, valamint H+vesztst, s gy alkalosist is. ciklikus idiopathis oedema (Mach-syndroma): pathomechanismusban kt alapvet tnyez a hyperoestrogenismus s a tarts orthostatismus (ll foglalkozs nknl fordul el). E kett miatt fokozdik a capillaris- s nyirokerek permeabilitsa, mely als vgtagoedemkhoz vezet. Az exsudatio miatt hypovolaemia lp fel, ami a renin-angiotensin rendszer tjn hyperaldosteronismust, ez pedig Na+- s vz-retentit, vagyis jabb oedemkat hoz ltre; fennllhat ADH hypersecretio is.
46. tblzat. A primaer s secundaer hyperaldosteronismus elklnt krismje

Tnetek s laboratriumi Primaer leletek hyperaldosteronismus Hypertonia Oedema Plasma-renin aktivits Plasma-aldosteron Serum-klium Serum-ntrium van nincs alacsony magas alacsony kiss magasabb

Secundaer hyperaldosteronismus van / nincs gyakran van magas magas alacsony alacsony vagy normlis

2.4.1.3. Adrenogenitalis syndroma Mellkvesekreg-eredet hyperandrogenismussal jr, virilizl krkp. Ritkn feminizl jelleg (frfiaknl jelentkez rosszindulat daganat esetn), amikor az oestrogen-secretio uralja a kpet. Az adrenogenitalis syndroma oka rendszerint enzymdefectus (ami congenitalis adrenalis hyperplasit hoz ltre), ritkbban pedig andrognt secretl daganat. Az emltett klasszikus rtelmezs mellett, flfoghat az adrenogenitalis syndroma tgabb rtelemben is, mint a mellkvesekreg steroidogenesisnek genetikailag meghatrozott zavara, amely a pre- s/vagy postnatalis szexualizcit krostja. Igy, fogalmba mr belefrnek a virilizldssal nem jr, de a normlis szexualizcit ugyancsak megzavar enzymdefectusok is (pl. androgn-hinyt okoz enzymzavarok, melyek sokszor a gondok szintjn is fennllnak, l. a tovbbiakban). Brmilyen hyperandrogenismus fennllsakor ltalban hrom krdsre kell vlaszolnunk: az androgn-kpzds helyt, okt, illetve a klinikai manifestatio idejt kell tisztznunk. 1) Helye: Az androgn-tltermelsrt a gondok (ovariumok, herk), a mellkvesekreg, vagy egy heterotop mirigyszvet lehet felels. A klinikai megnyilvnulsok szempontjbl fontos a genetikai tnyezk befolyst, valamint a receptorszervek rzkenysgt is tekintetbe venni. 2) Okai: daganat (mellkvesekreg-, gond- vagy egyb localisatij tumor), congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH): enzymdefectusok okozzk, melyek a steroidogenesist megzavarjk. Az enzymdefectusok autosomlis recessiv rklsmenetet kvetnek; rszleges vagy teljes enzymzavar llhat fenn. Kzs vonsaik kz tartozik, hogy az enzymdefectus rinti a cortisol synthesist, ami miatt cortisol-hiny alakul ki (sokszor mr a 8-10. gestcis httl, vagyis a mellkvesekregmkds kezdettl). Ez a negatv feedback-hats kiesse miatt fokozott ACTH-secretira

330

vezet, ami mellkvesekreg-hyperplasit s a steroidogenesis fokozdst vltja ki. Azok a steroid-elanyagok fognak felszaporodni, amelyek kzvetlenl az enzymdefectus eltt tallhatk. Ugyanakkor azok a steroidok is intenzvebben fognak termeldni, melyek vonaln nem ll fenn akadlyoz enzymzavar. Elbb csak a leggyakrabban elfordul, fbb zavarok ltalnos vonatkozsait ismertetjk, majd fleg az jszlttkori adrenogenitalis syndroma keretben a tbbi forma is sorra kerl. a) 21--hydroxylase hinya ez a forma a leggyakoribb (95%). Ilyenkor a cortisol- s aldosteron-kpzs elgtelen, elanyagaik fleg andrognekk alakulnak. Ennek klasszikus vltozata megnyilvnulhat svesztssel jr (slyos) s tiszta virilizcis syndroma formjban. A congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) klasszikus homozygota formjnak mindkt alllje kros, mr gyermekkorban felismerik. A nem-klasszikus, ksi kezdet (lateonset) CAH-t enyhe alll-varicik jellemzik. E formban szletskor mg nincsen virilisatio, csak gyermekkorban vagy peripubertlisan alakul ki. A felnttkori virilisatio nem tl gyakori okt kpezi, amenorrhoeval vagy rendetlen menses-szel jrhat. Gyakran szablyos a ciklus, s a betegek ovullnak (48. tbl.). b) 11--hydroxylase-hiny: klinikailag hasonlt az elzhz, de hypertonival jr. Cskkent a cortisol-termels, ugyanakkor fokozott a 11-desoxycortisol s a 11-DOC (11-desoxycorticosteron) synthesise. Utbbi ers mineralocorticoid, s gy s-retentit, vrnyomsemelkedst s hypokalaemit okoz. Az androgn-secretio fokozott, de kevsb, mint a 21-hydroxylase-hiny esetben. Vgeredmnyben, (az esetek 2/3-ban) hypertensival trsul virilizcis syndroma alakul ki. Ritka forma, 5-8%-ban jelentkezik c) A 3--hydroxysteroid-dehydrogenase/isomerase zavara miatt gyakorlatilag teljes glucos mineralocorticoid-hiny alakul ki, s ugyanakkor a sexual-hormonok synthesise is krosodik, a DHEA kivtelvel. Ha az enzymdefectus a gondokban is fennll, az egyetlen androgn-forrst a mellkvesekreg gyenge andrognjei fogjk kpezni: a cortisol hinya miatt fokozott ACTH-secretio extrm mrtk DHEA-kpzdsre vezet. Ez extraadrenalisan, rszben androstendionn s testosteronn alakul t. A mellkvesekreg-andrognek arra elegendk, hogy a lenymagzatot virilizljk (de enyhbben, mint a kt elz syndromban), arra viszont elgtelenek, hogy a fimagzatot normlisan sexualizljk (gy hypospadias jn ltre). A virilizci mellett a krkpet a s- s vzveszts, valamint a hyperkalaemia jellemzi. gy alakul ki a sveszt virilizcis syndroma. Ha az enzymdefectus slyos, kezels hinyban az jszltt heteken bell elpusztul. Substitutio mellett is nagyon rossz a prognosisa. Sveszt virilizcis syndroma jn ltre a 21--hydroxylase teljes, decompenslt hinyakor is (az esetek kb. 1/3-ban, l. elbb). Tiszta sveszt syndroma lp fel izollt hypoaldosteronismusban (gy 18-hydroxylase, vagy 18-hydroxysteroid-dehydrogenase, azaz 18-oxydase hinyban), valamint I. typus pseudohypoaldosteronismusban (l. ksbb). d) 17--hydroxylase hinya. Ez a syndroma nem jr virilizcival, mert az enzym-hiny miatt mr az els lpseknl gtolt a steroidogenesis. gy cortisol-, androgn-, oestrogen- hiny jn ltre, mineralocorticoid tlsllyal. Az utbbi hypertonit s hypokalaemit okoz. Ez az enzymdefectus a gondok szintjn is fennll, gy nem alakul ki normlis puberts se: a nknl primaer amenorrhoea, a frfiaknl pseudohermaphroditismus masculinus jn ltre. 3) A klinikai megnyilvnuls idpontja szerint a hyperandrogenismus mr az intrauterin letben kialakulhat, congenitalis mellkvesekreg hyperplasit okozva. Megnyilvnulhat ksbb, gyermekkorban (gyakran pubertskor), vagy akr felnttkorban is. A ksn megnyilvnul formk rendszerint partialis enzymdefectusok. 331

2.4.1.3.1. jszlttkori adrenogenitalis syndroma (Congenitalis adrenalis hyperplasia, CAH) A cortisol biosynthesishez szksges t enzym brmelyiknek zavara, de rendszerint (95% krl) a 21-hydroxylase hinya okozza. Igy kevesebb cortisol synthetisldik, s ez mellkvesekreg-elgtelensget eredmnyez. A cortisol negatv feedback hatsnak kiesse ACTH-hypersecretit okoz, ez idzi el mr a magzatban a mellkvesk veleszletett megnagyobbodst (congenitalis adrenalis hyperplasit, CAH). Tbbnyire (az elzleg emltett hrom legfontosabb enzymdefectus esetn) az androgn-secretio fokozdsval jr, ami a kls nemi szervek differencildsi zavarhoz vezet (innen az adrenogenitalis syndroma, AGS elnevezs). Mint mr sz volt rla, nem mindig CAH okozza a hyperandrogenismust, hanem ritkn ms androgn-forrsok: anyai, vagy magzati androgn-secretl daganatok vagy ms szvetek, placentalis P-450 aromatase-hiny, exogen eredet andrognek (pl. az anya kezelse anabolicus steroidokkal, vagy egyb andrognizl gygyszerekkel, pl. progesztagnekkel). A hyperandrogenismus mrtktl fggen minden tmenet lehetsges a tipikus ni s a tipikus frfi kls nemi szervek kztt. Prader 5 formt vagy tpust klnt el, az tmeneti jellegzetessgek alapjn. Az I. typust clitoris-hypertrophia jellemzi, a II.-at emelett a nagyajkak vltoz mrtk sszenvse is, a III.-nl mr jelentsebb a clitoris-hypertrophia, s a nagyajkak htulrl kezdd fusija, a hvely s a hgycsnyils pedig kzs regbe, a sinus urogenitalisba nylik. A IV. typusnl peniformis clitoris, a nagyajkak teljes, herezacskszer sszenvse ll fenn, a hvely a hgycsbe, az utbbi pedig a clitoris alapjnl nylik. Az V. typus mr teljesen frfias jelleg, herezacskv sszeforrt nagyajkakkal, normlis hmvesszvel, vagy hypospadias jelenltvel, de termszetesen herk a scrotumban nem tallhatk. A IV.s V. typus knnyen sszetveszthet hmnem genitalikkal. A gondok kezdetben normlisak, ksbb az androgn-tlsly lenyoknl polycysts ovariumok kialakulshoz vezet. Az andrognek a gonadotropin-secretio gtlsa rvn primaer amenorrhoet, a ni genitalk atrophizldst, sterilitst, cskevnyes emlfejldst okoznak. Ugyanakkor szakllnvst, kopaszodst, mly hangsznt idznek el. Laboratriumi eredmnyek: A hyperandrogenismussal jr formk kzs vonsa, hogy a cortisolaemia s a 17-OH-CSrts alacsony rtkek, mg az ACTH-szint s a 17-KS-ok rtkei magasak. DXM-prbra (2 2 mg/nap) az ACTH s a 17-KS rtkei cskkennek, ACTH-stimulcira a cortisolaemia s a 17-OH-CS-rts nem vlaszol. Ezzel szemben androgn-termel mellkvesekreg-daganat esetben a cortisolaemia, a 17OH-CS-rts s az ACTH szintje rendszerint normlis (hacsak a daganat nem puszttotta el a mkd kregparenchima nagy rszt), a 17-KS -rts igen magas s nem vlaszol sem ACTH- stimulcira, sem DXM-suppressira, mert autonm folyamat. Az emltettek mellett, mellkvesekreg-hyperplasiban elssorban a kvetkez hormonszintek emelkednek a plasmban: 21-hydroxylase-hinyban: a 17-OH-progesteron, s a progesteron 11--hydroxylase-hinyban: a 11-desoxycortisol, s a 11-DOC 3--hydroxysteroid-dehydrogenase-hinyban: a 17-OH-pregnenolon, s a DHEA. A 21-hydroxylase-hiny okozta klasszikus congenitalis adrenalis hyperplasiban a 17-OHprogesteron > 45 nmol/L (vagy > 30 ng/mL).

332

A nem-klasszikus CAH-ban az alap-17-OH-progesteron > 6 nmol/L. ACTH-teszt (SynacthenR 0,25 mg iv.) utn a 17-OH-progesteron > 30 nmol/L (vagy > 10 ng/mL). Ha az alap-17-OHprogesteron > 15 nmol/L, ACTH-teszt nem szksges (gyis konfirmltnak tekinthet ez a varins).Heterozygotnl: 17-OH-progesteron > 8 nmol/L, s emelkedik ACTH-tesztben. Ha a OH-progesteron rtke 10-30 ng/mL kzt van, meg kell hatrozni a 11-desoxycortisolt is, a 11-hydroxylase-zavar kizrsra.
47. tblzat. A fontosabb mellkvesekreg enzymdefectusok laboratriumi jellemzi Enzymdefectus s megnyilvnulsai 21-hydroxylasehiny (95%) tiszta virilizci + sveszts 11--hydroxylasehiny (4%) virilizci hypertonia + cortisol 11-desoxycortisol 17-OH-CS 11-OH-CS aldosteron testosteron oestrogenek Cskken Plasma-szint cortisol 11-desoxycortisol 11-DOC corticosteron aldosteron cortisol corticosteron aldosteron 17-OH-CS 11-OH-CS aldosteron Vizeletexcretio 17-OH-CS 11-OH-CS aldosteron Emelkedik Plasma-szint 17-OH-progesteron progesteron DHEA, androsteron testosteron ACTH 11-desoxycortisol 11-DOC androsteron ACTH 17-OH-pregnenolon DHEA ACTH 11desoxycortisol 11-DOC 17-KS pregnandiol, -triol, -tetrol 17-KS (csak a DHEA) Vizeletexcretio pregnantriol pregnandiol 17-KS

3--hydroxysteroiddehydrogenase (ritka) virilizci sveszts

11-DOC + corticosteron aldosteron testosteron oestrogenek

A hormon-meghatrozsok mellett fontos szerepk lehet a diagnosisban a mellvesepatholgiban alkalmazott kpalkot eljrsoknak (echo-, RMI, scintigraphia stb.) is. Formi s klinikai tnetei: A cortisol synthesisben szerepl 5 enzymnek megfelelen sszesen 6 etiopathogenetikai formt ismertetnk, mert a 21-hydroxylase-hinyos vltozatnl kln kell trgyalni az egymstl jelentsen eltr tiszta virilizcis ill. a svesztssel jr formt. 1) 21-hydroxylase-hiny okozta klasszikus vltozat tiszta virilizcis formiban (48. tbl.) a determinl gnhiba a 6. chromosomn tallhat s ebben a formban csupn a cortisol synthesist zavarja meg. Fiknl mr szletskor macrogenitosomit szlelnk, ugyanakkor a herk kicsik (az androgn-tlsly gtolja a gonadotropin-secretit). Korn kialakul az isosexualis pseudopubertas praecox, annak szokvnyos jeleivel (fokozott testi fejlettsg, izomhypertrophia fleg a vllv terletn, frfias szrzet, mly hang stb.).

333

Lenyoknl mr prenatalisan ni pseudohermaphroditismus alakul ki, hiszen genetikailag nk. A hyperandrogenismus miatt a clitoris hypertrophizldik, a nagyajkak scrotumszer kplett alakulnak, mg az urethra s a hvely egymshoz kzel, vagy akr egy kzs regbe, sinus urogenitalisba nylnak (l. elbb, az intersexualis kls nemi szervek Prader-fle tfokozat beosztst). Ksbb a lenyoknl heterosexualis pseudopubertas precox alakul ki.
48. tblzat. A 21-hydroxylase-hiny okozta congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) formi Az enzym-hiny tpusa Klasszikus 21-hydroxylase-hiny A krkp formja Egyszer virilizl (NSL) Klinikai manifestatio Lenymagzatok intrauterin virilizcija, intersex kls nemi szervekkel (ni pseudohermaphroditismus). Fiknl: macrogenitosomia, ksbb isosexualis pseudopubertas precox A fentiek mellett sveszt-syndroma 2-4 hetes korban Postnatalis virilizci (pubarche 48 ves korban, hirsutismus, cikluszavarok) A 21-hydroxylase-hinyos betegek rokonainl hormonvizsglatokkal diagnosztizlhat

Sveszt-virilizl (SL) Nem-klasszikus 21-hydroxylasehiny (NC) Ksn manifesztld forma (LO) Tnetmentes forma

Klasszikus formban mindkt nemnl mg az els letvekben (2-3 ves korban) kialakulhatnak a msodlagos nemi jellegek, de ezek mint lttuk a lenykknl frfias jellegek. A nvekeds s a csontrs az els idszakban fokozott, de hamar lell s vgeredmnyben a betegek alacsony termetek maradnak (magyarzat: az andrognek fokozzk az epiphysisfugk aktivitst, de nagy mennyisgben secretldva, hamar el is csontostjk azokat). A 21-hydroxylase defectushoz trsulhat hormonlisan inactiv mellkvese-adenoma is. 2) A 21-hydroxylase-defectus okozta klasszikus virilizl forma slyos esetben svesztsyndromval jr (48. tbl.), mely az aldosteron-synthesis cskkense miatt lp fel. Ennl a formnl az enzymdefectus ugyancsak a 6. chromosomra lokalizldik, de slyosabb mint a tiszta virilisatis formban, ezrt rintett az aldosteron-secretio is. A virilisatio jelents mrtk s mr praenatalisan kialakul, a sveszt-syndroma pedig mr a szletskor megnyilvnul, dehydratatio, hyponatraemia, hyperkalaemia s acidosis formjban. Heveny mellkvesekreg-elgtelensg lp fel tulajdonkppen, amely kezeletlenl hallhoz vezet. Gyakorisga 10 000-14 000 jszltt kzl egy eset. (Az enyhe, nemklasszikus esetek sokkal gyakoribbak: 1:1 000; valsznleg ezek felelsek a nk 9%-nak hirsutismusrt s korai pubarchjnak 6%-rt). Emelkedett a 17-OH-progesteron, valamint metabolitjainak (pregnandiol/pregnantriolkomplexum) rtke a vizeletben, ill. magas a androstendion s a vizelet 17-ketosteroidjainak plasma-szintje. Az ACTH fokozza az emltett rtkeket, mg a DXM normalizlja ezeket. 3) 11-hydroxylase-defectus. Ebben a formban a virilizci hypertensival trsul. Az adrenogenitalis syndromk 5-8%-t kpezi, 100 000 jszltt kzl egynl jelentkezik. Kt gn hatrozza meg a 11-hydroxylase kdjt a 8. chromosomn: az egyik a zona fasciculata ACTH-dependens 11-hydroxylase-jt, a msik a zona glomerularis ACTH-independens 11334

hydroxylase-jt kdolja. Az enzym hinya cortisol-hinyra, valamint a 11-desoxycortisol s a 11-desoxycorticosteron fokozott secretijra vezet, az androgn hormonok tltermelse mellett. A 11-DOC idzi el a magasvrnyomst s hypokalaemit, az androgn-tlsly pedig a prae- s postnatalis virilizcit. Magas a 17-OH-progesteron s a 11-desoxycortisol-szint (2-30 g%) a serumban. Az androstendion s a 17-ketosteroidok ugyancsak emelkedettek. ACTH-stimulcira mindezek emelkednek, DXM-ra normalizldnak. Ez a varins is megnyilvnulhat klasszikus, vagy ksi formban, s gy a kros virilisatio brmilyen letkorban bekvetkezhet, mg a hypertonia, hyperkalaemia ltalban csak 6 ves kor utn szokott elfordulni. 4) A 3--OH-steroid-dehydrogenase-hiny. Ez az enzym az 1. chromosoma rvid karjn tallhat. Mint mr emltve volt, defectusa mineralocorticoid-, cortisol-, androstendion-, testosteron-hinyt okoz, csak a DHEA-synthesis fokozdik. Svesztses syndroma alakul ki, s nagyon enyhe virilisatio lenyoknl, mg a fiknl frfi pseudohermaphroditismus, a virilisatio hinyval. Nem-klasszikus, sveszts nlkli formi is vannak, ezek gyakoribbak s peripubertalis virilisatit okoznak lnyoknl (pubarche praecox, discret virilismus). Enyhe formkban csak ACTH-stimulatio mutatja ki a 17-OH-pregnenolon/17-OH-progesteron hnyadosnak emelkedst (13 fl), mely megersti a krismt. 5) 17--hydroxylase-(17,20-lyase)-defectus. Ennek gnje a 10. chromosomn tallhat. Nincsen androgn-synthesis, sem a mellkvesekreg, sem a gondok szintjn. Nem termeldnek glucocorticoidok s oestrognek sem. A fik ni jelleg intersexualis nemi szervekkel szletnek, vagyis frfi pseudohermaphroditismus alakul ki. A lenyok nemi szervei ni jellegek, viszont primaer amenorrhoeban szenvednek. Puberts egyik nemnl sem jn ltre. A mineralocorticoid-secretio tlslya hypertonira s hypokalaemira vezet. 6) 20-22 desmolase, vagyis az oldallnc hast enzymeinek hinya a mellkvesk lipoid hyperplasijt okozza. Ezt az enzymet a 15. chromosoma kdolja. A mellkvesekreg s a gondok teljes steroidogenesise zavart, sveszt syndromt, frfi pseudohermaphroditismust okozva (szletskor mindenik ni jelleg genitalikkal szletik). Ha letben maradnak, genitalis infantilismus s primaer, hypergonadotrop amenorrhoea fogja jellemzi ket. Prenatalis diagnosis (a 21-hydroxylase-defectus kimutatsra) Hrom f vizsglati lehetsg van: 1. A magzatvz hormontartalmnak vizsglata. Nzhet 17-OH-progesteron, androstendion, 11-desoxycortisol, testosteron; sajnos, a 17-OH-progesteron nem mindig emelkedik significansan a 21-hydroxylase-hiny egyszer virilizl s nem-klasszikus formja esetn. Ezeket a vizsglatokat a 16.-17. gestatis hten vgzik. Vgezhet 17-OH-progesteron-meghatrozs ACTH-stimulatio utn is (pozitv esetben rtke n). 2. Amniocentesis, chorionboholy-biopsia sorn nyert sejtek HLA-tipizlsa. Ennek alkalmazsa a HLA-rendszer s a CAH kztti kapcsolat felismersbl addik. A mdszernek azonban sok hibja van, a gnek vizsglata gyakran nem megbzhat. Ezt a vizsglatot a 9-11. gestatis hten vgzik. 3. A 21-hydroxylaset kdol gn molekulris genetikai vizsglata. Genetikai mdszerekkel vgezhet. gy pl. polymerase-lncreakci, alllspecifikus amplificatio segtsgvel tisztzhatk azok a mutcik, amelyek adott enzymzavarhoz vezetnek. A szban forg enzym gnje, a CYP-21-gen a 6-os chromosoma rvid karjn, a HLA-III. complexen bell helyezkedik el. Itt tallhat a TNF (tumor necrosis factor), a HSP 70 (egy hsokkfehrje gnje), a C2 (a complement 2. komponensnek gnje), a BF (a properdin B-factor gnje), a complement 4. komponense. A C4-CYP-21-gnpr megduplzdva van jelen. A kt szakasz nem teljesen 335

azonos, gy megklnbztethet C4A-, C4B-gn, valamint CYP-21 s CYP-21P, azaz pseudogen. Errl aktv enzym nem rdhat t. Szmos olyan sequentit tartalmaz azonban, amely az aktv gnre tjutva, annak termkt, a 21-hydroxylaset krostja. A hrom emltett formnak (sveszt, tiszta virilizl, nem-klasszikus, azaz ksn manifesztld) hrom klnbz slyossg 21-hydroxylase-defectus felel meg, melyeket a CYP-21-gn klnbz mutcii hatroznak meg. Amikor az anya s az apa ugyanazt a mutcit hordozza, sszefggs mutathat ki a genotypus (a mutci jellege) s a fenotypus (az emltett hrom forma) kztt. Tbbszrs heterozygota mutcik esetn a fenti sszefggs jval pontatlanabbul jsolhat meg. Prenatalis diagnosis s kezels csak akkor javallt, ha az anynak mr szletett egy diagnosztizlt CAH-os gyermeke s a kvetkez hasonl eset elkerlse rdekben glucocorticoid-therapit (dexamethasont) hajtunk alkalmazni. Ezt a kezelst mindenkppen a 17. gestatis ht eltt kell elkezdeni, de a legjobb az 5-7. gestatis hten. A mellkhatsok elkerlse rdekben a gygyszert a lehet legkisebb hatsos adagban (2025 g/kg/nap, a terhessg eltti testtmegre szmtva, azaz kb. 1 1,5 mg/nap), naponta hromszor kell adni. Ha az anya CAH-ban szenved, s mr kap glucocorticoidokat, klasszikus forma fennllsa esetn a kezelst adaptljuk, nem-klasszikus formnl nem vltoztatjuk meg. Az emltettekbl kvetkezik, hogy a kezelst vakon, mg az intrauterin diagnosis fellltsa eltt tancsos elkezdeni. A chorionbiopsival a 9-11. terhessgi hten, az amniocentesissel a 15-18. hten elvgezhet a magzat nemnek megllaptsa. Fimagzat esetn az anyai DXMkezels azonnal lellthat. Lenymagzat ltezsekor a kezels tovbbi folytatsa a DNSvizsglat eredmnynek fggvnye. Ha kiderl, hogy a magzat nem rintett, a kezels abbahagyhat, pozitv esetben azonban a szlsig folytatand (l. a mellkelt brt).

336

DXM: dexamethason; Arlene, B.M. (J. Clin Endocrinol Metab 80, 2014-2020, 1995) utn, mdostva. 59. bra. Intrauterin diagnosis s therapia CAH-gyan esetn Mind az intrauterin diagnostica, mind a therapia veszlyekkel jrhat. gy, az amniocentesis s a chorion-biopsia sorn vetls kvetkezhet be (0,3, ill. 1-1,5%-ban). A DXM-kezels mellkhatsai kzl az anya cushingoid elhzsa, vrnyomsemelkedse, fejfjsa, hangulatlabilitsa, esetleg preeclampsia, gestatis diabetes fellpse jhet szmtsba. A DXM-nak teratogen hatsa is lehet. ltalban azonban az anyk a kezelst jl tolerljk. Ellenrzsre az anyai cortisol- s oestriol-szint mrse javallt. Azt is figyelembe kell venni, hogy a mellkvese fejldsben nemcsak az ACTH, hanem a hCG is szerepet jtszik, az utbbi azonban glucocorticoid-kezelssel nem befolysolhat. E kezels hatkonysga klnbz lehet, attl fggen, hogy mikor kezdtk el, milyen adagban alkalmaztk, s milyen a cortisol placentaris transportja, illetve metabolizcija. A magzati hypothalamus-hypophysismellkvesetengely DXM-rzkenysge is fontos tnyez a sikeres therapia szempontjbl. Postnatalis kezels: Mint lttuk, a korai formk (gyakorisguk 1:15 000) kiszrsre sok orszgban mr a magzati korban lehetsg nylt (azoknl az anyknl, akiknek ilyen betegsgben szenved gyermeke van), s gy idben (mrin utero) megkezddhet a kezels.

337

A 21--hydroxylase-, illetve a 11--hydroxylase-defectusok kezelsre cortison (po. 20-25 mg/m2, acett formjban), vagy hydrocortison felel meg, (egyesek szerint 2/3-t clszer este, 1/3-t reggel adni az ACTH-suppressio rdekben, tekintve, hogy az ACTH-secretio hajnalban maximlis, msok azonban inkbb napi 3 alkalommal adjk); prednisolont vagy DXM-t ne adjunk, mert gtoljk a nvekedst; sveszt formban fludrocortisont trstunk (napi 250 g adagban). A bellts akkor j, ha a serum 17-OH-progesteron szintje, illetve a vizelet pregnantriol rtke normalizldik (pl. a 17-OH-progesteron < 1000 ng/dL), s a nvekeds megfelel az letkornak. Lenyoknl szksges lehet plasztikai correctis mttek elvgzse. Esetleges hypadrenis crisis jelentkezse esetn a kezels megegyezik a heveny mellkvesekreg-elgtelensg kezelsvel. Megelzsre a szervezet heveny tlterhelse, pl. fertz betegsgek, lz, mtt, vrveszts, hezs stb. esetn a glucocorticoidok adagjt tmenetileg 2-3-szorosra kell emelni. 2.4.1.3.2. Gyermekkori adrenogenitalis syndroma A gyermekkorban fellp virilisatis syndromkat rendszerint mellkvesekreg-daganat (adenoma vagy adenocarcinoma) okozza, sokkal ritkbban congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH). A virilizcis tnetek gyors kifejldse klnbzteti meg elssorban a daganatos formt a ksn manifesztld (LO late onset) enzymdefectusoktl. Az utbbiakat elidzheti a 21-hydroxylase-hiny LO formja (pubarche 4-8 ves korban, gyors nvekeds, hirsutismus, primaer amenorrhoea vagy cikluszavarok, polycysts ovarium), rszleges 11-hydroxylase-defectus (rendszerint 6 ves kor utn jelentkez virilisatio, hypertensio, hypokalaemia, emelkedett 2-30 g% 11-desoxycortisol serum-szint), vagy a 3-hydroxysteroid-dehydrogenase-hiny ksi formja (peripubertalis pubarche precox, enyhe virilismus lenygyermekeknl). Laboratriumi s paraclinicai leletek: Daganat esetn a 17-KS-ok nagyon magas rtkeket rnek el (akr 40-100 mg/24 h-t is), s nem supprimlhatk DXM-nal, illetve nem stimullhatk ACTH-val, hiszen a secretio autonm jelleg. A tbbi hormon-meghatrozst rszletesen l. az jszlttkori CAH keretben. A daganat diagnosisban fontos szerepe van a mellkvese-CT-nek, s az egyb kpalkot eljrsoknak (echo-, RMI, scintigraphia stb.). Kezels: Daganat esetn annak mielbbi eltvoltsa, enzymzavarokban glucocorticoid substitutio-suppressio, ill. szksg szerint antiandrognek alkalmazsa (l. a felnttkori formt). 2.4.1.3.3. Felntkori adrenogenitalis syndroma Etiopathogenesis: A mellkvesekreg ksn manifesztld (late onset LO) enzymdefectusai okozzk, melyek rendszerint partialis jellegek. Hasonl klinikai megnyilvnulsokat virilizl mellkvesekreg-daganatok is elidzhetnek. Klinikai tnetek: A nknl evidensek, frfiaknl nehezebben felismerhetk. A nknl virilizcis tnetek jelentkeznek: a szrzet frfias tpusv vlik, akr hirsutismusig, a faggymirigy-secretio krosan fokozdik, acnek, comedk alakulnak ki; az izomzat a vllv terletn fejldik ki jobban, a medence elkeskenyedik, a hang mlyl, a clitoris hypertrophisldik. Egyidejleg defeminisatis tnetek is fellpnek (mert a hyperandrogenismus gtolja a gonadotropin-secretit l. elbb, s gy a ni nemi hormonokt, vagyis az oestrogenekt is), ami megnyilvnul a kisajkak, a mh s ms bels ni nemi szervek atrophisldsban, az 338

emlk mreteinek cskkensben. Megvltozik a beteg psychje is: fokozott emotivits, ingerlkenysg, impulsivits, depressio, alaptalan kritikra val hajlam jellemzi. A szemlyisg ms vonsai is megvltoznak: kisebbsgi komplexumok jelentkeznek, nehz a szocilis adaptatio. A beteg agresszv lehet, depressis zavarai suicidiumig slyosbodhatnak. Nemi functii instabilak, zavartak. Egyszer ruhzkods, nagy teherbrkpessg s kitarts jellemzi ket. Frfinl a hyperandrogenismus csak fokozza a normlisan fennll, msodlagos nemi jellegeket (szrzet, izomzat stb.); ugyanakkor a gonadotrop-secretio gtlsa rvn potenciaza-varokat, akr sterilitst is elidzhet. Laboratriumi eredmnyek: A 17-KS-rtkek magasak, de vlaszolnak DXM-ra (mellkvesekreg-hyperplasia esetn), vagy nagyon magasak, s nem reaglnak DXM-ra (daganat esetn). Mellkvesekreg-hyperplasiban a cortisolaemia s a 17-OH-CS-rts alacsony, az ACTHszint magas, de DXM-prbra supprimldik. Hasznos lehet ACTH-stimulls elvgzse is, az enzymdefectust megelz steroidmetabolitok meghatrozsval kombinlva. A mellkvesekreg-hyperplasia klnbz formira jellemz egyb laboratriumi eredmnyek szempontjbl utalunk az jszlttkori adrenogenitalis syndromnl ismertetett adatokra (l. a tblzatot is). Meg kell azonban jegyeznnk, hogy a vizelet-metabolitok (pl. a 17-OHprogesteron-szintek) gyakran csak ACTH-stimulatira rnek el kros rtkeket, mg a korai formkban stimulatio nlkl is extrm magasak. Az is lnyeges, hogy a pregnantriol megnveke-dse nem patognomonicus adrenogenitalis syndromra, mert ennek fokozott synthesisre pl. PCOS-s ovarium is kpes. Elklnt krisme: Egyb hyperandrogenismussal jr syndromktl: intersexualitasoktl: valdi hermaphroditismus s egyb okbl ltrejv ni pseudohermaphroditismus eseteitl, androgn-termel ovarium-daganatoktl (pl. a szakllas nk diabetesnek is nevezett AchardTheir-syndromtl, melyet petefszek-daganat okoz, s reged nknl lp fel), polycysts ovarium syndromtl (PCOS, SteinLeventhal-syndroma), illetve HAIR ANsyndromtl. Meg kell jegyeznnk, hogy az ovarialis eredet hyperandrogenismusokban a DHEA nem n, a testosteron viszont gyakran magas; PCOS-ben ezenkvl jellemz az LH/FSH arny emelkedse (2,53 krl van), idiopathis hirsutismustl (a nk jelents rsznl), jatrogn hyperandrogenismustl (andrognek, anabolizl steroidok, danazol alkalmazsa utn); ilyen esetekben a 17-KS-, s testosteron-szintek normlis rtkek, ectopis androgn secretitl, frfi pubertas praecox (pl. heredaganat miatt), vagy pseudopubertas praecox eseteitl. Evolutio: Idvel a virilizcis jelensgek fokozdnak. Ha daganat okozza a syndromt, annak jellege hatrozza meg az evolutit. Szvdmnyek: Infertilits, illetve az emltett psychs problmk jelentkezse. Kezels: Substitutiv-suppressiv kezels DXM-nal, a lehet legkisebb ACTH-t s 17-KS-t suppriml (azaz az androgn secretit gtl) adagban, rendszerint 0,5-1 mg-ot alkalmazva este; alternativ kezels: 5 mg prednison naponta. A kezels clja a hirsutismus s acnek 339

cskkentse, illetve a cikluszavarok megszntetse. Alkalmazhatk antiandrognek (cyproteron s acettja, spironolacton, flutamid l. a PCOS -nl is). Daganat esetn minl korbbi mtt javallt. Adrenalis feminisatio Oestrogen-termel mellkvesekreg-daganatok, rendszerint carcinomk okozzk; igen ritkk. Frfiaknl demasculinisatit (here-atrophit stb.) s feminisatit (gynaecomastit) okoznak. Laboratrium: az oestrogen-szint magas, s az oestrogenuria fokozott. Kezels: mtti, ill. antioestrognek (tamoxifen, nafoxidin) alkalmazsa. 2.4.1.4. Mellkvese incidentaloma Az incidentalomk olyan mellkvese-daganatok, melyek klasszikus rtelembe vett klinikai hormon-tlprodukcis krkpet nem okoznak (nmk), s egyb okokbl vgzett hasi kpalkot eljrs, pl. ultrahang vagy CT-vizsglat sorn fedezik fel, rendszerint mellkleletknt, vratlanul. Gyakorisg: autopsis anyagban 1,4-8,7%; CT-vizsglat sorn 1-2%-ban fordul el. Szvettani megoszls: mellkvesekreg-eredet: nagyrsze jindulat adenoma, hyperplasia, de lehet carcinoma is, mellkvesevel-eredet: phaeochromocytoma (nha), ms mellkvese-daganat: myelolipoma, neurofibroma, teratoma, xanthoma, amyloidosis, cysta, granulomatosis, hemangioma, metastasis: eml, td, gyomor-bl tractus, lymphoma, pseudoadrenalis daganat: vese, pancreas, lp, nyirokcsom. Diagnosis: Clja a daganat j- vagy rosszindulat termszetnek tisztzsa, hormonlis aktivitsnak kivizsglsa. Kpalkot eljrsok: Ultrahangos vizsglat: csak pozitv lelet esetn rtkelhet, screening clra felel meg, vagy cysta felismersben jelent segtsget. A daganatok kvetsre is felhasznlhat. CT: a mellkvest 100%-ban brzolja, annak mrett, alakjt, lokalizcijt tisztzza. A kregadenomt a metastasisoktl maximlis specificitssal s 60-90%-os sensitivitssal tudja elklnteni. Anyagilag is a leghasznosabb screening. MRI: elssorban gyermekkorban hasznos, azrt is, mert nincs sugrterhels. A malignus daganatok eredetnek tisztzsra (primaer vagy metastaticus), adenoma kimutatsra alkalmas (a kreg-adenoma s hyperplasia elklntsre). A mellkvesevel daganatok differentialdiagnosisban ugyancsak j eredmnnyel hasznlhat (phaeochromocytoma elklntsre neuroblastomtl, ganglioneurinomtl). Izotp diagnostica: A mellkvesekreg folyamatainak tisztzsra I131-gyel vagy seleniummal jelzett anyagokat alkalmazhatunk. Ezek nomenklatrja hrom varinst foglal magba: lehet concordans (mellkvesekreg adenoma vagy hyperplasia esetn), dyscordans (egyb benignus daganat, vagy destructiv folyamat esetn, illetve primaer vagy metastaticus malignomnl), vagy intermediaer (pseudoadrenalis daganat vagy 2 cm-nl kisebb tumor esetben).

340

Mellkvesevel: MIBG-vizsglattal ectopis, illetve metastaticus phaeochromocytoma (ganglioneurinoma ?) kimutatsra. PET: (FDG-vel) a j- s rosszindulat elvltozsokat teljes biztonsggal kpes elklnteni (?). Vkonyt-biopsia: megbzhat a krgi folyamatok s a metastasisok elklntsre, de nem megbzhat a krgi malignus s benignus elvltozsok differencilsra. Jelents szvdmnyek lpnek fel 3-13%-ban, fals-negatv eredmnyt ad 7%-ban. Hormon-meghatrozsok: A congenitalis mellkvesekreg hyperplasia pathogeneticai tisztzsban segthetnek. Mellkvesekreg adenoma esetn cskkent steroidogenesist s enzym-gn expressit igazolhatnak. Cushing-syndromt megelz llapotot 5-12%-ban mutatnak ki, mskor autonm szvetet bizonytanak (pl. GIP- vagy vasopressin-rzkeny daganatot). A mellkvesekreg-folyamatok aktivitsnak kivizsglsra a kvetkez hormonmeghatrozsok vgezhetk: cortisol-secretio napi ritmusnak meghatrozsa, DXM-suppressis prba, ACTH-meghatrozs, ACTH-stimulatio (congenitalis adrenalis hyperplasiban, mellkvesekreg-elgtelensgben), DHEAS, testosteron, renin-aldosteron-meghatrozs, Kszint stb. A mellkvesevelllomny kivizsglsra hasznlhat: VMA-, catecholamin-meghatrozs stb. (l. a phaeochromocytoma fejezetben) . Oncologiai screening rdekben (a primaer tumor vagy metastasisok kimutatsra), mellkasrntgent, emlvizsglatot, occult gyomor-bl traktusi vrzs-meghatrozst vgznk. Ismert malignus daganat mellett az incidentalomk 25%-a kregadenoma. Endocrin kivizsgls rendszerint nem igazol egyrtelmen Cushing-syndromt vagy primaer hyperaldosteronismust, sem pedig hyperandrogenismust. Mgis, az incidentalomk sokszor feltehetleg corticosteroidokat termelnek, ugyanis gyakran szlelhet hypertonia, enyhe hypokalaemia vagy elhzs, melyek a daganat eltvoltsa utn megsznnek. St, ilyenkor mg mellkvesekreg-elgtelensg is jelentkezhet, mely a daganat ltal termelt steroidok okozta ACTH-suppressinak tulajdonthat, elidzvn az ellenoldali mellkvesekreg atrophijt. Kezels: Ha a daganat hormont termel (s magas vrnyomssal, diabetesszel vagy osteoporosissal, esetleg hypokalaemival trsul vagyis olyan tnetekkel, amelyek mgtt aldosteronoma, DOC-oma, pre-Cushing llapot, phaeochromocytoma stb. llhat), vagy malignitsra gyans, vagy tmrje 3 cm felett van (ilyenkor ugyanis a malignits veszlye nagyobb), mtti indikci ll fenn. Relatv mtti indikcit kpez, ha a daganat felteheten metastasis, a primaer malignoma operabilis s nincsenek multiplex metastasisai; ha a mellkvesekreg izotp-scan a daganat oldaln hinyz, vagy cskkent felvtelt mutat; a daganat enyhe steroid-hypersecretit okoz (Bencsik Zs. s mtsai, 1994, 1995). Ha az emltett jellegek nem llnak fenn, nem kell mteni, hanem 3-6 hnap, majd 1 v mlva megismteljk a CT-t, s csak akkor javasolunk mttet, ha a daganat ntt. Mindenkppen szksges a beteg tarts kvetse. 2.4.1.5. Idlt primaer mellkvesekreg-elgtelensg (Addison-kr) Rendszerint a mellkvesekreg mindhrom zonja rintett: elssorban a cortisol-secretio cskken, de fennllhat mineralocorticoid- s mellkvesekreg-androgn-hiny is. Akkor lp fel, ha a kt mellkvesekreg legalbb 80-90%-a elpusztul.

341

Etiopathogenesis: 1. Autoimmun folyamatok okozzk az esetek kb. 70%-ban. Ilyenkor kimutathat autoantitestek jelenlte, s gyakran trsul ms autoimmun megbetegedsekkel, pl. Biermeranaemia, haemochromatosis, vitiligo, diabetes mellitus stb. Fellphet PGA1 - syndroma (I.-tpus autoimmun polyglandularis hinysyndroma, amely Whitaker nevt is viseli) keretben, mellkpajzsmirigy-elgtelensggel s nylkahrtya-, valamint brgombsodssal trsulva. Primaer autoimmun gond-elgtelensg is fellphet. PGA2-syndroma (azaz II.-tpus autoimmun polyglandularis hinysyndroma, Schmidtsyndroma) keretben trsulhat Hashimoto-thyreoiditissel, s ltala okozott hypothyreosissal (ritkbban Graves-Basedow-krral), s I.-tpus diabetes mellitusszal. 2. Tbc keretben (secundaer formkban) alakul ki az esetek kb. 20-30%-ban. 3. Egyb megbetegedsek, ill. bevatkozsok ritkbban szerepelnek kivltsban, pl. bilaterlis adrenalectomia, mellkvese-vrzsek, haemochromatosis, daganatok metastasisai mindkt mellkvesekregbe, intoxicatik, AIDS, gombs fertzsek (cryptococcosis, histoplasmosis, blastomycosis), gygyszerek (pl. a ketoconazol s ms adrenostaticumok). 4. Gyermekeknl egyb okok is ltrehozhatnak mellkvesekreg-elgtelensget, gy congenitalis adrenalis hypoplasia (adrenal hypoplasia congenita AHC), familiaris glucocorticoid-deficientia, a steroidkpzs veleszletett zavarai, adrenoleucodystrophia. Congenitalis adrenalis hypoplasia. ltalban jszlttkorban manifestldik, de akr tz ves korban is jelentkezhet. Jellemz r a hyperpigmentatio, a sveszts s a mellkvesekreg-steroidok alacsony szintje. Elssorban fikat rint, akiknl hypogonadotrop hypogonadismus (gyakran cryptorchismussal) is fennll. Kiderlt, hogy mindkt krkpet a DAX-1 gn mutatija okozza. Az AHC Duchenne-syndromhoz s/vagy glycerol-kinase-hinyhoz is trsulhat, deletis syndroma rszjelensgeknt. Familiaris glucocorticoid-deficientia: a glucocorticoidok izollt hinya jellemzi, ami ACTH-emelkedsre vezet. Elssorban hyperpigmentatio, hypoglycaemia, fokozott grcskszsg ll fenn, sveszts nincs (a zona glomerulosa megtartott). jabban lertak egyeseknl ACTH-resistentit is, melynek bizonyos eseteiben az ACTHreceptor-gn mutatijt mutattk ki. ACTH-resistentia elfordulhat a cardia achalasijval s alacrimival (a knnyelvlaszts zavarval) trsultan is ezt a syndromt hrom A- vagy Allgrove-syndromnak nevezik. Ilyenkor mentalis retardatio s egyb idegrendszeri zavarok is fennllnak. A steroidkpzs veleszletett zavarait az adrenogenitalis syndromt kivlt enzymdefectusok (leggyakrabban a 21-OH-lase hinya okozza, l. ott). Az adrenoleucodystrophia eseteiben kzponti idegrendszeri demyelinisatio trsul a mellkvesekreg-elgtelensghez. A nagyon hossz sznlnc zsrsavak (very long chain fatty acids VLCFA), lebontsuk zavara miatt, magas szintet rnek el a szvetekben s a testnedvekben. A krkp autosomalis, recessiv rklds, slyos mentalis zavarokkal trsul (elbutuls, rzkszervi zavarok, beszd s jrsi zavarok); a legtbb beteg 5 ves kora eltt meghal. Az X-chromosomhoz kttt adrenoleucodystrophia isollt Addison-krknt is jelentkezhet. Krlettana: A cortisol-secretio cskkense: extracellularis dehydratatit s intracellularis hyperhydratatit okoz, s gy hnyingert, fejfjst, collapsust vlt ki; 342

 a negatv energia-mrleg megnyilvnulsai miatt asthenia, fradtsgrzs, izomgyengesg, hypoglycaemia lp fel; hyperpigmentatio jelentkezik az ACTH/POMC hypersecretija miatt; fogyssal jr betegsg lvn, cikluszavarok, impotencia, sterilits kvetkezik be a GnRHsecretio cskkense folytn. A mineralocorticoidok cskkent secretija miatt: hyponatraemia fokozott natriurival, orthostaticus hypotensio vagy collapsus, hyperkalaemia. A mellkvesekreg androgn-hinya nknl a hnalj- s fanszrzet kihullst okozza. Klinikai tnetek: rendszerint lassan alakulnak ki, asthenia, adynamia, fogys, tvgytalansg, melygs, hnys, klikaszer hasi panaszok, melanodermia, vrnyomsess formjban. Jellemz a slydeficit s a rossz ltalnos llapot. Az asthenia a szokvnyos napi tevkenysg minden vetlett rinti, cskkent szellemi s fizikai teljestkpessggel, sexualis zavarokkal jr. A legkisebb erfeszts is kimerlshez vezet. Az asthenia egsz napra kiterjed s a betegsg elrehaladsval progredil. A melanodermia kezdetben a br napfnynek s drzslsnek kitett rszeit, a tenyr redit, friss hegeket, majd az emlket, nemi szerveket, a linia albt, zletek krnykt, vgl az egsz testet rinti. Kvbarna sznrnyalat. Nylkahrtya hyperpigmentatio, mely lils rnyalat, elssorban a szjreg szintjn szembetn, az ajkak alatt, a nylkahrtya thajlsi redin. Ha fennll, rtkes tnet a diagnosis fellltsban.Gyakori a parodontosis kialakulsa is. Szv-r rendszeri tnetek: az alacsony vrnyoms constans tnet: 80-100 / 50-60 Hgmm, de krzisben ennl is alacsonyabb. Kifejezettebb orthostatismus vagy erkifejts utn. A szv trfogata cskkent, a pulzus knnyebben elnyomhat, nha gyors, extrasystolk is fellphetnek. A vertrfogat alacsony a dehydratatio miatt is. Az EKG-n low-voltage, alacsony P-hullmok, a P-Q tvolsg s a QRS-complexum megnylsa szlelhet. A hyperkalaemia EKG-tnetei (pl. U-hullm) is jelentkezhetnek. Gyomor-bl traktusi tnetek: Az esetek 80%-ban tvgytalansg, kb. felben teljes savhiny, de ritkn (5%) fekly is elfordulhat. A s irnti hsg kifejezett. Decompensatio esetn hnyinger, hnys lp fel. Jellemz a slycskkens: ez progresszv jelleg, s az tvgytalansg s az anyagcserezavarok kvetkezmnye. A zsrszvet elvkonyodik. Hypoglycaemis krzisek: gyakran reggel vagy tkezsek utn 34 rra jelentkeznek. A vrcukorszint 60 mg% al esik. Tnetei: gyengesg-rzs, fejfjs, ltszavarok (diplopia), remegs, izzads, szvdobogs, mydriasis majd coma kvetkezik be. Idegrendszeri zavarok: asthenia, adynamia, gyengesg-rzs, ingerlkenysg. Nemi mkds-zavarok: potencia-cskkens, hypo- vagy oligospermia, ciklus-zavarok, sterilits. Terhessg ritkn kvetkezik be, de ha mgis ltrejn, az rontja a beteg llapott. Gyakori az abortusz. Gyermekeknl pubertas tarda alakulhat ki.

343

Laboratriumi kivizsgls: specifikus vizsglatok: Alap hormon-szintek: reggel 8 rakor mrt cortisolaemia alacsony (< 5 g%); az ACTH plasma-szintje magas, > 200 pg/mL (peripheris elgtelensgben); a vizeletben a 17-OH-CS- s 17-KS-rtkek cskkentek. Dinamikus tesztek: ACTH-stimulatio, lehetleg syntheticus ACTH-val (tetracosactid CortrosynR vagy SynacthenR) nem vltja ki a cortisolaemia s/vagy a 17-OH-CS emelkedst. Ktflekppen vgezhet: iv. vagy im. teszt formjban. Az els esetben CortrosynR 0,25 mg iv. adsa utn 30 s 60 percre meghatrozzuk a cortisolaemit: ez normlis krlmnyek kzt legalbb 8 g%-kal n az alaprtkhez kpest (msok szerint: legalbb egyszer 20 g%-os rtket r el a vizsglat sorn), mg mellkvesekreg-elgtelensgben ez a nvekeds elmarad. A teszt nmagban nem kpes elklnteni a primaer s a secundaer formt, az elklntsre az ACTH-meghatrozs alkalmas: ha ennek szintje magas, akkor primaer, ha alacsony, secundaer mellkvesekreg-elgtelensg ll fenn. Azt is meg kell jegyeznnk, hogy a normlis vlasz kizrja a primaer elgtelensget, de nem alkalmas egy frissen kialakult secundaer forma kizrsra. Erre a clra tbbek vlemnye szerint csak az insulin-hypoglycaemia, vagy a metopiron-teszt felel meg. A prba elnye, hogy rossz llapotban lvknl, ill. ambulanter is elvgezhet. Sok szerz szerint a primaer mellkvesekreg-elgtelensg ltezse megbzhatan csak a 24 rs tetracosactid-teszttel igazolhat (ezrt az elbbi teszt elvgzst flslegesnek tartjk). Kivitelezse: Cortrosyn-depotR 1 mg im. befecskendezse eltt, s 24 rval utna, meghatrozzuk a cortisolaemit s/vagy a 17-OH-CS-kat. Normlis krlmnyek kztt az rtkek tbb mint 100%-kal nnek (akr 3-4-szer is), viszont primaer mellkvesekregelgtelensgben alacsonyak maradnak. Ha alacsony az alap-cortisolaemia, de ACTHstimulatira erteljesen n, az secundaer mellkvesekreg-elgtelensgre utal (l. a 60. brt is). A mellkvesekreg minimalis functionalis tartalkai esetn az ACTH-stimulci hatsos lehet 24 rra, s a cskkent cortisolaemia s/vagy 17-OH-CS-szint csak 48-72 rra lesz nyilvnval. A primaer, ill. a centralis (secundaer vagy tertiaer) formk elklntsre prolonglt ACTHstimulcis tesztek is vgezhetk. A secundaer, ill. a tertiaer formk differencilsban segthet a CRH-teszt (negatv a vlasz secundaer formban, pozitv tertiaerben normlis hypophysealis ACTH-secretis kapacits esetn, mg perifris mellkvesekreg-elgtelensgben a vlasz egyenesen fokozott). nem-specifikus vizsglatok: hyponatraemia (fokozott Na+-rtssel), hyperkaliaemia (cskkent K+-rtssel); a Na+/K+-arny a vizeletben s a nylban emelkedik (normlisan = 2); a hyperkalaemia EKGtnetekben is megnyilvnulhat (a PQ megnylik, a QT megrvidl, a QRS-kompexum amplitdja cskken; az ST-szakasz normlis, a T symmetricus s cscsos); hypoglycaemia (80 mg% alatt), oralis glucose-tolerantia teszt alacsony rtkeket mutat, gyakran 3-4 ra mlva jelentkezik a hypoglycaemia (akr 40 mg% krl is lehet); a lipidaemia s cholesterinaemia szintn cskkent; anaemia, enyhe leucopenia: neutropenia, de eosinophilia, lymphocytosis; az anaemit a hemoconcentratio elfedheti (a haematocrit n); 344

 hyperazotemia lphet fel a glomerulris filtrci cskkense s a hypovolaemia miatt; utbbi a renin-secretio emelkedst okozza; vzterhelses prba vagy vzexcretis-teszt (RobinsonPowerKepler-teszt): a legrgebbi mdszer a mellkvesekreg-elgtelensg krismzsre, de csak szrvizsglatknt hasznlhat, ugyanis kros eredmnyeket ad myxoedemban, hypophysis-elgtelensgben, activ acromegaliban, s elhzsban is. A teszt a vese vzdiuresisn alapszik, ami cortisol hinyban cskken. Mechanismusa nem teljesen tisztzott, taln a glucocorticoidok sejtmembrn-permeabilitst szablyoz hatsn alapszik. A prbnak kt rsze van: elbb a vzdiuresis krosodst mutatjuk ki, majd ennek normalizlst ksreljk meg 50 mg cortisol alkalmazsval. Aspecifikus jellege ma mr tlhaladott teszi. kpalkot eljrsok: egyszer hasi rntgenfelvtel: tbc esetn kalcifikcit mutathat ki (az esetek kb. 15%ban); a tbc-s mellkvesk hypertrophisak, a kreg- s velllomny egyarnt laedlt. Klnben a specifikus eredet gyakoribb frfiaknl, 30-40 ves kor krl, s a primaer folyamat utn 5-10 vvel jelentkez secundaer forma megnyilvnulsa. Fontos az anamnesis, a rtg.tnetek, az intradermoreactio, a Koch-bacillus keresse klnbz vladkokban. Elfordulhat a tbc-s folyamat reaktivldsa is (pleuro-pulmonalis megnyilvnulsok, kifejezett fogys, lz stb.). CT- s MRI-vizsglatok: autoimmun folyamat esetn ltszlag normlis vagy megkisebbedett mellkvesk; ilyenkor csak a kregllomny rintett; bilateralis adrenalectomia utn a sella megnagyobbodhat (Nelson-syndroma esetn); autoimmun krkp fennllsakor 65-75%-ban autoantitestek mutathatk ki. Krisme: klasszikus esetekben nem nehz. Az asthenia, melanodermia, alacsony vrnyoms, slyveszts s -deficit elgg jellegzetesek a krkp gyanjnak felkeltsre. Nehezebb az atpusos formk diagnosisa. Ilyenek a: rszleges formk: csak egyes tnetek szlelhetk, s ezek intenzitsa is gyenge; hyperpigmentatio nlkli formk: ilyen a centrlis forma (fehr Addison ilyenkor ugyanis nincsen ACTH/POMC-hypersecretio, mint a peripheris formkban), vagy ritkn: szkknl; hypotensio nlkli formk ritkn fordulnak el (pl. ha fennll egy magas vrnyomst fenntart ok); emsztsi zavarok llhatnak eltrben: pl. gyermekeknl, pseudoulcus, pseudocholecystopathia, terheseknl els trimeszterben dysgravidia; szlskor fennll a decompensatio veszlye; partialis formk: klnbz enzymdefectusok eredmnyei; gy elfordulhat csak glucocorticoid- vagy csak mineralocorticoid-hiny. Ezek a formk rendkvl ritkk (pl. izollt hypoaldosteronismus, l. ott ). Az Addison-kr diagnosisban jl felhasznlhat a kvetkez algoritmus:

345

Reggel 8 h-kor mrt cortisolaemia 8 g% alatt vagy : a vizelet 17-OH-CS 3 mg/g creatinin / 24 h alatt Iv. syntheticus ACTH-teszt (CortrosynR 0,25 mg) pozitv vlasz negatv vlasz (a cortisolaemia nem emelkedik legalbb 8 g%-kal az alaprtkhez kpest, a beads utn 30 perccel mrve) Centrlis (secundaer) mellkvesekreg-elgtelensg pozitv Im. syntheticus ACTH-teszt (Cortrosyn depotR 1 mg) negatv Addison-kr Etiolgiai prbk Autoimmun
60. bra. A mellkvesekreg-elgtelensg diagnosisnak algoritmusa

Tbc

Elklnt krisme: Tnetek szerint tancsos sorra venni: asthenia: elklntend psychasthenitl, amely reggel kifejezettebb; myasthenitl, organicus betegsgektl; melanodermia: okozhatja napfny (lebarnuls), etnikai hovatartozs, Riehl-fle melanosis (a dekoltzs terletn, vagyis rendszerint az arcon s a nyakon), chloasma (terhessg, hyperoestrogenismus esetn), haemochromatosis, elssorban haemosiderosis (viszont haemochromatosis trsulhat mellkvesekreg-elgtelensggel is), nehzfm-mrgezsek (Ag argirosist okoz, Pb stb.), sveszt nephropathik, paraneoplasis syndromk, hypophysis-adenomk; hypotensio: elidzheti alacsonyvrnyoms-betegsg, hypophysis-elgtelensg, hypothyreosis, Biermer-anaemia, diabeteses polyneuropathia, idegrendszeri megbetegedsek: pl. intra-cranialis daganatok, tabes, syringomielia, Guillain-Barr syndroma, haemorrhagis polyencephalitis, agyi infarctusok, amyloidosis; emsztszervi panaszok: gyomor-bl traktusi megbetegedsektl.

346

Kezels: Nagyon fontos a kml letmd, stressz-helyzetek, fertzsek, erfesztsek, komolyabb ignybevtelek elkerlse. Slyosabb esetekben gynyugalmat kell biztostani. Gyakori tkezsek (naponta 5-6-szor), a gyors felszvds sznhidrtok elkerlse, bsges sbevitel, zletes s kvnatos telek biztostsa, megfelel vitaminok (fleg a steroid-synthesishez szksges C-vitamin) bevitele. Feklybetegsg esetn az antacidok mellett a glucocorticoid-substitutit parenteralisan biztostjuk. Preventv kezels: Tbc esetn specifikus antituberculoticus kezelst kell alkalmazni, megfelel mdon s ideig. Adrenalectomia utn kell substitutit kell biztostani. Nagy adagokkal folytatott glucocorticoid-kezelst fokozatosan kell megszntetni, esetleg exogen ACTH-val (Cortrosyn-depotR, 1 mg im. 7-10 naponknt, Synacthen-depotR, 0,5 mg im. nhny napos intervallumokban) kell kezelni a fellpett bilateralis mellkvesekreg-atrophit. Etiolgiai kezels: clja a mellkvese-laesio kiterjedsnek megakadlyozsa. gy, pl. mellkvesekreg-tbc esetn olyankor kell antituberculoticus gygyszereket alkalmazni, ha a betegnek tbc-s maradvnytnetei vannak (pachypleuritis, pleura-sszenvsek, tdfibrosis stb.), amelyeket nem kezeltek vagy nem megfelelen kezeltek. Ugyanez vonatkozik azokra nzve is, akiknek a tuberculin-tesztje pozitv, vagy mellkvesekrgk mg nem rendelkezik functionalis tartalkokkal. A syphilises mellkvesekreg-gyullads szintn specifikusan kezelend. Substitutis kezels: Glucocorticoidok, gy cortizon acett, pl. 20 mg reggel 8 rakor s 10 mg dlutn 5 rakor po., vagy ennek megfelel egyb glucocorticoidok equipotens adagokban: leggyakrabban prednison (rendszerint napi 7,5-10 mg-os adagban, 2-3 rszletre elosztva po.), vagy oralis, ill. injectabilis hydrocortison (20-40 mg/nap) hasznlatos; adott esetekben mineralocorticoidok trstsra is szksg lehet. gy, ha az elektrolithztarts zavarai is fennllnak, s ezek nem reaglnak csupn prednisonra, adhatunk DOCA-t (MincortidR) 5-15 mg-ot, megfelel intervallumokban (pr nap egy ht gyakorisggal), vagy fludrocortisont, azaz AstoninR-t, vagy Florinef R -et, 0,05-0,2 mg/nap adagban (po. vagy parenterlisan). Az adagot nvelni kell (akr 4-5-szrsre is) fokozott ignybevtelek, lzas llapotok, fertzsek, traumk, sebszeti beavatkozsok, szls s a terhessg els trimesztere idejn. Elfordul hibk: sszegny dita vagy egyb dits megszortsok javallata, amelyekre a glucocorticoidok farmakodinmis-cl adagolsakor van szksg; az adag cskkentse fertzs esetn, amikor ppen nvelni kellene; az adag emelsnek elmaradsa fokozott ignybevtel, trauma, sebszeti beavatkozsok esetn; tladagols, amely hypertensio, oedemk, slygyarapods kialakulshoz vezet. Tancsos, hogy az addisonos beteg ppgy, mint a cukorbetegek hordjon magval valamilyen figyelmeztet dokumentumot (knyvecskt, vagy hasonlt), amely tartalmazza krismjt s ismertesse a srgssgi esetekben alkalmazand therapis beavatkozsokat. 2.4.1.6. Secundaer mellkvesekreg-elgtelensg Etiolgia: ACTH-hinnyal jr teljes vagy rszleges hypophysis-elgtelensg (pl. gyermeknl lehet a hypophysis congenitalis hypo- vagy aplasija kvetkezmnye, felnttnl Sheehan-

347

syndroma rszjelensge). Elfordulhat tbb mint 4 hetes corticosteroid-kezels utn is, ha a kezelst hirtelen hagytk abba, s a beteg stressz-helyzetnek van kitve. Klinikai kp: Hasonlt az Addison-krhoz, de az electrolit- s volumen-zavarok kevsb kifejezettek. Ennek oka az, hogy az aldosteron-secretio elssorban angiotensin-szablyozs alatt van, s ennek mrtkt az ACTH-secretio cskkense alig befolysolja. Jellemz a hyperpigmentatio hinya (n. fehr Addison), mert az ACTH-POMC (MSH?)-secretio cskkent. Laboratrium: Az eredmnyek hasonltanak az Addison-krban szleltekhez: a cortisolaemia, s a 17-OH-CS rtkei alacsonyak; alacsony, esetleg normlis az ACTH-szint (szemben a primaer Addisonnal); insulin-hypoglycaemira nincs ACTH- s cortisol-vlasz; ha a CRH-teszt azonnali ACTH-felszabadulst vlt ki, akkor a krkp valsznleg hypothalamicus eredet; negatv vlasz esetn felteheten hypophysealis; fennllhatnak a hypophysis-elgtelensg egyb laboratriumi tnetei is. Kpalkot eljrsok: Organicus elvltozsok (pl. hypophysis-adenoma) esetn lehet szksg rjuk. Kezels: Hasonlt az Addison-krhoz. Substitutis therapira ezek a betegek jobban reaglnak, mint a peripheris mellkvesekreg-elgtelensgben szenvedk. Polytop hypopituitarismus esetn a tbbi hinyz peripheris hormont is substitulni kell (de csak a glucocorticoid-substitutio utn kezdhetk el; ez a sorrend rvnyes Schmidt-syndromra nzve is). 2.4.1.7. Izollt hypoaldosteronismus s pseudohypoaldosteronismus Nha a mellkvesekreg-elgtelensg egyetlen vagy predominans jele az aldosteron secretijnak, ill. hatsnak cskkense, normlis cortisol-termelds mellett. Ez az izollt hypoaldosteronismus, ill. a pseudohypoaldosteronismus (mineralocorticoid-resistentia). Klinikailag sveszt syndromban nyilvnulnak meg (a II. tpus pseudohypoaldosteronismust kivve), az let msodik hettl kezddleg, klnbz slyossggal. Csecsemkorban elfordul tnetszegny, ksbb klinikailag rejtett, enyhe vltozatuk is. Az izollt hypoaldosteronismusnak kt fontosabb formja ismeretes: a primaer s a secundaer hypoaldosteronismus. Pseudohypoaldosteronismus akkor ll fenn, amikor az aldosteronsecretio normlis ugyan, de a hormon hatsa elgtelen. 1) Az izollt hypoaldosteronismusra jellemz a hyponatraemia (posturalis hypotensival), hyperkalaemia (ami akr szv-blokkot is okozhat), alacsony serum-aldosteron, mg a 17-OHprogesteron- s a cortisol-szint normlis. Kt csoportot klnthetnk el, megklnbztetve primaer s secundaer formkat. a) Primaer formi ritkn fordulnak el: az aldosteron-biosynthesis veleszletett defectusai, autoimmun folyamatok, vagy slyos betegsgek (septicus llapotok, slyos hemodinamikai zavarok) kapcsn lphetnek fel. A primaer formk hyperreninaemival (magas PRA-val) jrnak.. A veleszletett formt kt enzymdefectus okozhatja: ilyen a 18-hydroxylase-defectus, melyet neveznek mg corticosteron methyloxydase I. (CMO-I.) tpusnak, amelyben a corticosteron magas, a 18-OH-corticosteron viszont alacsony (metabolitjaik sszegnek hnyadosa 20 felett van), s aldosteron nem termeldik. A msik a 18-oxydase (vagy dehydrogenase) defectusa, vagyis a CMO-II. tpus, melyben a 18-OH-corticosteron magas, mert az aldosteron 348

termeldse gtolt, s gy a 18-OH-corticosteron/aldosteron hnyados 10 (tpusos esetben 100) felett van. Az emltett kt enzym-deficientia oka az aldosteron-synthase (ez az enzym medilja az aldosteron-synthesis hrom utols lpst) gnjnek mutatija. Autoimmun folyamatok sorn is ltrejhet izollt hypoaldosteronismus, ilyenkor mellkvesekreg-ellenes autoantitestek mutathatk ki. Ez gyakran teljes mellkvesekreg-elgtelensg irnyba fejldik (kb. egy v leforgsa alatt kialakul a glucocorticoid-elgtelensg is), s fokozatosan jelentkeznek az I.-tpus autoimmun polyglandularis hinysyndroma egyb megnyilvnulsai is (mellkpajzsmirigy-elgtelensg, moniliasis). Slyos, idlt megbetegedsekben a hyperreninaemis hypoaldosteronismust felteheten klnbz cytokinek (TNF, IL-1) felszabadulsa okozza, amelyek krostjk az aldosteronsecretit (pl. az angiotensin II. s az ACTH aldosteron-felszabadulst stimull hatst). b) Secundaer formk ltrejhetnek hyporeninaemia kvetkeztben, mskor mellkveseirts (pl. aldosteronoma-mtt) utn, vagy az aldosteron-secretio gygyszeres gtlsa folytn (pl. heparin, cyclosporin A, Ca-csatorna blokkolk, -blokkolk, prostaglandinsynthesis-gtlk stb. hatsra). A hyporeninaemis hypoaldosteronismus viszonylag gyakrabban fordul el, azonban enyhe formit ritkn diagnosztizljk. Rendszerint chronicus vesebetegsghez trsul, mely fknt a tubularis s az interstitialis szvetet rinti. 45 ves kor utn gyakoribb, diabetes mellitusszal egytt is elfordul. Alapvet jellemzje az idlt hyperkaliaemia, amely hyperglycaemia kapcsn rosszabbodik. A ntrium-szint alacsony vagy normlis, a plasma-renin ugyancsak alacsony (feltehetleg a juxtaglomerularis apparatus zavara miatt). Hyperchloraemis metabolicus acidosis gyakran elfordul. Az izollt hypoaldosteronismus kezelse: Megfelel ntriumbevitel, az acidosis megszntetse. 9--fluorocortisolt (naponta 0,05-0,1 mg) vatosan kell adni, hogy a hyperkalaemit congestiv szvelgtelensg elidzse nlkl korriglhassuk. A heveny esetek kezelse megegyezik az acut hypadrenis crisis (heveny mellkvesekreg-elgtelensg, Addison-crisis) kezelsvel. 2) Pseudohypoaldosteronismusban (azaz mineralocorticoid-resistentiban) az aldosteron hatsa elgtelen, oka mineralocorticoid receptor-hiba, mely gen-defectus kvetkeztben lp fel. Ilyenkor sem a magas aldosteron-szint, sem az exogen syntheticus mineralocorticoidok nem kpesek ntrium-konzervlsra, s gy hyponatraemia, hyperkalaemia s acidosis jn ltre. Kt tpusa ismeretes: I. tpus (a klasszikus forma) s a II. tpus (Gordon-syndroma). Az I. tpus ritka congenitalis krkp, s sveszt syndromban nyilvnul meg. El kell klnteni e syndroma egyb okaitl. Rendszerint 5 napostl 7 hnapos korig jelentkezik, s gyakoribb ficskknl. A mineralocorticoid-resistentia klnbz fok. Hyponatraemia, hyperkalaemia s fejldsi zavar jellemzi. Ha a gyermek az els vet tlli, prognosisa j. A slyos sveszts, mely rendszerint kezelhetetlen hyperkalaemival trsul, okozhatja a hallt az let els heteiben. Megfelel ntrium- s folyadkbevitel, s a kliumbevitel cskkentse megszntetheti a tneteket, normlis vagy jobb nvekedst biztostva (mineralocorticoidtherapia hatstalan). Nagyobb letkorban a tnetek spontn javulsa kvetkezik be. A II. tpus pseudohypoaldosteronismus postreceptorialis zavar kvetkezmnye. Ez nem jr svesztssel, de gyakran hypertensival s hyperkalaemival trsul. A hyperkalaemia s a relatv vz-retentio a renin- s az aldosteron-szint cskkensre vezet. A primaer defectus a fokozott chlorid-reabsorptio a vesetubulusok szintjn. Tbb hypothesissel prblkoznak magyarzni a krkpet. Ksi gyermekkorban vagy felnttkorban diagnosztizljk. Gyakran

349

familiris jelleg, s kezdetben csak a magas vrnyoms csaldi jellegt fedezik fel; alaposabb vizsglat azonban kiderti az emltett elektrolit-zavarokat is. Kezelse: diureticumok (hydrochlorothiazid vagy furosemid) megszntetik a hyper-kalaemit, cskkentik az acidosist s a magas vrnyomst. Feltehetleg e diureticumok a chloridexcretio megnvelse tjn hatnak, cskkentve fokozott reabsorptijt s a kvetkezmnyes trfogatnvekedst. Prblkoznak acetazolamid-adagolssal is, tbb-kevesebb eredmnnyel. A desmopressin szintn hatkonynak bizonyult, s ugyancsak a chlorid-excretio fokozsval hatna. 2.4.1.8. Heveny mellkvesekreg-elgtelensg letet fenyeget srgssgi llapot, amely hirtelen fellp, heveny agresszi, vagy idlt mellkvesekreg-elgtelensg decompensldsa kvetkeztben jn ltre, slyos glucos/vagy mineralocorticoid-elgtelensget okozva. Etiolgia: sveszt syndromt okoz mellkvesekreg-enzymdeficientik septicaemia (WaterhouseFriderichsen-syndroma): rendszerint csecsemknl, kisgyermekeknl jelentkezik, slyos fertz betegsgek (pl. meningococcus meningitis, streptococcus, pneumococcus fertzs) kapcsn mellkvese-bevrzsek vagy infarctusok keletkeznek; anticoagulans therapia tladagolsa hasonl szvdmnyekre vezethet; bilateralis (vagy ellenoldali mellkvesekreg-atrophival trsul unilateralis) adrenalectomia utn, megfelel substitutio nlkl; hypophysectomia sorn, vagy ms etiolgij heveny hypophysis-elgtelensg (akr els) megnyilvnulsaknt is jelentkezhet; leggyakrabban chronicus glucocorticoid-kezels hirtelen abbahagysa vltja ki; elfordulhat adrenostaticumok tarts, ellenrzetlen adagolsa miatt is. A fenti esetekben nem szerepelnek a tnetek kztt az idlt Addison-kr szokvnyos megnyilvnulsai (hyperpigmentatio, slydeficit stb.). ltrejhet idlt mellkvesekreg-elgtelensg decompensaldsa kvetkeztben is (Addison-krzis), amelyet lzas betegsg, trauma, mtt, stressz, fokozott megterhels, vagy vz- s shztartsi zavar, intercurrens megbetegeds vlt ki. Ilyenkor termszetesen fennllnak s rk alatt slyosbodnak az idlt Addison-kr tnetei. Klinikai tnetek: Az asthenia adynamiba megy t, tvgytalansg, hnyinger, hnys, dehydratatio, gyors slyveszts jelentkezik. A vrnyoms egyre inkbb cskken orthostaticus collapsusig; a pulzus frequens, knnyen elnyomhat, a br livid, hideg vertk bortja. Elfordulhat lz is (mg ha nem is a kivlt ok kzvetlen kvetkezmnye), s diffus hasi fjdalmak jelentkeznek (akut hasi tnetek utnzsig). Myalgik, izomgrcsk, derkfjdalmak, arthralgik, dyspnoe, nha Kussmaul-lgzs, fejfjs s fotofbia, hypothermis tendentia, anxietas s izgalmi tnetek, ksbb confusis llapot, majd obnubilatio kvetkezik be. Szomjsgrzet nem jelentkezik, oliguria ll fenn. Idlt formk decompensldsa esetn is a vrnyoms rk alatt gyorsan s kifejezetten cskken (pl. 60/20 Hgmm-re), majd mrhetetlen rtkekre zuhan, s a hyperpigmentatio szemnk eltt fokozdik. A hallt ltalban a heveny keringsi elgtelensg okozza. Laboratriumi eredmnyek: l. az Addison-krnl. Kiemeljk a slyos hyponatraemit s a kifejezett hyperkalaemit (Na/K<20), hypoglycaemit, acidosist, valamint a lymphocytosist s eosinophilit. Nincs id megvrni a laboratriumi eredmnyeket, a therapit azonnal el kell kezdeni. 350

Elklnt krisme: Ms shock-llapotoktl, pl. vrzses, anaphylaxis, septicus shocktl, heveny myocardium infarctustl. Olyan shock-llapotokban, melyekre nincs kell magyarzat, mindig kell mellkvesekreg-elgtelensgre gondolni. Kezels: Minl hamarabb (pl. mr otthon) el kell kezdeni a rehydratatit fiziolgis oldattal, s 5%-os glucose-infusival az els 3 litert gyorsan kell bevinni, majd 70 mL/kg-ot kell lassan perfundlni 24 ra alatt. Intravnsan hydrocortison hemisuccintot (100 mg-os bolus kezdetben, majd perfusiban, 400-600 mg/els nap), vagy dexamethason phosphatot (4 mg) adunk. Kvetni kell a K-szintet is: ez rendszerint normalizldik volumen- s hormonptls sorn, de ha ez nem, akkor hyperkalaemia esetn 10%-os Calcium gluconicum adhat iv. lassan; insulint is trsthatunk perfusiban. Ugyanakkor mineralocorticoidok is adandk, pl. DOCA (MincortidR), naponta 21 mg csecsemnl, 10 mg felnttnl., esetleg aldosteron (0,5-1 mg/nap im. vagy iv.), vagy pedig 9-fluorohydrocortison (AstoninR), 0,1-0,2 mg/nap, injectabilis formban. Noradrenalin perfuzi nem javallt. Lz esetn antibioticumot egyesek csak a cortisolhiny ptlsa utn adnak, mert a lz fellptt sokszor a hypocortisolismusnak tulajdontjk. A beteget intenzv therapis osztlyon kell kezelni, monitorizlva az letfontos functikat (vrnyoms, kzponti vns nyoms, vrgzak, EKG, lgzs, pulzus stb.), s kvetve haematocritjt, ntrium-, klium-, vrcukorszintjt. A heveny mellkvesekreg-elgtelensget kivlt okokat szintn kezelni kell. Csecsemnl s gyermeknl: a fiziolgis- s 5%-os glucose-oldat adagja 120 mL/ttkg (negyedt kell perfundlni az els 2 rban); a hydrocortison haemisuccinat adagja 150-200 mg/24 h. Peroralis tplls sorn a tejhez fiziolgis oldatot adagolunk. Prognosis: A megfelel kezels azonnali elkezdse esetn quo ad vitam j. 2.4.2. A mellkvese-vdllomny Elbb a normlis viszonyokat s paramtereket, majd daganatos elfajulst, az n. phaeochromocytomt trgyaljuk. 2.4.2.1. Embriolgia, anatmia, lettan A mellkvese velllomnya eredett, fejldst, szerkezett, lettani functiit illeten alapveten klnbzik a kregllomnytl. Embriolgia: Eredete hasonl a sympathicus postganglionris neuronokhoz s ms chromaffin-sejtekhez mindannyian neuroectodermalis eredetek, s egytt a chromaffinrendszert kpezik. A mellkvesevel szvete az ectodermlis ganglion-lcbl kivndorolt sejtekbl szrmazik. A sympathicus ssejtek, a sympathogoniumok, talakulnak sympathoblastokk (ezekbl lesznek a sympathicus ganglion-sejtek), illetve phaeochromoblastokk (ezekbl kpzdnek majd a phaeochromocytk, azaz a mellkvesevel-sejtjei). Ezek alapjn rthet, hogy szoros sszefggs van a sympathicus idegrendszer s a mellkvesevel mkdse kztt. lettan: A mellkvesevelt felfoghatjuk mdosult sympathicus postganglionris neuronok tmrlsnek; ezt tmasztja al az a tny is, hogy cholinerg synapsis tjn szabadul fel belle az adrenalin. A klnbsg csak az, hogy a mellkvesevel sejtjei elssorban (85%-ban) adrenalint termelnek, s csak 15%-ban noradrenalint, mg az emltett neuronok fleg (90%ban) noradrenalint synthetislnak s csak 10%-ban adrenalint (vagyis a f sympathicus neurotransmitter a noradrenalin). A catecholaminokon (adrenalin, noradrenalin, dopamin) kvl, a mellkvesevel granulumaiban enkephalinok is tallhatk (a sejtek kb. 20%-ban).

351

Daganatok esetn ms peptidek is keletkezhetnek itt (pl. a calcitonin, olyan mennyisgben, hogy zavart kelthet medullaris pajzsmirigy-carcinoma diagnosztizlsban). A catecholaminok biosynthesise: A tyrosin (p-oxyphenylalanin) nev aminosavbl indul ki, vagy phenylalaninbl, ennek hydroxyllsa utn. A tyrosinbl tyrosin-hydroxylase (TH) hatsra l-dopa keletkezik, ebbl dopa-decarbo-xylase (DC) rvn dopamin jn ltre, ezt a dopamin--hydroxylase (DBH) noradrenalinn alaktja, amibl phenylethanolamin-N-methyl-transferase (PNMT) hatsra adrenalin synthetisldik (l. az brt). Mivel PNMT csak a mellkvese-velllomnyban, a Zuckerkandl-szervben s kis mennyisgben a kzponti idegrendszerben tallhat, csupn ezekben termeldik adrenalin, mg a postganglionris idegvgzdsekben noradrenalin keletkezik. Ezek az idegvgzdsek a bennk tallhat kismennyisg adrenalint nem sajt maguk synthetisljk, hanem a vrbl veszik fel. Az emltett enzym mkdst a mellkvesekreg-steroidok szablyozzk (vagyis a cortisol fokozza a PNMT aktivitst, s gy a mellkvesevel adrenalin-secretijt, ami vasoconstrictit s perctrfogat-emelkedst vlt ki; ilyen mechanismus tjn jn ltre pl. a hypertonia Cushing-krban).

NB: A sympathicus postganglionaris neuronok vgzdseiben elssorban noradrenalin tallhat, mg a mellkvese velllomnyban adrenalin. A tyrosin-hydroxylase katalizlta talakuls a synthesis sebessgmeghatroz (rate limiting) lpse. A noradrenalin (mint vgtermk) gtolja ezt a lpst (cskkentvn az enzym-aktivitst).

61. bra. A catecholaminok biosynthesise

352

A tyrosin-hydroxylase hatrozza meg a synthesis mrtkt (rate-limiting enzyme), gy ennek gtlsa (pl. -methyl-p-tyrosinnal) hatkonyan cskkenti a catecholamin-synthesist. A dopadecarboxylaset -methyl-dopval, a dopamin--hydroxylaset disulfirammal (illetve ennek aktv metabolitjaival, pl. diethyldithiocarbamttal), vagy fusarsavval lehet bntani. A catecholamin-synthesis phenylalaninbl is kiindulhat (phenylalanin-hydroxylase hatsra); ez a folyamat para-chlor-phenylalaninnal gtolhat, ami az emltett enzymet bntja. Mivel ez az enzym katalizlja a serotonin elanyagnak, a tryptophannak a hydroxyllst is, a parachlor-phenylalanin nemcsak a catecholamin-synthesist, hanem az 5-HT keletkezst is gtolja. A catecholaminok serum-szintje: Az adrenalin szrum-koncentrcija 20-90 pg/mL (kifejezetten n hypoglycaemiban), a noradrenalin 10-450 pg/mL (a mellkvesevel ehhez csak kismrtkben jrul hozz alapkrlmnyek kztt, de izgalom hatsra ez a hozzjruls ersen megn). A catecholaminok inaktivlsa: Elssorban a sympathicus idegvgzdsekbe trtn recaptatio tjn valsul meg (amin-pumpa rvn, energia-befektets rvsra) kisebb rszk lebontdik. Az intraneuronlis rszt a MAO (monoaminoxydase), mg az extraneuronlist a COMT (catecholoxymethyltransferase) bontja le. A catecholaminok s metabolitjaik egy rsze a mjban sulfo- s glucurono-conjugatit szenved, s ilyen formban rl ki a vesken keresztl. A vizeletben rl catecholaminok, illetve fontosabb anyagcseretermkeik a kvetkezk: adrenalin (10 g/nap, mellkvese-eredet), noradrenalin (30 g/nap, fleg a sympathicus idegrendszerbl szrmazik), conjuglt noradrenalin + adrenalin (100 g/nap, az lelmiszerekbl szrmazik), metanephrinek (kb. 1000 g/nap), vanillylmandulasav (kb. 7 mg/nap), utbbi kett egyrszt a mellkvesevelbl, msrszt a sympathicus idegrendszerbl szrmazik. A catecholaminok hatsai: Az 1-receptorokra hatva, legtbb helyen simaizom-contractit vltanak ki, ami vasoconstrictit, mydriasist, splenocontractit, mhcontractit, pilomotoros izgalmat eredmnyez. A blellazuls kombinlt, - s -stimulls eredmnye. Az 2-receptorok fleg presynapticusan helyezkednek el, s ezek izgatsa (pl. clonidin-hats) gtolja a catecholaminok felszabadulst az idegvgzdsekbl. A 1-receptorokon keresztl valsulnak meg a szvizgat (pozitv inotrop, chronotrop, dromotrop, bathmotrop) hatsok, valamint a renin-secretio fokozsa s egyes anyagcserehatsok (pl. lipolysis) is. A 2-receptorok kzvettik a smaizom-ellazt hatsokat, gy rtgulatot, hrgtgulatot s mhellazulst, valamint anyagcserehatsokat (a mjban glycogenolysist s glyconeogenesist) vltanak ki. A kt utbb emltett anyagcserefolyamatra az 1- s a 3-receptorok is serkentleg hatnak; a zsrszvet lipolysist fokozza a 1- s a 3receptor izgatsa s gtolja az 2-. 3-agonistk alkalmazsa j kezelsi lehetsg lehetne elhzsban (a lipolysis serkentse rvn), s taln II. typus diabetesben is (fokozzk a szvetek insulin-rzkenysgt). A mellkvesevel mkdsnek szablyozsa s lettani szerepe: A szablyozs idegi, cholinerg ingerlet-ttevds rvn valsul meg, nicotin-receptorokon keresztl. A receptorok rzkenysge adott krlmnyek kztt fokozdhat, illetve cskkenhet (up- s down-regulation). lettani szerept illeten, ki kell emelnnk, hogy fontos, de nem nlklzhetetlen tnyez a sympatho-adrenerg rendszer aktivldsban. Adrenalectomia kvetkeztben gyorsan

353

cskken ugyan az adrenalin-kivlaszts, de a noradrenalin-rts csaknem vltozatlan marad, vagyis a sympathicus idegrendszer tovbbra is biztostja az alkalmazkodkpessget. Ezrt, a mellkvese-velllomny kiirtsa nem okoz klinikailag manifest catecholamin-hinyt. Teljes nyugalomban hormon-elvlasztsa minimlis, enyhe izgalomra mr reagl, mg nagyobb szerepe komoly megterhelsek, stresszes llapotok esetn van (Cannon-fle vszreakci). Hypofunctijval jr krkp nem ismeretes, de szerepet jtszhat a primaer autonm dysfunctiban, melyet az egsz sympatho-adrenalis rendszer elgtelensge jellemez, s f tnete az orthostaticus hypotensio. Ennek kezelsre rszkt sympathomimeticumokat, valamint fludrocortisont (AstoninR) alkalmazhatunk. Hyperfunctija daganatos elvltozs (phaeochromocytoma) sorn jelentkezik. 2.4.2.2. Phaeochromocytoma A mellkvese-velllomnybl kiindul daganat, mely catecholaminokat, encephalinokat s ms peptideket termel. Rendszerint magas vrnyomst (mely tbbnyire crisis formjban jelentkezik), valamint egyb vegetatv megnyilvnulsokat vlt ki. A magas vrnyomsok 0,5-1%-rt felels, leggyakrabban (90%) a mellkvesben helyezkedik el Ha hasonl termszet daganat a sympathicus dcokbl indul ki, azt paragangliomnak nevezzk. A paragangliomk ( tkp. extraadrenalis phaeochromocytomk) elfordulhatnak a has, a mellkas szintjn, vagy msutt, nemritkn (10%) a hgyhlyagban. A chromaffin-rendszer daganatainak 90%-a solitaer, 10%-ban bilateralis vagy multiplex forma. Kb. 10%-ban familirisan halmozdik (ilyenkor bilaterlis s gyermek- illetve fiatalkorban jelentkezik). Legtbbszr jindulat (90%), ritkbban (10%) malignus. Jelentkezhetik az endocrin polyadenomatosisok (MEA II/a, MEA II/b, l. ott) keretben is. A MEA II/a dominns autosomalis rklds (a 10. chromosoma rvid karjnak rendellenessge s a ret protooncogen mutatija jellemzi). A MEA II/b ms neuroectodermlis syndromkkal, gy neurofibromatosissal, vagy HippelLindau-syndromval (cerebello-retinealis haemangioblastomatosissal) is trsulhat. Klinikai tnetek: A magas vrnyomst a fokozott catecholamin-termels (adrenalin, noradrenalin, dopamin) okozza. Ezek egyrszt a peripheris resistentit, msrszt a szvstimulci rvn a perctrfogatot nvelik meg, de a renin-angiotensin-aldosteron-rendszer ugyancsak aktivldik. Ha a daganat mg peptideket s egyb anyagokat is termel (pl. VIP, 5-HT, hisztamin, melatonin, ACTH, GHRH, TRH, PTH, somatostatin, NPY, opiodok, renin, insulin stb.), ezek hatsa tarkthatja a klinikai kpet. Helyi compressik is fellphetnek. Nem ritka a hypercalcaemia (a MEN-II keretben, vagy kln fellp fokozott PTH-secretio miatt), s a hasmens (VIP-hypersecretio folytn). A magas vrnyoms jellegzetessgei alapjn tbb formt klnbztethetnk meg: paroxysmalis magasvrnyomssal jr forma: hirtelen, krzisszeren, igen magas rtkekre emelkedik a vrnyoms (mind a systols, mind a diastols). Ez spontnul, vagy banalis vltozsok kapcsn kvetkezik be, pl. stressz, emotio, minimlis erkifejts (szkels, vizels, nemi contactus), hirtelen helyzetvltozs, a vesetjk tgetse vagy palpatija hatsra. A krzisben ms catecholaminerg tnetek is jelentkeznek: nagyfok izzads, remegs, spadtsg, gyengesgrzs, les fejfjs, ltsi zavarok, szvtji fjdalom, palpitatio, ritmuszavarok (rendszerint tachycardia, fibrillatio, flutter stb.), izgalmi tnetek, csillog szemek, tgult pupillk, piloerectio, hallflelem-rzs, olykor hasi fjdalmak, hnyinger,

354

hnys, hasmens vagy obstipatio, paralyticus ileus. A krzis utn polyuria, bradycardia, hypotensio (utbbiak a reactiv vagus-tlsly miatt) lp fel. A catecholaminergis krzis sorn teht elklnthet egy prodromlis fzis (melyet psychs zavarok fellpte jellemez), ezt kveti a paroxysmalis vrnyomsemelkeds ms izgalmi tnetekkel egytt, majd az oldds s a kimerls fzisa . lland magas vrnyoms: a systols s diastols rtkek egyarnt magasak (pl. 250/140 Hgmm), relvltozsok (szemfenk, korai atherosclerosis), szvelvltozsok (balkamrahypertrophia) kvetkeznek be. Leggyakrabban erre az lland magas vrnyomsra tevdnek r a paroxysmalis krzisek. Basedow-krhoz hasonl megnyilvnulsok: megtartott tvgy mellett fogys, tachycardia, izzads, remegs, termophobia, csillog szemek de itt golyva nem szlelhet; slyos, vagy tarts formkban polyuria, polydipsia, polyphagia, azaz diabeteses llapot alakulhat ki; atpusos formk: jelentkezhet angina pectoris ritmuszavarokkal, vagy akr myocardium infarctus is, fejfjs, agyvrzs bnulsokkal; ha a daganat elssorban adrenalint vagy dopamint secretl, akkor vrnyomsess kvetkezhet be, akr collapsusig; ugyanakkor jelents tachycardia s ritmuszavarok, s nem szveredet tdoedema lphet fel. A ritkn tapasztalhat alacsony vrnyomst plasmatrfogat-cskkenssel, ill. catecholaminok irnti tolerantia fellpsvel, bizonyos esetekben pedig a hypertensiv crisis okozta reactiv mechanismusokkal magyarzzk. Laboratrium: Alapmeghatrozsok: a 24 rs vizeletben meghatrozhatk a catecholaminok s a catecholamin-metabolitok (vanillylmandulasav VMA, metanephrinek). A vizeletgyjts sorn ki kell vdennk az emltett anyagok oxydatijt (a gyjtednybe elzetesen kb. 50 mL 20%-os ssav-oldatot ntnk). A vizeletgyjtst lehet a tnetek jelentkezsekor is vgezni. Nagyon fontos elkerlni olyan gygyszereket s lelmiszereket (pl. bann), amelyek fokozott catecholamin-rtshez vezetnek. Tancsos mindenfle gygyszert legalbb 5-10 nappal korbban kihagyni. Normlrtkek: VMA: 8-10 mg/24 h, catecholaminok: < 150 pg/24 h; normetanephrin+metanephrin: 200 - 900 g/24h. a plasma-catecholaminok meghatrozsa (normlrtkek: adrenalin: 0,3-0,5, ill. noradrenalin:1,5-2,5 mg/L) nmagban gyakran nem perdnt. Jelentsge lehet azonban a clonidin suppressis-teszt elvgzse kapcsn. Dinamicus tesztek: a) suppressis prbk: legfontosabb a phentolamin (RegitinR)-teszt. Ez az -blokl 1-5 mg adagban intravnsan adva, a hypertonia azonnali, jelents cskkenst vltja ki (pozitvnek rtkeljk a prbt, ha a systols rtk 30-40, a diastols 20-30 Hgmm-rel esik). Csak akkor vgezzk, ha a beteg hypertensiv s lehetleg nem szedett vrnyoms-cskkentket. clonidin-teszt: 0,3 mg clonidint adunk szjon keresztl, mely a presynapticus 2-receptorok izgatsval gtolja a catecholamin-felszabadulst, s gy cskkenti a plasmacatechol-aminszintet 3 ra leforgsa utn. Ez a cskkens csak normlis krlmnyek kztt vagy essentialis hypertoniban jn ltre, phaeochromocytomban nincs vlasz. Biztos vizsglati mdszer, de csak akkor, ha a catecholamin-rtkek magasak. 355

b) stimulatis-tesztek: Veszlyesek, ezrt ezeket csak normotensiv llapotban, gondos felgyelet mellett vgezhetk. Szksg lehet rjuk jellemz anamnesis esetn, amikor a catecholaminok rtkei ismtelt vizsglatra is normlisnak mutatkoznak. Ilyen lehetsgek: glucagon-prba (0,1-1 mg iv.), histamin-prba (0,25 mg iv.), tyramin-teszt (0,5-2 mg iv.), metoclopramid-teszt (1-10 mg iv.). Nem-specificus vizsglatok: cskkent glucose-tolerantia, vagy diabetesre utal vrcukor-grbe, a szabad zsrsav-, s cholesterin-szint emelkedse, az EKG az emltett ritmuszavarokat mutathatja ki, valamint balkamra hypertrophit, s repolarisatis zavarokat, a szemfenk-vizsglat: slyos s gyorsan kialakul hypertensiv r- s retina-elvltozsokat tallhat. Kpalkot eljrsok : Rendszerint csak biokmiai megersts utn kerl sor rjuk, vagy olyankor, ha a diagnosis klinikai valsznsge nagy (pl. familiris anamnesis esetn). Gyakran mr ultrahanggal diagnosztizlhatk (tapasztalt vizsgl knnyen felismeri, tbbnyire nagy mretk miatt). Mskor CT vagy RMI szksges, elszr a mellkvese-tjrl illetve, a hasregrl, majd ha a mellkvese zonja negatv a kismedencrl s a mellkasrl, paragangliomra gondolva. Ha a vizeletbe rtett ssz-catecholamin tbb mint 15%-a adrenalin, majdnem teljesen biztos, hogy adrenlis phaeochromocytomrl van sz. A meta-jd-benzyl-guanidinnel (MIBG-I131) vgzett izotp-scan a functionalis szvetet lokalizlja, gy a paragangliomk kimutatsra is alkalmas (az izotpot selectiven raktrozzk a catecholamin-granulk). Diagnosis: Nem knny: a catecholamin-termel daganatok felt csak post-mortem mutatjk ki. A klinikai tnetek kzl a fejfjs, szvdobogs, profz izzads, a magasvrnyoms-crisis mrvad. A csaldi anamnesis szintn tbaigazt. A gyant megersti a plasma- s vizeletcatecholaminok, illetve metabolitok magas rtke, alapfelttelek mellett vagy stimulatira (85 ill. 15%-ban). A meghatrozsok sorn el kell kerlni a klnbz gygyszerek (pl. vrnyomscskkentk tbbsge) s tpllkok zavar hatsait. Elklnt krisme: a magas vrnyoms ms formitl a magas diastols vrnyoms betegek csak 1 -e phaeochromocytoms, hyperthyreosistl, vegetatv krzisektl, szorongsos llapotoktl, diabetes mellitustl, coffein s egyb izgatszerek tladagolstl. Evolutio s prognosis: Az evolutio rendszerint lass, a spontn remissio kivteles. A MEA II/a tlagos tllse kb. 60 v, a II/b- sokkal kisebb (kb. 30 v). Szvdmnyek lphetnek fel, gy a magas vrnyoms komplikcii (pl. agyvrzs), a catecholaminok okozta cardiomyopathia, ritkn collapsus, a. renalis stenosis, paralyticus ileus. Sikeres mtt esetn a prognosis ltalban j. A malignus phaeochromocytoma azonban recidivlhat, s ttteket kpezhet, s gy ennek prognosisa rossz.Terheseknl s mttek kapcsn, vletlenszeren felismert esetekben a prognosis rezervlt. 356

Kezels: Tarts kezels cljra, ill. a mttig -blokkolkat adunk, elssorban fentol-amint (1 mg iv. vagy 20 mg per os), phenoxybenzamint (2 10 mg/nap kezdetben, fokozatosan emelve az adagot 40-80 mg/napig; hatsa tarts, mert irreversibilisen, kovalens ktssel ktdik az receptorokhoz), prazosint (MinipressR, 6-10 mg/nap adagban, ngy rszletre elosztva, mert hatsa viszonylag rvid). Az adagokat gy vlasztjuk meg, hogy normlis rtkeken tartsuk a vrnyomst, s megelzzk a paroxysmalis emelkedseket. szigoran tilos, mert magasvrnyoms-krzist idzhet el. Egyesek szerint alkalmazhatk blokkolk nmagukban is, de csak olyan phaeochromocytomban, amely kizrlag adrenalint termel. -blokkol (ltalban -gtlval trstva) javallt mg 140/percet meghalad tarts tachycardia s ezen bell fleg persistens kamrai extrasystolia esetn. A calcium-antagonistk cskkentik a vrnyomst, s a noradrenalin-szintet is. A catecholamin-synthesist gtl -methyl-p-tyrosin (MetyrosinR, l. a 61. brt) egyedl, vagy -bloklkkal trstva, szintn alkalmazhat. Hypertonis krzisben rendszerint phentolamint (RegitinR) alkalmazunk, 2-5 mg-ot iv., szksg esetn ismtelve az adagot. Ms rtgt-vrnyomscskkentk is hasznlhatk, pl. nitroprusszid-Na, diazoxid, de ezek hatkonysga kisebb. Arrhythmik esetn 50-100 mg lidocain alkalmazhat iv., s ritkn propranolol iv., utbbi csak hatkony -blokls utn. Igazolt phaeochromocytoma esetn absolut indiklt s vgleges megoldst jelent a daganat eltvoltsa. Mtti elksztsre alkalmazhat -blokl, metyrosin, vagy e kett trstva, 12 hten keresztl. Ha a mtt eltt sikerlt jl belltani a vrnyomst, magas startalm dita ajnlott a vrtrfogat emelsre. Atropin a mtti elksztsben kerlend. Specilis narcosis szksges (olyan narcoticumokkal, melyek nem okoznak ritmuszavarokat, pl. a narcosis bevezetsre alkalmazhat thiobarbiturt); jl felkszlt teamet ignyel, mert a daganat mtti manipulcija nagymennyisg catecholamin felszabadulsra vezet, ami slyos szvdmnyeket okozhat. A daganat kiirtsa utn viszont a catecholamin-szint hirtelen leesik, olyan krlmnyek kzt, amikor a receptorok alulszablyozott llapotban vannak. A mtt kzben fellp hypertensiv rohamokat phentolaminnal (1-5 mg iv.) vagy nitroprussid infusival (rnknt 2-4 g/ttkg adagban), a tachyarrythmikat propranolollal (0,5-2 mg iv.) kell kivdeni. Kamrai ectopik esetn lidocain adand (50-100 mg gyors iv. injectio, majd 2-4 mg/perc sebessg infusio formjban). A daganat eltvoltsa eltt 0,5-1 L vrt kell a betegnek adni, a vrhat vrvesztesgtl fggen. Vrnyomsess esetn noradrenalininfusit (4-12 mg/L) kell belltani. Ha erre nem reagl megfelelen, vagy ktoldali daganat gyanja ll fenn (pl. MEA keretben), hydrocortison hemisuccinat (2x100 mg/nap iv.) is szksges. A mtttek kb. 10%-t kell reoperlni recidva miatt, a daganat multiplex, vagy bilateralis jellege folytn, vagy a MEN-II.-syndroma egyb daganatainak ksbbi jelentkezse kapcsn. Inoperabilis rosszindulat daganatokban - s -bloklk mellett -methyl-p-tyrosin (MetyrosinR) indiklt, 1-4 g naponta. Tarts adagols mellett nehezen tolerlhat. Hasonl esetekben MIBG-I131-t is lehet hasznlni, de az eddigi eredmnyek rtke vitathat. Chemotherapis szerekkel szintn trtntek prblkozsok.

-blokkol alkalmazsa -gtl eltt vagy anlkl a szerzk tbbsgnek vlemnye szerint

357

2.5. A gondok endocrinologija 2.5.1. A nemi differencilds s zavarai Krlettan: A nemi differencildsban hat szintet, fejldsi szakaszt klnbztetnk meg: 1) Genetikai nem. Az egyn nemt alapveten a chromosomk hatrozzk meg. A ni szervezetben XX, a frfiban XY a nemi chromosomapr. A msodik X chromosoma az n. Barrtestben nyilvnul meg ersen basophil chromatin testecske, mely a sejtmaghrtyhoz tapad s peripheris elhelyezkeds. Specilis technikval kimutathat a nk sejtjeinek 30-40 %nl, de legalbbis 15%-nl (frfiaknl viszont csak 0-4%-ban). Szjnylkahrtya- vagy leukocita-kenetben vizsgljk. A negativ Barr-teszt azt jelenti, hogy az illet frfi vagy Turner-syndromban szenved. Frfiaknl F testecske (Y-chromatin) szlelhet ultraibolya fnyben, fluoreszkl anyaggal kezelt ksztmnyekben. 2) Gonadalis nem. Kezdetben bipotencilis gondtelep alakul ki, ez differencildik a nemi chromosomk induktorainak hatsra: X chromosoma jelenltben a gondtelep krgi rszbl ovarium alakul ki (a 10. hten), mg Y hatsra a velllomnybl here fejldik ki (ez a 7. ht krl valsul meg). A velllomny ilyen irny differencildsa az Y chromosoma termke, az SRY (sex determining region, Y chromosome) kdolta TDF (testis determining factor) hatsra trtnik. A Leydig-sejtek a 8. terhessgi hten jelennek meg s testosteront termelnek elbb a hCG, majd a foetus hypophysise ltal elvlasztott LH hatsra.
XX XY

indifferens gondtelep TDF-suppressio petefszek TDF-expressio here

Sertoli-sejtek

Leydig-sejtek dihydrotestosteron kls nemi szervek

Mller-cs gtl factor testosteron Mller-cs-regressio Wolff-cs

epididymis, ductus deferens vesicula seminalis

62. bra. A nemi differencilds els 3 szakasza (genetikai, gonadalis, genitlis nem)

A frfinemet meghatroz gntermk a TDF (testis determining factor), melynek hatsra az indifferens gondtelep herv alakul. A TDF-et az Y chromosoma rvid karjnak distalis rszn, kzvetlenl a pseudoautosomalis terlet mellett tallhat SRY (sex determining region, Y chromosome) locus kdolja. A TDF tulajdonkppen az SRY-gn 80 aminosavbl ll fehrje-termke (SRY-fehrje). 3) Genitlis nem. A gondok hormon-termelse hatrozza meg: a here testosteronja hatsra a Wolff-cs fejldik, mg a Sertoli-sejtek termelte Mller-cs-gtl anyag hatsra a Mller-cs regresszit szenved. A Wolff-csbl lesz: a mellkhere, az ondvezetk, az ondhlyag s a

358

ductus ejaculatorius. Nnem embriban a Mller-cs kezd fejldni, s a Wolff atrophisl; a Mller-csbl alakul a petevezet, a mh s a hvely fels rsze. Ez petefszek hinyban, spontn mdon is ltrejn. Ha hm nemi hormonhats ri e korai szakaszban (a 12. ht eltt) a lenymagzatot (pl. az anya mellkvesekreg- vagy ovarium-daganata termel nagy mennyisg andrognt, vagy gygyszerknt kerl be), a Wolff-csvekbl frfi nemi szervek alakulnak ki, a fejld ni nemi szervekkel prhuzamosan. A sexualhormonok hatsra fejldnek ki a kls nemi szervek is a III.-IV. hnapban: ni nemi hormonok esetn a szemremtest kpletei, hm nemi hormonok hatsra a here burkai s a hmvessz. Az let els nhny hnapjban a serum LH s FSH szintjei, illetve a testosteron szintje magasabb a prenatalis szinthez kpest; ezutn, a VI. hnaptl kezdden a pubertsig, az emltett hormon-szintek alacsonyan maradnak. 4) Somaticus nem vagy phenotypus. Kialakulsa szintn a nemi hormonoktl fgg: a kls nemi szervek (vagy elsdleges nemi jellegek) s a msodlagos nemi jellegek (termet, csont- s izomrendszer, zsrszvet s a szrzet eloszlsa, hangmagassg) kpviselik. Ez utbbiak a pubertskor alakulnak ki pubertlis nemrl, szexualizcirl beszlhetnk. 5) Psychosexualis (vagy neurocomportamentalis) nem. Kialakulsa valsznleg a 7. hnap utn kezddik, a fels idegi struktrk, s a hypothalamus szintjn. A chromosomalis, gonadalis s somaticus nemmel sszhangban fejldik ki, meghatrozza a nemi tudatot, viselkedst, motivcit. Jellemzek a gesztusok, a jrs, a preferencik. A psychosexualis nem kialakulsban a krnyezetnek s a nevelsnek is fontos szerepe van. A nknl az LHRH secretija pulsatilis s periodikus (ciklikus), s ennek megfelelen psychocomportamentalis tendentiik is vltoznak. A frfiaknl az LH-secretio nem ciklikus, hanem lland, s fontos szerepe van a frfias viselkeds meghatrozsban. 6) Trvnyes (legalis, jogi) nem az anyaknyvben, ill. a szemlyazonossgi okmnyban szerepl nem. A trvny eltt ez egyrtelm akkor is, ha a chromosomalis, gonadalis, genitalis vagy somaticus nemben zavarok llnak fenn. 2.5.1.1. Intersexualitsok Ha ugyanazon egynben a frfi s ni nemi jellegzetessgek egyarnt elfordulnak, intersexualitsrl van sz. Ez tgabb rtelemben azt jelenti, hogy a chromosomalis, a gonadalis, a genitalis (bels s kls nemi szervek), a somaticus, a psychosexualis, ill. az anyaknyvi nemek kzl legalbb egy eltr a tbbitl. Az intersexualitsok okai rendszerint gonad-dysgenesisek, de vannak esetek, amikor az ellenkez nem hormonjainak jelenlte zavarja meg a bels s kls nemi szervek s/vagy msodlagos nemi jellegek kifejldst. A klinikai gyakorlatban, a nemi differencilds zavarait a gonadalis nem alapjn trgyal feloszts vlt be leginkbb. A gonad-dysgenesisek a gondok fejldsi zavarai, az agenesistl a klnbz morpho-logiai s functionalis zavarokig. Ritkn valdi hermaphroditismus ll fenn (amikor az illet szemly gonadalis determinltsga is ktnem), mskor, sokkal gyakrabban, lhermaphroditismus (amikor a genetikai s gonadalis nem eltr a tovbbi nemi differencilds jellegtl). Szmos ms gonad-dysgenesis, pl. Turner-, Klinefelter-syndroma, tiszta gonad-dysgenesis, az elenysz (eltn) here syndroma (bilateralis anorchidia), Leydig-sejt aplasia, tszszegny s afunctionalis ovarium syndroma stb. ismeretes. 2.5.1.1.1. Valdi hermaphroditismus (Ovotesticularis intersexualitas) Etiopathogenesis: Az egynnek here- s ovarium-szvete van egyidben. Az esetek tbbsgben kialakulsnak oka ismeretlen. Az sszes betegek 70%-ban, ill. a beteg afrikai ngerek 45%-ban a karyotypus 46,XX, mg kevesebb mint 10%-uk rendelkezik 46,XY 359

chromosoma-garniturval. Kb. 20%-uknl 46,XX/46,XY mozaicismus ll fenn, s ezek fele tbb zygotbl fejldtt ki (chimaera). Az 46,XX karyotypus esetek 10-30 %-ban mutathat ki az SRY-gnt is tartalmaz Y-chromosomarszlet. Ezekbl az adatokbl nyilvnval, hogy a krkp genetikai httere heterogn s csak rszben tisztzott. A kt, klnbz nem gondszvet nem egyforma erssggel nyilvnul meg, gy a bels s kls nemi szervek szexualizldsa is egyenltlen, s tmeneti jelleg. Klinikai kp: Gondjuk rendszerint ovotestis, azaz ovarialis s testicularis szvetek egyarnt megtallhatk ugyanabban, vagy az ellenoldali gondban. A gondok jellegt s localisatijt tekintve, klnbz varinsok lteznek: egyik oldalon ovotestis, msikon rendszerint ovarium, de here is lehet, egyik oldalt ovotestis, msikon gondhiny, mindkt oldalon ovotestis, egyik oldalt here, msik oldalt ovarium. Az ovarium szveti szerkezete normlis, a her azonban dysgeneticus. A nemi szerveket illeten a frfi s ni jellegek kzt szmos tmenet jhet ltre, de az egyik vagy msik dominl. Jelents maszkulinizci, mkd hereszvet (ennek megllaptsra alap- s hCGstimullt testosteron-szintet nznk) s a mh hinya esetn fiknt kell a beteget felnevelni. Ha viszont a maszkulinizci s a mkd hereszvet csekly, s uterus mutathat ki, a gyermeket lenyknt kell nevelni. El kell tvoltani a vlasztott nemmel ellenttes gondszvetet. A betegek 5%-ban gonadoblastoma, dysgerminoma vagy seminoma alakul ki. Az 46,XX karyotypus, nnek tekintett esetek terhessgeibl l gyermekek szlettek; ezzel szemben a frfiak majdnem mindig infertilisek. 2.5.1.1.2. Pseudohermaphroditismus A genetikai s gonadalis nem jellegtl eltr tovbbi nemi differencilds okozza. 1. Ni pseudohermaphroditismus (Ovarialis intersexualitas) Genetikailag nk, chromosomakpletk XX, ovariumuk van, bels nemi szerveik lehetnek vegyes (ha a hm nemi hormonok hatsa a lenymagzatnl mr a 12. ht eltt rvnyeslt), vagy ni jellegek. Kls nemi szerveik, s msodlagos nemi jellegk (phenotypusuk) tbb-kevsb frfi jellegek andrognek hatsa rvn. A klinikai tnetek lerst, a Prader-classificatival egytt l. az adrenogenitalis syndroma fejezetben. Etiologia: magzati: adrenogenitalis syndroma (azaz CAH): 21-hydroxylase, 11--hydroxylase, 3-OH-steroid-dehydrogenase rszleges vagy teljes hinya miatt (rszletesen l. ott). Az adrenogenitalis syndroma (elssorban a 21-hydroxylase-hiny) kpezi az ovarialis intersexualitas leggyakoribb okt. kls androgn vagy androgenizl progestagen bevitele terhessg alatt. vegyes kroktan: aromatase-defectus (ritka), ilyenkor az intrauterin virilisatio azrt jn ltre, mert az anyai aromatase hinyban az oestrogen-synthesis az androgn-precursorok szintjn elakad, s ezek a magzatba jutva, virilizl hatst okoznak. Van amikor az aromatase-

anyai: virilizl mellkvesekreg- vagy ovarium-daganatok,

360

defectust csak ksbb ismerik fel (a puberts elrsekor, amikor a virilisatio fokozdik, a gonadotrop hormonok megnvekedett secretija miatt). Az ovarialis intersexualitsokhoz soroljk egyes szerzk a MayerRokitanskyKster Hauser-syndromt, valamint az X-polysomikat is. 2. Frfi pseudohermaphroditismus (Testicularis intersexualitas) Genetikailag frfiak, karyotypusuk (rendszerint) XY, herik vannak (normlis vagy cskevnyes, dysgeneticus hereszvettel, de a herk olykor hinyozhatnak is), a bels s kls nemi szervek maszkulinizcija hinyzik vagy rszleges, s phenotypusuk tbb-kevsb nies. Etiolgia: a) A here differencildsnak zavarai A bipotencilis gondtelep csak akkor differencildik here irnyba, ha a TDF (testis determinl factor), amely az Y-chromosoma rvid karjn lev SRY-gnszakasz termke, zavartalanul ki tudja fejteni hatst. Egyes here-differencildsi zavarokban ki tudtk mutatni e folyamat kros voltt, sok esetben azonban az elvltozsok oka mg ismeretlen. Az Y-chromosoma hossz karjnak kiterjedt deletija viszont azoospermit s alacsonynvst eredmnyez. XY tiszta gonad dysgenesis (Swyer-syndroma): A tiszta jelz megklnbzteti ezt a formt a chromosoma-eredet s somaticus rendellenessgekkel trsul gonad dysgenesistl. A betegek termete normlis, ebben is klnbznek a Turner-syndromtl. A cytogenetikailag normlis Y-chromosoma ellenre cskgond, ni jelleg s infantilis phenotypus jellemzi ket: hvelyk, mhk, petevezetkeik vannak, de pubertskor az emlk nem fejldnek s nem indul be a menstrucis cyclus; a betegek ekkor jelentkeznek vizsglatra, primaer amenorrhoea miatt. A betegek kb. 15%-nl kimutattk, hogy a SRY-gn (kb. 24-fle) pontmutcija folytn inaktv TDF keletkezik, vagy a TDF-receptor mkdse zavart. A legtbb beteg esetben azonban az etiolgia ismeretlen. Kezelse: oestrogen-, majd oestrogen-progesteron-substitutio. A Turner-syndroma kezelstl eltren, GH s anabolicus steroidok adsa nem szksges. A cskgondokat minl hamarabb ki kell rtani, mert malignizldhatnak. XX-szemlyeknl is kialakulhat tiszta gonad dysgenesis. XY gonad agenesis (embrionlis here regressis syndroma, vanishing testis elenysz herk). Ritka krkp. A kls nemi szervek kiss tmeneti jellegek, de a ni typushoz llnak kzelebb. Gondszvet, mh s rendszerint hvely sincs. Pubertskor nincs sexualis fejlds s a gonadotropinok szintje emelkedett. A heremkds megsznsnek idpontja hatrozza meg a kvetkezmnyeket: ha a 8. ht eltt kvetkezik be Swyer-syndromt okoz, a 912. ht kztt: mh nem fejldik ki, a kls nemi szervek tmeneti, de dnten ni jellegek, a 1420. ht kztt cskevnyes here-syndroma jn ltre, a 20. ht utn bilateralis here-hiny, de a bels s kls nemi szervek normlisak. Bilateralis anorchiban hinyoznak a herk, de a fenotpus frfi jelleg. gy feltehet, hogy a magzat heremkdse a nemi szervek differencildsa idejn fennllott, s csak ksbb krosodott. Az elbbi krkppel egytt csaldon bell halmozdhat, gy valszn, hogy kettejk kzt kroktani kapcsolat van.

361

Denys-Drash-syndroma. Nephropathia, tmeneti jelleg genitalik vagy Wilms-tumor jellemzi. Az eddig krismzett betegek dnt tbbsge 46,XY karyotypusnak bizonyult. Gyakori a persistl Mller-cs, ami a magzati heremkds teljes hinyra utal. Csecsemkorban proteinuria ll fenn, ez 3 ves korig nephrosis syndromba, majd veseelgtelensgbe megy t. A Wilms-tumor 2 ves kor eltt kialakul. Az esetek egy rszben a Wilms-tumor suppressor gn (WT 1) constitutionalis pontmutatijt bizonytottk. WAGR-syndroma. Ez egy multiplex malformatis syndroma, elnevezse a tnetegyttest alkot krkpek angol initialit foglalja magban: Wilms-tumor, aniridia, genitourinary anomalies, mental retardation. Az egyik 11p13 chromosoma rgi deletija miatt hinyzik a Wilms-tumor suppressor gn (WT 1), s ez okozza a here differencildsnak elmaradst (ugyanis ez a gn a gondok kialakulsnl transscriptis factorknt is mkdik), valamint e tumor rendszerint 2 ves kor eltti kifejldst. Camptomelis syndroma. Jellemz a rvid, dysplasis vgtagok, a comb- s spcsont elre convex grblete, s ms fejldsi rendellenessgek jelenlte. Az eddig krismzett 46,XY karyotypus betegek tbb mint felben szleltk a kls s bels nemi szervek ni, ritkbban tmeneti jellegt. A gondokban here- s ovariumszvet mutathat ki. Nemrg ismertk fel, hogy e krkpet a 17q24.1-q25.1 rgiban elhelyezked SOX3 (SRY-related HMG-box) gn mutatija okozza. E gn szerkezetileg kapcsoldik az SRY-hoz, mely a here differencildsban s a chondrogenesisben egyarnt szerepel. A 46,XX-frfiak ni chromosoma-kppel rendelkeznek, sexchromatinjuk pozitv. Frfi jelleg phenotypus mellett hypogonadismus, testicularis dysgenesis s a Klinefelter-syndroma bizonyos jelei llnak fenn. Sok szerz e krkpet a Klinefelter-csoportba sorolja (a ler Ferguson-Smith, 1966, az emltett syndroma varinsnak tekintette). Annyiban klnbznek a klasszikus Klinefelter-syndromtl, hogy testmagassguk alacsonyabb s mentalis problmk ritkbban jelentkeznek nluk. Etiolgia: Az SRY-gnnek az X-chromosomra trtn translocatija magyarzza az XX-frfi eseteket, ugyanis a frfi meiosis profzisban az X s Y chromosomk egy kis rsze kztt egyesls s kros recombinatio jn ltre, a rvid kar distalis rszn. A 46,XX karyotypus, gondjukban hereszvetet tartalmaz esetek hrom csoportra oszthatk: maszkulinizlt 46,XX frfiak, intersex phenotypus 46,XX frfiak, intersex phenotypus valdi 46,XX hermaphroditk. A 46,XX frfiak kt klnbz klinikai kpet mutathatnak: a) a klasszikus, de la Chapelle ltal lert krforma, ltalban felnttkorban kerl felismersre, amikor a betegek sterilits miatt keresik fel az androlgiai rendelst; ez nem mutat kls nemi szervi eltrseket. b) intersex forma, melynek phenotypusa hasonlt a valdi hermaphroditkhoz, de gondjaik csak hereszvetbl llnak. A 46,XX valdi hermaphroditk abban klnbznek a 46,XX frfiaktl, hogy gondjaikban here- s ovariumszvet egyarnt megtallhat (l. a valdi hermaphroditismusnl). Genitaliik intersexek, a Mller-csbl szrmaz kpleteket (petevezet s mh) tartalmaznak. A phenotypus variabilitsa mellett jellemz rjuk az is, hogy mg gyermekkorukban herik tartalmaznak ivarsejteket felnttkorukra ezek eltnnek. Ennek magyarzatra tbb hypothesis szletett: az egyik szerint az ok a hibs XY-chromosoma sszekapcsolds lenne, a msik szerint a Sertoli-sejtek hinya, mg a harmadik felttelezs az Y-chromosoma hossz karjn tallhat AZT (azoospermia factor) hinyt teszi felelss.

362

Vannak szerzk, akik a frfi pseudohermaphroditismushoz soroljk a Klinefelter-syndromt, az XYY-syndromt s a kevert (incomplett) gonad-dysgenesist is. A gonad-dysgenesisek ms sajtos eseteit kell mg itt megemltennk, gy a Turnersyndroma klinikai kpben jelentkez egyes formkat, amelyek a szokott karyotypus (45,X0 ill. 45,X0/46,XX mellett Y-sequentikat is tartalmaznak). b) A testosteron-biosynthesis veleszletett zavarai: enzymopathik, Leydig-sejt agenesia, ill. a gonadotropin-secretio kvetkezmnyes zavarai, valamint a persistl Mller-cssyndroma sorolhat ide. Az enzymopathik autosomalis recessiv rklsmenetet mutat enzymdefectusok, a steroidsynthesist nemcsak a herben, hanem a mellkvesekregben is rintik. Ezek csak a kls nemi szervek kifejldst befolysoljk, pseudohermaphroditismus masculinus externust okozva. A 20-22-desmolase, a 3-OH-steroid-dehydrogenase, s a 17--OH-lase/17,20-lyase zavarait mr rszletesen trgyaltuk az adreno-genitalis syndroma (CAH) keretben. gy, megemltettk, hogy a 20-22-desmolase-hinyban a mellkvesekreg nem kpes semmifle steroid-synthesisre, lipoid-hyperplasia s teljes mellkvesekreg-elgtelensg ll fenn, melynek egyik slyos, letet veszlyeztet megnyilvnulsa a sveszt syndroma. Tekintve, hogy az enzym-defectus a gondokban is fennll, nem termeldik testosteron, s gy a hervel ugyan rendelkez fimagzat ni typus genitalikkal szletik. A 3-OH-steroid-dehydrogenase defectusa, a mellkvesekreg-elgtelensg mellett (amely ugyancsak sveszt syndromra is vezet), fokozott DHEA-secretit okoz, amelynek gyenge virilizl hatsa arra elegend, hogy lenykkon enyhe virilismust hozzon ltre, de arra mr nem, hogy a fimagzatot normlisan maszkulinizlja, s gy a fi jszlttnl ni typus nemi szerveket tallunk, cskevnyes frfi jellegekkel. Mindkt emltett enzymdefectusnak vannak partialis, ksn manifesztld (n. "late onset") formi is (l. ott). A 17--OH-steroid-dehydrogenase (17-oxydo-reductase vagy 17-KS-reductase) felels az androstendion testosteronn val talaktsrt. Hinyban tmeneti kls nemiszervek alakulnak ki, gy a puberts eltt rendszerint lenyoknak tartjk ket, viszont a puberts elrsvel jelents maszkulinizc kvetkezhet be. Ez valsznleg annak tulajdonthat, hogy ilyenkor a herk androstendion-termelse fokozott, s emiatt a perifrin ez jelentsebb mennyisgben konvertldik testosteronn. Gyakran ekkor diagnosztizljk az enzymzavart a menarche, ill. a maszkulinizci elmaradsa alapjn , a 46,XY karyotypus frfibetegeknl (a testosteron/androstendion hnyadost hatrozzk meg, amely ilyen esetben cskkent) . Ha a herk intraabdominalisan helyezkednek el, jobb eltvoltani ket az androgn-termels cskkentse s az elrkosods megelzse rdekben, tekintve, hogy a beteget addig lenynak tartottk s fertilits gysem rhet el. Ha lenyknt nevelt gyermeknl puberts eltt felismerik a krkpet, szintn a castratio rszestend elnyben. Ha viszont a gyermeket finak neveltk, s a herk a herezacskban tallhatk, pubertskor testosteron-kezelst kell vgezni, a megfelel maszkulinizci elrse s a gynaecomastia cskkentse rdekben. Az utbbit az androstendion oestronn val talakulsnak tulajdontjk. E krkpben az androstendion- s oestron-szintek magasak s hCG-tesztben significnsan emelkednek, mg a testosteron szintje alacsony, s alig vlaszol hCG-re. Ha normlis frfi fenotpus alakul ki, az azt jelzi, hogy az enzym mkdse embrionlis korban zavartalan volt. Pubertskor a testosteron-szint emelsnek a cskkent enzymaktivits miatt fennll kptelensge kivltja a gonadotropinok hypersecretijt, ami Leydig-sejt hyperplasit okoz, tovbb emelve az androstendion- s oestron-concentratit. Adott id utn az oestron-termels fggetlenn vlik a gonadotropin-elvlasztstl s 363

hyperoestrogenismushoz vezet. Utbbi viszont feedback mechanizmus rvn gtolja a gonadotropin-secretit, ami a spermatogenesist slyosan s helyrehozhatatlanul krostja. A 17-KS-reductase-deficientia ksn kialakul formja fiatal frfiakban gynaecomastit okozhat. A Leydig-sejt agenesia (aplasia) ni phenotypusra vezet (mert nincs testosteron-kpzs), hervel s mh nlkl, mivel a Mller-cs atrophizldik (a Sertoli-sejtek ugyanis termelnek Mller-cs-gtl factort). A testosteron-szint cskkent s LH-ra nem vlaszol. A gonadotropin-szintek magasak. Persistl Mller-cs-syndroma vagy uterinalis hernia-syndroma (pseudohermaphroditismus masculinus internus). Teljesen virilizlt frfibetegnl Mller-cs-eredet kpzdmnyek (petevezet, mh) tallhatk, ugyanis a Sertoli-sejtekben nem kpzdik elegend Mller-cs-gtl factor, vagy e factor receptornak mkdse zavart, a MIS-t kdol gn mutatii miatt. A msodik elnevezse onnan ered, hogy rendszerint cryptorchismus vagy hernia miatt vgzett mtt sorn krismzik, ugyanis ilyenek gyakran elfordulnak. A here szvettani kpe rendszerint atrophis, de ritkn fertilits is lehetsges. Kezelse a Mller-cs szrmazkainak lehet legteljesebb eltvoltsban ll. c) A testosteron irnti receptivits zavarai: Az 5--reductase-hiny, ill. az andrognreceptorok anomalii tartoznak ebbe a csoportba. Ahhoz ugyanis, hogy megfelel maszkulinizci jjjn ltre, a testosteron-termels nmagban mg nem elg, e hormonnak aktv formv, 5-dihydrotestosteronn kell alakulnia (mely 50-szer hatkonyabb a kiindul vegyletnl); ezt az talaktst az 5--reductase vgzi. Az is nyilvnval, hogy a kpzd aktv vegylet csak megfelel rzkenysg andrognreceptorokon kpes hatni. Az 5--reductase aktivitsnak cskkense vagy hinya az 1. vagy 2. tpus 5--reductasegn mutcijval magyarzhat, amelyek a megfelel kt izoenzym synthesist kdoljk. A kros elvltozsokat az 5--reductase 2. tpus gnjnek mutatija okozza, mely a 2. Chromosomra lokalizldik. Az 5--reductase gndefectus relatve ritkn fordul el vagy ritkn azonostjk. Az eddigi vizsglatok 35 mutcit mutattak ki, ezek tbbsge pontmutci. Az 5--dihydrotestosteron kialakulsnak zavara tmeneti, dnten ni jelleg kls nemi szervek ltrejttt idzi el. A beteg fiknak micropenise, kis mret scrotuma, sinus urogenitalisa, perinealis hypospadisa s vak hvelytasakja van. A herk a canalis inguinalisban vagy a labioscrotalis hajlatban vannak, a bels nemi szervek frfi jellegek. Fikknt kell e betegeket felnevelni, mert serdlskor kifejezett masculinisatio kvetkezik be, s a herk leszllnak s normlisan mkdnek. Gynaecomastia nincs. Krjelz (jszlttnl s postpubertalisan) a magas testosteron/dihidrotestosteron arny (ez prepubertalisan is kimutathat, hCG-stimulcis teszttel). Ha a betegsget jszlttkorban diagnosztizljk, indokolt az androgn-kezels s a kls nemiszervek sebszi reconstructija. A betegsg autosomalis recessiv rklds. Az ismertetett adatok arra utalnak (amint azt llatksrletek is igazoltk), hogy az intrauterin letben a testosteron felels a Wolff-cs virilisatijrt, mg az urogenitalis tractus s a kls nemi szervek masculinisatijrt a dihidrotestosteron (klnben a prostata s az arc szrzetnek nvekedsrt is). Az androgn-receptorok irnti insensitivitas-syndroma lehet partialis vagy complett. Complett androgn insensitivitas syndroma (CAIS) vagy testicularis feminisatio (Morris-syndroma). A betegnek frfi chromosoma-garniturja s heri vannak de szervei, szvetei testosteron irnt nem rzkenyek (noha a serum-testosteron-szint magas), s gy a fej-

364

lds gy alakul, mintha a testosteron hinyozna. Ni phenotypus jn ltre, emlk kifejldsvel. A secundaer nemi jellegek kzl a hormondependens szrzet (a fan- s hnaljszrzet) csekly vagy hinyzik (hairless women). Rendszerint magasak, feltnen csinosak. Nemcsak phenotypusuk, hanem psychosexualis determinltsguk is ni jelleg. ltalban a puberts krnykn jelentkeznek orvosi vizsglatra, primaer amenorrhoea miatt. A herk a kismedencben vagy a lgykcsatornkban vannak, s normlis frfinak megfelel mennyisg testosteront s dihidrotestosteront termelnek. Mhk nincs (hiszen a Sertoli-sejtekben a Mller-cs-gtl factor mkdik), a hvely vakon vgzdik, kzslsre rendszerint alkalmas. Oka: a dihydrotestosteron receptorainak hinya, amelyet az andrognreceptort kdol gn (Xq 11-12) hibja okoz. rkldse X-hez kttt, recessiv jelleg. Pubertskoraknl ezt a krkpet el kell klnteni ms XY-typus frfi pseudohermaphroditismusoktl, melyekben complett feminisatio van, gy XY tiszta gond-dysgenesistl (azaz Swyer-syndromtl), valdi agonadismustl, Leydig-sejt aplasitl, 17-KS-reductasedefectustl.Ezekben az llapotokban viszont a testicularis feminisatitl eltren a testosteron-szint jszltt- s felnttkorban egyarnt alacsony, s prepubertlis korban nem vlaszol hCG-re. Kezelse: Mivel phenotypusuk, psychoneurocomportamentalis meghatrozottsguk s jogi nemk is ni jelleg, rendszerint a herk (melyek elrkosods veszlyt hordozzk magukban) eltvoltst vgeztetjk el, valamint ni nemi hormon-substitutit alkalmazunk. Rszleges androgn insensitivitas syndroma (PAIS, incomplett testicularis feminisatio). Az andrognreceptor-hiny csak rszleges, gy a kls nemi szervek tmeneti jellegek, klnbz intenzits maszkulinizcival. A hvely vakon vgzdik, uterus nincs. Ha az enzymzavar nem kifejezett, akkor a phenotypus dnten frfi jelleg, de hypospadias, micropenis, kis mret here vagy cryptorchismus, pubertas tarda, azoospermia lphet fel, vagyis Reifenstein-syndroma alakul ki. A nemi identits-tudat itt mr kzel sem olyan egysges, mint a teljes androgn-insensitivitas esetn. A pubertskori maszkulinizci nem megfelel, a pubes szrzete ni typus marad, az arc szrzete nem alakul ki, s a hangmagassg sem vltozik. A felnevelsi orientatio dnten ni irnyba javasolt, egyrszt azrt, mert a therapisan hasznlt andrognek csak csekly mrtkben lennnek kpesek tovbb maszkulinizlni, msrszt mert a feminizl sebszi korrekci eslyei jobbak, mint a frfi genitoplastici. Az androgn-insensitivitas syndromban lehetsges jszlttkori diagnostica is (a plasmatestosteron- s LH-szintek magasak, ppgy mint a felntteknl is). A betegsg etiolgija az elz formval azonos, de a gn s a receptorfehrje hibja csak enyhe (pontmutcik). 2.5.1.1.3. Turner-syndroma A Turner-syndroma a leggyakoribb chromosoma-defectusok egyike (1-3 eset, msok szerint 5 eset 10 000 jszltt kzl). Etiolgia: Klasszikus formban a karyotypus 45,X0, ez magyarzza a gond-hinyt vagy a streak-gonad (cskgond) jelenltt. Ez a karyotypus az esetek 5060%-ban szlelhet. Mskor mozaicismusok vannak jelen, leggyakoribb a 45,X0/46,XX varins, de elfordul 45,X0/ 46,XX/47,XXX forma is. Ritkbban szlelhetk egyb mozaicizmusok, pl. isochromosomk, gyr alak chromosomk, illetve fragmentumok megjelensvel jr formk. Petefszek- s kvetkezmnyes ni nemi hormon-hiny esetn a bels s kls nemi szervek spontnul, passzv mdon, ni irnyba fejldnek. A gonosomalis monosomit 365

leggyakrabban meioticus non-dysjunctio jellemzi, ennek 75%-a apai eredet (a spermatogenesis sorn jn ltre), 25% anyai eredet s letkor-specifikus. Msok szerint a 45,X0 karyotypus betegek 75%-ban az anytl szrmazik az egyetlen X-chromosoma, s a syndroma kialakulsnak kockzata nem fgg az anya letkortl. A Turner-syndroms embrik s magzatok mintegy 98%-a a mhen belli selectio ldozatul esik, s csak 2%-uk szletik meg. Az X-chromosoma hinynak oka nem ismert, de gy tnik, hogy ez a hiny hatrozza meg az letkorhoz kttt, normlisan is vgbemen petesejtszm-cskkens felgyorsulst, melynek eredmnyeknt 2 ves korra csaknem az sszes petesejt elvsz. Klinikai tnetek: Ma mr sok beteget jszlttkorban diagnosztizlnak, az ilyenkor szlelhet jellegzetes kz- s lbht-oedema, valamint a tarktji brred felismerse alapjn. Szletsi slyuk gyakran alacsony, testhosszuk rvid. Az els hrom vben nvekedsk viszonylag normlis, de ezutn lelassul, s nyilvnval lesz az alacsonynvs. A betegek felnttkori magassga ritkn haladja meg az 1,4 mtert. A mkd petefszkek hinya miatt, rendszerint primaer amenorrhoea (ennek leggyakoribb oka), a kls nemi szervek (vulva, hvely) infantilis jellege, valamint a pubes, az emlk s az axilla szrzetnek cskevnyes volta vagy hinya jellemzi. A puberts kornak megfelel letkorban nem fejldnek teht ki a msodlagos ni nemi jellegek. Szmos fejldsi rendellenessg is ksri: a homlok keskeny, az orr kicsi, benyomott; a szemek mongoloid vagy antimongoloid llsak, epicanthus szlelhet; a nyak rvid, szfinx-szer a kt oldals brred (pterygium colli) miatt, a haj len a nyakra, a flcimpk letapadtak s alacsonyan lnek; a mellkas szles s horpadt, pajzsszer, a vllak szintn szlesek, mg a vgtagok rvidek; a szjreg cscsves, a fogak fejldse rendellenes, micrognathia llhat fenn; gyakoriak a szvfejldsi rendellenessgek (coarctatio aortae, aorta stenosis, billentyhibk), vese-malformcik (pl. patkvese, zskvese, ketts regrendszer, egyoldali vesehiny), hypertonia is lehet; a vz rendellenessgei kzl megemlthet a genu varum, cubitus valgus, brachi-, polyvagy syndactilia (fleg a IV. metacarpus s metatarsus lehet rvidebb); mentalis retardatio is elfordulhat (gyr-chromosoma esetn, mert ez nem tud inaktivldni); infantilis ni identitas a jellemz, az ebbl add beilleszkedsi s magatartsbeli zavarok befolysolhatjk negatv irnyba a tudatot s intellectust. Gyakori (75%-os elforduls) az otitis media s a sensorineuralis hallskrosods, egyenslyrzs-zavarok szintn elfordulnak. Ezeket a szempontokat figyelembe kell venni mr gyermekkorban, a megfelel szakmai orientls rdekben (Julesz s mtsai, 1998). Egszben a beteget koravn kls jellemzi. Amennyiben cskgond mellett alacsonynvs, sexualis infantilismus s az elz stigmk kzl mg kett elfordul, a Turner-syndroma fennllsa bizonytottnak tekinthet. A vgleges dntst termszetesen a chromosoma-vizsglat, esetleg laparoscpos gonadbiopsia biztostja. Mozaicizmusok esetn a klinikai tnetek lnyegesen mdosulhatnak; tbb mint 50 terhessgrl szmoltak be, spontn menstrul Turner-syndromsoknl. Az ltalunk szlelt egyik

366

beteg (chromosoma-kplete: 45,X0/46,XX/47,XXX) 6 hetenknt menstrult, s hromszor volt terhes (egy gyermeknek adott letet, egy spontn s egy mvi vetlse volt). A syndromhoz nemritkn autoimmun thyreoiditis (s kvetkezmnyes hypothyreosis), ritkbban pedig diabetes mellitus trsulhat. Laboratrium: A Barr-teszt negatv, a karyotypus XO (5060 %-ban), X-isochromosoma 46,X, i(Xq) ez kb.15%, mozaicizmus 45,X0/46,XX vagy 45,X0/47,XXX. (15%), Xp deletio 46,X del (Xp) ez kb.10% gykorisg. Az X-chromosoma hossz karjnak deletija gonad dysgenesist okoz, Turner-stigmk nlkl. A chromosoma-zavarok leggyakrabban nondisjunctio eredmnyei. Nem ritkn Y-chromosoma-fragmentum is megjelenik, ekkor a gonadectomia absolut mdon javallt, ugyanis fennll az elrkosods veszlye (30%-os esly gonadoblastomk kialakulsra). A nemi hormonok (oestrogen, progesteron) plasma-szintje nagyon alacsony, a gonadotropinszint extrm magas. A ngygyszati vizsglat kimutatja a mh hinyt vagy cskevnyes voltt, illetve a petefszkek hinyt, hypotrophis llapott vagy cskgondok jelenltt. Paraclinicai vizsglatok. Teljes cardiologiai kivizsgls javallt (echocardiographia is), a gyakori szvfejldsi rendellenessgek kidertsre (pl. a betegek 1/3-ban non-stenoticus bicuspidalis aortabillenty fordul el). A hgy-ivari szervek echographija kb. hasonl gyakorisggal mutat ki vesefejldsi rendellenessgeket. Az ovariumok ultrahangvizsglata az esetek felben kicsi, de nem cskovariumokat tall az els 4 vben, viszont a 4-10. letv kztt mr 90%-ban cskovarium szlelhet. Krisme: Tipikus esetben nem nehz: a jellemz klinikai kp (primaer amenorrhoea, msodlagos nemi jellegek hinya, alacsonynvs, fejldsi rendellenessgek), valamint a ngygyszati s laboratriumi lelet tisztzza. Elklnt krisme: Enyhe feminisatival jr Turner-syndroma: pubertskor a msodlagos nemi jellegek (pl. emlk, pubo-axillaris szrzet) megjelennek ugyan, de nem fejldnek ki teljesen; nha szablytalan menstrucis ciklusok is fennllhatnak. A feminislds rendszerint mozaicismusokban jelentkezik (l. elbb), ahol egyes sejt-vonalakon normlis chromosoma-kplet tallhat. Tiszta gond-dysgenesis (agonadismus). A tiszta ovarialis dysgenesis karyotypusa 46,XX, mgis cskgond ll fenn. A beteg magassga normlis, eunuchoid jelleggel (a vgtagok hosszak, a medence keskeny); a Turner-syndromra jellemz fejldsi rendellenessgek hinyoznak. Ritkn ismerik fel gyermekkorban, mert az ltalnos fejlds s a kls nemi szervek normlisak. A sexualis fejlds a puberts peridusban marad el, s ugyanakkor a gonadotropinok szintje emelkedik. Hypothyreosis: gyermekkorban szintn alacsonynvssel jrhat, fleg a slyos formk. A tbbi jellegzetes tnet j tmpontot szolgltat elklntskre. Gondolni kell azonban arra is, hogy e krkp trsulhat pajzsmirigy-elgtelensggel (l. elbb). Kezels: A kezelst forradalmastotta az a felismers, hogy idejben alkalmazott somatotrop hormon (GenotropinR, NorditropinR, SaizenR stb.) adagolsa kpes megnvelni a betegek magassgt. Megjegyzend azonban, hogy ilyenkor sokkal nagyobb adagokra van szksg, mint hypophysaer trpenvsben. A pubertskor elrsekor, ltalban a 12-13. ves letkorban amenorrhoea esetn substitutit alkalmazunk ni sexualhormonokkal. Nincs teljes egyetrts arra nzve, hogy mikor optimlis az oestrogen-kezels elkezdse. Ma mr a GH-val kezelt lnyok jobb 367

nvekedse lehetv teszi az oestrogen-kezels bevezetst viszonylag korn, a fent jelzett letkorban.

R STH-ksztmnyek (Genotropin ,Norditropin ) 0,1-0,14 E/kg/nap 0,14-0,2 E/kg/nap sc. este (amg a nvekeds teme2 cm/v al esik)

17-oestradiol 5 g/kg/nap 10 g/kg/nap 20 g/kg/nap oestrogen/noraethisteron (0,5-1 mg/nap) 2 8 9 10 12 14 15 16 18 20

letkor (v)

22

*: csontkor retardatio esetn

63. bra. A Turner-syndroma hormonlis kezelse

Elbb csak oestrogent adunk (kb. 3-6 hnapon keresztl), majd a msodlagos nemi jellegek kifejldse utn, oestro-progestagen kezelst runk el (pl. lehetleg 17--oestradiolt 21 napon t s norethisteront az utols 10 napon keresztl), mestersges ciklusokat hozva ltre (az adagokat l. az brn). Az gy elidzett megvonsos vrzs nemcsak psychsen kedvez, hanem az endometriumcarcinoma megelzsnek is fontos eszkze. Az oestrogen-substitutio a GH hatst potencilja. Szksg esetn a fejldsi rendellenessgek sebszi korrekcijt is elvgezzk. Frfi Turner-syndroma Ritkn frfiaknl is elfordul Turner-syndroma, amely klinikailag nagyon hasonl a ni Turner-syndromhoz, s hypogonadismussal jr. A kls nemi szervek termszetesen hm jellegek, de cskevnyesek. A herk kismretek, kemny tapintatak, gyakori a maldescensus testis. Etiolgia: Egyesek szerint 45,X0/46,XY mozaicizmus idzn el, msok azonban ezt a formt teljesen klnvlasztjk, s mint nll gonad dysgenesist (kevert gonad dysgenesisknt) trgyaljk. Valsznbb az, hogy a karyotypus ltszlag normlis (46,XY), de az Y cskkent rtk, kros (pl. ultraviola fnyben nem fluoreszkl). Klinikai kp: Tny az, hogy itt is fennll a nanismus, s jelen vannak a Turner- syndromra jellemz fejldsi rendellenessgek, valamint a hypogonadismus. Pseudo-Turner-, vagy Noonan-, vagy Ullrich-, vagy UllrichNoonan-syndroma Szintn frfiaknl (46,XY chromosoma-kplet mellett) jelentkezik, (de egyes szerzk szerint nknl is, 46,XX karyotypus mellett). Hasonlt az elzhz, de nem mindig jr hypogonadismussal legalbbis a szerzk jelents rsznek vlemnye szerint.

368

Itt is fennllnak a Turner-syndromban szlelt fejldsi rendellenessgek, mind a kls klinikai megjelenst illetleg (pl. az arc jellegzetes anomlii, alacsonynvs) mind a szvfejlds szempontjbl (gyakori a pulmonalis stenosis s a pitvari septum-defectus). Hypogonadismus jellemzi, elfordulhat maldescensus testis, termketlensggel trsulva. Mentalis retardatio is lehet. Mint a fentiekbl kiderl, knnyen sszetveszthet frfi Turner-syndromval, sok szerz annak is tartja. 2.5.1.1.4. Klinefelter-syndroma s Klinefelter-csoport Etiolgia: Chromosoma-elvltozs (rendszerint 47,XXY kariotpus) okozta gonad dysgenesis, mely frfiaknl a leggyakoribb (1/400) sexulis fejldsi zavart kpezi (elfordulsa: 0,1-0,2%), s a herecsatorncskk hialinizcijra vezet. Kb. 20%-ban ms tpus anomalik hozzk ltre a krkpet, s ezek alkotjk a Klinefelter-csoportot, gy 48,XXXY, 49,XXXXY, vagy mozaicizmusok: 46,XY/47,XXY, 46,XY/48,XXYY, 45,XO/46,XY/47,XXY, 46,XX/47,XXY. Elfordulhat 48,XXYY kariotpus is, ami bnzsi hajlammal trsul, s nagyobb testmagassggal jr. Hasonl devians magatartsa van az ebbe a csoportba nem tartoz s hypogonadismussal nem jr 47,XYY s a 48,XYYY kariotpus frfiaknak is. Lthat teht, hogy ms genetikai anomlikhoz hasonlan, itt is tbbfajta elvltozs fordulhat el: X vagy Y polysomia, deletio vagy klnfle mozaicismusok. Az Ychromosoma mint az elbbiekbl kitnik mg 4 X-chromosoma jelenlte mellett is, frfi phenotypust hatroz meg. Kt X chromosoma jelenlte esetn Barr-testecske is szlelhet, s minden tovbbi X jabb Barr-testecskk megjelensre vezet (ezek szma = n 1 X chromosomval). Klinikai kp: A fenotpus frfi jelleg, de ltalban eunuchoidismus jellemzi : magas testmret, fleg az als vgtagok megnylsa rvn, szles medencvel, gynoid-tpus zsrszvet-lerakdssal. A herk kicsik (ltalban 2-3 cm-nl kisebbek), kemny tapintatak (a herecsatorncskk hialinizcija miatt), lehet cryptorchismus, hypospadias, a kls nemi szervek infantilisek, nha normlisak (az androgn-hiny fggvnyben), jellemz az irreversibilis sterilits. Kb. 40-60%-ban gynaecomastia fordul el (ez ifjkorban alakul ki), mely bilateralis, gyakran asymmetris. Ez a testosteron-hinynak, valamint a kvetkezmnyes LH-hypersecretinak tulajdonthat, ami fokozza az oestradiol-termelst a herkben; ksbb a testosteron oestradiol talakuls is fokozdik. Az emlrk kockzata 20-szor nagyobb, mint a normlis frfiaknl. A hang magas, ritkn borotvlkoznak, gyakoriak a mentalis s viselkedsi zavarok, kisebbsgi komplexumok, irritabilits, psychs instabilits s zavart psycho-socialis alkalmazkodkpessg. Puberts eltt ritkn diagnosztizljk, mert kora gyermekkorban tnetei igen enyhk. Az ivarrettsg vonatkozsban ngy forma klnbztethet meg: a) eunuchoid forma, hossz als s rvid fels vgtagokkal b) dysplasticus forma, melyre az igen rvid lb jellemz c) normlis somaticus forma, eunuchoid jellegzetessgekkel d) picnicus, nies forma.

369

Trsulhat elhzs, kzpfok szellemi fogyatkossg (de oligophrenia is, a krkp gyakorisga a mentalisan retardltak kztt 1% krl van.), pajzsmirigyfunctio-zavarok, diabetes mellitus, tdbetegsgek, mediastinalis daganatok, fekly, leukaemia stb. Laboratriumi eredmnyek: a Barr-teszt pozitv; a kariotpus klasszikus formban 47,XXY, a tbbi lehetsgeket l. az etiolginl; a spermogramm aspermit, azoospermit, ritkn csak oligospermit mutat; plasma-testosteron ltalban cskkent, nha normlis; FSH plasma-szintje mindig emelkedett (mert az inhibin-termels cskkent, a herecsatorncskk laesija miatt); az LH emelkedett vagy normlis, a testosteron-hiny fggvnyben (a Leydig-sejtek nem mindig laedltak); a here-biopsia kimutatja a herecsatorncskk hialinizcijt, a germinalis sejtek aplasijt, a peritubularis fibrosist; a Leydig-sejtek normlisak, nha hyperplasisak; cskkent glucose-tolerantia s hyperlipaemia llhat fenn; nem ritka a hypothyreosis (nha subclinicai forma). Kezels: Fertilits nem rhet el. Androgn-substitutio (11-12 ves krtl testosteron enanthat vagy cypionat) mrskli az eunuchoidismust, cskkenti az LH-secretit, s lehetv teszi az erectit s a nemi aktus megvalstst. Testosteron enanthatbl pl. kezdetben rendszerint 50 mg-ot adunk hromhetente, s 6-9 havonknt 50 mg-mal nveljk az adagot, a felnttkori fenntart adag (200-250 mg/3-4 ht elrsig). A gynaecomastia, szksg esetn, sebszileg kezelhet. 2.5.1.1.5. Egyb gonad-dysgenesisek A tiszta ovarium-dysgenesis, a tsz-szegny- s az afunctionalis ovarium-syndromk a primaer petefszek-elgtelensg keretben kerlnek megtrgyalsra. A felszvd (elenysz) here-syndroma (bilateralis anorchia), Leydig-sejt aplasia stb. rszletes ismertetse a primaer, pubertas eltti frfi hypogonadismus fejezetben tallhat. 2.5.1.1.6. Az intersexualis llapotok kivizsglsa A kivizsgls legfontosabb clja a krisme korai, pontos tisztzsa a tovbbi somaticus s psychs nemi fejlds biztostsa rdekben. F lpsei a kvetkezk: 1. Egyni, familiris, gestatis anamnesis felvtele. Ennek keretben egyb betegsgek, gygyszerhatsok (pl. teratogenits) felmrse is, illetve a sexualis identits s orientci tisztzsa. 2. Kls morphologiai vizsglat: elsdleges s msodlagos nemi jellegek rszletes s pontos vizsglata, a szrzet jellegnek s mennyisgnek vizsglata, antropometria. 3. Kpalkot eljrsok: kismedencei, fleg az urogenitalis rendszerre centrlt ultrahangvizsglat (fejldsi rendellenessgek). 4. Laboratriumi vizsglatok: Barr-teszt, chromosoma-vizsglatok, egyb cytogeneticai vizsglatok, hormon-meghatrozsok (fleg steroidok s steroid-precursorok vizsglata). 5. Laparoscopia: Elssorban akkor van r szksg, ha a kpalkot eljrsok nem tisztztk a gondok s a bels nemi szervek jellegeit. A kzvetlen vizsglaton kvl msik elnye: 370

mintavtel lehetsge a gondok terletrl szvettani vizsglatra. Ez klnsen valdi hermaphroditismus s gonad dysgenesis gyanja esetn indokolt. 2.5.2. Normlis s kros puberts Elbb a normlis nemi rsrl, majd a puberts zavarairl lesz sz. 2.5.2.1. Normlis puberts A puberts a gyermek- s felnttkor kztti tmenet szakasza, egymst kvet fokozatos vltozsok sorozatbl ll, melyek vgl minsgi ugrst eredmnyeznek a nemi szervek morphologijban s mkdsben, valamint az ltalnos somaticus fejldsben is. Elnevezse a latin pubescere szbl szrmazik (jelentse: szrzettel befeddni). A tgabb rtelemben vett serdls kora 4-5 vet tart: lnyoknl ltalban 9-10 ves, fiknl kt vvel ksbb, 11-12 ves kor krl kezddik. Hrom szakaszra oszthat: 1. Prepubertas. Elssorban az STH-secretio fokozdsa jellemzi. A somaticus vltozsok kzl egy lelassult nvekedsi peridust kvet meggyorsult nvekeds a legszembetnbb, ami a fokozott csontnvekeds eredmnye.Ekkor kezddik a sexualhormonok secretija is. 2. Puberts. Nlunk 11 (lenyok), ill. 13 ves (fik) kor krl kezddik. A hossznvekeds folytatdsa mellett a nemi rs uralja a kpet, amit a gonadotrop- s sexualhormonok fokozott elvlasztsa hatroz meg, a gondmkdsek pubertskori fokozdsa, vagyis a gonadarche idejn. A genitalik morphologiai s functionalis fejldse dnt mdon erre a szakaszra esik, aminek betetzse lnyoknl az els havivrzs (menarche), fiknl az els magmls (ejaculatio) jelentkezse. A msodik szezmcsont megjelense (12 ves korban) megelzi a menarchet (nlunk 13 ves tlagletkorban). 3. Postpubertas (adolescentia = ifjkor). A pubertstl a nvekedsi porcok elcsontosodsig tart, ami lezrja a hossznvekedst. Ez ltalban egybeesik a blcsessgfog ttrsvel. Kiteljesedik a nemi rettsg s a lelki alkat, magatarts, szemlyisg kialakulsa. Ebben a szakaszban fleg a pajzsmirigyhormonok hatrozzk meg a szvetek nvekedst s differencildst. 2.5.2.1.1. A fik normlis nemi rse A kvetkez idrendi sorrend jellemzi: a) A heretrfogat nvekedse 12 ves kor krl kezddik, 13-14 ves kor kztt kimondottan fokozdik s a maximumot 17-18 ves kor krl ri el. A here nvekedse els-sorban a herecsatorncskk fejldsnek kvetkezmnye, ami a spermatogenesis beindulsval magyarzhat. b) A herezacsk megn, redztt s festenyzett vlik a folyamat 11-12 ves kortl indul be. c) A penis nvekedse 11 ves korban kezddik, nvekedsi teme 14 ves korban a legnagyobb s 18-19 ves korban ri el mrete maximumt. d) A prosztata s az ondhlyagok fejldnek s 15-16 ves korban vlnak mkdkpess, amikor megjelenik az els ejaculatio rendszerint pollutio formjban. Ez jelenti a tulajdonkppeni pubertas kezdett.

371

e) Msodlagos nemi jellegek kialakulsa az androgn secretitl fgg. A fanszrzet 11-12 ves korban jelenik meg, kezdetben hromszglet, ksbb vlik jellegzetes rombusz alakv (15-18 ves kor krl). Fokozatosan kialakul a hnaljszrzet, a fels ajak fltt pelyhedz bajusz, vltozik a hangmagassg mindez 14-15 ves kor krl. Ksbb, a 16-18. v krl, kifejldik a szakll, valamint a trzs s a vgtagok szrzete. Az emlbimb-udvarok kiszlesednek, nha megduzzadnak, ami nem jelent kimondott gynaecomastit. Kialakul a robusztusabb csontvz, keskeny cspk, szles vll, fejlettebb izomzat, kevesebb zsrprna. A haj tapadsa mlyebb lesz a nyakon, magasabb a homlokon, korai kopaszods lehetsges. Tanner (1962) a kvetkez 5 stdiumot llaptja meg: I. Prepubertalis stdium: a herk, a herezacsk s a penis mrete s formja alig klnbzik a gyermekkoritl; a fanszrzet hinyzik. II. Pubertalis stdium: az elbbi kpletek enyhe nvekedse jellemzi, nhny hossz szrszl jelentkezik a penis tvnl. III. A herk, a herezacsk s a penis intenzv nvekedse jellemzi, a fanszrzet dsabb lesz, a szrzet srbb, festenyzettebb s gndrr vlik. IV. A nemi szervek mretei tovbb nnek. A fanszrzet mellett kifejldik a szrzet a hnaljban, majd az arcon is kezd fokozatosan megjelenni. V. A nemi szervek rse befejezdik, formjuk s nagysguk elri a felntt mrett. A fanszrzet kifejldse szintn befejezdik s hm jellegv vlik. Kialakul a szakll s a bajusz. 2.5.2.1.2. A lenyok normlis nemi rse ltalban elbb kezddik, mint a fik. Lnyoknl a prepuberts szakasza a thelarchetl a pubarcheig, a pubertas pedig a pubarchetl a menarcheig tart. A vltozsok idrendje a kvetkez: a) Az els lps az emlmirigyek kialakulsa, elbb az emlbimbk, majd az emlk nvekedse (thelarche). b) Ezt kveten a fanszrzet, majd a vulva- s a hnaljszrzet alakul ki. A fanszrzet megjelense a pubarche. c) A vulva fejldse: a szemremrs fggleges helyzetbl vzszintesbe kerl, a nagyajkak s kisajkak kzelebb kerlnek egymshoz, festenyzettebbekk vlnak. A clitoris nvekszik, erectiliss vlik, beindul a Bartholini-mirigyek mkdse. d) A mh ers nvekedsnek indul 12 ves kortl, s ez a nvekeds 18 ves korig folytatdik. Ezzel prhuzamosan fejldik a hvely is. e) A petefszkek mr 8 ves kortl kezdenek nvekedni, maximlisan 13-15 ves korban nnek, mg a teljes rettsget 18-19 ves korban rik el. f) Az els havivrzs (menarche) a lnyok 60%-nl 11-14 ves korban jelentkezik, tlag 13 ves korban. Sok szerz szerint a menarche megjelensi ve megfelel a csontkor tlagrtknek, s ez a 13. v. Az els ciklus ltalban az emlmirigyek fejldsnek kezdete utni 1-3. vben jelentkezik. Kezdetben 1-1,5 ven t a ciklusok ltalban anovulatoricusak. A menarche ingadozsainak fldrajzi, csaldi, faji okai lehetnek.

372

A szzad eleje ta a puberts mindkt nemnl, gy a menarche megjelense is egyre korbbi letkor fel toldott. Ez az n. acceleratio jelensge, mely a modern letkrlmnyek trhdtsval, fleg a megvilgtsi peridus jelents megnylsval magyarzhat. g) A msodlagos ni nemi jellegek a puberts s az ifjkor sorn alakulnak ki. Jellemz a karcsbb alkat, a szles cspk, a keskeny vll s a kisebb fej. Az izomzat kisebb tmeg s gyengbb, a zsrprna kifejezettebb, a test vonalai gmblydedebbek, a br vkonyabb, finomabb, a haj dsabb, tapadsa mlyebb a homlokon, magasabb a nyakon, ksbb hull ki. Az arc s a trzs szrtelen, a hnalj- s fanszrzet kivtelvel; az utbbi jellegzetesen hromszg alak. Tanner a kvetkez 5 stdiumot klnbzteti meg: I. Praepubertas: a kls s bels nemi szervek mrete s formja majdnem olyan, mint gyermekkorban. II. Az emlmirigyek, elssorban az emlbimbk nvekedsnek kezdete, megjelenik a fan- s hnaljszrzet, nvekedni kezdenek a nagy- s kisajkak. III. Az emlmirigyek nvekedse folytatdik, a bimbudvarok kiszlesednek, s megjelennek a Montgomery-fle tuberculumok. Folytatdik a kis- s nagyajkak fejldse is. IV. Az emlmirigyek s a kls nemi szervek elrik a felntt nknl szlelt mreteket. V. Megjelenik a menstrucis ciklus. 2.5.2.1.3. A puberts meghatrozi A puberts kialakulst s fejldst idegrendszeri s hormonlis tnyezk hatrozzk meg. Dnt jelentsg a hypothalamo-hypophyseo-gonadalis tengely szerepe. Ez a tengely mr korn, a foetalis letkortl kezdve mkdik, gy a hypophysis vlaszol GnRH-ra, ill. a gondok gonadotropinokra. A puberts kialakulsban meghatroz tnyez a GnRH-secretio beindulsa, melyet a mediobasalis hypothalamus nucleus arcuatusban lv n. pulsusgenertor, oscillator (Zeitgeber) valst meg. Felttelezik, hogy ez egy intrinsic kzponti idegrendszeri gtl mechanizmus, valamint egy nemi hormon-dependens, igen rzkeny negatv feedback rendszer ellenrzse alatt ll. A GnRH episodicus termeldse indtja be a pubertst, a gonadotropinok hasonl jelleg secretio-fokozdst vltva ki. Ehhez nem szksges a gonadalis feedback mkdse, hiszen a GnRH fokozott episodicus termeldse agond betegeknl is fellp. Elbb csak alvs idejn fokozdik a GnRHelvlaszts, majd idvel szablyosabb, nagyobb amplitdjv vlik, s nappalra is kiterjed. Lenyoknl ennek kialakulsa az emlk fejldsnek kezdetre esik. Kzvetett bizonytkok (hypothalamicus daganatok, pl. suprasellaris arachnoidealis cysta, vagy GnRH-secretl hypothalamicus hamartoma okozta pubertas praecox vera) alapjn feltehet, hogy a hts hypothalamusban tallhat az intrinsic gtl idegi mechanizmus kzpontja. A GnRH-secretit szablyoz pulsus-genertor prepubertalis gtlsban sok tnyezt feltteleztek, gy noradrenerg, dopaminerg, serotoninerg s opioid mechanizmusokat, egyb gtl meditorokat (elssorban a GABA-t), egyesek mg izgat jelleg aminosavmeditorokat (glutaminsav, asparaginsav) is, valamint peptideket (pl. CRH-t, nvekedsi factorokat). Ma mr kizrhat a melatonin ilyen jelleg szerepe a femlsknl, s az bebizonyosodott, hogy az endogen opioid peptideknek sincs nagy jelentsge ebben a gtlmechanizmusban. Jelenleg a legtbb adat a GABA GnRH pulsus-genertort gtl szerept tmasztja al.

373

Az LHRH felszabadulst facilitl neurotransmitterek kzl a noradrenalin, az NPY, a galanin nem bizonyult dnt tnyeznek a pubertas beindtsban, annak ellenre, hogy a mr beindult GnRH pulsus-genertor mkdst fokozhatjk. A leptin facilitl szerept embernl vitatjk, de rgcslknl bizonytst nyert. Jelenleg a legvalsznbbnek ltszik az NMDA- s ms glutamt-receptorokat izgat aminosavak szerepe a GnRH pulsus-genertor aktivlsban (l. 64. bra).
Prepubertalis idszak (gyermekkor) Serkent GABAmeditorok neuronok Pubertas-kezdet Serkent meditorok* GABAneuronok

GnRH pulsusgenertor GnRH Hypophysis gonadotrop hormonjai FSH, LH Gondok Nemi hormonok Jelmagyarzat: : gtol,

GnRH pulsusgenertor GnRH Hypophysis gonadotrop hormonjai FSH, LH Gondok Nemi hormonok

: serkent

A prepubertalis idszakban (kisded- s gyermekkorban) a GnRH pulsus-genertort gtl intrinsic idegrendszeri mechanizmusok dominlnak (ezek felteheten elssorban GABA-erg folyamatok). A puberts kezdetekor eltrbe kerl a GnRH-secretit facilitl neuromeditorok* hatsa, melyek kzl a legfontosabbak az NMDAreceptor izgatk (serkent jelleg aminosavak, pl. az asparaginsav, glutaminsav). Ezt a folyamatot elsegtik a noradrenalin, az NPY, a NO, neurotrop s nvekedsi factorok; miutn beindul a pubertas, ezek is szerepet jtszanak a GnRH-stimullsban. N a GnRH-secretio amplitdja, s kisebb mrtkben a frekvencija is, s mindez fokozza a gonadotropinok pulsatilis secretijt, s aktivlja a gondokat. A GnRH pulsus-genertor hypothalamicus serkent factorok nlkl is kpes alapszinten mkdni.

64. bra. A pubertas beindulsnak hypotheticus mechanizmusa

Egy msik felfogs szerint, a pubertst a hypothalamicus receptorok gondhormonok irnti rzkenysgnek megvltozsa vltan ki, vagy ez kpezn a puberts beindulsnak egy msodik meghatroz tnyezjt. Eszerint, gyermekkorban a hypothalamicus receptorok rzkenysge a nemi hormonok gtl hatsai irnt jval kifejezettebb. A fejlds sorn ez az rzkenysg cskkenne s egyre magasabb nemi hormon-szintek lennnek szksgesek a gonadotropinok secretijnak gtlshoz. Adott id utn a gtls hatstalann vlik, s a magasabb gonadotropin-szint serkenteni kezdi a herk, illetve a petefszkek nvekedst s hormonelvlasztst, ami j egyenslyi helyzethez vezet.

374

Fiknl androgn hormonok hatsra mr a magzati let sorn, a hypothalamus periodicus gonadotropin elvlasztsa folytonoss vlik. Lnyoknl megmarad periodicus jellegnek, ami a menstrucis ciklust hvatott biztostani. A hypothalamuson kvl ms idegi struktrk, gy a limbicus rendszer, s az agykreg befolysoljk a puberts kialakulst (a termszeti s trsadalmi tnyezk hatsa pl. az agykrgen keresztl valsul meg). A hormonlis vltozsokat illeten sszefoglalan azt mondhatjuk, hogy a pubertas determinizmusban kezdetben az STH-termels (a nvekeds kiugrsa), a tovbbiakban pedig a gondok s a mellkvesk mkdse a meghatroz tnyez. A mellkvesekreg-eredet andrognek hozzjrulnak a nvekeds kiugrshoz, s ezek idzik el a fanszrzet kialakulst. Mindezek mellett azonban ms hormonoknak (pajzsmirigyhormonok, insulin, nvekedsi factorok stb.) is jelents szerepe van a normlis puberts kifejldsben, s mkds-zavaraik esetn pathologis elvltozsok jelenhetnek meg (lsd a kros pubertsformkat). 2.5.2.2. Kros puberts Ktfle lehet: korai pubertas, amely a normlis pubertskor eltt, illetve ksi pubertas, amely a normlis idszak meghaladsa utn jelentkezik. 2.5.2.2.1. Korai pubertas (pubertas praecox) Korai pubertas alatt rtjk a nemi rs brmely jelnek kialakulst az tlagnl 2 SD-val korbbi letkorban, vagyis lenyoknl 8, fiknl 9 ves kor eltt (ms, rgebbi adatok szerint: lenyoknl 9, fiknl 10 ves kor eltt). Kt csoportra oszthat: valdi pubertas praecox (vera), s pseudopubertas praecox. Ide sorolhatk mg harmadik csoportknt az utbbi rszleges formi is (ms nven a pubertalis fejlds izollt formi). A valdi pubertas praecoxot a hypothalamo-hypophyseo-gonadalis tengely mkdsnek korai beindulsa okozza, melyet a fiknl az androgn-secretio fokozdsa s fecundatira kpes spermiumok termelse jellemzi, mg lenyoknl a ciklikus oestrogen- s progesteronsecretio, teht a menstruatis ciklus kialakulsa, s az ovulatio megjelense. Ha a nemi rst nem a hypothalamo-hypophyseo-gonadalis tengely aktivlsa hozza ltre, nincs harmonikus pubertslefolys, s csak a nemi hormon-secretik jelentkeznek spermatogenesis, ill. ovulatio nlkl, pseudopubertas praecoxrl beszlnk Ha a gyermek sajt genetikai s gonadalis nemre jellemz pubertalis vltozsok jnnek ltre, gy isosexualis pseudopubertas praecox, ha az ellenkez nemre jellemzk, akkor heterosexualis pseudopubertas praecox ll fenn. Itt jegyezzk meg, hogy egyes szerzk a korai pubertst gonadotropin-dependens s independens formkra osztjk, az elsn a valdi pubertas praecoxot, a msodikon a pseudopubertas praecoxot rtve. 1. Valdi pubertas praecox (complett isosexualis pubertas praecox) A gametogenesis beindulsa jellemzi mindkt nemnl. A valdi pubertas praecox mindig isosexualis, az egyn genetikai s gonadalis nemnek megfelelen fejldik ki. A gonadotropin-secretio korai beindulsa jellemzi, kt formja ismeretes: GnRH -dependens s independens forma. 1) GnRH-dependens forma (a gonadotropin-dependens formk els alcsoportja), mely felntt tpus, periodicus GnRH-secretival jr, de a normlis letkornl korbban, akr mr 375

kisgyermekkorban (3-7 ves korban vagy hamarbb) jelentkezik. Ebben a formban a gonadotropinok s a nemi hormonok szintje a normlis pubertsban szleltekhez hasonl, vagyis emelkedett, az LHRH-prbra pedig pubertalis tpus LH-vlaszt kapunk Okai: lehet idiopathis vagy kzponti idegrendszeri laesik idzhetik el. idiopathis pubertas praecox. Lenyoknl ez a leggyakoribb forma, mr 3 ves kortl jelentkezhet, ltalban sporadicus, ritkn familiris. A gonadotrop- s a nemi hormon-secretio a pubertskorinak felel meg, a msodlagos nemi jellegek szablyos sorrendben alakulnak ki (lenyoknl elbb az eml kezd fejldni, majd a fanszrzet jelenik meg). El kell klnteni a kzponti idegrendszer daganatai s ms laesii okozta pubertas praecoxtl. Kezdetben idiopathisnak vlt formrl ksbb bebizonyosodhat, hogy organicus elvltozs okozta. kzponti idegrendszeri organicus laesik: fleg daganat, gyullads, srls, hydrocephalus, irradiatio, fejldsi rendellenessgek. A daganatok praevalentija azonos ugyan a fiknl s a lenyoknl, mgis a fik valdi korai puberts eseteinek kb. 30-50%-rt felelsek, mg a lnyoknl csak 5%-rt. Ezek a daganatok GnRH-t termelnek vagy mechanikai ton krostjk a GnRH-secretit gtl hypothalamicus structurkat. A laesio lehet therapis cl besugrzs kvetkezmnye is. A daganatok kzl fleg a GnRH-t secretl hypothalamicus hamartoma gyakori (mely lassan n, s nha nevet-, mskor petit mal-typus, olykor generalizlt vagy psychomotoros grcsrohamokat okoz). Elfordul azonban opticus glioma, astrocytoma, ependymoma, craniopharyngeoma, pinealoma is (utbbi fleg hypothalamicus laesik kivltsa rvn hat). Ritkn a kzponti idegrendszer hCG-termel daganatai (pl. dysgerminoma) okozzk, helyi hats tjn, megszntetve a hypothalamicus GnRH-pulsus-genertor gtlst. Mskor agytlyog, infiltratv elvltozs (tbc, sarcoidosis), arachnoidealis cysta, myelodysplasia, slyos agyi trauma vltja ki. Ritkn congenitalis syndromkkal trsultan jelentkezik, gy RussellSilver-syndroma, neurofibromatosis (fleg schiasma-daganatok rvn) vagy PallisterHall-syndroma okozza. A RussellSilver-syndromt jellemzi az intrauterin s a ksbbi nvekeds lemaradsa, vgtagasymmetria, hromszglet arc, legrbl szj, a hgy-ivari szervek rendellenessgei. 2) GnRH-independens formk (a gonadotropin-dependens valdi korai puberts msodik alcsoportja, tkp. kevert, gonadotropin-dependens/independens formk), amelyeknl nem a hypothalamicus GnRH-secretio hozza ltre a korai puberts megnyilvnulsait. tmenetet kpeznek a pseudopubertas praecox fel, s egyes krformk besorolsa az egyik vagy a msik csoportba sokszor nem teljesen egyrtelm. Nem ritkn pedig, adott id eltelte utn, a pseudopubertas praecox, secundaer mdon, valdi pubertas praecoxba mehet t. Ilyen esetek fordulnak el congenitalis adrenalis hyperplasia virilizl forminak, vagy ms tarts nemi hormon hatssal/secretival jr llapotoknak (l. a tovbbiakban) ksi kezelse utn E krkpekben az LHRH-prba nem vlt ki pubertalis tpus LH-vlaszt, s LHRH-agonistk tarts adagolsval a nemi hormon-secretio nem supprimlhat (legalbbis addig nem, amg ezek nem mennek t valdi pubertas praecoxba). Ebbe az tmeneti jelleg csoportba legtbb szerz hrom-ngy fontosabb krkpet sorol, noha kornt sincs egyetrts a besorolst illeten, sokan el sem klntik ezt az alcsoportot a gonadotropin-independens pseudopubertas praecoxtl. Ide sorolhat a McCuneAlbrightsyndroma ksi formja, a primaer hypothyreosis (ezek mindkt nemnl elfordulnak), valamint a csak fiknl elll familiaris testotoxicosis ksi formja (familiaris masculin pubertas praecox). Ms feloszts a primaer hypothyreosist nem ide, hanem a pseudopubertas praecoxhoz teszi, viszont a kezelt congenitalis adrenalis hyperplasit ebbe a kategriba

376

helyezi. Ugyanakkor kiterjesztik az utbbi krkpben tapasztalt sszefggseket a korai gyermekkorban tartsan andrognnel vagy oestrognnel kezeltekre is. A felsorolt krkpek mindenikre az jellemz (a primaer hypothyreosist kivve), hogy evolcijuk bizonyos pontjn secundaer valdi pubertas praecoxba mennek t. McCuneAlbright-syndroma (pubertas praecox, polyostoticus fibrosus dysplasia, tejeskvszer foltok, s szmos hyperfunctis endocrin-zavar trsulsa). A G-protein GSalegysgnek mutcis eredet aktivldsa folytn, mkd ovarialis cystk jnnek ltre, s beindulhat a nemi hormon-termels s a gametogenesis, a gonadotropin-secretio fokozdsa nlkl is. (A betegsgben szlelt ms autonm hyperfunctis endocrin megnyilvnulsokat pl. a hypophysealis glandulotrop-hormonok receptorainak mkds-fokozdst szintn a GS-alegysg aktivldsval magyarzzk). Amikor a csont rettsge elri a serdlkori szintet, bekvetkezik a gonadotropin-secretio is, s valdi (gonadotropin-dependens) pubertas praecox fedi el a korbbi (gonadotropin-independens) formt. familiaris testotoxicosis (familiaris masculin pubertas praecox): ritka, familiaris, autosomalis, dominns rklds krkp, melyben a pubertas jelei mr 2-3 ves korban kialakulnak, s melyet Leydig-sejt hyperplasia s germinalis sejt maturisatio jellemez, LH-stimulatio fennllsa nlkl (a basalis s az LHRH-stimullt gonadotropin-szintek prepubertalis jellegek, s az LHRH-agonistk nem gtoljk a here mkdst s rst). Oka a GSproteinhez kttt LH-receptor aktivl mutatija, mely cAMP-termeldsre vezet (Shenker s mtsai, 1993), vagyis itt is autonm gonad-hypersecretio ll fenn, mint McCuneAlbrightsyndromban, st mg patomechanizmusa is hasonl. A pubertskort elrve, az LH-secretio s az LHRH-vlasz felntt tpusv vlik, gy secundaer, LHRH-dependens, valdi korai pubertas alakul ki. Medroxyprogesteron-acett, ketoconazol, spironolacton testolactonnal kombinlva kedvez therapis hats e krkpben. Tekintve, hogy az emltett kombinci gyakran secundaer valdi pubertas praecoxot vlt ki, szksg lehet LHRH-agonista trstsra a hypophysis gonadotrop-secretijnak gtlsra. Ersebb antiandrognek (flutamid, nilutamid), illetve aromatase-gtlk (pl. letrozol) hatkonyabbak. Egyes esetekben a familiaris testotoxicosis pseudohypoparathyreosissal trsul, vagyis egyik sejtflesgben aktivl mutatio, mg a msikban inaktivlds lp fel (in vitro ksrleti eredmnyek alapjn feltehet, hogy e kt ellenttes irny folyamatot az emltett sejtek krnyezetnek hmrsklet-klnbsgei magyarzhatjk). Egyb virilisatit okoz krkpek (pl. CAH) s tarts nemi hormon-kezelsek adott id utn valdi pubertas praecoxra vezet hatsrl mr az elbbiekben szltunk. primaer hypothyreosis: slyos, kezeletlen formiban mindkt nemnl ltrejhet pubertas praecox (noha rendszerint puberts-ksssel jr). Lenyoknl okozhat csupn izollt hvelyi vrzst is (egyb megnyilvnulsok nlkl). Felttelezik, hogy a cskkent pajzsmirigyhormon-szintek miatt nemcsak a TSH, hanem a gonadotropinok secretija is fokozdik. Ms vlemny viszont az emelkedett TSH-szintet okolja, mely kpes lenne az FSH-receptorokat is stimullni. Egy harmadik felttelezs szerint a hypothyreosis hypothalamicus encephalopathit vltana ki, meggtolva gy a hypothalamus normlis gonadotropinsuppriml hatst. jabb elkpzelsek az FSH hypersecretijt helyezik eltrbe, mely a fokozott TRH-termelds eredmnye lenne. A trsul hyperprolactinaemia lenyoknl galactorrhoet okozhat. A hypothyreosis okozta pubertas praecox pajzsmirigyhormon-kezelsre kedvezen vlaszol. jabban valdi pubertas praecox kialakulst rtk le (3 ves kor utn) a fejld orszgokbl a fejlettekbe adoptlt gyermekeknl is. Etiolgija nem tisztzott, szerepe lehet benne az alultplltsgnak, ill. ezen llapot gyors megsznsnek. 377

49. tblzat. A korai nemi fejlds (valdi pubertas praecox s pseudopubertas praecox) etiopathogeneticai osztlyozsa

Valdi pubertas praecox (gonadotropin-dependens) I. GnRH-dependens forma (a gonadotropindependens formk els alcsoportja): idiopathis forma kzponti idegrendszeri organicus laesik hypothalamicus hamartoma egyb agydaganatok s laesik congenitalis syndromk II. GnRH-independens forma (a gonadotropin-dependens formk msodik alcsoportja): McCuneAlbright-syndroma, ksi forma familiaris testotoxicosis (familiaris masculin pubertas praecox) ksi formja: izollt s pseudohypoparathyreosissal trsul kezelt congenitalis adrenalis hyperplasia tarts nemi hormon-kezelsek utn primaer, nem kezelt hypothyreosis Pseudopubertas praecox (gonadotropin-independens) I. Isosexualis pseudopubertas praecox 1. Mindkt nemnl elfordul formk: McCuneAlbright-syndroma, korai forma primaer hypothyreosis (egyesek szerint) 2. Frfiak: isosexualis masculinisatio hCG-secretl daganatok: kzponti idegrendszeri Klinefelter-syndromval trsul mediastinalis tumor hepatoblastoma LH- s PRL-secretl hypophysis adenoma congenitalis adrenalis hyperplasia mellkvesekreg-daganat Leydig-sejt tumor

familiaris testotoxicosis (familiaris masculin pubertas praecox): korai izollt s pseudohypoparathyreosissal trsul forma cortisol-resistentia teratoma jatrogn 3. Nk: isosexualis feminisatio (oestrogen) teratomk, kzponti idegrendszer germinalis daganatai petefszek autonm cysti oestrogen-termel petefszek- s mellkvesekreg-daganatok: granulosasejtes tumor chorionepithelioma sex-chord tumorok anularis tubulusokkal (SCAT), PeutzJeghers-syndromval jatrogn okok II.Heterosexualis pseudopubertas praecox 1. Fiknl feminisl oestrogen-secretio: mellkvesekreg-daganatok enzymdefectusok (11-OH-lase-hiny s late-onset mellkvesekreg hyperplasia) heredaganatok: pl. sex-chord tumorok anularis tubulusokkal (SCAT), PeutzJegherssyndromhoz trsulva exogen oestrogenek 2. Lenyoknl masculinisl krkpek: congenitalis adrenalis hyperplasia (21OH-lase-, 11-OH-lase-, 3--OH-steroid-dehydrogenase-hiny); ha a virilizci mr az intrauterin letben kialakul: ni pseudohermaphroditismus mellkvesekreg-daganatok Cushing-syndroma petefszek-daganatok (arrhenoblastoma) glucocorticoid-receptor-hiny exogen andrognek

378

Klinikai tnetek: A pubertsra jellemz klinikai tnetek a nemi szervek fejldse s a msodlagos nemi jellegek kialakulsa korbbi letkorban jelentkeznek. A lnyoknl az emlk fejldst, a szrzet nvekedst, a magassg- s slynvekeds vltozsait kvetjk. Fontos a menarche idpontjnak rgztse. Fiknl a herk nvekedst, a szrzet kifejldst, a kls nemi szervek rsi folyamatt, valamint a magassg s a sly nvekedsi kiugrst ksrjk nyomon (a rszleteket l. a normlis puberts lersnl). A testmagassg kezdetben gyorsan n (mert a nemi hormonok korn stimulljk a nvekedsi porcok mkdst), a vgleges magassg azonban alacsony lesz (mert a nemi hormonok hatsra korn elcsontosodnak az epiphysis-fugk). Az alapbetegsg tnetei is jelentkezhetnek, fleg az agydaganatok jelei, nha csupn a pubertas praecox kezdete utn nhny vre. Laboratriumi s paraclinicai vizsglatok: kvetjk a csontkort, a hossznvekedst; meghatrozzuk a nemi hormonok (oestrogen, progesteron, testosteron) plasma-szintjt, amelyek magas rtkeket rnek el; a gonadotropinok szintje szintn emelkedett az letkorhoz kpest, LHRH-stimulatira fokozott az LH-vlasz; kimutathatk az ovulatio jelei; a ngygyszati vizsglat (echo): felntt mret mhet bizonyt; vizsglatok az etiolgia tisztzsra: ideggygyszati, szemszeti vizsglat, sella-felvtel, CT, hCG, pajzsmirigymkds vizsglata (FT4, T3 s TSH) stb. Krisme. Korai nemi rs, pozitv spermatogram, illetve az ovulatio jelei. Ugyanakkor gyakran fellelhetk a krkp etiolgijra utal tnetek is (pl. hypophysis daganat, primaer hypothyreosis stb). Elklnt krisme: pseudopubertas praecoxtl; a pubertalis fejlds izollt formitl; mindketttt lsd a tovbbiakban; traums, idegentest okozta, tumorlis vagy egyb eredet hvelyi vrzsektl. Evolutio s prognosis: az etiolgitl fgg. Fiknl quo ad vitam rezervlt, mert rendszerint organicus kzponti idegrendszeri elvltozs, fleg daganat okozza. Kezels: Ahol lehet, etiopathogenetikai kezelst kell alkalmazni. A daganatokat kezelni kell sebszileg, radiotherapival s/vagy gygyszerekkel. A pubertas praecoxot elidz hormonsecretikat gtolni vagy hatsaikat antagonizlni szksges. Erre tbb lehetsg knlkozik: LHRH-superagonistk (pl. buserellin SuprefactR, goserellin ZoladexR, leuprorelin LeuprolidR, nafarelin NafarelinR, valamint TryptorelinR, DeslorelinR, HisterelinR stb.), folyamatos adagols mellett a hypophysealis gonadotropin-receptorok alulszablyozst (down-regulation) vltjk ki, gy gtolvn a gonadotropin-secretit, s kvetkezmnyesen a gonad-mkdst; htrnyuk, hogy kezdetben stimull hatsak. A GnRH-antagonistk elnye, hogy tmeneti stimulatio nlkl vltanak ki gonadotropin-secretio-gtlst. 379

 hypophysealis szinten hat gonadotropin-secretio gtlk: pl. az ethinyl-testosteron (ethisteron) isoxazol szrmazka, a danazol (DanazolR, DanacrineR); ez progestagen- s andrognhats vegylet, a gonadotropin-secretio egyik legersebb gtlja; progestativ hats vegyletek, pl. medroxiprogesteron-acett (szjon t vagy depo- formban): per os 5-10 mg-ot adunk naponta ktszer, ill. a depo-ksztmnyeket hetente vagy kt hetente egyszer adagoljuk. E progesztagn hatsa komplex: a gonadotropin-secretit hypothalamicus s hypophysealis szinten egyarnt gtolja, mg gond-szinten a gonadotropinok hatsait cskkenti. Mivel glucocorticoid tulajdonsgokkal is rendelkezik, az ACTH-secretit szintn gtolhatja. Tarts adagolsa sorn Cushing-syndromhoz hasonl elvltozsokat is szleltek; antiandrognek, pl. cyproteron-acett testotoxicosisban; ez a vegylet antigonadotrop s progestativ hatsokkal is rendelkezik. Ez is gtolja az ACTH-t, de nem okoz Cushingsyndromaszer tneteket. Adagja, szjon t, 70-100 mg/m2/nap; az egyes formknl elzetesen emltett kezelsi lehetsgek szintn figyelmet rdemelnek. 2. Pseudopubertas praecox (incomplett isosexualis s heterosexualis pubertas praecox) Nem jr gametogenesis megjelensvel; a nemi rst nem a hypothalamo-hypophysis-gonadtengely aktivldsa hozza ltre, hanem egyes rendszerint perifris eredet sexualhormon-secretik korai beindulsa. Ezek legalbbis kezdetben az esetek tbbsgben gonadotropin-independens formk. A pseudopubertas praecox lehet isosexualis jelleg, amikor az egyn genetikai s gonadalis nemnek megfelel korai nemi rs indul be, s lehet heterosexualis, amikor az ellenkez nem jellegzetessgei kezdenek kialakulni, vagyis a fik feminisatija, ill. a lenyok masculinisatija. Etiopathogenesis s osztlyozs: A gond- vagy a mellkvesekreg-hormonok, exogen nemi hormonok s hCG- vagy LHtermel daganatok (utbbiak fleg fiknl) hozhatjk ltre. Egyes elvltozsok mindkt nemnl, msok csak (vagy elssorban) frfiaknl, ill. csak (vagy fleg) nknl fordulnak el. 2.1. Isosexualis pseudopubertas praecox: a) Mindkt nemnl elfordul krkpek vagy elvltozsok. Ide tartozik a McCuneAlbrightsyndroma korai formja (amely inkbb lenyoknl fordul el, s adott id utn secundaer valdi pubertas praecox-sz alakulhat), s a hypothyreosis e krkpek alkalmanknt fokozott gonadotropin-secretival jrhatnak. Olyan esetekben, amikor ez fennll, mindkett kimerti a valdi pubertas praecox jellegzetessgeit (l. rszletes trgyalsukat ott). b) Frfiaknl elfordul krkpek isosexualis masculinisl llapotok: gonadotropin-secretl daganatok: a plasma hCG-szint magas anlkl, hogy az FSH- vagy LH-szint emelkedett lenne. A kzponti idegrendszerben, gy a hypothalamusban fordulhatnak el chorionepitheliomk, germinomk, teratomk. Az itt termeld kismennyisg hCG nem mutathat ki az ltalnos keringsben, egyeseknl viszont megjelenik a liquorban. Jelents lehet e daganatok mechanikai, laesionalis hatsa, amelyrl a valdi pubertas praecox keretben volt sz. Mskor hCG-t a mediastinumban (pl. gyakran Klinefelter-syndromban), a gondokban, a tdben vagy a retroperitoneumban elfordul chorionepitheliomk, egyes teratomk vagy

380

vegyes germinalis daganatok secretlnak. Prepubertalis lnyoknl noha ritkn nluk is szlelhet ilyen hormont termel daganat a hCG-nek alig van hatsa. A hCG forrsa lehet ms localisatij germinalis daganat, hepatoma vagy hepatoblastoma. A germinomk vlaszolhatnak chemo- s/vagy radiotherapira, ami a pubertas praecox regressijt vltja ki, ha a csontkor mg 11 v alatt van. fiknl LH- s PRL-secretl hypophysis adenoma is okozhat pubertas praecoxot; fokozott androgn-secretio a mellkvesekreg vagy a herk szintjn: congenitalis adrenogenitalis syndroma (CAH), enzym-defectusok miatt:leggyakoribb a 21-OH-lase-hiny, ritkbb a 11--OH-lase-deficientia, melyek virilisatira vezetnek (l. az adrenogenitalis syndroma fejezetben); ha e syndromt tartsan (a beteg 4-8 ves korig) nem kezeltk, a megfelel glucocorticoid-kezels felfedhet egy GnRH-dependens, secundaer valdi pubertas praecoxot, melyet a kezels megkezdse eltt mr tartsan hat andrognek hoztak ltre, a hypothalamicus s a somaticus maturisatio meggyorstsval; mellkvesekreg daganatok: a virilisl carcinomk (nagymennyisg DHEA-t, DHEAS-t s ritkn testosteront secretlva) isosexualis korai nemi rst s nvekedsi zavart okoznak fiknl; a ritka adenomk testosteront s aldosteront termelve a korai nemi rs mellett hypertonit s hypokalaemit is kivltanak. hormontermel heredaganatok, pl. Leydig-sejt tumor, mely egyoldali herenvekedst okoz; familiaris testotoxicosis (familiaris masculin pubertas praecox), melynek csak a korai formja tartozik ide, ti. a ksi forma valdi pubertas praecoxra vezet (l. ott). A testotoxicosis lehet izollt vagy trsulhat pseudohypoparathyreosissal. cortisol resistentia-syndroma (glucocorticoid-receptor-hiny); nha teratomk (pl. hCG-t vagy LH-t termelve), bronchus-carcinomk (paraneoplasis syndromk keretben); jatrogn okok: exogen andrognek alkalmazsa kapcsn. c) Nknl elfordul krkpek isosexualis feminisl llapotok: Kzs bennk az oestrogen-secretio, amely meghatrozza a ni irny fejldst. teratomk (melyek oestrogent, hCG-t s placentalis lactogent termelnek), teratocarcinomk, valamint a kzponti idegrendszer germinalis daganatai ugyancsak oestrogen-secretio rvn okoznak korai nemi fejldst lenyokban (a tiszta hCG-termel daganat nem jr ilyen kvetkezmnyekkel); petefszek-cystk: megnagyobbodott antralis tszk termelhetnek oestrogent, s akr valdi pubertas praecoxot is elidzhetnek. Az LH-szint alacsony, s LHRH-secretira prepubertalis tpus vlaszt kapunk. Eddig az FSH-receptor szintjn aktivl jelleg mutatikat nem rtak le, noha ezek lte nem kizrhat, ugyanis mutatik elfordulnak. Koraszltteknl lertak olyan cystkat, melyek LHRH-ra reagltak. A petefszek follicularis cystinak kezelsre hasznosnak bizonyultak az LHRH-agonistk, ms esetekben a medroxyprogesteron-acett, illetve az aromatase-inhibitorok vltak be. oestrogen-termel petefszek- vagy mellkvesekreg-daganatok: a petefszkek granulosasejt-daganatai gyermekkorban ritkk, nagyrszk jindulat s bimanualis vizsglattal (vagy echographival) kimutathat; a plasma oestradiol-szint magas lehet, a gonadotropin-

381

szintek rendszerint supprimltak. Egyb daganatok is termelhetnek oestrogeneket, pl. cskgondokban kialakul gonadoblastomk, petefszek-carcinomk, cystadenomk stb. PeutzJeghers-syndroma: az ajkak, az ujjak, a szjnylkahrtya pigmentatijval jr, a tpcsatorna szintjn hamartomaszer polyposis alakul ki, s a beteg malignus daganatok ltrejttre hajlamos. A syndromhoz trsulnak sex-chord tumorok anularis tubulusokkal, utbbiak ilyenkor mindig benignusak, gyakran ktoldaliak. Az ltaluk secretlt oestrogenek isosexualis korai nemi rsre vezethetnek (lenyoknl), ill. feminisatira (fiknl, l. a kvetkezkben). jatrogn okok: hCG, oestrogenek, andrognek s anabolizl steroidok (amelyek oestrogenekk metabolizldnak), anticoncipiensek, oestrogen-tartalm lelmiszerek, vagy helyi alkalmazs szerek. 2. 2. Heterosexualis pseudopubertas praecox: fiknl heterosexualis feminisl llapotokat idzhetnek el: oestrogen-secretl mellkvesekreg- vagy heredaganatok, 11-OH-lase-hiny s late-onset mellkvesekreg hyperplasia (utbbiakban az ok a fokozott mrtkben kpzd mellkvesekreg-eredet andrognek talakulsa oestrognn), sex-chord tumorok anularis tubulusokkal (SCAT), PeutzJegherssyndromhoz trsulva, valamint exogen oestrogenek. kislnyoknl a heterosexualis masculinisl llapotok virilizcis tnetcsoportknt lpnek fel; ezeket adrenogenitalis syndroma, mellkvesekreg-daganatok, illetve Cushing-syndroma okozza. Congenitalis mellkvesekreg hyperplasiban (21-OH-lase-hiny, 11-OH-lasehiny, igen ritkn 3--OH-steroid-dehydrogenase deficientia), ha a virilizci mg az intrauterin letben ltrejtt, ni pseudohermaphroditismus kvetkezik be, mely mr a szletskor diagnosztizlhat. Masculinisatit okozhatnak mg petefszek-daganatok (pl. arrhenoblastoma), glucocorticoid-receptor-hiny s exogen andrognek is. Klinikai kp: a termeld sexualhormon(ok) fggvnye, az etiolginl emltetteknek megfelelen. Krisme: Az alapbetegsg krismjre kell trekedni, a fenti kroktanbl kiindulva. A szksges paraklinikai s laboratriumi vizsglatok az emltett krkpek jellegzetessgeibl addnak (sexualhormon-meghatrozsok, gonadotropinok kimutatsa, kpalkot vizsglatok stb.). Fontos megjegyezni, amint az elzekben ezt mr hangslyoztuk , hogy a pseudopubertas praecox beindthatja a hypothalamus-hypophysis-gonad tengely rst, s gy valdi pubertas praecox kialakulst okozza. gy, fleg bizonyos krkpekben (McCuneAlbright-syndroma, congenitalis adrenalis hyperplasia) a pubertas praecox kevert tpusai jnnek ltre, amikor a csontkor elri a pubertalis fejlettsget (10,5-12,5 v). 3. A pubertalis fejlds izollt formi (varinsai.) (Pubertalis dyscrepantik. Rszleges incomplett korai nemi fejlds) Szmos szerz az itt kvetkez megnyilvnulsokat, vagyis az izollt korai thelarcht, pubarcht, ill. menarcht nem ebben a fejezetben trgyalja, hanem a pubertas praecoxtl elklntve, ugyanis az esetek tlnyom tbbsgben bizonythatan nincs korai nemi rs. Msok az emltett esetekben egyes somaticus jellemzk korai, izollt jelentkezsrl beszlnek. Korai thelarche Az emlmirigyek korai (8 ves kor alatti) kialakulst jelenti lenykknl. Leggyakoribb kt ves korban, 4 ves kor felett ritka Lehet symmetricus, bilateralis, vagy asymmetricus,

382

unilateralis. Az emlbimbk s bimbudvarok kicsik maradnak s nem pigmentldnak. Rendszerint nincsen patholgis jelentsge, gyakran (70-80%-ban) spontn visszafejldik, nhny ht vagy hnap alatt. Etiopathogenesis: Jelentkezst ovarialis cystk kialakulsa magyarzza, melyek meghaladjk a 0,5 cm tmrt, s intermittl mdon kismennyisg oestrogent secretlnak. Spontn alakulnak ki, s ugyangy el is tnnek (echographival kimutathatk). Msok szerint az elvltozs oka feltehetleg az emlmirigy oestrognreceptorainak fokozott vlaszkszsge lehet. A prolactinnak sokan nem tulajdontanak ebben szerepet, s gy vizsglatt flslegesnek tartjk Laboratrium: oestrogen, gonadotropinok, prolactin ltalban normlrtkek, de az oestrogen- s az FSH-szint enyhn emelkedett is lehet. LHRH-ra fokozott az FSH secretija, mg az LH- nem. Kezelst nem ignyel, de ellenrzst igen (ritkn elfordulhat oestrogen-termel daganatok sorn, vagy hyperprolactinaemis llapotokban, pl. hypothyreosisban is). Ez utbbiak tisztzsra, gyan esetn, el kell vgezni a megfelel paraclinicai s laboratriumi vizsglatokat. Tarts (flven tli) fennlls szintn indokolja ezek elvgzst. A pubertas mg a tartsan fennmarad esetekben is idejben jelentkezik, de elfordul, hogy kzponti, vagy perifris (ovarialis) eredet korai tlmkds alakul ki. Korai pubarche (adrenarche) Mindkt nemnl elfordulhat. Lnyege, hogy korn (7 ves kor krl) fejldik ki a fanszrzet (korai pubarche) s/vagy a hnaljszrzet (korai axillarche). Etiolgia: Rendszerint korai mellkvesekreg-eredet androgn-secretio (korai adrenarche) okozza. Kimutathat a DHEA, a DHEAS, az androstendion s ritkn a testosteron enyhn emelkedett secretija, valamint ezek fokozott vlasza ACTH-stimulatira s gtlsa DXMprba sorn. Korai adrenarcheban a gonadotropin-szint normlis, s LHRH-ra sem fokozdik a prepubertalis szintnl magasabb rtkekre. Ritkn tmeneti ovarialis (petefszekcystaeredet) androgn-secretival trsul. Az esetek egy rszben nem mutathat ki hyperandrogenaemia; ilyenkor magyarzatknt felmerl az emltett regik szrtszinek fokozottabb androgn-receptivitsa. Elklntend: fiknl congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) ksi forminak megnyilvnulsaitl (isosexualis pseudopubertas, ill. pubertas praecoxtl). Ms kros folyamatoktl ugyancsak el kell klnteni, fleg ha egyb androgenizcis tnetek (lenyoknl clitoris-megnagyobbods, hangmlyls) is jelentkeznek gy: androgn-termel mellkvesekreg-daganatoktl, petefszek-, vagy heredaganatoktl, olykor valdi pubertas praecoxtl. Az emltett kros folyamatok tisztzsra el kell vgezni a megfelel krkpek kimutatsra szolgl laboratriumi s paraklinikai vizsglatokat (mellkvesekreg-eredet andrognek, petefszek-, illetve here-eredet andrognek meghatrozsa, stimullsa s gtlsa, kpalkot eljrsok). Kezels nem szksges, flvenknti ellenrzs ajnlott.

383

Korai menarche A menstrucis ciklusok izollt megjelense 9 ves kor alatt, anlkl, hogy a sexualizlds ms jelei is kialakulnnak. Nagyon ritka elvltozs. Etiolgija nem teljesen tisztzott. El kell klnteni ms hvelyi vrzsektl: oestrogen-adagols, idegentest, daganat, (pl a genitlik carcinosarcomja, botryoid sarcomja), granulomk, hvelyi- vagy mhfertzsek fennllttl. Felmerl, hogy kisebb fok mheredet vrzs tmeneti follicularis cysta regressijt kveten, megvonsos vrzsknt jhet ltre. Ki kell zrni a valdi pubertas praecoxot is. Javasolhat vizsglatok: gonadotropin- s nemi hormon-meghatrozsok, hasi s kismedencei ultrahangvizsglat, vaginoscopia esetleg laparoscopia. A pseudopubertas praecox szokvnyos s partialis forminak kezelse Ha lehetsges, etiolgiai kezels (hormontermel daganatok eltvoltsa), substitutiv, suppressiv hormonkezelsek (pl. adrenogenitalis syndromban), szksg esetn plasztikai mtti korrekcik elvgzse (lsd a megfelel fejezetekben). 2.5.2.2.2. Ksi pubertas (pubertas tarda) Ha a puberts a msodlagos nemi jellegekkel (legalbbis kifejldsk beindulsval) lenyoknl csak 14, fiknl pedig csak 15 ves kor utn jelentkezik, ksi pubertsrl beszlnk. Az is elfordul, hogy a pubertas teljesen elmarad. Gyakorisga 1:150. Etiolgiai szempontbl az esetek 3 csoportba sorolhatk: hypothalamicus-, hypophysealis- vagy gonderedet formk. 1) Hypothalamicus formk. A GnRH pulsatis secretija nem alakul ki idben: idiopathis vagy pedig genetikai tnyezk magyarzzk (csaldi jelleg). A csaldi jelleg kssnl spontn pubertas alakul ki, gy 18-20 ves kor krl; hypothalamo-adenohypophysealis syndromk (BabinskyFrhlich, LaurenceMoon BardetBiedl, PraderWilliLabhart, KallmannDe Morsier s hasonl syndromk); organicus hypothalamicus elvltozsok: craniopharyngeoma, glioma, germinoma, egyb idegrendszeri laesik (l. a hypothalamus pathologijnl); ltalnos anyagcserezavarok miatt: congenitalis cardiopathik, nephropathik, cirrhosis, anaemik, tbc, diabetes mellitus, encephalopathik, rossz tpllkozs, coelikia stb.; slyos stressz, kifejezett terhels, versenysportok; kros elhzs (rendszerint bulimia miatt) vagy fogys (anorexia nervosa sorn); endocrin okok, pl. hypothyreosis miatt (T4,T3 TRH PRL GnRH ); 2) Hypophysealis formk (hypogonadotrop hypogonadismusok). A hypophysis nem vlaszol megfelelen a GnRH-secretira. Oka lehet congenitalis vagy szerzett. panhypopituitarismus vagy partialis hypophysis-elgtelensg, cskkent gonadotropinsecretival (pl. idiopathis forma, izollt LH-hiny, prolactinoma, chromophob adenoma, empty sella syndroma, hypophysis krnyki daganatok s gyulladsok, trauma, besugrzs, mtt stb.). 3) Primaer gond-elgtelensg (hypergonadotrop hypogonadismusok). A gonadotropinsecretira nincsen vlasz, a gondok laesija miatt. Elidzhetik: gond-dysgenesisek (Tur-

384

ner-, Klinefelter-syndroma, tiszta gonad-dysgenesis), traumk, gyulladsos gond-laesik, fertz betegsgek (parotiditis), besugrzs, bizonyos gygyszerek (cytostaticumok), mtt. Mskor a gonadotrop-hormonok irnti rzketlensg idzi el (pl. resistens ovariumsyndroma). A gondok korai regressija szintn okozhatja. Autoimmun oophoritis, Addisonkr, sarcoidosis, dystonia myotonica, ataxia teleangiectatica ugyancsak ltrehozhatja. Trsulhat egyb autoimmun megbetegedsekkel (l. autoimmun polyglandularis hinysyndromkkal) is. Diagnosis. Az anamnesis alapjn tisztzzuk van-e olyan elzmny, amely magyarzatul szolglhatna a pubertas kssre (pl. csaldi, egyni, stressz, betegsgek, chemotherapia, mtt, sugrkezels, gygyszer stb.). Kezdhet a kivizsgls progesteron-teszt elvgzsvel, pl. lynestrenol adagolsval (10 mg/nap, 5 napon keresztl). Ha egy hten bell bekvetkezik a megvonsos vrzs, slyosabb elvltozsra nem kell szmtanunk. Ilyen esetben 23 cikluson keresztl tancsos megismtelni a kezelst. Alternatvaknt clomiphen-citrat (2 50 mg/nap) alkalmazhat a ciklus 2. napjtl a 6.-ig. Ha r 2830 napra ez is kivltja a vrzst, az endocrin eltrs minimlis, s a kezels kiltsai jk (stressz vagy intenzv fogykra mellzend). Ha nincs terhel krelzmny, kt eset lehetsges. Lehet a beteg csaldi jelleggel vagy sporadicus mdon ksn r, ilyenkor a gonadotropinok kzel normlis, mg a pajzsmirigyhormonok s a prolactin normlis szinten tallhat. A csontkor elmaradhat az letkortl, de normlis is lehet, s a nemi hormonok szintje alacsony. Az FSH-terhels pozitv, a progesteron-teszt lehet pozitv (ez azt jelenti, hogy oestrogen-secretio ltezik), vagy negatv (alacsony vagy hinyzik az oestrogen-termels). A msik forma a hypothalamo-hypophyseo-gonadalis zavar, melyben ugyancsak alacsony a nemi hormonok szintje. Ha ez centrlis eredet (hypothalamicus vagy hypophysaer), a gonadotropin-szintek alacsonyak, ha perifris, azaz gond-eredet, akkor magasak. Az egyes diagnosisok tisztzsra el kell vgezni azokat a vizsglatokat, amelyeket a konkrt eset szksgess tesz (pl. laparoscopia, gonad-biopsia, chromosoma-vizsglat, pajzsmirigy-, mellkvesekreg-hormonvizsglatok, ltalnos laboratriumi vizsglatok). Amenorrhoea esetn nagyjbl rvnyesek azok az eljrsok, amelyeket a secundaer amenorrhoea kivizsglsnl ismertetnk (prolactin-, progesteron-, oestrogen-teszt, FSH-,LHmeghatrozs), s szksg szerint az elbb emltett laboratriumi kivizsglsok. A ksi pubertas kezelst illeten: a csaldi jelleg formknl vrakoz llspontra helyezkednk; ahol lehet, etiolgiai kezelst vgznk (pl. ltalnos anyagcserezavarokban); hypothalamo-adenohypophysealis syndromkban GnRH-ksztmnyeket, mg hypophysealis eredet hypogonadotrop hypogonadismusokban gonadotropinokat (hCG- s hMGtartalm ksztmnyeket) adagolunk; bevezet kezelsknt, a gonadotropin-receptorok rzkenysgnek fokozsra, sexualhormonokat is adhatunk, vltoz ideig. primaer gond-elgtelensg eseteiben, ahol lehet, etiolgiai kezelst alkalmazunk, msutt sexualhormon substitutit vezetnk be (pl. Turner-syndromban mestersges ciklusokat hozunk ltre, oestro-progestativ kombincikkal). A nknl fellp pubertas tarda s hypogonadismus hormonlis kezelst illeten az 50. tblzat ad irnyelveket.

385

50. tblzat. A ni pubertas tarda s hypogonadismus hormonlis kezelse

Hormontpus oestrogen

Hatanyag ethinyl-oestradiol (E2)

Beviteli Adag t po. 10-30 g/nap

Idtartam

Javallat

elbb 3 secundaer nemi hnap, jellegek majd fejlesztse, valamint a hossz21 nap/ nvekeds cyclus. kentse ser-

conjuglt oestrogen ksbb: E2 + medroxyprogesteron progesteron acett anabolicus steroid gonadotropin oxandrolon

po. po.

0,150,3 mg/nap 5 mg/ nap

10 nap/ mestersges cyclus cyclusok kialaktshoz vltoz constitutionalis nvekedsi kss ovulatioinductio ovulatioinductio, hypothalamicus eredet esetn

po.

0,050,1 mg/kg/nap 75-150 NE/nap

hCG, hMG

im.

szksg szerint 60120 perc

GnRH, vagy syntheticus -analg decapeptidek

iv./sc. 25250 (pump.) ng/kg

2.5.3. A gondok normlis mkdse s functio-zavarai Elbb a normlis, majd a kros gond-mkdseket trgyaljuk, kezdve a here, s folytatva az ovarium problmakrvel. 2.5.3.1. A here Anatmia: Pros szerv, a herezacskban helyezkedik el, felsznt ktszvetes tok (tunica albuginea) bortja. Fiatal felnttnl a herk slya (egyenknt) 10-16 g, dimensii 42,53 cm. 200 kalak lebenyre oszlik, parenchymjt ktfle szveti elem kpezi: a herecsatorncskk (tubuli seminiferi): a herk 80-90%-t alkotjk; a csatorncskkat blel csrahm kpezi a spermiumokat; kb. 200 milli spermium termeldik naponta, normlis krlmnyek kztt. Itt tallhatk az n. Sertoli-fle dajkasejtek is. A tubuli seminiferi contorti a tubuli rectibe, majd a rete testisen t a ductuli efferentesbe vezetnek; innen a mellkhere ductus epididymidise, majd a ductus deferens, illetve a ductus ejaculatorius kpezi a spermiumok tjt. A sperma-plasma a jrulkos nemi mirigyekben, gy a prostatban, a vesicula seminalisban s a Cowper-fle bulbourethralis mirigyekben termeldik. a herecsatorncskk kztt tallhatk a Leydig-fle sejtek, ezek a testosteront termel endocrin-functij sejtek. lettan: A fentiekbl kvetkezik, hogy a here functija ketts: excretoros, azaz a spermiumok termelse s secretoros, vagyis a testosteron elvlasztsa. A testosteron, 19 C-atomos steroid molekula, a here f hormonja.

386

Az intrauterin let sorn a magzati here differencildsa a 43. s 50. nap krl teljesedik ki. A Sertoli-sejtekben termeld Mller-cs-gtl-anyag (egy glycoprotein), e cs kpleteinek atrophijt vltja ki, s ez a terhessg kb. 60. napjig bekvetkezik. A Leydig-sejtek andrognjei viszont a Wolff-cs fejldst s differencildst idzik el, belle alakulnak ki a bels s kls frfi nemi szervek. Szletskor a testosteron-termels hirtelen megsznik, s csak a serdlkor eltt nhny vvel indul be jra. A frfi nemi rettsg korban a testosteron elvlasztsa folyamatos, szemben a ni hormonok ciklikus secretijval. 50-60 ves kor utn elvlasztsa fokozatosan cskken, de a spermatogenesissel egytt a ks regkorig fennmaradhat, a petefszek mkdsvel ellenttben. A vrben a testosteron hordozfehrjhez kapcsoldik: SHBG-hez (sex hormone binding globuline) kb. 60%-ban, albuminhoz 38%-ban s csak 2% marad szabadon. Csak a szabad testosteron hatkony, mert csak ez kpes tjutni a sejthrtyn. 5-reductase enzym hatsra alakul t aktvabb formv, azaz dihydrotestosteronn (DHT); ez kapcsoldik a nuclearis receptorhoz s indtja be a specifikus gn-mkdst. A DHT kb. 80%-a a testosteron peripheris talakulsbl szrmazik, mg 20% mr a Leydig-sejtekben ltrejn. Az 5reductase hinyban, vagy a peripheris androgn-receptorok resistentija esetn, frfi pseudohermaphroditismus jn ltre (pl. testicularis feminisatio vagy Morris-syndroma). A testosteron, aromatase enzym hatsra, oestrogenekk alakul t (fordtott irny t-alakuls nincs). Ennek tudatban kell lennnk, fleg androgn-kezels alkalmazsakor. Termeldnek a herben egyb steroidok is, de jelentsgk normlis krlmnyek kztt sokkal kisebb. Pl. az androstendion nemcsak itt, hanem a mellkvesekregben is secretldik, mg egy msik gyenge androgn, a DHEA, kizrlag mellkvesekreg-eredet. E kt androgn egytt sem teszi ki a kering ssz-andrognek 10%-t. Az oestrogenek mg kisebb menynyisgben tallhatk meg a frfi szervezetben, s az andrognek peripheris talakulsbl, valamint a Leydig-sejtekbl szrmaznak. jabban szmos peptidet is kimutattak a hereszvetben, melyek, rszben localis hormonokknt, paracrin functit tltenek be a here mkdsben, rszben pedig a centrlis szablyoz mechanizmusokban vesznek rszt. A Sertoli-sejtek termelik a mr emltett Mller-cs-gtlanyagot, de az inhibineket valamint az activint is. Az inhibinek (A s B) a TGF (transforming growth factor beta) csald tagjai s az FSH-secretit gtoljk, mg az activin ugyanezt a folyamatot serkenti. A Sertoli-sejtben termeldnek ms peptidek is, pl. andrognkt fehrje (androgen binding protein ABP), EGF, cytokinek, transferrin stb. (l. a DNERnl). A Leydig-sejtekben nvekedsi factorokat (pl. IGF-I), cytokineket (IL1), st CRH-t, GHRH-t, oxytocint, vasopressint, angiotensin-II-t is kimutattak. Endogen opioid peptideket ugyancsak talltak a hereszvetben, s paracrin hatsokat tulajdontanak nekik. A heremkds szablyozsa A here mkdst a gonadotrop hormonok serkentik: az FSH a here kanyarulatos csatorncskinak nvekedst, a spermatogenesist s a Sertoli-sejteket; az LH (ICSH: interstitialis sejteket stimull hormon) a Leydig-sejtek hormonelvlasztst fokozza. A hyperprolactinaemia gtolja a here mkdst, bizonyra a gonadotropin-secretio, valamint a herk gonadotropin-rzkenysgnek cskkentse rvn. A gonadotropin-secretit a hypothalamicus LHRH ellenrzi, mg ennek elvlasztst magasabb idegi kzpontok (limbicus rendszer, agykreg stb.) befolysoljk, neurotransmittereken keresztl (l. a hypothalamus fejezett). Az LHRH elvlasztst a noradrenalin serkenti, mg a 387

DA s az 5-HT gtolja. A PRL-secretit a DA gtolja, mg az 5-HT serkenti (l. rszletesebben a PRL-nl). Az LH serkenti a testosteron-synthesist a Leydig-fle interstitialis sejtekben. A testosteronszint emelkedse viszont negatv feedback rvn gtolja az LH-secretit; az andrognek gtl hatsa fleg a hypothalamus szintjn jn ltre (a bellk localisan keletkez oestradiol tjn), de a hypophysisre is hatnak. Az FSH serkenti a Sertoli-sejtekben a spermatogenesist s az inhibin-secretit. Az inhibin elssorban direct hypophysealis szinten gtolja az FSH elvlasztst, de felteheten a hypothalamuson keresztl is. A sexual-steroidok szintn gtolhatjk az FSH-secretit, de ennek lettani jelentsge nem tisztzott. Az ugyancsak a Sertoli-sejtekben keletkez activin viszont serkenti az FSH elvlasztst a hypophysisben. Az emltett hatsok intensv kutats, s gy nem ritkn vita trgyt is kpezik. Az LHRH-, ill. a gonadotropin-secretio pulsatilis jellege (90-knt) a frfi szervezetben is megtallhat, mg periodikus, ciklikus jellege elveszett. Ez a magzati here testosteron-secretijnak kvetkezmnye, mely az n. kritikus peridusban a hypothalamus biolgiai rjnak desensitizlst idzte el (ez megtrtnhet lenymagzatban is exogen vagy endogen andrognek hatsra, amely majd a puberts utn cikluszavarokra vezet).
hypothalamus GnRH : serkent : gtl : bizonytott : felttelezett testosteron (a Leydigsejtekbl)

FSH LH (ICSH) Sertoli-fle dajkasejtek Spermium Inhibin

. .

hypophysis

Leydig-fle interstitialis sejtek

Activin

. .. .

clszvetek msodlagos nemijellegek

64. bra: A hypothalamus-hypophysis-here tengely hormonlis szablyozsa

A testosteron lettani hatsai: A here endocrin mkdse az embrionlis let korai szakasztl beindul s szksges: a bels s kls frfi nemi szervek kifejldshez; zavartalan mkdskhz (libido, potentia); a msodlagos nemi jellegek kialaktshoz s fenntartshoz. 1. Hatsai a herre s a nemi szervekre. A herben, a csrahm kifejldshez, tpllshoz, valamint a spermatogenesis beindtshoz s fenntartshoz szksges. Ezt a hatst az FSH, tovbb feltehetleg az STH s a T4 jelenltben fejti ki. A penis nvekedse s sexualis

388

mkdse (potentia coeundi), a prostata, ondhlyag, valamint a mellkherk, Cowpermirigyek kifejldse s mkdse, tovbb a scrotum nvekedse s pigmentltsga ugyancsak a testosteron genitalis hatsnak tulajdonthat. 2. Extragenitlis hatsai: Ilyen a frfias szrzet kifejldse: bajusz s szakll, rombusz alakban a kldk fel terjed fanszrzet, a trzsn jellegzetesen elhelyezked, valamint az orr- s flnylsokban elfordul szrzet, a sajtos kopaszods. Az n. bisexualis szrzet hnaljszrzet, distalis pubes, vgtagszrzet az egszsges nkre jellemz cseklyebb testosteron-hats eredmnye. Az asexualis szrzet haj, mrskelt vgtagszrzet, szemldk s szempilla kifejldsben a testosteronnak nincs szerepe. A br faggymirigyeinek s verejtkmirigyeinek (hnalj, genitlk) stimullsa szintn testosteron-hats eredmnye, s acnekat eredmnyezhet. A puberts idejn bekvetkez csontvz-nvekeds, majd az epiphysis-fugk zrdsa, a jellegzetes csontvz, izomzat s zsreloszls ugyancsak testosteron-hatsra jn ltre, ppgy mint a ggef kifejldse s a vele kapcsolatos hangmagassg s hangszinezet megvltozsa. 3. ltalnos anyagcsere-hatsok: A testosteron fokozza a fehrje-synthesist, calcium- s phosphat-retentit okoz, gy elsegti a csontosodst. Anabolizl hatsa rvn a csontvelben serkenti az erythropoesist, ezrt a frfiak haemoglobin- s haematocrit-rtkei fiziolgisan is magasabbak, mint a nki. Ilyen alapon androgn-anabolikus steroidokat hasznlnak bizonyos fajta anaemik kezelsre. Idegrendszeri hatsai: fokozza a teljestkpessget fizikai s szellemi tren egyarnt, az assotiatit, dynamisl s optimizmust sugall. Hypogonad frfiben fokozza a libidt, s helyrelltja a potencit. Kasztrci utn kisebbsgi komplexumok, neurovegetatv zavarok lpnek fel. Andrognek felelsek a normlis ni libidrt is. A heremkds vizsglata: Az anamnesis s a rszletes fiziklis vizsglat ami elssorban a nemi szervekre s a msodlagos nemi jellegekre irnyul rtkes adatokat szolgltat. gy, fontos a testarnyok, az izomzat, a zsrprna eloszlsa, az emlk, a szrzet, a hangmagassg, az dmcsutka megfigyelse. A here vizsglata (tapints, echographia, Prader-fle orchidometer), a penis morphologiai megtlse, s az urolgiai vizsglat (prostata) ugyancsak lnyeges. Morphologiai vizsglatok: Barr-teszt s caryogramm: A Barr-testecskk a maghrtya bels felsznn tallhat, apr, flhold-alak, sttre sznezd kpletek. A szjnylkahrtybl vett sejtkaparkon vagy leucocytkban vizsglhatk. A mdszer a sex-chromatin kimutatsra szolgl (a Barr-testecskk szma: n-1, ahol az n az X chromosomk szmt jelenti). gy, normlis esetben, frfiaknl nem mutathat ki Barr-testecske. A caryogramm megbzhatbb adatokat ad gonad-dysgenesisek s ms chromosomarendellenessgek kimutatsra. Frfinl normlisan 46 XY. A spermatogram, a herebiopsia s a laparoscopia a frfi sterilits fejezetben kerl ismertetsre. Kpalkot-eljrsok: Sella-felvtel (hypophysis-adenoma gyanja esetn), kzt- s trdizleti felvtel (a csontkor megllaptsra s a nvekedsi porcok megtlsre), gerincfelvtel (osteoporosis), deferentographia ( az excretis sterilits vizsglatra) hasznos eljrsok lehetnek.

389

Hormonvizsglatok: Alapszintek: l. 59. tblzatban is : plasma testosteron-szint: normlrtkek: 2,5-10,5 ng/mL vagy 5,2-22,9 nmol/L, ms laboratrium szerint 9-30 nmol/L. A testosteron-meghatrozsok a gonadotropinokival ellenttben specifikusak, rzkenyek, megbzhatak. Mgis, a napi ingadozs miatt, tancsos 3 vrmintt levenni 20 percenknt, s a nyert savkbl egyenl mennyisgeket sszenteni a meghatrozshoz. Mivel a testosteron 98%-ban fehrjkhez kttt, utbbiak mennyisgi vltozsa jelentsen befolysolja az sszrtket. Ezrt, ha az ssztestosteron az als hatr kzelben van, ajnlatos a szabad-frakcit is meghatrozni (normlrtke > 50 pg/mL-nl, 50-210 pg/mL); plasma-DHT-szint: a dihydrotestosteron normlis rtke 15-75 ng/mL kztt van; vizelet 17-KS: a gyenge andrognek metabolitjaibl szrmaznak; dnt mdon mellkvesekreg-eredetek, a testosteronbl csak 1 %-uk keletkezik (lsd a mellkvesekregnl); plasma-oestradiol-szint: frfiaknl 15-40 pg/mL (msok szerint: 60 pg/mL alatt); plasma FSH-szint: 1,7-11 mNE/mL (enzymaticus mdszerrel, ms adatok szerint 2-15 mNE/mL); a herecsatorncskk primaer laesija esetn, ha a spermiumok szma 20 milli/mL al esik, az FSH emelkedik, mg centrlis hypogonadismusban cskken; plasma LH-szint: norml tartomnya szintn 2-15 mNE/mL (ms adatok szerint 0,5-6 mNE/mL); rtke primaer hypogonadismusban n, centrlis formkban cskken. A gonadotropin-eredmnyek rtelmezse nem egyszer (nha egszsgeseknl sem mutathatk ki), ugyanis secretijuk hullmz, a cscs s a mlypont kzt jelents klnbsgek vannak. Nagy szrs esetn az LH-rtkeket ellenrizni kell: hrom, 30 perces idkzkben levett, majd sszekevert vrmintkbl ismtelt meghatrozst kell vgezni. Ha a GnRH pulsatis zavara okozta hypogonadotrop hypogonadismusra gyanakszunk, ezt csak 10 percenknt, vns canln levett vrmintk LH-meghatrozsval igazolhatjuk. A gyakorlatban helyes diagnosticai s therapis tjkozdsra rendszerint kt egybehangz gonadotropin-rtk elegend szokott lenni. hCG-meghatrozs: normlisan nem mutathat ki hCG, heredaganatokban pozitv lehet. Vizsglatt terhessgi prbkkal vgzik. Dinamikus prbk: LHRH-(GnRH-)prba: Meghatrozzuk a serumban az LH s FSH, valamint. a testosteron (nknl az E2) alaprtkeit, majd 100 g (gyermekeknl 2,5 g/ttkg) GnRH, iv. beadsa utn 30-60-90 perccel jra elvgezzk az emltett meghatrozsokat. Normlis esetekben kifejezett LH- s FSH-emelkedst szlelnk (az els 2-5, tlagban 3, utbbi 2). Negatv prba gonadotropin-hinyra utalhat, de nem klnti el megbzhatan ennek hypothalamicus vagy hypophysealis eredett. Hypothalamicus eredet mellett akkor lehet a prba negatv, ha a stimulatio tarts hinya miatt a gonadotrop-sejtek atrophizldtak. Ilyenkor ismtelt GnRHbevitel (pl. 3-8 napig, pulsatilis mdon) hatkony lehet, regenerlvn az emltett sejteket. A prba nem teljesen megbzhat (amenorrhoes nk kivizsglsnl viszont jl bevlt). clomiphen-teszt: Antioestrogenknt viselkedve, a clomiphen gtolja az endogen oestrogenek centrlis gonadotropin-blokl hatst. 10 napig napi 250 mg adagban alkalmazva, az LHsecretit 50-250 %-kal, az FSH-t 30-200 %-kal, mg a testosteront 30-220 %-kal emeli

390

meg. Centralis organicus laesik okozta hypogonadismusban hatstalan, primaer (gond-eredet) formkban a gonadotropinok szintje kifejezetten emelkedik, mg a testosteron nem n; hCG-prba: A Leydig-sejt-functio megtlsre szolgl. A serum-testosteront hatrozzuk meg a prba kezdetn s 4 napi hCG-ads utn. Ennek adagja az letkor fggvnye: 100 NE/ttkg gyermeknl, 4000 NE pubertskor, 5000 NE felnttnl. Normlis viszonyok kzt a testosteron szintje megduplzdik, centralis hypogonadismusban mg jobban emelkedik, peripheris (primaer) formkban nincs vlasz. A prbt lehet vgezni hetente ktszeri adagols mellett, 3 hten keresztl is (egy adag: 500-1500 NE im., a testmrettl fggen). Ez utbbi schema esetn, gyermekeknl a testosteron szintje a felnttek tartomnyba kell emelkedjen. 2.5.3.1.1. Frfi hypogonadismus Lehet primaer (amelynl a herkben van az elvltozs) s secundaer, illetve tertiaer (kzponti eredet, melyben a hypophysis, ill. a hypothalamus rintett). A primaer forma fokozott gonadotropin-secretival jr (hypergonadotrop hypogonadismus), mg a kzponti formkban ezek secretija cskkent (hypogonadotrop hypogonadismus). Mindkt forma jelentkezhetik puberts eltt vagy puberts utn. A. Primaer (hypergonadotrop) hypogonadismusok Jelen lehetnek mr a puberts eltt, vagy csak a puberts utn alakulnak ki. A primaer, puberts eltt jelentkez hypogonadismusokat illeten elssorban a mr trgyalt intersexualitsok, ill. a gonad-dysgenesisek fejezeteire utalunk. A/1. Primaer (hypergonadotrop), puberts eltti hypogonadismus Etiolgia : genetikai tnyezk : pl. frfi Turner-, Klinefelter-syndroma (l. az elz fejezetekben); anyai rtalmak : fertzs, toxicus tnyezk, gygyszerek, hinyllapotok; traumk (gyermekkorban). Klinikai tnetek: gyakran eunuchoidismus: testmagassg nagy, fleg az als vgtagok hosszak, nyakiglb fik; az etiolgia fggvnyben lehet alacsonynvs is (pl. frfi Turner-syndroma) herk kicsik, hypotrophisak; penis kismret, vkony, hypotrophis; herezacsk: sima, nem redztt, nem pigmentlt; szrzet: ritka, elvkonyodott, a pubison hromszg alakban helyezkedik el; br: vkony, ttetsz, spadt, rncos, erek kirajzoldnak; finom rncok az arcon, fleg a szemek krl; l-gynaecomastia; a zsrszvet fleg a medencre rakdik le gynoid tpus; hang magas, gyermeki jelleg marad ksbb is; gerincoszlop szintjn: lordosis, kyphosis, scoliosis; psychs zavarok: kisebbsgi komplexumok, rossz alkalmazkod kszsg, ingerlkenysg, rdektelensg; gyakori vegetatv zavarok: szvdobogs, hhullmok, acrocyanosis, memriazavar. 391

Klinikai formi. A gonad-dysgenesisek, ill. az intersexualitsok fejezeteiben mr ismertetsre kerlt a Klinefelter- s a frfi Turner-, valamint a Noonan-syndroma, s az XX-frfiak problmakre; az androgn-hormonok synthesisnek zavarai (veleszletett enzym-defectusok miatt), s az androgen-receptorok zavarai (androgn insensitvitsi syndromk) ezek a krkpek vgs soron mind ide tartoznak, mert ezekre is primaer hypogonadismus jellemz, s gy tkp. ennek a fejezetnek is rszt kpezik. Sajtossgaik miatt itt kln meg kell emltennk mg nhny primaer hypogonadismussal jr krkpet: Bilaterlis anorchia (vanishing testis elenysz here syndroma) A korbban meglev herk a szlets eltt vagy utn eltnnek. A syndroma gyakorisga 1 a 20 000-hez. Mivel a kls nemi szervek kialakultak, s a Mller-cs normlisan felszvdott, mkdkpes hereszvet mindenkppen jelen kellett legyen ahhoz, hogy a nemi differencildshoz testosteront, s a Mller-cs atrophijhoz gtl anyagot (MIS-t) termeljen. Klinikailag a cryptorchismushoz hasonlt, de LH-ra nincs testosteron-emelkeds. Csak Sertoli-sejt syndroma (germinalis aplasia vagy Del Castillo-syndroma): ismeretlen etiolgij, a spermatogenesist selectiv mdon rint testicularis hypogonadismus. A karyotypus rendszerint 46,XY, a plasma testosteron- s LH-szint normlis (a Leydig-sejtek normlisan mkdnek), mg az FSH-szint magas. Krismzsben dnt a herebiopsia: csak fejlett Sertoli-sejtek lthatk a tubulusokban, de a spermatogenesis elemei hinyoznak. A spermatogram nem mutat ki spermiumokat, sem spermatogeneticus elemeket. A vizsglat a pr meddsge miatt trtnik. Klinikailag a beteg nemiszervei pek, msodlagos nemi jellegei normlisak, potencija sem szenved zavart. Gcos germinalis sejt-aplasia elfordul: Klinefelter-syndromban, 47,XYY karyotypusaknl, cryptorchismusban, hypogonadotrop hypogonadismusban, chronicus vesebetegeknl s oestrogen-kezels utn. Dystrophia myotonica: Az izmok gyengesgn s atrophijn kvl, 80%-uknl primaer hypogonadismus ll fenn. Krosodott a spermatogenesis, a testosteron-szint alacsony, vagy az als hatron van, s a gonadotropin-szint magas. Mindehhez trsulhat mg kopaszsg, szellemi fogyatkossg, cataracta, diabetes mellitus, primaer hypothyreosis, cranialis hyperostosis. Laboratrium : testosteron-szint puberts krl nem emelkedik (kivve: germinalis aplasiban) ; gonadotropinok szintje pubertskor a szokottnl is magasabbra emelkedik ((kivve az LHszintet, germinalis aplasiban); a Barr-teszt negatv, a kariotpus rendszerint 46,XY, ill. az emltett syndromkra jellemz: pl. a Klinefelter-, a frfi Turner-syndromra vagy az XX-frfi syndromra; az rett pubertskor elrse utn: kros spermatogram; a nvekedsi porcok nem csontosodnak el (kivve: germinalis aplasiban). Kezels: Ahol lehetsges etiolgiai kezelst alkalmazunk. A pubertskor belltakor (de nem elbb) testosteron substitutio szksges, rendszerint ltalnosan adva. Micropenis esetn helyileg is alkalmazhat, 1%-os kencs formjban.

392

A/2. Primaer (hypergonadotrop), puberts utni hypogonadismus Etiolgia: traumk, sebszeti beavatkozsok; fertzsek: tbc, syphilis, mumpsz, gonorrhoea; autoallergis folyamatok; gygyszerek (cytostaticumok), besugrzsok. Klinikai kp: br elvkonyodik, megsrgul, rncos lesz (fleg a szem krl) szrzet megritkul s elvkonyodik; izomszvet tmege cskken; l-gynaecomastia; zsrszvet gynoid elhelyezkeds; libido cskkent, potencia-zavarok az impotentiig; sterilits; psychs-zavarok; kisebbsgi komplexumok, asthenia, ingerlkenysg; vegetatv zavarok: hhullmok, izzads, vrnyoms-ingadozsok. Laboratriumi s paraklinikai vizsglatok : testosteron-szint alacsony, cskkensnek mrtke a kivlt tnyezktl fgg; gonadotropin-szint magas; a spermatogram kros elvltozsokat mutat egszen az azoospermiig; az urolgiai vizsglat gyakran tisztzza az okot Kezels: Ahol lehetsges etiolgiai kezelst vgznk. Klnben testosteron-substitutival prbjuk enyhteni a hypogonadismus kvetkezmnyeit. B. Centralis (secundaer s tertiaer) hypogonadotrop hypogonadismusok Centrlis, azaz hypothalamo-hypophysealis laesik miatt jnnek ltre. Ezek is jelentkezhetnek puberts eltt vagy utn. A gonadotropin-elgtelensg lehet veleszletett vagy szerzett, okozhatja hypothalamicus ok vagy hypophysis-elgtelensg, elfordulhat magban vagy ms elvltozssal (rendszerint egyb hypophysis hormon-hinnyal) egytt. B/1. Centralis (hypogonadotrop), puberts eltti hypogonadismus Etiolgia: Leggyakrabban veleszletett hypogonad syndromkknt (izollt congenitalis hypogonadotrop hypogonadismus) jelentkeznek, mskor egyb termszet hypothalamicus vagy hypophysealis laesik okozzk (gyullads, trauma, tumor, esetleg mtt stb.). Meg kell jegyeznnk, hogy a hypophysis adenomk gyermekkorban ritkk. Klinikai kp: Az elsdleges nemi jellegek (a nemi szervek) cskevnyesek, a msodlagos nemi jellegek alig, vagy egyltaln nem alakulnak ki. Nem ritka a maldescensus testis. A puberts klnbz mrtkben ksik, vagy kialakulsa teljesen elmarad. A hypogonadismus trsulhat nvekedsi hormonhinnyal, ilyenkor nanismus is fennll. Trsulhat.TSH-hinnyal, mely centrlis hypothyreosist okoz. 393

Izollt congenitalis hypogonadotrop hypogonadismus. Heterogn betegsgcsoport, elfordulsi gyakorisga 1/10 000. A betegek 90%-a fi, akik serdlkorukban fordulnak orvoshoz pubertlis elgtelensg miatt. Gyermekkori nvekedsk normlis, de kamaszkorban bekvetkezik egy kiugrs, a vgtagok hirtelen megnnek, a csontkor meghaladja a chronologiai letkort. A hossz csves csontok megnnek, a nvekedsi porcok ksn zrdnak, nyakiglb, n. eunuchoid testalkat alakul ki. A herk rendszerint nem rik el a 4 mL-es nagysgot, 10-20 %-uknl egy vagy ktoldali cryptorchismus ll fenn. Gynaecomastia minden betegnl szlelhet. A nemi szrzet (melynek ltrejttben dnt mdon a mellkvesekregben kpzd DHEAS szerepel) kialakul, de gyrebb.. Az LH-szint alacsony, jszaka nem r el cscsrtket, a testosteronszint ugyancsak alacsony, vagyis a helyzet hasonl a prepubertalis llapothoz. A legtbb betegnl kimutathat az LH- s az -egysg, de rszleges GnRH-hiny miatt nem termeldik kell mrtkben. A pulsatoricusan alkalmazott GnRH-kezels beindthatja s teljess teheti a pubertst. Helyesebb lenne a krkpet rszleges GnRH-hinynak nevezni. Hypothalamo-adenohypophysealis syndromk: lsd a megfelel fejezetben, itt csak felsoroljuk ket emlkeztetl: Centrlis hypogonadismus + obezits + alacsonynvs jellemzi a kvetkez tnetegytteseket: dystrophia adiposo-genitalis (BabinskyFrhlich-syndroma); pseudo-Frhlich; LaurenceMoonBardetBiedl-syndroma; PraderWilliLabhart-syndroma; Az emltett kzs tulajdonsgok mellett, mindegyik tnetegyttes rendelkezik nhny sajtos vonssal is, melyek a hypothalamo-hypophysealis pathologia keretben rszletesen megtallhatk. A fentiektl klinikailag alapveten klnbzik a KallmannDe Morsier- (vagy olfactogenitalis-)syndroma, melyet centrlis hypogonadismus mellett anosmia s eunuchoidismus jellemez. Ez azt jelenti, hogy a beteg magas, nyakiglb, az als vgtagok fokozott nvekedse miatt. Dominnsan rkld genetikai elvltozs, melyet a bulbus olfactorius agenesija s hypothalamicus fejldsi zavar hatroz meg. Az embriogenesis sorn nem alakulnak ki a GnRH-neuronok, vagy tvndorlsuk zavart a bulbus olfactoriusbl a mediobasalis hypothalamusba. A krisme megllaptsban a szaglszavar, a csaldi anamnzis, az eunuchoidismus fontos. Trsulhat hozz sznvaksg is. Kitnen vlaszol LHRH- vagy gonadotropin-kezelsre; a fertilitsi prognosisa is j, fleg a kezelst a pubertskortl elkezdtk. Elfordulhat hypogonadismus ms kzponti idegrendszeri megbetegedsekben is. gy a Lowe-syndroma (oculo-cerebralis-renalis syndroma), melynek oka ismeretlen, s valsznleg X-chromosomhoz kttt rklds, a hypogonadismuson kvl szemlencsehomlyt, mentalis retardatit, renalis tubularis acidosist foglal magban. A Carpenter-syndroma pedig hypogonadismust, obesitst, craniosynostosist, kz vagy lb agenesia trsulst jelenti. A Rud-syndroma jellemzi: hypogonadismus, ichtyosis s epilepsia.

394

A hypophysealis hypogonadismusok kzl megemltjk az idiopathis hypogonadotrop hypogonadismust, melyben a gonadotropin-secretio valsznleg gn-defectus miatt nem fokozdik a puberts idejn, s gy a pubertlis fejlds elmarad. Ehhez a krkphez trsulhat nylajak, szjpadhasadk, vagy craniofacialis asymmetria. A nvekeds kezdetben normlis, ksbb azonban az androgn-hiny miatt eunuchoid testalkat alakul ki (a nvekedsi porcok nem zrulnak). Megklnbztethet ennek egy incomplett formja is. Ez a forma trsulhat ms hypophysis hormon-hinnyal, legtbbszr GH-hinnyal. Etiolgiai tnyezknt feltteleznek mhenbelli zavarokat, ill. szlsi traumt. A sella MRI-felvtele kismret hypophysist mutat ki, vkony nyelet s a hts lebeny felfel helyezdst. Termszetesen, brmilyen etiolgij adenohypophysealis elgtelensg rszjelensgeknt ltrejhet hypogonadismus is (pl. acromegalia, Cushing-kr, prolactinoma, klinikailag nemsecretl adenoma, egyb destructv folyamatok, hypophysitis, empty sella-syndroma, trauma, krnykbeli, fleg hypothalamicus elvltozsok sorn). Ltezik izollt LH (ICSH)-hiny (Pasqualini-syndroma), melyben csak az LH-secretio hinyzik, s n. fertilis eunuchoidismust hoz ltre. Mivel az FSH-secretio megtartott, a herk csaknem normlis mretek, a spermatogenesis p, viszont a Leydig-sejtek hinyoznak. gy, a testosteron-hiny jelei: eunuchoidismus, fejletlen penis, szrzethiny, magas hang, alacsony testosteron-szint s cskkent 17-KS-rts jellemzi. A krismt az ersen cskkent LH-szint s a here-biopsia biztostja. Ritkn elfordul selectiv FSH-hiny is. A masculinisatio ilyenkor normlis, de infertilits ll fenn. Cryptorchismus s hypospadias mellett, ha az FSH mrhetetlenl alacsony, de az LH- s a testosteron-szint normlis, GnRH-kezelssel prblkozhatunk: mr hrom napos adagols is normalizlhatja az FSH szintjt. Laboratriumi eredmnyek: mind a testosteron, mind a gonadotropin(ok) szintje alacsony, s nem nvekszik, vagy csak kismrtkben n a pubertskor elrse idejn (kivve a selectiv FSH-hinyt, amelyben az LH- s a testosteron-szint normlis). Kezels: Az etiolgitl fgg. Hypothalamicus eredet esetn (melynek oka GnRH-hiny), LHRH-superagonistkat adunk, megfelel idkznknt, pulsatilis mdon, krk formjban (lsd pl. a maldescensus testis kezelsnl). Hypophysealis laesik fennlltakor gonadotrop hormonok adagolsa (LH-hats hCG-, azaz humn choriogonadotropin-ksztmnyek, pl. PregnylR , ChoriogoninR , PrimogonylR, ProfasiR, illetve az FSH-hats hMG-ksztmnyek, pl. az UrofollitropinR, jabban a tiszta FSHtartalm PuregonR, valamint a HumegonR, MenotropinR utbbiak gyengbb LH-hatssal is rendelkeznek) indokolt. Szksg esetn fentiekhez testosteron-szrmazkokat trsthatunk: sok esetben ezekkel tancsos kezdeni a kezelst, a gonadotropin-receptorok rzkenysgnek fokozsa rdekben. B/2. Centralis (hypogonadotrop), puberts utni hypogonadismus Etiolgia: Nagyjbl hasonlt a centralis, puberts eltti hypogonadismus kroktanhoz. Ezt is hypothalamo-hypophysealis organicus laesik (daganatok, gyulladsok, traumk, mttek), vagy functio-zavarok okozzk. Gyakran hyperprolactinaemit okoz gygyszerek, pl. nagy adagban alkalmazott neurolepticumok, antidepresszv szerek stb., vagy egyb krlmnyek (stressz, tarts s ers fizikai ignybevtel, idlt alkoholizmus, mely fokozza az androgn oestrogen talakulst s rontja az oestrogenek lebontst a mj szintjn, az oestrogenek pedig hyperprolactinaemit okoznak) felelsek ltrejttrt. A hyperprolactinaemia ugyanis indirect mdon (a GnRH-secretio cskkentsvel) gtolja a gonadotropin-secretit. Ms gygyszerek direct blokljk az FSH-, LH-termeldst (pl. antinoradrenerg hats szerek). A gygyszerek

395

okozta hypogonadismusokrl a tovbbiakban kln is sz lesz. A szerzett immundeficientiasyndroma szintn cskkenti a hypothalamus gonadotrop-mkdst (a betegek kb. felnl kimutathat). Klinikai tnetek: Hasonlt a primaer, puberts utni hypogonadismushoz. Ez azt jelenti, hogy a nemi szervek normlisan kialakultak, elrtk szokott mreteiket s csak bizonyos fok visszafejldst mutatnak. Annl kifejezettebb viszont a nemi mkdsek zavara, amely impotentira, illetve sterilitsra vezethet, valamint az ezekkel jr psychs s egyb functionalis tnetek. Amennyiben hypophysealis daganat okozza, fennllnak a hypophysis tumor syndroma tnetei: fejfjs, ltsi zavarok, szemfenk elvltozsok, s ms endocrin-zavarok, pl. diabetes insipidus. Laboratriumi eredmnyek: Mind a testosteron, mind a gonadotropinok szintje cskkent. Exogen gonadotropinok kpesek hatkonyan stimullni a herk testosteron-secretijt. A PRL-szint emelkedett lehet. Elklnt krisme: slyos, leromlssal jr megbetegedsektl; slyos mjbetegsgektl (cirrhosisban cskken az oestrogen lebontsa); anyagcserebetegsgektl (pl. haemochromatosisban cskken a hypophysis-gond tengely mkdse); slyos neurolgiai megbetegedsektl (pl. diabeteses neuropathia, idegi compressik, lfarok-syndroma, degeneratv megbetegedsek); a monoaminerg-mediatit befolysol gygyszerek hatsaitl. Kezels: Ha lehet etiolgiai kezels; emellett gonadotrop-, valamint sexualhormonsubstitutio. C. Ms endocrin s ltalnos megbetegedsekhez trsul, valamint gygyszerek okozta hypogonadismusok Hypogonadismus szmos egyb endocrin krkpben s ltalnos megbetegedsben is fellp, valamint nemritkn gygyszeres kezels sorn, rendszerint mellkhatsknt. A tovbbiakban elbb nhny endocrin krkp, ill. az ltalnos anyagcsert rint betegsgek keretben kialakul gonad-mkdsi zavarrl lesz sz, de a rszletek mellzsvel, azok ugyanis a megfelel krkpek lersnl szerepelnek. C/1. Ms endocrin s ltalnos megbetegedsekhez trsul hypogonadismusok Hypothyreosis. A hypothyreoticus betegeknl cskken a libido, a spermatogenesis s a Leydig-sejt functio. Ennek oka elssorban a mr tbbszr is felvzolt mechanizmus: T4,T3 TRH PRL GnRH. Az utbbi eredmnyeknt a gonadotropin-secretio cskken, ami a spermatogenesis, ill. a Leydig-sejt-functio zavart okozza, az ssztestosteron-szint cskkensvel. Az emltettek miatt potencia-zavarok kvetkeznek be, akr sterilits is fellphet. A hyperprolactinaemia ritkn gynaecomastit vlthat ki. Hypogonadismus mr a hypothyreosis enyhe (latens, vagy subclinicai) formiban fellphet. A thyroxin-kezels javt mindezen, de elbb az SHBG-concentratit emeli. Hyperthyreosis. Hyperthyreosisos frfiakban nem ritka a gynaecomastia, az impotentia, infertilits s az e tneteket okoz hormoneltrsek. A plasma ssztestosteron s oestradiol szintjei magasabbak mint egszsgeseknl, mert a thyroxin megemeli az SHBG-szintet. A 396

szabad testosteron-szint a normlis als harmadban tallhat, de a szabad oestradiol-szint emelkedett. Ennek oka a testosteron fokozott talakulsa oestradioll a perifrin. A megemelkedett szabad oestradiol-szint okozza a herefunctio romlst. A Cushing-syndroma gyakran jr hypogonadismussal (nknl bradyhypomenorrhoet, majd amenorrhoet s sterilitst okozhat, st nha galactorrhet is). A frfiaknl potencia-zavarok s sterilits kvetkezhet be, a herk hypotrophisak lesznek, a spermatogenesis zavart. A mellkvesekreg-elgtelensg (Addison-kr) szintn hypogonadismussal jr. Ha mr prepubertalis peridusban kialakul, kslelteti a pubertas normlis kifejldst. Nknl cskkenti a libidt, s lland jelleg frigiditst okoz. Hypobrady-, majd amenorrhoea alakul ki. A frfiaknl korn potencia-zavarokra vezet, a libid cskken, az erectio megsznik, a herk hypotrophisldnak. Mindkt nemnl sterilits jelentkezik. Chronicus vesebetegsgek: Cskkent libido, potentia-zavarok, a herk megkisebbedse, azoospermia s gynaecomastia gyakran elfordul a chronicus veseelgtelensgben szenvedknl. Ugyanakkor azt is megfigyeltk, hogy csaknem mindegyikk infertilis, a dialysis ellenre. Az ejaculatum mennnyisge kevs volt azoknl, akiknl sikerlt nyerni, a spermiumok motilitsa s szma szintn elmaradt az egszsgesektl. A here-biopsia elregedett spermiumokat s germinalis aplasit mutat. Ezekben a betegekben a hypogonadismus kialakulsa komplex pathophysiologiai folyamatok eredmnye s mechanizmusa nem teljesen tisztzott. Az elsdleges testicularis elgtelensget a serum alacsony testosteron- s magas LH-szintje, s a hCG-re adott elgtelen vlasz sugallja. A serum FSH-szintje ugyanakkor kiss emelkedett vagy normlis. Az endogen s exogen LH-stimulatira adott vlaszokbl az kvetkezik, hogy a GnRHsecretio cskkent. Chronicus betegsg, elgtelen tpllkozs, az emelkedett cortisol, az oestrogen- s prolactin-tlsly szintn a GnRH-szint cskkenshez vezet. Az alacsony glomerulris filtratio ugyancsak hozzjrul az LH-szint emelkedshez, mivel cskken metabolizmusa s az LH-clearance. A sikeres vesetranszplantltaknl a serum testosteron-szint emelkedse, s az LH-szint cskkense szlelhet. A sperma mennyisge is n. Azoknl a betegeknl, akik sokig dialysisre szorultak, az FSH-szint emelkedett marad, s a cskkent spermatogenesis persistl. A hyperprolactinaemit bromocriptinnel kezelve, egyes esetekben sikerlt uraemisok nemi mkdseit javtani; ms dializltaknl a Zn-ptls segtett. A transplantatio eltt s utn alkalmazott gygyszerek: antihypertensiv-szerek, glycocorticoidok s ms immunsuppressiv szerek, antibioticumok szintn hozzjrulhatnak a heremkds cskkenshez. Idlt veseelgtelensgben kslekedhet a puberts: az LH- s a testosteron-szint normlis, de az FSH magas, germinativ hm-laesira utalva mg a spermatogenesis kialakulsa eltt. Diabetes mellitus. Az erectio s az ejaculatio gyakran abnormlis ezeknl a betegeknl. E zavarok komplex mechanizmus kvetkezmnyei, ami neurlis, vasculris, metabolicus s gygyszeres sszetevket foglal magban. Az emltett tnyezk egyttesen jrulnak hozz a testicularis elgtelensg kialakulshoz. Jellemz ezekre a betegekre a herk cskkent trfogata, a spermiumok szmnak s motilitsnak cskkense, a rendszerint emelkedett serum LH-, FSH-szintek. A zavarok kialakulsban az erectit, ill. ejaculatit ellenrz reflexek is rintettek (emiatt pl. nem ritka a retrogrd ejaculatio), a microangiopathia okozta diabeteses polyneuropathia kvetkezmnyeknt. Ltrejttkben szerepet jtszik sok ms mechanizmus is (pl. vitaminhiny). Alkoholos mjbetegsg: A hypogonadismus igen gyakori valamennyi chronicus mjbetegsgben. Klinikai tnetek: gynaecomastia, atrophis herk, gyr testszrzet, cskkent libido

397

s impotentia. A hypogonadismus eredete itt is multifactorilis. A szabad s ssztestosteronrtkek ltalban cskkentek, mg az LH-, FSH-szintek emelkedettek, primaer testicularis elgtelensgre utalva. Ksrletesen bebizonytottk, hogy az alkohol direct krostja a hert. Kimutathat azonban az endogen GnRH-secretio cskkense is. A megnvekedett oestrogen, prolactin, cortisol, IL-1 mennyisge, valamint az elgtelen tpllkozs, mind hozzjrulnak a GnRH-secretio cskkenshez (a hyperoestrogenismus s a kvetkezmnyes hyperprolactinaemia szerept e folyamatban l. a centralis postpubertalis hypogonadismus fejezetben). E betegsgben fokozdik a mj szintjn az androgn oestrogen talakuls. A mj-laesio kvetkeztben cskken az oestrognek lebontsa is, ami vgs soron ugyancsak kering mennyisgket emeli. A kifejezett niesedst a cskkent testosteron-termelds s a fellp hyperoestrogenismus okozza. Alkoholos mjbetegsgben az SHBG szintje magas. A testosteron fokozottabb mrtkben ktdik ehhez a fehrjhez mint az oestrogenek, viszont az oestrogenek a szvetekhez ktdnek inkbb. Alkoholos mjbetegsgben n a mjban az oestrogenreceptorok szma is, ami kihat a sexual-steroidok mennyisgre s szveti hatsaira. Mindezeket figyelembe vve megllapthatjuk, hogy a testosteron-anyagcsere sajtos zavarrl van sz, amely mellett nem elhanyagolhat tny az alkohol direct krost hatsa sem. A hyperoestrogenismus a hepatocytk prolifercijt serkentvn, frfiak mjcirrhosisban cocancerogn-tnyez lehet. Haemochromatosis: Autosomalis recessiv mdon rkld vasanyagcserebetegsg. Az alkoholos mjbetegsggel megegyezen, mjcirrhosison alapul. A blben fokozott vasfelszvds miatt, a szervekben nagymrtk vaslerakds trtnik, gy a herben is, ami here-atrophival, a spermatogenesis s az androgn-functio romlsval jr. Klasszikus klinikai jelek: hepatomegalia, a br elsznezdse s diabetes mellitus (bronz-diabetes). A vaslerakds miatt ms szervek mkdse is krosodhat, mint pl.: hypothalamus, hypophysis, mellkvese, pajzsmirigy, mellkpajzsmirigy. A hypothalamo-hypophysealis krosods miatt hypogonadotrop hypogonadismus is fellphet, fleg az idiopathicus haemochromatosis vgstdiumban. Hypogonadismussal jr egyb betegsgek. ltalnos anyagcserezavarok miatt: congenitalis cardiopathik, nephropathik, cirrhosis, anaemik, tbc, encephalopathik stb. keretben. A kros elhzs (rendszerint bulimia miatt), vagy a fogys (anorexia nervosa sorn) szintn hypogonadismust okozhat. Mucoviscidosisban a spermatogenesis megtartott lehet, de azoospermit is sokszor szlelnk. Az ond kevs, viszkozitsa fokozott, fructose nem, vagy csak alig tallhat benne. Sclerodermiban a heretubulusok krosodnak. A sarcoidosis feltehetleg centrlis ton, hypophysealis infiltratin keresztl okoz hypogonadismust. Erre utalnak az alacsony plasma-LH-, FSH-rtkek. Myotonia dystrophica (CurschmannSteinert-betegsg). rkld, autosomalis dominns fehrjeanyagcsere-zavar; a herk atrophija az letkor elrehaladtval fokozdik, fiatal felnttkorban a betegek mg fertilisek. Werner-syndroma: spermatogenesist s testosteron-termelst egyarnt rint hypogonadismus, hajhullssal, rzszavarokkal, zsr- s izomatrophival, diabetessel s cataractval.

398

C/2. Gygyszerek okozta hypogonadismusok Cytotoxicus therapia. A klnbz, daganatos s immunolgiai betegsgekben hasznlt chemotherapeuticumok (cytostaticumok) cskkentik a here mkdkpessgt. A kamasz- s felnttkorban alkalmazott kezels krosabb, mint a gyermekkori. A chemotherapia-induklta herekrosods jellemzje a serum emelkedett FSH-szintje, oligospermia, azoospermia. Hodgkin kros betegek kezelsben alkalmazott ksztmnyek esetben, az oligospermia s az azoospermia 100%-ban fordul el. A herekrosods mrtke arnyos az alkalmazott hatanyag mennyisgvel. Az egyttesen alkalmazott teljestest-besugrzs hatsra a testosteron plasma-szintje cskkent, az LH-szint emelkedett; gynaecomastia egynenknt vltoz mrtkben alakul ki. A herefunctio vdse cljbl alkalmazott steroid-, illetve GnRH-kezels eltr eredmnyeket ad. Neurolepticumok, antidepressiv szerek, egyes neurosympatholyticumok s vrnyomscskkentk, egyes antihistaminicumok, fleg a H2-receptor antagonistk, egyes diureticumok (pl. a spironolacton), oestrogenek s ezeket tartalmaz anticoncipiensek, hisztamin, opitok s ms, drogknt hasznlt vegyletek stb., vagyis mindazok a gygyszerek s hatanyagok, amelyek hyperprolactinaemia elidzsvel (ennek mechanizmust l. elbb, a hypothyreosis emltsnl), vagy kzvetlen mechanizmus rvn gtoljk a GnRH-, ill. a gonadotropin-secretit, hypogonadismusra vezethetnek. rdemes ilyen vonatkozsban megjegyezni, hogy ksrleti llatoknl a dnt mdon antidopaminerg neurolepticumok hyperprolactinaemis llapotot hoznak ltre (ami a dioestrus megnylsban nyilvnul meg), mg a fleg antiadrenerg hatsak ovulatio-gtlst okoznak. Ebbl vontuk le a 70-es vekben mi is azt a kvetkeztetst, hogy a prolactin-secretio szablyozsban a dopaminnak van dnt, gtl jelleg szerepe, mg a gonadotropinok ovulatis secretijt noradrenerg/adrenerg mechanizmusok serkentik. Ez a kvetkeztets sszhangban volt ms gygyszerekkel elrt ksrleti eredmnyeinkkel is: a catecholaminsynthesis-gtlk (pl. a dopamin--hydroxylasegtl disulfiram), vagy az -receptor-blokkolk (fenoxibenzamin, fentolamin) szintn antiovulatoricus hatsaknak bizonyultak. Ezt a hatst a disulfiram esetben meg tudtuk szntetni a catecholamin-precursor l-dopa alkalmazsval. Az l-dopt mint a dopamin s a noradrenalin/adrenalin elanyagt alkalmaztuk azutn klinikai krlmnyek kztt is, potenciazavarok s gynaecomastia kezelsre (ill. nbetegeknl negatv irny cikluszavarok, anovulatio, ill. galactorrhoea megszntetsre), abban az idszakban, amikor mg bromocriptin vagy ms dopaminomimeticum nem volt szmunkra hozzfrhet. Ismert tny az is, hogy az endogn s exogn opitok gtoljk a GnRH- s fokozzk a PRLsecretit, hyperprolactinaemis llapotokat okozva. Feltehetleg a hypothalamus catecholaminerg mediatijt gtoljk presynapticus mechanizmus tjn, megakadlyozva ezltal a releasing- s inhibiting-hormonok secretijt. Az opit-antagonista naloxon megszntetve ezt a gtlst nveli az LHRH, s gy az LH secretijt, kedvez hatst fejtve ki impotentiban (tarts erectikat szleltek pl. anaesthesiolgiai alkalmazsa utn). Amiodaron: Azoknl a betegeknl, akiknl ezt az antiarrythmis szert alkalmaztk, gyakran szleltk a nemi functik cskkenst. Az ugyancsak szvbeteg, de amiodaronnal nem kezelt egyneknl ez a functiozavar nem olyan kifejezett vagy egyltaln nincs. Az LH- s FSHszintek a plasmban significansan emelkednek. Tekintettel arra, hogy az amiodaron jdban gazdag vegylet, s tarts adagolsa gyakran vlt ki hypo- vagy hyperthyreosist s olykor thyreoiditist is, jogosan felmerl, hogy az emltett pajzsmirigyfunkci-zavarok hozzjrulnak az okozott hypogonadismushoz (pl. a gyakori hypothyreosis, hyperprolactinaemia kivltsa rvn).

399

Antiandrognek: Az antiandrognek ktdnek az androgn-receptorokhoz, megakadlyozva a clsejteken az andrognhatst. Az antiandrogn-szereknek van egy steroid sszetevje s egy nem-steroid alkoteleme. A steroid sszetev klcsnhatsba lp a progesteron- s glycocorticoid-receptorral is, s testosteron hinyban gyenge agonistaknt viselkedik. A spironolacton egy steroid analog, amely ktdik a mineralocorticoid-receptorhoz. Ezrt a hatsrt alkalmazzk, mint diureticumot s antihypertensivumot. Ugyanakkor ktdik az androgn-receptorhoz is, cskkenti a cytochrom P450 17--hydroxylase/C 17-20-lyase enzym-komplex mennyisgt a here microsomalis rendszerben. Az eredmny az andrognhats rszleges gtlsa, a testosteron biosynthesisnek cskkense, ugyanakkor a progesteronszint emelse. A testosteron cskkense maga utn vonja az LH- s FSH-szintek emelkedst. A testosteron aromatizlsa oestradioll szintn fokozott, aminek eredmnye a gynaecomastia. Cimetidin: H2-receptor blokkol, cskkenti a gyomorsav-termeldst, feklybetegsgek, oesophagitis s gastro-oesophagialis reflux kezelsben hasznljk. A ZollingerEllisonsyndroms betegeknl alkalmazott nagy adag cimetidin-kezels utn a kezeltek majd mindegyiknl lertak gynaecomastit, mg a feklybetegek 1%-a szmolt be errl. Cimetidin-kezels utn impotentit szintn szleltek. A cimetidin egyrszt hyperprolactinaemit idz el, msrszt gyenge antiandrogn hatst fejt ki, amirt a nemsteroid rsz a felels. Ketoconazol: Syntheticus imidazol-szrmazk, gombaellenes szer. Gtolja a cytochromeP450 enzymrendszert nemcsak a gombban, hanem az emlssejtekben is, gy a herben, ovariumban, mellkvesben, vesben s a mjban is. A testosteron-biosynthesisre kifejtett gtl hatsa miatt cskken a plasma testosteron-szintje, s emelkedik a 17--OH-progesteron concentratija. A serum LH-, FSH-concentratija szintn emelkedik. A ketoconazol felezsi ideje rvid, ezrt egynapi kezels utn a testosteron-szint rendezdik. A gynaecomastia kialakulsa tarts kezels utn kvetkezik be. A steroid-biosynthesis gtlsa miatt a ketoconazolt alkalmazzk prostatacarcinomban, pubertas praecoxban, hyperandrogn nk kezelsben. Mivel a cortisol biosynthesist is gtolja, alkalmazzk a Cushing-kr therapijban is. Nemkvnatos mellkhatsknt hnyingert s komoly mjsejtlaesikat okoz, ezrt tarts kezelsre nem hasznlhat. Finasterid: az 5--reductase bntja. Prostata-hyperplasis betegek kezelsben alkalmazzk, mivel cskkenti a prostata mrett, s ezltal a tnetek is mrskldnek. Emltst rdemel, hogy a spermatogenesisre nem hat. Sulphasalasin: Sajtos, a blfalhoz ktd sulphonamid, ulcerativ colitisben, illetve Crohnbetegsgben alkalmazzk. Oligospermit, a spermiumok motilitsnak cskkenst s a nemzkpessg cskkenst okozza. 2.5.3.1.2. Endocrin eredet frfi sterilits A frfimeddsg a hzassgon belli sterilitsok kb. 30-40%-rt felels. Ktfle lehet: secretis (endocrin zavarok miatt) s excretis (urolgiai elvltozsok folytn). Utbbi azt jelenti, hogy a spermiumok nem tudnak kijutni a klvilgba, ugyanis a szllt csatornarendszerk valahol krosodott. Az excretis formban az obstructio lehet veleszletett (kb. 60%), a ductus deferens agenesija, az epididymis feji s farki rsze kztti kapcsolat hinya, a vesicula seminalisok hinya, vagy a kivezet csatornarendszer teljes hinya miatt. A szerzett obstructik ltrejhetnek klnbz nemi betegsgek okozta hgy-ivarszervi gyulladsok maradvnytneteiknt vagy mttek kapcsn (ductus deferens stenosisa, vasectomik utn). 400

A secretis eredet, azaz endocrin sterilits lehet centrlis (hypothalamo-hypophysealis) vagy peripheris (primaer, testicularis) hypogonadismus eredmnye (lsd a megfelel fejezeteket). A primaer (testicularis) hypogonadismust elidzhetik genetikai zavarok, maldescensus testis, fejldsi rendellenessgek, varicokele, traumk, gygyszerek, alkohol s lehet idiopathis forma is (25-50%). A genetikai zavarok kzl ki kell emelni a nemi chromosomk szmbeli (pl. a Klinefelter-syndroma s -csoport mozaicizmusai, az n. dupla Y-syndroma, a 46,XX frfi llapot) s strukturlis (pl. centricus fusio) rendellenessgeit. Az autosomalis chromosomk szmbeli (pl. 21. trisomia, Down-kr) s strukturlis (pl. a kiegyenslyozott translocatio) eltrsei is okozhatnak frfi meddsget. Pathozoospermik (6-9%-ban) genitalis rendellenessgekben is elfordulnak. Varicokele (dnt tbbsgben baloldalon helyezkedik el) a vns pangs okozta hereparenchima-krosods, illetve a here krli melegrtalom tjn fejti ki meddsget fokoz hatst (infertilis populatiban 18-39%-ban tallhat meg, egyes adatok szerint a varicokels frfiak tbb mint felnek kros spermakpe van: cskken a spermiumszm s -motilits, felszaporodnak a kros alakok). Utbbi idben felhvjk a figyelmet a subclinicai formk jelentsgre is. Hypogonadismus jelentkezhet ms endocrin betegsgek kvetkeztben is, gy: gyakran hyperprolactinaemis llapotok, hypo- vagy hyperthyreosis, mellkvesekreg-elgtelensg, Cushing-syndroma, adrenogenitalis syndroma, nagyon gyakran diabetes mellitus (complex mechanizmus rvn), elhzs, atherosclerosis stb. kapcsn. jabban az infertilits immunolgiai okait is intenzven vizsgljk. Antitestek termeldhetnek a frfi szervezetben sajt spermiumaival szemben (pl. trauma vagy gyullads sorn a herevr barrier tjrhatv vlik s a sztesett spermiumok vagy az ejaculatum alkotrszei felszvdva, ellenanyag-kpzdst indthatnak be. A spermium klnbz antignjei ellen kpzdhetnek antitestek, amelyek direkt csrahmgtlst (s gy a spermium termeldsnek cskkenst) vagy a spermiumok immobilisatijt illetve agglutinatijt okozzk. A spermiumokkal szemben a ni szervezetben is keletkezhetnek ellenanyagok. A spermiumellenes localis immunreakcik fleg a cervixnykban kvetkeznek be (a spermiumok agglutinatija, immobilisatija). Az agglutinl antitestek jelenlte szegnyes postcoitalis, penetratis s SCMC- (sperm cervical mucus contact test spermamhnyaknyk contact-teszt) prbkkal bizonythat. A frfi meddsgnek biokmiai okai is lehetnek: a spermiumok energiaforrsa (fruktz), az ejaculatum enzymei (acrosomareactio, savany phosphatase-tartalom), fmtartalma (Zn), aminosav-tartalma (arginin s ms aminosavak) lehetnek ilyen szempontbl jelentsek. Krisme: el kell vgezni a hypogonadismus fennlltt tisztz vizsglatokat, elssorban heremret-vizsglatot, spermatogramot, genetikai vizsglatot, gonadotropin-, prolactin-, testosteron-, oestradiol-meghatrozst, LHRH-prbt, clomiphen-tesztet. Kzponti (hypothalamo-hypophysealis) eredet felttelezse esetn az ide vonatkoz vizsglatokat (lsd elbb) vgezzk el. Az excretis sterilits lehetsgnek tisztzsra urolgiai vizsglatok szksgesek. A laboratriumi vizsglatok kzl itt ngyet rszleteznk: 1) Heremret-vizsglat. A Prader-fle orchidomterrel vgezzk, amely fbl kszlt, ismert mret, gmblyded-ovoid kpletek felfztt sorozata, melyekkel a vizsglat sorn sszevetjk a beteg herinek mreteit. Alkalmazhat a Hynie-fle testometer, vagy egyb eszkzk is.

401

2) Spermatogram. 3-5 napos abstinentia utn masturbatival, megszaktott kzslssel, vagy elektromos vibrci felhasznlsval nyerjk a vizsgland spermt. A legmegfelelbb a masturbatio, mert gy a teljes spermamennyisg tisztn nyerhet. (A manyag gyjtednyek hasznlata elkerlend.) Az rls utn a spermafolyadk koagulldik s csak 3-25 perc utn folysodik el. A vizsglatot csak ekkortl lehet elvgezni, maximum 120 percig, ezutn ugyanis megvltoznak a sperma paramterei. Szobahmrskleten kell dolgozni, mert testhmrskleten tartva gyorsan cskken a spermiumok motilitsa, mg alacsony hmrskletnek knnyebben ellenllnak. Lzas llapotok, fizikai s idegrendszeri megterhelsek, psychs traumk, carentis llapotok, convalescentia, klnbz gygyszerek, pl. hormonok, antibioticumok stb mdostjk a spermatogenesist. A sperma normlis mennyisge 2-5,5 ml. Ha a mennyisg 2 ml alatt van (prostata megbetegedsek, vesicula seminalis-, ductus deferens-zavarok, psychs gtls stb.) hyposperminak hvjuk, teljes hinyt asperminak. Ha az ejacultum volumene meghaladja a fels hatrt (tbb mint 6, akr 10-15 ml-t is elrhet) hypersperminak nevezzk (utbbi a nemi mirigyek gyulladsainak tulajdonthat). Mind a hypo-, mind a hyperspermia cskkenti a nemzkpessget. A normlis sperma srn foly, tejszer, fehres-srga szn, zavaros aspektus folyadk. Jellegzetes szaga, enyhn bzikus vegyhatsa (pH: 7,2 - 7,8) van. Azoospermiban a folyadk tltsz, vizes jelleg, chronicus gyulladsokban (prostata, vesicula seminalis) a sperma nykos jelleg, akut gyulladsokban srgs rnyalat. A nykos-gennyes-vres haematopyospermia leggyakrabban a nemi szervek, s az als hgyti szervek idlt gyulladsai s specifikus folyamatai miatt jn ltre. Ezt el kell klnteni az n. tiszta haematospermitl, melyet rendszerint a hgyivarszervek tbc-s, daganatos elvltozsa, vagy prostatak okoz. Microscopos vizsglat: kvetjk a spermiumok szmt, mozgkonysgt, morphologijt. Szmolsukat az alakos elemek szmllsra hasznlatos BrkerTrk, Thomas vagy Zeiss kamerkban vgezzk, megfelel hgts utn. Metilnkket tartalmaz oldatot, vagy 2%-os NaCl-ot alkalmazunk, amelyhez 1 csepp eozint cseppentnk. Desztilllt vz is hasznlhat, akr festk hozzadsa nlkl is. A spermiumok natve is lthatk, az immobilisatio gyors, elsegtve a szmllst. A fecundatihoz szksges spermiumok normlis szma nagyon vitatott. ltalban a norml-rtkeket 60-120 milli/mL-nek adjk meg, de a 40-250 milli/mL kzttieket is normosperminak tekintik (st van szerz, aki a 20 milli/mL-t is mg normlisnak fogadja el). Ha a szmuk 20-40 milli/mL alatt van, oligozoospermirl, egy milli/mL alatt pedig cyto- vagy cryptospermirl beszlnk. Oligozoospermiban mr cskkent a fertilits, mg cryptospermiban gyakorlatilag megsznik. Kivtelesen lertak azonban 1 milli/mL alatti rtknl ltrejtt terhessgeket is. Trvnyszki orvostani szempontbl a spermiumok szma alapjn .csak azoospermia esetn zrjk ki biztosan az apasgot Azoospermia alatt a spermiumok teljes hinyt rtjk, amelynek secretoros vagy excretoros oka lehet (hypogonadismus, illetve a kijuts mechanicus akadlya). Polyzoospermia esetn sok spermium van az ondban, szmuk meghaladja a 250 milli/ mL-t. A motilits megtlse megkzeltleg trtnik, s nagy gyakorlatot ignyel: megszmoljk a mozgkony s az immobilizlt spermiumokat a microscop ltternek 1/3-n, s %-ban fejezik ki a motilitst. Preczebb eljrsok is lteznek: az rts utn 1 rra a spermiumok 6090%-a mozgkony szobahmrskleten (als hatr 40%). A relis helyzet felbecslsre tbbszr kell elvgezni a motilits-vizsglatot. A spermiumok mozgsi sebessgt is fel lehet becslni: 0-tl ngy keresztig szoks jellni. Asthenozoospermia esetn a spermiumok mozgsa nem kielgt (a jl mozgk arnya 60%-nl kisebb). A slyos esetekben fellp 402

akinezit gyakran autoimmun folyamatok, antispermium antitestek okozzk. Necrozoospermia esetn supravitalis festssel is halottnak (nemcsak mozdulatlannak) igazolt spermiumok szlelhetk. Ilyen esetekben komoly hereelvltozsok vannak, toxicus tnyezk hatsra vagy mellkhere-laesik kvetkeztben. Trvnyszki orvostani vizsglatoknl tekintettel kell lenni annak lehetsgre is, hogy szndkosan alkalmaznak spermicid anyagokat az eredmnyek meghamistsra. A spermiumok morphologijt vizsglva, ismernnk kell normlis formikat. Ngy rszbl llnak: fej, nyak, intermediaer s farki rsz (sszesen 6 hosszsgak). Az embernl 60 feletti spermium-forma ismeretes. A normlis spermban is van 20-30% kros spermium. Fontos a pathologis formk szzalka. Ha ez megn, teratozoosperminak nevezzk s rendszerint szmbeli s motilitsi anomlikkal trsul. Specializlt laboratriumokban egyb vizsglatok is vgezhetk: resistentia-tesztek, fructoses citrt-meghatrozs, klnbz enzym-meghatrozsok. 3) A frfi sterilits diagnosisban lnyeges vizsglat lehet a herebiopsia, noha ma mr ritkbban indikljuk, mert a heremret s az FSH-rtk rendszerint elegend informcit nyjt. Slyos oligo-, valamint azoospermiban, ha az FSH magas, nincs rtelme a biopsinak, mert gysem tudunk hatkonyan beavatkozni. El lehet vgezni viszont a biopsit normlis nagysg herk s normlis FSH-szint mellett fellp oligozoo- vagy azoospermia esetn, mert ilyenkor a sterilits rendszerint excretoros eredet, s fleg az epididymis elzrdsa okozza (utbbi formk olykor sebszileg kezelhetk). Brmilyen letkorban elvgezhet, de nem felttlenl szksges gonad-dysgenesisekben, sem pedig varicokelben szenved betegeknl. Ambulns krlmnyek kztt is kivitelezhet, de csak ha megfelel antisepsit tudunk biztostani. 4) A spermiumok letkpessgnek jobb megtlsre klnfle vizsgl mdszereket hoztak ltre. Kzlk gyakorlati jelentsge a postcoitalis s penetratis teszteknek van, az jabb vizsglatok kzl pedig az in vitro fertilisatiban is szerepet kap dinamikus paramtereknek (pl. swim-up-teszt) s a postcoitalis teszteknek (amelyek a spermiumok cervixnykban trtn viselkedst vizsgljk). 5) Az infertilitst nha immunolgiai tnyezk magyarzzk. Gyan esetn a steril prokat vizsglni kell: a nk serumban a sperma-agglutinineket, mg a frfi spermjban a spermium-immobilizl antitesteket. Kezels: ahol lehet, etiolgiai kezelst vgznk (pl. hyperprolactinaemia esetn annak kezelse dopamin-agonistkkal, illetve a prolactinoma megoldsa) szksg esetn gonadotropinokat, clomiphent, LHRH-ksztmnyeket adunk pulsatilis mdon, valamint nemi hormon-substitutit alkalmazunk. Utbbival kapcsolatban meg kell azonban jegyezni, hogy a hormonszint normalizlsa sokkal knnyebb, mint a spermatogenesis helyrelltsa. 2.5.3.1.3. Impotentia Az impotentia sznak tulajdonkppen ketts jelentse van: az impotentia coeundi kzslskptelensget jelent, mg az impotentia generandi nemzkptelensget. Az utbbi kvetkezmnye a frfi eredet infertilits (gyermektelensg) ill. sterilits (meddsg), amellyel mr foglalkoztunk. E fejezet tmjt csupn az impotentia coeundi kpezi. Impotentin (impotentia coeundi) rtjk azt az llapotot, amelyben a frfi nem kpes normlis nemi contactus megvalstsra az ltala vlasztott partnernvel. Az impotentia lehet teljes vagy rszleges. A nemi mkds a frfiaknl 18-25 ves korban ri el maximumt. Az esetek

403

tbbsgben egy nemi contactus tlagosan 5-15 percet tart. A potenciazavarok a nemi mkdsek klnbz vonatkozsait rintik, gy a libidt, az erectit, az ejaculatit, vagy az orgasmust. A libido zavara a sexualis vgy cskkenst vagy megsznst jelenti. Gyakori az erectilis dysfunctio: ez jelentheti a mereveds elgtelensgt vagy teljes hinyt, valamint az intromissio zavarait (eltte megsznhet a mereveds). Az erectilis dysfunctin teht a normlis nemi rintkezshez szksges mereveds kialakulsnak s fennmaradsnak tarts hinyt rtjk, mely mind a partnerrel szemben, mind a masturbatio krlmnyei kztt megnylvnul. Kimondott impotentia esetn ez az llapot legalbb 3 hnapot fennll. Ejaculatis zavarok fellphetnek ejaculatio praecox (korai magmls), vagy tarda (ksi), illetve a magmls elmaradsa formjban; retrograd ejaculatio is elfordulhat (a hgyhlyagba, pl. diabeteses neuropathiban). Az orgasmus zavarai: teljes vagy rszleges kielgls-hiny (anorgasmia). Leggyakoribb formk: a korai magmls s az erectio elgtelensge. Az erectilis dysfunctio diagnosztikja s therapija az utbbi 15 vben jelents fejldsen ment t. Az erectit haemodynamicai vltozsknt felfog szemllet ttri elssorban a magyar szrmazs, francia Virg s az angol Brindley jrartkeltk ennek mechanizmust s az erectilis dysfunctio okait. Az erectilis dysfunctio gyakran elfordul. Igy, az Egyeslt llamokban 10-20 milli frfi szenved ilyen zavarokban, Nmetorszgban kb. 8 milli, mg nlunk a 35 ven felli frfiak kb. egynegyede. Elfordulhat brmilyen letkorban, de az andropausa idszaktl kezdve egyre gyakoribb, gy a 60 ven felli frfiak 30%-nl szlelhet. A panaszok vltozatosak, s az erectio minsgt ill. idtartamt rintik. Kimondott impotentia esetn az erectio-zavar olyan fok, hogy a beteg nem kpes normlis nemi contactusra. Az erectio kivltdhat reflex-mechanizmus tjn, a nemi szervek kzvetlen izgatsnak eredmnyeknt. Ltrejhet psychogen ton, ltsi, hallsi ingerek hatsra, vagy psychs fantzia kapcsn. Tudatalatti mechanizmusok hozzk ltre a spontn jszakai erectikat, amelyek breds eltt is gyakran szlelhetk. Az erectio mechanizmusa. Normlis erectio sorn a corpus cavernosumok megtelnek vrrel s ez az llapot az ejaculatio pillanatig tart. Az erectiban mechanizmusban 3 komponens szerepel: idegi, r- s izomeredet folyamatok. Az erectit nemi ingerek vltjk ki, amelyek a kzponti idegrendszerre hatnak, rszben az agymkdsre (az analiztorok ill. a tudat kzvettsvel), rszben a gerincvelre (a nemi szervekbl jv s az odavezet afferens ill. efferens kapcsolatok rvn). Idegi mechanizmusok hatsra kvetkezik be a smaizom-elernyeds a barlangos testekben. Ezt a hatst acetylcholin, nitrogen-oxyd (NO) s a VIP kzvetti. Az utbbi idben sikerlt a NOmediatit gygyszeresen is befolysolni (l. a ksbbiekben pl. a sildenafilt).

404

NANC: non-adrenerg, non-colinerg neuron. L-Arg: l-arginin; GC: guanylat-cyclase NO-S: NO-synth(et)ase

65. bra. Az erectio idegi s muscularis mechanizmusai

Az rkomponensnek alapvet szerepe van az erectio ltrejttben. Mereveds sorn a cavernosus s spirlis artrik ellazulsnak eredmnyeknt fokozdik a beml vr mennyisge, amely megtlti a lacunaris regeket. Ezek kitgulva, a merev tunica albuginehoz nyomjk a trabeculkat, a subtunicalis vnk kompresszijt okozva, s gy a vr kiramlst megakadlyozva. A hmvessz mrete s a barlangos testek bels nyomsa megn. Elernyedskor a sympathicus tnus fokozdsa miatt az arterik sszehzdnak, gy a vr beramlsa cskken, a lacunaris regek kitgulsa megsznik, s a subtunicalis vns rendszer kinylik A m. ischio-cavernosus contractija teszi teljess a merevedst, csontkemny consistentit hozva ltre. Etiopathogenesis: Az erectilis dysfunctik okait 3 csoportra oszthatjuk: organicus, functionalis s vegyes eredetekre. Az erectilis dysfunctik kb. 75-80%-ban organicus okokbl lpnek fel, kb. 10%-ban psychogen okaik vannak, mg a megmarad hnyad vegyes eredet. Nehz a pontos szzalkos megoszlst megllaptani, mert egyes esetek tbb kategriba is beletartoznak.

66. bra. Az erectio vascularis mechanizmusai

A 51. tblzat cskken gyakorisgi sorrendben sorolja fel az organicus okokat. Mint a tblzatbl kitnik, messzemenen a leggyakoribb ok a cukorbetegsg, mely komplex mecha405

nizmus rvn hozza ltre e zavarokat (elssorban polyneuropathia, relvltozsok, metabolicus zavarok, endocrin kvetkezmnyek rvn).
51. tblzat: Az erectilis dysfunctik leggyakoribb organicus okai

Okok Cukorbetegsg r-eredet Kismedencei mtt kvetkezmnye Baleset (gerincvel vagy ms szerv srlse) lvezeti szerek (alkohol, drogok) tlzott fogyasztsa

Gyakorisg 35% 25% 10% 8% 7%

Hormonlis: centrlis s perifris hypogonadismusok, hyperprolacti- 6% naemis llapotok, hypo- s hyperthyreoidismus, Cushing-kr, Addisonkr, adrenogenitalis-syndroma Sclerosis multiplex 3%

Alapszinten endocrin-psychs, neurogen-vascularis s vegyes etiolgij impotentia klnbztethet meg. 1) Endocrin eredet impotentia: primaer vagy secundaer hypogonadismus (lsd a megfelel fejezeteket); hyperprolactinaemis llapotok: prolactinoma, hypothyreosis, oestrogenek, antidopaminerg vegyletek (neurolepticumok, antidepressiv szerek stb.), egyes vrnyomscskkentk, egyes H1-, valamint a H2-antagonistk, spironolacton, veseelgtelensg stb. (l. a hyperprolactinaemis syndroma fejezetben);. hypothyreosis (fleg a PRL-secretio fokozsa rvn) s hyperthyreosis; mellkvesekreg-elgtelensg, Cushing-syndroma, adrenogenitalis syndroma. Specilis formja az andropausa sorn fellp potenciazavar, amely progresszv jelleg s a herk involutijnak kvetkezmnye (l. az andropausa fejezetben).. 2) Vascularis impotentia. Leggyakrabban anyagcserezavarok s -betegsgek idzik el. a lipidanyagcsere zavarai (HLP), amelyek hypercholesterinaemira s korai atherosclerosisra vezetnek, fleg olyankor, ha az atherosclerosis az aortt, klnsen a bifurcatio aortae alatti terletet rinti; diabetes mellitus: metabolicus zavarok tjn, de leginkbb az rlaesik (macro- s microangiopathis szvdmnyek, gy diabeteses polyneuropathia) kvetkeztben; peripheris arteriopathik (pl. trombangeitis obliterans, atherosclerosis obliterans), thrombosisok, az aorta distalis elzrdsa (Leriche-syndroma: claudicatio intermittens, impotentia, hideg als vgtagok, az a. dorsalis pedis pulsatijnak eltnse). Ki kell emelnnk itt egy fontos megllaptst: a hmvessz s a szv rsttusza hasonl. A fentiek alapjn rthet, hogy a vascularis impotentia a szervi potenciazavarok leggyakoribb formjt kpezi. Arterilis eredet esetn (l. a fenti pldkat) az erectihoz szksges megfelel vrmennyisg nincs biztostva, vns eredet fennllsakor a fokozott vrelramls 406

miatt az erectio megrvidl, a mereveds gyenge minsg, vagy ltre sem jn. A vns okok kzl a nyitott vna-syndroma, a congenitalis anomlik s a ktszveti betegsgek (a corpus cavernosum hegesedsei, induratio penis plastica, azaz a Peyronie-betegsg) a leggyakoribbak. 3) Neurogn impotentia. Az erectio ltrejttben szerepl idegi struktrk krosodsa okozza. Az elidz idegrendszeri laesik lehetnek kzponti idegrendszeri elvltozsok (daganatok, gyulladsok, compressik, epilepsia), vagy peripheris idegrendszeri zavarok: cauda equinasyndroma, discopathik, gerincveli daganatok, gyulladsok, sclerosis multiplex, siringomyelia, tabes, trauma, polyneuropathik. Az utbbiak kzl leggyakrabban diabetes, alcoholismus, vagy veseelgtelensg okozta polyneuropathival kell szmolnunk. A gerincvel erectis kzpontjnak srlse, vagy az ettl perifrisan ltrejv laesio teljes erectis kptelensget okoz, mg e kzpont feletti srls (gerinveli vagy agyi laesio) esetben az erogn znk direkt ingerlsvel az erectio kivlthat. 4) Psychogen impotentia: fleg a libido cskkense, incomplet erectio, ejaculatio praecox szokta jellemezni, de a nocturnalis erectik megtartottak. Rgebben eltloztk jelentsgt, s az impotentik java rszt psychs eredetnek tartottk. Ma nagyon fontosnak tljk az organicus okok keresst s megbzhat kivizsglst, fleg komolyabb potenciazavarok esetn. A psychs impotentia legtbbszr fiatal frfiaknl lp fel, alapja a szorongs s a gtls. Gyakori elidzje a sikertelensg kapcsn fellp kudarclmny. Krlettani alapja a fokozott sympathicotonia s a magas catecholaminszint, melyek az erectihoz szksges smaizomellazuls cskkenst eredmnyezhetik. Ez a fajta impotentia gyakran csak tmeneti jelleg s nem-ritkn partnerfgg. A psychogen tnyezk idsebbeknl az organicus eredet impotentit slyosbthatjk. 5) Vegyes eredet impotentia. Ez a typus nagyon gyakori s heterogn. Elssorban azok a formk tartoznak ide, melyek ltrejttrt a beteg jelents mrtkben felels (dohnyzs, alkoholizmus, elhzs, hyperlipidaemia). Ide soroljuk a jatrogn impotentit is. Tbb gygyszer okozhat potenciazavarokat klnbz mechanizmusok rvn; a legtbb az idegrendszerre hat. A mr emltetteken kvl: a guanethidin (kikapcsolja az erectis s ejaculatis reflexeket), antiepilepticumok, egyes vrnyomscskkentk, barbiturtok, drogokknt hasznlt vegyletek (pl. opitok, cocain, LSD, marihuana, hasis stb.), salicyltok nagy adagban, brmsk. Ezek kzl tbb hyperprolactinaemia elidzsvel okoz centralis hypogonadismust (l. rszletesen a hyperprolactinaemis syndromknl). Ugyancsak ide sorolhatk a klnbz sebszi beavatkozsokat kvet erectilis dysfunctik is (pl. a penis mtti srlsei, kismedencei mttek, stb. l. a tblzatot). Az urolgiai okok kzl ms helyi laesik: prostatark, prostatectomia vagy recto-sigmoidalis resectio utni llapot, a penis posttraums deformitsai, stb. is magyarzhatjk a potenciazavarokat. A nemi szervek direct traumja okozta potenciazavar lehet vegyes etiolgij is. Ide sorolhatk mg a corpus cavernosum fejletlensgvel trsul micropenis, veleszletett rendellenessgek (epi-, vagy hypospadias, phymosis), valamint a prostata s az ondhlyag gyulladsai. Az induratio penis plastica a mereveds irnyt is megvltoztatja. Idlt megbetegedsek: pulmonalis s extrapulmonalis tbc, idlt szv-, vese-, mjbeteg-sgek, lgzsi elgtelensg, gyomor-bl traktusi zavarok, chronicus alkoholizmus s a mr tbbszr is emltett diabetes, szintn komplex mechanizmusok rvn vltjk ki a potenciazavarokat.

407

Krisme: Alapos anamnesis az emltett endocrin betegsgek, anyagcserezavarok, vascularis, idegrendszeri zavarok, idlt betegsgek irnyba; gygyszer, drog, psychs vonatkozsok tisztzsa. Maga a potenciazavar tpusa is segt a diagnosis orientlsban. A libido cskkense lehet exogen eredet, endocrin, de ltalnos betegsg is okozhatja. Az ejaculatio praecox inkbb fiatalkori zavar, vagy helyi gyulladsos folyamat eredmnye (ritkn organicus eredet). Az ejaculatio hinya vagy ksse klnbz gygyszerek miatt, hyperprolactinaemiban, hypogonadismusban vagy idegrendszeri zavarokban fordulhat el. Az orgasmus hinya peripheris neuropathira utalhat. A potenciazavarokat 3 tpusra oszthatjuk: 1. tpus: normlis libido s erectio, de lehet ejaculatio praecox fleg psychogen impotencinak felel meg. Ha az jszakai merevedsek (fleg kora reggel, bredskor) fennllnak, valszntlen, hogy az impotentia organicus eredet lenne (a sensoros neuropathia kivtelvel). Az emltett jelensgek klnben mszeresen is regisztrlhatk. 2. tpus: libido normlis, erectiozavarok llnak fenn ez vascularis vagy idegrendszeri eredet impotentira utal; 3. tpus: libido cskkent vagy hinyzik, erectio sincs endocrin eredet potenciazavar, elssorban hypogonadismus miatt jn ltre. A fenti beoszts termszetesen csak orientatv jelleg. Etiolgiai tisztzsuk rdekben klinikai, paraklinikai s laboratriumi kivizsgls szksges. A klinikai vizsglat kimutathatja egy adott endocrin zavar objektv, sokszor lthat jeleit (pl. hypothyreosis, Cushing-syndroma, Addison-kr stb.). A genitalkat alaposan szemgyre kell venni, meg kell tapintani stb. (penis mrete, herk, herezacsk ..t..). A laboratriumi eljrsok (hormon-meghatrozsok, vrcukor, cholesterin, prostataspecifikus antign PSA, mj- s vese-paramterek, s -prbk stb.), az esethez adaptlt mdon. Az erectilis dysfunctio cldiagnosztikjval folytatdik a kivizsgls. Vizsgljuk az jszakai merevedst (NPT nocturnal penile tumescence), a visualisan stimullt merevedst (visual sexual stimulation), pl. perforlt blyegsor, mrszalag, eroticus videofilm segtsgvel. E mdszerek alapjn bizonyos fokig elklnthetk az organicus s psychs impotentik. A staticus cavernosographia a corpus cavernosum anatmiai rendellenessgeit mutatja ki, a dinamicus, folyadkramoltatsos s a pharmaco-cavernosographia (utbbit vasoactiv anyaggal vgzik) pedig a functionalis viszonyokrl nyjt felvilgostst. A cavernosometria infuzis pumpa s nyomsmr egysg segtsgvel meghatrozza a mereveds ltrejtthez s fenntartshoz szksges folyadkramls mrtkt (induction ill. maintenance flow). Ez teht a vens zrmechanizmus zavarait mutatja ki. A Doppler-vizsglatok kzl a penobrachialis index a penisen s az arteria brachialison mrt rtkek hnyadost adja meg, mg a color duplex Doppler-vizsglattal az arterialis elgtelensg jl elklnthet a vens zrmechanizmus elgtelensgtl. A gyakorlatban a legszlesebb krben a vasoactiv injectis tesztet alkalmazzk, papaverin, phentolamin, prostaglandinok felhasznlsval. A corpus cavernosumba injectlt vasoactiv anyagok ugyanis csak az impotentia nem-reredet formiban hatnak, helyettestvn az erectit kivlt meditorok rtgt hatst. Ha viszont az erek krosodtak, akkor az rtgtk nem hatnak kell mrtkben, az erectio nem jn ltre. E tesztnek terpis jelentsge is van: ha ugyanis pozitv, a kiprblt szer a kezelsre is alkalmazhat lesz. Mindezek alapjn ezt a

408

mdszert ajnljk els lpsknt olyan esetekben, amelyekben noninvazv vizsglatok nem llnak rendelkezsre. A krismt szolgl diagnosztikai eljrsokat a 52.tblzat foglalja ssze.
52. tblzat. Erectilis dysfunctikban ajnlott vizsglati eljrsok

Anamnesis Objektv vizsglat Laboratriumi vizsglatok jszakai mereveds Visualisan stimullt mereveds Vasoactiv injectis teszt (pl. papaverin-teszt) Doppler-echographia Angiographia Cavernosometria s -graphia Kezels: 1) ltalnos alapelvek: preventv kezels: pl. prostatitis kezelse, a neurosis profilaxisa, alkoholizmus kikszblse, megfelel letmd s a mentalhigiene biztostsa; az alapbetegsg kezelse, belertve az endocrin kezelst is. Termszetesen, ahol oki kezelsre van lehetsg, ezt kell alkalmazni (pl. hypogonadismusban annak oki terpijt, vagy legalbbis androgn-substitutit, diabetes mellitusban az anyagcsere kiegyenslyozst, a dohnyzs, az alkohol, ill. bizonyos gygyszerek elhagyst, a hypertonia kezelsnek megfelel belltst). Szksg esetn az oki terpit egyb eljrsokkal kombinljuk. A konkrt kezelsi elveket a 53. tblzat foglalja ssze.
53. tblzat. Az erectilis dysfunctik kezelsi elvei

Lehetleg ne legyen invazv rje el a kitztt clt A beteg felvilgostsa, egyttmkdsnek biztostsa Partnerkapcsolatok minsgnek biztostsa 2) Konzervatv kezels. Fontos tudni, hogy andrognek alkalmazsa csak androgn-hinyos llapotokban hatkony (az androgn-tartalm ksztmnyeket a 54. tblzat .rszletesen felsorolja). A testosteron-szrmazkok kzl kiemelend a tarts hats undecanoat (pl. AndriolR vagy UndestorR). Hypogonadismusokban, gy andropausban is, e kezelsnek van alapvet fontossga. Az androgn-kezels rszleteit illeten az andropausa fejezetre s a 54. tblzat adataira utalunk. Erectiozavar kezelsre alkalmazhatk aphrodisiacumok is, gy yohimbin-tartalm ksztmnyek (pl. YohistrinR masc. 1 fiola im. msodnaponknt, majd 510 inj. utn, per os 3 x 1-2 drj./nap, 1012 napon keresztl). A yohimbin a presynapticus 2-receptorok stimullsa tjn hat, meggtolvn az rszkt catecholaminok felszabadulst. Aphrodisiacumot tartalmaz 409

(sedatvummal s E-vitaminnal trstva) az Afrodor 2000 R is, mely enyhbb esetekben nmagban is jl hat, testosteron undecanottal trstva pedig a mai konzervatv kezels leghatkonyabb kombincijnak tekinthet (Papp, 1998). Miutn felfedeztk a nitrogen-oxyd (NO) szerept a corpus cavernosum smaizomzatnak ellaztsban, szmos prblkozs trtnt ennek az j felismersnek az alkalmazsra erectilis dysfunctikban. A nitroglycerin (Nitrolingual sprayR) makkra trtn localis alkalmazsa nem vlt be, szv-r rendszeri mellkhatsai miatt. Jelenleg arginin-therapival prblkoznak. Az ebbe a hats-kategriba tartoz gygyszerek kzl bevltnak tekinthet a sildenafil (ViagraR). Ez az anyag gtolja a corpus cavernosumok szintjn az 5. tpus phosphodiestheraset, s gy bloklja a cGMP inaktivldst, meghosszabbtva ennek smaizom-ellazt hatst. Ebbl a hatsmechanizmusbl kvetkezik, hogy a sildenafil nem fokozza a libidt, viszont az erectik minsgt jelentsen javtja s idtartamt meghosszabbtja. Szjon t gyorsan felszvdik, legnagyobb plasmatmnysgt 1/2 2 (tlagban 1) ra alatt ri el. Ezrt 1 rval a tervezett contactus eltt alkalmazzk. A lipidekben gazdag tpllkok gtoljk felszvdst. A mjban metabolizldik, cytochrome P-450 hatsra. Idseknl (65 ves kor felett) kb. 40%-kal nagyobb plasmatmnysg jn ltre, mint fiataloknl (18-45 v kzt). Adagolst ltalban 50 mg-mal kezdjk, s a hats s a trkpessg figyelembevtelvel nvelhetjk (100 mg-ra) vagy cskkenthetjk (25 mg-ra). Ha a pciens meghaladja a 65 ves letkort, mj- vagy vesebetegsgekben szenved, vagy cytochrome p-450-gtl gygyszert hasznl (pl. ketoconazolt, erythromycint, vagy cimetidint), a kezdeti adag csupn 25 mg. Naponta csak egy alkalommal adhat. A gygyszer hasznlata sorn eddig szlelt mellkhatsok nem jelentsek: fejfjs, hhullmok, brpr, dyspepsis tnetek, sznltsi zavarok, fotofbia. Komolyabb mellkhatsok is elfordultak, gy nitrt-kezels alatt tarts (6 rt is elr) hypotonit szleltek.Ezrt nitrtokkal trstani tilos. A sildenafillel kapcsolatos egyb rszletkrdseket l. az andropausa kezelsnl. Hyperprolactinaemis llapotok jl reaglnak DA-agonistkra (bromocriptin, lisurid, pergolid l. a hyperprolactinaemia fejezetben). Az ejaculatio praecox tneti kezelsre ajnlhatk: gyakoribb contactusok, helyi rzstelentk (pl. 5%-os lidocain krm) a penis makkjra, flrval a contactus eltt, tranquillansok (pl. thioridazin 25-50 mg per os), kt rval a contactus eltt. 3) Psychotherapia. nmagban alkalmazva csak akkor indokolt, ha az impotentia psychs eredet, vagyis fleg fiatal frfiak esetben. Magbafoglal psychosexualis tancsadst, viselkeds- pr- s csoportterpit, hypnosist s egyb mdszereket. Idignyes s drga, de mgsem mellzhet, mert az organicus eredet impotentira gyakran psychs gtls is rakdik.

410

54. tblzat. Az erectilis dysfunctik kezelsnek mdszerei I.

Psychosexualis tancsok s kezelsek Az letmd megvltoztatsa Acupunctura Gygyszeres kezels: nemi hormonokkal: (testosteron 325 mg/ht) testosteron-szrmazkok undecanoat (pl. AndriolR vagy UndestorR 120-160 mg/nap (2-3 hten t), majd 40-120 mg/nap (1 caps. 40 mg) enantat (TestovironR 200 mg/mL, inj., 1 f. im., 2-4 hetente), vagy cipionat (50-400 mg, hasonl idkznknt) brn keresztl, tapaszok formjban AndrodermR , TestodermR subcutan implantumok (TestopelR) 17--alkyl andrognek (fluoxymesteron, HalotestinR) ms gygyszerekkel: yohimbin (YohistrinR) sildenafil (Viagra R) rtgtk ltalnos adagolsval 4) ninjectis terpia: SCAT (Sinus Cavernosus Autoinjection Therapy): A corpus cavernosumba juttat be a beteg vasoactiv anyagokat, leggyakrabban papaverint, phentolamint, prostaglandin-E1-et. Az emltett vasodilatatorok adagjaira nzve utalunk a 55. tblzatban szerepl adatokra. Pl. a papaverin 20 mg-os adagja 5-10 percen bell hatkony erectit vlt ki, ha az rrendszer p. Csak az egyik oldali barlangos testbe adand 20, maximum 80-100 mg, vkony tvel. A beteg is megtanulhatja az alkalmazst. Ki kell azonban emelnnk, hogy egymssal trstva jobb hatsok rhetk el, s gy nemritkn ilyen formban (bimix, vagy trimix) alkalmazzk ezeket. Az ninjectis terpia hatsfoka j, 60-90% krl van. Ms rhats anyagok vizsglata is folyamatban van, gy a VIP, a NO-donor lysindomin chlorhydrat, az -blokkol thymoxamin (moxisylate), ill. a calcitonin genrelated peptide (CGRP) terpis kiprblsa. A SCAT nem-reredet impotentik kezelsre javallt.

411

55. tblzat. Az erectilis dysfunctik kezelsnek mdszerei II.

Corpus cavernosum ninjectis terpia: SCAT (Sinus Cavernosus Autoinjection Therapy): 1982-ben bevezetett mdszer (prof. Virg). Alkalmazhat neurogn, megprblhat oszt- vagy gyjtr-eredet s vegyes (neurogen-arteriolaris), valamint tmeneti psychogen formkban. Hatstartam 30180 perc. Papaverin 40-80 mg Papaverin 15 mg/mL + Phentolamin 0,5 mg/mL PGE-1 (AlprostadilR) 5-20 g (max. 40 g) ez alkalmazhat intraurethralisan is Kls vacuumterpia rsebszeti beavatkozsok Penisprothesisek alkalmazsa A SCAT nem mentes a szvdmnyektl, melyeket az 56. tblzatban sorolunk fel. A korai szvdmnyek kzl a localis haematoma, a fjdalom s a gbkpzds emlthet meg. Haematoma kpzdse esetn tancsos vrni a kvetkez injectival, ennek felszvdsig. Az tmeneti fjdalom inkbb prostaglandin utn jelentkezik, de ez nem szokta megzavarni a beteget. Hegeseds s gbkpzds a penisben jrszt a savas jelleg papaverin chlorhydrat szvdmnye. A ksi komplikcik kzl, a hrom rt meghalad mereveds, vagy a hat rt elr kros erectio (priapismus) fleg papaverin s phentolamin utn, 3-10%-ban alakul ki. Prostaglandin nem okoz ilyen szvdmnyt, mert gyorsan elbomlik.
56. tblzat. A corpus cavernosum ninjekcis therapia (SCAT: Sinus Cavernosus Autoinjection Therapy) mellkhatsai

Localis haematomk Fertzsek Hegeseds Mjlaesik Keringsi zavarok, tmeneti vrnyomsess Helyi paraesthesik Fjdalmas merevedsek s magmlsek Hosszantart fjdalmas mereveds (priapismus): kezelni kell, ha 6 rn bell nem sznik meg. Klinikai (urolgiai) kezelst ignyel, dopamin vagy metaraminol injekcikkal A priapismus kezelsre a penis htse, vrlebocsts a corpus cavernosumokbl, sympathomimeticus rszktk (metaraminol, dopamin, fenilefrin, noradrenalin) intracavernosus injectlsa, esetleg mtt (shuntkszts) szksges. A prostaglandin-E1 (AlprostadilR) tnik legalkalmasabbnak ninjectis kezelsre, hatkonysga s kevs mellkhatsa miatt. Alkalmazhat intraurethralisan is; htrnya, hogy drga. 412

5) Vacuumterpia. Kml kezelsi forma, azoknl alkalmazzk elssorban, akik nem reaglnak localis vasodilatatorokra (ids, merev rrendszer, nagy komplikci-kockzat betegeknl), vagy pedig nem vllalnak invasiv beavatkozsokat. Az erectit a felletes venk sszenyomsa eredmnyezi azltal, hogy a penisre hzhat manyag hengerben pumpa segtsgvel vacuumot hoznak ltre. E mdszer elnye nem-invasv jellege, htrnya magas ra s illuzirombol hatsa. sszeszokott prok esetn elnysebb a hasznlata. 6) rsebszeti beavatkozsok. Clja lehet az arteris oldal korriglsa (revascularisatio, microsebszeti technikval), vagy a kros vens elfolys gtlsa (a vena dorsalis penis lektsvel). Az els typus mtt gyakran vezet szvdmnyekre, a msodik inkbb csak rvid ideig tart eredmnyeket ad, gy kezdenek httrbe szorulni. 7) Penisprothesis beltetse. Utols kezelsi lehetsg. Tbb fajtja van: flkemny, lgy (mindkett silicon-alap), hajlthat (fmbettes) s feltlthet (hydraulicus-folyadkpumps). Az implantatio komoly komplikcikat okozhat: fleg vrzs, fertzs s kilkds lphet fel. ppen ezrt csak vgs esetben indokolt a beltets (pl. psychs impotentiban nem). 8) Egyb prblkozsok. Nagy lelkesedst vltott ki vekkel ezeltt opioid-antagonistk (naloxon) kedvez hatsa az eredmnyek, tbbszri alkalmazs utn, cskkentek. Prblkoztak nem-specifikus reflextherapival is. 2.5.3.1.4. Rejtettherjsg (maldescensus testis, cryptorchismus, cryptorchidia) Rejtettherjsg esetn a herk hinyoznak a herezacskbl, mert leszllsuk (descensus) tjn valahol elakadtak. A cryptorchismust el kell klnteni az igen ritka ectopis herk fogalmtl, amikor a herk a normlis leszllsi utakon kvl helyezkednek el (pl. a combon a Scarpa-fle hromszgben, a gton stb.). Etiopathogenesis: Ma sem teljesen tisztzott. Normlis krlmnyek kztt a here s a mellkhere az intrauterin let 7.-9. hnapjban szll le a herezacskba, a leszlls sorn a mellkhere megelzi a hert. Normlis krlmnyek kztt a herk szlets utn a herezacskban tallhatk, vagy idejutnak legksbb egy ves korig. Ha ez nem trtnik meg, a leszlls a szlets utn mg nhny vig spontn is bekvetkezhet. A normlis leszlls folyamatban a foetus egsz hypothalamo-hypophyseo-gonadalis tengelynek szerepet tulajdontanak. A cryptorchismus sok esetben az LHRH-secretio vagy a hypophysis LHRH irnti rzkenysge cskkensnek (pl. autoimmun folyamatokban) tulajdonthat. Ez magyarzza a rejtettherjsg gyakorisgt hypothalamo-hypophysealis s hypophysealis megbetegedsekben, gy craniopharyngeomban, egyb daganatokban, adiposo-genitalis (BabinskyFrhlich-) syndromban, pseudo-Frhlich-, LaurenceMoon BardetBiedl-, PraderWilliLabhart- s hasonl hypothalamo-adenohypophysealis syndromkban. A here primaer laesiiban gyakran elfordul cryptorchismus oka a gond LH irnti vlaszkszsgnek zavara lehet. Ez a helyzet Klinefelter-syndromban, Reifenstein- s Royersyndromkban (utbbiban a bels nemi szervek vegyes jellegek, pl. a betegnek mhe van, a tovbbi sexualisatio viszont frfi jelleg), frfi hermaphroditismusokban s pseudohermaphroditismusokban. Egyesek szerint az inhibin kiemelt fontossg a leszlls folyamatban, ez szksges ugyanis a gubernaculum testis differencildshoz, melynek a descensus elejn lnyeges szerepe van; a gonadotropinok csak ezutn vennk t a leszlls irnytst.

413

A hm nemi hormonoknak is van jelentsge a normlis leszllsban, ezrt a testosteron-kpzs zavarai szintn a maldescensus etiolgiai tnyezi lehetnek. A le nem szllt herk sok vonatkozsban hasonltanak a dysgeneticus herkhez, de elvltozsaik kevsb slyosak, mint a gonaddysgenesisekben szleltek. Meg kell emltennk vgl azokat a ritka anatmiai okokat, mechanikai akadlyokat (pl. szk canalis inguinalis, kb. 3%-ban), amelyek eltrthetik a herket normlis leszllsi tjukbl. Localisatio: A rejtett here leggyakrabban a canalis inguinalisban tallhat, ritkn a hasregben vagy a scrotum eltt. Az esetek 2/3-ban egyoldali (rendszerint jobboldali), 1/3-ban ktoldali. A le nem szllt here trfogata ltalban kisebb mint a leszllott. Ez a klnbsg hangslyozdik 12 ves krl, amikor a normlis here nvekedni kezd. A hasregben maradt here az lland meleg hatsra irreversibilisen krosodhat, hiszen germinatv hmja az egyik legsrlkenyebb szvet A cryptorchid herben szvettani elvltozsok mutathatk ki, leggyakrabban a tubuli seminiferi szintjn. Mr a msodik letvtl Leydig-sejt zavarok s a spermatogoniumok elvltozsai szlelhetk electronmicroscpos vizsglatok sorn. Sebszi levitel utn a herecsatornk elvltozsai javulnak, de a spermatogoniumok nem mindig normalizldnak. A laedlt here, eddig ismeretlen mechanizmus tjn, a msik oldali, leszllott here mkdst is krostja. gy, rejtettherjsg kapcsn gyakran alakul ki infertilits (ktoldali formban 100%-ban, egyoldaliban kb. 20%-ban). A msik veszly a heredaganatok keletkezse, melyek bizonytottan sokkal gyakrabban fordulnak el rejtettherjsg esetn. Gyakorisg: Az elbbiek alapjn rthet, hogy a rejtettherjsg leggyakrabban koraszltteknl (kb. 9%), jszltteknl (6%), s egy ves kor krl (kb. 2%) jelentkezik. Elhelyez-kedhet intraabdominlisan, az inguinlis csatornban (kb. 63%, melyek kzl 50% srvekben, mg 24% a herezacsk eltt tallhat). Az ectopis here elfordulsa kb. 10%-os gyakorisg. Krisme s elklnt krisme: A beteg gyermek vizsglatt nyugodt psychs krlmnyek kztt kell vgezni, kellemes szobahmrskleten, a bmszkodkat eltvoltva (kivve mindkt vagy egyik szlt). Amennyiben a herk nem tallhatak a scrotumban, meg kell prblni levinni ket, vatos, de hatrozott, a hasfalra kifejtett folytonos compressival, a canalis inguinalis orificium internumtl kezdve, s a scrotum irnyba lefele haladva. El kell klnteni az n. retrahlt herktl, amelyek levihetk a herezacskba, de elengedskor jra visszakerlnek a canalis inguinalisba. A vndorherk (vagy ingaherk) viszont tbbnyire a herezacskban tallhatk, s csak a m. cremaster hypertonija miatt kerlnek vissza a lgykcsatornba. E formnak nmagban nincsen pathologis jelentsge. Elklntend az ectopis herktl is (l. elbb), valamint az anorchiditl (ez sokszor nehezebb, ha a gyermeknek srvmtte volt). Alapos anamnesis, illetve a mtorvostl nyert adatok szksgesek, esetleg ultrasonographia, CT, laparoscopia, laparotomia nagy a veszlye ugyanis a le nem szllt herk elrkosodsnak, ami ksbb, akr felnttkorban is bekvetkezhet. Az elrkosods veszlye 20-48-szor nagyobb, mint az tlagpopulcinl. Ritkn okoz nehzsget elklntse a teljes virilizcival jr congenitalis adrenoge-nitalis syndromtl.

414

Paraklinikai s laboratriumi vizsglatok kzl: antropometria; a sexchromatin s a karyotpus meghatrozsa; a cryptorchid ill. ectopis here mretnek, helyzetnek s krnyezetnek megtlsre echographis vagy CT-vizsglat; szksg esetn MRI, laparoscopia; sella-felvtel; herebiopsia, a leszllt s le nem szllt hernl egyarnt; a plasma-testosteron- s a gonadotropin-szintek normlis hatrok kzt tallhatk, kivve, ha simultan hypogonadismus (fleg anorchidia) is fennll; a hCG-stimulatio: a plasma-testosteron-szintet emeli, mg anorchidiban hatstalan. Szvdmnyek: a cryptorchid here torsija, srv-strangulatio, daganatos elfajuls. Kezels: Alapelv: a herk minl korbbi levitele a scrotumba (a vlemnyek klnbznek az idpontot illetleg, de egy ves kor utn mindenkppen tancsos, s legksbb 4-5 ves korig szksges), ugyanis a hasregi magas hmrskleten mkdsk nem kielgt. Egyes szerzk mr pr hetes-hnapos korban javasoljk a mttet. Mi akkor gondolunk mttre els kezelsknt, ha a betegnek azonos oldali srve is van. Ms krlmnyek kztt, elbb mindig gygyszeres kezelssel prblkozunk A hormonkezels gonadotropinok adagolsbl vagy gonadoliberinek alkalmazsbl ll (utbbiakkal az endogn gonadotropinok secretijt stimulljuk). Gonadotropin-kezels: olyankor indokolt, amikor hypothalamicus vagy hypophyser etiolgit tteleznk fel, ill. akkor, amikor az enyhn cskkent gonadotropin-secretio nem hatott a leszllshoz szksges idben. A gonadotropinok adsa egyrszt therapis beavatkozs, msrszt a diagnosist is szolglhatja. Rendszerint hCG-tartalm gygyszereket (PregnylR, PrimogonylR, ChoriogoninR, ProfasiR) alkalmazunk kraszeren, az letkortl fgg adagban (500-1500 NE, hetente hromszor im., 10-15 injekci egy krban). A hCG-ksztmnyek alkalmazst megelzheti elksztsknt nemi hormon- (testosteron-) kra, az elz ksztmnyek hatkonysgnak fokozsa rdekben. Gonadoliberinek s agonistik alkalmazsnak felttele a hypophysis gonadotrop-functijnak psge, ugyanis a gonadotropin-secretio fokozsa tjn hatnak. Ezrt, hypothalamicus elvltozsokban javalltak, s nem hatkonyak primaer hypophysaer elgtelensgben. LHRHksztmnyeket (pl. KryptocurR, RelefactR, GnRH SeronoR stb), vagy superactiv analgokat (pl. buserellint, goserellint, nafarellint, desrorelint, leuprorellint, triptorellint tartalmaz ksztmnyeket) adhatunk, de ezek egyelre nehezen hozzfrhet, drga gygyszerek. Ezeket sc., im. injectik vagy orr-spray formjban adagoljuk, pulsatilis mdon (ha ugyanis llandan hatnak, gtoljk a gonadotropinok secretijt down-regulatio tjn, s gy prostatark, endometriosis, elrehaladott emlrk kezelsre hasznlhatk). A gonadoliberin s gonadotropin kezels nha egymssal trsthat, jobb eredmnyek elrse rdekben. Mechanikus akadly esetn s here-dysgenesisben mindkt emltett gygyszer-kategria ellenjavallt. Ha nem sikerlt gygyszeresen megoldani a rejtettherjsget, orchidopexit kell vgezni, minl hamarbb, legksbb 4-5 ves korig. Prognosis. Ha a herk levitelt a herezacskba ksn valstottk meg, a fertilits prognosisa rossz.

415

2.5.3.1.5. Gynaecomastia Az emlmirigyek mreteinek megnvekedst frfiaknl gynaecomastinak nevezzk. Az emlmirigyek normalis kifejldshez szinte minden hormonra szksg van, de klnsen fontos az oestrogenek, a progesteron, a prolactin s az STH szerepe. A frfiak emlmirigyszvete vestigialis jelleg, de kpes a hormonlis milieu vltozsaira reaglni, fleg az oestrogen-szint emelkedsre, az androgn-szint cskkensre, vagy a prolactin-szint vltozsaira. Etiopathogenesis: endocrin megbetegedsek vagy hormontermelssel/tlsllyal jr llapotok: elssorban a primaer vagy centralis, congenitalis vagy szerzett hypogonadismus (pl. hypophysis-elgtelensg, Klinefelter-syndroma, castratio); fokozott oestrogen-secretio: pubertskor, amelynek korai fzisaiban az oestrogenszintek relatve jobban emelkednek, mint a testosteroni (tmeneti gynaecomastia). Az oestradiolt rszben a herk termelik, rszben a testosteron talakulsbl szrmazik; oestrogen-tlslyt daganatok is elidzhetnek, gy choriocarcinoma, here-teratoma, hepatoma, bronchus-carcinoma mindezek choriogonadotropint (vagy csak hCG - vagy lncot) secretlhatnak, melyek a here interstitialis sejtjeiben serkentik az oestrogen- s androgn-termelst az oestrogen pedig gynaecomastit okoz; a herk s a mellkvesekreg ritka, feminizl tumorai szintn oestrogent termelnek; a prostatarkban alkalmazott oestrogen-kezels is gynaecomastit okozhat; mjbetegsgek: hepatitis, cirrhosis, stzisos mj: ilyen esetekben fokozdhat az SHBG-termels, felbortvn az oestrogen/androgn egyenslyt; ugyanakkor zavart lehet az oestrogenek mjbeli lebontsa is; hyperprolactinaemival jr llapotok: hypothyreosis, oestrogenek, neurolepticumok s ms antidopaminerg vegyletek, egyes H1- s H2-histamin antagonistk (pl. cimetidin, ranitidin), klnbz drogok (pl. opitok), spironolacton stb.; pajzsmirigy functizavarok (hypothyreosis lsd elbb; ritkbban hyperthyreosis az SHBG-termelds fokozsa rvn); mellkvesekreg hyper- vagy hypofunctio (Cushing-syndroma ill. Addison-kr); neurolgiai krkpek: Parkinson-kr, syringomyelia, poliomyelitis, zona zooster utbbiak mellkasi szint, gerincveli localisatio esetn; egyes td-, mellkasi vagy mediastinlis folyamatok: daganat, abscessus, mellhrtyagyullads, a mr emltett zona zooster stb.; egyes steroid-szerkezet vegyletek: oestrogenek, andrognek, antiandrognek (pl. cyproteron acett), cortisol-szrmazkok, D-vitamin, digitalis. A fent emltett tnyezk mellett bizonyos genetikai predisponl factoroknak is szerepe van a gynaecomastia ltrejttben. Klinikai tnetek: elhelyezkeds: a gynaecomastia egy- vagy ktoldali, symmetricus vagy asymmetricus, terime: vltoz, lenticulris subareolaris kpzdmnytl egszen narancs-nagysgig,

416

 a mellbimbk s areolk nagyon gyakran hyperpigmentltak, az areolk nha megnvekedhetnek, kemny, rugalmas llag tapintat, fleg kisebb gynaecomastiban; nagyobb mretek esetn olyan a tapintata mint egy ni mell, lehet ritkn fjdalmas spontnul vagy nyomsra de lehet fjdalmatlan is, nagyon ritkn galactorrhoea is tapasztalhat. Elklnt krisme: Ha a folyamat egyoldali, gyorsan n, esetleg vladkozik is (spontn vagy compressira), vagy a rkos burjnzs egyb jellegzetessgei jelentkeznek (sszekapaszkods a krnyezettel, szablytalan felszn, inhomogn tapintat, localis nyirokcsomk) rkos daganatra kell gondolni, ami a frfiaknl ugyan nagyon ritka, de igen malignus, gyors progressij. Postnatalisan (az els hten), a puberts krl, valamint az andropausban jelentkez gynaecomastik tmeneti jellegek, spontn megsznnek ltalban nincs pathologis jelentsgk, s nem ignyelnek kezelst. A postnatalis gynaecomastirt az anyai oestrogenek, a pubertskorirt s az andropau-sban fellp formkrt a relatv oestrogen-tlsly tehet felelss (andropausban cskken az androgn-secretio, mg az oestrogenek gyakorlatilag vltozatlan marad). E folyamatok akkor vlnak csak gyanss, ha fennmaradnak s evolulnak. Laboratrium: A vizsglatok az alapbetegsgtl fggenek, de ltalban tancsos oestrogenszintet (vagy oestrogenurit), illetve prolactin-szintet nzetni, fleg, ha a folyamat tartsan fennll. Kezels: a fiziolgis gynaecomastikat nem kezeljk, de megfigyels alatt tartjuk; oestrogen-secretit eredmnyez daganatoknl: a daganat kezelse mellett antioestro-genek alkalmazsa, esetleg mastectomia jn szmtsba; amennyiben ms betegsgek keretn bell jelentkezik (pl. hypothyreosis kapcsn), az illet betegsg kezelsvel javul a gynaecomastia is; a dopamin-agonistk (bromocriptin, lisurid) fleg hyperprolactinaemis llapotokban, valamint a progesteron-tartalm kencsk (pl. MastoprofenR) ltalban j hatsak; recidvl, konzervatv kezelsnek ellenll gynaecomastikat sebszileg kezeljk. 2.5.3.2. A petefszek Anatmia: Az rett petefszek 4 -10 g sly (a ciklus sorn vltozik), kb. 1 2 4 cm nagysg, pros szerv. Szerkezetben kt rteg klnthet el: a kregllomny, mely kvl tallhat, s klnbz fejldsi fzisokban lev tszket, illetve srgatesteket tartalmaz, valamint a velllomny, mely stromt, azaz ktszvetet, ereket, idegeket, contractilis sejteket s nhny interstitialis sejttpust foglal magban. Ez utbbiak steroid-hormonokat, fleg androgneket termelnek. Embriolgia: A bipotentialis gondtelep kregllomnybl fejldik ki, ide vndorolnak a 4 hetes embriban az endodermalis eredet spetesejtek (ovogoniumok). Szmuk mitoticus osztdssal nhny szzrl 6 millira n az embrionlis let 20. hetig, s ez alatt az ovogoniu417

mok primaer ovocytkk alakulnak. Az ovocytk, az ket krlvev egyrteg hmmal a primordialis folliculusokat kpezik. Ezek szma a szletsig 1-2 millira cskken, a tbbi elpusztul (atresia). A foetalis petefszek functionalis nyugalomban van, nem gy, mint a here, mely - mint lttuk - aktv, mkd llapotban tallhat. lettani mkdsei: Kt alapvet mkdse van: a petesejtek termelse (1), s a nemi hormonok secretija (2). 1. A petesejtek a primordialis tszkben tallhatk. E tszk degenerldsa a szlets utn folytatdik, gy a pubertskorra szmuk kb. 300 ezerre cskken. Ennek az atresis folyamatnak valsznleg az lehet a magyarzata, hogy a postnatalis let els hnapjai utn cskken a gonadotropinok szintje ezt egyesek a hypothalamo-hypophyseo-gonadalis tengely sexualsteroidok irnti fokozott rzkenysgnek tulajdontjk (6-15-szr nagyobb pl. az oestrogenek irnti receptivits, mint puberts utn). Ennek kvetkeztben a gyermekkorra jellemz alacsony nemi hormon-szintek is kpesek gtolni a GnRH- s a gonadotropinsecretit. Pubertskor cskken a kzponti struktrk receptivitsa e gtls irnt, gy a gonadotropin-secretio fokozdik. A tszk rsi folyamaton mennek keresztl, mely mr az intrauterin letben (V.-VI. hnap) elkezddik: a primordialis tszbl elbb primaer tsz, majd elssorban a puberts idejn secundaer s tertiaer folliculus alakul ki. Fleg a prepubertskor fokozd FSH-secretio hatsra egy-egy primaer tsz nveke-dsnek indul, a benne lv petesejt megn, s a krltte lv hm granulosa-hmm alakul. Amikor a tsz tmrje 0,3 mm-t, a granulosa-hm 2-8 rteget, s a petesejt (mely a szervezet legnagyobb sejtje) mrete 90-130 m-t, vagyis vgs mrett elri, secundaer tszrl beszlnk. Egyesek kzlk tovbbfejldnek tertiaer tszkk. Ezekben reg- (antrum-) kpzds indul be. Bennk az oocyta, s a 8-12 granulosa-sejtrtegbl ll, a lumenbe domborod cumulus oophorus a tszk oldalhoz nyomdik. Kvlrl a tertiaer tszt ktszveti sejtek, azaz theca-sejtek veszik krl. A pubertsig mr kialakult tertiaer folliculusok atretisldnak. Ezutn viszont a tertiaer tszk rett, n. De Graaf-tszkk alakulnak: tmrjk 20-30 mm-re n, theca-sejtrtegk megkettzdik (theca externa s interna), s az elzekben emltett kpletek bennk tovbb fejldnek. gy, a cumulus oophorusban kialakul a zona pellucida, egy vkony, ttetsz hrtya, mely az rett petesejtet hatrolja el, kialakul a corona radiata, nvekszik a granulosa, s a tszfolyadk mennyisge. Az ovulatio eltti idszakban a tsz, melynek mrete gyorsan n, a petefszek felsznre vndorol. Az ivarrettsg korban, kb. 30-35 v alatt, minden hnapban egy-egy tertiaer tsz De Graaf-tszv rik, s gy sszesen 300-400 Graaf-tsz kpzdik egy n letben. A Graaftsz megreped ovulatikor s a petesejt a petevezetn t a mhregbe kerl, ahol megtermkenyls esetn begyazdik (nidatio), ellenkez esetben a lelkd mhnylkahrtyval a menstruatio sorn a hvelyen keresztl kirl. A megrepedt tszbl srgatest (corpus luteum) fejldik, mely terhessg esetn fennmarad, klnben pedig elsorvad (corpus albicans). Egyik lnyeges klnbsg a petefszek s a here mkdse kzt, hogy elbbi kezdettl fogva meghatrozott szm ivarsejttel rendelkezik, mg utbbi az let folyamn llandan termel ivarsejteket (spermiogenesis). 2. A petefszek-hormonok: A petefszek hormon-termelse ciklikus, hullmz (ellenttben a hervel, mely folyamatos, lland).

418

A petefszekben hromfle steroid-hormon keletkezik: oestrogenek (oestron E1, oestradiol E2), progesteron, valamint andrognek. Az oestriol (E3), mely egy gyenge oestrogen, a peripherin a msik kettbl keletkezik, s gy nem tartjk a petefszek genuin hormonjnak. Az oestrogenek kzl leghatkonyabb az oestradiol (17--oestradiol), mely a tszben s a srgatestben egyarnt termeldik. A tszbeli oestrogen-synthesisben mindkt gonadotropin rszt vesz, de f szerepe az FSH-nak van. FSH-receptorok a granulosa-sejtekben vannak, mg LH-receptorok a theca-sejtekben. Follicularis fzisban az oestrogen-termelst e kt sejttpus egyttmkdse biztostja. A theca interna sejtekben a cholesterinbl pregnenolon, majd 17OH-pregnenolon, DHEA s 4-androstendion keletkezik (LH-hatsra), mg a granulosban az A-gyr aromatizcija rvn a 4-androstendionbl oestron, illetve a testosteronbl (ami szintn 4-androstendionbl keletkezik) oestradiol jn ltre (FSH-hatsra). Az oestron s oestradiol interconversijt a 17--OH-steroid-oxydoreductase hatrozza meg, ennek aktivitsa dnt az oestrogen-hats szempontjbl, ugyanis a 17--oestradiol a legaktvabb oestrogen. A lutealis fzisban a folyamat hasonl, csak pregnenolon helyett progesteron a kztitermk, ebbl 17-OH-progesteron, majd androstendion jn ltre.

3: 3--OH-steroid dehydrogenase; 17: 17--OH-steroid dehydrogenase * : a nknl a testosteron fele androstendionbl kpzdik. Az androstendiont nem rdemes diagnosticai clra meghatrozni, mert mind az LH-, mind az ACTH-stimulatira emelkedik.

67. bra. A petefszekhormonok termelse (kt sejt, kt gonadotropin).

A plasma DHT-t nem lehet mrni, ennek indirect meghatrozsra 3--androstendiolglucuronidot a vizeletben kell vizsglni. A theca-sejtek csak androgneket tudnak kpezni, mert csak az erre szolgl enzym-garniturkkal rendelkeznek (l. a kvetkezkben), mg P-450-aromatz expressijuk minimlis, ezrt oestrogn-kpzsre kptelenek. Ezzel szemben a granulosasejtekben az andrognsynthesishez szksges enzymek nincsenek meg, rendelkeznek viszont aromatz, 17--OHsteroid-dehidrogenz, 3--OH-steroid-dehidrogenz enzymekkel, gy ezek oestrogensynthesisre kpesek. Az LH fokozza az androgn-kpzst a theca-sejtekben, a gondok s a mellkvesekreg szmra kzs steroidogeneticus folyamat serkentsvel. A theca-sejtekben keletkez andro419

gnek diffusio tjn tjutnak a granulosasejtekbe, ahol bellk (fleg androstendionbl) FSH hatsra oestradiol szintetizldik (a petefszkek steroidogenesisnek kt sejt, kt gonadotropin modellje szerint). Az androgn-kpzst intraovarialis feedback szablyozza, mely a 17--OH-lase s a 17,20-lyase enzymek szintjn (mindkett cytochrom-P-450-C17enzym) valsul meg. Az androgn (testosteron) s az oestradiol gtolja, mg az inhibin, az insulin, s az IGF-I fokozza mindkt enzym aktivitst, vagyis az androgn-synthesist. (Gyakorlati aspectus: a gonadotropin-kezelsre rosszul reagl medd betegeknl GHkezelst alkalmaznak, az IGF-I serkentsre). A nagyfok androgn-termelst kivlt LHhypersecretio viszont kedveztlen: atresit okoz (l. PCOS). Az oestrogenek 60%-ban albuminhoz, ill. 37%-ban SHBG-hez (sex hormone-binding globulin), ms nven TeBG-hez (testosterone-estrogen binding globulin) ktve keringenek, csak 3%-uk tallhat szabad formban. Az oestradiol a mjban oestronn alakul (ez sokkal gyengbb hats); ugyanakkor az oestradiol s az oestron a peripherin oestrioll metabolizldik (ez 100-szor gyengbb, mint a 17--oestradiol, s antioestrogenknt is viselkedhet). A follicularis fzisban a granulosa-sejtekben kis mennyisg progesteron termeldik, mg a lutealis fzisban szinte kizrlag a plasma LDL-cholesterinbl a luteinizlt sejtek nagy mennyisg progesteront termelnek (de emellett oestrogent is). A progesteron 53%-ban albuminhoz, 45%-ban CBG-hez kttt formban kering, s csupn 2%-a a szabad frakci. Androgneket (DHEA-t, androstendiont, testosteront stb.) normlis krlmnyek kztt csak minimlis mennyisgben termelnek a theca-sejtek (l. elbb) s a stroma. Ezek peripheris interconversija igen lnk, ezrt kering mennyisgk nagyobb lehet, mint ez termeldskbl addna. Fleg plasmafehrjkhez (SHBG, albuminok, CBG) ktdve keringenek, s csak kis hnyaduk marad szabad formban. Az SHBG-synthesist az oestrogenek serkentik, s az andrognek gtoljk. A CBG-hez val ktdst a pajzsmirigyhormonok fokozzk (pl. hyperthyreosisban). A petefszek-hormonok hatsai: E hatsokat hrom csoportba sorolhatjuk: az ovariumra s a nemi szervekre, az extra-genitalis szervekre kifejtett, valamint ltalnos anyagcsere-hatsok. 1. Hatsuk az ovariumra s a nemi szervekre: A petefszek mkdsre kis adag oestrogen serkentleg hat (folliculus-rs). Az endometriumban az oestrogenek a proliferatis fzist, a progesteron a secretis fzist hozza ltre. Az oestrogenek a myometrium hyperplasijt s hypertrophijt eredmnyezik. Oestrogenhatsra a mhszj kinylik, a cervix-nyk felszaporodik s elfolysodik, ami diagnosticai rtk. Progesteronra viszont a mhnyak csukdik, a nyk-secretio cskken s megvastagodik. Az oestrogenek fokozzk a petevezet contractilitst, a progesteron gtolja ezt. A hvelyhm szintjn az oestrogenek serkentik a proliferatit s az elszarusodst, a progesteron a sejtek lelkdst, csoportosulst, s szleik redzttsgt (plicaturatijt) fokozza. Ezen alapszik a cytohormonalis hvelykenet rtkelse. 2. Hatsaik az extragenitalis szervekre: sszessgkben a msodlagos ni nemi jellegeket hatrozzk meg. Alkat. Az oestrogenek alaktjk ki a nies alkatot, melyre jellemz a zsrprna kifejezet-tebb lerakdsa a csp s a combok tjkn, a medence nies alakja, a ggef nvekedsnek hi-

420

nya (magasabb hang), a nies csontvz (az oestrogenek elsegtik a csontosodst, pl. a calcium- s foszfor-sk lerakdst a csontokban), az alacsonyabb termet stb. Szrzet, haj. Az oestrogenek serkentik a haj nvekedst, az andrognek a szemremtest, hnaljrok s trzs szrzetnek kpzdst. A ni pubes hromszg alak; a has, a mellkas s a ht szrzete nem alakul ki oestrogen-hatsra. A menopausa utni fokozott szrnvekeds androgn-tlsly jele. Br s nylkahrtyk. Az oestrogenek serkentik a nylkahrtyk proliferatijt (uterus, vagina, stb.), ez a hats progesteron s andrognek esetben kevsb kifejezett. A br turgora fokozdik oestrogen-hatsra (nagyobb vztartalom), gy a br lgyabb, simbb, rugalmasabb lesz. Az emlbimbk, genitlik fokozott pigmentltsga klnsen terhessg alatt szintn oestrogen-hats kvetkezmnye. Vegetatv idegrendszer. Az oestrogen-hats inkbb parasympathicus, a progesteron-hats sympathicus irny. Utbbi emeli a testhmrskletet is. Somaticus idegrendszer. A sexualsteroidok vgeredmnyben meghatrozzk a psycht. Az oestrogenek sztnzleg hatnak, a progesteron gtllag, deprimllag. A lelkillapot is befolysolja a hormonkpzst, pl. anorexia nervosa, egyes amenorrhoek. 3. ltalnos s anyagcsere-hatsaik: Az oestrogenek serkentik a PRL, az STH, a TSH s a cortisol elvlasztst. Ugyanakkor fokozzk tbb transport-protein synthesist pl. a TBG-t is s ezltal cskkentik a pajzsmirigy-hormonok szabad frakcijt. Cskkentik a vr sszlipid-tartalmt, fleg az LDLcholesterint, gy antiatherogen hatsak; ez a hats megvdi a procreatis peridusban lv nket az relmeszesedstl, jelentsen hozzjrulva a frfiaknl jval (kb.7 vvel) nagyobb tlagletkorukhoz. Kedvezek rhatsaik is; gtoljk a postmenopausalis osteoporosist (mindezeket l. ott). Az andrognekhez hasonlan, fehrje-anabolicus hatsuk van. Az oestrogenek ntrium-retentit, oedema-kpzdst okoznak. Fokozzk a vralvadst, ill. a thrombosis-kszsget, aminek terhessg folyamn, vagy anticoncipiensek hasznlatakor van nagyobb jelentsge. A progesteron tmenetileg bizonyos fok diureticus hatst fejthet ki. A menstruatis ciklus s az ovulatio neuroendocrin szablyozsa Az ovarium functiinak kontroll-mechanizmusai jval bonyolultabbak, mint ms endocrin mirigyek szablyozsi folyamatai. A ni gonadostat komplex mkdst, gy a kls s bels nemi szervek kifejldst, a tszk nvekedst s rst, rett petesejt kialakulst, az ovulatit, conceptit s a terhessg fennmaradst (annak els idszakban) egyrszt centrlis, hypothalamo-hypophysealis, msrszt a petefszkek nszablyoz mechanizmusai biztostjk. Ez a folyamat minden rszletben ma sem ismert s nagyon sok egymsnak ellentmond felfogs ltezik tbb vonatkozsban is. A szablyozsban, didaktikai szempontbl, 4 szintet klnthetnk el: a hypothalamus, a hypophysis, az ovariumok s a ni genitlik szintjt. Az els kt szint egymssal olyan szoros anatomo-functionalis kapcsolatban van, hogy szerepket kzsen kell trgyalnunk (l. a hypothalamus ill. az adenohypophysis fejezett is). A hypothalamusban termeldik a GnRH (LHRH), elssorban a nucleus arcuatus szintjn, de az ells preopticus mezben is. Ez egy decapeptid, melynek secretijt noradrenergneuronok serkentik (melyek jelents rsze a locus coeruleusbl ered), mg a dopamin s az endogen opioidok gtoljk. A GnRH a hypophysis porta-rendszern keresztl jut le az FSH-, ill. az LH-termel sejtekhez, melyek secretijt stimullja. Olyan kis mennyisgben termeldik, hogy az ltalnos 421

keringsben gyakorlatilag nem kvethet, s csak az anatmiai kzelsg s a specilis kerings teszi lehetv hatst a gonadotropin-termel sejtekre. A GnRH-, s gy a gonadotropinok elvlasztsa is pulsatilis (episodicus) jelleg. Ennek genertora valsznleg a hypothalamus mediobasalis rsznek nucleus arcuatusban van. Az episodicus LH-elvlasztst a ciklus sorn a sexualsteroidok modulljk, ezrt a pulsatik frekvencija s amplitdja ciklus-fgg: a follicularis fzisban az emelked oestrogn-szint hatsra egy-msfl rnknt kis amplitdj pulsatik jelentkeznek, melyek az ovulatio eltt megszaporodnak; a lutealis fzisban viszont progesteron hatsra nagy amplitudj, de csak ritkn, ltalban kett-hat rnknt, ill. naponta csak egyszer jelentkez pulsatik szlelhetk. A gonadotropinok secretija circadian ritmust is mutat: az LH-elvlaszts a dlutni rkban maximlis. A pulsatik dereglldsa mely egyes esetekben az endogen opioid peptidek tlslynak (pl. sportolk), vagy hyperprolactinaemis llapotoknak tulajdonthat (l. a hypothalamus, ill. a hypothalamicus amenorrhoek fejezetben) menstruatis s ovulatis zavarokat eredmnyezhet. A kering FSH az elzetes menstruatis ciklus ksi lutealis fzisban kezd emelkedni, a megelz ciklus srgatestjnek cskken oestradiol-, progesteron- s inhibintermelse kvetkeztben, s ez az emelkeds folytatdik a korai follicularis fzisban. A fokozott FSH- s oestrogen-elvlaszts a tszk sornak (4-8 tsz, azaz egy cohort) rst indtja be (recrutci). Azok a tszk fognak a preovulatoricus fejlds tjra lpni, azaz recrutldni, amelyek a legrzkenyebbek FSH irnt. Ezek kzl is kivlik majd egy tsz (selectio), mely a leggyorsabban kezdi meg az oestradiol-secretit, s gy dominnss vlik (dominantia). Ennek az a magyarzata, hogy az emelked FSH e tsz granulosasejtjeiben indtja be elsknt az oestrogen-synthesisrt felels P-450 aromatz (P-450arom) gn expressijt. Ugyanakkor az FSH serkenti a petesejt rsi folyamatait, s a granulosasejtek inhibin-secretijt is. Az emelked oestradiol-szint adott rtket elrve negatv feedback hats rvn visszaszortja az FSH-secretit, annyira, hogy ez nem lesz elg sem jabb tszk recrutldshoz, sem a recrutlt tszk mkdsnek s fejldsnek fenntartshoz, gy, hogy utbbiak atretizldnak. A dominnss vlt (n. Graaf-) tsz tbb okbl menekl meg az atresitl. Egyrszt azrt, mert az FSH e tsz felsznn LH-receptorok megjelenst induklja, ami progesteronsecretira vezet mr az LH-cscs eltt (ez a luteinizci kezdett jelenti). Ugyanakkor, a dominns tszben a vascularis endothelialis nvekedsi factor (VEGF) synthesist meghatroz gn is fokozottabban expresszldik, ami az rkpzdst serkenti. Az emltett kt tnyez mellett a petefszekben szmos ms steroid s nem-steroid paracrin factor befolysolja az FSH hatst, illetve a petefszek FSH s LH irnti rzkenysgt (gy pl. a theca-sejtekben LH hatsra termeld androgn steroidok, TGF- s -, ill. a granulosasejtekben FSH hatsra keletkez oestradiol, progesteron, inhibin, aktivin, IGF-I, IGF-II). A Graaf-tsz oestrogen-secretija a kt sejt, kt gonadotropin elv alapjn valsul meg (l. elbb). Az emelked oestrogen- ( msok szerint inkbb az inhibin-) szint miatt lecskkent FSHsecretio csak ksbb, a cikluskzpi ovulatio sorn fokozdik jra, cscsrtket rve el (l. 20. bra). Ezutn megint tovbb cskken, s a lutealis fzis kzepn ri el minimlis szintjt, hogy azutn, a ksi lutealis fzisban ismt emelkedjk. (Csak zrjelben jegyezzk meg, hogy az LH-secretio az FSH-hoz hasonlt, azzal a klnbsggel, hogy a follicularis fzisban vgig fokozatosan tmeneti cskkens nlkl emelkedik s cikluskzpi ovulatis secretija 1-3 napot tart).

422

A nvekv plasma-oestrogen-szint ezutn criticus rtket r el (azaz 250-350 pg/mL-t az LH-cscs eltti napon, ill. ms adatok szerint meghaladja az 1,1 nmol/L-t legalbb 50 rn t), s pozitv feedback rvn kivltja a hypothalamicus LHRH-, s gy az FSH s LHcscs-secretit, (ehhez hozzjrul a hypophysis LH-sejtjei rzkenysgnek fokozsa GnRH irnt), ami ovulatihoz vezet; a tsz megreped, srgatestt alakul, s a progesteron-secretio kifejezetten fokozdik. Meg kell jegyeznnk ugyanakkor, hogy a serum-progesteron mr nhny nappal az ovulatio eltt elkezd emelkedni (l. elbb), s ez az emelkeds ersti az oestrogen pozitv feedback hatst s elengedhetetlen a cikluskzepi LH-cscs ltrejtthez. Az ovulatio leginkbb gyulladsos folyamathoz hasonlthat, biokmiai alapja a theca- s a granulosasejtekben tallhat 3 postreceptor-rendszer (cAMPproteinkinz, PIP2Ca-fgg proteinkinz, arachidonsavprostaglandin, leukotrien) aktivldsa, mely helyi vrbsgre s a proteolyticus enzymek mkdsnek fokozdsra vezet. Ugyanakkor az rett tszben is fokozdik LH hatsra a prostaglandinok s szmos ms hasonl anyagok termeldse; a tsz megrepedsben a prostaglandinoknak s az IL-1-nek van dnt szerepe. Az ovulatoricus cscs utn az LH hirtelen cskken; mgis, az LH-secretio, s az ovariumok LHreceptorainak megfelel szma fontos a lutealis fzis fenntartsban. sszefoglalsknt a gonadotropinok s a nemi hormonok secretijnak menstruatis ciklus sorn bekvetkez vltozsait bemutat 20. brt idzzk fel (rszletesebben l. az adenohypophysis fejezetben, A gonadotrop hormonok secretijnak szablyozsa cmsz alatt). A szablyozs 3. s 4. szintje (az ovarium s a genitalik szerepe) ugyancsak egytt trgyalhat. Az ovarium oestrogeneket, progesteront, androgneket, inhibineket s activint vlaszt el. Sz volt mr az oestrogenek follicularis fzisban betlttt szereprl, s mint lttuk, a gonadotropinok secretijban pozitv s negatv feedback-hatst egyarnt kivlthatnak, a krlmnyek fggvnyben (mennyisg, hormonlis milieu, a hats id- s tmadspontja). A ciklus lutealis szakaszban a progesteron dominl, noha ezt egy msodik oestradiol-cscs is ksri. Mindkt hormon szintje a srgatestfzis kzepn ri el maximumt. A progesteron az oestrogen-receptorok down-regulatijt vltja ki. Az oestrogen-dominlta proliferatis fzis endometriuma most, a lutealis fzisban, secretis jellegv alakul. A lutealis fzisban az FSH- s LH-termelst felteheten az emelkedett oestrogen- s progesteronszint szortja vissza (castratio esetn ugyanis a gonadotropinok serum-szintje ersen megemelkedik, s ez oestradiollal megszntethet; a progesteronrl is jl ismert, hogy gtolja a GnRH-, s gy a gonadotropin-secretit). Progesteron hatsra az LH-pulsatio frekvencija is cskken: a korai srgatestfzisban szlelt rnknti egyrl a ksi szakaszra jellemz 4-8 rnknti egyre esik le. Ugyanakkor az inhibin is (melynek serum-szintje a progesteron- s oestrogen-szinthez hasonlan vltozik) gtolja (az aktivin pedig serkenti) az FSH-secretit.

423

M: menses

20. bra. A gonadotropin- s a sexualhormon-secretio a menstruatis ciklus folyamn

A srgatest mkdse cskken, majd kb. 2 ht utn meg is sznik (n. luteolysis kvetkezik be), ami a sexualhormon-szintek leesse kvetkeztben az endometrium lelkdst s a menstruatis vrzs beindulst okozza. Az j menstrutis ciklus ltrejttnek elengedhetetlen felttele a luteolysis. E folyamatrt dnt mdon a srgatest LH irnti rzkenysgnek progreszszv jelleg cskkense felels, a paracrin factorok szerepe csak msodlagos. jabb (1994) irodalmi adatok szerint a granulosasejtek programlt pusztulsa (apoptosisa), mely a srgatest regressijrt (s a tszk atresijrt is) felels, hormonalis szablyozs alatt ll. A 4. szintet a ni genitalik jelentik, vagyis a mh, a petevezetk, a hvely s a vulva. Az eml, s a hgycs distalis szakasza szintn rzkeny nemi hormonok irnt. Ezek a szervek a nemi hormonok clszervei, s hatsukra jl ismert vltozsokon mennek t a menstruatis ciklus sorn (ezek a nemi hormon-hatsoknl kerltek rszletezsre). Maguk nem termelnek hormonokat, a prostaglandinokon kvl. A petefszek-mkds vizsglata Anamnesis. A ciklusra vonatkoz adatok: a menarche idpontja, a ciklusok szablyossga, idtartama, a menses idtartama s a vrzs foka, subjectiv panaszok stb. rdekelnek bennnket. Megtekintskor, tjkozdunk az alkatrl: az izomzat, zsrprna, szrzet-eloszls frfias vagy nies jellegrl. Megtekintjk a kls nemi szerveket: clitoris hypertrophia, nagyajkak alakja, pigmentltsga, stb. Mrjk a testslyt s a magassgot, a testarnyokat (fesztvolsg, biacromialis s bitrochanterialis mretek). A ngygyszati vizsglat minden petefszekmkds-zavarnl indokolt, a cikluszavar egyes szervi okait (gyullads, tumor, helyzeti- s fejldsi rendellenessgek) a ngygysz hvatott tisztzni. Ugyancsak a ngygysz rja le a bels nemi szervek fejlettsgi fokt, tapintsi lelett.

424

Az ovulatio diagnosisa Jelentsgnl fogva tbb mdszert is kell alkalmaznunk: alaphmrsklet-mrs, a mhnyak llapotnak s vladknak vizsglata; a hvelykenetek cytohormonalis vizsglata s a klnbz hormon-meghatrozsok ugyancsak segtsgnkre lehetnek. Alaphmrsklet-mrs: Gyakorlatias, hatkony, szles krben alkalmazott mdszer, az ovulatio kimutatsnak egyik legegyszserbb de nem a legpontosabb klinikai lehetsge. Elve: az ovulatio kapcsn secretld progesteron, a hypothalamus hkzpontjt izgatva, az alaphmrsklet emelkedshez vezet. Kivitelezse: A n minden reggel, breds utn, de felkels eltt, azonos idpontban, ugyanazzal a hmrvel hmrskletet mr (lehetleg vgblben, esetleg hnaljban). Ha a normlis napi tevkenysget valamilyen szokatlan krlmny (lzas llapot, alkoholfogyaszts, a napi bioritmus felborulsa) megzavarta, azt az illet napra be kell jellni. A preczen megllaptott hmrskletet, a ciklus 1. napjtl a kvetkez ciklus 1. napjig, naponta naptrszeren fel kell jegyezni. Normlis krlmnyek kztt a ciklus kzepe tjn (14-17. nap) jn ltre az ovulatio, amit hrom egymst kvet napon legalbb 0,2 C-os napi hmrsklet-emelkeds jelez (pl. 36,8, majd 37, ill. 37,2 C). Ha ez az emelkeds egykt napra kimarad, ezeket a napokat is hozz kell szmtani az n. kritikus peridus-hoz. Az elrt plat 12-14 napot tart; ha a 12 napot nem ri el, az azt jelenti, hogy a srgatest rvid let volt. A vizsglt szemly legalbb hrom hnapon keresztl kell vgezze a hmrzst, s gy megllapthatja ovulatija szokvnyos idpontjt. Amennyiben terhes akar maradni, ezt a ciklus kzepi peridust kell minl inkbb kihasznlnia, ha viszont el akarja kerlni a conceptit, akkor ez alatt az idszak alatt vakodnia kell a nemi contactustl, a biztonsg kedvrt rszmtva mg 2-2 napot eltte s utna is (tekintetbe vve a spermiumok viabilitst). Ez a mdszer (tkp. az OginoKnaus mdszer) kpezi a termszetes csaldtervezs egyik lehetsges formjt, amelyet sem erklcsileg, sem vallserklcsileg nem lehet eltlni. Termszetesen nem a gyermeklds teljes elutastsrl van sz (hanem elodzsrl), ez ugyanis sszeegyeztethetetlen lenne a hzassg lnyegnek valls-erklcsi megtlsvel. Mint a fentiekbl kiderl, a cikluskzpi hmrsklet-emelkeds az alapja az ovulatio diagnosisnak (vagyis normlisan a hmrskleti grbe bifzikus), mg a monofzikus grbe anovulatit jelent. Ennek rtkei normlis hmrskleti tartomnyokban, vagy alacsonyabb (pl. hypothyreosisban), olykor magasabb szinten (pl. hyperthyreosisban) is elhelyezkedhetnek. Ovulatio-hiny tapasztalhat primaer s secundaer hypogonadismusokban, valamint ms anovulatival jr endocrin zavarokban (pl. hyper-, hypothyreosis, mellkvesekreg-elgtelensg, Cushing-kr, PCOS, hyperoestrogenismus, hyperprolactinaemia, hypophysiselgtelensg stb.). Hosszabb ciklusok esetn ksn jelentkezik az ovulatis hemelkeds, de idtartama normlis. Ezt a mdszert mindig trstani kell ms diagnosticai eljrsokkal, mert ha egymagban alkalmazzuk megbzhatsga tbb szerz szerint csupn 30 % krl van. A mhnyak llapotnak vizsglata: A mhnyak consistentija, valamint nyitottsga alapjn prblunk az ovulatio idpontjra kvetkeztetni. Abbl indulunk ki, hogy a ciklus preovulatoricus szakaszban a mhnyak kemny consistentij, de az ovulatio kzeledtvel egyre jobban felpuhul. Kezdetben zrt, de a ciklus kzepe fel nyitott vlik, majd a lutealis fzisban jra csukott lesz (pupilla-jelensg).

425

 A mhnyak-nyk vizsglata: A mhnyak nykot termel, melynek feladata, hogy csapszeren elzrja a nyakcsatornt, megvdvn a mhreget s a kismedenct a krokozk s ms idegen anyagok behatolstl. Termelse az oestrogen-elvlaszts fggvnye, teht annak intenzitst tkrzi. A havivrzs idejn s utna mg nhny napig nincsen kimutathat nyktermels, azutn egyre jobban fokozdik s a cscsot az ovulatio krl ri el. Kvethet a nyk mennyisge, nyjthatsga s microscopos aspectusa. A mennyisget a n sajt maga is megtlheti, tampon segtsgvel. A nyjthatsgot a nykba mrtott csipesz hegyeinek elszakadsig mrt maximlis fesztvolsga adja meg: 5 cm-es nyjthatsg a follicularis fzis kzepre jellemz, 7 cm mr a preovulatis szakaszt jelenti, mg a 8-9 cm s ennl nagyobb rtkek az ovulatit. A ciklus kezdete idejn a nyk szerkezete szablytalanul hlzatos (ezzel is a microorganismusok behatolsnak megakadlyozsa a cl). Ksbb az alkot filamentumok szerkezete rendezett, prhuzamoss vlik, ilyenkor a nyjthatsg is fokozdik s a vladk tltszv, vegszerv vlik (cl: a spermiumok behatolsnak elsegtse az ovulatio peridusban). Microscopos vizsglata is fontos; eltte 68 rval tilos a hvelyblts. Kezdetben szablytalan a mhnyk microscopos kpe, az ovulatio krnykn viszont jellegzetes pfrnylevl-szer aspectust vesz fel. A mhnyak vltozsait a menstruatis ciklus sorn Insler s mtsai (1972) pontrendszerbe foglaltk (0 s 3 kztt).
57. tblzat. Mhnyak-vltozsok a menstruatis ciklus alatt (Insler s mtsai, 1972 pontrendszere)

Vltozsok A mhszj tgassga (pupilla-jelensg)

0 zrt (nehezen szondzhat); a nylkahrtya halvny rzsaszn

2 kzepesen nyitott (knnyen szondzhat); a nylkahrtya rzsaszn

3 nyitott, a nylkahrtya vrb b (spontn kifolyik a nyakcsatornbl) > 10 cm teljes pfrnylevlszer rajzolat, oldalgakkal, a trgylemez egsz felletn

A mhnyak-nyk nincs mennyisge

kevs (csak a kzepes (a kls nyakcsatormhszjban csillonban) g nykcsepp) < 5 cm lineris rajzolat, oldalelgazds nlkl 510 cm rszleges pfrnylevlszer rajzolat, oldalgakkal, bizonyos znkban

A mhnyak-nyk egszen nyjthatsga kismrtk Pfrnylevlszer microscopos aspectus nincs (a nyk amorf jelleg)

Hvelykenet-vizsglat (cytohormonalis vizsglat). Elvi alapja: a hvelynylkahrtyt mint hormon-receptort hasznlja fel a ni nemi hormonok secretijnak vizsglatra. Ennek felttele: e szerv morphologiai psge s normlis vlaszkszsge. ppen ezrt hvelyi fertzsekben (pl. trichomoniasis, bacterialis, gombs

426

fertzsek, vagy egyb vaginitisek esetben), pathologis leucorrhoea, vagy ms zavar genitlis laesik fennlltakor e mdszer nem alkalmazhat. A vizsglat eltt legalbb 2 napos karencia tartand, s a hvelybltst el kell kerlni. A lapocokkal feltrt hvely receptaculum seminisben spontnul sszegylt vladkbl mikrobiolgiai kacs segtsgvel vesznk mintt. A vladkot trgylemezre kenjk, s belle minl vkonyabb kenetet ksztnk. Metilnkkkel vagy Papanicolau-fle hrmasfestssel festjk. A hvelyt tbbrteg elszarusod laphm bleli, gy a kvetkez sejttpusokat tartalmazza:

68. bra. A hvelyhm rtegei s a nemi hormonok hatsai a hvelyhmra

Basalis sejtek. Kismret, retlen, kerekded, ersen bzikus festds (kk szn) sejtek, magjuk nagy s bzikus jelleg, kevs cytoplasmval rendelkeznek. Parabasalis sejtek. Az elzkhz nagyon hasonltanak, gy sokan a basalis s parabasalis sejteket egy tpusnak tartjk. Mretk valamivel nagyobb s inkbb tojsdad alakak. Az elzkhz kpest magjuk kisebb, gy a cytoplasma mennyisge megn. Intermediaer sejtek. Nagyobb mretek, magjuk hlyagos (vesicularis), de nem picnoticus. E sejteknl a bzikus festds mellett a savany festds is megjelenik. Gyakran kisebbnagyobb csoportokban tallhatk, s ez a jelensg elklnti ket a felletes sejtektl. jabban ide soroljk a rgebben navicularis sejteknek nevezett formkat is. Dderlein-bacillus jelenltben cytolyticus jelensgek lpnek fel bennk. Superficialis (felletes) rteg: Az elszarusod s elszarusodott sejtek rtege (bels s kls superficialis rteg). Nagymret, gyakran sokszglet sejtek, magjuk legtbbszr picnoticus vagy hinyzik, s intenzv eosinophil festdsk miatt rzsasznek vagy pirosak. Vkony sejtek, szleik gyakran cigarettapaprszeren visszahajlanak (redzttek). A hormonlis impregnatio felbecslsre klnbz indexek alkalmazhatk. Ilyen a karyopicnoticus index, melyet gy hatrozunk meg, hogy megvizsglunk 300 sejtet, s kiszmoljuk a relatve knnyen felismerhet, intenzven pirosra festd, picnoticus sejtmagok szzalkt. Az elszarusodott, rett sejtek ugyanis picnoticus magokat tartalmaznak, s gy jl elklnthetk az intermediaer sejtektl, melyek magjai hlyagos jellegek. Ez az index a legrtkesebb mutat. Maturisatis index a sejtek rettsgi fokt fejezi ki. Meghatrozzuk a parabasalisbasalis, intermediaer s superficialis sejtek szzalkt : P / I / S. Ennek alapjn knnyen szmot adhatunk a maturisatio devicijrl (jobbra vagy balra). Eosinophil (acidophil) index az rett eosinophil s basophil sejtek arnyt fejezi ki. Mivel a hvelyi pH vltozsai nagymrtkben befolysoljk, diagnosticai rtke kisebb. Csak a tbbi indexszel sszhangban rtkelhet.

427

Plicaturatis index az rett, redztt, s a lapos sejtek kztti arnyt mutatja. Fordtottan arnyos a karyopicnoticus indexszel. rtkes paramter, mert a redzttsg bizonyos esetekben nyilvnvalbb, mint a karyopicnosis. Kvethet a sejtek csoportosulsa (agglomeratis indexe) is. Ez a ngy vagy tbb sejtbl ll sejtcsoportok arnyt jelenti a csupn hrom sejtbl ll sejttmrlsekhez kpest. rtke prhuzamos a karyopicnoticus indexvel, felbecslse azonban nehezebb. Oestrogenek hatsra fokozdik a hvelyhm proliferatija s elszarusodsa, gy a sejtrtegek szma n, s a sejtekben glycogen halmozdik fel. A hvelykenetben a superficialis (pirosra festd) sejtek dominlnak, vagy kizrlag ezek szlelhetk, s gy a karyopicnoticus, a maturisatis s az acidophil indexek magas (akr maximlis) rtkeket rnek el. Ugyanakkor az agglomeratis index alacsony. A progesteron (illetve a 17--OH-progesteron-szrmazkok) hatsra a sejtek nagyrsze basophil festds (kk), az elszarusodott sejtek arnya cskkent, a csoportosulsi tendencia kifejezett. Az exfolliatio (a sejtek levlsa) fokozdik, a sejtplasma szlei redzttek lehetnek, s a kenetben kevs leucocyta jelenik meg. A progesteron hatsa azonban tvolrl sem olyan jellegzetes mint az oestrogenek, s nagymrtkben fgg a hvelyhm elzetes llapottl. Oestrogen-stimulatio utn a proliferatis aspectus megsznsre vezet, kezdeti atrophia esetn szablytalan hmnvekedst vlt ki, mg az elzetes intermediaer sejtdominantit nem vltoztatja meg. Az androgn-hats. A hyperandrogenismusok a hvelynylkahrtya atrophijt s a maturisatis index balratoldst vltjk ki (ezt oestrogen-therapia cskkenti). Ugyanakkor sajtos, kismret, poligonalis sejtek jelenhetnek meg, melyek setjmagjai picnoticusak. A hvelykenet-vizsglat felvilgostst nyjt a nemi hormonok hatsnak fennllta vagy hinya, illetve minsge vonatkozsban. Menstruatis ciklus ltezse esetn az oestrogen s progesteron secretijra s egymshoz viszonytott arnyra nzve nyerhetnk informcikat. Ezek helyes megtlse rdekben a ciklus sorn minl gyakrabban, de minimlisan hrom alkalommal kell vizsglatokat vgezni: a 7., 14. s 21. napon. Nemi hormonok hatsnak hinyban a kenet atrophis vagy intermediaer jelleg. Ilyen aspectust tallunk gyermekeknl, peripubertlisan, postmenopausban, secundaer amenorrhoeban, terhessgben, de a ciklus msodik felben is. A ciklus proliferatv (follicularis) fzisban vagy oestrogen-hatsra n, majd dominnss vlik a superficialis sejtek szma. gy, az ovulatis fzisban a picnoticus, a maturisatis s az eosinophil index maximumt ri el. (Meg kell jegyeznnk azonban, hogy az absolut rtkek nagy egyni szrsokat mutatnak.) Postovulatoricusan, a secretis fzis els ht napjn, a superficialis sejtek szma, s ezzel a picnoticus index rtke gyorsan cskken. Ezutn n az intermediaer sejtek szma, s az agglomeratis index, mg a Dderlein-bacillus hatsa alatt a cytolysis fokozdik. Anovulatis ciklus esetn a hvelykenet-vizsglat igen hasznos lehet. Ilyenkor ugyanis a maturisatis index vltozatlan az egsz ciklus sorn (permanensen magas hyperoestrogenismusban s llandan alacsony oestrogen-hinyban). A progestagenek hatsa is megtlhet: a 19-norsteroid-szrmazkok (ethisteron, norethisteron s acettja, lynestrenol, norethynodrel, ethynodiol diacett, norgestrel, desogestrel, 3ketodesogestrel) oestrogenekk alakulva, proliferatv aspectus hvelykenetet idznek el, mg a 17--hydroxyprogesteron-szrmazkok (medroxyprogesteron acett, megestrol acett, chlormadinon acett, s cyproteron acett) jellegzetes progesteron-tpus morphologiai kpet.

428

Az anti-concipiensek hatsra ltrejv kpet ezek tpusa (oestrogen, progestagen, vagy kombincijuk) dnti el.
58. tblzat. A hvelykenet acidophil s karyopicnoticus indexeinek normlrtkei

A menstruatis ciklus Acidophil index Karyopicnoticus index napja 7. nap 20-30% 30% 14. nap 50-60% 60-80% 21. nap 30-40% 60% Hormon-meghatrozsok: Alapszintek: a norml rtkeket l. az 59. tblzatban.
59. tblzat. A gonadotropinok, a prolactin s a sexualhormonok normlrtkei a vrplasmban (meghatrozs: enzymaticus teszttel):

Enzymaticus teszt

FSH (mNE/mL)

N Follicula- Ciklusris fzis kzp (ovulatio) 3,9-10,0 6,6-29,0 *3,2-10,0 7,5-20,0 *2,5-10,0 25-70 1,7-7,2 13-52 *1,2-12,5 12-82 *2,5-10 25-70 55-425 *< 360 (18 ng/mL) 37-539 404-1424 12-48 153-237 *55-110 110-330 0,95-3,5 *<3

Frfi Lutealis Post-menofzis pausa 2,3-8,0 1,3-11,0 0,3-2,1 0,6-10 0,4-19 < 1-13 26,5-139,0 36,0-138,0 > 30 20-65 14-48 > 30

Gyerek

LH (mNE/mL)

1,7-11,0 0,5-3,3 1,5-11,5 1-7 <5 0,5-6,0 0,3-1,0 1,1-8,2 1-10 <5 35-380

Prolactin (NE/mL) Oestradiol (pmol/L) Oestradiol (pg/mL) Progesteron (nmol/L) Progesteron (ng/mL)
# #

99-906 48-172 110-275 5,7-67 7,6-25,6 >10

41-169 < 66 < 30 < 0,95

37-143 < 60 < 50 < 0,95 <2

22-139 <6

Testosteron (nmol/L) Testosteron (ng/mL)

DHT (nmol/L) DHT(ng/mL)

0-2,1 < (0,1-0,96) * 0,14-0,87 0,3-93 0,087-0,27

5,2-22,9 2,5-10,5 2,5-10,0 < 0,2 1-2,6 0,3-0,76

*: egyb laboratriumi adatok szerint: egy sor szmadatai egy adott laboratriumra vonatkoznak, s nem jelentenek mindig enzymaticus teszt alkalmazsval nyert rtkeket; : a vrben kering testosteron csak 1%-a tallhat szabad, biolgiailag aktv formban, mg tbb mint 70%-a SHBG-hez kttt (utbbi synthesist a mjban az andrognek cskkentik, gy hyperandrogenaemiban a szabad testosteron-szint mg inkbb emelkedik, hypoandrogenaemiban pedig cskken; az SHBG synthesist viszont az oestrogenek fokozzk);
#

429

DHT :dihydrotestosteron; NB: A prolactin NE/mL-ben kifejezett rtkeit 20-szal elosztva, ng/mL-ben kapjuk meg plasmaszintjt. Alkalmazhatk prolactin-stimulatis prbk is (TRH-, sulpirid-, metoclopramid-teszt).

Hyperoestrogen-kenet (AI = acidophil index s KPI = karyopicnoticus index a normlis rtkeket meghaladjk): absolut hyperoestrogenismusban vagy oestrogen-termel daganat esetn szlelhet. Relatv hyperoestrogenismusban az oestrogen-aktivits (s ennek morphologiai jelei) normlisak, viszont a progesteron-secretio (s ennek cytohormonlis jelei) cskkent intenzitsak. Hypooestrogen-kenet (fenti indexek alacsonyak): primaer s centrlis petefszekelgtelensgben szlelhet. A gonadotropin-szintek emelkedse primaer petefszek-elgtelensgben kvetkezik be (normlis krlmnyek kztt menopausban), mg cskkensk centrlis hypogonadismusra utal.. A 60. tblzat a sexualhormonok, ill. hormon-metabolitok vizeletbeli rtkeit tnteti fel.
60. tblzat. Sexualhormon-rts a vizeletben

Az oestrogen-rts normlrtkei* Ciklus Nk Frfiak 7. nap 15-20 < 10 g/24 h 14. nap 30-50 21. nap 20-40

A pregnandiol normlrtkei a vizeletben (mg/24 h) Pregnandiol (mg/24 h) Allen-mdszer 4-6

*: g/24 h. Fokozott az oestrogen-rts: terhessgben, absolut hyperoestrogenismusban, oestrogen-termel daganatokban.Cskkent rtkeket elhalt terhessgben, primaer s centrlis petefszek-elgtelensgben, menopausban tallunk. A pregnandiolt progesteron helyett, annak metabolitjaknt hatrozzuk meg, rendszerint a ciklus 21. napjn. Emelkedett rtkek terhessgben, luteomban, cskkent rtkek pedig progesteron-elgtelensgben, anovulatis ciklusokban fordulnak el.

Biokmiai mdszer 6-10

Mind az oestrogenek, mind a progesteron szksg esetn meghatrozhat a tszfolyadkban, a peritonealis folyadkban, st jabban a nylban is. Dinamikus prbk: Progesteron-(progestagen-)teszt: Progesteront adunk injectabilis formban, 2-3 naponta 1, sszesen 4-5 ampullt; ma mr gyakrabban hasznlunk progestagen-tesztet, pl. medroxyprogesteron-acettot, naponta 10 mg-ot szjon t, 10 napon keresztl. Ha megvonsos vrzs lp fel, a teszt pozitv, ami proliferatv endometrium, azaz oestrogen-hats jelenltre utal. A vrzs elmaradst atrophis vagy hinyz endometrium (Asherman-syndroma) magyarzza. Oestrogen-teszt (azaz oestrogen-progestagen-teszt): Negatv progestagen-teszt esetn alkalmazzuk, az endometrium functionalis s organicus laesiinak elklntsre. Rendszerint

430

20-40 g ethinyloestradiolt adunk szjon keresztl 3 hten t, s az utols 7-10 nap folyamn progestagent is trstunk.. Alkalmazhat kt fzis vagy sequentialis tpus oralis fogamzsgtl is. Ha vrzs jelentkezik, akkor az endometrium vlaszkszsge megrztt. A vrzs elmaradsa receptv endometrium hinyra, terhessgre, vagy a nyakcsatorna elzrdsra utal. Clomiphen-teszt: A teszt a hypothalamo-hypophysealis vlaszkszsget (gonadotropinfunctit) vizsglja. A clomiphen f hatsa abban ll, hogy antioestrogenknt viselkedve cskkenti az oestrogenek negatv feedbackjt a hypothalamus szintjn; ugyanakkor a hypophysisben kzvetlenl fokozza az FSH- s kisebb mrtkben az LH-secretit, ill. sensibilizlja a gonadotropin-termel sejteket GnRH irnt. Az ovarium-mkdst is serkenti, egytthatva az FSH-val. Progestagen vagy oestrogen-progestagen okozta megvonsos vrzst kvet 5 napon keresztl ( az 5-9. nap kztt) 100 mg/nap clomiphent adagolunk, ami a gonadotropinsecretio fokozdst eredmnyezi. Msok szerint amenorrhoeban adagoljuk, 3 mg/ttkg osztott adagokban (maximum 200 mg/nap), 7 napon t. Serum-FSH-t s LH-t hatrozunk meg a 0, 4, 7 s a 10. napon lettani krlmnyek kztt ezek egyrtelmen meghaladjk az alaprtkeket, akr 50-100 %-kal is; nknl a 21. napon serum-progesteron-emelkeds kvetkezhet be, az ovulatio jeleknt. A slyos anorexisok gyakran nem vlaszolnak clomiphenre. Pre- s peripubertalisan a gonadotropinok paradox cskkense jelentkezhet. A prba kirtkelse klnben hasonl a GnRH-teszthez (l. a kvetkezkben). GnRH-teszt: Felttelezett centralis hypogonadismus esetn vgezzk, nknl a cyclus 3-10. napja kzt. A prba megkezdse eltt (reggel 9 rakor), majd az LHRH (25-100 g iv.) beadsa utni (20), 30 s 60. percben vett vrbl hatrozzuk meg a gonadotropin-szinteket.
61. tblzat. A GnRH- (LHRH-) teszt normlrtkei

Nem s letkor N Frfi Fik puberts eltt Fik puberts alatt Lnyok puberts eltt Lnyok puberts alatt

Serum-FSH-szint (mNE/mL) alap 2,5-10 1-7 < 2,5 1-7 <5 1-7 20 perc 1-11 1-7 cscs: 24 cscs: 1-22 cscs: 10-50 cscs: 10-53 60 perc 1-25 1-5

Serum-LH-szint (mNE/mL) alap 2,5-10 1-10 <5 3-17 <5 3-17 20 perc 15-42 13-58 60 perc 12-35 11-48

cscs: < 21 cscs: 21-75 cscs: < 21 cscs: 21-190

Hypothalamicus laesio esetn a prba pozitv lehet, de csak akkor, ha a hypophysis gonadotropin-termel sejtjeinek atrophija mg nem kvetkezett be. Utbbi esetben hatkony lehet a prba megismtlse, tbbszri LHRH-adagols utn. Hypophysis elgtelensgben viszont ekkor sincs gonadotropin-vlasz. Mint az elzkbl is kiderl, nem klnthet el biztonsggal, hogy a zavar hypothalamicus, illetve hypophysealis eredet-e. Primaer hypogonadismusban a GnRH-ra fokozott vlaszt kapunk. Egszben vve e teszt nem megbzhat, csak az amenorrhoea diagnosisban s kvetsben vlt be (fleg anorexia nervosa esetben).

431

A hCG-stimulatis tesztre nha a nknl is szksg lehet (l. rszletesebben a heremkds vizsglatnl). Primaer hypogonadismusban a prba negatv. Elvgzse nem javallt magas serum-gonadotropin-szint fennllsakor. Kpalkot eljrsok: Ultrahang-vizsglat: Nlklzhetetlen a PCOS diagnosisban. Az ovulatio-inductio kvetsre ugyancsak alapvet mdszer: a terpis hats megtlsre, a hCG-adagols idztsre, az esetleges hyperstimulatio felismersre. Az in vitro fertilizcis programokban megfelel szm fertilisabilis petesejt nyersre ugyancsak ezt alkalmazzk. Laparoscopia, pelviscopia: szles krben hasznljk a petefszkek kzvetlen szlelsre, gyermekkortl idskorig. Cystk leszvsa, biopsia elvgzse, daganatok felismerse, therapis beavatkozsok (pl. PCOS, endometriosis, sszenvsek megoldsa) vlnak gy lehetv. 2.5.3.2.1. A petefszek-mkds elgtelensge Lehet globlis vagy partialis (utbbi rendszerint a lutelis functio elgtelensge). A megjelens idpontjt tekintve lehet pre- s postpubertalis. Etiolgijt illeten lehet primaer (ovarialis), illetve secundaer (hypothalamo-hypophysealis). Az elz forma hyper-, az utbbi hypogonadotropismussal jr. A/1. Primaer (hypergonadotrop) prepubertalis petefszek-elgtelensg Etiolgia. Az esetek nagy tbbsgben ovarium-dysgenesisek s csak kivtelesen fertzsek (pl. mumpsz, tbc), daganatok, besugrzs vagy mtti beavatkozs kvetkezmnyei. Ismertebb formi: tiszta ovarium-dysgenesis vagy agenesis, monoovarialis dysgenesis, az n. tsz-szegny ovariumok syndromja, s a nem mkd, afunctionalis ovarium-syndroma. A Turner-syndromt s a hozz hasonl (paraturner-) syndromkat az elzekben trgyaltuk. Klinikai kp: A nemi szervek (vulva, clitoris, hvely) cskevnyesek, fejletlenek maradnak, s nem alakulnak ki a msodlagos nemi jellegek (gy az emlk) sem. Jellemz a primaer amenorrhoea. Rendszerint eunuchoidismus szlelhet: magasnvs (fleg az als vgtagok megnylsa rvn, nyakiglb termet), gyakran sovnysg, keskeny csp, szgletes vllak, hossz ujjak. Az emltett krkpeknek megvannak a maguk sajtos vonsai is (pl. fejldsi rendellenessgek). A tiszta ovarium-dygenesisben (agenesisben) hinyoznak a petefszkek, helyettk cskgond (streak-gonad) tallhat. Ilyen szempontbl hasonlt a Turner-syndromhoz, sokig annak is vltk. A tiszta gonad-dysgenesisben hinyoznak azonban a Turner-syndromra jellemz fejldsi rendellenessgek s a nvekeds elmaradsa. Etiolgia: monognes (AR, ill. XR) rklds betegsg Karyogram: 46,XX vagy 46,XY, mskor mozaicizmus: 45,XO/46,XY. A 46,XY gonad-dysgenesist Swyer-syndromnak is nevezzk, s a frfi pseudohermaphroditismus keretben trgyaltuk rszletesebben. Az Y-chromosoma jelenlte miatt fokozott a cskgond malignizldsi veszlye, ennek eslye kb. 30%-os. A 45,XO/46,XY gonad-dysgenesist kevert gonad-dysgenesisnek is nevezik s igen vltozatos lehet, a Turner-szer syndromtl a normlis frfi phenotypusig. A Turner-syndroma keretben van rla sz.

432

A 46,XX chromosoma-kplet tiszta ovarium-dygenesisben a fejlds ltszlag normlis, egszen a pubertsig: ekkor viszont elmarad a ni nemi szervek fejldse s nem jelennek meg a msodlagos nemi jellegek sem. Eunuchoid aspectus jellemzi: a vgs testmagassg a normlis fels hatrn van, fleg az als vgtagok nylnak meg, gy a testalkat nyakiglb tpus lesz s szrtelen. A testmagassg lehet azonban tlagos is. Amastia s primaer amenorrhoea egszti ki a kpet. A gonadotropinszint magas. Az intelligencia normlis. 24 betegnl szleltek idegeredet sketsget (Perrault-syndroma). A betegsg nkre korltozott autosomalis recessiv rkldsmenet s Finnorszgban gyakori. Kezelse annyiban tr el a Turner-syndromtl, hogy csak oestrogen-substitutit kell alkalmaznunk, GH-ra s anabolicus steroidokra nincsen szksg. A monoovarialis dysgenesisben csak az egyik ovarium dysgeneticus, a msik oldalt egyltaln nincsen petefszek. Pubertskor ni fenotpus alakul ki, de a szexualizlds elgtelen; primaer vagy secundaer amenorrhoeval jr. Az n.tsz-szegny ovariumok syndromjban a tszk mennyisge cskkent, s a pubertskori szexualizlds hinyzik vagy elgtelen. Minl kevesebb a folliculusok szma, annl rvidebb ideig tart a petefszkek mkdse, s annl kisebb mrtk a pubertskori szexualizci. A tszk szmnak s mkdsnek cskkense tbb tnyez (pl. genetikai, autoimmun) kvetkezmnye lehet, s pre-, intra- vagy postpubertalisan jn ltre. gy, hrom klinikai formt hatrozhat meg: a prepubertalis formra jellemz a primaer amenorrhoea, amastia s az eunuchoidismus; az intrapubertalisban megjelenik ugyan a menarche, de megtorpan a sexualislds; itt enyhbbek az eunuchoid vonsok; a postpubertalis formt normlis pubertalis sexualisatio jellemzi, de adott id utn secundaer amenorrhoea (korai menopausa) s a nemi szervek involutija kvetkezik be. Az afunctionalis ovariumok esetn a petefszkek ltszlag normlisak, de nem reaglnak gonadotropin-stimulatira, receptivitsi zavar miatt a tszk primordilis formban maradnak, vagy fejldsk megll. A receptivitsi zavar ugyancsak pre-, intra-, vagy postpubertalisan lphet fel, az elz syndromban lert formkhoz hasonl llapotokat hozva ltre; gy vgeredmnyben primaer vagy 35 ves kor alatt jelentkez secundaer amenorrhoea (korai menopausa) lp fel. A petefszek-elgtelensghez vltozatos pathologia trsulhat: alacsony-, normlis vagy magasnvs, eunuchoidismus, acromicria, rvid nyak, nylajak, vkony, pkhlszer ujjak, cubitus valgus, debilits. A Turner-syndromt s a paraturner mozaicizmusokat l. az elbbiekben. A Noonan-syndroma leggyakoribb tnetei megegyeznek a fiknl lertakval (l. ott). Annak ellenre, hogy normlis, 46,XX karyotypusuk van, sok tnetk a Turner-syndromsokval kzs, msok viszont eltrnek. Rendszerint ltrejn a nemi rs, csak kt vvel az tlagosnl ksbb. Gyakoriak a szv fejldsi rendellenessgei (fleg a pulmonalis stenosis s az atrialis septum-defectus), valamint a mentalis retardatio. Fls szm X-chromosoma-syndromk (X-tri-, tetra-, pentasomik) nknl: XXX nk. Az X-trisomia a leggyakoribb X-chromosomhoz kttt rendellenessg, az lveszletett lenyok kb. egy ezrelknl fordul el. Az esetek ktharmadban anyai meioticus nondisjunctio okozza. A nemi rs s a menarche megjelense normlis ugyan, de mentalis zavarok jelentkezhetnek. Ilyen a beszdfejldsi zavar (kt ves korra nyilvnvalv vlik),

433

cskkent rtelmi kpessg, koordincis zavar, retlen viselkeds; gyakran kerlnek kisegt iskolba. Rendszerint magas, csontos termet, magatartsbeli zavarok llnak fenn. Tetra- s penta-X-syndroms nk ritkn szlelhetk. Nemi rettsgk gyakran zavart vagy ltre sem jn, mentalis retardatiban szenvednek. Hypertelorismus, epicanthus, clinodactylia, szvfejldsi rendellenessgek lehetnek jelen. Autoimmun petefszek-elgtelensg. Az I. typus autoimmun polyglandularis hinysyndroma rszeknt jelentkezhet, kb. 60 %-os gyakorisggal (l. ott). A nemi fejlds elmaradsa vagy korai menopausa jellemzi. Az esetek 70 %-ban petefszek- s petesejtellenes antitestek mutathatk ki. Glucocorticoidok immunsuppressiv adagjaival sikerlt nhny esetben a menstruatis cyclust jraindtani. Egyb betegsgek kzl emltsre mlt a galactosaemia, mely rendszerint petefszekelgtelensggel s magas gonadotropinszintekkel jr (feltehetleg UDP-galactose hiny okozza), valamint az ataxia-teleangiectasia, melyet hasonl gonadzavar jellemez, oka viszont ismeretlen. Laboratrium: Az emltett vltozatos formk ellenre, kzs vonsaik a kvetkezk: a nemi hormonok (oestrogen, progesteron) plasma-szintje alacsony, vagy ki sem mutathat, s pubertskor nem emelkedik; vizeletbeli metabolitjaik szintn cskkentek vagy hinyoznak, s pubertskor sem mdosulnak; a gonadotropin-szintek (FSH, LH) magasak; a gonadotropinokkal vgzett stimulatis tesztek negatvak, mg a GnRH-stimulatio extrm magas FSH-vlaszt vlt ki; genetikai elvltozsok gyanja esetn Barr-teszt, ill. karyogram elvgzse indokolt. Az emltett eredmnyek termszetesen nem vonatkoztathatk a tsz-szegny ovariumok syndromjra vagy ms krkpekre olyankor, amikor a petefszkek (ltalban vagy mg) normlis functionalis llapotban tallhatk. A vgs diagnosist az emltett krkpekben sokszor csak exploratv laparotomia, ill. a petefszkek szvettani vizsglata biztostja. Kezels: Az etiolgitl fgg. Ha nem lehetsges etiolgiai kezels, a pubertstl oestroprogestativ substitutit vgznk, mestersges ciklusokat alaktva ki. Tiszta gonad-dysgenesisben, Y-chromosoma jelenltekor, a cskgondokat ki kell irtani, klnben elrkosodhatnak. Egyes nvekedsi zavarokkal jr syndromkban prbljuk korriglni a hossznvekeds elmaradst is, STH-tartalm ksztmnyekkel (pl. Turner- s paraturner-syndromkban). A/2. Primaer (hypergonadotrop), postpubertalis petefszek-elgtelensg Etiolgia: A petefszek pubertas utn fellp laesii okozzk: fertzsek, gyulladsok (pl. nemi betegsgek), daganatok, mttek (castratio), besugrzsok s egyes gygyszerek. Ebben a korban nyilvnulhatnak meg a primaer, prepubertalis petefszek-elgtelensg fejezetben ismertetett egyes krkpek is, melyek korbban mg nem manifesztldtak, pl. a tsz-szegny ovariumok, ill. az afunctionalis ovariumok postpubertalis formi (l. ott). Klinikai tnetek: Az elsdleges nemi jellegek (a nemi szervek) lassan regresszit szenvednek, a msodlagos nemi jellegek ugyancsak visszafejldnek.

434

Negatv irny ciklus-zavarok (brady-, oligo-, hypomenorrhoea, egszen az amenorrhoeig), anovulatio, sterilits, nemi mkdsi zavarok alakulnak ki. Laboratrium: l. a primaer, prepubertalis petefszek-elgtelensgnl lertakat. Kezels: Etiolgia-fgg; ha ilyen kezels nem lehetsges, substitutio oestro-progestativ szerekkel (mestersges ciklusok). B/1. Centralis (hypogonadotrop) prepubertalis petefszek-elgtelensg Etiolgia: Hypothalamo-hypophysealis daganatok, gyulladsok, traumk, fertzsek, craniopharyngeoma, vagy egyb organicus elvltozsok, valamint a jl ismert isollt gonadotropin-hinyos veleszletett hypothalamo-adenohypophysealis syndromk: Babinsky Frhlich stb., belertve a Kallmann-De Morsier-fle vagy olfacto-genitalis-syndromt is, mely ugyan a nknl ritkbb, de nluk is elfordul (e syndromkat lsd rszletesen a frfi secundaer prepubertalis hypogonadismusnl). Hypogonadotrop hypogonadismusokrl van teht sz. Klinikai kp: Lnyegben megegyezik a primaer prepubertalis petefszek-elgtelensgvel, kivve az elbbieknl sok esetben szlelhet genetikai meghatrozottsg tneteket. Fennllnak viszont a kivlt alapbetegsgek tnetei s klinikai jellegzetessgei. Laboratriumi eredmnyek: Mind a sexualhormonok, mind a gonadotropinok plasma-szintje alacsony, s puberts-kor nem emelkedik. Kpalkot eljrsokkal gyakran kimutathatk az alapbetegsg jelei. Krisme: knnyebb olyankor, ha egyb hypophysis hormonok hinya is fennll, ill. hypothalamo-hypophysealis organicus laesik mutathatk ki. Nehz viszont elklnteni az isollt gonadotropin-hinyos eseteket a pubertas tardtl. Ismtelt gonadotropin-meghatrozsok (fleg alvs idejn vgezve) fedhetik fel a nemi rs lettani kssnek fennllst (ilyenkor a gonadotropinszintek emelked tendentit mutathatnak). Kezels: Ahol lehetsges: etiolgiai (pl. craniopharyngeoma esetn mtt), ahol nem, ott oestro-progestativ substitutis therapit vezetnk be a pubertas utni idszakban (mestersges ciklusok ltrehozsa). A rszleteket l. a hypothalamus s az adenohypophysis fejezeteiben, valamint a centralis eredet prepubertalis frfi hypogonadismusnl. B/2. Centralis (hypogonadotrop) postpubertalis petefszek-elgtelensg Etiopathogenesis: Kiemeljk a hypothalamo-hypophysealis organicus elvltozsok (daganatok, gyulladsok, infiltratv folyamatok) jelentsgt, valamint a hyperprolactinaemis llapotok szerept, amelyeket igen vltozatos tnyezk idzhetnek el (hyperoestrogenismus, hypothyreosis, szmos antidopaminerg s egyb termszet gygyszer, cirrhosis, nephrosis, veseelgtelensg stb.) lsd a frfi centralis postpubertalis hypogonadismusnl. Klinikai kp: Hasonlt a primaer postpubertalis petefszek-elgtelensghez: a nemi szervek s a msodlagos nemi jellegek visszafejldse, negatv irny ciklus-zavarok, anovulatio, sterilits, nemi mkdsi zavarok llnak fenn. Laboratriumi eredmnyek s kpalkot eljrsok: a sexualhormonok vrszintjei s vizelet-metabolitjai rendszerint alacsony rtkek, vagy hinyoznak;

435

 a gonadotropin-szintek alacsonyak s ha az elvltozs hypophysealis eredet, GnRHstimulatira nem vlaszolnak; hypothalamicus eredet esetn azonban ez a prba gonadotropinemelkedst vlhat ki; gyakran emelkedett lehet a prolactin-szint; a kpalkot eljrsok (sella-felvtel, CT, MRI) kimutathatjk az alapelvltozsokat. Kezels: Etiolgia-fgg: az esetek jelents szzalkban megoldhat a hypothalamohypophysealis elvltozsok rendezsvel, illetve a hyperprolactinaemia kezelsvel. Ha a ciklusok nem jelentkeznek, substitutis kezels vgzend. Kivtelt kpeznek azok az esetek, amikor oestrogen-therapia nem alkalmazhat (hypophysealis prolactin-termel daganatok). 2.5.3.2.2. Amenorrhoek A petefszek-elgtelensg egyik legjellegzetesebb megnyilvnulsa az amenorrhoea: ez lehet a menstruatis ciklus megjelensnek a hinya (primaer amenorrhoea), vagy legalbb 3 hnapon keresztl fennll elmaradsa (olyanoknl, akiknek mr volt cyclusa; ez a secundaer forma). Az amenorrhoea nem jelent mindig primaer (ovarialis) vagy secundaer (centrlis) hypogonadismust. A menstrucis ciklus a hypothalamo-hypophyseo-ovarialis tengely normlis mkdstl s a mhnylkahrtya normlis vlaszkszsgtl fgg. Ilyen alapon rthet, hogy a nk szmos ms endocrin megbetegedse is vezethet menstrucis zavarokra. A helyes diagnosis a rendszer valamennyi sszetevjnek megfelel vizsglatn alapul, s szmtsba kell venni a nem hormonlis tnyezket is. A menstruci lnyege az endometriumra kifejtett oestrogen-, majd oestrogen- s progesteron-hats utn, e hormonok megvonsa sorn bekvetkez mhnylkahrtya-levls. gy, az amenorrhoea vagy e hormonok rszleges vagy teljes hinya miatt (hypo- vagy ahormonalis typus), vagy azrt jn ltre, mert nem kvetkezik be e hormonok megvonsa (folyamatos hormonlis typus). A primaer amenorrhoea teht azt jelenti, hogy a betegnek soha nem volt menstrucija. Ez a diagnosis ltalban nem llthat 16 ves kor eltt. Secundaer amenorrhoeban az elzleg meglev menstruci tmenetileg, legalbb 3 hnapon t, vagy tarts mdon sznetel. A hypohormonalis amenorrhoea leggyakoribb fiziolgis formja a menopausa, vagyis a petefszek-mkds megsznse. A folyamatos hormonszinttel jr ugyancsak lettani amenorrhoea legfontosabb pldja a terhessg, amelyben a placenta ltal biztostott lland nemi hormon-secretio megakadlyozza a ciklikus megvons ltrejttt. Ezt a kt eshetsget mindig ki kell zrni, mieltt rszletes diagnosticus vizsglatokba kezdennk. Az amenorrhoea vizsglatnak fbb diagnosticus mdszerei a kvetkezk: genetikai vizsglat (Barr-teszt s caryogram); gonadotropin- (FSH-, LH-) s prolactin- (PRL-) szint megllaptsa; nemi hormonok (oestrogen-, progesteron-, testosteron) plasma-szintjeinek meghatrozsa; sexualhormonok, ill. hormon-metabolitok vizsglata a vizeletben (oestradiol, progesteron, pregnandiol, pregnantriol, 17-KS, DHEA, testosteron); hvelykenet-vizsglatok (az oestrogen-, s a progesteron-hats megllaptsra); a basalis testhmrsklet kvetse;

436

 kpalkot eljrsok vgzse a hypothalamo-hypophysealis zonrl (sella-felvtel, CT, MRI stb.), ill. a petefszkekrl (fleg echographia); szemszeti, ideggygyszati vizsglat; bimanulis ngygyszati vizsglat; progesteron-prba, diagnosticus s therapis curettage (szksg esetn); endometrium-biopsia; gynaecographia, kismedencei exploratio, vagy laparoscopia s gonadbiopsia; a csontkor meghatrozsa (pl. pubertas tarda, hypophysis-, vagy pajzsmirigy-elgtelensg esetn). A. Primaer amenorrhoea Mivel nem ritka a ksi pubertas, a primaer amenorrhoea diagnosisa nem mondhat ki addig, amg a beteg letkora nem haladja meg egyrtelmen a normlis menarche kort. Nlunk a menarche tlagos letkora 13 v; ha 16 ves korig nem jelentkezik a menstruci, primaer amenorrhoea ll fenn. A primaer amenorrhoea legtbb esete hypo- vagy ahormonlis tpus. Nagyon fontos a genetikai vizsglat, mivel leggyakoribb oka a Turner-syndroma. Mint az elzekbl kiderl (gondoljunk a tsz-szegny vagy az afunctionalis petefszkek syndromira), a diagnosis tisztzshoz olykor kismedencei feltrs vagy laparoscopia lehet szksges. Ugyanakkor ki kell vizsglnunk a hypothalamo-hypophyseo-gonadalis tengelyt is. A kvetkez etiolgiai tnyezk jhetnek szmtsba (ezek csaknem azonosak a ksi puberts oki determinizmusval): a. Hypothalamicus okok. Ilyen a menstruci alkati (csaldi jelleg) ksse, slyos alultplltsg vagy elhzs, anyagcserezavarok, slyos szervi betegsgek, daganatok, trauma, gyullads, mtt, a GnRH veleszletett hinya (lsd hypothalamo-adenohypophysealis syndromk). b. Hypophysealis okok: globalis vagy partialis hypophysis elgtelensg: daganatok (pl. craniopharyngeoma, klinikailag hormon-nem-termel vagy -termel adenomk), gyulladsok, besugrzs, mtt, trauma vagyis minden olyan folyamat, amely a hypophysis gonadotropsecretija cskkenshez vagy hinyhoz vezet; lehet veleszletett isolalt gonadotropin-hiny is. c. Ovarialis okok (magas gonadotropin-szinttel jrnak): Turner- s paraturner-syndromk, tiszta ovarium-dysgenesis s monoovarialis dysgenesis, tsz-szegny ovarium-syndroma, afunctionalis ovarium syndroma stb., l. elbb; ritkbban parotiditis s ms fertz betegsgek, gyulladsok, besugrzs, gygyszerek (pl. cytostaticumok) stb. okozzk. d. Mh-eredet okok: a Mller-cs veleszletett dysgenesise, MayerRokitanskyKster Hauser-syndroma (a mh izollt hinya jelllemzi, a puberts egybknt zavartalan, a caryotypus 46XX, a gonadotropin-szint normlis), cervicalis atresia, perforlatlan s teljesen zr hymen, hermaphroditismus, rosszindulat daganatok, nem reagl, vagy atrophis endometrium. e. Egyb okok: a frfi pseudohermaphroditismus minden formja (a testosteron-kpzs enzym-hibi, androgn-resistentia-syndromk pl. testicularis feminisatio): ezeknl is hinyzik a mh, valamint a hvely fels rsze is, de az emlk kifejldnek, mert az oestrogenek kifejtik hatsukat. E betegek genetikailag frfiak, de ni fenotpusuk miatt nknek tartjk ket, s

437

csak akkor derl fny genetikai hovatartozsukra, amikor primaer amenorrhoea miatt orvoshoz fordulnak. androgn-tltermelssel jr krkpek: congenitalis mellkvesekreg-hyperplasia (pl. 21vagy 11-hydroxylase-hiny), mellkvesekreg- vagy petefszek-daganatok, polycysts ovarium syndroma. Mivel a primaer amenorrhoea csak egyik megnyilvnulsa egy komplex syndromnak, lehetleg mindig oki s egynreszabott kezelst kell alkalmazni megoldsa rdekben.

Eml Normlis Nincs kifejldve

Mh Van Virilismus vagy hirsutismus Nincs

Pubertas tarda, Hypophysis daganatok

Testmagassg Nincs Barr-teszt Pozitv Negatv Normlis Barr-teszt Pozitv Negatv Alacsony Barr-teszt Pozitv
Hypozavarok

Van

Negatv
Turnerparaturnersyndromk

Polycysts ovariumok, Mellkvese vagy ovariumtumorok

Mllercs dysgenesis

Pseudohermaphroditismus masculinus

GnRH- Tiszta hiny gonadalis dysgenesis

physealis vagy

69. bra. A primaer amenorrhoea diagnosisnak algoritmusa

B. Secundaer amenorrhoea A menstruatio idleges vagy tarts kimaradsa (legalbb 3 hnapra), olyan nnl, akinek mr azeltt volt cyclusa. Elg gyakori, a nk 0,7%-nl fordul el, vagyis sokkal gyakoribb, mint a primaer forma. Nem mindig ignyel alaposabb endocrinologiai kivizsglst. Elbb mindig ki kell zrnunk a terhessg, illetve a menopausa lehetsgt.

438

Etiolgia s etiopathogenetikai osztlyozs: A secundaer formkban is hypothalamo-hypophysealis, ovarialis, mh-eredet s egyb (extragenitalis) okokat klnbztethetnk meg. Hypothalamo-hypophysealis okok: Gyakoriak a hyperprolactinaemival jr amenor-rhoek (l. a hyperprolactinaemik fejezett is). A hyperprolactinaemis llapotok ktflk lehetnek: functionalis vagy organicus elvltozsok (hypothalamo-hypophysealis daganatok, hypohysisnyl-compressio) kvetkezmnyei (az EVSZ osztlyozsa szerint a VI., ill. V. tpus amenorrhoekat okozzk). A fiziolgis hyperprolactinaemia szoptats alatt amenorrhoeval jrhat, s ez akr a szlst kveten hosszabb ideig is eltart. Ha szls utn, de szoptats nlkl jelentkezik (galactorrhoeval vagy anlkl), ChiariFrommel-syndroma ll fenn, ami functionalis dereglatio kvetkezmnye. Ha normlis, vagy kzel normlis prolactinszint mellett (azaz functionalis hyperprolactinaemiban) jelentkezik amenorrhoea + galactorrhoea, Argonz del Castillo-syndromrl van sz, amely feltehetleg a PRL-receptorok fokozott rzkenysgvel s a kvetkezmnyes GnRHcskkenssel magyarzhat (az rintett nk gonadotropin- s oestrogen-szintje alacsony, primaer sterilits ll fenn. E zrjelben azt is meg kell emltennk, hogy del Castillosyndroma elnevezssel illetik a frfiaknl elfordul, csak Sertoli-sejt-syndromt is, mely germinalis aplasival s gy sterilitssal jr, mg a Leydig-sejtek functija, vagyis a testosteronsecretio megtartott, ami normlis masculinisatit, s a msodlagos nemi jellegek szokvnyos kifejldst eredmnyezi). A prolactin-meghatrozs s a hypophysist brzol korszer kpalkot eljrsok (CT, MRI) rvn nvekv szmban fedeznek fel secundaer amenorrhoet s gyakran galactorrhoet okoz prolactinomt (ForbesAlbright-syndroma). Meg kell azonban jegyeznnk, hogy az amenorrhoea-galactorhoea osztlyozsa a hrom emltett syndroma megklnbztetse alapjn ma mr indokolatlan. Sok n a fogamzsgtl tabletta elhagysa utn hossz ideig nem menstrul szablyosan, s ennek legalbbis egyik fontos tnyezje a functionalis hyperprolactinaemia. Hypophysis elgtelensget kivlt hypophysis daganatok (VII. tpus), traumk, infectik, mtti beavatkozsok szintn secundaer amenorrhoera vezetnek. Rendszerint a cikluszavar kpezi idrendben a hypophysis elgtelensg els jelt. rzelmi megrzkdtats (vls, az otthon elhagysa, megterhel j munkahely stb.), stressz, nehz fizikai erfeszts, alultplltsg, anaemia s ms ltalnos okok tmeneti amenorrhoeval jrhatnak, de az emltett okok megsznte rendszerint helyrelltja a menstrucit. Ezek kzl igen gyakori az rzelmi megrzkdtatsokhoz ktd n. psychogen amenorrhoea. Az anorexia nervosa, komoly fogys vagy elhzs, klnbz elmegygyszati krkpek, pseudocyesis szintn secundaer amenorrhoera vezethet. Az itt emltett etiolgiai tnyezk hypothalamicus-eredet amenorrhoet okoznak, amirl jelentsge s a tbbi centrlis formtl eltr viselkedse miatt e fejezet vgn kln sz esik. Kezdetben ez a forma a II. csoportba sorolhat, tarts fennllsa utn azonban slyos elgtelensg alakul ki, s gy tkerl az I. csoportba. A gyakori hyperprolactinaemis llapotok miatt teht az els elvgzend vizsglat a PRLmeghatrozs. A hyperprolactinaemia kizrsa utn, vagyis a normoprolactinaemis amenorrhoesoknl el kell vgezni a progestagen- (progesteron-) prbt (l. az brn). Progestagen-prbra nem vlaszol secundaer amenorrhoea oka lehet: peripheris, vagyis a petefszek-mkds korai elgtelensge (III. csoport);

439

 centrlis, amelyet hypophysis-daganat (VII. csoport), vagy ms hypophysealis folyamat (infarctus, pl. Sheehan-syndroma, vagy slyos, tartsan fennll hypothalamo-hypophysealis dereglatio vlt ki ez utbbi az amenorrhoek I. csoportjba tartozik, lsd a hypothalamicus amenorrhoenl is). Az elz kt csoport elklntsben nagy segtsget nyjt a serum-FSH s -LH meghatrozsa, ovarialis eredet esetn ugyanis magas gonadotropin-szinteket, mg centralis formkban alacsony rtkeket szlelnk. Nemcsak a progestagen-, hanem az oestrogen-progestagen prba is negatv a genitalis tractus laesii esetn, pl. Asherman-syndromban (a mhr hegesedse, synechia-kpzdssel, IV. csoport). Az emltett csoportok mellett nem elhanyagolhat a klnbz virilizl syndromkra vezet hyperandrogn krkpek, mint az adrenogenitalis syndroma, a Cushing-kr, az arrhenoblastoma, valamint egyb endokrin krkpek, pl. az Addison-kr, a pajzsmirigybetegsgek, leginkbb a slyos hypothyreosis, ritkbban a hyperthyreosis (l. ott) jelentsge.

440

Klinikai rtkels PRL-meghatrozs

Hyperprolactinaemia

Normlis PRL Progestagen-teszt

Sella-felvtel, CT Vrzs Daganat Nincs daganat (Hypophysisadenoma vagy nyl-compressio) LH, FSH LH/FSH 3 ritka pulsatio PCOS Vrzs FSH-szint Nincs vrzs Oestrogen-progestagen-teszt Nincs vrzs

Cskkent vagy normlis Hypophysis Hypothalamohypophysealis dysfunctio (enyhe) V. VI. II. elgtelensg

Emelkedett

Nemi tractus Primaer laesija ovarialis (pl. Ashermanelgtelensg syndroma)

Daganat Nincs daganat* VII. I. III. IV.

70. bra. A secundaer amenorrhoek s/ vagy anovulatik WHO classificatija (1976) alapjn kszlt diagnosticai algoritmus
A rmai szmok az EVSZ osztlyozsn alapul csoportokat jellik. Progestagen-teszt: pl. medroxyprogesteron, 10 mg/nap, 5-10 napon t. PCOS: polycysts ovarium syndroma

441

* Rendszerint slyos hypothalamo-hypophysealis dysfunctio vagy egyb hypophysealis folyamat (infarctus, pl. Sheehan-syndroma) vltja ki (a plasma-oestradiol alacsony, az LH cskkent, a progesteron-prba negatv, a msodlagos nemi jellegek involutija jelentkezhet). NB: Ha a secundaer amenorrhoea androgenisatio jeleivel trsul, nemcsak PCOS-ra kell gondolnunk, hanem congenitalis mellkvesekreg-hyperplasira, androgn-termel daganatokra (mellkvesekreg-adenoma vagy carcinoma, petefszek-daganat stb.), esetleg Cushing-syndromra is. Pajzsmirigy-dysfunctio (fleg a primaer hypothyreosis, fokozott TRH, ill. PRL-secretio tjn), mellkvesekreg-elgtelensg szintn okozhat amenorrhoet.

Progesteron-kezelsre megszn secundaer amenorrhoenak a kvetkez okai lehetnek: polycysts ovarium syndroma (diagnosisban segthet a serum-LH tonusos emelkedsnek kimutatsa normlis FSH mellett, arny pl. 2-3/1, de ennek fennllta nem ktelez), oestrogen-szeds, oestrogen-termel granulosasejtes daganat (ritka); a hypothalamo-hypophysealis dysfunctik enyhe formi (II. csoport); metropathia haemorrhagica; hyperthyreosis. A 70. bra a secundaer amenorrhoek s anovulatis llapotok WHO-classificatija (I-VII. csoport) mellett, a diagnosis tisztzst clz vizsglatokat is feltnteti, algoritmus kialaktsval. Ezt az algoritmust leszktve s a progesteron- (progestagen-) prbra sszpontostva, gyorsabb tjkozdst nyernk (l. 71. bra): Secundaer amenorrhoea, anovulatio

hyperprolactinaemia

Progesteron-prba

pozitv

negatv

Hypothalamohypophysealis dysfunctio

PCOS

slyos hypothalamohypophysealis elgtelensg

primaer ovarialis elgtelensg

71. bra. A secundaer amenorrhoek s anovulatik kivizsglsnak leegyszerstett algoritmusa

NB: A hyperprolactinaemis llapotok gyakorisga miatt a PRL-meghatrozst mindig el kell vgezni. Progesteron-prba negativitsa azt jelenti, hogy a petefszkek nem kpesek oestrogen-termelsre: ez slyos primaer vagy secundaer hypogonadismus jele.

442

A 70. brn szerepl 7 csoportot a 62. tblzatban foglaljuk ssze:

62. tblzat. A secundaer amenorrhoek, illetve anovulatis llapotok EVSZ classificatija

Csoport I. II. III. IV. V. VI. VII.

Az elvltozs tpusa Nem-daganatos elvltozsok miatt fellp hypophysis elgtelensg. Hypothalamo-adenohypophysealis dysfunctik (melyek az LH, FSH ritka pulsatijt idzik el) Primaer ovarialis elgtelensg Nemi tractus elvltozsai: pl. intrauterin synechik (Asherman-syndroma) Hypothalamo-hypophysealis daganatok okozta hyperprolactinaemis llapotok (prolactinomk vagy a hypophysis-nyl compressija) Functionalis hyperprolactinaemik Daganatok okozta hypophysis elgtelensg

A secundaer amenorrhoek ht csoportjnak rvid jellemzse indokolt, annak ellenre, hogy az egyes krkpek ms fejezetekben is megtrgyalsra kerlnek. I. csoport: Hypogonadotrop (normoprolactinaemis), hypophysis hypofunctio okozta petefszek-elgtelensg. Leggyakrabban a GnRH-secretio cskkense miatt lp fel, ilyenkor a gonadotrophormonok szintje s pulsatilitsa egyarnt alacsony. Emiatt a petefszkek oestrogen-secretija minimlis, nem elegend az endometrium proliferatijnak kivltsra. A gestagen-teszt negatv, progestagenek adsval nem tudunk megvonsos vrzst kivltani. Ebbe a csoportba szmos olyan betegsg tartozik, melynek oka a GnRH-secretio cskkense. Ezek azok a hypothalamo-adenohypophysealis syndromk (BabinskyFrhlich, Laurence MoonBardetBiedl, PraderWilliLabhart, KallmannDe Morsier stb.), amelyeknek rszletes lersa a hypothalamus fejezetben tallhat meg. Ide sorolhatk a hypothalamicus amenorrhoek egyb vltozatai is, pl. az anorexia nervosa okozta amenorrhoea. A hypophysis elgtelensg nem daganatos eredet formi (pl. Sheehan-syndroma) szintn ebbe a csoportba tartoznak.

443

Laboratriumi diagnosis: l. a 72. brt. FSH-, PRL-, TSH-mrs

TSH primaer

PRL

FSH

TSH, PRL normlis FSH normlis vagy alacsony

TSH normlis

hypothyreosis Hyperprolactinaemia OvariumVirilismus, Nincs virilismus

okai tisztzandk elgtelensg hirsutismus Testosteron DHEAS-mrs Testosteron-mrs

T > 200 ng/dL vagy

T normlis vagy enyhn emelkedett

T s/vagy DHEAS normlis vagy (norm.vagy LH)

enyhn T (norm.vagy LH)

normlis T norm.vagy cskkent LH)

DHEAS > 7 g/mL DHEAS: 5-7 g/mL enyhn emelkedett

Daganat irnyba vizsgland

Ksi CAH lehetsge

PCO-szer HCA Ksi CAH lehetsge is fennll

Jelmagyarzat : T = testosteron; HCA = chronicus hypothalamicus anovulatio; CAH = congenitalis adrenalis hyperplasia

72. bra. Az amenorrhoea laboratriumi kivizsglsnak algoritmusa

II. csoport: Desynchronizlt gonadotropin-secretival jr (normoprolactinaemis), az LH s FSH ritka pulsatijt elidz petefszek-elgtelensg. Rendszerint hypothalamoadenohypophysealis dysfunctik okozzk. Ide tartozik az anovulatoricus cyclus s a srgatestelgtelensg, illetve a hyperandrogn llapotok okozta secundaer amenorrhoek. gy kt alcsoportjt klnbztethetjk meg: II a: anovulatoricus cyclus, ill. srgatest-elgtelensg.

444

Anovulatoricus cyclus. Lnyege, hogy a cyclus elejn a tszrs beindul s megfelel oestrogen-kpzdsre vezet, de az ovulatio s a tszrepeds nem kvetkezik be. A dominns tsz regressija sorn az oestrogen-termels is cskken, majd megsznik, ami megvonsos vrzst eredmnyez. Ha a dominns tsz 4 htnl tovbb fennmarad, az endometrium glandulo- cysticus hyperplasija jn ltre, melynek lelkdse hosszan tart, ers vrzssel jr. Anovulatoricus cyclusokat leggyakrabban a reproductiv letkor kezdetn s vgn szlelnk, amikor mg, vagy mr nincsen megfelel LH-secretio. Kezelse gestagenek adagolsval trtnik. A srgatest-elgtelensget az jellemzi, hogy a corpus luteum progesteron-secretijnak intenzitsa vagy idtartama elgtelen (8 napnl kevesebbet tart a lutelis fzis hyperthermis szakasza). Oka a nem megfelel tszrs, vagyis a follicularis szakasz zavara. Gyakran tachymenorrhoeval s az ovulatio elmaradsa miatt meddsggel jr. Megfelel kezelse az ovulatio inductija. II b: hyperandrogn llapotok okozta petefszek-elgtelensg. A hyperandrogn llapotok desynchronizlt vagy nem megfelel GnRH-secretit okoznak. Ilyenkor az oestrogen-kpzs elegend a proliferatis endometrium kialaktshoz, gy a gestagen-teszt pozitv. A leggyakoribb ilyen jelleg krkp a polycysts ovarium syndroma (PCOS), melynek etiolgija ma sem teljesen tisztzott, s amellyel itt rszletesen nem foglalkozunk, hiszen nll fejezet trgyt kpezi. Az egyb eredet hyperandrogenaemikat is ksbb trgyaljuk, a PCOS utn. III. csoport: Hypergonadotrop petefszek-elgtelensg. Ovarialis eredet krkpek, tkp. primaer hypogonadismusok. A nemi hormonok hinya s az inhibin-kpzs elmaradsa miatt, a negatv feedback kiesse kvetkeztben, fokozdik a gonadotropinok (LH, FSH) secretija. A ni primaer hypogonadismusok fejezetben trgyaljuk ezeket rszletesen. Lehetnek genetikai eredetek (pl. Turner-syndroma vagy egyb ovarialis dysgenesis), autoimmun folyamat eredmnyei (pl. ovarium-ellenes antitestek, FSHreceptor-ellenes antitestek miatt) ez utbbiak tbbnyire korai menopaust eredmnyeznek. Elfordulhat ovarium-resistentia a gonadotropinokkal szemben (oka az FSH-receptorok szmnak cskkense, vagy az oestrogen-kpzs zavara), s nem ritkk az exogn okok sem (pl.castratio, sugr- vagy chemotherapia). Oki kezelse nem lvn, tnetileg oestrogen-gestagen-substitutit alkalmazunk, hasonlan a postmenopauslis hormonptl therapihoz. Ez annl fontosabb, minl fiatalabb a beteg, mert a petefszekhormon-hiny tneteit s kvetkezmnyeit (osteoporosis, szv-r rendszeri megbetegedsek) meg kell elznnk. IV. csoport: Anatmiai eredet amenorrhoea. A betegek petefszek-mkdse normlis, az amenorrhoea a Mller-cs fejldsi zavarai miatt jn ltre. Ilyen a MayerRokitanskyKster-syndroma (hvely aplasia, rudimentaris, ktreg mh, melyhez egyb fejldsi rendellenessgek is trsulhatnak). Annak ellenre, hogy az ovarium-mkds p, fertilits nem rhet el, de hvelykpz mtttel a beteg a nemi letre alkalmass tehet. Az endometrium basalis rtegt rint abrasio Asherman-syndromt okozhat, melynl az amenorrhoea a mhregben ltrejv sszenvsek talajn alakul ki. V. csoport: Daganatos eredet hyperprolactinaemia (prolactinoma). A hyperprolactinaemia gtolja a GnRH-secretit, s a gtls mrtktl fggen a cikluszavar a LH-cskkenstl (srgatest-elgtelensgtl) mindkt gonadotropin secretijnak elmarad445

sig (amenorrhoeig) terjed. A cikluszavarokhoz galactorrhoea trsulhat, fleg magas prolactinaemia mellett. A hyperprolactinaemis llapotokkal, ill. a prolactinomkkal kln fejezetben foglalkozunk, itt csak utalunk rejuk. VI. csoport: Nem-daganatos-eredet, functionalis hyperprolactinaemia. E betegeknl prolactinoma fennllsa kpalkot eljrsokkal nem igazolhat. A hyperprolactinaemia a leggyakoribb hypothalamo-hypophysealis megbetegeds, mely minden korban elfordul, de rendszerint fiataloknl ismerik fel. Elidzhetik gygyszerek (pl. antidopaminerg vegyletek, oestrogenek), hypothalamicus elvltozsok, hypophysisnylsrls, egyb endocrin megbetegedsek (hypothyreosis, hyperoestrogenismus), chronicus mj- s vesebetegsg, ritkn ectopis secretio, s lehet functionalis vagy idiopathis forma is. Ezeket az llapotokat rszletesen az adenohypophysis pathologija keretben trgyaljuk. VII. csoport: A hypothalamo-hypophysealis regio daganatos folyamatai okozta amenorrhoea. Az ilyen elvltozsok akkor idznek el ovarialis mkdszavarokat, ha a pulsatilis GnRH-elvlasztst krostjk. Ide tartoznak pl. a craniopharyngeomk ill. a rgi egyb daganatai (pl. hamartomk). Az amenorrhoen kvl a hypophysis daganat syndroma ms komponensei is jelen lehetnek. Kpalkot eljrsok (CT, MRI) segtik a diagnosist. A cikluszavarok laboratriumi kivizsglst tekintve, anlkl, hogy a rszleteket taglalnnk, nhny ltalnos szempontot meg kell emltennk. A gonadotrop hormonokat, a prolactint, a cortisolt, a testosteront lehetleg reggel 810 ra kztt levett vrbl kell meghatrozni. A hormonsecretik pulsatilis jellege miatt tancsos hrom (20 perces intervallumokban levett) serumminta-keverkbl vgezni a hormonmeghatrozst (az FSH-t kivve, melynek flletideje hossz). Az alaphormon-meghatrozsokat ltalban a ciklus 38. napja kztt kell vgezni. A progesteront viszont a srgatestfzisban hrom klnbz napon levett vrbl nyert serum-keverkben tancsos vizsglni (az ovulatio bizonytsra). Subclinicai hypothyreosis vizsglatra TRH-prba lehet szksges. Hyperandrogenismus esetn a DXM-suppressis-teszt s a hCG-terhels ennek ovarialis, illetve mellkvesekregeredett segt tisztzni. Amint a WHO-osztlyozsbl is kiderl, prolactin-meghatrozssal kezdjk az amenorrhoek kivizsglst. Ha ez normlis, a gestagen-tesztet vgezzk el. Ha utbbi kivltja a megvonsos vrzst, az megfelel oestrogen-termelsre utal, az FSH- s LH-szint pedig tbbnyire normlis (WHO II. csoport). Ebbe a csoportba tartoznak a normogonadotrop petefszek-elgtelensg fbb formi, gy az anovulatoricus ciklus, a srgatest-elgtelensg s a bradymenorrhoea is. Ez teht egy heterogn csoport, amit tovbb kell vizsglni, fleg a pajzsmirigy s a mellkvesekreg zavarai irnyban. Hyperandrogenismus fennlltakor androgntermeldaganat, adrenogenitalis-syndroma, PCOS, Cushing-syndroma merlhet fel. Ilyenkor tancsos meghatrozni a DHEAS, az -OH-progesteron s a testosteron szintjt, esetleg dinamikus prbk sorn is. Ha a gestagen-teszt nem hatkony, oestrogen-gestagen-teszt elvgzse indokolt. Ha ez kivltja a megvonsos vrzst, meg kell hatroznunk az FSH-szintet. Ha ez magas, primaer petefszek-elgtelensg ll fenn (WHO III. csoport). Ennek tbbfle oka lehet, pl. Turnersyndroma, amit a karyotypus meghatrozsa tisztz. Ha az FSH-szint nem magas, s hypophysis adenoma kpalkot eljrsokkal kizrhat, hypogonadotrop hypogonadismus az amenorrhoea oka (WHO I. csoport). Ezt tbbnyire hypothalamicus amenorrhoea okozza (GnRH-secretio cskkense), ritkn intra- vagy suprasellaris daganat (WHO VII. csoport).

446

Ha a prolactin-szint kifejezetten emelkedett (100-200 ng/mL), prolactinomra kell gondolnunk (WHO V. csoport), ha ezt kpalkot eljrsok nem igazoljk s a secundaer okokat is kizrtuk , functionalis hyperprolactinaemia a diagnosis (WHO VI. csoport). A kezels clja nem csupn a menstruatio jraindtsa (br ez psychologiai szempontbl fontos), hanem az amenorrhoera vezet ok (pl. hypophysis-daganat, stressz-helyzet, uterussynechia stb.) megoldsa is. Az oki kezels teht az alapbetegsgtl fgg. Nem szksges kezelni valamennyi esetet, klnsen sok szerz llspontja szerint a hajadonok idleges amenorrhoejt vagy rendszertelen menstrucijt nem. Ezek ltalban a hzassg vagy az els terhessg utn kezels nlkl is rendezdnek. Olyan betegeknl, akik progesteronra reaglnak, ennek a hormonnak az oralis vagy parenteralis adagolsa a ciklus II. felben, 5-10 napon keresztl (pl. a 16-25. nap kzt) megsznteti az amenorrhoet. Progesteronra nem reagl, cskkent gonadotropin-secretij betegeknl (I.csoport), oestroprogestativ substitutio hasznlhat (pl. 1,2 mg conjuglt oestrogen po. 20 napon keresztl, s napi 10 mg medroxyprogesteron a 16-25. nap vagy csak a 21-25. nap kztt) olyankor, amikor csak a menstrucis ciklust akarjuk beindtani ovulatio nlkl, valamint primaer ovarialis elgtelensgben (III. csoportban). Ha a primaer ovarialis elgtelensg felteheten autoimmun folyamat kvetkezmnye, immunsupressiv glucocorticoid-kezels is szbajhet. Hormonptlsra fleg fiatal amenorrhoesoknl van szksg, az osteoporosis kialakulsnak elkerlsre. Ovulatio kivltsra (pl. I. csoport amenorrhoekban, melyeket slyos hypothalamohypophysealis elgtelensg okoz) fleg FSH-hats hMG-t (pl. menotropint tartalmaz HumegonR vagy PergonalR, 75 NE/fiola), vagy csak FSH-hats urofollitropint (pl. UrofollitropinR, MetrodinR), valamint LH-hats hCG-t (pl. PregnylR, ProfasiR) alkalmazhatunk. A ciklus els napjtl kezdve naponta. 150 NE FSH-t tartalmaz hMGtpus gonadotropint adunk im. (pl. 2 amp. Pergonalt) a ciklus 9. napjig (ha a mhnyak nyksecretija a 3. napon megjelent; hogyha nem, az adagot nvelni kell). Kedvez vlasz esetn meg kell hatrozni pl. a vizelet-oestrogeneket, s ha ennek rtkei nem haladjk meg a 120 g/24 h-t, az utols hMG-injekci utn 1-2 napra 1000-5000 NE LH-t tartalmaz hCGksztmnyt adunk 1-2 napig (sszesen 3 injekcit). Ha a nyk eltnik, s a hmrsklet emelkedik ovulatio jtt ltre (kb. 75%-ban); a nk kb. 25%-a lesz terhes ilyen kezelsre. El kell kerlni az ovarium-hyperstimulatit (a kezels lelltand, ha dimenziik meghaladjk egy barack nagysgt). A szvdmnyek kt ton cskkenthetk: az n. chronicus kis adag FSH-kezelssel, melynl az alkalmazott adag az ovarium FSH-szksglett nem haladja meg (az FSHkszb egynileg vltozik, monofollicularis tszrs csak e kszb alatti dosisokkal biztosthat). E kezels lnyege, hogy az FSH adagjt csak 7 naponta s csak kismrtkben (37,5 NE/nap) emeljk. A msik lehetsg: tiszta FSH alkalmazsa, pl. a PuregonR-, mely biotechnolgival nyert human ksztmny. Az ovulatio induklsra alkalmazhatk LHRH-ksztmnyek is, pulsatilis bevitel mellett (pl. 100 ng/ttkg, 90 percenknt), specilis kszlkekkel (iv. vagy intranasalisan), s megfelel felgyelet alatt. Felhasznlhatk pl. II. csoport amenorrhoekban. Elegend oestrogensecretio esetn clomiphen-citrt (ClostilbegytR, ClomidR) alkalmazhat, 50-150 mg/nap, havonta 5 napon keresztl (ugyancsak II. csoport amenorrhoekban). Szksg esetn kombinlhat hCG-vel a ciklus kzepn. Az ovulatio-inductival kapcsolatos tbb rszletkrds a ni sterilits fejezetben tallhat meg.

447

Hyperprolactinaemiban (nem daganatos formkban, azaz a VI. csoportban vagy hypophysis adenomkban, vagyis az V. csoportban) DA-agonistk, gy bromocriptin, cabergolin stb. alkalmazhat. Egyes adatok szerint a bromocriptin 2,5-7,5 mg/nap adagban 90%-ban kivltja az ovulatit. Macroprolactinomban ugyancsak DA-agonistk, de alternatvaknt mtt, ha lehetsges, transsphenoidalis ton. Ms hypophysis daganatokban (VII. csoport) szintn mtt, radiotherapia, esetleg chemotherapia jhet szba. PCOS-ben nagyon sok kezelsi lehetsg van, attl fggen, hogy clunk-e vagy nem az ovulatio kivltsa (l. ott). Virilizl krkpekben, melyeket congenitalis mellkvesekreg-hyperplasia (CAH) okoz, glucocorticoidokkal (pl. dexamethason, azaz SuperprednolR) helyrehozhat a ciklus. Ha a virilisatio egyb ok miatt alakul ki, az illet okot kell kezelni (pl. az elbb emltett.PCOS-t, Cushing-syndromt, ovarium-, vagy mellkvese-daganatot). A virilisatik tbbsgnl (7080%) azonban nem tallunk hyperandrogenismust, csupn az andrognreceptorok magas rzkenysge, esetleg az 5--reductase fokozott aktivitsa ll fenn (idiopathis hirsutismus). Ilyenkor antiandrogn-kezelstl (pl. cyproteron-tartalm DianeR vagy AndrocurR, ill. flutamid, spironolacton) vrhatunk eredmnyeket. Hypothyreosis esetn, a pajzsmirigyhormon-substitutio nmagban is hatsos lehet az amenorrhoea megszntetsre. A ni genitalis tractus elvltozsai esetn helyi ngygyszati kezels szksges (pl. Asherman-syndromban mtt). Ha az amenorrhoea oka az endometrium slyos krosodsa, nagy adag, tarts oestrogn-kezels (pl. napi 50-150 g ethinyloestradiol 4-6 htig) eredmnyes lehet, kivltva az esetlegesen megmaradt endometriumszigetek prolifercijt. Kros elhzs vagy lesovnyods esetn igyeksznk trendi kezelssel elrni a normlis testslyt. Anorexia nervosban a normlis testsly elrse utn oestro-progestagen substitutio, gonadoliberin- s nha naloxon-kezels jn szba. Psychogen amenorrhoeban, a kivlt okok kikszblse mellett, psychotherapia s szksg esetn antidepressiv kezels alkalmazand. Anyagcserezavarokban, ezek kiegyenslyozsa, anaemiban antianaemis szerek adagolsa szksges. Hypothalamicus amenorrhoea Jelentsge miatt a secundaer hypothalamo-hypophysealis amenorrhoek krbl ki kell emelnnk s el kell klntennk a hypothalamicus amenorrhoet. A menstruatio, s az ovulatio kimaradsa jellemzi, melyet a GnRH, illetve az LH ultradin ritmusnak zavara okoz functionalis dereglatio eredmnyeknt. Ez a fajta amenorrhoea emotionalis vagy psychogen okbl jn ltre fiatal nknl (stressz, kifejezett fizikai ignybevtel pl. sportolk esetben, anorexia nervosa, pseudocyesis), s jval gyakoribb, mint az organicus eredet amenorrhoek (kivve a terhessget). gy, a stressz-amenorrhoea ltrejhet nagy intenzits stressz-hatsokra, pl. brtn, koncentrcis tborok, hbor krlmnyei kzt. Sajtos jelentsg psychs krlmnyek, pl. munkahely-vltoztats, vls, versenyvizsgk, konfliktushelyzetek, vagy psychoticus llapotok (schizophrenia, depressio) szintn elidzhetik. Elsegthetik: nehz fizikai erfesztsek (versenyszeren ztt sport), chronicus betegsgek, elgtelen tpllkozs, gygyszerek stb. Anorexia nervosban a hypothalamicus amenorrhoea korn jelentkez tnet, a betegek 20%nl a cachexia megjelense eltt ltrejn. Feltehetleg az endogen opioid rendszer aktivlsa

448

vltja ki. Cskken a gonadotropin-secretio, oestrogen-hiny tnetei jelentkeznek, a nemi tractus atrophijig; a progesteron-prba negatv. A pseudocyesisrl mr volt sz. A gyermekldst ersen hajt vagy attl nagyon fl nk elkpzelt, imaginarius terhessge, amely klsleg hasonlt egy szokvnyos terhessghez (amenorrhoea, amely 9 hnapot tarthat, hnyinger, hnys, haskrfogat nvekedse, emlk hypertrophija, akr lactatio is). Mi tbb, a ngygyszati vizsglat megnvekedett mret mhet tallhat, amirl azonban kiderl, hogy nem terhessg. A serum-FSH-szint normlis, mg az LH s a PRL szintjei normlisak vagy enyhn emelkedettek, a progesteron szintn magasabb a pseudocyesis ezekben a vonatkozsokban is klnbzik a psychogen amenorrhoea tbbi formitl. Etiopathogenesis: Az emotionalis tnyezk hatsra cskken a GnRH pulsatiinak szma s amplitdja. Ez valsznleg a stressz hatsra bekvetkez fokozott endorphinerg mechanizmusok eredmnye: az endorphinok elssorban presynapticus hats rvn gtoljk az GnRH secretijt (felteheten a stimull noradrenerg neuronok meditor-felszabadulst cskkentve), s gy az LH termeldst is. A hypophysis FSH termelse tovbb folyik (de ennek pulsatija is cskken): a vizeletben normlis vagy kismennyisgben mutathat ki. Mivel az LH ovulatis cscs-secretija nem jn ltre, gy progesteron sem keletkezik, vagyis relatv hyperoestrogenismus kvetkezhet be. Feltehetleg az FSH ksbbi cskkense miatt, s azrt is, mert az oestrogen-kpzshez FSH mellett valamennyi LH-ra is szksg van, utbb hypooestrogenismus kvetkezik be (atrophis endometriummal). Ha kezelst elhanyagoljuk, adott id utn a nemi traktus s a msodlagos nemi jellegek regresszija kvetkezik be, s a hypothalamo-hypophysealis dysfunctis amenorrhoebl (EVSZ II. csoportja) a krkp tmegy hypophysis elgtelensgbe (I. csoportba).

73. bra. A hypothalamicus amenorrhoea felttelezett mechanizmusa

A GnRH-gtlsnak kt fontos oka lehet: a) endorphinerg mechanizmus (erre utal, pl. hogy a sportol nknl fellp amenorrhoea naloxonnal megszntethet), b) functionalis hyperprolactinaemia (pl. a stressz okozta amenorrhoea dopamin-agonistkkal felfggeszthet).

449

A hypothalamicus amenorrhoea functionalis hyperprolactinaemia kvetkezmnye is lehet (VI. csoport), hiszen a stressz hyperprolactinaemit okoz, ez pedig cskkenti a GnRH-secretit, a gonadotrop-sejtek reactivitst s az ovariumok vlaszkszsgt gonadotropinokra. Az is elkpzelhet, ha a stressz-rzkeny egynek jelents szmra gondolunk, akiknl knnyen kialakul enyhe (laboratriumilag csak nehezen, ismtelt vizsglatokkal kimutathat) hyperprolactinaemia hogy ez utbbi lenne elssorban felels a hypothalamicus amenorrhoek tbbsgrt. Ez idzhet el a hypothalamusban fokozott DA-turnovert, ami az LHRH-, ill. az LH-secretio cskkensre vezet (a DA ugyanis gtl hatst fejt ki az emltett folyamatokra). Laboratrium: A vizelet FSH-szintje normlis vagy alacsony/normlis. A plasma-LH-szint normlis (de ritka pulsatikkal), vagy alacsony. A plasma-oestradiol, a hvelykenet s az endometrium-biopsia rendszerint enyhe hypooestrogenismusra utal. A progesteronra adott vlasz vltoz: kezdetben (amg van elegend oestrogen) kivltja a vrzst, ksbb mr nem. Az endometrium reagl az oestrogenek ciklikus adsra. Krisme: az amenorrhoea mellett gyakran kimutathat az etiolgiai tnyezk jelenlte (lsd etiopathogenesis). Ugyanakkor kizrhatk a hypophysis, petefszkek, nemi traktus organicus elvltozsai. Elklnt krisme: lsd a 72. brt, mely az amenorrhoek EVSZ ltal 1976-ban javasolt osztlyozst foglalja magban (itt tallhatk az elvgzend vizsglati mdszerek is). Termszetesen, az esetleges terhessg kizrsa elsdleges fontossg. Kezels: Lsd rszletesen a secundaer amenorrhoek kezelsnl, itt csak felsoroljuk a hasznlhat gygyszereket: clomiphen, GnRH, DA-agonistk (pl. bromocriptin), gonadotropinok, oestro-progestativ substitutio. 2.5.3.2.3. Endocrin eredet ni infertilits Etiolgia: Ha amenorrhoeval jr, megegyezik ennek etiolgijval (lsd az elbbiekben). Ha van menstrucis ciklus, de az anovulatoricus, elssorban hypothalamo-hypophysealis dysfunctikra: elgtelen srgatestfzisra, fel nem repedt luteinizlt tsz-syndromra, hyperprolactinaemira, PCOS-ra, vagy egyb endocrin-zavarra kell gondolnunk, gy pl. hypovagy hyperthyreosis, Cushing-syndroma, adrenogenitalis syndroma, mellkvesekreg-elgtelensg, diabetes mellitus fennllsra. Termszetesen, a ngygyszati krkpek (petevezet-elzrds, cervicalis factorok, endometriosis stb.) gyakran felelsek a ni infertilits kialakulsrt. Kimutattk immunmechanizmusok (pl. spermium-ellenes antitestek) szerept is a sterilitsok egy rszben. Diagnosis: l. a secundaer amenorrhoek, illetve az elbb felsorolt krkpek diagnosist. Ezeken kvl kiemeljk egyb vizsglatok fontossgt is, amilyen az alaphmrsklet mrse, a hormonvizsglatok elvgzse, a hvelycytologiai vizsglat, a mhnyak morphologiai llapotnak s a cervicalis nyknak a vizsglata, echographia (a petefszkek, a mhnylkahrtya vastagsgnak s szerkezetnek vizsglata), endometriumbiopsia, hysterosalpingographia (HSG), szksg esetn laparoscopia, hysteroscopia, tuboscopia, microbiologiai, serologiai s immunologiai vizsglatok, postcoitalis teszt (PCT) s in vitro mucuspenetratis tesztek, cytogeneticai vizsglat, st psychologiai kivizsgls is. Ezek javarsze a megfelel fejezetekben rszletesen megtallhat, itt csak bizonyos vonatkozsaikra, illetve egyes msutt nem trgyalt vizsglatokra trnk ki.

450

Az alaphmrsklet-mrst tekintve ki kell emelnnk, hogy ez a legolcsbb s legegyszerbb vizsglat az ovulatio igazolsra, de nem elg pontos mdszer (megbzhatsga egyesek szerint csak kb. 30%). Ezrt mindig trstani kell ms mdszerekkel (pl. a nyakcsatorna llapotnak s a cervix-nyknak a vizsglatval). A hormonvizsglatok rutinszeren elvgzendk, egyes esetekben dinamikus tesztek is szksgesek. Rutinmdszerek kz tartozik a gonadotropinok (serum-FSH, -LH), a prolactin, a nemi hormonok (az ers s gyenge androgneket, valamint az SHBG-t is belertve), a TSH s a pajzsmirigyhormonok meghatrozsa. A latens hypothyreosis (mely a ni meddsg kb. 25%-rt tehet felelss, Bals-Pratsch, 1995, szerint) s a latens hyperprolactinaemia kimutatsra sokan rutinszeren vgzik a TRH- (a 35. ciklusnapon) s a metoclopramidtesztet (az LH-cscs utni 7. napon). A basalis gonadotropin- (serum-FSH- s LH-) meghatrozsokat a 3. ciklusnapon, az oestradiol-, DHEAS-, testosteron-, SHBG-, PRL-, T4-, T3-szintek mrst, s a TRH-tesztet legjobb a ciklus 35. napjn vgezni. Bizonyos esetekben GnRH-teszt (szintn a 35. ciklusnapon) alkalmazsa is szksges. sszefoglalan azt mondhatjuk, hogy a hormonvizsglatok javarszt a ciklus 35. (3-8.) napjn tancsos kivitelezni. Megjegyezzk viszont, hogy az LH-cscs utni 7. napon (vagyis a 21. ciklusnapon) kell meghatrozni a progesteron-, az oestradiol- s a PRL-szinteket (utbbi kettt mint lttuk a ciklus 3-5. napjn is). Az itt emltett vizsglatok kivitelezse s normlrtkei a megfelel fejezetekben tallhatk. Hysterosalpingographia (HSG) elvgzse elengedhetetlen ovulatio-inductorok alkalmazsa eltt, mert ha a mhkrtk nem tjrhatk, az ectopis terhessg valsznsge nagy. Ezt a vizsglatot ltalban a 69. ciklusnapra tervezzk. Ennek segtsgvel nemcsak a petevezetk tjrhatsgt lehet vizsglni, hanem ms olyan elvltozsokat (fibroma, myoma, synechik stb.) is ki lehet mutatni, amelyek sterilitst okozhatnak. E vizsglat elvgzse eltt ki kell zrni a kismedencei gyulladst, s a hvelyvladk-eredmny is negatv kell legyen. Fl rval a vizsglat eltt NSAID-t kell adni, a fjdalom cskkentsre. A kontrasztanyagot a nyakcsatornn keresztl a mhregbe juttatjk (kt fzisban: 0,51 mL-t az reg, majd 510 mL-t a petevezetk tjrhatsgnak vizsglatra). A vzoldkony kontrasztanyag elnye a jobb feloldkpessg, htrnya a hashrtya-irritatio. Az olajos kontrasztanyag elnye, hogy ferttlent hatsa folytn (3 hnap utn) fokozza a spontn teherbeess eslyt, htrnya az embolisatio veszlye, a rossz felszvds s a granuloma-kpzds. Ultrahangvizsglat. Alapvet szerepe van a PCOS diagnosisban. Ilyenkor mindkt oldalon megnagyobbodott ovariumokat tallhatunk, melyeknek krgi rszein tbb, 26 (msok szerint 810) 810mm-es tmrj tsz lthat, gyngysorszeren elrendezdve. A petefszek stromja megnagyobbodott, de abban tsz nincs. Ezzel szemben a multicysticus ovariumban a sok apr tsz nem krgi elhelyezkeds, hanem a petefszkek teljes keresztmetszetben szlelhet, a stroma pedig nem szaporodik fel. Az ultrahangvizsglat a tsznvekeds pontos s megbzhat mdszere. A vrzs utni peridusban a petefszkekben 510 kis antralis tsz szlelhet, majd a 810. ciklusnaptl elklnl a vezet tsz, 8-10 mm tmrj, cysticus kpletknt. Ez naponta 12 mm-t n, s az ovulatio idejre 1625 mm-t (tlagban 20 mm-t) r el. A tsznvekeds kvetst a 10. ciklusnaptl szoktk elkezdeni. Az esetek 20%-ban kimutathat a cumulus oophorus (vilgos echk), mely a kzelg ovulatio megbzhat jele (ovulatio jn ltre a kvetkez 24 rban). Msik biztos jel a theca- s granulosasejtek sztvlsa, mely vilgos csk formjban jelentkezik a tszk krl. Postovulatoricusan (az esetek 80%-ban) az sszeesett dominns

451

tsz vrrel telik meg, s echogen szerkezetet ad. Ugyanakkor a Douglas-rben szabad folyadk is kimutathat, mely a kiszabadult tszfolyadkbl szrmazik. A mhnylkahrtya vastagsgnak s szerkezetnek vizsglata kzvetett informcikat adhat a tsznvekeds minsgrl. Postovulatoricusan nha gyrszer kplet, az n. ovulatoricus gyr figyelhet meg. A folliculometria s a mhnylkahrtynak vastagsgnak megtlse alapveten fontos a ovulatio-inductio kvetsben, hatkonysgnak felbecslsre s a lehetsges komplikcik (tlstimulls, ikerterhessgek) elkerlse rdekben. Postcoitalis teszt (PCT). Segtsgvel vizsglhat a spermium penetratis kpessge a mhnyaknykba, periovulatoricus peridusban. Nem helyettesti a spermavizsglat hagyomnyos mdszert, de a frj egyttmkdsnek hinya esetn ezton tjkozd jelleg adatokat nyerhetnk. Az in vitro mucuspenetratis tesztek (pl. spermium-cervixmucosa penetratis teszt, azaz SCMPT) elvgzse az elz prba kros jellege esetn indokolt. Alkalmazsuk rvn a spermiumok s a mhnyaknyk klcsnhatsrl kaphatunk felvilgostst. Immunolgiai tesztek. Spermiumellenes ellenanyagok a serumban vagy a cervixnykban mutathatk ki, s fleg utbbiaknak van kzvetlen oki szerepe a meddsgben. A spermiumcervixmucosa contact-teszt, azaz SCMCT, hasznlhat annak eldntsre, hogy a mhnyaknykban vagy a seminalis plasmban tallhatk-e a spermiumellenes ellenanyagok. E teszt keretben a hzaspr s a normlis kontrollok mhnyaknykja s spermja keresztezett vizsglatnak van alvetve. Vizsglhatk mg petefszek-ellenes ellenanyagok is a serumban, melyeknek kroktani szerepe lehet a korai menopausa kialakulsban. Cytogeneticai vizsglat amenorrhoekban, habitualis vetlsben, ismeretlen eredet meddsgben indokolt. Kezels: Anovulatio esetn ki kell vltani az ovulatit clomiphennel, gonadotropinokkal, LHRH-val, bromocriptinnel, az endocrin alapbetegsg kezelsvel stb. lsd rszletesen az amenorrhoek kezelsnl. E helyen az ovulatis zavarok kezelse tbblpcss, egymsra pl kezelsi protokoll formjban tallhat sszefoglalva, elssorban Urbancsek J. ajnlsai alapjn (l. Ngygyszati endokrinolgia, 1997, Sterilits s asszisztlt reprodukci c. fejezet). A steril pr megfelel endokrin kivizsglsa utn a felesg kezelsnek szksgessge esetn ht lpcss kezelsi schemval prblkozhatunk. Ovulatio-inductira antioestrogent (rendszerint clomiphen-citrtot, ClostilbegytR, ill. ClomidR nven, 1 tabletta 50 mg hatanyagot tartalmaz) s gonadotropin-ksztmnyeket alkalmazhatunk. A gonadotropin-ksztmnyek tartalmazhatnak hMG-t (human menopausalis gonadotropint), illetve hCG-t (azaz human choriogonadotropint, utbbinak LH-hatsa van). A hMGksztmnyek ktflk lehetnek: menotropin-tartalmak, amelyek FSH-t s LH-t azonos mennyisgben foglalnak magukban (rendszerint mindenikbl 75 NE-t, pl. ilyen a Humegon 75R, s a dupla adag, 150 NE-t tartalmaz forma, a MenogonR, vagy a PergonalR), valamint csak FSH-tartalm ksztmnyek. Az utbbi idben a csak FSH-tartalm ksztmnyeket rszestik elnybe, jabb kutatsok ugyanis bebizonytottk, hogy a tsznvekeds megindulsban s a dominns tsz fejld452

sben az FSH-nak van dnt szerepe. FSH-hats urofollitropint (75 NE-t) tallunk a MetrodinR, ill. a Metrodin HPR elnevezs ksztmnyekben. A recombinns technikval jabban nyert tiszta FSH-ksztmnyek szinte 100%-os tisztasgi foka pedig jelents rvet kpvisel ezen utbbiak alkalmazsa mellett. Ilyen ksztmnyek a PuregonR (ez 50 NE-t tartalmaz ampullnknt), s a Gonal-FR (75 NE-t tartalmaz). A hCG-ksztmnyek kzl a ProfasiR (500,1000, 2000, 5000 NE/amp.), a ChoriogoninR(1500 NE/amp.), a PregnylR, s a PrimogonylR tartozik az ismertebbek kz. Ki kell emelnnk, hogy az ovulatio-inductira alkalmazott emltett kezelseknek kt f mellkhatsval kell szmolnunk: a petefszkek tlstimullsval (multiplex cystk, rupturaveszly, slyos hyperoestrogenismus, disseminlt intravascularis coagulatio s veseelgtelensg lehetsgvel), valamint ikerterhessgek ltrejttvel. A tovbbiakban a kezels fokozatait, lpcsit ismertetjk. Az els lpcs alkalmazsnak felttele, hogy a beteg alaphormon-kivizsglsa normlis rtkeket adjon, szablyos ovulatis cyclusai legyenek, a srgatestfzis legalbb 12 napot tartson, s ne legyenek cikluskzepi, pre- vagy postmenstruatis (rviden: kzti) vrzsei. Ilyenkor meg kell hatroznunk az ovulatio pontos idejt (folliculometrival s/vagy vizeletLH-meghatrozssal), s a hzastrsak terminlt egyttltt erre az idszakra kell biztostanunk. Ha addig mg nem trtnt meg, ki kell zrnunk a petevezet-eredet zavarokat (HSG, esetleg laparoscopia), s az androlgiai factort (spermiogram). Amennyiben az utbbi vizsglatok eredmnyei normlisak, s 3-4 hasonlan kvetett s kezelt cyclus nem vezet eredmnyre, r kell trnnk a kezels msodik lpcsjre. A msodik lpcsre normlis rtk hormonprofil mellett, rendszertelen ovulatis vagy anovulatis cyclusok esetn kerl sor. A rendszertelen cyclus jelenthet elhzd tszfzist (> 16 nap), rvid srgatestfzist (< 12 nap), ill. amenorrhoet (pozitv gestagen-teszttel) vagy kzti vrzst. E fokozatot akkor alkalmazzuk, ha az els lpcs szerinti kezels nem jrt sikerrel. A kezels abban ll, hogy napi 50 mg clomiphen-citrtot adunk az 5-9. ciklusnapon (ha a tszfzis <12 napnl, gy a 3-7. ciklusnapon). Ha nem kvetkezik be ovulatio, sem terhessg, a srgatestfzis rvid marad, a vrzszavar tovbbra is fennll, megismteljk a clomiphen-citrtot a fenti mdon, de ezttal napi 100 mg-os adagban. A clomiphenhez trsthatunk esetleg hCG-kezelst (5000-10000 NE-t), pl. ProfasiR 1-2 amp. formjban im. Ha a II. lpcss kezels eredmnyes, azaz 2-3 kezelsi cyclus utn ovulatio igazolhat, s a cervicalis factor is megfelel, akkor ezt a kezelst kell folytatnunk 6 cycluson t. Ellenkez esetben viszont r kell trni a kvetkez kezelsi fokozatra. Clomiphen-kezelssel az esetek 30-50%-ban vlthat ki ovulatio, segtsgvel 25-40%-ban rhet el terhessg. A harmadik lpcs kombinlt clomiphen + hMG + hCG-kezelst jelent. A clomiphenadagols (napi 50 mg) az els lpcs schemja szerint trtnik. E mell a 8. ciklusnaptl (ill. a 6. naptl, 12 napnl rvidebb tszfzis esetn) kt naponta 1 amp. hMG-t trstunk. Ha ez a kezels elhzd tszfzist vlt ki (a legnagyobb tsz a 20 mm-es tmrt > 16 nap mlva ri el), akkor 1 amp. hMG-t a 9. ciklusnaptl mr naponta adagolunk (ill. a 7. naptl, 12 napnl rvidebb tszfzis esetn). Amennyiben a vezet tsz tmrje a 20 mm-t elrte, ovulatio-inductio kvetkezik, 5000-10000 NE hCG-vel (pl. 1-2 amp. ProfasiR im.). Eredmnytelensg esetn a 4. lpcs kvetkezik.

453

A negyedik lpcs kombinlt hMG + hCG-kezelsbl ll. A harmadik lpcs sikertelensge esetn alkalmazzuk. Negatv gestagen-teszttel jr amenorrhoeban primaer kezelsi mdot jelent. A spontn, ill. a gygyszeresen induklt vrzs 3. napjtl kezdve 4 napon t (azaz a 3-6. ciklusnapon) 1-2 amp. hMG-t adunk naponta im. A 7. ciklusnapon ellenrizzk a kezels hatkonysgt folliculometrival s E2-serumszint meghatrozssal. Ha utbbi meghaladja a 80 pg/mL-t, a hMG adagjt nem kell emelni, ha viszont ezt az rtket nem ri el, akkor nagyobb adagokat kell alkalmaznunk: 2-3 amp. hMG/nap im. a 7-9. ciklusnapon (vagyis 3 napon keresztl). A 10. ciklusnapon ellenrizzk az elrt hatst (a mr emltett mdszerekkel), s ha az E2-serumszint most sem ri el a 80 pg/mL-t, a hMG adagjt tovbb kell emelni 1 amp.-val. Amennyiben a 10-12. ciklusnap kztt (vagyis 8-10 napos hMG-kezels utn) nem szlelhet megfelel tsznvekeds (a folliculometria nem mutat nvekv tszt), s az E2-serumszint 80 pg/mL alatt van, a kezelst abba kell hagyni, s egy kvetkez cyclusban a hMG kezdeti adagjt 1 amp.-val meg kell nvelni. Ha elrjk a hatsos hMG mennyisget, az adagot fenntartva, naponta vgznk folliculometrit s E2-meghatrozst. Ha a legnagyobb tsz elri a 18-20 mm-t, s a serum-E2 a 300 pg/mL/tszt (melyek tmrje > 16 mm), akkor ovulatio-inductio kvetkezik, 5000-10000 NE hCG (1-2 amp. ProfasiR, im.) adagolsval. Az ovulatio 36-40 rval az inductio utn kvetkezik be (az ovulatio idszaka az LH-cscs utn 6-12 rt tart). A kombinlt kezelst alkalmazzk jabban pulsatilis mdon is: hMG-bl 9,75-14,75 NE-et 90 percenknt, sc., ill. a hCG-bl 625 NE-et hasonl intervallumokban, ugyancsak sc. Tilos az ovulatio-inductio, amennyiben tbbes ikerterhessg s tlstimullsi syndroma veszlye ll fenn, vagyis ha folliculometrival tbb mint hrom 18 mm-nl nagyobb s tbb mint hat 5-15 mm tmrj tsz szlelhet s/vagy a serum-E2-szint > 1200 pg/mL. A kvetkez ciklusban eggyel kevesebb amp. hMG-vel kell a kezelst elkezdeni, vagy a stimulcit ksbb (az 5-6. ciklusnapon) beindtani. A srgatest tmogatsra a kezels kiegszthet az ovulatio-inductit kvet minden 3. napon 1500 NE hCG adsval. hMG + hCG-kezelssel 85-90 %-ban rhet el ovulatio, 50-70 %-ban vlthat ki terhessg. Ikerterhessg 25-65 %-ban alakul ki, 20-24 % krl pedig veszts kvetkezik be. Pulsatilis alkalmazsukkal az ikerterhessg s a veszts valsznsge gyakorlatilag kikszblhet. A kezels tdik lpcsje s ennek varinsai emelkedett androgn-szintekre vonatkoznak, PCOS-t, ill. mellkvesekreg hyperplasit ttelezve fel. Ha az emelkedett androgn-szint mellkvesekreg-eredet (a DHEA-sulphat-szint igen magas; norml rtkek: nknl 1100-4400 ng/mL, frfiaknl 750-3700, puberts eltti gyermekeknl pedig < 185 ng/mL), tisztzni kell ennek mechanizmust, majd basistherapiaknt 0,250,5 mg DXM-t kell alkalmazni 3 hnapon keresztl. A PCO-syndroma kezelst l. a megfelel fejezetben. Az alapbetegsgek 3 havi folyamatos kezelse s az ezt kvet 1 hnapos sznet utn ovulatio-inductio kvetkezik. Ennek 4 varinsa ismert. V/1. Clomiphen-citrat-kezels. PCOS esetn kis adagban alkalmazand, mivel ilyenkor knnyen jn ltre hyperstimulatio. Ezrt csupn 25 mg-os adagot alkalmazunk az 59. ciklusnapon (rvid, < 12 nap tszfzis esetn a 37. ciklusnapon). Amennyiben a vezet tsz tmrje elrte a 20 mm-t, hCG-vel ovulatio-inductit vgznk (500010000 NE adagban, pl. 12 amp. ProfasiR im. injectio). Ha a kezels sikertelen, szokvnyos (50 mg/nap) clomiphencitrat adagot hasznlunk, az elbb emltett peridusban. Ha nem rnk el eredmnyt, nem alkalmazunk nagyobb adagot, hanem rtrnk a V/2. lpcsre.

454

V/2. Clomiphen-citrat/FSH/hCG-kezels. Az V/1 sma szerint adagoljuk a clomiphen-citratot (25 vagy 50 mg-ot naponta), amihez a 9. ciklusnaptl kezdve FSH-t trstunk (pl. 1 amp. MetrodinR) ktnaponta. Ha a vezet tsz tmrje elrte a 20 mm-t, hCG-vel ovulatioinductit vgznk (500010000 NE adagban, pl. 12 amp. ProfasiR im. injectio). Eredmnytelensg esetn ttrnk az V/3. vagy az V/4. lpcsre. V/3. Alacsony dzis tiszta FSH/hCG-kezels. A menstruatis ciklus (vagy a gygyszeresen induklt vrzs) els napjtl kezdve 10 napon keresztl naponta 1 amp. FSH-t (pl. PuregonRt) adagolunk im. A 10. napon folliculometrit vgznk, s meghatrozzuk a serum-E2-szintet. Ha utbbi > 80 pg/mL, az FSH adagjt nem emeljk, ha viszont alacsonyabb, az adagot msfl amp./napra kell emelni. Ezutn naponta vgznk folliculometrit, s serum-E2-szintmeghatrozst. Amennyiben a vezet tsz tmrje elrte a 1820 mm-t, s a serum-E2 a 300 pg/mL/tsz rtket (> 16 mm tmr), akkor hCG-vel ovulatio-inductit vgznk (5000 10000 NE adagban, pl. 12 amp. ProfasiR im. injectio). Az ovulatio az inductio utn 3640 rval kvetkezik be. E kombinci is alkalmazhat pulsatilis mdon: FSH-bl 3,5-7,7 NE 90 percenknt sc., majd a vezet tsz megfelel mretnek elrse utn hCG-bl 625 NE hasonl idkznknt s beviteli ton. A pulsatilis adagols elnyeit l. elbb. Ha folliculometrival tbb mint hrom 18 mm-nl nagyobb s tbb mint hat 515 mm tmrj tsz szlelhet, s/vagy a serum-E2 > 1200 pg/mL, tilos az ovulatio-inductio, a hyperstimulatio s az ikerterhessg veszlye miatt. Ilyenkor a kvetkez ciklusban t kell trni az V/4. lpcsre. Szksg esetn, a srgatest tmogatsa rdekben 1500 NE hCG adhat az ovulatio-inductit kvet minden 3. napon. Ovulatio 84 %-ban, terhessg 78 %-ban jn ltre. V/4. Kombinlt FSH/hMG/hCG-kezels. A menstruatis ciklus (vagy a gygyszeresen induklt vrzs) 3. napjtl kezdve 4 napon keresztl (36. ciklusnap) naponta 1 amp. FSH-t (pl. PuregonR-t) adagolunk im. A 7. ciklusnapon ellenrizzk a kezels hatkonysgt (folliculometria s E2-meghatrozs): ha az E2 > 80 pg/mL, naponta 1 amp. hMG-re trnk t, ha viszont kisebb, akkor 23 amp. hMG-t adagolunk 3 napon keresztl (79. ciklusnap). A 10. napon ismtelten ellenrizzk a kezels hatsossgt. Ha az E2 < 80 pg/mL, a hMG adagjt emelni kell napi 1 ampullval. Amennyiben 810 napos FSH/hMG-kezels utn (azaz a 1012. ciklusnap kztt) hatsos tsznvekeds nem jn ltre, s az E2 szintje 80 pg/mL alatt marad, a kezelst abba kell hagyni, s egy kvetkez ciklus sorn az FSH kezdeti adagjt 1 ampullval meg kell emelni. Ha gy a legnagyobb tsz tmrje elri a 1820 mm-t, s a serum-E2 300 pg/mL/tsz rtket (> 16 mm tmr), akkor hCG-vel ovulatio-inductit vgznk (500010000 NE adagban, pl. 12 amp. ProfasiR im. injectio). Ha folliculometrival tbb mint hrom 18 mm-nl nagyobb s tbb mint hat 515 mm tmrj tsz szlelhet, s/vagy a serum-E2 > 1200 pg/mL, tilos az ovulatio-inductio, a hyperstimulatio s az ikerterhessg veszlye miatt. Ilyenkor a kvetkez ciklusban naponta eggyel kevesebb amp. FSH-t kell adni, vagy a stimulatit ksbb (56. ciklusnapon) kell elkezdeni. Szksg esetn, a srgatest tmogatsa rdekben 1500 NE hCG adhat az ovulatio-inductit kvet minden 3. napon. A kezels hatodik lpcsje. Ide tartoznak azok az esetek, amelyekben magas az alap- vagy metoclopramid-stimullta serum-PRL (hypophysis microadenoma, idiopathis hyperprolactinaemia stb.). Elzetesen ki kell zrni a hypophysis macroadenomt s a suprasellaris tumort. Alapkezelsknt, tbb hnapon vagy akr tbb ven t bromocriptint adagolunk mindaddig, ameddig a PRL-szint nem normalizldik. Ha ez nem sikerl, akkor a bromocriptin-therapi455

hoz hMG/hCG-kezelst trsthatunk. Ha az alap-therapival elrt normlis PRL-szint utn sem lp fel ovulatio, akkor a bromocriptint trsthatjuk clomiphen-citrat-kezelssel. Ha a hyperprolactinaemia PCOS keretben lp fel, akkor az V. lpcsnl lert kezels mell bromocriptint trstunk. Hypophysis macroadenoma s suprasellaris tumor esetn mtt vlhat szksgess. Ha a hyperprolactinaemit gygyszer okozza, annak elhagysa a megolds, ha hyperoestrogenismus, ennek kezelse. A nem ritka hypothyreosis fennllta esetben a kezels hetedik lpcsje vlasztand. A kezels hetedik lpcsje. Konfirmlt hypo- vagy hyperthyreosis esetn az alapbetegsg kezelend, s ha ezutn nem jn ltre ovulatio, a III., IV., V. lpcs smit kell alkalmaznunk, az alapbetegsg kezelsnek fenntartsa mellett. A lutelis fzis gygyszeres tmogatsa. Amint az elzekbl kitnik, tbb emltett lpcs keretben is szksg lehet erre a megoldsra. Hromflekppen vgezhet: a mr emltett mdon: 1500 NE hCG adagolsval az ovulatio-inductit kvet minden 3. napon, kt hten keresztl. A hyperstimulls elkerlse rdekben E2 > 1200 pg/mL esetn nem adhat. A hamis pozitv rtkeket elkerlend, terhessgi teszt legkorbban az utols hCG alkalmazst kvet 510 nappal ajnlhat. progestagenek adsval: pl. 10 mg didrogesteron (DuphastonR 1 tabl./nap) 1012 napon keresztl. Premenstrualis vrzsek fennllsakor szksg esetn adagja nvelhet 2030 mg/napra, vagy kombinlhat hCG-vel, intermittl mdon. 200300 mg progesteron adagolsval (pl. UtrogestanR 23 tabl./nap po. vagy hvelytabletta formjban). GnRH-kezelst fleg az asszisztlt reproductis mdszerek keretben alkalmaznak, de hasznlhat ezeken kivl is, hypothalamicus anovulatio ill. PCOS kezelsre. Pulsatilis adagolssal 90 percenknt 50-200 g-ot visznk be sc. A hatkonysgot a szoksos mdszerekkel (folliculometria, plasma-E2-meghatrozs) kvetjk. A konzervatv kezelsi lehetsgek kimerlse esetn sebszi beavatkozsok vgezhetk, rendszerint endoscopis ton. gy, laparoscopia, diagnosticus s therapis clbl egyarnt indokolt lehet, pl. kismedencei gyullads, endometriosis esetn vagy a petevezet tjrhatsgnak vizsglatra. Egyb mtti beavatkozsok: micro- s macrosebszeti eljrsok, az ovariumok kresectija (l. a PCOS-nl), laeser-sebszet, az ovariumcystk leszvsa echographis ellenrzs mellett, ms ultrahang-vizsglatok stb. a ngygyszat trgykrbe tartoznak s meghaladjk az endocrinologiai kereteket. Szksg lehet mestersges megtermkenytsre (in vitro), illetve a pete beltetsre hormonlisan elksztett mhbe. Ezek az eljrsok szintn ngygyszati beavatkozsok keretben valsulnak meg. 2.5.3.2.4. Dysfunctis meno-metrorrhagik A kros mhvrzs leggyakoribb okai. Krismje csak akkor llthat fel, ha kizrtuk a ngygyszati okokat (daganat, gyullads, terhessg). Etiopathogenesis: Rendszerint (70%-ban) anovulatio kapcsn lp fel, mert az lland oestrogen-stimulatit nem ellenslyozza progesteron-hats, s ez jelents mhnylkahrtyahyperplasira vezet. A megvastagodott mhnylkahrtya rendszertelenl s rszletekben vlik le, szablytalan, elhzd s gyakran ers mhvrzseket okozva. Ilyen llapot kialakulhat perimenopausban (az endometrium hyperplasia glandularis cysticja miatt), pubertskor (az els ciklusok, akr egy-kt vig is anovulatoricusak lehetnek), PCOS-ben (itt is gyakori az

456

ovulatio hinya), anovulatival jr hyperoestrogenismus kvetkezmnyeknt (lsd a tovbbiakban), oestrogen-szeds utn, tarts stressz kapcsn. Tulajdonkppen ttrses vrzsrl van sz, ellenttben a megvonsos vrzssel (amilyen a fiziolgis menstruatio vagy az anticoncipiensek kihagysa utn jelentkez vrzs). Klinikai kp: Szablytalan, tarts, gyakran ers vrzsek jellemzik, az elbb emltett krkpekhez csatlakozva. ltalban a fogamzkpes kor kezdetn s vgn fordul el: a betegek tbb mint 50%-a 45 v feletti, kb. 20%-a pubertskor. Krisme s elklnt krisme: A krismt, mint emltettk, csak kizrsos alapon lehet megllaptani. Gondolnunk kell hvelyi laesikra (trauma, daganat), mhnyak-elvltozsokra (daganat, polip, idlt gyullads stb.), mhelvltozsokra (fibromyoma, polip, daganat, IUD), mhenkvli terhessgre, vesztsre, nha ltalnos vrzkenysg helyi megnyilvnulsaira. Meg kell llaptanunk a kialakult anaemia fokt is. Kezels: A beteg kortl, a vrzs slyossgtl, s az endometrium llapottl fgg. Az anovulatis betegek heveny, bsges vrzse is ltalban jl vlaszol anticoncipiens tablettkra (rendszerint 41 tabl. 5-7 napon t). A vrzs egy nap alatt meg szokott sznni, de a kezels abbahagysa utn 2-4 nappal jra jelentkezhet. Ennek megelzsre legalbb 3 hnapon keresztl fogamzsgtl szedse ajnlatos. Ha a vrzs kifejezett, anaemival s hypotensival jr, krhzi kezelsre szorulhat. Ez a fajta vrzs alacsony oestrogen-szint mellett szokott bekvetkezni, s jl reagl 25 mg conjuglt oestrogen 4 rnknti iv. adsra. Ekkora adag majdnem mindig hnyingert okoz, ezrt a vrzs kimaradsa utn a kezelst le kell lltani. Ha egy nap alatt nem sznik meg a vrzs, rendszerint curettet kell vgezni. Nha iv. folyadkptlsra, esetleg vrtmlesztsre lehet szksg. Ha az anticoncipiens ellenjavallt, progestogen alkalmazhat: pl. medroxyprogesteron-acett 5-10 mg/nap 10-14 napon keresztl. Ha a beteg nem reagl a hormonkezelsre, vagy a rendszertelen vrzs nem sznik meg, curettet kell vgezni, diagnosticai s therapis clra. Ugyangy, 35 ves kor felett, PCOS vagy tarts anovulatis ciklusok esetn, elhzott s nem szlt nknl mg a kezels megkezdse eltt endometrium-biopsit kell vgezni, a fokozott rkveszly miatt. Ovulatio-inductira clomiphen-citrtot, gonadotropinokat alkalmazhatunk (lsd elbb). Mhnylkahrtya-hyperplasia esetn a szvettani lelet, a beteg letkora, illetve terhessghaja dnti el a kezelst. Atypusos adenomatosus hyperplasia esetn hysterectomia indokolt, a gyakori elrkosods megelzsre. Atypusos hyperplasia esetn curettet kell vgezni, az esetleges carcinoma kizrsra. Ha nagy a mtti kockzat, illetve a beteg gyermeket szeretne, nagy adag (20-40 mg/nap) medroxyprogesteron-acett adand, 3-6 hnapon keresztl. Az endometrium-biopsit ekkor megismteljk, s ha a hyperplasia megsznt, folytatjuk a therapit kisebb adagokkal (5-10 mg/nap), havonta 10-14 napon t. Terhessg haja esetn, clomiphennel ovulatit induklhatunk. Hyperplasia glandularis cystica, illetve adenomatosus hyperplasia esetn ltalban elegend ciklikus medroxyprogesteron-kezels 3 hnap idtartamra. Ezutn az endometrium-biopsit meg kell ismtelni. A fellpett vrszegnysget ugyancsak kezelni kell. 2.5.3.2.5. Hyperoestrogenismus A legtbb modern endocrinologiai szakknyv nem trgyalja kln fejezetben, ugyanis ltalban a hypothalamo-hypophysaer-ovarialis tengely dereglatijnak kvetkezmnye, s rendszerint anovulatis cyclusokkal, ill. rvid lutealis fzissal trsul (l. rszletesen a secundaer amenorrhoek, illetve anovulatis llapotok EVSZ-classificatija szerinti II.

457

csoportot). Gyakran szlelhet functionalis vagy egyb eredet hyperprolactinaemis llapotokban is. Azrt tartottuk szksgesnek kln is megemlteni, mert az egyik leggyakoribb petefszek-mkdsi zavar. Megklnbztetnek absolut vagy relatv hyperoestrogenismust. Absolut hyperoestrogenismus esetn fokozott az oestrogen-secretio normlis progesteron-termels mellett, mg relatv hyperoestrogenismusban az oestrogenelvlaszts normlis, de a progesteron-secretio elgtelen. A. Absolut hyperoestrogenismus Klinikailag tachymenorrhoea, azaz a normlis 28 napos ciklusok 5 napot meghalad lervidlse (pl. 20-22 nap intervallummal), hypermenorrhoea (nagy mennyisg vrzs), polymenorrhoea (t napnl tovbb tart vrzs) jellemzi. Praemenstrulis s intermenstrulis syndroma ll fenn. A praemenstrulis syndroma elssorban az oestrogenek fokozott vzkt-kpessgnek tulajdonthat. Emiatt szmos s vltozatos tnet jelentkezik, a szervezet szinte minden szervrendszere s kszlke terletn. A menstrucit megelz napokon rossz ltalnos llapot lp fel, szmos idegrendszeri tnettel: anxiets, feszltsg, izgatottsg, lmatlansg vagy aluszkonysg, paraesthesik. Az emlk feszlse fokozdik, spontn s provoklt fjdalmak jelentkezhetnek, s olykor az emlmirigyek mretei is megnvekednek (praemenstrulis mastodynia). Benignus mastopathia fennllsa esetn (az emlk mirigyllomnyban kicsi, kemny tapintat, gmblyded vagy hosszks csomk tapinthatk ez az n. srtmell vagy Reclus-kr, hyperoestrogenismusban gyakori), ennek tnetei kifejezettebbekk vlnak Szv-r rendszeri zavarok: szvdobogs, extrasystolk, praecordialis fjdalom, vrnyo-msingadozsok, tachycardia vagy bradycardia. Epistaxis, fognyvrzsek, visszrpanaszok is elfordulnak. A vz-retentio miatt oedemk, slynvekeds, a hangsznezet megvltozsa jhet ltre.. Lgzsi zavarok szintn kialakulhatnak: az egyszer functionalis problmktl az asthms krzisekig. Hgy-ivari szervek terletn: dysuria, pollakiuria, nycturia, valamint hvelyviszkets, leucorrhoea, vulva- s hvelyhyperaemia jelentkezhetik. Gyakori a dysmenorrhoea: kismedencei fjdalmak, amelyek megelzik, illetve ksrik a menstrucit. Az intermenstrulis syndroma. A ciklus kzepn, az ovulatio idejn jelentkezik. Az elz tnetek kzl foglal magban nhnyat, de ezek intenzitsa sokkal kisebb. Rendszerint kismennyisg rzsaszn vagy kimondottan vrzses jelleg folys, kismedencei fjdalmak, emlduzzanat jellemzi. B. Relatv hyperoestrogenismus Tnetei: sokkal kevss kifejezettek, mint a absoluti, s negatv irny cikluszavarok jellemzik: brady-(raro-)menorrhoea, azaz megnylt ciklusok (33-40 napos idtartammal); hypomenorrhoea (cskken a vrzs mennyisge), s oligomenorrhoea (a vrzses napok szma 3 al redukldik). Kezelsk: Ha nincsen ovulatio, ezt prbljuk kivltani antioestrognek (clomiphen, tamoxiphen, cyclophenyl stb.) alkalmazsval. Pl. a clomiphen-citrtot ClostilbegytR vagy ClomideR nven a ciklus 6. s 10. napja kztt adjuk, naponta 50-100 mg-ot. Ovulatio kivlthat LHRH-superagonistkkal vagy gonadotropin-ksztmnyekkel is (l. az elz fejezetekben)..

458

Ms esetekben (gyakran relatv hyperoestrogenismusban) a ciklus msodik felben (a 16-25. napja kztt) progesteront vagy progestageneket adunk: pl. Progesteron 1 amp. im. 2-3 naponta, vagy lynestrenol (LynestrenolR, OrgametrilR, EndometrilR) napi 1-2 tabletta per os. 2.5.3.2.6. Mastopathia fibrocystica (eml-dysplasia, fibrocysticus emlbetegsg, cysticus hyperplasia, Reclus-betegsg) Dystrophis laesik egyttese, az emlparenchyma klnbz elemeinek hyperplasis vagy regresszv elvltozsaival. Nem gyulladsos s nem daganatos jelleg, klinikailag s krbonctanilag sem tekinthet egysges elvltozsnak. rintheti a ductalis, lobularis s stromalis structurkat egyarnt. Jelentsgt elssorban gyakori elfordulsa (a leggyakoribb jindulat emlbetegsg Bradlow s mtsai szerint a 30 v s a menopausa kzti nk 50%-nl szlelhet), s egyes forminak az emlrkra val fokozott hajlama magyarzza. Utbbi megllapts fleg a macrocysts mastopathira vonatkozik, melynl az emlrk-rizik 2-4-szer nagyobb mint a mastopathik egyb forminl. Szvettani kritriumok alapjn tlve meg a rkos elfajuls kockzatt, az apocrin metaplasit tartjk kzvetlen rkelz llapotnak. Ezt szlelik, csaknem 100%-os gyakorisggal, macrocysts elvltozsokban. Ezrt e veszlyeztetett macrocysts formkban rendszeres, legalbb flvenknti, ellenrzs szksges. Biokmiai vizsglatok kimutattk, hogy a macrocysts formk (I. tpus cystk) cysta-folyadka extrm magas oestradiol-, K- s DHEAS-mennyisgeket tartalmaz, egyb (II. tpus) cystkhoz kpest. Etiopathogenesisben az absolut vagy relatv hyperoestrogenismusnak tulajdontanak dnt szerepet, hiszen elssorban labilis ciklus nknl lp fel, akiknek oestrogen-fzisa megnylt, lutealis szakasza megrvidlt (s gy progesteron-hiny ll fenn), vagy ciklusa anovulatoricus. Az oestrogenek etiolgiai szerepre utal az is, hogy gyakran trsul ms hyperoestrogen krkpekkel: fibromyomval, endometrilis hyperplasival, valamint az a tny, hogy 35-45 ves korban igen gyakori. Az oestrogenek antagonizlsra irnyul kezelsek hatkonysga ugyanezt a felfogst ersti. Lnyeges az oestrogen- s progesteron-szintek egyenslya, hiszen a progesteron szmos vonatkozsban oestrogen-antagonistaknt viselkedik. Relatv arnyuk jellemzsre klnbz indexeket hasznlnak, ilyen pl. a PEL-index, melyet gy kapunk meg, hogy a progesteron- s oestrogen-szint arnyt megszorozzuk 0,01-gyel; normlrtke 0,8-1,2; ez mastopathiban az esetek tbbsgben cskkent, oestrogen-dominancira utalva. Az oestrogen/progesteron egyenslyzavart tovbb fokozza a mastopathisoknl szlelt significnsan cskkent SHBGktkapacits, melynek kvetkeztben a kering oestrogenek szabad frakcija n, s gy hatsuk annak ellenre fokozdik, hogy ssz-plasmaszintjk nem klnbzik a normlis nknl szleltektl. Az utbbi idben a mastopathia ltrejttben a hyperprolactinaeminak is szerepet tulajdontanak. Nem szlelhet ugyan significans klnbsg a mastopathisok s a kontroll-csoportok PRL-szintjei kzt, de az esetek egy rszben kimutathat a hyperprolactinaemia, mskor csak a fokozott PRL-rezerv. A hyperprolactinaemia etiolgiai szerepe nincsen ellenttben az elz felfogssal, hiszen egyrszt az oestrogenek fokozzk a prolactin-secretit, msrszt a hyperprolactinaemia anovulatit okoz (a GnRH-, s gy az LH-secretio gtlsa rvn), kvetkezmnyes progesteron-hinnyal, teht relatv hyperoestrogenismus jn ltre. Hyperprolactinaemit szmos ms tnyez is kivlthat, gy elg gyakran hypothyreosis. A mi tapasztalataink szerint, fleg a hypothyreosis enyhe, nemegyszer subclinicai formi felelsek a jindulat emlbetegsgek jelents szzalkrt. Felttelezett pathomechanizmus: a T4, T3

459

cskkense nemcsak a TSH-, hanem a TRH-secretio emelkedst is kivltja. A fokozott TRHelvlaszts nem specifikus mdon nveli a PRL-termeldst, a hyperprolactinaemia pedig egyrszt emlelvltozsokat s galactorrhoet hozhat ltre, msrszt gtolja a GnRH-secretit a hypothalamusban. Kezdetben, ill. enyhe formkban, ha a hyperprolactinaemia nem tl magas, csak az LH-secretio cskken, az FSH- nem, ezrt relatv hyperoestrogenismus jn ltre, aminek alapvet szerepe van a benignus mastopathik kialakulsban. Figyelembe kell venni azt is, hogy hypothyreosisban cskken a vektor-fehrjk synthesise a mjban, gy a SHBG- is, hozzjrulvn a szabad, aktv oestrogen-frakci emelkedshez. Az elhzs jabb tnyez lehet az oestrogen-tlsly ltrejttben, a zsrszvetben ugyanis oestrogen kpzdik (andrognekbl), s elhzottaknl cskken az SHBG ktkapacitsa is. Krbonctan: micro- s macroscpos cystk, stroma-fibrosis, proliferatv elvltozsok, apocrin metaplasia jellemzi. Az emltett elvltozsok Dupont s Page osztlyozsa szerint 3 cso-portba sorolhatk: nem-proliferatv s proliferatv elvltozsok, valamint atypis (ductalis vagy lobularis) hyperplasia. Legtbbszr a nem-proliferatv elvltozsokkal tallkozunk, amelyek nem jelentenek nagy transzformcis kockzatot. Az apocrin metaplasia viszont kzvetlen rkelz llapot, amint ez az elzekbl is kiderl. Az atypis hyperplasinl pedig megtallhatk a carcinoma in situ egyes cytolgiai s szerkezeti kritriumai is. Klinikai tnetek: rendszerint bilateralis folyamat, leggyakrabban a kls-fels quadrnsra localisaldik. A beteg fjdalmat vagy fjdalmas csomkat rez a mellben, a mellek feszlnek, klnsen a praemenstrualis peridusban, nha a hnalji nyirokcsomk is megnagyobbodhatnak. Jellemz a tapintsi lelet: n. srt-mellekrl beszlnek, ami lszrprna tapintat. Elfordulhat emlvladkozs is, amely vztiszta vagy ritkbban vres is lehet (a betegek kb. 15%-nl). Elklnt krisme: elssorban emlrktl, valamint jindulat daganatoktl (fibroma, fibroadenoma) kell elklnteni. A mastopathis elvltozsok diffus, ltalban bilateralis jellege segt az elklntsben. A fibromk, fibroadenomk jl krlrt, kemny tapintat, mobilis kpletek, rendszerint fiatal nknl, gyakran tizenveseknl alakulnak ki. Jindulat, tmr csomknt jelentkezik a zsrnecrosis (ritka elvltozs, a br s bimb behzdottsgt okozza elklntend teht az emlrktl), illetve adenosis sclerotisans, melyek csak biopsival diagnosztizlhatk. Az emltlyog (puerperalis) mastitis szvdmnyeknt alakul ki, s a fertzs helyi s ltalnos tneteivel jr, vagy mskor subareolaris tlyogknt jelentkezik. Az emlrk a rosszindulat burjnzsok jellegzetessgeit mutatja: felfedezsekor gyakran mr nagymret csom, mely sokszor nincs jl krlhatrolva, st beszri a krnyezetet, gyorsan n. Jl ismert fiziklis tnetei kzl megemltnk nhnyat: narancshj-tnet, br-behzds retractio , regionalis nyirokcsomk, vres emlsecretio stb. Olykor jellegzetes formban nyilvnul meg; lsd pl. az emlbimb Paget-daganata, amely tartsan fennll, nem gygyul hmhinyknt jelentkezik, vagy a gyulladsos emlrk, mely az egsz eml diffus megnagyobbodst okozza (sokszor tapinthat, krlrt csom nlkl) s klnsen rosszindulat. Paraclinicai s laboratriumi vizsglatok: Az nvizsglaton (amire a betegeket meg kell tantani), a vizsglorvos vagy a screeninget vgz kzpkder palpatoricus vizsglatn kvl, az elklnt diagnosis rdekben szksg lehet paraclinicai vizsglatokra: ultrasonographira, mammographira, termographira, CT-re, RMI-re, az eml-secretio Papanicolau-vizsg-

460

latra, vkonyt-aspiratis cytologira, biopsira, olykor kimetszst kvet szvettani vizsglatra stb.. Ki kell emelnnk, hogy a jindulat emlbetegsg talajn legalbbis bizonyos forminl gyakrabban fejldik ki rkos elfajuls, mint egszsges emlnl (egyes statisztikk szerint ez kb. 4-szer olyan gyakori). Ki kell vizsglni a hormonlis elvltozsokat is, amelyek elsegthettk a betegsg kifejldst (oestrogen, progesteron, PRL, FSH, LH, illetve szksg esetn hypothyreosis irnyba: FT4, TSH stb.). Kezels: mivel rendszerint absolut vagy relatv hyperoestrogenismus okozza, a hormonegyensly helyrelltsval gyakran megsznnek a szubjektv panaszok, s az objektv elvltozsok is. Hyperoestrogenismusban alkalmazhatunk a ciklus msodik felben progestagen-ksztmnyeket. Az esetek jelents szzalkban hatsos a helyi kezels is, progesteron-tartalm gygyszerekkel (pl. MastoprofenR, amely kencs formjban tartalmaz progesteront s phenylbutazont, s naponta kt alkalommal kell alkalmazni). Anovulatis ciklusokban, az ovulatio kivltsra clomiphent, gonadotropinokat, LHRHksztmnyeket hasznlhatunk. Egyesek alkalmazzk a gyenge oestrogen-hats s gy antioestrogenknt viselked tamoxiphent is, 2100 mg/nap adagban, szjon t, 3-6 hnapon keresztl (ez hasznlatos oestrogenreceptor-pozitv emlrkok kezelsben is). Hyperprolactinaemis llapotokban j eredmny rhet el dopamin-agonistkkal, gy elssorban a bromocryptinnel (2,5-7,5 mg/nap ltalban elegend). Nha szksg lehet nagyobb adagokra ezek alkalmazst mellkhatsai korltozzk. Hypothyreosissal trsul mastopathikban tapasztalataink szerint az esetek jelents szzalkban (kb. 50%-ban) mr az alapbetegsg kezelse subjectiv s objectiv javulshoz vezet. Ha ez nem elegend, a pajzsmirigyhormon-kezelshez progesteron-therapit vagy dopamin-agonistkat trsthatunk. Msik therapis lehetsg anticoncipiensek adsa (36 hnapon keresztl), melyek lelltjk a gonadotropin-secretit. Kerlnnk kell viszont a nagy mennyisg oestrogent tartalmaz fogamzsgtlkat. Olyan kombinlt ksztmnyeket kell vlasztanunk, melyben a progestagen-sszetev dominl, mgpedig olyan tpus, mely nem metabolizldik oestrogenekk. Hatsfok: 70-90%, a ksztmnyektl fggen. Az LHRH-superagonistk a mr emltett mechanizmussal (a hypophysealis gonadotropinreceptorok down-regulatija) gtoljk a gonadotropin-secretit, s gy az ovariumok hormonelvlasztst is. Slyos, elrehaladott formkban j eredmnyekkel alkalmazhat a danazol (DanolR), 100-400 mg/nap, 3-6 hnapon keresztl, amely gyenge androgn-hatsokkal rendelkez progestagen, s kifejezetten gtolja a gonadotropin-secretit. Hosszabb tvon is j eredmnyeket ad. Ha a konzervatv kezels nem oldja meg a mastopathit, vagy ha felmerl a rkos elfajuls gyanja, sebszeti kezelsre van szksg (biopsia, partialis vagy totalis mastectomia). A mastopathia fibrocystica s az emlrk endocrin vonatkozsainak kapcsolata Mint lttuk, mastopathis talajon (egyesek szerint 4-szer) gyakrabban alakul ki emlrk, mint msoknl.Ez fleg a macrocysts, apocrin metaplasit mutat formkban fordul el, melyek emlrk-kockzata 2-4-szer nagyobb, mint a benignus mastopathik egyb forminl. 461

A kt elvltozs kzs hormonlis etiolgiai tnyezje az absolut vagy relatv hyperoestrogenismus. A mastopathira vonatkozan ez az elzekbl nyilvnval. Az emlrk kifejldsben is ezt tartjk a legfontosabb s kzvetlen tnyeznek. Mind pre-, mind postmenopausalis emlrkban magasnak talljk a kering oestrogen-szinteket, legalbbis a szabad, aktv frakcit. Az oestrogen-hats tartssga is fontos etiolgiai tnyez (az emlrk gyakoribb korai menarche esetn, nem-szlt vagy ksn-szlt nknl, egyetlen gyermekszls esetn), illetve lnyeges az oestrogen/progesteron egyenslyzavara az elbbiek javra (progesteron-hiny), ppgy, mint a benignus mastopathikban. Androgntlsly esetn is nagyobb az emlrk kockzata (pl. PCOS-ben, vagy hyperandrogn elhzottaknl), valsznleg a fokozott androgn-oestrogen talakuls kvetkeztben. A mastopathis emlk cystafolyadkban nagyobb a nemi hormonok (fleg az andrognek) koncentrcija a kontrolloknl, s az apocrin metaplasihoz nagy testosteron-tmnysg trsul. Mindezek alapjn rthet, mirt fontos a benignus mastopathik felismerse, kvetse, megfelel kezelse, az emlrk megelzse rdekben. 2.5.3.2.7. Fogamzsgtlk (anticoncipiensek, contraceptiv szerek) A fogamzsgtlsnak tbb mdja ismert. A termszetes fogamzsgtls, ill. csaldtervezs lnyege, hogy el kell kerlni a nemi kontaktust az ovulatio krli fertilis idszakban, amely az ovulatio eltti 7. (msok szerint a 4.) napon kezddik, s az ovulatio utni 34. napig tart. Erre szolgl a naptrmdszer, annak felhasznlsval, hogy az ovulatio rendszerint a cyclus kzepn (14 + 2 nap) szokott bekvetkezni. Tekintetbe kell vennnk azt is, hogy a spermiumok lettartama 2-3 nap, mg a petesejt maximlisan 24 ra. Termszetes mdszer a megszaktott kzsls (coitus interruptus) is, melynek sorn az ejaculatit megelzen a hmvesszt eltvoltjk a hvelybl, s gy a spermiumok nem jutnak be a ni nemi utakba. A fenti mdszerek megbzhatsga azonban kicsi, alkalmazsuk sorn 20-30%-ban teherbeess jhet ltre. Coitus interruptust hasznlva, mg a legtapasztaltabbaknl is kb. 4%-os ves teherbeessi kockzattal kell szmolni (erre a mereveds sorn mr megjelen, spermiumokat tartalmaz erectis csepp, ill. a kell idben nem szlelt magmls ad lehetsget). Az ovulatio diagnosisra tbb mdszert alkalmazhatunk. Ilyen az bredsi hmrsklet mrse, a mhszj vltozsainak kvetse, a mhnyaknyk macro- s microscpos vizsglata. Kln-kln alkalmazva nem teljesen megbzhatak, de kombinlsuk tjn jelentsen fokozhat megbzhatsguk. gy, az ovulatio idpontjnak megtlsre az bredsi hmrsklet mrse mellett tancsos kvetni a mhszj llapott is, ill. vizsglni a mhnyaknyk szakthatsgt (7 cm feletti rtk, de mg inkbb 8-9 cm az ovulatio kzelsgt jelzi), valamint a nyk microscopos aspectust (ovulatikor pfrnylevlszer rajzolat szlelhet). Az eddig emltett mdszerek biztonsgt messze meghaladjk a barrier-eszkzk (mechanicus barrierek pl. diafragma, fogamzsgtl szivacs, mhszjsapka, kmiai barrierek, valamint a frfi, ill. ni vszerek). Ezek biztonsgossgt 2-12%-ra teszik. A mhen belli fogamzsgtl eszkzk (IUD) hatsfoka mg jobb (a terhessg valsznsge 2% alatt van), de a leghatkonyabb a hormonlis fogamzsgtls (a teherbejuts eslye 1% alatt). Az IUD-rl (spirl, hurok) azt tartjk, hogy a mhnylkahrtyn helyi gyulladst okozva gtolja a pete begyazdst. Ezt a hatsmechanizmust jabban megkrdjelezik, ugyanis egyrtelm bizonytkok vannak arra nzve, hogy IUD hasznlat mellett mr a fogamzs sem jn ltre. Valsznleg a spermiumokra s a mhnylkahrtyra gyakorolt egyttes hatsrl lehet sz, melynek lnyege nem tisztzott. Felttelezik, hogy akadlyozzk a spermiumok

462

mhenbelli mozgst, gyorstjk a petesejt mhkrtkbeli tovbbtst, gtoljk megtermkenylst, s ha mgis megtermkenylt, akadlyozzk a pete begyazdst. Joggal felttelezik, hogy hatsukban a ltrejv idegentest-reakcinak is szerepe van. A rzzel kombinlt eszkzk feltehetleg megzavarjk a mhnylkahrtya enzym-mkdst, gtoljk hormonfelvtelt. A progesteronnal trstott IUD-k helyi mhnylkahrtya-sorvadst okoznak, ezzel is gtoljk a fogamzst. Az IUD-k ves hibaarnya 0,5-3% kzt van, tpustl fggen. A csak manyagbl kszlt IUD-kat nem szksges idkznknt cserlni, a rztartalmak 4 venknt, a progesterontartalmak venknt cserlendk (utbbiak elnye viszont, hogy kevesebb grcss fjdalmat s vrzst okoznak). Ez a fajta vdekezsi md sokszor jl bevlik a mr szlt nk szmra, akik rendszeresen csak egy partnerrel lnek sexualis letet. Fiatal nulliparknl kevsb felel meg, mert a kismedencei gyullads s a fertilitas krosodsnak veszlye nagyobb. Veszlyeik: sepsis (pl. terhessg esetn), kismedencei gyullads, vrzs, slyos dysmenorrhoea, kilkds, mhperforatio. Influenzaszer tnetek esetn azonnal orvoshoz kell fordulni, mert htterkben septicus abortus llhat. Ellenjavallatok: absolut ellenjavallatok: terhessg, acut vagy subacut kismedencei gyullads s cervicitis; relatv ellenjavallatok: rgebbi kismedencei gyullads vagy mhenkvli terhessg, tbb sexualis partner, nullipara llapot (ha ksbb terhes szeretne lenni), menorrhagia vagy slyos dysmenorrhoea, mhnyak- vagy mhtest-daganat, a mh rendellenes nagysga vagy alakja (az ilyet okoz myomk esetn is), az ellenrzsi lehetsg hinya, valvulopathik, diabetes mellitus. Oralis fogamzsgtlk Mr a szzad elejn kimutattk, hogy mind az oestrogenek, mind a progesteron kpesek gtolni az ovulatit, a hasznlt steroid adagjtl s tpustl fggen. 1921-ben Haberlandt azt szlelte, hogy terhes laboratriumi llatok petefszkt beltetve sexualisan rett nstnyekbe, idleges sterilits jn ltre. Bickenbach s Panlikovics (1944-ben) napi 20 mg progesteront fecskendezve be nknek, a tszrs s az ovulatio gtlst mutattk ki. Pincus (1956) napi 300 mg progesteron oralis adsval meg tudta gtolni az ovulatit egyes kezelt nknl. A 19-nortestosteron-szrmazkok nagyfok progestagen hatssal rendelkeznek, s szjon keresztl adva kpesek ovulatio-gtlsra. Az oestrogenek, fleg a syntheticus ksztmnyek (pl.100 g ethinyloestradiol), hasonl hatst fejtenek ki (Goldzieher s mtsai, 1975). Az oestrogenek s a syntheticus progestagenek trstsa bizonyult leghatkonyabbnak az ovulatio gtlsra (Pincus s mtsai, 1958). Ez a kombinci megfelel endometrialis kontrollt s szablyos menstrucis (tkp. megvonsos) vrzseket tesz lehetv. A legfontosabb progestagenek a 19-nortestosteron- s a 17--hydroxyprogesteron-szrmazkok. Ezek kzs jellegzetessge az ers progestagen hats, mely messze fellmlja a termszetes progestagen, azaz a progesteron hatst. A progestagen-hatkonysg klnbz tesztek alkalmazsval mrhet (pl. llatksrletben Clauberg-teszttel, vagy nknl a menstruci kssvel vagy az endometrium-transformatis teszttel). A klnbz progestagenek egymstl eltr mdon viselkednek az emltett tesztekben. Az Egyeslt llamokban az 1960-as vek elejtl vezettk be az oralis fogamzsgtlk hasznlatt. A jelenleg hasznlt fogamzsgtl steroidok adagjai tbbszrsen kisebbek, mint a 35 vvel korbban bevezetett szerek. Megfelelen alkalmazva, biztonsguk magasfok (a terhessg kockzata 1%-nl kisebb).

463

Ma az anticoncipiensek szmos formja tallhat kereskedelmi forgalomban. Minden oralis fogamzsgtlszerben tallhat egy progestagen. Ezek kzl legfontosabbak a 19-nortestosteron-szrmazkok, az gynevezett norsteroidok: a norethisteron s ennek acettja (ms nven norethindron, illetve norethindron acetat), a lynestrenol (3-desoxynorethisteron), norethynodrel, ethynodiol diacetat, levo-norgestrel. A norethisteron acetat, a lynestrenol, a norethynodrel s az ethynodiol diacetat a szervezetben norethisteronn aktivldik. A desogestrel pedig 3-keto-desogestrell alakulva vlik hatkonny. Csak a norethisteron s a levo-norgestrel fejt ki aktv progestagen hatst elzetes talakuls nlkl. Viszonylag j szrmazkok: a norgestimat, desogestrel s a gestoden. A 19-nortestosteron-szrmazkok gyengbb progestagnek mint a 17--hydroxyprogesteron szrmazkai (l. a tovbbiakban), tbb-kevesebb androgn hatssal rendelkeznek, a norethynodrel, valamint az jabb szrmazkok (norgestimat, desogestrel, gestoden) kivtelvel. gy jhetnek ltre nemkvnatos androgn-induklt vltozsok (pl. lipoproteinek, ktfehrjk szintjn). Ugyanakkor gyenge oestrogen s antioestrogen hatsuk van, s gtoljk az LHfelszabadulst, gy az ovulatit. A 17--hydroxyprogesteron fontosabb progestagen-szrmazkai a kvetkezk: 17-hydroxyprogesteron acetat, medroxyprogesteron acetat, megestrol acetat, chlormadinon acetat s cyproteron acetat. Egyes 17--hydroxyprogesteron-szrmazkok, mint a chlormadinon acetat s fleg a cyproteron acetat hatkony antiandrognek, s androgn-hatsok antagonizlsra is hasznlatosak a klinikumban. A progestagen-komponens mellett, minden oralis fogamzsgtl tartalmaz oestrogent (pl. ethinyloestradiolt, mestranolt) is, kivve az n. minipill tpus anticoncipienseket. A hormonalis fogamzsgtlk hatsmechanizmusa sokrt: elssorban az ovulatit gtoljk. Ez a hats complex, ugyanis megvltoztatjk a GnRH-termelds jellegt, megszntetik pulsatijt, gtoljk a gonadotropinok (az FSH, de fleg az LH) secretijt, s gy megzavarjk a tszrst (az FSH-secretio gtlsval), s fleg a peters idejn az ovulatis LH-cscs kialakulst. Oestrogn-komponensk feedback mechanizmus rvn fleg a GnRH- s az FSH-secretit gtolja (s gy a tszrepedst akadlyozza meg), mg a progestagn az LHcscsot sznteti meg, s ezltal az ovulatit fggeszti fel. Ugyanakkor ms, kisebb jelentsg hatsokat is kifejtenek, gy megvltoztatjk a mhnyaknyk mennyisgt s sszettelt (n a nyk viszkozitsa, alkalmatlann vlva a spermiumok tbocstsra), gtoljk az endometrilis sejtek proliferatijt, atrophislva a mhnylkahrtyt (ezltal megakadlyozzk a begyazdst), s cskkentik a petevezetk mozgst is. E sokrt mechanizmusnak tulajdonthat kifejezett fogamzsgtl hatsuk. Ez azonban fgg a hormonalis fogamzsgtls tpustl s a hasznlk tpustl is. Az alkalmazott steroid-hormonoknak mellkhatsaik is vannak. gy, az oestrogenek hnyingert, hnyst, oedemt, testslygyarapodst, fejfjst okozhatnak, a progesteron, illetve a gestagenek emlfeszlst, depresszit, hirsutismust, acnet. Nagyon ritkn az oralis fogamzsgtlk slyos, mg ritkbban hallos szvdmnyt is elidzhetnek. A fogamzsgtlk gyakorlati alkalmazst tekintve megklnbztetjk a kombinlt, oestrogent s gestagnt tartalmaz anticoncipienseket, progestageneket s antiprogesteronokat, valamint a nagy adag oestrogenek felhasznlst ilyen clra. 1) Kombinlt fogamzsgtl tablettk Oestrogent s gestagnt egyarnt tartalmaznak Kt alcsoportra oszthatk: a) Fix kombincik, azaz monofzisos fogamzsgtlk s

464

b) Sequentialis (multifzikus vagy vltoz adag) ksztmnyek. a) Fix kombincik vagy monofzisos fogamzsgtlk hasznlata: 21-22 napon keresztl egy syntheticus oestrogen s progestagen vltozatlan sszettel kombincijt alkalmazzk, majd 7 nap sznetet tartanak. Az oestrogen-komponens lehet ethinyloestradiol (30-40 g), mestranol (75, 80 vagy 100 g), vagy diaethylstilboestrol (20, 30, 35 vagy 50 g). A progestagen-komponens rendszerint 19-nortestosteron-szrmazk, gy norethisteron (0,4-1 mg) s acettja (1-2,5 mg), norethynodrel (2,5-5 mg), lynestrenol (2 mg), levo-norgestrel (0,15 mg), ethynodiol diacetat (1 mg) mindezek androgn s antioestrogen hatssal is rendelkeznek. Az jabb progestagenek, gy a desogestrel (0,15 mg), gestoden (0,075 mg), norgestimat (0,25 mg), androgn hatsa minimlis s nincsen oestrogen hatsuk, rendelkeznek viszont antioestrogen tulajdonsgokkal (l. a 63. tblzatot). Ovulatio-gtl s androgn hatsuk arnyt tekintve legjobb a desogestrel, melynl az arny 30, s ezt kveti a gestoden, 10-es rtkkel (megfelel llatksrleti teszttel vizsglva, l. a 64. tblzatot). Ezek az j gestagnek gy kevesebb mellkhatssal rendelkeznek.
63. tblzat. jabb progestagenek hormonlis tulajdonsgai

Vegylet (3-keto)desogestrel gestoden levo-norgestrel norgestimat

Progestagen-hats +++ ++++ ++ +

Androgn-hats + ++ ++ +

Antioestrogen-hats +++ +++ ++ +

Megjegyzs: egyik sem rendelkezik kimondott oestrogen-hatssal.

64. tblzat. jabb progestagenek ovulatio-gtl s androgn hatsainak arnyai

(patknyksrletben) Vegylet (3-keto)desogestrel gestoden levo-norgestrel Ovulatio-gtl adag 0,01 mg 0,01 mg 0,03 mg Legkisebb androgn- Arny hatst kivlt adag 0,3 mg 0,1 mg 0,1 mg 30 10 3

A tblzatban szerepl ovulatio-gtl adag 100%-ban antiovulatoricus hats. Legkisebb androgn-hatst kivlt adag: az ppen kimutathat androgn-hatst okoz dosis. A progestagen/androgn-hats arnya a selectivitsi index. Minl nagyobb ennek rtke, annl selectivebb az illet szer progestagen-hatsa, annl kevsb rendelkezik andrognhatssal. Egyes jabb gestagenek selectivitsi indext a rgebbiekkel sszehasonltva a 74. bra adja meg:

465

A 3-keto-desogestrelnek van a legnagyobb selectivitsi indexe az sszes contraceptiv clra hasznlt progestagen kzl (magas a progesteron-receptor irnti, alacsony az androgn-receptor irnti affinitsa).

74. bra. Egyes jabb progestagenek selectivitsi indexe

A MarvelonR-t, amely ethinyloestradiolt (30 g) s desogestrelt (150 g) tartalmaz, fiatal lenyoknl, valamint PCOS-ben, enyhe s kzepes slyossg hirsutismusban alkalmazzk. Ennek gestagen-komponense ugyanis a desogestrel, melynek magas a progesteron-receptor irnti affinitsa s csekly az androgn-hatsa (nagy a selectivitsi indexe), s radsul nveli az andrognek SHBG irnti affinitst, gy antiandrogn-hatst okoz. Kedvezen befolysolja a lipidanyagcsert is, ebben a kombinciban nvelvn a HDL-szintet (l. ksbb). Az jabban bevezetett MercilonR az elzhz hasonl profil, javallatai is hasonlak, de elnysebb, mert kevesebb (csak 20 g) ethinyloestradiolt tartalmaz. Alkalmazs. Az oralis fogamzsgtlkat naponta egy adagban alkalmazzk, lehetleg azonos idpontban. Ha a bevtel 12 rnl tbbet ksik vagy egy napra kimarad, folytatni kell az adagolst, de a kvetkez 7 napra elvsz az anticoncipiens hats (ennek ptlsra ms fogamzsgtl mdszert is be kell iktatni, pl. vszert). Ugyangy kell eljrni hnys vagy slyosabb hasmens esetn. Egyes egyttadott gygyszerek kpesek fokozni lebontsukat, cskkentve a hatkonysgot. gy, enzyminductor hats anyagok, pl. barbiturtok, phenytoin, fenilbutazon, rifampicin, ampicillin, tetraciklin, griseofulvin cskkentik hatkonysgukat, ami ms anticoncipiens mdszerek alkalmazst teszi szksgess. Elnysebbek a kismennyisg (pl. 30 g ethinyloestradiolt tartalmaz) oestrogen-komponens anticoncipiensek. A nagyobb adagot (pl. 50 g ethinyloestradiolt) tartalmaz kombinlt ksztmnyek biztonsgosabbak, de ezeket nehezebben trik; alkalmasak viszont pl. endometriosis kezelsre (fleg, ha ez kifejezett algomenorrhoeval jr). Ritkbban szerepelnek 17--hydroxyprogesteron-szrmazkok a kombinlt fogamzsgtlk gestagn-komponenseknt (pl. a cyproteron acett a Diane-35R-ben). A kezels felfggesztse utn az ovulatio a nk 75%-nl mr az els ciklus sorn visszall, mg 97%-nl csak 3 ciklus utn. Az esetek 2-3%-ban secundaer amenorrhoea + galactorrhoea lp fel, amely nha tbb vet is eltarthat. A fertilits visszatrse fleg az oestrogenkomponens mennyisgtl fgg. A mh szintjn a nyak hypertrophijt, a mhnyaknyk cskkenst s megvastagodst idzik el. A hormonadagols megszntetsvel a mhnylkahrtya levlik s megvonsos vrzs jelentkezik. Kismennyisg oestrogent s 19-nortestosteron-tpus progestagent tartalmaz contraceptivumok utn a bekvetkez vrzs kismennyisg. A kezels sorn az emlk mrete enyhn megnvekszik. Viszonylag nagy dosis contraceptivumok megszntethetik a lactatit.

466

Az oestro-progestagen kombincik szmos metabolicus hatst is kifejtenek. A TBGsynthesis fokozsa rvn nvelik a TT4-et, de az FT4 szintje vltozatlan marad. Emelik az sszcortisol-szintet is, de a szabad cortisol nem vltozik. E hats rszben az SHBG-szint emelsnek eredmnye, rszben pedig annak tulajdonthat, hogy az oestrogenek cskkentik a cortisol mjbeli lebontst, a progesteron pedig leszortja a cortisolt a transcortinrl.
65. tblzat. Kombinlt oralis fogamzsgtl szerek

Nv

Oestrogen

Progesteron 2 mg lynestrenol 0,25 mg levo-norgestrel 0,15 mg levo-norgestrel 0,15 mg levo-norgestrel 0,25 mg norgestimat 0,15 mg desogestrel 0,15 mg desogestrel 0,075 mg gestoden 0,075 mg gestoden 0,075 mg gestoden 2 mg cyproteron acetat 0,05 mg levo-norgestrel (1-10 nap) 0,125 mg levo-norgestrel (11-21 nap)

Monofzikus ksztmnyek Yermonil 40 g ethinyloestradiol Ovidon Microgynon 21,28 Rigevidon Cilest Marvelon, Regulon Mercilon, Novynette Minulet Femovan Femoden Diane - 35 35 g ethinyloestradiol 30 g ethinyloestradiol 30 g ethinyloestradiol 35 g ethinyloestradiol 30 g ethinyloestradiol 20 g ethinyloestradiol 30 g ethinyloestradiol 30 g ethinyloestradiol 30 g ethinyloestradiol

35 g ethinyloestradiol Bifzikus ksztmnyek Anteovin 50 g ethinyloestradiol Trifzikus ksztmnyek Trinovum 35/35/35 ethinyloestradiol Triquilar 21,28 30/40/30 ethinyloestradiol Tri-Regol 30/40/30 ethinyloestradiol Triodena 30/40/30 ethinyloestradiol

g 0,5/0,75/1 mg norethisteron g 0,05/0,075/0,125 mg levo-norgestrel g 0,05/0,075/0,125 mg levo-norgestrel g 0,05/0,070/0,100 mg gestoden

N a sideraemia a transferrin-szint emelkedse rvn, s emelkedik a VII., VIII., IX. s X. vralvadsi faktorok s a fibrinogen mennyisge, elsegtve a vralvadst; megnhet a vrsvrtestek sllyedsi sebessge is. Cskkentik az epetermeldst, s megvltoztatjk az epe sszettelt, nvelvn a cholsav tmnysgt s cskkentvn a chemodesoxycholsav koncentrcijt, ami elsegti az epekvek kialakulst. Gyakoribb a cholecystitis, a cholangitis elfordulsa, mg 19-nortestosteronszrmazkok utn cholestaticus icterust is szleltek (utbbi gyakoribb a kezels elejn, illetve olyankor, ha az anamnesisben terhessgi cholestasis szerepel).

467

Bizonyos fokig kpesek cskkenteni a plasma triglycerid- s HDL-szintjt (a kis dosis hormon-ksztmnyek), mskor inkbb emelkedskre vezetnek. Ezek a hatsok nagy mrtkben fggnek az anticoncipiens sszetteltl. Az oestrogen-komponens ltalban kedvezen befolysolja a lipid-szinteket, s a trstott progestagen termszettl fgg, hogy ez a kedvez hats megmarad-e a kombinci esetn is. Igy pl. a desogestrel egyedl adva, nem hat az LDL-cholesterin-szintre, de gyengn cskkenti a HDL-cholesterint (ez a lipoproteinekre kifejtett igen gyenge befolysa alacsony androgn-aktivitsnak tulajdonthat). Ezzel szemben, a levo-norgestrel significnsan cskkenti a plasma HDLcholesterin-szintet (ez kifejezett androgn jellegnek kvetkezmnye). Ha a gyenge androgn-hats desogestrelt trstjuk az ethinyloestradiolhoz (pl. MarvelonR, MercilonR), az elbbi nem akadlyozza az utbbi kedvez hatst a lipid-szintekre, gy az LDL-cholesterinszint nem vltozik, mg a HDL-cholesterin significnsan emelkedik. Ugyanakkor a levo-norgestrel fokozott androgn jellege folytn ethinyloestradiolhoz trstva megsznteti ennek kedvez, HDL-szintet emel hatst. Msrszt, a desogestrel kombinlsa ethinyloestradiollal nem gtolja olyan ersen az ethinyloestradiol okozta SHBG-emelkedst (az oestrogen ugyanis fokozza az SHBGsynthesist a mjban), mint a norgestrel. Az SHBG-emelkeds pedig kedvez, mert a testosteron jobban fog ktdni hozz. A desogestrel-ethinyloestradiol kombinci kiegyenslyozottan befolysolja a coagulatis folyamatokat is, mert fokozza ugyan egyes procoagulatis factorok termelst, de nveli a fibrinolyticus folyamatok intenzitst is. Mindezek alapjn rthet, hogy a hasonl sszettel anticoncipienseket alkalmazzk ma a leggyakrabban. Az ers progestageneket tartalmaz anticoncipiensek, hossz ideig alkalmazva, cskkenthetik a glucose-tolerantit is. Mellkhatsok. Mint mr emltettk, viszonylag gyakori a hnyinger, ritkbban hnys, szdls, fejfjs, oedemk, slygyarapods (fleg nagy adag oestrogent tartalmaz tablettk esetn), mellfeszls, mastalgia, hirsutismus, acne (utbbiak a gestagen-komponens miatt), hvelyi mycosis. Ezek inkbb csak kellemetlen, mint veszlyes nemkvnatos hatsok. Elfordulhatnak hangulati vltozsok (pl. fradtsgrzs, cskkent kezdemnyez kszsg e tnetek rendszerint nem kifejezettek, s fleg nagyobb adagban alkalmazott progestagenek utn jelentkeznek), vrnyomsemelkeds (viszonylag ritka), chloasma, br-pigmentatio, ritkbban fokozott szrzetkpzds, acne (utbbi kett androgn hats progestagenek utn), ritkn brkits, fotosensibilizlds, hajkihulls. Ms esetekben szablytalan mhvrzsek jelentkezhetnek (fleg kis hormontartalm tablettk utn). Terhessg idejn szedve, a lenymagzat virilisatija kvetkezhet be. Lehetnek azonban komolyabb mellkhatsaik is. Thrombosis s ms szv-r rendszeri megbetegedsek Ritkbban okoznak slyos mellkhatsokat a mlyvns thrombosisok s embolik, melyek gyakorisga tlagosan hromszorosra nvekszik A mlyvns thrombosis kockzata ngyszer, a felletes thrombosis gyakorisga ktszer emelkedik, de ezek fleg nagy oestrogen-tartalm ksztmnyek esetn kvetkeznek be, mert a fokozott thrombosis-kszsg az oestrogenkomponens kvetkezmnye. A thrombosis kialakulshoz hozzjrul a vralvads fokozdsa, a vns kerings lassulsa, az r-endothel proliferatija s a vrlemezkk funkciinak serkentse. Ezrt rthet, hogy fokozott vralvadkonysg (pl. thrombophlebitis), a vrramls lassulsa (korbbi mtt, csonttrs, immobilisatio, slyos srls), vagy rfalsrls esetn nem szabad fogamzsgtl tablettt alkalmazni. Egszsges nknl azonban a tablettk thrombosist okoz hatsa ersen vitathat. 468

A emltetteket tekintetbe vve, a kombinlt ksztmnyek oestrogen-tartalmt fokozatosan cskkentettk, s ma mr rendszerint csak 30-40 g/tabl. krl van. A thromboticus szvdmnyek kialakulsban fontos tnyez a trstott gesztagn mennyisge s minsge is: a nagyobb progestagen-adag cskkenti a HDL-szintet. Egyb kockzati tnyezk fleg a dohnyzs s az letkor alapvet befolyst gyakorolnak ezekre a folyamatokra. Egy 1975-s angol tanulmnyban (Mann s mtsai) a szvinfarktus relatv kockzata a 30-39 ves korosztlyban 2,7-szeres, a 40-44 ves korosztlyban 5,7-szeres volt. Ebbl is kitnik, hogy a szvinfarktus veszlye klnsen a 40 vet meghalad nk esetben jelents (fleg olyankor, ha az oestrogen adagja 50 g, vagy ennl nagyobb). Az elhzs, magas vrnyoms, hyperlipoproteinaemia s a cukorbetegsg slyosbt tnyezk. A dohnyzs szintn komoly rizikfaktor, mert a tablettaszedshez hasonlan nveli az LDL-t, a VLDL-t, de nem befolysolja a HDL-t. A fiatal, nem dohnyz nknl e veszly minimlis. Elfordulhat (kb. 5%-ban) jelents vrnyomsemelkeds is, amely az adagols megszaktst teheti szksgess. A stroke (agyi vascularis katasztrfa), thrombosis vagy agyvrzs formjban, s a slyos subarachnoidealis vrzs a 35 vet meghalad nknl gyakoribb, s ezt elsegti a dohnyzs s a magas vrnyoms. Az agythrombosis hromszor, az agyvrzs ktszer gyakrabban fordul el anticoncipiensek szedse sorn. E szvdmnyek is fleg a nagy oestrogen-tartalm tablettk utn lpnek fel (30 g alatt kisebb a kockzat). Figyelmeztet tnetek, pl. slyos (fleg migrnszer) fejfjs, homlyos lts vagy ltsveszts, akr ms tmeneti neurolgiai zavar jelentkezse esetn, abba kell hagyni az anticoncipienseket. Depresszi fellptekor (kb. 6%-ban) alkalmazsukat ugyancsak meg kell szaktani. Az oralis anticoncipiensek cskkentik az insulin-receptorok szmt, s gy insulin-resistentit okozhatnak (lettanilag ugyanez lp fel a lutealis fzisban, de kisebb mrtk s rvidebb ideig tart). Az insulin-resistentia a fogamzsgtlt szed nk tbbsgnl hyperinsulinismust vlt ki, s gy nem okoz hyperglycaemit. 20-30%-uknl azonban cskken a glucose-tolerancia. Cukorbetegeknl hasznlatuk nem tancsos. Microangiopathival szvdtt cukorbetegsg esetn fokozott a thrombosis-kockzat, ezrt az anticoncipiensek ellenjavalltak. Tarts szedsk utn (mint mr rintettk) epehlyag-betegsgek, jindulat mjdaganatok ugyancsak elfordulhatnak. Fleg rgebbi kzlemnyek szerint, a mjadenomk, a gcos nodulris hyperplasik, st a malignus mjtumorok szma is gyakoribb az oralis contraceptivumokat szedknl. A daganatok dnt tbbsge jindulat, de letveszlyes vrzst okozhatnak. Jelenlegi llspont az, hogy nincs egyrtelm bizonytk arra nzve, hogy az anticoncipiensek fokoznk a mjdaganatok elfordulst. A fogamzsgtl tablettk s az emlrk sszefggsei mg nem kellen ismertek. Nem fokozzk egszben az emlrk elfordulst, de egyes adatok szerint fiatal nknl enyhn emelik gyakorisgt. Cskkentik a jindulat mastopathik elfordulst s a mastopathik elrkosodsnak kockzatt. A jindulat emlbetegsg cskkentse mr 1-2 ves szeds utn is rvnyesl, s e hats idvel fokozdik. Ez fleg a nagy oestrogen-tartalm ksztmnyekre rvnyes, az jabb ksztmnyek esetn csak akkor ll fenn, ha az els kiviselt terhessg eltt is hasznltk. Az is valszn, hogy a tablettaszeds idejn keletkezett emlrkok valamivel jobbindulatak, mint a tbbi forma. A kis hormontartalm s j gestageneket tartalmaz tablettkat szedk mg nem rtk el azt az letkort, amikor az emlcarcinoma gyakrabban szokott elfordulni..

469

Az oralis anticoncipiensek 35-40%-kal cskkentik viszont az ovariumcarcinoma kialakulst (ez a vdhats mr 6 hnapos szeds utn rvnyesl, az idtartammal prhuzamosan fokozdik, s az abbahagys utn mg 12-15 vet tart). A petefszek-cystkra ugyancsak kedvez hatst gyakorolnak, PCOS kezelsben elkel helyet foglalnak el. A szokvnyos anticoncipiens-szeds cskkenti az endometriumrk kialakulsnak veszlyt is. Ez a hats ugyancsak mr 6 hnap mltn bell, fokozdik az idtartam nvekedsvel, s akr 50%-ot is elrhet. Ezek a megllaptsok nem vonatkoznak az j gestagen-tartam s a tbbfzis ksztmnyekre (nem volt mg elegend id ennek megtlsre). A mhnyakrk elfordulst viszont 3-5 ves szeds utn az anticoncipiensek fokozzk. Ebben azonban szerepe lehet az letkornak (taln inkbb az els kzsls idejnek), a sexualis partnerek szmnak, a nemi ton terjed betegsgeknek (fleg a human papillomavirus-fertzsnek), s az letmdnak (dohnyzs) is. Ezrt s a cervixrk korai felismerhetsge folytn tancsolhat, hogy minden n vente legalbb egy alkalommal jelenjen meg rutin ngygyszati vizsglaton. A myoma (mely relatv oestrogen-tlsly eredmnye) megelzsre s kezelsre alacsony oestrogen- s magas progestagen-tartalm oralis anticoncipiensek hatkonyabbak. Teratogen hatsukat illetleg annyit kimutattak, hogy a syntheticus diaethylstilboestrol primaer hvelycarcinomt okozhat, habitualis vetls miatt kezelt asszonyok lenygyermekein, amikor azok elrik a pubertskort. jabb adatok szerint, a koraterhessgben hormonlis fogamzsgtlt gondatlansgbl vagy vletlenl szedk gyermekei kztt a fejldsi rendellenessgek nem gyakoribbak, mint az tlagpopulci esetben. Meg kell azonban jegyeznnk, hogy egyes gestagenek, gy az androgn-hats 19-nortestosteron-szrmazkok, a lenymagzat virilizcijt okozhatjk. Terhessg gyanja esetn az anticoncipiensek semmikppen sem javalltak. A szoptats alatti oralis kombinlt fogamzsgtlsrl megoszlanak a vlemnyek, ugyanis a szoptats is vd valamennyire a terhessg ellen. Ugyanakkor a nemi hormonok cskkentik a tej mennyisgt, rontjk a minsgt, s az anyatejjel tjuthatnak a csecsem szervezetbe. gy csak a progesterontartalm anticoncipiensek alkalmazsa engedhet meg szoptats idejn. Azltal, hogy a mhenkvli terhessgre hajlamost betegsgek (kismedencei gyulladsok, endometriosis) ellen is vdenek (az ovulatio megbzhat gtlsval, s a petefszkek nyugalomba helyezsvel), cskkentik, illetve meggtoljk ennek lehetsgt. Alkalmazsukat alapos klinikai kivizsgls kell megelzze, az esetleges ellenjavallatok tisztzsa rdekben. Absolut s relatv ellenjavallataikat tblzatban foglaljuk ssze. b) Sequentialis (multifzikus vagy vltoz adag) ksztmnyek: Sequentialisan, a ciklusnak megfelelen alkalmazzk ket. Bevezetskkel az volt a cl, hogy minl inkbb leutnozzk az lettani hormonlis viszonyokat, biztostva a ciklus els felben az oestrogen-dominantit. Kt- vagy hromfle tablettbl llnak, melyek egyetlen adag (vagy nagyon hasonl mennyisg) oestrogent s klnbz mennyisg progestagent tartalmaznak. A ciklus msodik felben alkalmazott gestagen adagja nagyobb, a secretis typus endometrium ltrehozsa rdekben. Tulajdonsgaik nagyon hasonltanak a fix kombincikihoz, s gyakorlatilag nem talltk klinikailag elnysebbnek ket, noha a kisebb hormonadagokat tartalmaz ksztmnyeknl a magas vrnyoms, slygyarapods, dyslipidaemia, hyperglykaemia kockzata kisebb. A ciklus fzisainak megfelel tablettk sznkdoltak, hogy az adott sszettel ksztmnyeket szedjk s gyakran a pontos adagols s az elrt sorrend biztostsa rdekben naptrcsomagolsban kaphatk.

470

66. tblzat. Oralis fogamzsgtlk (elssorban a kombinlt-ksztmnyek) ellenjavallatai

Absolut ellenjavallatok

Terhessg, elzetes terhessgi cholestasis Thromboembolis betegsg relzrds, thrombophlebitis Acut agyi rkatasztrfa (stroke) Koszorrbetegsg kvetkezmnyekkel) (korbban lezajlott vagy fennll (korbban lezajlott vagy fennll),

Emlrk (ismert vagy gyantott) Oestrogen-dependens rosszindulat daganat (igazolt vagy felttelezett) A mj benignus vagy malignus daganata (korbban lezajlott vagy fennll) Veleszletett epeelvlasztsi zavarok: DubinJohnson-, Rotorsyndromk Tisztzatlan eredet, rendellenes ngygyszati vrzs Relatv ellenjavallatok 35 v feletti letkor s ers dohnyzs (> 15 cigaretta/nap) 40 v felett, ha egyb ellenjavallat is fennll 50 v felett s elsfok rokonsgban 50 v alatti szvhall esetn Hypertonia (mr 140/90 Hgmm feletti rtknl is) Migrn vagy visszatr, makacs, slyos fejfjs Szv- s vesebetegsg Diabetes mellitus, cskkent glucose-tolerantia, csaldi zsranyagcserezavar Epehlyagbetegsg Aktv hepatitis Mononucleosis infectiosa Sarlsejtes anaemia (S/S vagy S/C tpusa) Sebszeti beavatkozs, csonttrs vagy slyos srls, lbszrsrls Szlst kvet els kt ht, szoptats Jelents depressio, tablettaszeds utni szmottev slynvekeds

471

75. bra. Oralis anticoncipiensek adagolsi lehetsgei

Bifzikus ksztmnyek: Az els 10 napon keresztl ltalban kismennyisg oestrogent (rendszerint 35 g ethinyloestradiolt) nmagban, vagy kismennyisg progestagennel (pl. 0,5 mg norethisteronnal) egytt adagolnak. A kvetkez 11 nap sorn hasonl adag oestrogen + (valamivel nagyobb mennyisg) progestagen (pl. 1 mg norethisteron) kerl alkalmazsra, majd 7 nap sznet kvetkezik. Az els mdozat az n. tiszta sequentialis, a msodik a ktlpcss forma (step-up tabl.), l. a 75. brt. Trifzikus ksztmnyek: Az lettani ciklushoz hasonlan, a follicularis fzist felosztottk egy 6 napos postmenstrualis s egy 5 napos cikluskzepi szakaszra, s a ciklus kzepn mind az oestrogen, mind a gestagen adagjt megnveltk. A srgatestfzisban cskkentik az oestrogen-adagot, s ismt megemelik a gestagen adagjt. A hromfzis ksztmnyeket a nk jl tolerljk, s jelentsen cskken a kzti vrzs elfordulsa is. Hrom tpus tablettbl llnak, amelyek megkzeltleg ugyanolyan mennyisg oestrogent tartalmaznak, de a progestagen-komponens adagjai klnbznek (pl. 0,5, 0,75 s 1 mg norethisteron). Mindhrom tpus tablettt 5-10 napon t adjk (ksztmnytl fggen) sszesen 21 napig, majd itt is 7 nap sznet kvetkezik. sszefoglalva megllapthatjuk, hogy a bi- s trifzikus ksztmnyek steroid-komponenseinek eltr arnya az lettani ciklus hormoningadozsait igyekszik utnozni. A kt- s hromfzis tablettk egyarnt hatkonynak s biztonsgosnak bizonyultak. 2) Anticoncipiensknt hasznlt progestagenek s antiprogesteronok Kombinlt ksztmnyek helyett alkalmazhatunk kizrlag progestagen-tartalm anticoncipienseket is, olyankor ha az oestrogenek ellenjavalltak vagy mellkhatsokat okoznak, illetve idsebb, ersen dohnyz nknl. A szjon keresztl, tabletts formban alkalmazott, kis dzis gestagent tartalmaz ksztmnyeket minipilleknek nevezzk. Ms esetekben im. adhat retard formj progestageneket hasznlnak (l. a tovbbiakban), melyek fogamzsgtl hatsa kt-hrom hnapot tart. Hatkonysguk valamivel gyengbb mint a kombinlt anticoncipiensek, hibaszzalkuk 14% krl mozog. Feltehetleg gy hozzk ltre a fogamzsgtlst, hogy besrstik a cervicalis nykot, s gy rontjk a bejut spermiumok let- s mozgsfeltteleit. Ugyanakkor megvltoztatjk a petesejt transportjt is, ami valsznleg magyarzza a gyakoribb mhenkvli terhessgeket. Az implantatit szintn gtoljk.

472

Mellkhatsok: Viszonylag gyakran okoznak vrzsi rendellenessgeket (ttrses vrzst, fleg az adagols els hnapjaiban) s ectopis terhessgeket. Egyb mellkhatsok: fejfjs, hnyinger, hnys, mellfeszls, testslynvekeds, chloasma, oedemk, fokozott szrzetnvekeds, mj-dysfunctio. Ellenjavallatok: Absolut ellenjavallatok: Terhessg (gyan esetn is), ismeretlen eredet hvelyi vrzsek, extrauterin terhessg az anamnesisben, thromboembolis megbetegedsek (anamnesticailag is), elrehaladott relmeszeseds s dyslipidaemia, mjdaganat (adenoma), mellrk s ms hormondependens rkok. Relatv ellenjavallatok: Diabetes mellitus, magasvrnyoms, szvbetegsgek, petefszekcystk, slyos migrn (az adagolsuk utn fellp is), aktv mjbetegsgek (belertve a cholestaticus icterust vagy a terhessg alatt fellpett srgasgot), malabsorbtis syndromk. A programlt sebszeti beavatkozsok eltt 6 httel az adagolst abba kell hagyni. a) Gestagen minitabletta: Kisdzis progestageneket tartalmaz (pl. 0,35 mg norethisteront), amely gtolhatja az ovulatit, de elssorban a mhnyaknyk megvltoztatsa tjn hat, megneheztve a spermiumok behatolst, elvkonytva a mhnylkahrtyt, s megakadlyozva a begyazdst. A ciklus els napjtl kezdve, megszakts nlkl, naponta kell 1 tablettt adni ugyanabban az rban, lehetleg este. Az adagols els kt hetben ms contraceptiv mdszert is alkalmazni kell. Ha egy adag bevtele hrom rnl tbbet ksik, folytatni kell a szedst, de a kvetkez kt nap sorn ms preventio is szksges. Hatkonysgukat cskkentheti hnys, hasmens fellpte, valamint enzyminductor-hats gygyszerek trstsa (pl. barbiturtok, fenilbutazon, phenytoin, rifampicin, ampicillin, tetraciklin, griseofulvin). Javallatok: ltalban jl trt ksztmnyek (noha testslynvekeds, enyhe fejfjs elfordulhat), az alacsony dosis s az oestrogen hinya biztonsgoss teszi hasznlatukat szoptats alatt; fokozzk a tejelvlasztst is. Gyakran vlasztjk olyanok, akik minimlis dzis hormont akarnak szedni, vagy 35 ven felliek. Javallt azoknl is, akik myomban vagy sarlsejtes anaemiban szenvednek. A lynestrenolt tartalmaz ExlutonR-t szoptat nknl ajnljk. Ellenjavallatokat lsd elbb, valamint a kombinlt ksztmnyeknl felsorolt absolut s relatv ellenjavallatokat. Ki kell azonban emelnnk, hogy az oestrogen hinya cskkenti a thromboembolis szvdmnyek, a magasvrnyoms s az anyagcserezavarok kockzatt.
67. tblzat. Minipill-tpus fogamzsgtlk (gestagenek)

Ksztmny Micronor Exluton Continuin Postinor*

Hatanyag 0,35 mg norethisteron (norethindron) 0,5 mg lynestrenol 0,5 mg ethynodiol diacetat 0,75 mg levo-norgestrel

*: javallt kzsls utn is, max. 1 rn bell 1 tabletta (legtbb 4 tabletta/h.)

473

b) Injectabilis s implantlhat retard progestagenek: Sok orszgban elterjedt az elhzd hats, nagydzis progestagen-ksztmnyek alkalmazsa contraceptiv clra. Ezek megszntetik a ciklust s gtoljk a fogamzst, hatkonysguk a kombinlt ksztmnyekhez hasonl. Olyan esetekben is alkalmazhatk, amikor az oestrogenek adsa ellenjavallt. E mdszerrel a tablettaszeds hibi is kikszblhetk s a mjmkds megterhelse is lnyegesen kisebb fok. Hatsmechanizmusuk: gtoljk az ovulatit (blokkolva az LH ovulatis secretijt), a begyazdst, cskkentik a spermiumok behatolst a mhnyaknyk megvastagtsa rvn. Javallatok: rvid tartam (pl. vdoltsok utn), ill. tarts fogamzsgtls (pl. kombinlt fogamzsgtlk ellenjavallatai, vagy elmebetegsgek fennllsa esetn, vagy olyan gygyszerek alkalmazsakor, amelyek terhessg idejn nem adhatk). Mellkhatsok: gyakori vrzsi rendellenesssgek, akr amenorrhoea is, endometrium atrophia. A kezels megszaktsa utn rendszerint tmeneti cikluszavarok s infertilits jhet ltre olyanoknl, akiknl kzvetlenl a szls utn kezdtk el alkalmazsukat; slyos mhvrzseket is szleltek. Felttelezik, de nem bizonytottk, az emlrk gyakoribb elfordulst is. Az Egyeslt llamokban nem engedtk alkalmazsukat, mert llatksrleti adatok szerint az emlrkot s a genitalis tractus malignominak kialakulst elsegtettk. Az absolut s relatv ellenjavallataik megegyeznek a minipillekivel (lsd elbb). b. 1) Injectabilis (im.) retard gestagenek: Az intramuscularisan adhat, elhzd hats gestagen contraceptivumokat az 1960-as vek kzeptl hasznljk. Az olajos injectiknl vigyzni kell arra, hogy a hatanyag az izomba kerljn, klnben a felszvds elgtelen. A hatanyag-tartalomtl fggen 1 depo-injectio hatsa 1-3 hnapot tart. Havonknti injectio: A vrzszavarok elkerlsre s a jobb ciklusszablyozs elrsre havonknt adjk a depo-medroxyprogesteron acetatot (12,5 vagy 25 mg-ot). Trsthat hozz oestradiol-cipiont is. Az egyves sszestett terhessgi arny 0-0,2% kztt van. Az amenorrhoea lnyegesen ritkbban fordul el, mint egyb intramuscularis ksztmnynl, mg vrzszavar 3,6.-5,2%-ban szlelhet. Norethisteron enanttot is alkalmaznak, egyedl vagy kombinlva oestradiol-valerttal vagy -cipionttal. Kthavonknti injectio: Ilyen clra fleg a 200 mg-os norethisteron enantat terjedt el. Hromhavonknti injectio: 100-150 mg depo-medroxyprogesteron-acetttal valstjk meg, elnybe rszestve a kisebbik adagot. Ezutn ugyanis ritkbb az amenorrhoea s felteheten elnysebb a ksbbi fertilits szempontjbl is. A depo-medroxyprogesteron acettot a ciklus els 5 napja valamelyikn fecskendezik be mlyen im., vagy pedig a szls utni 6-7. hten. Tarts fogamzsgtls rdekben 150 mg-ot adnak 3 havonta. Ha alkalmazsnak idtartamt meghosszabbtjk, gyakrabban fordul el amenorrhoea s vrzsi rendellenessg b. 2) Br al helyezhet implanttumok: Implantatis ksztmny a NorplantR. A sc. beltetett 6 rudacskbl, melyek 36 mg levonorgestrelt tartalmaznak, kismennyisg hatanyag (napi 30 g progestagen) szabadul fel, 3 ven keresztl. Fogamzsgtl hatsa igen j, a betegek kb. 25%-a azonban az implanttum eltvoltst kri, a rendszertelen vrzsek miatt. Nagy elnye, hogy gyakorlatilag nem befolysolja a glucose-tolerantit s a plasma lipoprotein-szintjeit, s nem emeli a vrnyomst. A vilg tbb mint 40 orszgban, gy az Egyeslt llamokban is alkalmazzk.

474

A Norplant IIR mr csak kt rudacskbl ll, s gy a behelyezs s eltvolts knnyebb. jabb ilyen ksztmnyek az ImplanonR s az UniplantR, melyek csupn egy rudacskbl llnak, s l-norgestrel helyett desogestrelt, illetve nomegestrol-acettot tartalmaznak. A NorplantR s a Norplant IIR alkalmazsa sorn a kumulatv terhessgi arny 1% alatt volt. Az ImplanonR kivizsglsa sorn (1996) mg nem szleltek terhessget. Az implanttumokat a cyclus 1-5. napja kztt helyezik be, helyi ferttlents s rzstelents utn, az alkar bels feln, vagy a felkar bels-als oldaln a subcutis al, trocar segtsgvel. Eltvoltsuk is helyi rzstelentssel trtnik. A br al helyezhet implanttumok legfontosabb mellkhatsai az elhzd vrzs, s az amenorrhoea, mely az esetek 2-7%-ban fordul el. A helyi gyullads (fertzs) gyakorisga 1% alatt van. Ritkn elfordulhat fejfjs, emlfeszls, galactorrhoea, acne s testslynvekeds. Az implanttumok alkalmazsnak ellenjavallatai: terhessg (gyan esetn is), heveny mjbetegsg, srgasg, tisztzatlan etiolgij genitlis vrzs, thromboembolis megbetegedsek, thromboflebitis, agyi vascularis trtns, coronariamegbetegeds, emlcarcinoma. c) Antiprogesteronok: A progesteronnak szerepe van a tszrsben, az ovulatiban, s felttelezik, hogy segti a spermiumok bejutst is a petesejtbe. Ugyanakkor, a srgatestfzisban a mhnylkahrtyt alkalmass teszi a begyazdsra. Ezen sokrt hats antagonizlsn alapszik az antigestagenek fogamzsgtl hatsa. Jelenleg ngy, human felhasznlsra alkalmas ksztmny ismeretes: mifepriston (RU 486), liloproston, onapriston s a HRP 2000. Postcoitalisan, 72 rn bell adott mifepriston kedvez hatsnak bizonyult (trsthat egy prostaglandinnal, a misoprostollal). Tulajdonkppen a megtermkenytett petesejt implantatijnak gtlst clozza, de gyakran microabortus kivltsa rvn hat. Klnbz orszgokban specilis kzpontok alkalmazzk. 3) Fogamzsgtlknt hasznlt oestrogenek Az oestrogenek is hasznlhatk fogamzsgtlknt, nagy adagban alkalmazva, kzsls utn. Hatkonysguk 99%-os, a kzsls utni els hrom nap sorn. Ilyen clra hasznlnak ethinyloestradiolt, 22,5 mg/nap adagban 5 napon t, konjuglt oestrogeneket 310 mg/nap adagban, illetve diethylstilboestrolt napi 50 mg-os adagban szintn 5 napon keresztl. Gyakoriak a mellkhatsok: hnyinger, hnys a kezeltek 40%-nl jelentkezik, s gy hnysgtlk adsa szksges. Ms mellkhatsok: fejfjs, szdls, mastalgia, hasi grcsk, izomgrcsk. A hats elmaradsa esetn mvi abortus provoklsa szksges, mert a diethylstilboestrol (s lehet, hogy a tbbi oestrogen is), az ilyen terhessgbl szrmaz lenygyermekeknl ksbb, rendszerint a puberts idejn, hvelyi carcinomt vlthat ki. Ez a fogamzsgtlsi md csak ritkn hasznlatos, kivteles helyzetekben. Hasonl esetekben msok csupn progestagnt (pl. 0,75 mg levo-norgestrelt 2 alkalommal, 12 rs eltrssel, l. 67. tbl.), vagy progestagnt s oestrognt kombinltan alkalmaznak. Az oralis fogamzsgtlk kivlasztsa Legtbbszr alacsony dosis (30-35 g) oestrogent s (1 mg vagy kevesebb) gestagent tartalmaz monofzisos anticoncipienst hasznlnak. Az alacsony oestrogen adag miatt gyakrabban fordul el ttrses vagy pecstel vrzs, menstruci-kimarads, amire a hasznlt figyelmeztetni kell. Az 50 g-nl tbb oestrogent tartalmaz tablettt fel kell cserlni kisebb adagokra, s gy elkerlhet a mellkhatsok jelents rsze. A megfelel 475

fogamzsgtl tablettt a krelzmnyek s a vizsglati lelet alapjn tancsos kivlasztani, a hormonstatus figyelembevtelvel (l. a mellkelt 68. s 69. tblzatot). Az ezekben ismertetett adatok mellett mg megemlthet, hogy hyperandrogn megnyilvnulsok (acne, hirsutismus) esetn egyesek javasoljk az ethynodiol diacetat- (pl. ContinuinR) vagy norethisteron-tartalm ksztmnyeket. Ilyen esetekben azonban tbbnyire antiandrognt tartalmaz contraceptivumokat vlasztunk (pl. Diane-35R, szksg esetn trstva AndrocurR-ral, amelynek tabletts formja 50 mg cyproteron acettot tartalmaz). Az jabb, cskkent androgenits gestageneket tartalmaz kombinlt ksztmnyek ilyenkor szintn javalltak (l. elbb). ttrses vagy dysfunctionalis vrzs esetn a levo-norgestrel-tartalm kombincikat rszestjk elnyben (OvidonR, RigevidonR, MicrogynonR). A fogamzsgtls jabb, kutatsi fzisban lv lehetsge frfiaknl pl. syntheticus testosteron injekcik hetenknti alkalmazsa, ez azonban cskkenti a libidt s a potencit. Nknl immunolgiai mdszerekkel is ksrleteznek, gy hCG- s zona pellucida-ellenes antitestek alkalmazsval. Az eddig emltett contraceptiv mdszerek mellett lteznek egyb lehetsgek is (pl. a frfiak sterilizcija Gossypol alkalmazsval, sebszi sterilizci egyik vagy msik nemnl), de ezek ismertetse meghaladja kereteinket.
68. tblzat. tmutat a megfelel fogamzsgtl tabletta kivlasztshoz Krelzmny alapjn Tnetek hormonstatus ciklus hosszsga vrzs idtartama vrzs erssge fjdalmas havi vrzs kzti vrzs hvelyi gombsods vrzs eltti emlfeszls hangulati ingadozsok oestrogen gestagen Javasolt ksztmnyek elsknt javasolt: tovbbi ksztmnyek: kiegyenslyozott normlis (23-30 nap) 3-5 nap normlis ritka nem jellemz ritka ritka fiziolgis alacsony alacsony Minulet, Femoden oestrogen-tlsly meghosszabbodott 5 napnl hosszabb ers, alvadkos gyakori ttrses jelleg ritka gyakori (mastopathia?) neurotikus jelleg alacsony magasabb Femovan, Rigevidon Microgynon Ovidon, Continuin gestagen-tlsly normlis, vagy rvid 3 napnl rvidebb gyenge nincs pecstel jelleg gyakori nincs subdepressiv jelleg magasabb alacsony Tri-Regol Triquilar Anteovin

Javasolt relatv hormonbevitel

476

69. tblzat. tmutat a megfelel fogamzsgtl tabletta kivlasztshoz Vizsglati lelet alapjn

Tnetek hormonstatus benignus mastopathia endometriosis myoma uterin hvelyszrazsg cervicalis hypersecretio androgn-tlsly hirsutismus) nincs nincs nincs (acne, elfordulhat nincs alacsony alacsony kiegyenslyozott nincs nincs oestrogen-tlsly gyakori gyakori gyakori nincs van nincs nincs alacsony magasabb gestagen-tlsly nincs nincs nincs van nincs elfordulhat elfordulhat magasabb alacsony Tri-Regol, Triquilar

genitalis/eml hypoplasia oestrogen gestagen Javasolt ksztmnyek elsknt javasolt: tovbbi ksztmnyek:

Javasolt relatv hormonbevitel

Minulet, Femovan, Rigevidon, Femoden Microgynon

Ovidon, Continuin Anteovin

2.5.3.2.8. Polycysts ovarium syndroma (P.C.O.S.) A polycysts ovarium-syndroma a procreatis peridusban lev nk leggyakoribb endocrin megbetegedse. A velejr lipidanyagcserezavarok, amelyek rszben az androgn-tlsly, rszben a 60-70%-ban trsul insulin-resistentia kvetkezmnyei, jelents szv-r rendszeri kockzattal jrnak. Az insulin-resistentia cskkent glucose-tolerantira, vagy ppen manifeszt diabetes mellitus kialakulsra vezet, viszonylag fiatal korban. Msik veszly az endometrialis rk gyakoribb kialakulsa. Ugyanakkor gyakran jelentkeznek fertilitsi zavarok, s az androgn-tlsly szmos psychs problmt is felvet, gy a krkp szocilis vetlete sem elhanyagolhat. Ilyen meggondolsok alapjn szentelnk nagyobb teret a PCOS ismertetsnek. Lersval mr a mlt szzad kzeptl prblkoztak. Ksbb, 1935-ben Stein s Leventhal ismerteti a virilizl polycysts ovariumok syndromjt, mely magban foglalja a menstrucis cikluszavarokat (oligoamenorrhoea), az anovulatit s a kvetkezmnyes sterilitst, hirsutismust, elhzst, bilateralisan megnagyobbodott sclerocysticus ovariumokat. Ez a lers nagyjbl napjainkban is rvnyes. Az jonnan elfogadott egyik meghatrozs szerint a krisme a hyperandrogenaemia s az idlt anovulatio fennllsn alapszik. Msok szerint hyperandrogenaemia melletti magas LHszint, vagy utbbi helyett az ovariumok ultrahanggal igazolt polycysts jellege a diagnosis kritriuma. Meg kell jegyeznnk, hogy emelkedett LH/FSH arny gyakran, de nem minden esetben szlelhet, s a petefszkek cysticus elvltozsai rendszerint fennllnak, de a

477

diagnosishoz ez sem felttlenl szksges. Van felfogs, mely kizrja a secundaer okokat, gy a daganatokat, a hyperprolactinaemit, a felnttkorban kezdd adrenogenitalis syndromt. Gyakorisgra jellemz, hogy az ultrasonographia bevezetse ta panaszmentes, egszsgeseknek ltsz nk 22-25%-nl krismzik, idiopathis hirsutismusban pedig 87%-ban szlelik. Szablytalan ciklusok (oligoamenorrhoea) s hirsutismus fennllsa esetn 92%-ban tallnak PCOS-t. Ha a ciklus szablyos, elfordulsa 52%. Etiopathogenesise multifactorialis, s ma sem teljesen tisztzott. Az esetek tbbsgben fontosnak tartjk a veleszletett genetikai tnyezt. Tipikus rdgi kr alakul ki, amely ltrejhet brmilyen androgn-tlsly esetn, st akr exogen androgn bevitelre is. A krokok valsznleg vltozatosak: legtbb betegnl alapvet a fokozott androgn-synthesis, egyes esetekben az elgtelen androgn-oestrogen talakuls, msoknl a cskkent androgn-ktds a plasma-fehrjkhez, vagy egy rendellenes gonadotropin-feedback. Az elmletek jelents rsze a peripheris tnyezk szerept emeli ki. Sok szerz szerint az ovarium s a mellkvesekreg androgn-kpzsben szerepl cytochrom P-450-C-17 enzymkomplex (mely 17--hydroxylase s 17/20-lyase aktivitssal rendelkezik) zavarnak van kzponti jelentsge a krkp kialakulsban. a) Az ovariumok androgn-termelse a kt sejt, kt gonadotropin modell alapjn trtnik. Ebben a folyamatban legfontosabb az LH modull hatsa a 17--OH-lase s 17,20-lyase enzymek aktivitsra, melyek az andrognkpzs rate limiting lpst katalizljk (l. a 67. brt). PCOS-syndromban az emltett enzymek fokozott aktivitsa szlelhet. Az ovarialis hyperandrogenismus elssorban a testosteron-szint emelkedsben nyilvnul meg: ez rendszerint nem haladja meg a normlis ktszerest (20-80 ng%). Ovarialis hyperthecosisban ami e krkp keretben szintn hozzjrulhat a hyperandrogenismushoz ez az rtk 200 ng%-ot is elrhet vagy meghaladhat. Azok, akik a PCOS ovarialis eredett ttelezik fel, functionalis ovarialis hyperandrogenismusrl (FOH) beszlnek, s ezt az llapotot az ovariumok LH-irnti fokozott rzkenysgnek tulajdontjk. A primaer mdon emelkedett intraovarialis androgn-termels elmlett tmogatja a folliculus-atresia, illetve -rsgtls fennllta is (dominns folliculus helyett sok kicsi retlen folliculus s a granulosasejtek szmnak cskkense szlelhet). Ez az intraovarialis androgn-tlsly lenne ugyanis felels a tszrs meggtlsrt. Msok szerint viszont ennek oka az elgtelen FSH-secretio. Mr kisadag FSH-kezels is kpes cskkenteni az androgn-szinteket, emelni az oestradiol-secretit s kivltani az ovulatit. Ms androgn hypersecretit kivlt enzym-defectusok is kimutathatk az ovariumban, de ezek ritkn szlelhetk (pl. 3--OH-steroid dehydrogenase-defectus, 17-KS-reductase-elgtelensg, aromatase-elgtelensg). Az ovarilis kiindulst ttelez egyes elmletek eltrbe helyezik a granulosa-sejtekbeli aromatizlsi defectust (ennek alapjn egy PCOS-varinst klntenek el), msok szerint a petefszek autocrin, illetve paracrin ellenrzse borulna fel, pl. inhibin-tlsly rvn, amely fokozn az androgn secretit LH s IGF-I jelenltben mg az FSH-t gtoln. Vannak szerzk, akik activin tlproductit tteleznek fel, amely a progesteron secretit gtolja.

478

3: 3--OH-steroid dehydrogenase; 17: 17--OH-steroid dehydrogenase *: a testosteron fele a nknl androstendionbl kpzdik. Az androstendiont nem rdemes diagnosticai clra meghatrozni, mert mind az LH-, mind az ACTH-stimulatira emelkedik.

A plasma DHT-t nem lehet pontosan mrni, ennek indirect meghatrozshoz 3-androstendiol-glucuronidot kell a vizeletben vizsglni. A theca-sejtek csak androgneket tudnak kpezni, mert csak erre szolgl enzym-garniturkkal rendelkeznek, mg P-450-aromatase expressijuk minimlis, ezrt oestrognkpzsre kptelenek. Ezzel szemben a granulosa-sejtekben az androgn-synthesishez szksges enzymek nincsenek meg, rendelkeznek viszont aromatase, 17--OH-steroid-dehydrogenase, 3--OH-steroid-dehydrogenase enzymekkel, gy ezek oestrogen-synthesisre kpesek. Az LH fokozza az androgn-kpzst a theca-sejtekben, a gondok s a mellkvesekreg szmra kzs steroidogeneticus folyamat serkentsvel. A theca-sejtekben keletkez andrognek diffusio tjn tjutnak a granulosasejtekbe, ahol bellk (fleg androstendionbl) FSH hatsra oestradiol szintetizldik (a petefszkek steroidogenesisnek kt sejt, kt gonadotropin modellje szerint). Az androgn-kpzst intraovarialis feedback szablyozza, mely a 17--OH-lase s a 17,20-lyase enzymek szintjn (mindkett cytochrom-P-450-C17enzym) valsul meg. Az androgn (testosteron) s az oestradiol gtolja, mg az inhibin, az insulin, s az IGF-I fokozza mindkt enzym aktivitst, vagyis az androgn-synthesist. (Gyakorlati aspectus: a gonadotropin-kezelsre rosszul reagl medd betegeknl GHkezelst alkalmaznak, az IGF-I serkentsre). A nagyfok androgn-termelst kivlt LHhypersecretio viszont kedveztlen: atresit okoz (ppen PCOS-ban).
A petefszek-hormonok termelse (kt sejt, kt gonadotropin). (67. bra)

b) A mellkvesekreg fokozott androgn-termelse (ami a DHEAS emelkedst okozza), a PCOS-s betegek csak mintegy felnl szlelhet. A mellkvese-eredet hyperandrogenismus feltehetleg legtbbszr a nem-kezelt klasszikus 21-hydroxylase-, vagy a 3--OH-steroiddehydrogenase-elgtelensg miatt jn ltre. Azrt valszntlen a non-classical (late-onset) forma szerepe, mert ebben alacsony az androgn-szint. A msik felttelezs, hogy korai adrenarche ll be, ugyanis az ilyen lenyoknl a szemremszrzet mr 8,5 ves kor eltt jelentkezik. A hyperandrogn nk felnek kifejezett adrenarchja van. Az ilyen betegeknl ACTH-terhelsre fokozott a 17-OH-progesteron, a 17-OH-pregnenolon, DHEA, androstendion kpzdse, s ez az ACTH irnti fokozott rzkenysg kvetkezmnye.

479

A gyenge mellkvesekreg-eredet andrognek aktv 17--OH-steroidokk (testosteron s DHT) alakulnak a perifrin (a mj, a zsrszvet, s a clszervek szintjn). A kering testosteron fele androstendionbl itt kpzdik, s a kering DHT 60%-a a plasma androstendionbl szrmazik. c) Az oestron-hypothesis. Mint lttuk, PCOS-ban az ovariumban, ill. a mellkvese-kregben fokozott mrtkben kpzdnek andrognek. Az andrognek a peripheris zsrszvetben, aromatase s 17--OH-steroid-dehydrogenase hatsra oestrogenekk, elssorban oestronn alakulnak, az E1/E2 arny megfordulsval. Az oestron pozitv feedback hats rvn serkenti a GnRH-pulsatit, s fokozza a hypophysis LH-sejtjeinek rzkenysgt, melyek nagyobb mrtkben fognak (taln fokozott bioactivits) LH-t secretlni. N az LH-pulsatik frekvencija s amplitdja (vagy csak az amplitd), az jszakai LH-peak dlre vagy dlutnra toldik. Az emelkedett LH-secretio fokozza a 17--OH-lase s a 17,20 -lyase aktivitst s ezzel az androgn-secretit, gy bezrul az rdgi kr. A chronicusan emelkedett oestron-szint cskkenti viszont, negatv feedback hats rvn, az FSH-secretit, s gy krosan megnvekedett LH/FSH arny jn ltre (gyakran >3), amely a betegsg krlettani markere. Az oestrogenek pozitv feedback hatsa folytn hyperprolactinaemia is kialakulhat (az esetek 20-30%-ban). gy ltszik, hogy az egyb krlmnyek kztt (pl. hypothyreosisban) bekvetkez hyperprolactinaemia szintn beindthatja a mellkvesekreg androgen-hypersecretijt, elsegtve bizonyos esetekben a PCOS kialakulst. A persistens mdon fokozott LH-secretio (amely azonban nem ri el az ovulatihoz szksges cscsot), az ovariumokban 1 cm tmrjnl kisebb follicularis cystk kpzdshez vezet, melyek bels theca-sejtrtege hyperplasiss vlik, s nagy mennyisgben termel andrognt. A hyperplasis stromban LeydigBerger-tpus vilgossejtszigetek alakulnak ki, melyek szintn androgneket secretlnak. Mivel az FSH cskkent, a tszk atresisok maradnak, s a granulosa-sejtekben nem trtnik meg az andrognek aromatizldsa oestrogenekk. Az oestron-hypothesist cfolja viszont az a tny, hogy az oestron-szint vltoztatsa nem befolysolja a gonadotropin-szinteket, s az, hogy ltezik ovarialis eredet hyperandrogenismus normlis LH-szinttel is. A rendszerint fennll LH-tlslyt rszben congenitalis oknak tulajdontjk, msrszt felttelezik, hogy az enyhn emelkedett andrognszintek fokoznk a GnRH-neuronok pulsatis frekvencijt. Azt a tnyt, hogy PCOS normlis LH-szint mellett is ltrejhet (fleg kvr betegeknl) gy magyarzzk, hogy ilyenkor az LH-receptorok szma n meg. d) A hyperinsulinismus s a nvekedsi factorok szerept a krkp kialakulsban az utbbi idben sok tanulmny hangslyozza. Gyakran szlelhet insulin-resistentia a PCOS slyos formiban (receptor-hiba, insulin-ellenes antitest vagy postreceptorialis mechanizmusok determinlhatjk), ami az insulin-szint emelkedshez vezet, utbbi pedig a petefszkek androgn-termelst serkenti. A petefszkekben is van insulin-receptor, de itt nem alakul ki PCOS-ben insulin-resistentia. Ugyanakkor, az androgn-tlsly hyperinsulinismust vlthat ki, vagyis e folyamatok klcsnsen fenntartjk egymst. Az insulin az IGF-I-receptorhoz is kpes ktdni (vagy hibrid-receptoron t hat, vagy cskkenti az IGFBP-1-et), s gy az IGF-I-hez hasonlan fokozhatja az LH-receptorok expressijt s az LH induklta androgn-elvlasztst. Az insulin a mellkvesekreg rzkenysgt ACTH irnt ugyancsak fokozza, gy mellkvesekreg-tlmkdst is beindthat. Ugyanakkor

480

a hyperinsulinismus cskkenti az SHBG-szintet (utbbi pedig a szabad androgn-frakci emelkedshez vezet). Egy hasonl krkpben, a HAIR-AN syndromban (hyperandrogenismus, insulin-resistentia, achanthosis nigricans trsulsa) bizonytottan az insulin-resistentia s a kvetkezmnyes hyperinsulinismus vltja ki az androgn-hypersecretit (az insulin sajt ovarilis receptoraira, vagy az IGF-I, IGF-3, NGF, MSA heterolog receptorok tjn hatna). Ltezik olyan vlemny is, hogy az oestradiol alacsony szintje miatt nem alakul ki a minimlis kritikus progesteron-szint, amely szksges az ovulatio kivltshoz. Kvetkezskpp, az anovulatio komplex mechanizmus eredmnye: az LH-peak hinya, az alacsony FSH- s oestradiol-, a magas oestron- s androgn-szint mind szerepel benne. Ezekhez jrul mg az ovarium krgi rsznek a megvastagodsa, mely a tszrepedst mechanikusan is akadlyozza. Fontosnak tartjk az LH- s FSH-secretio desynchronizldst (a normlis ciklushoz kpest), valamint pulsatilitsuk megvltozst is. A hyperandrogenismus felels a jellemz virilizcis tnetek: frfias tpus szrzet, seborrhoes br, acnek, a zsrszvet android tpus eloszlsa, a hang mlylse, a kls nemi szervek elvltozsai (a clitoris s a nagyajkak hypertrophija) ltrejttrt. e) Hypothalamo-hypophysealis, azaz kzponti dereglatik is szerepelnek a krkp kialakulsban, nemcsak az emltett peripheris mechanizmusok (mellkvesekreg ovarium). Tbb ilyen irny hypothesis is szletett, s vannak akik ltrejttt elssorban hypothalamicus dereglatio kvetkezmnynek tartjk. Ezek kzl a hypothesisek kzl emltsre mlt a catecholaminerg dereglatis elkpzels. A n. arcuatusban tallhat LHRH-sejtek hyperactivitst gy magyarzzk, hogy a serkentskrt felel noradrenalin mennyisge megn, mg a gtl jelleg DA tmnysge cskken. A DA-deficit vezetne a 20-30%-ban szlelhet hyperprolactinaemis llapothoz is. A PRL viszont a DHEAS termelst serkenten a mellkvesekregben, ennek lenne az eredmnye a hyperandrogenismus, ami beindtan a PCOS-ra jellemz circulus vitiosust. Egy msik felttelezs szerint a hypothalamus secundaer masculinisatja kvetkezne be, a klnbz etiolgij hyperandrogenismusok miatt. Kimutattk ugyanis, hogy exogen andrognek folyamatos bevitele az LH lland hypersecretijt okozza, ovulatis peak nlkl. Msok szerint, az LH/FSH arny felborulsa nha hypophysaer basophilismus kvetkezmnye lehet. Egy jabb elmlet a hypophysis LHRH irnti rzkenysgnek mdosulsval magyarzza a PCOS ltrejttt, fokozdvn sensitivitsa az LH-secretio irnyba, s cskkenvn az FSH irnyba. (Van olyan elkpzels, hogy cskkent bioaktivits FSH vagy fokozott aktivits LH secretldna.) Mgis, a PCOS centrlis eredete kevss ltszik valsznnek, mert az endogen GnRHelvlaszts korriglsa GnRH pulsatilis adagolsval nem vltoztatja meg a PCOS-ok androgn-termelst. Ugyanakkor azonban az ovariumok androgn-termel llomnynak sebszi megkisebbtse helyrelltja a normlis gonadotropin-secretit. sszefoglalva a PCOS pathogenesisvel kapcsolatos jelenlegi ismereteinket, gy ltszik, hogy az alapelvltozst a petefszkek genetikailag determinlt androgn hyperproductija okozza, melyet extraovarialis tnyezk, fleg az insulin-resistentia kivltotta hyperinsulinismus indukl. Ez a felfogs annl is valsznbb, mert a PCOS csaldon belli halmozdst mutat (az ilyen csaldok frfitagjai a hordozk, s ezek korn kopaszodnak). Egyes szerzk autosomalis dominns rkldsmenetet rtak le, st sikerlt kimutatni egy P450-C17 enzymcomplexet kdol gndefectust is. 481

Ovarium s/vagy mellkvesekreg insulin-resistentia hyperinsulinismus Ovarium androgn hyperthecosis FSH Hypophysis PRL LH
76. bra: A PCOS kialakulsnak hypotheticus mechanizmusa

faggymirigy, szrtsz fokozott aktivitsa

hyperandrogenismus tszatresia Peripheria androgn oestron

GnRH

Klinikai tnetek: A bevezetben emltettek mellett ki kell emelnnk a gyakori android fenotpust, s az android jellegzetessgekkel br gynoid fenotpust. Mskor normlis gynoid fenotpust tallunk. Ez azt jelenti, hogy a krkp klinikai megjelense igen vltozatos: a normlis fenotpus, nem hyperandrogn, rendszeres ciklus, de az echografin polycysts ovariumnak bizonyul esetektl egszen a klasszikus, Stein s Leventhal ltal lert tnetegyttest mutat esetekig. A brn gyakori az acne, a seborrhoea s a megvastagods. A szrzet vltoz mrtkben frfias tpus, hypertrichosis vagy hirsutismus is kialakulhat. Frfias tpus kopaszods szintn jelentkezhet. Gyakori az elhzs, fleg a vllv krnykn. Az izomzat jl fejlett, a csontrendszer is rendszerint frfias aspectus. A kezeletlen esetekben nem ritka a szvinfarktus (oestrogen-deficit miatt); az obezits, a hypertonia, a hyperlipoproteinaemia elsegtik a szvbetegsgek jelentkezst. Az emlk nha hypotrophisak, mskor congestivek, feszlnek s galactorrhoea is elfordulhat (utbbi a hyperprolactinaemia miatt). Egyes vlemnyek szerint fokozott az emlrk kialakulsnak kockzata is. A menstrucis zavarok rendszerint negatv irnyak (oligo-, ame-norrhoea). Gyakran szlelhet praemenstrulis syndroma s termketlensg az anovulatio miatt. Az androgn-tlsly kvetkeztben a clitoris s a nagyajkak hypertrophizldnak. Kezeletlen esetekben felteheten n az endometrilis rk kockzata, fleg dohnyosoknl. Neuro-psychocomportamentalis zavarok jelentkeznek, melyek hyperandrogenismusokban ltalban fellpnek: fokozott ingerlkenysg, impulsivits, depressio, nehz szocilis adaptatio, kisebbsgi komplexumok, nemi mkdsi zavarok, st suicid tendencia is.

482

A PCOS gyakran ms elvltozsokkal trsul: congenitalis adrenalis hyperplasival, Cushingsyndromval, hyperprolactinaemival vagy HAIR-AN syndromval. Ilyenkor fennllnak az emltett krkpek tnetei is. Paraclinicai s laboratriumi vizsglatok: Az egyik legfontosabb paraclinicai mdszer a ngygyszati vizsglat s ennek keretben az echographia. A szerzk jelents rsze szerint ez a diagnosis alapvet felttele. Ez kimutatja a petefszkek megnagyobbodst, ill. microcystinak jelenltt. Adams s mtsai (1985) kritriumai alapjn legalbb nyolc (msok szerint 5-6), 8-10 mm krli (de <10 mm) tmrj folliculus mutathat ki az ovarium szlhez kzel, mg a centralis stroma hyperplasis s hinyoznak az rett tszk. A stroma mreteit megtlni nehz, PCOS-ben a petefszek volumennek legalbb 25%-t kell kitennie. jabban lertak egy quantitativ, computerizlt echographis technikt a stroma objektv lemrsre (Dewailly s mtsai, 1994). Nha ovarium-biopsia elvgzse is szksges. Ha amenorrhoea ll fenn, progesteron-tesztre normlis vlaszt kapunk. Hormonmeghatrozsok: LH rendszerint emelkedik (pl. 20-30 NE/mL-re, 5-25 NE/mL normlrtkek mellett), de ovulatis cscs nem kvetkezik be; az FSH normlis vagy cskkent; gy az LH/FSH arny megnvekszik, 2-3 krl van; LHRH-prbra az LH fokozottan vlaszol; PRL-szint az esetek 20-30%-ban emelkedik; SHBG-szint cskken, s ez hozzjrul a fokozott androgn-hatshoz; az sszandrogn-szint n, elssorban a plasma-testosteron (akr 4,5 ng/mL fl) s fleg a szabad testosteron (magyarzat: az androgn-szint emelkedse cskkenti az SHBG-t) gyakran csak a szabad testosteron-szint emelkedik, ezrt meghatrozst rutinszeren el kell vgezni; a testosteron-szint nem cskken DXM-suppressira; az androstendion is emelkedik; a DHT s a gyenge andrognek (DHEAS) szintje ugyancsak megn (a vizeletben is), a 17-KS rtke 18 mg/24 h felett van (az A + E emelkedik). Az androgn-szint nem fgg szorosan ssze az androgenisatis tnetekkel ezek inkbb egy androgn-metabolittal, az 3-androstendiollal s glucuronidjval vannak kapcsolatban; az oestradiol, a follicularis kzpfzis rtkei krl van (normlis rtkek: 0,11-0,33 mmol/L, illetve 0,29-0,84 mmol/L, a follicularis, ill. a lutelis fzisban, mg az ovulatio idejn 0,58-1,28 mmol/L-ig emelkedik). A plasma oestron-szintje magasabb, gy az E1/E2 arnya megn. A magas oestron-szint az andrognek fokozott peripheris conversijnak tulajdonthat, mely a zsrszvet szintjn, aromatase hatsra trtnik. Az oestron precursora az androstendion, mely csak kismrtkben ktdik fehrjkhez, s gy a conversio szmra jobban hozzfrhet. Az oestradiol elanyaga viszont a testosteron, mely nagyrszt (90%ban) fehrjhez (SHBG-hez) ktdik, gy az aromatisatio szmra kevss hozzfrhet; a progesteron-szint a vrben alacsony (normlis: 1,1-4,1, illetve 11-35 mmol/L a follicularis, ill. a lutelis fzisban). A progesteron-metabolit pregnandiol alacsony vagy hinyzik a vizeletben (normlis: 4-6 mg/24 h Allen-mdszerrel); vgl, de nem utolssorban meg kell emltennk a gyakori hyperinsulinaemit, mely az insulin-resistentia kvetkeztben alakul ki, s sok szerz szerint alapvet szerepet jtszik a PCOS ltrejttben.

483

A hormonlis eltrsek mg nyilvnvalbbak, ha a PCOS-os betegeket elhzott s nemelhzott csoportokra osztjuk. Az elhzottaknl kifejezettebb a hyperinsulinaemia, a szabad testosteron s az oestron emelkedse, s alacsonyabb az LH, az SHBG, az IGFBP-1 (IGFbinding protein-1) s a GH szintje, mint a sovny alcsoportnl (Insler s mtsai, 1993). A hormon-szintek kapcsolatban vannak a klinikai megnyilvnulsokkal is: a rendszeres havi vrzs PCOS-os betegek LH, FSH, testosteron, androstendion s insulin szintje alacsonyabb, mint az oligoamenorrhoesok.
70. tblzat. PCOS-os betegek hormonprofilja

Hormon LH/FSH arny szabad s teljes testosteron androstendion DHEAS oestron insulin-szint prolactin

Vltozs irnya Hormon (kb. 30%) SHBG* progesteron pregnandiol oestradiol

Vltozs irnya kzprtk krl

* sex- (steroid-) hormone-binding globulin (nem hormon, de serum-szintje befolysolja a nemi hormonok szabad, azaz aktv fractijt)

Az LH-dependentia kimutatsa: Az ACTH-dependentia kizrsra el kell vgezni a DXMprbt. Az egszsges nknl szlelt DXM-suppressio normlrtkei: szabad testosteron < 27 pmol/L, DHEAS < 70 g/dL. Aktivls GnRH-analgokkal: Napharelin-teszt: 100 g iv., az LH mrse ngy rig, a 17OH-progesteron mrse 16-24 rig; kzben DXM-suppressit vgznk. A teszt pozitv, ha a 17-OH-progesteron > 7,8 nmol/L, ami a 17--OH-lase fokozott aktivitsra utal. A prba a functionalis ovarialis hyperandrogenismus (FOH) diagnosztizlsra hasznlhat, amely az egyik elmlet szerint a PCOS kiindulsi alapjt kpezi. A diagnosis mellett szl, ha az LHRH-analg (Napharelin-teszt) emelkedett 17-OH-progesteron-szintet okoz, s ugyanakkor DXM-ra nem supprimldik a szabad testosteron. Suppressio GnRH-analgokkal: Ilyen a triptorelin depot-teszt:1 amp. Decapeptyl depot (3,75 mg triptorelin) beadsa utn az LH-dependens testosteron-emelkeds megsznik. Suppressio anticoncipiensekkel: egy cycluson t vgezzk, majd a harmadik ht vgn vizsgljuk a szabad testosteron-szintet, ami cskken. Elklnt krisme: Minden hyperandrogenismussal jr krkptl, gy hyperthecosistl (itt kifejezettebb az androgn-tlsly, gyakoribb a virilismus); adrenogenitalis syndromtl: nha PCOS mellett adrenlis androgn-tlsly is fennll; ilyenkor nagyon nehz, olykor egyenesen lehetetlen eldnteni, melyik androgn-termels az elsdleges; a gyenge-andrognek pl. DHEAS felszaporodsa mellkvesekreg-eredetre utal; Cushing-syndroma tneteinek egyidej fennllsa szintn mellkvesekreg-eredet mellett szl. Fontos a plasmatestosteron-szint s a 17-KS sszehasonltsa is (elbbi PCOS-ra, utbbi ers felszaporodsa mellkvesekreg-eredetre utal) ;

484

 androgn-termel ovarium- vagy mellkvesekreg-eredet daganatoktl: gy az ovariumtumorok kzl az arrhenoblastoma (fiatal lenyoknl), a lipoid daganat s a hilussejtes tumor (utbbi fleg post-menopausban) gyakoribbak; gastrointestinalis tumor-metastasisok is okozhatnak az ovariumokban androgn-termelst; Cushing-syndromtl; idiopathis hirsutismustl ; gygyszerhatsra kialakul virilismustl (andrognek, anabolicumok, egyes progesta-gnek pl. danazol, valamint phenytoin, fenotiazinok, minoxidil, diazoxid, metopyron tarts hasznlata stb.). Gyakorlati diagnosticai teendk: hirsutismustl mentes ovull betegek esetben: klnsebb teend nincs (kezelsre viszont Diane-35R hasznlhat); hirsutismusos ovull betegeknl: testosteron-, androstendion-vizsglat (ezek emelkedettek); hirsutismusos nem-ovull betegnl, rendetlen cyclussal: cortisol, testosteron, prolactin, ACTH-prba, DXM-suppressio; ha lehet, DHEA-vizsglatot is kell vgezni. Elklntend ugyanakkor primaer ovarialis elgtelensgtl (FSH emelkedett, oestrogenek cskkentek); secundaer, hypothalamo-hypophysealis laesio okozta petefszek-elgtelensgtl; Asherman-syndromtl: normlis nemi hormonszintek, az amenorrhoea nem vlaszol oestro-progestativ-prbra, hysterosalpingographia tisztzza a diagnosist. Szvdmnyek: Endometrium-hyperplasia, ami endometrialis carcinomt vlthat ki. Ennek oka egyrszt az, hogy az endometrium tartsan ki van tve a progesteron ltal nem ellenslyozott oestrogen-hatsnak, msrszt a nagy mennyisgben termeld oestronnak lehet carcinogn hatsa. Ezrt lnyeges, hogy megfelel kezelssel rendszeresen vltsuk ki az endometrium lelkdst, s ugyanakkor ellenrizzk (fiziklisan, illetve kenettel) az esetleges transformatio lehetsgt. Az infertilits szokvnyos komplikci, gyakoribb az emlrk kialakulsa is. Kezels: Mivel a betegsg etiolgija nem teljesen ismert, a klnbz kezelsek nem jelentenek oki kezelst, csak pathogenetikai beavatkozst, annak rdekben, hogy a kros trtnsek rdgi krt megszaktsuk. Ugyanakkor figyelembe vesszk a beteg panaszait s gyermek irnti hajt is. A kezels irnyulhat a hyperandrogen llapot kvetkezmnyeinek cskkentsre, az ovulatio-inductira, illetve a hossztv szvdmnyek megelzsre. A testsly cskkentse az egyik legegyszerbb therapis lehetsg. Lertk, hogy a testsly 5%-os cskkentse mr komoly javulst eredmnyezhet, az insulin-szint cskkensre, az SHBG s IGFBP-1 szintjnek emelkedsre vezetve. A testtmeg cskkentse a ksi szvdmnyek (cukorbetegsg, magasvrnyoms, szv-r rendszeri betegsgek, hyperlipidaemia) megelzst is szolglja. A hyperinsulinismus megszntetsre trekv therapis beavatkozsok szintn javtjk a beteg llapott, cskkentvn az LH s a testosteron szintjt, s javtjk az ovulatio-inductio eslyt. Ilyen clra alkalmaztak diazoxidot, octreotidot, s jabban az insulin-resistentia cskkentsre metformint (MeguanR).

485

Az androgenisatis tnetek (hirsutismus s acne) kezelse: Az acnekat elszr szlesspektrum antibioticumokkal kell kezelni, mert ltalban fellfertzttek. Az ovarialis androgn-termelst supprimlni igyeksznk (pl. anticoncipiensekkel). Prbljuk befolysolni az andrognek plasma-fehrjkhez ktdst (oestrogen-kezelssel), s gtolni az androgn-precursorok aktv andrognn trtn talakulst (fogykra, finasterid). Az androgn-hats gtlsra a clszervek szintjn antiandrogneket (cyproteron-acetat, flutamid, spironolacton) alkalmazhatunk. Megjegyezzk, hogy a fleg CAH-ban alkalmazott glucocorticoid-kezels (este 0,5 mg DXM vagy 5-10 mg prednisolon) PCOS-ben is gyakran javtja a rendetlen mensest. (Zrjelben jegyezzk meg, hogy klasszikus CAH-ban a normlis 17-OH-progesteron- s renin-szint az elrend cl, nem-klasszikus formban pedig a 70 g/dL-re cskkentett DHEAS-szint.) Ketoconazol (NizoralR) 400 mg napi adagban a steroid-synthesist gtolja. Mrskelt hats hirsutismusban, gyakori mellkhatsokkal (hnyinger, szraz br, viszkets, transaminaseemelkedsek). Kifejezett mj-toxicitsa miatt tartsan nem alkalmazhat. Antiandrogneket is adhatunk, fleg a cyproteron-acettot (cskkenti a testosteron-szintet, nveli eliminatijt, s verseng vele az androgn-receptorok irnt), valamint flutamidot, nilutamidot (ezek selectiv antiandrognek), finasteridet (5--reductase-gtl). Az antiandrogn-kezels abbahagysa utn egy-kt ciklus ovulatoricus lehet. Flutamid (FugerelR) 2250 mg/nap adagban hasznlatos. Nem-steroid andrognreceptorantagonista s fogamzsgtlval kell kombinlni. Hepatocellularis krosodst okozhat. Finasterid (ProscarR), gtolja az 5--reductaset. Szerkezetileg 4-aza-steroid, napi 5 mg-os adagban hatkony a hirsutismus, acne, frfias kopaszods kezelsben. Spironolacton 50200 mg napi adagban a cyproteron-acetthoz hasonl hatkonysg. Cskkenti a steroidogenesist s bloklja az androgn-receptorokat. Trsthat medroxyprogesteronnal vagy cyproteron-acetttal. Rendetlen vrzseket, galactorrhoet okozhat, ezrt fogamzsgtlval kell kombinlni. Az androgenisatis tnetek cskkentsre alkalmazhatunk medroxyprogesteron-acettot (nagy adagokban cskkenti az LH-t s a testosteront, de hyperprolactinaemit okozhat, viszont j eredmnnyel adhat kis adagokban a ciklus msodik felben). Ms vlemny szerint a progesteron-kezels nmagban nem cskkenti az androgn-szinteket, csak az endometrilis-rk rizikjt fokoz oestrogen-tlslyt ellenslyozza. Orlis anticoncipienseket ugyancsak hasznlhatunk, oestro-progestativ kombincik formjban, elkerlve azonban az ers androgn-hats norsteroidokat, s elnybe rszestve a harmadik genercis progestagneket. Antiandrogneket is alkalmazhatunk oralis anticoncipiensek sszettelben. gy, pl. a cyproteron-acettot oestrogennel trstva kiterjedten alkalmazzk Diane-35R, Diane-50R formjban. Ezek cyproteron mellett ethinyloestradiolt is tartalmaznak, 35, ill. 50 g-os adagban. Kifejezett hirsutismus esetn a Dianet trsthatjuk nagyobb adag, sokszor napi 50-100 mg cyproteronacetttal (pl. a cyclus els 10 napjn alkalmazott AndrocurR formjban, az els hat hnap sorn). Ez a kombinci nemcsak a receptorok szintjn kifejtett antiandrogn-hats rvn hat, hanem az ovarialis androgn-szintet, valamint az LH-t is cskkenti, mg az SHBG-t emeli. A seborrhoea s az acne hrom hnapos kezels utn rendszerint megsznik, de a szrzet nvekedst csak minimlisan 6 hnapos kezels befolysolja. A szrzet ksbbi reaglsa annak tulajdonthat, hogy a szrtszk lettani ciklusa hossz. Van akinl csak egy-msfl v mltn cskken a fokozott szrzet (60-80%-ban); 9-12 hnap mlva alakul ki a

486

maximlis hats, amire az androgn alopecia is vlaszol (50%-ban); visszatrnek az ovulatis ciklusok, ltrejn a terhessg lehetsge. Az antiandrogn-kezelsnl hatsosabbnak bizonyult a GnRH-analgok alkalmazsa, melyek 3-6 havi adagols utn hatkonyan cskkentik nemcsak a gonadotrophormonok, hanem a testosteron vrszintjt is, illetve a vizeletben rtett androgn-metabolitok mennyisgt. Ilyen pl. a GnRH-agonista (Decapeptyl depotR) kezels, 6 hnapon t, fogamzsgtlval esetleg 0,5 mg DXM-nal trstva. Htrnya, hogy igen drga. Meg kell jegyeznnk, hogy az antiandrogn, illetve GnRH-analg alkalmazsa a betegsg progressijt is kedvezen befolysolja. Az infertilits (anovulatio) kezelse: Ha a beteg fertilitsnak helyrelltst hajtja, ovulatit indukl gygyszereket alkalmazhatunk: elssorban clomiphen-citrtot (ClostilbegytR, ClomideR) amelynek bevezetse komoly elrelpst jelentett a PCOS kezelsben. Ezzel kedvez (70-80 %-os) ovulatis rtt rhetnk el, a terhessgi rta azonban sokkal kisebb (30-40 %). Ez a jelents klnbsg egyrszt annak tulajdonthat, hogy az FSH-secretio mellett az LH-t is fokozza (ami kedveztlen a teherbejuts szempontjbl), msrszt a cervix-nykra s a mhnylkahrtyra (is) kifejtett antioestrogen hatsnak kvetkezmnye. A clomiphen-citrtot 3 vagy 6 hnapon keresztl alkalmazhatjuk (lehet 2-350 mg/nap adagban is, 5-7 napon t). Ha nem vltja ki az ovulatit, ksbb megismtelhetjk (megint 3 ciklus alatt, vagy akr tbb ideig). Ha jra sikertelen a kezels, adagolhatunk clomiphent antiandrognekkel trstva is. Utbbi idben j eredmnyekrl szmoltak be az insulin-resistentit cskkent metformin kombinlsa rvn. Egyb gygyszerekkel ugyancsak trsthat, gy oestrogennel, glucocorticoidokkal, bromocriptinnel, hCG-vel, vagy hMG- plussz hCG-vel. Clomiphen-resistens esetekben alkalmazhatunk gonadotropinokat, gy human menopausalis gonadotropint (hMG), recombinns FSH-t kis adagokban (75 NE/nap), vagy kombinltan hMG/hCG-t. A gonadotropinok alkalmazsnak elnyei: sikeres ovulatio-inductio, a terhessgi rta a laparoscpos drilling (l. a tovbbiakban) eredmnyvel egyezik, ezzel szemben nincs adhesis veszlye. Htrnyai: magas a spontn abortusok szma, fennll az ovariumok hyperstimulatijnak lehetsge (ez klnben a clomiphen tladagolsa sorn is bekvetkezhet), s gy gyakori a multiplex terhessg, monitorizlst ignyel s drga. A hagyomnyos hMG-kezelssel (melyet emelked s egyni adagolsban alkalmaznak) kb. 80%-os cumulativ terhessgi rtt rhetnk el 6 hnap alatt, de a hyperstimulatio veszlye elgg nagy. Chronicus, kis dzis kezelssel az FSH-kszb elmletnek megfelelen nem lpjk tl az ovarium FSH-szksglett. Az emltett kszb egynileg vltozik (5,7-12 NE/L), amit ha meghaladunk, multifollicularis tszrst (vagyis hyperstimulatit) vltunk ki (Van Der Meer s mtsai, 1994). Hagyomnyos kezels sorn az FSH-t az emltett kszbrtknl sokkal nagyobb adagokban adjk, s ez vltja ki a hyperstimulatit. Ha viszont kis adagokat alkalmazunk, s az adagot csupn 7 napos intervallumokban kismrtkben emeljk, ez az olykor slyos szvdmny elkerlhet. Tiszta, recombinans FSH-ksztmnyeket (pl. PuregonR), kis dzisokban alkalmazva, az eredmnyek ugyancsak javthatk s a hyperstimulatio gyakorlatilag elkerlhet. Adhatunk GnRH-analgokat is (pl. Decapeptyl depotR vagy buserellin-tartalm SuprecurR orrspray) a korai LH-cscs kivdsre (mely rontja a sikeres tszrst s cskkenti a

487

terhessgi rtt), ill. az LH fokozott s tarts secretijnak megszntetsre (mely korai abortust eredmnyezhet). Tartsabb adsuk utn rebound-hats kvetkezik be, vagy ovulatioinductit alkalmazhatunk gonadotropinokkal (a GnRH-analgok s a hMG egyttes alkalmazsa tbb mint 10 ves mltra tekint vissza, s ma mr elssorban az asszisztlt reproductio keretben kiterjedten alkalmazzk), esetenknt pedig pulsatilisen adott LHRHval. Kimutattk, hogy az utbbi (90-120 percenknt adagolva) hatkonyabb, ha eltte LHRHanalggal suppressit vgeztek. Ez a kezels a msodik cyclusban hatkonyabb, mint az elsben. 5000 NE ChoriogoninR alkalmazsa jobb ovulatio-trigger, mint 200 g LHRHanalg, mert LHRH utn corpus luteum-elgtelensg jelentkezhet. A pulsatilisen alkalmazott GnRH-ksztmnyek kombinlhatk hCG-vel is. Clomiphen-resistens esetekben ovulatio-inductit (ha nem asszisztlt reproductio a clja) laparoscpos, n drilling mdszerrel is vgezhetnk. Ennek felttele, hogy a beteg PRLszintje, endometrium-biopsija, uterus-re normlis, tubi tjrhatk legyenek. Ugyanakkor a partner spermalelete is normlis kell legyen, s a paciens bele kell egyezzen a mttbe. Mtti technikja abbl ll, hogy electrocoagulatival vagy laeserrel (laparoscpos electrocoagulatio, vagy laeseres coagulatio, ill. a cystk cauterezse) 10-12 krlrt roncsolst (lyukat) idznk el a petefszek stromjban, az androgn-secretio cskkentsre. A petefszek fellett kimlni kell, mert ott helyezkednek el a primordialis tszk A beavatkozs utn mr 48 ra mlva cskken az LH-, a testosteron- s az androstendion-szint, s emelkedik az FSH. Egy ilyen kezels tbb ciklust eredmnyez, melyek sorn csak egyetlen tsz rik meg, s gy nem fokozdik a multiplex terhessgek szma. Kisebb az abortus valsznsge is, s olcsbb, mint a gonadotropin-kezels. Htrnyai: az altats rizikja, a mtti kockzat (srlhetnek a hasregi szervek, illetve komolyabb roncsols utn ovarium-atrophia lphet fel). Elfordulhat suprainfectio, gyullads vagy tlyog keletkezsvel (ezrt szksges antibioticum-profilaxis). Egy vizsglat szerint az ovulatio ugyanolyan arnyban jelentkezett utna, mint gygyszeres kezelssel (kb. 50%-os ovulatis rta s ugyanilyen terhessgi rta). Miutn azonban sszenvsek (kisebb szmban ugyan, mint kkimetszs utn) s korai climax jelentkezhet, nem ajnlhat, amg nincsenek hossztv nyomonkvetses megfigyelsek. Egyb sebszi kezelsi lehetsgek: a cystk punctija, egyszer corticalis incisio, a stroma s a hilus excisija vagy kresectio. Sebszi beavatkozsokhoz csak akkor folyamodunk, ha a konzervatv lehetsgek minden formjt kimertettk. Ha a sebszi kezels eredmnytelen, 3-6 hnappal utna prblkozhatunk gonadotrophormonokkal ovulatit kivltani vagyis a sebszi mdszerek kombinlhatk konzervatv kezelssel is. jabb lehetsg az in vitro fertilisatio, amelyre itt rszletesen nem trhetnk ki. Az eljrs sorn elzetesen clomiphen-citrtot vagy GnRH-analgot s gonadotropint adnak. gy ltszik, hogy hatkonysga megegyezik a tuba-elzrdsos betegeknl elrt eredmnyekkel. retlen ovocytk in vitro megrlelhetk. Hyperprolactinaemiban bromergocryptint adunk, 2,5-10 mg-ot naponta, tbb hnapon keresztl. Hypothyreosis esetn (fleg enyhe formiban jelentkezhet PCOS) pajzsmirigyhormonokat adagolunk. Nha az adrenalis andrognek supprimlsa rdekben corticotherapit is alkalmazhatunk (prednison 5 mg, vagy mg inkbb DXM 0,5 mg este), de ezt a kezelst sokan tlhaladottnak tartjk. Kozmetikai kezels:

488

Szkts hydrogenperoxyddal: vkony szrszlak esetn hatkony, br-irritatio gyakori. Borotvls: nem gyorstja a szrnvekedst; nem rontja a gygyszeres kezels hatkonysgt; javtja az electrolysis hatsait, olcs, egyszer, biztonsgos, de ers szrzet esetn borosts marad az arc. A szrszlak kitpdesse: enyhe hirsutismus esetn lehet hatkony; idignyes, folliculitisek, hegeseds, a br megvastagodsa jelentkezhet. Equivalens a gyantzssal, csak kisfok s finom szrzet eltvoltsra alkalmas. Kmiai depills: szrtelent krm feloldja a szrszlat (kmiai borotvlkozs), kevsb marad borosta, de gyakori a br-irritatio; Electrolysis: vgleges szrtelents, de nem mindig hatkony. Jl kiegszti a gygyszeres kezelst. 2.5.3.2.9. Egyb eredet virilisatis syndromk s hirsutismusok Az ember szrzete hrom tpusba sorolhat: bisexulis (mely mindkt nemnl elfordul, s kismennyisg testosteron hozza ltre), asexulis (kifejldsben a testosteronnak nincs szerepe), illetve frfias tpus (normlisan csak a frfiaknl jn ltre, nagymennyisg testosteron hatsra). A tpusok localisatijt l. a testosteron hatsainl (a here fejezetben). Virilisatirl akkor beszlnk, ha nkn frfias tpus (vastag, kemnyszl, durva tapintat szrszlak) s jellegzetes localisatij (az arcon szakll, bajusz, bark , a linia albn, presternalisan, nha az emlbimbk krl, illetve a hton, interscapularisan) szrzet jelentkezik. Hirsutismus esetn a localisatio hasonl, de a szrzet megjelense intenzvebb, az egsz testet bebortja. A hypertrichosis ugyancsak kifejezett szrzet-nvekedst jelent, de az illet nemre jellemz regionalis eloszlssal. A virilisatio s a hirsutismus lehet hyperandrogenismus kvetkezmnye, de egyb okai is lehetnek. Hyperandrogenismus esetn rendszerint ms tnetek is jelentkeznek: cikluszavarok, infertilits, clitoris-hypertrophia, hangvltozs. Etiopathogenesis: leggyakrabban idiopathis, a szrtszk fokozott androgn-rzkenysge okozza; congenitalis adrenogenitalis syndroma, a mellkvesekreg (vagy a petefszek) enyhe enzym-defectusait is belertve, melyek fokozott androgn-synthesisre vezetnek; jabban felttelezik, hogy tarts stressz hatsra is bekvetkezhet; fokozott androgn synthesis a mellkvesekregben vagy az ovariumokban, androgn-termel daganatok kvetkeztben; egyb endocrin krkpekben: Cushing-syndromban, hyperprolactinaemis llapotokban, acromegaliban, a gyenge andrognek fokozott peripheris talakulsa ers andrognekk; a szabad androgn-frakci megnvekedse az SHBG cskkense miatt (pl. cskkent mjbeli synthesis hypothyreosisban, vagy fokozott androgn-termels hatsra); az andrognek mjbeli metabolisatijnak vagy kirlsnek zavarai; klnbz gygyszerek, pl. androgen-anabolicus steroidok (norsteroidok: nortestosteronszrmazkok, l. NorbetalonR, DecanofortR), s ms androgn-tartalm hormon-ksztmnyek

489

(pl. EstrotestR), phenytoin, egyes (norsteroid progestageneket tartalmaz) anticoncipiensek stb. (l. a PCOS-nl). Klinikai tnetek szempontjbl ltalnossgban utalhatunk a felnttkori congenitalis adrenogenitalis syndromnl vagy a PCOS-nl lertakra. A krkp konkrt megjelense lnyegesen mdosul az elidz okok fggvnyben. lipid Dita: rost Obesitas -endorphinok Hyperinsulinismus s insulin-resistentia

SHBG

Hyperoestrogenismus szabad oestrogen-szint kros pulsatilis LH-secretio ovarialis insulin IGF-I receptorok

dopaminergaktivits

szabad testosteron-szint

ovarialis steroidogenesis

serum-LH Hyperandrogenismus
77. bra. A hirsutismus pathogenesise

A hirsutismus kivizsglsa Klinikum (hirsutismus tnye, kezdete, dysmenorrhoea, obesits, sterilits) A hypertrichosis okai: congenitalis; betegsgekben: hypothyreosis, anorexia nervosa, porphyria; gygyszerek: diphenylhidantoin (FenitoinR), minoxidil, diazoxid, cyclosporin stb. Ferriman s Gallwey szerinti rtkels: 9 terlet, 0-tl 4-ig, 8 score felett hirsutismus; Hvelyi ultrahang-vizsglat: normlis populatiban a PCOS elfordulsa 22% volt, teht nmagban nem diagnosticus (Clayton s mtrsai, 1992, Clin.Endocrin. 37, 127); Vrcukor-terhels, lipidprofil stb. (l. a tovbbiakat). Laboratriumi s paraclinicai vizsglatok: F clunk a hyperandrogenismus jelenltnek vagy hinynak kimutatsa. Ennek rdekben vizsgljuk: az andrognek plasma-szintjeit, gy az ssz- s szabad-testosteront, az n. gyenge andrognek (DHEA, androstendion) szintjt is; 490

 a vizelet androgn-metabolitjait: 17-KS (ha lehet frakcionltan is). Ha a plasma-andrognszintek s a vizelet androgn-metabolitok ersen emelkednek, mellkvesekreg- vagy petefszek-daganatra kell gondolnunk. Ilyen esetben a suppressis prbk hatstalanok. ki kell zrnunk a PCOS-t (szksges vizsglatokat lsd elbb); kpalkot vizsglati eljrsokat (ultrasonographia, CT stb.) akkor alkalmazunk, ha alapos gyan van mellkvesekreg- vagy petefszek-daganatra (kifejezett virilisatio, magas androgn, illetve 17-KS rtkek), illetve PCOS-ra. A hirsutismus egyszerstett racionlis kivizsglsa: Enyhe hirsutismus, szablyos menses s ovulatio: Hormonmeghatrozs szksgtelen. Az androgn-szint lehet emelkedett, lehet enyhe CAH, de a betegek jobban reaglnak Diane-35re, mint DXM-re. Hirsutismus, oligo- vagy amenorrhoea: Vizsgland: testosteron, 17-OH-progesteron, DHEAS, prolactin, FSH, LH a cyclus elejn. Magas testosteron (6-10 nmol/L) tumorgyans, UH, CT, MRI, angiographia indokolt. Ha egyedl a testosteron emelkedett, s csak enyhn, az PCOS mellett szl, kezels szksges. Ha a testosteron, s/vagy a DHEAS, s a 17-OHprogesteron emelkedett, akkor DXM-suppressio javallt. Enyhn emelkedett 17-OH-progesteron esetn ACTH-terhels vgezhet (nem-klasszikus heterozygota CAH). Az androstendion meghatrozsa nem specifikus vizsglat, de DHEAS-tal val egyidej s ACTH-dependens emelkedse fokozott, ill. korai adrenarche mellett szl.

491

Cortisol Testosteron (szabad) DHEA-sulphat DXM-suppressio, 1 mg/m2 5-7 napig (pl. 2 mg 5 napig) subnormlis androgn-suppressio normlis cortisolsuppressio PCOS androgn-termel daganat
* emelkedett DHEAS-vlasz

normlis androgn-suppressio abnormlis ACTH-teszt* korai adrenarche CAH normlis ACTH-teszt acromegalia idiopathis prolactinoma

subnormlis cortisolsuppressio Cushing

78. bra. A hyperandrogenismus differencildiagnosztikja

Kezels: Ha lehetsges, etiolgiai kezelst vgznk (pl. androgn-termel daganatok kiirtsa). Kimutathat endocrin zavarnl, ennek tarts kezelse vezethet eredmnyre (pl. Cushing-kr, adrenogenitalis syndroma, hypothyreosis, hyperprolactinaemia). A virilizl gygyszereket ha lehetsges el kell hagyni. A frfias tpus szrzet megszntetsnek leghatkonyabb lehetsge jelenleg a kozmetikai beavatkozs, amelynek azonban komoly htrnyai vannak. Igen elterjedt tmeneti hats eljrsok: a szrszlak kitpse, leborotvlsa vagy a gyants epills; vegyi szrtelentket is alkalmaznak, ezek irritlhatjk a brt. Az egyetlen tarts hats helyi kezels a szrtszk roncsolsa elektrolzissel, mely igen fraszt s kellemetlen eljrs. Antiandrognekkel is prblkozhatunk, gy cyproteron-acetttal (pl. Diane-35R, Diane-50R), flutamiddal, spironolactonnal. Az androgn-synthesist gtl ketoconazol alkalmazsa mjtoxicitsa miatt nem ajnlatos. GnRH-analgok, anticoncipiensek fleg a PCOS-ban hasznlatosak (lsd ott). 2.5.3.2.10. Hyperluteinismus Fokozott progesteron-elvlaszts jellemzi, rendszerint tmeneti jelleg. Etiolgia: Corpus luteum persistens okozhatja (nagyon ritkn), vagy srgatest-cysta, amely a ciklus msodik felben jn ltre, clomiphen- vagy gonadotropin-kezels kapcsn. A srgatest daganatai ritkk. Terhessg, mola, vagy chorionepitelioma keretben is fellphet. Klinikai tnetek: Kezdeti terhessget utnozhat, az alaphmrsklet 37 C krl llandsul, de a terhessgi tesztek negatvak. Amenorrhoea, emlfeszls, az emlbimbk fokozott pigmentcija jellemzi, mskor azonban mhvrzsek (metrorhaggik) jelentkeznek.

492

Laboratriumi tnetek: A plasma progesteron-szintje, s a vizelet pregnandiol-tartalma magas. A hvelykenet progesteron-tlslyra utal. Elklnt diagnosis: secundaer amenorrhoetl, dysfunctionalis meno-metrorrhagiktl (ezek oka rendszerint hyperoestrogenismus), fibromyoma okozta mhvrzsektl, rszleges vetlstl, spontn rupturja esetn akut hastl, ritkn mhenkvli terhessgtl kell elklnteni. Kezels: Ha a cysta megreped, mtt szksges. Persistl srgatest esetn spontn regresszira is szmthatunk. A hormonalis zavart ki kell egyenslyozni. 2.5.4. A nemi mkdsek lettani alkonya: a menopausa s andropausa 2.5.4.1. Climax s menopausa A climax (climacterium) a gonad-mkdsek lettani alkonya, amely a sexualis rettsgtl az regkorig tart, s kb. 10-20 vet foglal magban. A menstrucis ciklusok megsznse rendszerint fokozatosan kvetkezik be; csak a nk kis hnyadnl marad ki egyszerre a vrzs. A vltozs kort vagy climaxot idben a legjobban a menopausval lehet jellemezni. Menopausa alatt rtjk a menstrucis vrzs kimaradst legalbb 1 v idtartamra. Ez 45-55 ves kor kzt brmikor jelentkezhet, eurpai tlagban az 51 ves letkorra esik. A climax ltrejttnek mechanizmusa nem teljesen tisztzott: a tbbsg peripheris eredetnek tartja (a primaer, fejldkpes tszk megkevesbedsvel, majd eltnsvel magyarzzk), msok inkbb a kzponti szablyozsnak tulajdontanak benne szerepet (a hypothalamo-hypophysealis mechanizmusok elgtelensge vltan ki); valsznleg mindkt mechanizmus szerepel kialakulsban. A menopausa primaer lettani petefszek-elgtelensg kvetkezmnye, ami a nemi hormonok cskkensre s a gonadotropinok secretijnak fokozdsra vezet. Menopausban az FSH sokkal jobban emelkedik, mint az LH, s ennek egyik oka az inhibin-secretio cskkense. Msik ok: a hypothalamicus gonadotropin-oscillator (syn. Zeitgeber, biological clock, pulse generator, pacemaker,) involucija, mely mr nem kpes cyclikus LHRH-secretio biztostsra. Climaxos panaszok mr jval a menopausa eltt jelentkeznek s utna is tartanak. Ma mr inkbb perimenopausrl (vagyis a menopausa krli idszakrl) beszlnek. Msok ezt a terminust a menopaust kzvetlenl megelz idszak jellsre alkalmazzk. Korai menopausa esetn, a petefszekmkds 40 ves kor alatt sznik meg; ennek oka nha ismert (l. a petefszekmkds elgtelensge fejezetben), nha ismeretlen, lehet familiris, s dohnyz nknl gyakoribb. A mestersges menopaust a petefszkek kiirtsa vagy besugrzsa hozhatja ltre. A hysterectomia is kedveztlenl befolysolja a petefszekmkdst: egybknt p petefszkek jelenltben 25%-uknl lpnek fel kb. kt ven bell mkdsi zavarok, s a normlisnl tlag 5 vvel korbban alakulnak ki mindannyiuknl oestrogen-hinyos tnetek. A menopausa belltnak fggvnyben elklnthet 3 idszak: praemenopausa, menopausa s postmenopausa.

493

Praemenopausa Ennek sorn a fejldkpes folliculusok szma egyre cskken, majd a petefszekmkds drmai s irreversibilis elgtelensge kvetkezik be. Az els kimutathat biokmiai vltozs az FSH-szint emelkedse. Egyre tbb adat szl amellett, hogy legalbbis a nk egy rsznl elbb tarts, vagy akr absolut hyperoestrogenismus jn ltre, melynek egyik lehetsges oka a folliculusok persistlsa, az LH ovulatis secretijnak elmaradsa miatt. Az oestrogen-hats azrt is fokozdik, mert az oestrogen-receptorok szvetmennyisgre szmtott szma megnvekedik (receptor up-regulation). Az ovulatio elmaradsa vrzszavarokra, gy meno-metrorrhagikra, majd raromenorrhoera, s vgl amenorrhoera vezet. A meno-metrorrhagik msik oka a relatv oestrogen-tlsly, amely a progesteron-elvlaszts kiesse miatt jn ltre. Ez absolut, ill. relatv hyperoestrogenismusra, s az endometrium glandulocysticus hyperplasijra vezet (mely ugyancsak szablytalan vrzseket okoz), a myomk tneteinek slyosbodsra, valamint mastodynik, benignus mastopathik kialakulsra vagy romlsra. A petefszek-stroma androgn-elvlasztsa nem cskken, ez ugyanis a tszk jelenlttl fggetlen, s gy az androgn/oestrogen arny n, ami klnbz fok virilismust eredmnyez. Termszetesen, a mellkvesekreg andrognjei is hozzjrulnak ehhez. Ugyanakkor, a kering andrognek aromatizcija a perifrin (fleg a zsrszvetben) komoly oestrogen-forrst is jelent (oestron kpzdik bellk, postmenopausban ez a f oestrogen-forrs). Az lland oestrogen-hats, progesteron hinyban endometrium-carcinomra vezethet. Menopausa Mint mr emltettk, e terminus akkor alkalmazhat, ha a ciklus legalbb egy vre kimaradt. Ltrejtte arra utal, hogy az oestrogen-secretio is megsznben van. Jellemz tnetei a premenopausban mr jelentkez hhullmok, amelyek az arc s a trzs szintjn hirtelen kialakul rtgulat kvetkezmnyei, s izzadssal, szv-ritmuszavarokkal jrnak. Felttelezik, hogy a hhullmok a nemi hormonok elssorban az oestrognek hinya miatt jnnek ltre, valsznleg direkt hypothalamicus mechanizmus tjn, vagy indirekt mdon, a kzponti idegrendszeri struktrkon keresztl (pl. az endogen opioidok, a GnRH vagy a gonadotropinok secretijnak befolysolsa szerepelhet ltrejttkben). Ezenkvl egyb vasomotoros s idegrendszeri zavarok, gy jszakai izzads, szvdobogs, fejfjs, ingerlkenysg, szorongs, depressio is jelentkezhet. Mindezek a tnetek jl vlaszolnak oestrogn-kezelsre, ezrt az els vlasztand therapia a hormonptl-kezels s nem a trankvillnsok vagy antidepressiv szerek. Postmenopausa Az oestrogen-hiny miatt idvel az emlk, a mh, a mhnyak, a hvely visszafejldse kvetkezik be. Az atrophis vaginitis, a hvelyszrazsg, s a kvetkezmnyes dispareunia (fjdalmas kzsls) a postmenopausa szokvnyos tnetei, melyek helyi vagy ltalnos oestrogn-kezelsre kedvezen vlaszolnak. Ugyancsak helyi atrophia okozhatja a gyakori, fjdalmas s srgs vizelst (az urethralis syndromt), ami a hgyutak kollagnvesztsnek eredmnye. Brelvltozsok is bekvetkeznek a kollagnveszts s az regedsi folyamatok miatt: a br atrophis s szraz, a haj szraz lesz, a krmk tredeznek. Az oestrogn-kezels a brtnetekre is kedvezen hat, de nincs bizonytk a rncosods cskkentsre. Egyb oestrogen-dependens clszervek (gy a szv-r rendszer, a csontszvet) metabolicus zavarai is fellpnek. Menopausa eltt a nknl sokkal ritkbb a coronaria-betegsg, mint a frfiaknl, s ezt fleg az oestrognek vd hatsa magyarzza. Ezutn cskken, majd 70 ves kor krl megsznik ez a klnbsg. Hormonptl kezelssel a coronariabetegsgek kockzata 40-50%-kal is cskkenhet, ez kpezvn e kezels legnagyobb elnyt. jabb

494

adatok (Meeade s Berra, 1992) szernyebb eredmnyekrl szmolnak be: az ischaemis szvbetegsgek 20%-os, a stroke 15%-os cskkensrl. Rendszerint dyslipidaemia (hyperlipidaemia, a HDL-koleszterinszint cskkensvel s az LDL-koleszterinszint emelkedsvel) is bekvetkezik, ami az atherosclerosis kialakulshoz s gyors evolutijhoz vezet. Ez a metabolicus zavar csak rszben felels a szv-r rendszeri elvltozsokrt, utbbiakat ugyanis az oestrogn-hiny szmos ms mechanizmus tjn is slyosbtja (az oestrogn-kezels kedvez hatsainak mechanizmusait l. a tovbbiakban). Az osteoporosis mely leggyakrabban a postmenopausalis oestrogn-hiny miatt lp fel oka az osteogenesis s a csontresorptio egyenslynak felborulsa (az elbbi cskkense s az utbbi nvekedse folytn). Az oestrognek, az osteoblastokra hatva (melyeken receptoraik jelenltt kimutattk), IL-ek s a TGF nvelse rvn, gtoljk az osteoclastok mkdst ez a hats ilyenkor elmarad. Felttelezik, hogy az oestrogen-hats kiesse miatt cskken a calcium-felszvds s a kalcitonin-termelds is. Sovny nknl nagyobb az osteoporosis kockzata, mint a kvreknl, ugyanis a kismennyisg zsrszvetben csak kevs androgn tud oestrognn alakulni, gy ennek hinya kifejezettebb lesz. Ezzel szemben a kvreknl fokozott az androgn oestrogen conversio, vagyis nluk tbb oestrogen termeldik, ami cskkenti az osteoporoticus hajlamot, fokozza viszont az oestrogen-dependens daganatok kialakulsnak kockzatt. A csontszvetveszts jelentsgt bizonytja, hogy 70 ves korra minden msodik n legalbb egy osteoporoticus csonttrst szenved el, s a kaukzusi tpus nk 15%-os valsznsggel kapnak combnyaktrst (ebbe 20%-os esllyel bele is halnak s tovbbi 50%-os esllyel vglegesen elvesztik jrkpessgket). A tbbi rszletet illeten l. az osteoporosis fejezett. A kialakul organicus laesik miatt is jelentkezhetnek depresszis tnetek: fejfjs, irritabilits, lmatlansg, bizonytalan fjdalmak, s a koncentrl-kpessg cskkense. A climax kezelse: Praemenopausban, amikor abszolut vagy relatv hyperoestrogenismus ll fenn, rendszerint progesteron- illetve progestagen-kezels szksges, klnsen olyankor amikor oestrogn-dependens elvltozsok, ill. tnetek jelentkeznek (l. elbb). Ksbb, amikor oestrogn-hiny kvetkezik be, ennek ptlsra van szksg. Ez ma a hormonptl kezels (hormone replacement therapy, HRT) keretben valsul meg, csupn oestrogn-ksztmnyek alkalmazsval, vagy ezek mell progestagneket is trstva. Utbbiakkal biztostjuk a mhnylkahrtya vdelmt az oestrognek proliferatv hatsval szemben, hiszen az oestrognek bizonytottan elsegtik az endometrilis carcinoma kialakulst, sokszorosan fokozvn elfordulst. ppen ezrt legalbbis Europban csak hysterectomizltaknl fogadhat el hormonptlsra az egymagban alkalmazott oestrognkezels. Az oestrognek ellenjavallatai esetn pedig (pl. endometrium- vagy emlrkban) kizrlag progesztagneket alkalmazhatunk ilyen clra (progestogene-only). Az oestrogen-kezelsnek tbbirny kedvez hatsa van: megsznteti a hhullmokat, jelents mrtkben fkezi az osteoporosis kialakulst, s legnagyobb elnyknt cskkenti a coronaria-betegsg kockzatt, rszben azltal, hogy kedvez irnyba vltoztatja meg a dyslipidaemis tendentit. Az oestrogen-hiny fontos kvetkezmnye a lipidanyagcserezavar, s a rszben ennek kvetkezmnyeknt fellp szv-r rendszeri szvdmnyek. Mr az 1950-es vekben kimutattk, hogy az oestrogenek cskkentik az atherosclerosist, s elssorban ez magyarzza azt a tnyt, hogy a nk tlagletkora kb. 6-7 vvel meghaladja a frfiakt. A msik ok, a frfiaknl gyakran fellp metabolicus X-syndroma (l. ott). Az oestrogenek cskkentik az atherogen-hats LDL-cholesterin-szintet (a mj LDL-receptorainak szmt nvelve), az apolipoprotein-B-t, s ugyanakkor emelik a kedvez hats HDL-cholesterin plasma-szintjt.

495

Ez direkt a mjra kifejtett hats eredmnye, nvelvn a HDL-synthesist az apolipoprotein-A-1 stimullsval, s cskkentvn lebontst a mj-lipase gtlsa rvn. Ez a hats orlis alkalmazs mellett evidens. Az oestrogenek nvelik viszont a triglyceridekben gazdag VLDLt is, s gy kb. 30%-kal emelik a triglycerid-szintet. Ennek gyakorlatilag csak hypertriglyceridaemiban van jelentsge, ahol nvelik a pancreatitis veszlyt. Progesteron, ill. gestagnek trstsa cskkenti az oestrognek kedvez hatsait a lipidanyagcserre, gy LDL-cskkent, ill. HDL-emel hatsaikat. Ez a cskkents minden ismert gestagen esetben jelentkezik, de fgg a jellegtl (minl inkbb androgn jelleg, annl kifejezettebb s fordtva, pl. az oestrognnel egytt adott, kevss androgenizl didrogesteron, s a noraethisteron-acett magasabb HDL-szintet eredmnyeznek, mint a kifejezett androgn hats progestagnek, mg a desogestrel trstsa ethinyloestradiollal egyenesen a HDL-szint emelsre vezet), valamint az adagjtl is (pl. napi 2,5 mg medroxyprogesteron-acetat kevsb befolysolja, mint napi 10 mg). Az oestrogenek cskkentik a coronaria-betegsg kockzatt, nemcsak az emltett lipid-szintcskkent hatsaik rvn, hanem az apolipoproteinek, a lipoprotein(A) befolysolsval, valamint ms mechanizmusok rvn is. gy, fokozzk a prostacyclin-termelst, gtoljk a thrombocyta-functikat. Komplex rtgt hatsuk van az EDRF- (endothelium-derived relaxing factor) s a NO-termelst nvelve, valamint az rszkt endothelin-termelst s functit gtolva; gy oldjk a coronaria-spasmust. Cskkentik az rtnust is, a Ca-csatornkat blokkolva s a K-csatornkat nyitva. Hatsukra cskken a szabad gykk mennyisge az rfalban, s gtoljk az LDL-cholesterin oxydatijt, s beplst az atheroscleroticus plaqueokba. Nagyszm eset statisztikai feldolgozsa bizonytja, hogy az oestrogenek a kvetkezmnyes szvbetegsgek kockzatt jelentsen (egyes vlemnyek szerint 20, msok szerint akr 4050%-kal) cskkenthetik, fleg a fatlis szvdmnyeket. A trstott progesteron mrskli ugyan az oestrogenek kedvez hatsait, de vannak biztat vlemnyek is, egyes kombincikat illeten (Nachtigall s mtsai, 1979, Nabulski s mtsai, 1993). Szksg esetn pedig a hormonptlshoz trsthatk cholesterinszint-cskkentk is (pl. statinok, fibrtok, cholestyramin stb.). Az osteoporosis kezelst tekintve, a rviddel a menopausa utn elkezdett s legalbb 5 ven t folytatott oestrogen-substitutio, egy vizsglat szerint (Melton, l987), a combnyaktrs gyakorisgt felre cskkentette. A progestagnek trstsa nem rontja az oestrogn-ptls eredmnyeit ilyen vonatkozsban, de azt talltk, hogy a 19-nortestosteron-szrmazkok jobb hatsak a 17-OH-progesteron-szrmazkoknl. Klnsen fontos az oestrogen-substitutio korai menopausa, sebszi castratio, vagy familiris osteoporosis eseteiben, az emltett kategrik ugyanis jobban ki vannak tve az osteoporosisnak, ill. komplikciinak. Az oestrogn-tartalm hormonptl therpia jtkony hats Alzheimer-kr megelzsre s kezelsre (e hormonoknak neuroprotector hatsa is van), s az letminsget szintn javtja (javulnak a megismersi folyamatok, a kedly, az aktivitsi szint) mindez az oestrognek szmos komplex hatsnak eredmnye (pl. az antidepressiv hats a hippocampuson keresztl jn ltre; az agykregre is hatnak, ahol elssorban -tpus oestrogn-receptor tallhatk). Ki kell emelnnk azonban, hogy a syntheticus (kemny) oestrogeneket (ethinyl-oestradiolt, mestranolt, s mg inkbb a diethylstilboestrolt s dienestrolt) el kell kerlnnk, alkalmazsuk hormonptl kezelsre kimondottan ellenjavallt, mert szzszor-ezerszer ersebb metabolicus hatsaik folytn nagy a fellp mellkhatsok kockzata. Ezeket oralis anticoncipiensek sszeteviknt hasznljk, s nem ritkn okoznak nemkvnatos mellkhatsokat (pl. thromboembolik, hypertonia).

496

A HRT gyakorlati kivitelezse A mellkelt tblzat sszefoglalja mind a kizrlag oestrogneket tartalmaz, mind a progestagnekkel kombinlt, hormonptl kezelsre hasznlatos ismertebb ksztmnyeket. 1) Az oestrognek kzl nagy hagyomnya van az equin oestrognek alkalmazsnak (ezek a vemhes l vizeletbl nyert n. gyenge oestrognek, pl. equilin-, equilenin-tartalm ksztmnyek, mint a PremarinR, melynek injectabilis formja is van, valamint a ConjugenR). A gyenge oestrognekrl (oestriol, oestron, equin-oestrognek) ltalban azt tartjk, hogy gyakorlatilag nincs cancerogen hatsuk (st, gtolnk az oestrogn-rzkeny rkok kifejldst), viszont egyeseknl az utbbi idben egyb mellkhatsokat szleltek. gy pl. a konjuglt equin oestrogenek mjanyagcserre kifejtett hatsai hrom-ngyszer ersebbek mint az oestron-sulphat, s az equin tpus oestrogenek ellenllbbak bont enzymekkel szemben; hatsuk ersebb az SHBG-re s a reninre, ezrt idnknt magasvrnyomst okoznak. Gyakran hasznlnak ms termszetes oestrogeneket, gy fleg 17--oestradiolt, oestront, oestriolt (utbbiak az els termszetes metabolitjai s nla sokkal gyengbbek). Alkalmaznak nmagban oestradiolt (pl. ProgynovaR, ClimavalR), egyedl oestriolt (OestriolR, OvestinR), ill. oestradiolt s gyenge metabolitjait tartalmaz orlis ksztmnyeket (pl. Estrofem R, HormoninR ). A hormonptl kezels keretben az oestrogneket rendszerint orlisan alkalmazzk. gy adagolva, rszben mr a blnylkahrtyban talakulhatnak (pl. oestradiol oestronn), illetve a vena portaen t a mjba jutva jelents rszk (35-95%) inaktivldik (first pass effectus). Ezrt orlis alkalmazskor nagyobb adag oestrognt kell bevinni, mint ms ton. Az ilyen ton adott oestrogneknek kifejezettebb hatsa van a lipidanyagcserre, s gy a szv-r rendszeri betegsgek megelzsre, mint az egyb beviteli ton alkalmazottaknak. Viszont jobb ms beviteli utat vlasztani olyankor, amikor a mj kmlse indokolt, pl. labilis vrnyoms, thromboembolia, hypertriglyceridaemia esetn. Azt sem szabad azonban figyelmen kvl hagyni, hogy brmilyen ton is vigyk be az oestrogneket, vgssoron csak bekerlnek a mjba, ill. az enterohepaticus krforgsba. Az oestrogen-ptls nemcsak perorlis ksztmnyekkel valsthat meg, hanem transcutan bevitellel is (pl. Estraderm TTSR, Estracomb TTSR ksztmnyekkel; TTS: transdermalis therapis systema). Transdermlis alkalmazsukkal a tnetek hatkonyan befolysolhatk, s elkerlhet az oestrogen magas mjbeli concentratija (s gy a fokozott angiotensinogensynthesis, a velejr hypertonia veszlyvel). Alkalmazsi md: Estraderm TTSR esetben a kezelst az 50 g-os tapasszal kezdjk, s ezt ksbb - szksg esetn - a 25 vagy 100 g-osra cserlhetjk. A tapaszt p, tiszta s szraz brfelletre kell helyezni a trzsn (a hason vagy a ht als rgiin), elkerlve az emlket, s vltogatva az alkalmazs helyt. Rendszerint hetente ktszer alkalmazzuk, s hrom hetes kezels utn egy ht sznetet tartunk (ciklikus hasznlat). A Fem7R-tapaszok mg knyelmesebb alkalmazst biztostanak: hetente csupn egyszer kell a brre helyezni (naponta mintegy 50 g oestradiol szvdik fel bellk). Hasonl a helyzet a ClimaraR esetben is. A brn t felszvd oestrognek kevsb emelik a kedvez hats HDL-lipoproteineket, mint az orlis ksztmnyek. Progestagenek ezzel a kezelsi mddal is trsthatk (pl. Estracomb TTSR formjban, mely tk. kt ksztmnybl ll: Estraderm TTSR bl s Estragest TTSR -bl, utbbi egyik komponense progestagen: noraethisteron-acett).

497

71. tblzat. Hormonptl kezelsre alkalmazott oestrogen-, ill. oestrogen-progestagen-ksztmnyek

sszettel I. Kizrlag termszetes oestrogen-tartalmak Konjuglt equin-oestrogenek (0,625 1,25 mg) Oestradiol-valert (1 mg 2 mg) Oestradiol 2 mg + oestriol 1 mg Oestradiol 0,6 mg + oestriol 0,27 mg + oestron 1,4 mg Oestriol 0,25 1 mg Piperazin-oestron-sulphat 1,5 mg Oestradiol (tapasz) 2550100 g-os napi felszabadulssal II. Oestrogen + progestagen cyclicus (sequentialis) ksztmnyei s fix (folyamatosan adagolhat kombinciia

A ksztmnyek elnevezse Premarin, Conjugen Progynova, Climaval Estrofem, Estrofem (utbbi dupla adag) Hormonin Ovestin, Oestriol Harmogen Estraderm TTS*, Fem 7*, Climara* forte

Oestradiol + oestriol + norethisteron: (2 + 1 mg), (2 + 1 + 1 Trisequens, mg), (1 + 0,5 mg) ill. dupla adagokban Trisequens forte, Oestradiol-valert 1 mg + oestriol 2 mg + levonorgestrel Cyclo-Menorette 0,25 mg Oestradiol-valert 2 mg + levonorgestrel 0,15 mg Oestradiol-valert 2 mg + medroxyprogesteron 10 mg Oestradiol-valert 2 mg + cyproteron acett 1 mg Oestradiol (tapasz) 2550100 g-os napi felszabadulssal (Estraderm TTS 50), ill. idem + norethisteron acett 0,25 g/nap felszabadulssal (Estragest TTS) Oestradiol (2 mg) + norethisteron (1 mg) Klimonorm Divina, Divitren Climen Estracomb TTS*: (Estraderm TTS 50 + Estragest TTS) Kliogest a

Tibolon (ugyanaz a molekula, ill. metabolitjai oestrogen + Livial b progestagen + gyenge androgn hats) 2,5 mg
*: brn alkalmazhat tapaszok: TTS transdermalis therapis systema : fix kombinci, folyamatosan adagolhat, megvonsos vrzs nlkl; b: ugyanaz a molekula (ill. metabolitjai) fejtik ki a komplex hatst; folyamatosan adagolhat, megvonsos vrzs nincs
a

Alkalmazhatk az oestrognek subcutan bevitellel is (implanttumok formjban), illetve intravaginalis ton (utbbiak, pl. a VagifemR oestradiol-tartalm kencs, OvestinR oestriolt tartalmaz kp, fleg localis clokat szolglnak, a genitalis atrophibl add panaszok, a dyspareunia kezelst). Nagy remnyeket fznek, jogosan, az jabb partialis agonista-antagonista tpus oestrogenvegyletek (az n. selectiv oestrogen-receptor modultorok, SERM) alkalmazshoz: ezek ugyanis nem stimullnak minden oestrogen-receptort, s a velk kapcsolatban ll sszes gnt. 498

Az ide tartoz, mr rgen ismert tamoxifent oestrogen-antagonistaknt kiterjedten hasznljk az emlrk therapijban, viszont serkenti az endometrium prolifercijt, s gy a mh szintjn rkveszlyt jelent. A kivizsglsi fzisban tallhat raloxifen, droloxifen, levomeloxifen kzl egyik-msik hatkonynak bizonyulhat a climax sorn fellp szv-r rendszeri szvdmnyek, az osteoporosis, st az emlrk megelzsre, ill. kezelsre is. Az eddigi adatok szerint, nem cskkentik viszont a hhullmokat. Az oestrognek mellkhatsai. A leggyakoribbak a korai terhessgre emlkeztetnek: mellfeszls, hnyinger, hasi diszkomfortrzs, nha slygyarapods. Az oestrogen-substitutio legnagyobb veszlye az endometrium hyperstimulatija, mely progesteron hinyban rkos elfajulshoz vezethet. Egyes adatok szerint, ha az oestrogen-kezels meghaladja a 2 vet, az endometrium-rk incidencija 3-25-szrs emelkedst mutat. Az egyttadott progesteron azonban gyakorlatilag kikszbli ennek kockzatt. Mindemellett vatosnak kell lennnk: a kezels megkezdse eltt s a kezels alatt, vente legalbb egyszer, ngygyszati ellenrzs szksges. Mint lttuk, kombinlt, cyclicus oestro-progestagen-kezels mellett a nk javarsze menstrul. Ha ezenkvl jelentkezik vrzs, annak etiolgija tisztzand (aspircis cytologia, esetleg curettage tjn). Ez fleg olyan esetekben fontos, amikor az anamnesisben infertilits, dysfunctis mhvrzsek vagy anovulatis ciklusok szerepelnek. jra hangslyozzuk: ha a beteg nem volt hysterectomizlva, a progesteron trstsa ktelez. Egyelre nem egyrtelm, hogyan befolysolja a hossztv oestrogen-therapia az emlrk incidencijt (t ves kezels nem fokozn, ennl tartsabb mrskelten emeln). Oestrogenrzkeny malignomkban (endometrialis vagy emlrkban) e hormonok ellenjavalltak, ilyenkor kizrlag progestagen-kezels alkalmazhat (a ksztmnyeket l. a 72. tblzatban): ez, tbbek szerint, nmagban is cskkenti a hhullmokat s a calcium-vesztst. Ugyancsak ellenjavalltak olyanoknl, akiknek felmen gi rokonai kztt emlrk fordult el. Az eml atypusos hyperplasii s in situ carcinomi az emlrkkal hasonl elbrls al esnek (Isaacs s Swain, 1994), mg jindulat elvltozsai (pl. a benignus mastopathik) nem jelentenek absolut ellenjavallatot. Az oestrogen-kezels mrlegelsnl tekintetbe kell teht vennnk ellenjavallataikat: mhtest- s emlrk (l az elz pontostsokat is), thromboembolis betegsgek, slyos mjbetegsgek, cholelythiasis, ismeretlen eredet genitlis vrzsek, egyes endocrin betegsgek (endometriosis, myoma, slyos diabetes, tetania), sarlsejtes anaemia, porphyria. Relatv ellenjavallatok: magasvrnyoms s szvelgtelensg. 2) Kombinlt ksztmnyek. Az oestrognek mellkhatsainak cskkentsre, elssorban az endometrium-hyperstimulatio, s gy az endometriumcarcinoma megelzse rdekben, igen gyakran trstjuk ket gesztagnekkel. A trsts lehet ciklikus vagy folyamatos jelleg. a) A tblzatban szerepl kombinlt ksztmnyek nagyobbik hnyada cyclicus (sequentialis) jelleg, n. cyclical opposed azaz ciklikus, gesztagnnel ellenslyozott oestrognkezels, amikoris 21-28 napon keresztl adunk oestrognt (ennek adagja lehet lland, vagy az lettani ciklusnak megfelelen vltoz), s a kezels megkezdse utni 12-14. naptl kezdve 10 napon t gesztagnt is trstunk. Az ilyen alkalmazsi forma a ciklikus vrzsek tovbbi fennmaradst eredmnyezi: 96%-ban rendszeres, 3%-ban rendszertelen vrzs ll fenn, 1%ban viszont nem kvetkezik be vrzs, ugyanis az endometrium elvesztette oestrogen irnti rzkenysgt. Ilyen ksztmnyek pl. a TrisequensR, Trisequens forteR, melyek kt oestrogent (oestradiolt s oestriolt) s egy progestagnt, noraethisteront tartalmaznak. Az oestrogneket gyakran trstjk ms progestagenekkel is, pl. medroxyprogesteron-acetttal (10 mg/nap adagban) a kezels utols 10 (esetleg 13) napjn. Ilyen pl. a DivinaR (sszettele:

499

2 mg oestradiol-valert s 10 mg medroxyprogesteron-acetat), mg a hasonl sszettel DivitrenR -t tartsan alkalmazzk (a csak oestradiol-valertot tartalmaz tablettt 70, a medroxyprogesteronnal kombinlt tablettt 14 napon t), s gy vrzsek csupn 3 havonta lpnek fel. jszer az sszettele a Schering-cg ClimenR elnevezs ksztmnynek, mely oestradiolt, ill. oestradiolt s cyproteron-acettot tartalmaz, s sequentialisan adhat a ciklus 5. napjtl kezdden. A trstott cyproteron nemcsak progestagen (gy az endometrium hyperplasijt hivatott megelzni), hanem antiandrogn is (gy a virilismust, valamint az androgn-eredet oestrogen-termeldst gtolja). Antiandrogn tulajdonsgai folytn a lipidprofilt is kedvezen befolysolja (cskkenti az ssz- s az LDL-koleszterint). A progestagnek trstsa az esetek 15-20%-ban mellkhatsok forrsa (ezek hasonltanak a premenstrualis syndroma tneteihez, gy emlpanaszok, idegessg, slygyarapods, depressio jellemzik), amelyek miatt azonban csak a nk kb. 5%-a hagyja abba a tablettk szedst. b) Az oestrognek s progestagnek folyamatos kombinlt (n. continuous combined) kezels formjban is adhatk, hossz idn keresztl. Az lland gestagen-ads az endometrium atrophijt idzi el, s nem jelentkeznek megvonsos vrzsek. Ugyanakkor hatkonyan gtolja az oestrognek mitotikus aktivitst serkent hatst, teht az endometrium hyperplasia, ill. -carcinoma kialakulst. Ez a fajta alkalmazs legalbb olyan eredmnyes, mint a cyclicus, lehetv teszi ugyanakkor kisebb gesztagen-adagok hasznlatt (ezrt is vezet ritkbban premenstrualis syndromhoz hasonl mellkhatsokra). Ez a forma biztostja a hormonptlst azok szmra, akik nem vennk szvesen a ciklikus vrzsek visszatrtt postmenopausban (fleg az ids nk). Nem ajnlhat azonban perimenopausban, mert rendszertelen vrzst vlthat ki. Ha egy n korbban csak oestrognt kapott, s ezutn nla folyamatos, kombinlt kezelst akarunk elkezdeni, tancsos elbb endometriumbiopszit vgezni, mert pl. egy atipicus hyperplasit nem tud a kis dosis gestagn helyrehozni. A kezels els hnapjaiban nem ritkn (kb. 50%-ban) csekly (rendszerint csak pecstel jelleg) vrzs fordulhat el, aminek valsznsge az eltelt idvel prhuzamosan cskken. Akkor merl fel rkgyan, ha hosszabb amenorrhoea utn ez jra jelentkezik. A folyamatos, kombinlt hormonptls a csontszvetre kimondottan j hats, tbb adat szerint eredmnyesebb, mint a ciklikus. E kezels a lipidszintet is kedvezen befolysolja (pl. cskkenti a teljes- s az LDL-koleszterint), gy a szv-r rendszeri betegsgek megelzst is szolglja. Ilyen ksztmny a KliogestR, mely az oestradiol s a noraethisteron fix kombincijt tartamazza; alkalmazst egy vvel a menopausa utn kell elkezdeni. Lnyegben hasonlan hat a tibolon (LivialR), mely oestrogen, progestagen s gyenge androgn hatsokkal egyarnt rendelkezik (ill. ilyen hats metabolitokk alakul), s ami tk. egy gonadomimetikum. A menopausa utn egy vvel kezdve adagolst, szintn hatkonynak bizonyult a climaxos szvdmnyek kezelsben. Ez sem okoz endometrium-stimulcit, sem megvonsos vrzst. Javtja a hangulatot, fokozza a libidt. 3) Hormonptl kezelsre alkalmazhatunk csupn progestageneket is (progestogene only). Erre olyankor kerl sor, ha az oestrogn ellenjavallt, vagy valamilyen okbl nem tolerlt. A gestagnek hatsait a lipidanyagcserre mr rintettk, amikor az oestrognkezelshez trtn trstsuk ilyen irny kedveztlen hatsait trgyaltuk. Kiemeltk, hogy minl inkbb androgn jelleg a gestagen, annl kedveztlenebbl befolysolja az oestrognek jtkony hatsait. Azt is kihangslyoztuk, hogy az oestrognekhez trstott modern, kevsb androgn profil gestagnek (pl. a didrogesteron, vagy a norethisteron acett) magasabb HDL-szintet biztostanak, mint a kifejezetten androgn jellegek, s az ethinyloestradiolhoz trstott desogestrel pedig egyenesen emeli a HDL szintjt. Ezt azrt kell

500

jra megemlteni, mert a csak-gestagen hormonptls irodalma meglehetsen szegny. Nincsen olyan tanulmny sem, amely e kezels hossztv hatsait a csontszvetre, vagy a csonttrsek gyakorisgra nzve vizsglta volna. Egyes adatokbl mgis gy tnik, hogy a gestagnek, fleg a 19-nortestosteron-szrmazkok (ciklikus kombinlt ksztmnyek rszeknt) kedvez hatst gyakorolnak a csontszvetre. Mellkhatsaikat is emltettk mr, az oestrogn-kezelshez trstsukkal kapcsolatban. Ezek elssorban premenstrualis syndroma-szer tnetekben nyilvnulnak meg, melyek gyakrabban jelentkeznek egyedli alkalmazsuk sorn, mint oestrognnel kombinlva. Ilyen esetben a gestagen adagjt kell cskkentennk, vagy ms progestagnre kell ttrnnk. Pl. kifejezett androgn-tpus mellkhatsok (acne, haj- s br seborrhoea) jelentkezse esetn, a 19nortestosteron-szrmazkokat tancsos felcserlni 17-OH-progesteron-szrmazkokra. Adott tnetek (pl. mellfeszls, depressio) nem fggenek a progestagen tpustl, mgis j hats lehet a csere egy egynileg jobban trt vegyletre. Bevlhat az ttrs ciklikus kezelsrl folyamatos therapira, ami lehetv teszi a gestagen adagjnak cskkentst. Ha mindez nem segt, cskkenthet a gestagen-periodus, pl. 7 napra (a minimlis 10 naprl), de ez megnveli az endometrium hyperplasijnak kockzatt (ami mg nyilvnvalbb s mg veszlyesebb lesz olyankor, ha csak az oestrogen-kezelst hagyjuk meg, s nem ellenslyozzuk progestagnnel).
72. tblzat. Hormonptl kezels cljra alkalmazhat progestagen-ksztmnyek

sszettel I. 19-nortestosteron-szrmazkok Nortestosteron 5 mg Norgestrel 0,15 mg Lynestrenol 5 mg II. 17-OH-progesteron-szrmazkok Medroxyprogesteron-acetat 5 ill. 10 mg Didrogesteron 10 mg

A ksztmnyek elnevezse Norcolut Neogest Orgametril, Endometril Provera 5 ill. 10 mg Duphaston

Ha trstott kezels sorn nagyon lecskkentjk a gestagn-fzist, az endometrium secretis talakulsa elgtelen lesz, ami korai vrzsre vezet. Vannak olyanok, akiknl a fix-adag hormonptl kezels nem vlik be. Ezeknl a hormonokat individualisan kell felrni, kln-kln kell rendelni. Olyanoknl, akik semmifle syntheticus gestagent nem trnek, termszetes progesteron (CyclogestR , mely 200 mg hatanyagot tartalmaz) adand (pl. vgblkpban). Akiknl az oralis oestrognek okoznak mellkhatsokat, azoknl a beviteli utat kell megvltoztatni (pl. transdermlis t, implanttum). Perimenopausban, amikor a cyclusok mg fennllnak, s a panaszok a menstruci eltti hten llnak el, kis dosis oestrognek adhatk (a menstruci eltti 7. napon a progesteronszint ellenrzend, annak megllaptsra, hogy az endometrium vdett-e). Ha a panaszok vgig fennllnak, folyamatos oestro-progestagen substitutio szksges. Idseknl az oestrogen-kezelst igen kis adagokkal kell kezdeni, s szksg szerint, fokozatosan emelni. A hormonptl therapia mellett, a postmenopauslis osteoporosis kezelsre hasznlnak mg calcitonint, biphosphontokat (j eredmnnyel), calcium-skat, jabban NaF-ot is (l. az 501

osteoporosisnl). Egyes jabb adatok szerint (Bell s mtsai, 1994) a diclofenac a prostaglandin-synthesist gtolva cskkenti a csontvesztst postmenopausban, s ennek mrtke majdnem elri a conjuglt oestrogenek hatkonysgt. Az idegrendszeri s psychs zavarokat szksg esetn szintn kezelni kell (a hormonptl kezels mellett kis tranquillansok, altatszerek, neurolepticumok, antidepressiv-szerek stb. alkalmazsval). A gyakran trsul szv-r rendszeri megbetegedsek ugyancsak kezelsre szorulhatnak (coronaria-tgtk, vrnyoms-cskkentk stb.). 2.5.4.2. Andropausa Andropausn, vagyis frfi climaxon rtjk a heremkds fokozatos cskkenst, majd megsznst, melyet a here lettani involutija okoz, az letkor elrehaladsa folytn. tmeneti idszakot kpez az rett felnttkor s az idskor kztt. A gametogenesis s a testosteron- termels megsznse fokozatosan, nha tbb vtized leforgsa alatt kvetkezik be, s nem kthet egy biztos dtumhoz, mint a menopausa. Ezrt egyes szerzk egyenesen ktsgbevonjk az andropausa ltezst is. Kezdete 55-60 ves korra tehet. A testosteron plasmaszintje progresszv mdon esik: 30 ves korban kb. 50%-kal kevesebb, mint 20 ves korban, mg 60 ves kor utn kb. 50%-kal alacsonyabb, mint 30 ves korban. Az andrognszint cskkense ltalban a 40-es vek vgn s az 50-es vek elejn vlik nyilvnvalbb, de a legalacsonyabb szinteket 70 ves kor utn szleltk. A szabad testosteron-szint cskkensben szerepet jtszhat az SHBG nemihormon-ktkpessgnek emelkedse is. Az idskor gyakori betegsgei, egyes gygyszerek, az alkoholizmus s a rossz tpllkozs szintn cskkentik a testosteron-szintet. Andropausban azonban nemcsak a testosteron-szint cskken, hanem ms hormonok szintje, pl. a GH- s a melatonin is. Ugyanakkor, az FSHs az LH-szint kezdetben emelkedik, ppgy, mint menopausban, csak kisebb mrtkben. Egyesek felttelezik, hogy az agyi neurotransmitterek, elssorban a monoaminok, s kvetkezmnyesen az LHRH cskkense is hozzjrul az idskori hypogonadismus kialakulshoz. Tnettan. Neurovegetatv dystonis s psychs tnetekkel kezddik: izzads, hhullmok, vrnyomsingadozsok, fejfjs, idegessg, ingerlkenysg, fradtsgrzs, levertsg, melancholia s depressio, alvszavar vagy aluszkonysg, a memoria s a koncentrlkpessg cskkense, illetve szvdobogs, tachycardia, nehzlgzs, szdls. Gyakran elfordul szorongs, pnik-syndroma, az intellectualis teljestkpessg s a motivltsg cskkense. Olykor az letvitel, ill. a hivatsgyakorls tern is komoly vltozsok kvetkezhetnek be, akr vls is. A nemi hormon-dependens morfolgiai struktrk involutija kvetkezik be: cskken a nemi determinltsg szrzet, az izmok tmege, tnusa, ereje, s ugyanakkor megn a zsrszvet arnya. Idvel osteoporosis is kifejldik. Cskken a penis tnusa, a herezacsk ellazul s megnylik, a cremaster- s bulbocavernosus reflexek renyhkk vlnak. A herk kls morphologija rendszerint nem vltozik meg jelentsen, de a spermiumok szma, mozgkonysga s letkpessge, valamint a testosteron-termel sejtek szma cskken. Legnyilvnvalbb elvltozsok a potentia-zavarok, a nemi aktivits romlsa. Igy, cskken vagy meg is sznik a libido vagy dyscordantia lp fel a libido s a nemi aktus megvalsthatsga kzt. Az erectio hirtelen megsznhet, korai ejaculatio lphet fel. Mgis, a 65 ves frfiak 2/3-nl s a 75 vesek felnl mg megmarad az erectio. A hzassgban l ids frfiak 54%-a folytat nemi letet, mg az egyedl lk kzl csupn 7%. Az ejaculatik gyakorisga, s az ejaculatum mennyisge ids korban cskken, az jszakai pollutik megsznnek.

502

A nemi mkdsi zavarok kifejezettebbek azoknl, akik egyb betegsgekben (pl. szvbetegsgekben, prostata-elvltozsokban) is szenvednek. Egyes gygyszerek (pl. antidepressivumok, -methyldopa, -blokkolk) ugyancsak rontjk a nemi mkdseket. Kezels: nyugtatk, kis- s nagy-trankvillnsok, depressio fellptekor antidepressiv-szerek, szksg esetn testosteron-substitutio, a normlis szint megkzeltse vagy elrse rdekben. Az ids frfiak testosteron-ptl kezelse a nk hormonptl-kezelstl eltren nem tekinthet rutin eljrsnak. Ki kell emelnnk azonban, hogy az 5--dihydrotestosteron-szrmazkok hatkonysga korltozott, s a testosteron -alkillsa komoly mjlaesikat (akr adenomt vagy adenocarcinomt) okozhat. Ezrt ma mr tbbnyire nem testosteront, hanem testosteron-sztereket hasznlnak substitutio cljra. Ezek kztt vannak szjon t adhat ksztmnyek, ilyen a testosteron undecanoat, (pl. AndriolR vagy UndestorR), melynek kifejezett lipofilitsa egyrszt meggtolja korai inaktivldst a mjban, msrszt pedig lehetv teszi, hogy a nyirokutakon t jusson el a hats helyre. Az endogen testosteronhoz hasonlan, 5--dihydrotestosteronn s oestradioll metabolizldik. Egyes szerzk hat ves lland hasznlat utn sem szleltek jelents mellkhatsokat tle: a mjenzimek normlis hatrok kzt maradtak, gynaecomastia, prostataadenoma nem alakult ki. Ennek ellenre, az oralis ksztmnyek veszlyt is jelenthetnek: potentialisan hepatotoxicusak. A testosteron undecanoat adagja: kezdetben 120-160 mg/nap (2-3 hten t), majd 40-120 mg naponta (1 caps. 40 mg-ot tartalmaz). A kezels hatsra fokozdik a libido, n az erectik s az ejaculatik gyakorisga, javul a hangulat. A rvid hats testosteron-ksztmnyek (pl. propionat, aquosum injectik) hossztv kezelsre nem alkalmasak, gy adsuk nem javallt. Leggyakrabban jelenleg hossz hats testosteron-sztereket alkalmazunk, ezek kzl is a testosteron enanthatot (TestovironR 200 mg/mL, olajos injectio, 1 amp. im., 2-4 hetenknt) s cypiontot (50-400 mg, hasonl intervallumokban). Htrnyuk az, hogy nem biztostanak egyenletes serum-szintet. Az oestrogen-ksztmnyekhez hasonlan, lteznek transdermalis testosteron-ksztmnyek is, melyeket localisan (scrotalis vagy non-scrotalis tapaszok formjban) alkalmazunk. A transdermalis tapaszok leutnozzk a fiatal frfiakban szlelhet circadian testosteron-ritmust. Az AndrodermR tapasz szraz brre ragasztand, a hton, a hason, a felkaron, valamint a combokon helyezhet el. Gyakran ksri localis brirritatio. A TestodermR a herezacsk brre ragasztand, elzetes leborotvls utn. A tapaszokat a betegek jl tolerljk, legszvesebben ezeket alkalmazzk, viszont borsos ruk van. A testosteront olykor silastic-kapszulban, subcutan implantljk (TestopelR). A 17--alkillt andrognek (pl. fluoxymesteron, HalotestinR) elnye, hogy nem alakulnak t oestrognekk, viszont nem adhatk mjtumoros vagy -gyans betegeknek. Az utbbi idben, a testosteronon kvl a DHEA-t (dehydroepiandrosteront) is elszeretettel ajnljk, ami ugyan egy mellkvesekreg-eredet gyenge androgn, de a perifrin testosteronn alakul, s alkalmazsa tkp. e hormon ptlst jelenti. Az andrognek specifikus receptorokhoz ktdve, a transscriptio serkentse rvn szmos enzym-, receptor- s struktrfehrjt kdol mRNS kpzdsre vezetnek. A testosteronptl-kezels javallatai: E kezelst minden esetben csak gondos mrlegels (elny/htrny) utn szabad elkezdeni, s csak akkor, ha fennll a hypogonadismus, s a

503

testosteron-szint alacsony. gy ltszik, hogy ez a kezels kedvez hats hypogonad frfiak izomtmegre s -erejre, ill. osteoporosisra is (cskkenti a trsi kockzatot). gy, a hormonptl-kezels indokolt lehet functionalis zavarokhoz vezet izomgyengesg esetn, valamint osteoporosis kialakulsakor. A testosteron hatsa a lipidprofilra viszont nem elnys: az andrognek cskkentik a HDL-cholesterin-szintet s nvelik az LDLcholesterint. Jelenleg nincsennek mg pontos ismereteink arrl, hogy a tesztoszteronptlkezels nveli-e ids frfiakban a szv-r rendszeri betegsgek rizikjt. Az andrognek ellenjavallatai: prostatark s benignus hyperplasia, frfi emlrk, ill. nk kezelse. A kezels beindtsa eltt rectalis vizsglatot kell vgezni s meg kell mrni a prostata-specificus antigen (PSA) szintjt ha ez magas, nem szabad andrognt adni. Ezt a paramtert a kezels alatt is rendszeresen (hromhavonta) ellenrizni kell, az esetleges prostatark kizrsra. Jellegzetes androgn mellkhatsok fellptekor (gyakori s tarts erectio, nyugtalansg, ingerlkenysg, gynaecomastia, mjlaesio, hypercalcemia, tpcsatornai zavarok) a kezelst meg kell szaktani. Fokozott megfigyelst ignyelnek a szvelgtelensgben, magasvrnyomsban, vesemkdsi zavarokban, epilepsiban, migrnben szenved betegek (az andrognek vz- s sretencit okozhatnak). Ritka esetben polycythaemit is okozhatnak, ezrt a hemoglobin-szintet, s a hematokritot kvetni kell. A lipidanyagcserre kifejtett esetleges kedveztlen hatsok elkerlsre a HDL-cholesterin-szint is ellenrzend. A substitutis androgn-kezels mellett egyesek stimulatis kezelst is alkalmaznak, hCGtartalm gygyszerekkel (pl. PregnylR). jabban az impotencia kezelsre egyre gyakrabban hasznljk a sildenafil (ViagraR) nev gygyszert, amely az erectio mechanizmusban alapvet szerepet jtsz NO, egy gzhalmazllapot meditor hatst segti el azltal, hogy gtolja a corpus cavernosumok szintjn az 5. tpus phosphodiesteraset, s gy bloklja a cGMP inaktivldst, meghosszabbtva ennek smaizom-ellazt hatst. E hatsmechanizmus magyarzza, hogy csak akkor hatkony, ha kzponti vagy reflexes nemi izgalom kivltja a cGMP-termelds fokozdst a penis szvetben. Ez azt jelenti, hogy nem fokozza a libidt, viszont az erectik minsgt jelentsen javtja s idtartamt meghosszabbtja. A cGMP szerepel ugyan ms folyamatok ingerlettvitelben is, gy pl. az ANP r- s vesehatsaiban, s a thrombocytk sszecsapzdsban. Ezeket a folyamatokat azonban a sildenafil, gy ltszik, az eddig alkalmazott terpis adagokban szmotteven nem befolysolja. Szjon t adva gyorsan felszvdik, maximlis plasmatmnysgt 30-120 (tlagban 60) percre ri el. Ezrt tancsos kb. 1 rval a tervezett contactus eltt alkalmazni. A lipidekben gazdag lelmiszerek gtoljk felszvdst. A mjban metabolizldik, cytochrome P-450 hatsra. Idseknl (65 ves kor felett), a metabolisatio s az rls cskkense miatt, kb. 40%-kal nagyobb plasmatmnysg jn ltre, mint fiataloknl (18-45 v kztt). Adagja 25-100 mg kztt van; ltalban 50 mg-mal kezdjk el, s a hats s a trkpessg fggvnyben nveljk vagy cskkentjk. Ha a paciens meghaladja a 65 ves letkort, mjvagy vesebetegsgekben szenved, vagy egyb cytochrome p-450 gtl gygyszert hasznl, a kezdeti adag csupn 25 mg. Naponta csak egyetlen alkalommal adhat. A gygyszer hasznlata sorn eddig szlelt mellkhatsok nem jelentsek: fejfjs (kb. 15%), hhullmok (brpr 10%-ban), dyspepsis tnetek (1%-ban), sznltsi zavarok, fotofbia. Priapismust ugyan nem szleltek, de a penis anatmiai deformitsai ellenjavalljk alkalmazst. Mellkhatsok fellpte miatt csak ritkn (2,5%) kellett a kezelst abbahagyni.

504

A ritkbban jelentkez slyos zavarok, gy tnik, hogy gygyszer-egytthatsok eredmnyei, ugyanis az illet betegek nitrt-therapit is kaptak. Jelents vrnyomscskkens lpett fel, mely 6 rt is tartott, ezrt e szer nitrtokkal nem trsthat. A cytochrome p-450-gtlk (pl. ketoconazol, cimetidin, erythromycin) jelentsen cskkentik metabolizcijt, megnvelvn plasmatmnysgt. Nem jelentsek egytthatsai psychotrop szerekkel, alkohollal, antiacidokkal, acetylsalicylsavval. Az idskorban nehezebben trt fokozott fizikai ignybevtel szintn slyosbt tnyez. Alkalmazsa eltt az erectilis dysfunctio etiolgijt tisztzni kell, a beteget fel kell vilgostani errl, valamint ms therapis lehetsgekrl is. Egyb androlgiai kezelsi lehetsgek (ms gygyszerek, ill. intracavernosusan adott rtgtk, vagy vkuumeszkz alkalmazsa) szintn szmtsba jhetnek (l. a hypogonadismus s az impotentia kezelsnl). 2.6. Az endocrin pancreas A hasnylmirigy vegyes, exocrin s endocrin jelleg mirigy, mely elssorban az energetikai anyagcsert szolglja. Anatmia: A gyomor mgtt, retroperitonelisan helyezkedik el a htuls hasfalon, a lumbalis-1, -2. csigolya magassgban. Megklnbztetnk rajta feji, nyaki, testi s farki rszt. A feji rsze a duodenum patkja kz esik s htul kzvetlenl a kzs epevezetken fekszik; a nyaki rsz a v. portae eredsn, a testi rsz a lp-vnn helyezkedik el, mely a pancreas nagy rszbl szedi ssze a vrt. Oszteres keringse az arteria coeliaca s az. a mesentherica superiorbl szrmazik; a pancreas arterikkal egytt jelents idegrosttmeg is belp a szervbe. A hasnylmirigy beidegzse a plexus coeliacus s mesentericus superiorbl ered, parasympathicus vagus-rostokat, s a splanchnicus idegekbl szrmaz sympathicus rostokat, valamint afferens zsigeri rostokat tartalmaz. A felntt pancreasa kb. 100 g sly. Kimutatsra kpalkot eljrsok alkalmazhatk: ultrasonographia, CT, RMI, scintigraphia, angiographia. ssztmegnek kb. 2%-t (1-2 g-ot), ami megkzeltleg 2 milli sejtet jelent, a Langerhans-szigetek, azaz az endocrin rsz teszi ki. A Langerhans-szigetek vrelltsa 5-10-szer nagyobb, mint az exocrin rsz. A vrramls irnya a kzponti rsztl a perifria fel, azaz a -sejtektl az -sejtek irnyba tart.. A Langerhans-szigeteket ngy sejttpus alkotja:

gyjtr

-sejtek: Insulin, proinsulin C-peptid -sejtek: Glucagon, proglucagon, GLP -sejtek: Somatostatin F- (vagy PP-)sejtek: Pancreas polypeptid osztr
79. bra. A Langerhans-szigetek sejt-tpusainak topogrfija

Megjegyzs: a kerings irnya a kzponttl a peripheria (vagyis a -sejtektl az -sejtek) fel trtnik, ami elsegti a paracrin-hatsok ltrejttt (az insulin pl. cskkenti a glucagon-secretit).

505

 az -sejtek (A), amelyek elssorban a glucagont termelik, de tartalmaznak proglucagont, glucagon-szer peptidet (GLP, glucagon-like peptide), cholecystokinint, endorphint, encephalint s GIP-et (gastric inhibitory polypeptide), a -sejtek (B) termelik az insulint, de tartalmaznak proinsulint, C-peptidet, st noradrenalint s serotonint is, a -sejtek (D) fleg somatostatint termelnek, de serotonint is tartalmaznak, az F-sejtek (PP) secretljk a pancreas polypeptidet. Felntt embernl a -sejtek adjk a Langerhans-szigetek kb. 75%-t, az -sejtek 20%-t, mg az sszes tbbi kb. 5%-ot tesz ki. E sejteknek sajtos localisatija van: a -sejtek inkbb kzpen tmrlnek s ms sejttpusok vkony rtege veszi krl ket, gyhogy paracrin mdon kpesek egyms secretijt befolysolni (az egyms melletti sejtek kzs membrnnal rendelkezhetnek, s ezen t ionok s ms, kismolekulj anyagok kpesek thatolni). Az sejtekben gazdag szigetek a pancreas farki rszben, testben s fejnek fels rszben tallhatk, mg a PP-sejtek a fej kzps s als felben dominlnak. A komplex paracrin hatsok termszetnek illusztrlsra szolgl a kvetkez bra:

80. bra. Paracrin egytthatsok a Langerhans-szigetek klnbz sejttpusai kztt

A szigeteket sr, egymssal anastomosl capillaris-hlzat veszi krl. A capillarisok fala fenestrlt, lehetv tve a hormonok gyors bejutst a keringsbe. Embriolgia: Az exocrin rsz endodermalis eredet, a duodenalis diverticulum ells s htuls rgyeibl fejldik ki. Az endocrin pancreas neuroectodermalis jelleg, a vellcbl szrmazik, s az APUD-rendszer (DNER) rsze. Hormon-secretio: Legfontosabb az insulin-secretio, de emellett glucagon, somatostatin, pancreas polypeptid szintn termeldik. Szmos ms hormon s hormonszer anyag elvlasztsra is kpes (l. a DNER-nl). Az insulin 51 aminosavbl ll polypeptid, melynek - s -lnct (melyek 21, ill. 30 aminosavbl plnek fel) kt diszulfid-hd kti ssze (az els fehrje volt, melynek szerkezett meghatroztk Sanger, 1955). Az insulin-synthesisrt felels gnt localisltk, clonltk, s ez lehetv teszi human tpus insulin ellltst, beptve a felels DNS-szakaszt az E. coli plasmidjaiba. Az insulin nagyobb molekulbl, preproinsulinbl szrmazik, mely

506

proinsulinn alakul, utbbi pedig insulinra s C-peptidre hasad. A napi insulin-termels 40-50 NE-nek felel meg. Direkt serkentik az insulin-secretit a glucose s fructose, klnbz aminosavak (embernl legersebben az arginin s leucin), egyes zsrsavak, ketontestek. A glucagon fokozza a glucose-stimullta insulin-secretit, mg a somatostatin gtolja ezt. Szmos gyomor-bl tractusban keletkez hormon, gy a gastrin, secretin, cholecystokinin, GIP, s az enteroglucagon szintn fokozzk a glucose- s aminosav-stimullta insulin-felszabadulst, de nmagukban csekly vagy semmi hatsuk nincs. Az adrenalin, noradrenalin, clonidin hatkonyan gtolja mind az alap-, mind a stimullt insulin-secretit (pl. phaeochromocytomban s valsznleg stresszben cskken az insulin-elvlaszts). A cholinerg-szerek fokozzk az insulin-felszabadulst, mg az atropin ezt meggtolja. Egyes sulphonylurea-szrmazkok (tolbutamid, chlorpropamid) serkentik, msok (diazoxid) viszont gtoljk az insulin-felszabadulst a -sejtekbl. A pajzsmirigyhormonok, glucocorticoidok, oestrogenek, progesteron s a somatomedinek tbbsge a perifrin antiinsulin-hatst fejt ki, s/vagy megvltoztatja az insulin-glucagon arnyt; gy j egyenslyi llapot jn ltre, melyben az insulin hatkonysgnak cskkenst fokozott secretija kompenzlja. Elvlasztsnak szokvnyos adequat ingere: a vrcukorszint emelkedse. Glucose-adagols utn az insulin-secretio 2 fzisban kvetkezik be: a kezdeti 5-10 percben raktraibl szabadul fel, majd jbl emelkedni kezd de novo synthesis rvn, s egy rra r ri el maximumt. Ha a glycaemia rtkei magasak maradnak kb. 24 rn keresztl, a fokozott insulin-secretio fennmarad, de ezutn desensibilizlds kvetkezik be, s az insulin-elvlaszts cskken. Az insulin-felszabadulst gtolja a somatostatin s az -adrenerg stimulls (a -adrenerg viszont serkenti a glucose insulin-felszabadulst fokoz hatst). Az ember pancresa, basalis krlmnyek kztt, rnknt 40 g (azaz 1 E) insulint secretl, vagyis kb. 1 mg-ot (24 E-t) naponta. Az insulin homi plasma-tmnysge 5-20 E/mL, mg standard tkezs utn 20-100 E/mL-re emelkedik. Felezsi ideje 5-6 perc; a mjban (2050%-ban) s a vesben metabolizldik, a terheseknl a placentban is, de brmely ms sejt kpes lebontani. Hatsai: Legfontosabb hatsa a vrcukorszint cskkentse, amely gy jn ltre, hogy fokozza a glucose behatolst a peripheris szvetekbe (fleg a vzizmokba) s a mjsejtekbe, cskkenti a glucose termeldst a mjban (fleg a gluconeogenesis gtlsval). Az insulin anabolicus hatsokat fejt ki: a mj szintjn fokozza a glycogenogenesist, a fehrjesynthesist, gtolja a glycogenolysist, a glyconeogenesist s a ketogenesist. Ugyanakkor fokozza a glycolysist is. Az izmokban fokozza a fehrje-synthesist s a glycogenogenesist. A mjban fokozza a zsrsav-synthesist, s a zsrsavak szterifiklst -glycero-phosphttal. A keletkez triglyceridek fleg VLDL formjban szlltdnak a zsrsejtekhez. Mivel a trygliceridek nem tudnak jl thatolni a sejtmembrnon, elbb glycerinre s zsrsavakra hydrolisldnak lipoprotein-lipase hatsra, melynek aktivitst az insulin ugyancsak fokozza. A zsrsavak knnyen tjutnak az adipocytk membrnjn, mg a glycerin nem. Az insulin viszont serkenti a glucose-transportot a zsrsejtekbe, s gy az -glycero-phosphatkpzdst, mely a zsrsavak reszterifiklshoz szksges. gy nveli az insulin a zsrsynthesist a zsrszvetben; ugyanakkor gtolja a zsrbont lipase aktivitst, vagyis a lipolysist is. A lipogenesis magas insulin-szint mellett van eltrben, mivel az insulin aktivlja a pyruvat-kinaset, a pyruvat-dehydrogenaset, az acetyl-CoA-carboxylaset s a glycero-phosphat-acyltransferaset. Bsges tpllkfelvtel esetn az insulin cskkenti az acetyl-CoA belpst a tricarbonsavas krfolyamatba, s a zsr-synthesis irnyba tereli.

507

73. tblzat. Az insulin szveti hatsai

HATS mj glucose-ktds glucose-felhasznls: glycogenogenesis glycogenolysis glycolysis glyconeogenesis -glycero-phosphat-kpzds a zsrsav-synthesis, VLD-lipoprotein kpzds zsrsavak reszterifiklsa ( a jelenltben) ketogenesis lipolysis karbamid-cyclus aminosav-ktds fehrje-synthesis proteolysis K -behatols
+

SZVET izom zsr * (GLUT-4 serkentse rvn)

* fokozvn a glucokinase aktivitst, s gy a glucose phosphorilcijt (kivtel: hypoglykaemia). A mjnak fontos szerepe van a normoglykaemia biztostsban: hyperglykaemia esetn megkti a cukrot s glykogenogenesisre hasznlja vagy lebontja, mg hypoglykaemiban glucoset juttat a keringsbe glykogenolysis vagy glyconeogenesis rvn.

Paracrin hats rvn gtolja a glucagon-secretit, amit elsegt a pancreasbeli vrkerings irnya is. Az insulin specifikus membrn-receptorokhoz ktdik. Ha szintje magas, adott id utn e receptorok szma s aktivitsa cskken (down-regulation), ha alacsony, szmuk s aktivitsuk megn (up-regulation). Az insulin-receptor struktrjt, kapcsolatt a glucose-transportor molekulk mkdsvel, valamint a glucose sejtmembrn-transportjt elsegt hatst l. az ltalnos rszben, a sejtmembrn-receptorok msodik tpusnl. A glucagon 29 aminosavbl ll polypeptid, preproglucagonbl keletkezik, ebbl proglucagon jn ltre, mely tbb peptidre hasad: ezek kzl fontosabb a glucagon s az entero-glucagon (utbbi a proglucagon els 69 aminosavt foglalja magban s a blben kpzdik). Secretijt serkentik egyes aminosavak (arginin, alanin), catecholaminok, glucocorticoidok, a GIP s a CCK. Felszabadulst gtolja a somatostatin s a hyperglycaemia.

508

Normlis plasma-szintje: 50-100 pg/mL. A glucagon hatsai: a mj szintjn fokozza a glycogenolysist, a glyconeogenesist, s a ketogenesist. Hypoglycaemis llapotokban vrcukorszint-emelsre felhasznlhat. A szvetekben az erekre hat, s tlprodukci esetn (glucagonomban) migrl necrolyticus brerythemt, valamint az agyi erek laesija rvn neuropsychs zavarokat idz el. Glucagonomban a diabetes mellitus, slycskkens, anaemia szintn szokvnyos tnetek. A diagnosist a magas serum glucagon konfirmlja (> 500 pg/mL). Tneti javulst idzhet el az octreotid, de a daganatot nem puszttja el. Kezelsre streptozotocin, 5-fluorouracil s dacarbazin ugyancsak alkalmazhat. Ha a daganat lokalizlt, mtti megolds lehetsges. A somatostatint l. rszletesebben a hypothalamus fejezetben. Itt csak annyit emelnk ki, hogy a somatostatinomk, fokozott SMS-secretio rvn, steatorrhoet, epekvet, gyomorsav-secretio-fokozdst, kzepes slyossg diabetes mellitust, fogyst okoznak. A pancreas gyakran jelents mrtkben megnagyobbodott; s az esetek felben a folyamat duodenalis eredet. A diagnosist az emelkedett SMS-secretio bizonytja (normlrtke a plasmban 80 pg/mL). Ha lehetsges, sebszi kezelst kell alkalmazni; klnben streptozotocin cskkentheti az SMS-secretit s a tumor nagysgt. A pancreas polypeptid (PP), a VIP, valamint egyb peptidek, melyek a pancreasban mg termeldnek (termeldhetnek) a DNER fejezetben kerltek ismertetsre. A VIP-termel daganatok (VIP-omk) vizes hasmenst, hypokalaemit, achlorhydrit (WDHA-syndromt vagyis pancreaticus cholert) okoznak. A krismt a magas VIPserumszint biztostja. Sebszeti kezels vlasztand, ha erre lehetsg van. Az octreotid a legtbb betegnl hatkonyan cskkenti a hasmenst. Besugrzs, streptozotocin, interferon is mrskelheti a hasmenst s a daganat nagysgt. 2.6.1. A vrcukorszint szablyozsa (hyperglycaemisl s hypoglycaemisl rendszer) Az lland vrcukorszint fleg az idegszvet s az alakos elemek szmra alapveten fontos. A vrcukorszintet (az homi normlisan 80-115 mg%) az energia raktrozsa (glycogenogenesis, lipogenesis), ill. a raktrak mozgstsa (glycogenolysis, gluconeogenesis, lipolysis) tartja egyenslyban. A tpllkkal felvett sznhidrtok nvelik a vrcukrot, mg a szvetek, szervek mkdsk sorn cskkentik. A vrcukorszint kzvetlen szablyozst a mjglycogen biztostja, a glycogenogenesis cskkenti, a glycogenolysis emeli. Nagyobb igny esetn a fehrjk, zsrok sznhidrtokk alakulnak (gluconeogenesis). Ha a sznhidrtanyagcsere zavart szenved, az energit elssorban a zsrok lebontsa szolgltatja (lipolysis). Nagyobb mennyisg cukorbevitel utn a felesleges glucose zsrr alakul (lipogenesis). Ezeket a folyamatokat az idegrendszer s a hormonok szablyozzk. Idegi szablyozs: A vegetatv idegrendszer sympathicus komponense emeli a vrcukorszintet, mg a parasympathicus cskkenti. Jl ismert a hypothalamus tszrssal kivltott laesija, mely hyperglycaemira vezetett. Az is kztudott, hogy psychs hatsok is jelentsen befolysoljk a vrcukorszintet. Hormonlis szablyozs: Szmos hormonnak van vrcukorszint-emel hatsa, egyedl az insulin cskkenti a glycaemit. 1. Hyperglycaemisl hormonok: Secretijuk hezs esetn n. II. tpus diabetesben rendszerint felszaporodnak. glucagon: nveli a mj glycogenolysist s a gluconeogenesist;

509

 fokozza a lipolysist, s gy a szabad zsrsav-szintet; a ketogenesist is fokozza; catecholaminok: fokozzk a glycogenolysist (phaeochromocytomban hyperglycae-mia, glucose-intolerancia lp fel) s a lipolysist is; a cortisol s ms glucocorticoidok: fokozzk a gluconeogenesist (fehrjbl, zsrbl ezek katabolizmusa rvn), enyhn a glycogenolysist is, a mj kivtelvel, ahol a glycogenogenesist serkentik; a perifrin anti-insulin hatst fejtenek ki, s a lipolysist szintn fokozzk. Cushing-krban gyakori a glucose-intolerancia s kialakulhat steroid- diabetes; a pajzsmirigyhormonok: fokozzk a glucose felszvdst a blbl, de perifris lebontst is; serkentik a glucogenolysist s a gluconeogenesist egyarnt; potenciljk a catecholaminok hatsait; adenohypophysealis hormonok: ACTH: a cortisol-secretio fokozsa tjn hat; STH: insulin-antagonistaknt viselkedik, gtolvn a glucose peripheris felhasznlst. Acromegaliban ezrt gyakori a cskkent glucose-tolerancia s manifeszt diabetes is elfordulhat. A lipolysist is fokozza. human placentalis lactogen hormon: szerkezetileg s hatsaiban is hasonlt az STH-hoz. A terhessg f diabetogen tnyezjnek tartjk. 2. Hypoglycaemizl rendszer: Egyedl az insulin cskkenti a glycaemit. Szerkezetrl s aktivldsrl (C-peptid lehasadsa) mr sz volt az elbbiekben. Az insulin szveti hatsait a 73. tblzat taglalja: Az insulin fokozza a mj glycogenogenesist: 100 g oralisan bevitt glucosebl 85 g ide raktrozdik el, csak 15 g jut a peripheris keringsbe, s ebbl csupn 14 g oxidldik az els hrom rban. Az insulin s a glucagon a porta-rendszeren t kzvetlenl a mjba jut, hatsuk kifejezett itt 50%-uk lebomlik (a C-peptid nem, ez felhasznlhat az insulin-secretio meghatrozsra). A diabeteses hepatomegalia kialakulsban, a steatosis mellett, a fokozott glycogen-felhalmozdsnak is szerepe van. Az insulin f hatsa, hogy elsegti a glucose behatolst a sejtekbe (az izomba, a zsrszvetbe, a mjba) ltrehozvn a mr emltett hatsokat (glycogenogenesis, fehrje- s zsrsynthesis fokozsa, glycolysis). Hinyban hyperglycaemia, ketontestek felszaporodsa, a szabad zsrsavak s az aminosavak szintjnek emelkedse kvetkezik be. Az izomszvet, sznhidrtok jelenltben, ezeket hasznlja energiakpzsre. Hinyuk esetn a szabad zsrsavakat bontja, melyek metabolitjai rszben gtoljk a glucose oxydatijt. Az insulin irnt resistentia alakulhat ki, tbb mechanizmus rvn is: insulin-ellenes autoantitestek keletkezhetnek, cskkenhet az insulin-receptorok szma (down-regulation), redukldhat az insulin-ktsek szma a receptorokhoz, ritkbban receptor-mutatik jnnek ltre. Sokkal fontosabbak s gyakoribbak a postreceptorialis elvltozsok, pl. a tyrosin-kinase aktivitsnak cskkense (ezt a TNF okozhatja, mely az elhzottak zsrszvetben fokozottan kpzdik), vagy a GLUT-4 s a glykogen-synthetase cskkent mkdse (noha utbbiak inkbb a hyperglycaemia kvetkezmnyeiknt jnnek ltre), illetve a phosphatsk mkdszavarai. Az insulin-resistentia szerzett okai kzl a korai letkorbeli rossz tpllkellts, az android-typus elhzs, a cskkent fizikai aktivits, a tarts hyperglycaemia (mely glucotoxicitst eredmnyez) jelentsgt emelhetjk ki (l. a tovbbiak sorn a metabolicus X-syndromt) . 510

Glucose-intolerancia (vagy cskkent glucose-tolerancia). OGTT (oralis glucose-tolerancia teszt, rgebbi terminussal: terhelses vrcukor, vagy provoklt hyperglycaemia) segtsgvel hatrozzuk meg. A prbt felntteknl 75 g glucose homi po. adsval vgezzk, majd 2 ra leforgsa alatt 30 percenknt megllaptjuk a vrcukorszinteket (tkp. nlunk rendszerint vns plasma-cukorszinteket). A WHO szerint elegend csak az homi s a kt rs rtkek meghatrozsa. Diabetes mellitus ill.cskkent glucose-tolerancia esetn az rtkek magasak s a 2 rs mrsnl nem trnek vissza a normlisra (ugyanakkor glycosuria is megjelenik). Normlis krlmnyek kztt a vns plasmban mrt rtkek nem haladjk meg egy alkalommal sem a 200 mg%-ot s 2 rra 140 mg% al cskkennek Cskkent glucosetolerancia esetn a vns plasmban mrt homi rtk ugyan 140 mg% (7,8 mmol/L) alatt van, de 2 rra nem tr vissza a normlisra, hanem 140200 mg% (7,811,1 mmol/L) kztt helyezkedik el. DM-ban az homi rtk elri vagy meghaladja a 140 mg% -ot (7,8 mmol/L), 2 rra pedig rtke 200 mg% (azaz a 11,1 mmol/L) vagy ennl nagyobb lesz. A glucose-intolerancia az insulinhiny, a hyperglycaemisl hormonok tlslya, vagy az insulin-resistentia kvetkezmnyeknt jn ltre. Az OGTT diabetes mellitusban s cskkent glucose-tolerancia esetn mrt rtkeit a teljes vrben, ill. a plasmban a kvetkez tblzat adja meg.

511

74. tbl.: Az OGTT diabetes mellitusra s egyb hyperglycaemikra vonatkoz rtkei

Krkp

Glucose-szint mmol/L-ben (ill. mg%-ban) Teljes vr Vns Kapillris Plasma Vns 7,8 Kapillris 7,0* (126) 12,2 (220)

Diabetes mellitus jeun (homi) terhels, kt rra 6,7, 6,1* 6,7 6,1* ( 120) (110) (120) (110) 10 10 11,1 11,1 (180) (180) (200) (200) Cskkent glucosetolerancia (IGT) jeun (homi) terhels, kt rra Emelkedett homi glycaemia** jeun (homi) 5,6-6,1 (100-110) kt rs (ha nzik) <6,7 (<120) 5,6-6,1 (100-110) <7,8 (<140) 6,1-7 (110-126) <7,8 (<140) 6,1-7 (110-126) <8,9 (<160) 6,7, 6,1 6,7 6,1 (120) (110) (120) (110) 6,7-10 (120-180) 7,8-11,1 (140-200) 7,8 7,0 7,8 (140) (126) (140) 7,8-11,1 (140-200) 8,9-12,2 (160-220) 7,0 (126) 7,0* 7,8 (140) (126) (140) 11,1 11,1 12,2 (200) (200) (220)

*: A jelzett aloszlopok az Amerikai Diabetes Szvetsg Szakbizottsga WHO-nak javasolt rtkeit tartalmazzk (1998). **: A fenti bizottsg ltal javasolt j paramter (impaired fasting glycaemia IFG, syn. non-diabetic fasting hyperglycaemia, azaz nem-diabeteses homi hyperglycaemia). tszmts: mg% x 0,0555 = mmol/L.

2.6.2. Diabetes mellitus Meghatrozsa s fbb jellemzi. A leggyakoribb endocrin krkp. Idlt anyagcsere-betegsg, melyet absolut vagy relatv insulinhiny, illetve -resistentia okoz. Elssorban a sznhidrtanyagcsere zavara jellemzi (idlt hyperglycaemis syndroma), de a zsr s fehrje metabolizmusa is zavart. Fbb klinikai tnetei: szomjsgrzet, polydipsia, polyuria, polyphagia s ennek ellenre slycskkens, homlyos lts. Legslyosabb formi ketoacidosisra vagy hyperosmolaris llapotra vezethetnek, stupor, coma s hatkony kezels hinyban hall kvetkezhet be. Ms esetekben tnetei nem slyosak, vagy egyenesen hinyozhatnak, gy jelents functionalis s kros elvltozsokat okoz hyperglycaemia llhat fenn, hossz idvel a krkp felismerse eltt. Tarts fennllsa progresszv mdon specifikus szvdmnyek kialakulsra vezet, gy retinopathira (potencilis vaksggal), nephropathira (mely

512

veseelgtelensget okozhat), ill. neuropathira (lbszrfeklyt eredmnyezhet, mely amputatit tehet szksgess). Kt alapvet elvltozs jtszik fontos szerepet kialakulsban: a -sejtek pusztulst kvet insulinhiny, ill. az insulin-resistentia (utbbi a II. typus diabetes esetn). A cukorbetegsg diagnosisa. Ha az homi vns plasma-cukor rtke kt alkalommal meghaladja a 140 mg%-ot, a DM diagnosisa kimondhat. Gyan esetn elvgezzk az OGTTtesztet: ez felntteknl 75 g glucoseval trtnik elegendnek tartjk az homi s a 2 rs glucose-szint mrst. Gyermekeknl 1,75 g/ttkg glucose-t kell alkalmazni e prba elvgzsre. A teszt DM, ill. cskkent glucose-tolerancia esetn mrt rtkeit a teljes vrben, ill. a plasmban l. a 74. tblzatban. Az Amerikai Diabetes Szvetsg Szakbizottsga nemrg (1998) elkldte a WHO-nak azt a javaslatot, mely jelents vltozsokat szndkszik bevezetni a diabetes mellitus diagnosisa s osztlyozsa tekintetben (l. Alberti s Zimmet, 1998). A egyik legfontosabb ezek kzl az homi plasma s teljes vr glucose-szintjnek jszer diagnosztikai rtkelse: a diagnosis kimondshoz szksges homi vns plasma-cukor rtket 126 mg%-ban adjk meg (a jelenlegi 140 mg% helyett), azaz 7,0 mmol/L-re hajtjk levinni (a jelenlegi 7,8-as hatrrtkrl). A teljes vns vrben mrt homi glycaemit (az elzvel sszhangban) 120 mg%-rl (azaz 6,7 mmol/L-rl) 110 mg%-ra (6,1 mmol/L-re) javasoljk mdostani. Ezek az rtkek a legtbb szemlynl kb. megfelelnek az OGTT-teszttel kapott 2 rs rtk diagnosztikai jelentsgnek. Ezt az equivalencit tbb populatis tanulmny eredmnyei alapjn llaptottk meg. Ugyanilyen eredmnyek esetn talltak fokozott kockzatot microangiopathia kialakulsra is. A cskkent glucose-tolerancit (impaired glucose-tolerance, IGT) illeten (ami mg nem betegsg, l. a tovbbiakban), az emltett javaslat kvetkeztben csak az homi rtkek vltoznnak meg: a normlis rtkek vns plasmban mrve a jelenlegi 140-rl 126-ra, a teljes vns vrben pedig a jelenlegi 120-rl 110 mg% al cskkennek, mg a 2 rs rtkek nem szenvednnek vltozst: a vns plasmban 140200 mg% (azaz 7,8-11 mmol/L), mg a teljes vns vrben 120180 mg% (6,7-10 mmol/L) kztt maradnnak (l. a 74. tblzatot). j kategria bevezetst is javasoljk: az emelkedett homi glycaemia (impaired fasting glycaemia IFG, syn. non-diabetic fasting hyperglycaemia, azaz nem-diabeteses homi hyperglycaemia) fogalmt, mely azokat a cukorrtkeket foglaln magba, amelyek a normlist meghaladtk, de a kros tartomnyt mg nem rtk el, azaz a 6,1-7,0 mmol/L vns plasma-, ill. 5,6-6,1 mmol/L vns vrcukorszint kzti rtktartomnyokat (l. a 74. tblzatot). Akiknl ez fennll, azoknak cskkent glucose-tolerantijuk, vagy akr diabetesk is lehet (el kell vgezni nluk az OGTT-t). Ez az j fogalom, a cskkent glucose-tolerantival egytt, a glucose-regulatio zavart jelenti. E kt paramter nmagban nem jelent klinikai entitst, inkbb fokozott kockzatot a diabetes s/vagy szv-r rendszeri betegsgek ksbbi kialakulsra. Az IGT pl. gyakran trsul multimetabolicus X-syndromval. A jelenleg rvnyben lv EVSZ-osztlyozs (mdostsokkal): I. tpus diabetes mellitus IDDM: insulin-dependent diabetes mellitus: a) klasszikus forma, b) lassan kialakul forma, nevezik mg LADA-nak is, a latent autoimmun diabetes in adults elnevezsbl ereden. Ebben autoimmun markerek vannak jelen, gy szigetsejt-ellenes antitestek, de kialakulhatnak antitestek ms szervekkel szemben is ilyenkor a II. typus

513

autoimmun polyglandularis syndroma rszt kpezheti (pajzsmirigybetegsgekkel s mellkvesekreg-elgtelensggel trsulva). Ez a ksn kialakul IDDM-forma enyhe tnetekkel jr, gyakori az elhzd remissio, a retinopathia igen ritka. A viszonylag kedvez lefolys annak tulajdonthat, hogy nem olyan kifejezett a -sejtek pusztulsa, mint az IDDM szokvnyos formiban. II. tpus diabetes mellitus NIDDM: non-insulin-dependent diabetes mellitus a) elhzottaknl, b) normlis testslyaknl, c) MODY maturity onset diabetes in young fiataloknl halmozottan (csaldi jelleggel) elfordul diabetes, rkldse dominns autosomlis; a hyperglycaemia nem kifejezett; d) NIDDY non-insulin-dependent diabetes in young fiatalok sporadikus formja. A beteg normlis vagy sovny testalkat: kb. csak 1/5-e valdi NIDDM, a tbbi 4/5-e lassan kialakul IDDM (LADA-forma) DM-ok egyb formi : Secundaer DM: hasnylmirigy-betegsgek : chronicus pancreatitis, pancreatectomia, haemochromatosis, cysticus fibrosis miatt, endocrinopathik: acromegalia, Cushing-syndroma, phaeochromo-cytoma, glucagonoma, hyperthyreosis, somatostatinoma, kmiai anyagok vagy gygyszerek: thiazid-szerkezet diureticumok, glucocorticoidok, oestrogen, catecholaminok, psychotrop szerek. Ms betegsgekkel trsul formk : genetikai syndromk: hyperlipidaemik, izomdystrophik, Huntington-chorea, egyb formk : MRDM malnutrition-related diabetes mellitus. Az insulinhats receptorszint zavarai: insulinellenes antitestek kpzdse, insulinopathia: ritka forma, gnhiba okozza, ami miatt olyan insulin kpzdik, mely nem kpes normlisan ktdni receptoraihoz. A betegek immunreactiv insulin-szintje a plasmban nagyon magas, de normlis vrcukorszint-vltozssal reaglnak exogen insulinra. az insulinreceptor-structura zavarai, pl. acanthosis nigricansban, zsrszvet-atrophis diabetesben, insulinreceptor-ellenes antitestek, postreceptorilis zavarok (l. elbb). Gestcis diabetes : terhessg alatt kezddik vagy akkor fedezik fel. El kell klnteni a manifeszt diabetes mellitustl a cskkent glucose-tolerancit (impaired glucose tolerance IGT). Ez ugyanis nem betegsg (megfelel a rgebbi kmiai diabetesnek, vente kb. 4-7 %-uk lesz cukorbeteg), s az jellemzi, hogy az OGTT rtke kt rra nem tr vissza a normlis szintre, hanem a vns plasmban 140200 mg%, mg a teljes vns vrben 120180 mg% kztt marad (rszleteket l. elbb). Elfordulhat elhzott s normlis testsly egynnl egyarnt, vagy trsulhat ms specifikus syndromkkal. 514

75. tblzat. Ms specifikus diabetes mellitus-formk

-sejt funkci genetikai zavara 20. chromosoma-defectus: HNF4 (MODY 1) 7. chromosoma-defectus, glucokinase (MODY 2) 12. chromosoma-defectus: HNF1 (MODY 3) 13. chromosoma-defectus: IPF-1 (MODY 4) mitochondrialis DNS 3243 mutatio ms genetikai elvltozsok Insulin-hats genetikai zavara A-typus insulin-resistentia* leprechaunismus Rabson-Mendenhall-syndroma lipoatrophis diabetes ms genetikai defectusok Az exocrin pancreas betegsgei fibrocalculosus pancreatopathia pancreatitis trauma/pancreas-irts neoplasik cysticus fibrosis haemochromatosis ms formk Endocrinopathik Cushing-syndroma acromegalia phaeochromocytoma glucagonoma hyperthyreosis somatostatinoma ms endocrin elvltozsok

Kmiai anyagok s gygyszerek nikotinsav glucocorticoidok pajzsmirigyhormonok -adrenerg agonistk -adrenerg agonistk thiazidok pentamidin, interferon- stb. Fertzsek congenitalis rubeola cytomegalovirus ms fertzsek Szokatlan immunolgiai formk anti-insulin antitestek (autoimmun syndr.) anti-insulinreceptor antitestek Stiff man-syndroma egyb Ms genetikai syndromk Down-syndroma Friedreich-ataxia Huntington-chorea Klinefelter-syndroma Lawrence-Moon-Bardet-Biedelsyndroma Prader-Willi-Labhart- syndroma porphyria dystrophia myotonica Turner-syndroma Wolfram-syndroma (DIDMOADsyndr.) ms

* insulin-receptor mutcik: acanthosis nigricans (ebben anti-insulin antitestek is kimutathatk), PCOS esetben

Fokozott statisztikai kockzat egynek: ezeknl gyakrabban alakul ki diabetes, mint az tlagpopulcinl: elzetesen cskkent glucose-tolerancia: a beteg anamnesisben szerepel egy tmeneti jelleg IGT. 515

 potencilisan cskkent glucose-tolerancia: nem volt soha IGT-je, de jobban ki van tve annak, hogy ez, vagy egy diabetes kialakuljon (pl. familiaris veszlyeztetettsg esetn). Fokozott a statisztikai kockzat IDDM kialakulsra genetikai hajlam (IDDM-ben szenved, fleg azonos HLA-fenotpus testvr ltezse), pancreas szigetsejt-ellenes antitestek, i.v. glucose-tesztre adott cskkent insulin-vlasz, foetalis microsomia, ksi menarche esetn. Az NIDDM kockzata emelkedett e betegek els fok rokonainl, slytbblet fennllsa, foetalis macrosomia (az anya szmra), tmeneti hyperglycaemira val hajlam esetn. A javasolt j osztlyozs trli a IDDM s NIDDM megnevezseket, helyettk csak az 1. s 2. typus-jellst hasznlja s ngy diabetes mellitus-typust klnbztet meg: 1. typus -sejt pusztuls okozza, rendszerint absolut insulinhinyra vezethet vissza s lehet autoimmun vagy idiopathis eredet; megfelel az IDDM-nek; 2. typus a fleg insulin-resistentival s kvetkezmnyes hyperinsulinismussal jr formktl, a fleg secretio-cskkenssel jr formkig (+ insulin-resistentia) foglalja magban a jelenleg NIDDM-nek megfelel typust; 3. ms specifikus diabetes mellitus-formk (l. a 75. tblzatot): -sejt funkci genetikai zavara; insulin-hats genetikai zavara; az exocrin pancreas betegsgei; endocrinopathik; kmiai anyagok s gygyszerek okozta formk; fertzsek; szokatlan immunolgiai formk; ms genetikai syndromk. 4. gestatis diabetes: a terhessg alatt fellp cskkent glucose-tolerantit is magba foglaln. A szls utn 6 htre el kell vgezni az OGTT-t, a diabetes jraosztlyozsa rdekben.

516

76. tblzat. A diabetes fbb tpusainak jellegzetessgei

Jellemzk Gyakorisg letkor Testsly Kialakuls jellege Endogen plasma-insulin Ketoacidosisra val hajlam Plasma-glucagon Ikertestvr rintettsg Specifikus HLA-D antignek Szigetsejt- ellenes antitestek (ICA) Pancreas szvettani kpe

I. tpus diabetes, IDDM 10-15% rendszerint < 30 v, nem trsul elhzssal hirtelen cskkent vagy hinyzik kifejezett emelkedett, de supprimlhat < 50% trsulnak kezdetben 80% felett insulitis, a -sejtek tbbsge elpusztult

II. tpus diabetes, NIDDM 80-90% ltalban 30-40 v felett, elhzs lassan normlis/emelkedett ritka emelkedett s resistens > 90% nem trsulnak nincsenek kisebb, de normlis aspektus szigetek, amiloid- lerakds gyakori

fleg 5, ill. 12-14 v krl leggyakrabban 60 ven tl

Heveny szvdmnyek

fleg ketoacidoticus coma lehet hyperosmolaris coma ritkbban, ksbb dita, mozgs, oralis antidiabeticumok, ritkbban insulin insulin

Idlt szvdmnyek* elfordulsa gyakrabban, hamarabb Kezels

* microangiopathis (retinopathia, nephropathia, neuropathia), s macroangiopathis, atheroscleroticus (coronaropathia, az agyi erek s a peripheris erek betegsge) szvdmnyek

Az j osztlyozs, az IDDM s NIDDM megnevezsek trlsvel egyidben, a diabetes mellitust fggetlenl a ltrehoz oktl a tllshez insulint ignyl (a rgi IDDM-nek megfelel, pl. a C-peptid-hinyos), elssorban az anyagcsere-egyensly biztostshoz insulint ignyl (pl. mg ltez, de elgtelen endogen insulin-secretio fennlltakor), valamint insulint nem ignyl (ms gygyszerekkel, illetve gygyszer nlkl is kiegyenslyozhat) formkba sorolja. Az utbbi kt kategria tulajdonkppen a mostani NIDDM-nek felel meg. 2.6.2.1. I. tpus diabetes mellitus Az insulin-secretio nagyfok vagy teljes hinya okozza, absolut vagy relatv glucagontlsllyal. Klinikailag kifejezett hyperglycaemis tendentia, knnyen kialakul decompenslds s ketoacidosisra val hajlam jellemzi, s lland insulin-kezelst ignyel (insulin-dependens). Az sszes diabetesesek 10-15%-t teszi ki, a 30 ves kor eltt diagnosztizlt esetek tlnyom tbbsgt adja.

517

Etiopathogenesis: Alapveten klnbzik a II. tpus diabetestl, mert ms genetikai determinltsg, ms kivlt tnyezk s eltr immunmechanizmusok szerepelnek ltrejttben. Genetikai tnyezk : Az I. tpus diabeteses betegek testvreinek halmozott kockzata 6-10%, az tlagpopulci 0,6%-val szemben. Ha a szlk kzl az egyik szenved I. tpus diabetesben, az apa esetben 6,1 %, az anynl azonban csak 2,1 % a diabetes rkldsnek kockzata. Az I. tpus diabetes monozygota ikrek esetben kb. 50 %-ban fordul el mindkettnl. Ha az elsfok rokonok kzl valaki ebben a betegsgben szenved, a gyermek kb. 10 %-os valsznsggel lesz cukorbeteg. Sajtos histocompatibilitsi szveti antignekkel trsul: HLA-DR3, -DR4, s ezek kombincija, valamint B8, B15, illetve klnbz HLA-DQ alllok. gy gondoljk, hogy az az egy vagy tbb gn, ami az IDDM hajlamot hordozza, a 6-os chromosomn, a HLA-D locushoz kzel vagy azon foglal helyet; a hajlam valsznleg polygenicus. gy tnik, hogy a genetikusan hajlamos egyneknl bizonyos krnyezeti factorok, gy vrusok (veleszletett rubeola, mumpsz s coxsackie B), vagy toxicus anyagok (doxorubicin, streptozotocin) indtjk be a -sejtpusztulst, s az IDDM-et eredmnyez autoimmun folyamatokat. A vrusok megvltoztathatjk a -sejtek antigenitst, s gy azok selfsejtekbl non-self-sejtekk alakulnak. Autoimmun folyamatok: A primaer pathogeneticai lps a T-lymphocytk aktivlsa a beteg -sejtjeinek, vagy megvltozott -sejtjeinek antignjei ellen. A reakci sorn insulitis jn ltre, melyre macrophagokkal s B-lymphocytkkal ksrt T-sejtes infiltratio jellemz, mg a glucagon-termel -sejtek rintetlenek. Feltehetleg, sejtkzvettette immunmechanizmusok destruljk a -sejteket, s ha ezek tbb mint 90 %-a felpusztul, kialakul az IDDM. E mechanizmusok bizonytkaknt, jelents szzalkban mutathatk ki a plasmban szigetsejt-cytoplasma ellenes antitestek (ICA islet cell antibody) s/vagy szigetsejt-felletellenes antitestek (ICSA islet cell surface antibody). ICA-pozitivits nem-diabeteseseknl predictiv rtk lehet IDDM kialakulsa irnyba, mg magas ICA-szint az IDDM progressijra utal. Az autoimmun tmads clpontjaknt a -sejtek klnbz antignjei szerepelhetnek. Ez lehet maga az insulin s egy 64 kilodalton (64 KD) nagysgrend sejtmembrn-fehrje (a glutaminsav-decarboxylase vagy GAD). A GAD ellen termeldtt autoantitestek szintje az IDDM jelents markere, az ICA, az ICSA, valamint az insulinellenes autoantitestek mellett. Egyelre nem ismert, mi vltja ki a T-sejtek aktivldst ezekkel az autoantignekkel szemben, de ez kapcsolatban lehet a mr emltett krnyezeti tnyezkkel (vrusok, vegyi anyagok, toxinok), melyeknek antign-szerkezete hasonlt az autoantignekhez, s az ezek ellen aktivldott T-sejtek keresztreakcit adhatnak a -sejtek antignjeivel (molekulris mimikri). A msik lehetsg mint mr lttuk , hogy ezek a krnyezeti anyagok megvltoztatjk a -sejtek szerkezett, s gy antign termszett is, s ez indtja be az immunrendszer aktivldst. A gyors progresszij forma a gyermekeknl, a lass progresszij pedig a felntteknl dominl. Krlettani folyamatok s klinikai tnetek. Insulin hinyban a glucose nem tud behatolni a sejtekbe (mj-, izom- s zsrsejtekbe), a mjban cskken a glycogenogenesis, fokozdik a glycogenolysis s a gluconeogenesis, s mindez hyperglycaemira vezet. Amikor a glycaemia meghaladja a vesekszbt (180 mg%), a cukor megjelenik a vizeletben (glycosuria), osmoticus diuresist hozva ltre, ami polyurihoz vezet.

518

A vzveszts miatt fellp szomjsg miatt polydipsia jelentkezik. A cukorveszts pt-lsra polyphagia jn ltre. Az insulinhiny miatt fennll cukorveszts, proteolysis s lipolysis testslycskkensre vezet. Sznhidrt-hinyban a zsrok fokozott lebontsa szolgltatja a sejtek energiaforrst, ami a ketontestek (acetecetsav, -oxyvajsav, aceton) felhalmozdst eredmnyezi. Ez a felhalmozds egyrszt annak tulajdonthat, hogy a termeld nagy mennyisget a mj nem kpes lebontani, msrszt pedig annak, hogy insulin hinyban nem mkdik jl a citromsavas krfolyamat (KrebsSzent-Gyrgyi-ciklus), amely normlis krlmnyek kztt lebontja a ketontesteket (l. a rgi megllaptst: a zsrok a sznhidrtok tzben gnek el). A ketontestek savi jellege acidosist vlt ki, amihez hozzjrul mg a fokozott ntrium-veszts is, mely a vizelet savas termkeinek semlegestsre fordtdik. A szervezet cskkent ellenllkpessge miatt gyakoriak a fertzsek (br- s hgyti fertzsek, esetleg tbc stb.). Korai tnet lehet a pruritus, mely klnsen a nemi szervek krnykn kifejezett. Kisgyermekkorban visszatrhet az enuresis, fiatalokon a polyphagia anorexiba mehet t. regeknl szdls, keringsi zavarok, retina-elvltozsok, hlyogkpzds lphet fel. Az acidosis miatt hnyinger, hnys, tvgytalansg, slyos esetben vrnyoms-cskkens, acetonszag (amely rothadt alma szagra hasonlt), Kussmaul-lgzs, aluszkonysg, majd coma kvetkezhet be. Laboratriumi eredmnyek: Vrcukorszint-meghatrozs: A krisme megerstshez elegend, ha a vns plasmban jeun mrt cukorszint kt alkalommal elri vagy meghaladja a 140 mg%-ot ( 7,8 mmol/L). Megjegyzend, hogy az evolutio kvetsre s a therapia hatkonysgnak felmrsre nem elegend csupn a reggeli vrcukrot vizsglni, hanem vrcukor-profilt kell megllaptani, naponta tbbszr (minimum 3-szor napkzben + egyszer jjel) meghatrozva a glycaemit. OGTT-prba : Ha 75 g glucose po. bevitele utn a vns plasma-glucose-szint rtke 2 ra mlva s legalbb mg egyszer a 2 rs teszt alatt, elri vagy meghaladja a 200 mg%-ot ( 11,1 mmol/L), szintn a cukorbetegsg diagnosisa mellett szl. Mivel e teszt eredmnyei igen vltozkonyak, sokak vlemnye szerint ez csak epidemiolgiai szrsre hasznlhat, a krisme individulis megerstsre kevss, s ezrt legalbb kt ilyen teszt elvgzst ajnljk. Glycosuria: egyedli tnetknt mg nem jelent cukorbetegsget, mert fellphet akkor is, ha cskken a vese glucose-kszbe. Melliturik is okozhatjk, ezrt ezek kizrandk terheseknl, szoptatknl. Ilyenkor a glycaemia normlis. Ketonaemia s ketonuria: ketoacidosis esetn jelentkeznek (ilyenkor a ketonaemia tlag 18 mmol/L); csak hyperglycaemia mellett jelentik a diabetes decompensldst, ennek hinyban alkoholos coma vagy hezs kvetkezmnyei is lehetnek. Glycosillt (glycalt) haemoglobin (HbA1c ): A tartsan magas vrcukorszint sorbitolkpzdshez vezet, ami a fehrjk nem-enzymaticus glycldst vltja ki. Ez a meghatrozs az utols 4-6 ht (ms vlemnyek szerint 3 hnap) hyperglycaemijnak mrtkrl s tartamrl ad retrospectiv felvilgostst, vagyis ennek rtke megmutatja az emltett peridusban vgzett kezels hatkonysgt. Normlis rtke 5-8% (a laboratriumok tbbsgben 6%-ig), 9% felett mr kros, de 12-15%-ig is emelkedhet.

519

 A vrlipidek meghatrozsa: Gyakori a secundaer hyperlipoproteinaemia, klnsen a hypertriglyceridaemia s a hypercholesterinaemia, valamint a magas szabad zsrsav-szint. Ezek mellett az LDL- s a HDL-cholesterint is meghatrozhatjuk. A vrplasma Na+-, K+-, phosphat-szintje meghatrozsra szksg lehet, olykor a -GT, tejsavszint s a plasma osmoticus nyomsa vizsglatra is. A microalbuminuria (20-200 mg/nap vagy 20-200 g/perc) kimutatsa: kezdeti nephropathira utal, ez mg a glycaemia normalizlsra reversibilis. Az lland proteinuria (melybl az albuminuria > 200 mg/nap vagy 200 g/perc, illetve a teljes proteinuria > 500 mg/nap) kialakult diabeteses nephropathit jelent. A vesefunctio tovbbi romlsa compenslt, majd decompenslt veseelgtelensghez vezet (a creatinin-clearance < 80 mL/perc/1,73 m2), annak minden szvdmnyvel. Hgyti fertzsek esetn (gyakoriak az ascendl pyelonephritisek) ezek laboratriumi kivizsglsa is szksges. Veseelgtelensg fzisban creatinin-szintet, carbamidot, illetve BUN-t kell meghatroznunk. Jl felszerelt laboratriumokban egyb, az emltett els szinten felli vizsglatok is vgezhetk: insulin, C-peptid, insulin-ellenes antitestek, ICA stb. meghatrozsa. Paraclinicai vizsglatok: EKG, a peripheris kerings vizsglata (oscillometria, Doppler), a vesemkds vizsglata, valamint az ideggygyszati s szemszeti ellenrzs. Krisme: A klinikai tnetek, gy a polyuria, polydipsia, polyphagia, fogys (gyakran megtartott tvgy mellett), gyengesg-rzet, jl orientlnak cukorbetegsg irnyba. Ritkn az els tnet a ketoacidosis is lehet. A diagnosist a laboratrium konfirmlja, hyperglycaemit, glycosurit, olykor ketonaemit s ketonurit mutatva ki. A krisme fellltshoz elegend, ha az homi vns vrplasmban mrt cukorrtk legalbb kt alkalommal meghaladja a 140 mg%-ot, vagy az OGTT a kt rs mrs vgn s kzben mg legalbb egyszer a 200 mg%-ot. Gestatis diabetes diagnosishoz, az homi vrcukorszint meghatrozsa utn, jeun 100 g glucoset adunk po. Pozitvnak tekintjk a vizsglatot, ha legalbb kt vns plasma-mintban az rtkek elrik, vagy meghaladjk az albbiakat: .j. 105, 1 rs 190, 2 rs 165 s 3 rs a 145 mg%-ot. Elklnt krisme: tmeneti hyperglycaemitl (stressz stb.) NIDDM-tl, secundaer diabetesektl s a diabetes ms formitl ms polyuro-polydipsis syndromktl: diabetes insipidus, psychogen polydipsia, hyperparathyreosis, hyperaldosteronismus, veseelgtelensg polyuris fzisa; thyreotoxicosis, phaeochromocytoma melyek szintn megtartott tvgy melletti fo-gyssal jrhatnak; egyb fogyssal jr megbetegedsektl: pl. feklybetegsg, rezeklt gyomor stb. Wolfram (DIDMOAD)-syndroma: diabetes insipidus, diabetes mellitus, opticus atrophia s idegi eredet sketsg tnetegyttese. Autosomlis, recessziv rklds krkp, mely teljes s selectiv -sejtpusztulst, valamint slyos s progresszv neuronvesztst okoz. A diabetes gyakran gyermekkorban kezddik.

520

 haemochromatosis: szintn autosomlis recesszv gnnek tulajdonthat, gyakori az insulinresistentia, s a vas-tlsly egyb tnetei is fennllnak: br-hyperpigmentatio, hepatomegalia, cirrhosis. A szvdmnyektl kezdve a diabetes kt alapformjt (IDDM, NIDDM) didaktikai s gyakorlati meggondolsokbl egytt fogjuk trgyalni. 2.6.2.2. II. tpus diabetes mellitus Felntteknl (rendszerint 40 ves kor felett) alakul ki, mint a leggyakoribb DM-forma, az sszes esetek 80-90%-t adva. Noha rendszerint egysges betegsgknt rjk le, heterogn csoportot kpez; gyakran trsul elhzssal, nem hajlamos ketoacidoticus decompensatira, nem insulin-dependens (az elejn, ksbb viszont szksg lehet insulin-kezelsre). Az esetek tlnyom tbbsgben insulin-resistentival jr (az elhzs s a mozgsszegnysg kvetkeztben cskken az insulin-receptorok rzkenysge, vagy down-regulation miatt redukldik szmuk, olykor postreceptorialis zavarok llnak fenn), s relatv vagy absolut hyperinsulinaemia kvetkezik be (szemben az I. tpus diabetessel, ahol az insulin cskkent vagy hinyzik), ami megakadlyozza a ketoacidosis ltrejttt. Dita, fizikai aktivits az insulin-resistentia cskkensre vezet, s nha nmagukban elegendk a NIDDM kiegyenslyozsra, vagy ez megvalsthat orlis antidiabeticumokkal s csak ritkn kerl sor insulin-kezelsre. Elfordul, hogy mr fiatalkorban jelentkezik (MODY, NIDDY). Etiopathogenesis: A betegsg ers genetikai determinismussal rendelkezik. NIDDM-ben szenved betegek testvreinek halmozott kockzata diabetes kialakulsra 10-30%, az tlagpopulci 5%-hoz kpest. Ha a szlk kzl az anya szenved II. tpus diabetesben, az utdoknl 2-3-szor nagyobb a kockzat diabetesre, mint az apa esetben. Ha az elsfok rokonok kztt tallhat egy diabeteses, a gyermek megbetegedsnek valsznsge 50 %. Az egypetj ikrek genetikai egyezse 60-90%-os. A genetikai determinltsg polygenicus, csak kis szzalkban talltak meghatroz specifikus mutcit. Pathogenesise nem teljesen tisztzott, multifactorialisnak ltszik. A legkorbbi zavar az insulin-resistentia, mely hyperglycaemihoz, s ez a -sejtek izgatsa rvn hyperinsulinismushoz vezet. Ezt kimutatni a legegyszerbben az iv. glucose-tolerancia-teszttel lehet, gy, hogy 0,05-0,1 NE/ttkg insulint fecskendezve be, nem rjk el a glycaemia normlis, 50%-os cskkenst (ehhez sokszor nagy adag, 0,3 NE/ttkg insulin szksges). Kimutathat a vrcukorszint s az insulinaemia arnynak meghatrozsval is (l. metabolicus X-syndroma). A hyperinsulinismus mr ifjkorban kialakulhat, s akr egy-kt vtizeddel is megelzheti az NIDDM jelentkezst. Az insulin-resistentia rklttsge mg nem jelenti a betegsg kifejldst, idelis testslynl ez ritkn kvetkezik be. A zsrds tkezs, a kevs fizikai aktivits, s a kvetkezmnyes elhzs (fleg a trzsre lokalizld android-forma) lnyeges a betegsg kifejldsben. A sejtek fokozott mkdse kezdetben compenslja az insulin-resistentit. vek sorn aktivitsuk cskken, majd elgtelenn vlik, s ekkor jelentkezik a II. tpus diabetes. NIDDM-ban az tkezs okozta insulin-secretio els fzisa alacsony rtk, vagy hinyzik. Nem tisztzott, hogy mi okozza a -sejtek pusztulst; az rkltt tnyezkn kvl az egyik elmlet szerint pp a hyperglycaemia lenne toxicus rjuk nzve. gy, circulus vitiosus jn ltre a hyperglycaemia s az insulin-secretio cskkense, azaz a -sejt-laesio kztt (l. a 81. brt). Kimutattk, hogy a -sejtekben amyloidszer (amylin) rostok halmozdnak fel.

521

Cskkent fizikai aktivits/ zsrds trend Android elhzs Hyperglycaemia Genetikai tnyezk

Insulin-resistentia

-sejt izgats: Hyperinsulinismus

vek mltn: -sejtek insulin-termelkpessgnek cskkense glycotoxicits

NIDDM
81. bra. A II. tpus diabetes mellitus kialakulsnak hypotheticus mechanizmusa

A fenti mechanizmusok mellett, ms tnyezk is szerepet kapnak az IDDM ltrejttben, figyelembevve a Reaven ltal kidolgozott metabolicus X-syndroma pathogenetikai jelentsgt: X-syndroma DIABETES -sejt-dysfunctio : bizonytott : felttelezett

Dyslipidaemia

Insulin-resistentia

Hypertensio

Atherosclerosis
82. bra. A II. tpus diabetes mellitus kapcsolata az X-syndromval

A mj is hozzjrul az homi hyperglycaemia fenntartshoz. Normlis llapotban az homi insulinszint elegend a mjglucose-termels elnyomshoz, s a glycaemia normlis szinten tartshoz. Ebben az llapotban a kering insulin-szint nem elegend a mjglucose-termels gtlsra, gy ez fokozdik, s a diabetes kialakulsnak ksi szakaszban az homi hypergly522

caemia f tnyezjv vlik. Teht, a II. tpus diabetes kifejldsnek elrehaladott fzisban az insulin-resistentia, az insulinhiny s a mjbeli fokozott glucose-termels egyarnt hozzjrul a hyperglycaemia fennllshoz. Klinikai tnetek: Mint lttuk, rendszerint 40 ves kor felett jelentkezik, csak ritkn fiataloknl. A betegek nagy rsze (80-90%) elhzott, leggyakrabban android-tpus elhzst mutat. Az I. tpus diabetesnl emltett tnetek itt is fennllhatnak, de korntsem olyan kifejezettek, mint abban. St, a betegsg tnetmentes is lehet, s a vrcukor rutin ellenrzse trja fel a diagnosist. Gyakoriak a fertzsek (vulvovaginitisek, idlt brfertzsek, hgyti infectik), s a nemi mkdsi zavarok (frfiaknl impotencia). Laboratriumi vizsglatok: l. az I. tpus diabetesnl. A diagnosisban nagyobb szerepe van az OGTT-nek. jeun 75 g, 300 ml vzben oldott glucoset itatunk a beteggel, s 2 ra leforgsa alatt 30 percenknt meghatrozzuk a cukorszintet a vns plasmban, ill. vrben. Az homi rtk, normlis krlmnyek kztt vns plasmban mrve, 140 (teljes vns vrben pedig 120) mg% alatt van. Diabetesben elri vagy meghaladja ezt a szintet, mg a kt rs rtk meghaladja a 200 (ill. teljes vns vrben a 180) mg%-ot, s a prba sorn elfordul mg egy, ilyen szintet meghalad rtk. Cskkent glucosetolerancia esetn az homi rtk 140 (ill. teljes vrben 120) mg% alatt van, de a kt rs rtk nem tr vissza a kiindul szintre, hanem 140-200 (ill. teljes vrben 120-180) mg% kztt marad. Elklnt krisme: Elssorban elhzstl kell elklnteni. Terhesek legalbb 50%-nl mutathat ki cukor a vizeletben, fleg a harmadik s negyedik hnapban. Clszerv-resistentival jr hyperglycaemia jelentkezhet hyperthyreosisban, Cushingsyndromban, acromegaliban, glucagonomban, mjlaesikban, egyes izombetegsgekben (dys-trophia myotonica), haemochromatosisban, lipoatrophiban. Phaeochromocytomban, az adrenalin hyperglycaemizl hatsn kivl, tbb ms mechanizmus is (clszerv-resistentia, fokozott glucagon-secretio, az insulin-elvlaszts gtlsa) magyarzhatja a hyperglycaemit. Egyes gygyszerek (phenytoin, thiazid-szerkezet diureticumok, glucocorticoidok nagy adagjai) szintn hyperglycaemit okozhatnak. A cukorbetegsg (I., II. tpus s egyb formk) szvdmnyei: Lehetnek heveny s ksi szvdmnyek. A heveny szvdmnyek kz tartoznak: a ketoacidoticus coma (ez fleg az I. tpus diabetesnl fordul el), a hyperosmolaris coma (elssorban idsebb, II. tpus cukorbetegeknl), hypoglycaemis coma (absolut vagy relatv hyperinsulinismus kvetkezmnye), lactat-acidosis (rendszerint biguanidok vltjk ki, hezs segti el). 2.6.2.3. A diabetes mellitus heveny szvdmnyei Ketoacidoticus coma: letet veszlyeztet llapot, 10%-os hallozssal jr. A hall oka lehet agyoedema, aspirci, pancreatitis, tdoedema, relzrds, fertzs s myocardium infarctus. Fokozatosan vagy hirtelen alakul ki. Nem kizrlag az IDDM szvdmnye, de sokkal gyakoribb ebben. Kivlthatja: fertzbetegsg, lz, stressz, trauma, mtt, hezs, zsrds s sznhidrt-szegny tpllkozs, a kezels megszaktsa vagy elgtelensge. gy, az insulinhiny slyosbodik, a cukorhsg miatt a zsrsavak bomlanak le, kvetkezskppen ketontestek kpzdnek; utbbiak a citrt-krben (a sznhidrtok tzben) nem tudnak lebomlani, de zsr-resynthesis sem lehetsges, ugyanis hinyzik az ehhez szksges glycero-phosphat, amely normlis krlmnyek kztt sznhidrtokbl keletkezik. A savas jelleg ketontestek felhalmozdsa metabolicus acidosist okoz, ez serkenti az ACTH523

secretit, amely a glucocorticoidok fokozott termelse tjn nveli a gluconeogenesist, s gy a hyperglycaemia mg kifejezettebb lesz. A fokozott glucagon-secretio is hozzjrul a hyperglycaemihoz. A kifejezett hyperglycaemia miatt, a plasma magas osmoticus nyomsa rvn, a sejtek dehidratldnak, s ezt klnsen az idegsejtek snylik meg. A nagymrtk glycosuria, melyet intenzv polyuria ksr, valamint a ketontestek Na-sk formjban trtn rlse (amelyek szintn vizet visznek magukkal), a hnys s hasmens, valamint az acidoticus hyperpnoe, nagyfok vz- s svesztesget okoznak. Az insulinhiny miatt a sejtekbl K+ lp ki, gy hyperkaliaemia alakul ki, s az intracellularis vztr cskken; a fehrje- s glycogen tartalkok szintn cskkenek. Tnetek: Az acidosis s az exsiccosis megnyilvnulsai: a br, a nylkahrtya, a nyelv szraz, az arc beesett, a szemgolyk puhk, beesettek; a lgzs nagy amplitudj, szapora, majd Kussmaul-lgzs jelentkezik, a lehelet acetonszag; keringsi zavarok: a pulzus szapora, knnyen elnyomhat, a vgtagok hvsek, a vrnyoms esik, collapsus jhet ltre; a beteg cyanoticus; gyomor-bl traktusi zavarok: hnyinger, hnys, hasmens, hasi fjdalmak, akr pancreatitis; kivlaszts: oliguria, anuria, a rest-nitrogen emelkedse; vizeletben: glycosuria, ketontestek, vrsvrtestek, albuminuria, cylindruria; kzponti idegrendszeri tnetek: rossz kzrzet, gyengesgrzs, fejfjs, aluszkonysg, hypothermia, areflexia, ritkn (fleg gyermekeknl) heveny agyoedema alakulhat ki (utbbi CT-vel is konfirmlhat). Laboratrium: vrcukor magas (rendszerint 200-1800 mg% kzt), a vr besrsdtt, gy a haematokrit emelkedett s leucocytosis (15 000 50 000) jn ltre. Ketonaemia, ketonuria (acetonuria) ll fenn. Megjegyzend, hogy a kereskedelemben kaphat, vrcukorszint s ketontestek megllaptsra szolgl teszt-paprcskok csak orientatv jelleg eredmnyeket adnak. Pl. nem mutatjk ki a -oxyvajsavat, s ha ez a predominl ketontest, a ketoacidosis feldertetlen maradhat. A ketoacidoticus coma elklnt krismje: alkoholos ketoacidosistl: elgtelenl tpllkoz chronicus alkoholistknl jelentkezik, hnyssal s hasi fjdalmakkal. A vrcukorszint normlis vagy enyhn emelkedett (a150 mg%-ot ritkn haladja meg) s magas a szabad zsrsav-szint is. A betegek tbb mint 50 %nl pancreatitisre utal jelek is fennllnak, s sokuknl az acut epizd lezajlsa utn cskkent glucose-tolerancia, vagy enyhe NIDDM mutathat ki; hezses ketoacidosistl; hypoglycaemis comtl: az llapot ilyenkor nem kelti slyos betegsg ltszatt. Ugyanakkor segt az anamnesis, valamint a dehydratatio, acetonszag, cyanosis hinya. hsgrzet, profz izzads, remegs jelentkezik, a pulzus s a vrnyoms rendszerint emelkedett, a vrcukorszint alacsony; szksg esetn glucose-prbt is alkalmazhatunk (a rszleteket l. ksbb); tejsav-acidosistl: fleg biguanid-szrmazkok segtik el ennek ltrejttt;

524

 szerves savmrgezsektl (salicylsav, brsav): ezekben nincsen hyperglycaemia, glycosuria, acetonuria, acetonszag; agyi apoplexitl. Kezels: Srgssg, a beteget minl hamarabb jl felszerelt laboratriummal rendelkez krhzba kell szlltani. Vrt vesznk a laboratriumi eredmnyek megllaptsra, s minl elbb elkezdjk a kezelst. Folyadkptls: 0,9% NaCl-infusio: az 1.-3. ra kzt kb. 1 L/h, a 4. rtl csak kb. 0,5 L/h bevitele szksges. A 2. rtl az infusihoz 2 g KCl-ot adunk literenknt, a 4. rban 0,5 got, ezutn a K-szint dnt. Kussmaul-lgzs esetn, ha a pH < 7, NaHCO3-ot is trstunk (100 mEeq/L mennyisgben). Ha a vrcukorszint mr 300 mg%-ra cskkent (16,5 mmol/L), 5%-os glucose-oldatot is infundlunk; ha a vrnyoms alacsony (shock), 0,5 l RheomacrodexR, azaz Dextran-40 adand. Kb. 4-8 L infusit visznk be egy nap leforgsa alatt. Vigyznunk kell, hogy szvbetegeknl, idseknl, ne terheljk tl a keringst, mert tddemt okozhatunk. Insulinbl 8-10 NE-et adunk rnknt perfusiban adagjt a vrcukorszinthez adaptljuk. Ilyen kis insulin adagok alkalmazsval elkerlhet a hypoglycaemia s a hypokaliaemia kialakulsa (felttel: lland laboratriumi kontroll lehetsge). Szksg esetn a keringst szvszerekkel tmogatjuk, antibioticumot adunk a fertzs megelzsre. Ha a gyomor atonis, annak legtbbszr vres nedvt szondn keresztl leszvjuk. Ha nincs spontn vizels hlyagkattert helyeznk be. Hyperosmolaris coma II. tpus diabetesben gyakoribb. Alattomosan kezddik, fleg idseknl, klnsen korbban diagnosztizlatlan vagy kezeletlen esetekben. letet veszlyeztet llapot, mortalitsi arnya 50% felett van. A kivlt ok lehet heveny fertzs (fleg pneumonia vagy Gram-negatv sepsis), gygyszerek (glucocorticoidok, phenytoin, diureticumok, iv. glucose-terhels), peritonealis vagy haemodialysis. A vrcukorszint igen magas, 700-2000 mg% krli rtkeket r el, anlkl, hogy ketoacidosis lpne fel (nincs Kussmaul-lgzs, sem acetonszag). Felttelezik, hogy van elegend insulin a ketosis elkerlsre, viszont a hyperglycaemia okozta hyperosmolalits nem ingerli kellen a szomjsg-kzpontot, s gy jelents dehydratatio lp fel. Klinikailag az exsiccosis tnetei vannak eltrben: szraz br, nyelv, lgy szemgolyk, vrnyomsess, tachycardia. A folyadkvesztesg miatt lp fel a tudatzavar, majd lethargia, ami mg inkbb megakadlyozza a folyadkfelvtelt. Lz, areflexia, gctnetek, idnknt grcsk majd coma kvetkezik be. A vizeletben nagyfok glycosuria szlelhet, viszont nincsen aceton, s a plasma-osmolalits igen magas. A plasmban magas a BUN s a serumcreatinin. Kezels: 2-3 L izotonis NaCl-ot adunk perfusio formjban 2 ra alatt. Ha ez elegend ahhoz, hogy stabilizlja a vrnyomst s keringst, helyrelltsa a vizeletrtst, akkor ezutn 0,45%-os NaCl-ot perfundlunk akr 10 L-ig, sszhangban a gyakori vrnyomsmrs eredmnyvel, a beteg cardiovascularis llapotval s folyadk-egyenslyval. Insulinbl 1025 NE-et visznk be 4 rnknt, vagy ugyanolyan schema szerint, mint a ketoacidoticus coma kezelsnl. A K-bevitelrl is gondoskodni kell.

525

Hypoglycaemis coma Rendszerint az antidiabeticus szerek (fleg az insulin-ksztmnyek, s a tarts hats sulfonylurea-szrmazkok) okozzk, vagy a relatve elgtelen tpllk-, fleg sznhidrtbevitel vagy nehz fizikai munka, esetleg sport. A tneteket l. az I. tpus diabetes elklnt krismjnl s a tovbbiakban, a hypoglycaemis syndromnl. Ha a beteg eszmlett mr elvesztette, kezelsre 25-50 g glucoset visznk be iv. 50%-os oldatban, majd 5%-os glucoseoldattal folytatjuk, amg a beteg nmaga kpes tpllkozni. Tejsav-acidosis A vr normlis tejsav-tartalmnak forrsai a vrsvrtestek, a vzizmok, a br s az agy. A mjban s a vesben alakul t glukzz s oxidldik, majd kirl. Felszaporodst elidzheti fokozott termelse (szveti hypoxia kapcsn), cskkent lebontsa (mjelgtelensg) vagy mindkett (pl. keringsi elgtelensgben). gy, a lactat-acidosis elfordulhat lgzsi, mj-, szvelgtelensgben, septicaemiban, vgtagi relzrdsban, blinfarctusban. Cukorbetegeknl gyakran biguanidok (fleg phenformin) vlthatjk ki, de gondolni kell r acidosisos cukorbetegek esetben is, fleg slyos llapotban. Megjegyzend, hogy nagyon sok orszgban ezrt vontk ki a biguanidokat a therapibl. Klinikailag nagyfok hyperventillatio, tudatzavar, stupor, coma jellemzi. Ha a lactat-acidosis oka szveti hypoxia vagy a kerings sszeomlsa, a klinikai kp vltoz, s az alapbetegsgre jellemz lehet. A spontn vagy idiopathis formban viszont gyorsan alakul ki (nhny ra alatt), a vrnyoms s a peripheris kerings j, cyanosis nincs. Laboratrium: A vrcukorszint lehet normlis, cskkent vagy emelkedett. A bicarbonat-szint s a vr pH nagyon alacsony. Jellemz a magas anion-rs (a serum chlorid + bicarbonat sszegt a serum-ntriumbl kivonva maeq/L-ben normlisan 15-nl kevesebbet kapunk). Ha a magas anion-rst nem magyarzzk szerves, szervetlen savak vagy mrgez anyagok (ketosavak, uraemia, salicyltok, methyl-alcohol, ethylenglycol), akkor valsznleg tejsavacidosisrl van sz. Hyperphosphataemia is utalhat tejsav-acidosisra, ha nem ll fenn azotaemia. A tejsav-szint emelkedse bizonytja a diagnosist, melynek norml tartomnya 0,5-2,2 mmol/L (tlagban 1 mmol/L), s amely ilyenkor 7 mmol/L vagy magasabb is lehet (azonnal lehttt s sztvlasztott vrmintban kell meghatrozni). Kezels: Elssorban oki kezels (pl. antibioticum stb.). Slyos lactat-acidosis srgssgi kezelsre 1-2 L fiziolgis oldatot perfundlunk, s ntriumbicarbonat-oldatot (pH > 7,2) adagolunk. Haemodialysis, peritonealis dialysis, dichloracetat alkalmazhat (utbbi elsegti a pyruvat eltvoltst). 2.6.2.4. A diabetes mellitus ksi szvdmnyei Kt nagy csoportra oszthatk: microangiopathis s macroangiopathis szvdmnyekre. A microangiopathis komplikcik kz tartozik a retino-, nephro- s neuropathia diabetica, mg a macroangiopathisok kz az atherosclerosis s annak klnbz megnyilvnulsai, elssorban a coronaropathia, a perifris s az agyi erek laesii. A ksi szvdmnyek krlettant nem ismerjk pontosan. Azt azonban ktsget kizran kimutattk, hogy a tartsan emelkedett glucose-szintek alapvet szerepet jtszanak ezek kialakulsban. A magas vrcukor nem-enzymaticus mechanizmus rvn ktdik a fehrjkhez, s megvltoztatja azok szerkezett, glycosylldsukhoz (glycalsukhoz) vezetve (glucose + fehrje Schiff-bzis Amadori-termk AGEs, advanced glycosylation end-products, azaz elrehaladott glycosylatis vgtermkek). A fehrjk 526

glyclsa megnyilvnul a vrsvrtestek membrnja s haemoglobinja szintjn (az utbbit HbA1c gyakran hasznjk a kezels hatkonysgnak felmrsre, l. elbb), az endothelium, a szemlencse, a glomerulris alaphrtya, az idegek myelinhvelye, a fibrinogen, az antithrombin III, a coronarik s ms vrerek falnak fehrji, a lipoproteinek (LDL), a kollagn szintjn. Kvetkezmnyesen fokozdik az rfalak permeabilitsa, cskken, majd elvsz az erek rugalmassga, enzymzavarok lpnek fel, s cskken a lipoproteinek clearancee. Normlis mkds vesk a keringsbl eltvoltjk az AGEs-t; diabeteses nephropathiban azonban ezek szintje drmai mdon emelkedik. Mivel e termkek elsegtik a microangiopathia kialakulsa mellett az relmeszesedst is, diabeteses nephropathiban felgyorsul az atherosclerosis, s hamar hallhoz vezet. A kialakul microangiopathia miatt jnnek ltre a retina, a vesk s a peripheris idegek slyos elvltozsai. A retinopathia diabetica ktflekppen nyilvnulhat meg: egyszer, nem-proliferativ retinopathia, melyre microaneurismk kialakulsa, a venulk, capillarisok, arteriolk dilatatija, oedema, exsudatio, vrzs jellemz; proliferativ retinopathia: a capillarisok elzrds utn neovascularisatio jelenik meg, proliferativ megnyilvnulsokkal (n. malignus retinopathia, mely 50%-ban 5 v utn vaksgra vezet); bevrzsek jelentkezhetnek az vegtestben, kialakulhatnak preretinealis vrzsek, st retinalevls is bekvetkezhet (utbbi hrom azonnali vaksgot okoz). A szemlencse fehrjinek glycldsa korai cataractt okozhat. Ezek a lencsehomlyok a diabetes tartamval s az idlt hyperglycaemia slyossgval fggnek ssze. Glaucoma is fellphet. Diabeteses neuropathiban felttelezik, hogy a neuronok Schwann-sejtjeiben felhalmozdik a sorbitol s cskken a myoinositol, ami az idegek demyelinisatijt, axonalis krosodst s funkcizavart idzi el. Felttelezik, hogy a vasa nervorum laesii is hozzjrulnak a neuropathik kialakulshoz. A retina capillarisaiban ugyancsak kimutathatk a fenti elvltozsok. A diabeteses neuropathia klinikai megnyilvnulsai igen vltozatosak. Leggyakrabban az als vgtagokon lp fel distalis symmetricus polyneuropathia. Elbb az rzidegek krosodnak, kezdetben paraesthesik, hypoesthesik, grzs, majd fjdalom (hyperalgia), rzskiessek (pl. a mlyrzs cskkense), carpal-tunnel syndroma lp fel. Ksbb a mozgat idegek krosodsa is bekvetkezik. Mononeuropathik is jelentkezhetnek, fleg az agyidegek (III., IV., VI., VII.) terletn, ezrt ptosis, strabismus, ritkn diplopia alakulhat ki. Ezek hirtelen lpnek fel, s rendszerint hetekhnapok mltn spontn megolddnak. A neuropathia az intercostalis idegeket szintn rintheti, ilyenkor a fjdalom egy vagy tbb dermatomra lokalizldik, vagy mellkasi, illetve hasi fjdalmak jelentkezhetnek. Vegetativ neuropathia is kialakulhat, ami a sympathicus s parasympathycus idegeket egyarnt rintheti. Megnyilvnulhat tachycardiban s orthostaticus hypotensiban, fjdalmatlan szvinfarctusban, pupilla-elvltozsokban, illetve a peristaltica zavaraiban, melyek hnyingert, teltsgrzetet, szkrekedst vagy diarrhoet okoznak. A brn trophicus zavarok, fjdalmatlan fekly (gangrena) alakulhat ki. A hgyhlyag dysfunctija incontinentiban vagy vizelet-retentiban nyilvnul meg. Frfiaknl gyakori az impotencia s retrograd ejaculatio is elfordulhat.

527

Nephropathia diabetica: A veseglomerulusok capillarisainak membrana basalisa vastagszik meg, klnbz fok glomerulosclerosist, majd veseelgtelensget okozva. A glomerulosclerosis ktfle lehet: diffus (ez a gyakoribb), vagy nodularis (intercapil-laris), utbbit KimmelstielWilson-syndromnak is nevezzk. Mindkett nagyfok fehrjevizelst okoz. Kezdetben microalbuminuria van (melynek oka a IV. tpus collagen-synthesis fokozdsa s a heparan sulphat cskkense a glomerulusokban, vagy tubularis laesio, vagy mindkett). A microalbuminuria foka arnyos a vrnyoms emelkedsvel. Ksbb egyre fokozd proteinuria jelentkezik, amelynek kvetkezmnye a hypoalbuminaemival, oedemval s a kering -lipoproteinek felszaporodsval jr nephrosis-syndroma. Diabeteses nephropathiban a proteinuria nem cskken a veseelgtelensg elrehaladsval (szemben ms vesebetegsgekkel), ezzel prhuzamosan viszont emelkedik a glucose vesekszbe, ezrt cskkenhet a glycosuria.

528

77. tblzat. A nephropathia diabetica lefolysnak stdiumai

Stdium

Kezdet

Functionalis zavarok

Morpholgiai/ klinikai elvltozsok

A progresszi kockzati tnyezi

1.Korai hypertrophia s hyperfunctio 2.Klinikai tnetek nlkli veselaesio

A krisme pillanatban jelen van

Fokozott a glomerularis filtratio (150-160 mL/perc) s a glomerulusok capillarisnyomsa; az albuminexcretio s a serum-creatinin normlis.

N a vesemret, a Hyperglycaemia glomerulusok volumene, s a capillaris filtratio sszfelszne A glomerularis s tubularis capillarisok alapmembrnjai megvastagodnak; n a mesangialis trfogat. Glomerulosclerosis. Vrnyoms enyhn emelkedhet A glomerulosclerosis tovbb progredil. Hyperglycaemia. A glomerularis capillarisnyoms. Genetikai tnyezk (csaldi jelleg magasvrnyoms). A systhems magasvrnyoms s a nagy fehrjetartalm dita szerepe vitatott. Systhems hypertensio

A krisme Megegyeznek az elz utn 1-2 fzisivel. vre, kb. 2-5 vet tart

3. Kezdeti nephropathia

7-15 vvel Microalbuminuria: 0,02-0,2 a krisme g/perc, a glomerularis utn filtratio normlis vagy enyhn emelkedett (130-160 mL/perc), majd cskkenni kezd, a serum-creatinin normlis. 10-30 vvel a krisme utn Albuminuria > 0,2 g/perc, proteinuria.

A hyperglycaeMagasvrnyoms mia s a nagy . fehrje-tartalm dita szerepe vitatott. Elrehaladott glomerulosclerosis. Systhems hypertensio. A dita fehrjetlslynak szerepe vitatott.

4.Manifeszt nephropathia

A glomerularis filtratis rta Magas normlis vagy enyhn cskkent (130-30 mL/perc), vrnyoms stabilan romlik, a creatinin (60-70%). enyhn emelkedett. Retinopathia. Magas vrnyoms. Retinopathia.

5. A vesebetegsg vgstdiuma

20-40 v- A glomerularis filtratis rta vel a kr- < 30 mL/perc, proteinuria. isme utn A serum creatinin 884 mol/L.

l. az elz fzist.

529

A lb gangrenja: Diabeteseseken 20-szor gyakoribb, mint az tlagpopulcinl. Szerepel benne a peripheris keringsi zavar (mind a microangiopathia, mind a nagy s kzepes erek atherosclerosisa), a neuropathia s a msodlagos infectik. A cigarettzs szigoran eltiltand, s el kell kerlni a legkisebb traumkat is. Megfelel higins preventio, a brkemnyedsek kezelse, a legkisebb srlsek azonnali gygytsa ksleltetheti a gangrena kialakulst. Diabeteses macroangiopathik: Diabeteses betegek szv-r rendszeri kockzata 2-4-szer nagyobb a nem-diabetesesekhez kpest. A diabeteses nk rizikja megegyezik a frfiakval. A szokvnyos kockzati tnyezk dohnyzs, hypercholesterinaemia, magasvrnyoms tovbb rontja a kiltsokat. Cukorbetegeknl fokozdik a vrlemezkk sszecsapzdsa, cskken a vrsvrtestek alakvltoztat kpessge s a fibrinolyticus aktivits. A lipoproteinek glycaldsa miatt cskken eliminatijuk a mjban, s ez elsegti az atherosclerosist; az rfalak is laedltak. Mindez gyorsabban kialakul relmeszesedst s fokozott thromboembolis veszlyt jelent. Gyakoribb a szvinfarctus, s ez gyakran (a vegetativ neuropathia miatt) fjdalmatlanul jelentkezik. Infarctus kapcsn nagyobb a mortalits s a fellp szvelgtelensg elfordulsa, mint az tlagpopulcinl. A peripheris keringsi zavarok ltrejttben (melyek claudicatihoz, feklyhez, gangrenhoz vezetnek) a micro- s macroangiopathia egyarnt szerepet jtszik. Idlt szvdmnyknt megemlthetjk mg a fertzseket. Lehetnek manifeszt vagy latens, helyi vagy ltalnos, heveny vagy idlt fertzsek. Ltrejttket elsegti a hyperglycaemia, alultplltsg, dehydratatio, valamint a micro- s macroangiopathis relvltozsok. Elfordulhat cholelythiasis, zsrmj, xanthomk, arthropathia diabetica, valamint szmos fogszati elvltozs, l. gyakori a caries s a parodontopathia (utbbi a fogak kihullsra vezethet). 2.6.2.5. A cukorbetegsg kezelse Bizonytott tny, hogy a hyperglycaemia s az ltala okozott fehrje-glycosylls a chronicus, microangiopathis szvdmnyek alapja. ppen ezrt arra kell trekednnk, hogy a glycaemit folyamatosan a normlis vagy kzel normlis szinten tartsuk. Ennek viszont az a veszlye, hogy gyakori vagy slyos hypoglycaemis llapotok jhetnek ltre. Az elfogadhat maximlis vrcukorszintek az egyes kezelsi ajnlsok szerint klnbzk, de ltalnos rvny az a trekvs, hogy kerljk a 180-200 mg%-ot meghalad postprandialis glycaemit s ugyanakkor a hypoglycaemit is, s ha lehetsges, az homi vrcukorszint ne haladja meg a 130 mg%-ot. Ezek a clok a NIDDM-s betegek tbbsgnl megvalsthatk, s ez rvnyes egyes IDDM-s betegekre is. A helyzetet mindig egyedileg kell mrlegelni. Nagyon fontos a betegek megfelel felvilgostsa a betegsg tneteit, lehetsges heveny s idlt szvdmnyeit, a dita s a fizikai tevkenysg fontossgt illetleg. Lnyeges ismernik a kezelsi lehetsgeket s mdokat, az adagokat s a lehetsges mellkhatsokat, a higins szablyokat (lbpols stb.), a ksi szvdmnyek megelzsre. Meg kell tantani ket arra, hogy kvessk slyukat (s legalbb megkzelten) a vrcukorszintjket, glycosurijukat, acetonurijukat s idejben felismerjk a hypoglycaemis tneteket, vagy az egyb, heveny veszlyt jelent megnyilvnulsokat. Tancsos, hogy rendelkezzenek olyan specilis knyvecskvel vagy egszsggyi lappal, amelyben szemlyi adataik mellett fel van tntetve betegsgk, kezelsk, s azok a teendk is, amelyeket az ket esetleg eszmletlenl tall szemlynek tennie kell letk megmentse rdekben. A kezels f pillrei: megfelel trend, fizikai aktivits s gygyszeres kezels (orlis antidiabeticumok s insulin).

530

trendi kezels: A kalriaszksgletbl indulunk ki, biztostva ugyanakkor a sznhidrt, fehrje, zsr megfelel arnyt. Clunk az is, hogy a beteg idelis testslyt rjen el, teht, ha elhzott hypocaloris, ha sovny, hypercaloris trendet kell fogyasszon. Ki kell zrnunk a gyors feszvds sznhidrtokat: cukor, mz, dessgek, des italok s gymlcsk; korltozott mennyisgben fogyaszthat kenyr, burgonya, rizs, grz, tsztaflk, hvelyesek, ugyanakkor nagy mennyisgben hasznlhatk zldsgek, fzelkek (rostos lelmiszerek). destsre saccharint vagy ciklamtot alkalmazunk. Javallt a naponta tbbszri (5-6) tkezs, egy alkalommal csak kis mennyisgeket fogyasztva (az insulin-kezels alatt lvk egyszer jjel is tkezhetnek). Knny testi munkt vgz felnttnek kb. 20-30 kal/ttkg-knti energira van szksge, ami pl. 60/70 kg-ra szmtva 1200-2100 kalrinak felel meg. Gyermekek, fiatalok, nehz testi munkt vgz felnttek valamivel tbbet ignyelnek, mg az lfoglalkozs elhzott betegek kevesebbet (10-15 kal/testtkg). I. tpus normlis testsly diabeteses esetn normokalris trendet kell biztostanunk, mely a kalriabevitel 50-55%-t sznhidrttal, 12-15%-t fehrjvel, s a fennmarad 30%-ot szzalkot zsrral (fleg teltetlen zsrokkal) valstja meg. A minimlis napi fehrjebevitel 0,9 g/testtkg, de veselaesio esetn csak 0,8 g/ttkg adhat. Ha nvekedsben lv (veselaesio nlkli) gyermekrl van sz, a fehrje arnyt emelni kell. Leromlott betegeknl hyperkalris trendre van szksg. Elhzott, II. tpus diabetesben, a beteg fogyasztsra kell trekednnk, mivel a fogys fokozza az insulin-sensibilitst. A kalriabevitelt gy kell cskkentennk, hogy lfoglalkozs esetn napi 600 kalrit, kzepes munkavgzsnl 1400 kalrit biztostsunk. Rendszerint 200 g krli sznhidrtot adunk naponta, ez kpezi a kalriabevitel kb. 50%-t; 20% fehrje bevitelvel biztostjuk a napi fehrjeszksgletet, a fennmarad 30%-ot zsr fedezi. El kell kerlnnk azonban az llati eredet zsrokat (szalonna, disznzsr, vaj), fleg teltetlen zsrsavakat tartalmaz olajokat (napraforg, oliva), s nvnyi eredet margarinokat adhatunk. Megjegyezzk, hogy a NIDDM 50-60%-a csupn dietval kiegyenslyozhat. A megfelel fizikai aktivits biztostsa (testmozgs, stls, kocogs, bizonyos nem veszlyes sportok, megfelel ellenrzs alatt) igen fontos, ugyanis ez helyrehozza az izomszvet rzkenysgt insulin irnt (cskken az insulin-resistentia). Ugyanakkor, az elhzottaknl, hozzjrul az hajtott fogys megvalstshoz is. Ha a 2-3 hnapig alkalmazott dita s megfelel testmozgs nmagban nem elegend, gygyszeres kezelsre kell ttrnnk. A gygyszeres kezels magban foglalja az orlis antidiabeticumokat s az insulint. Orlis antidiabeticumokat II. tpus diabetes kezelsre hasznlunk, azzal a megszo-rtssal, hogy szigoran ellenjavalltak terheseknl, tekintve a fejldsi rendellenessgek veszlyt. Klasszikusan kt csoportra oszthatk: sulphonylurea-szrmazkokra s biguanidokra. A sulphonylurek fokozzk az insulin felszabadulst a -sejtekbl (sensibilizlva ket glucose irnt), elsegtik ktdst a receptorokhoz, s gtoljk a mj glucose-synthesist is. A vrcukorszint kvetkezmnyes mrsklsvel cskkentik a glucotoxicitst. jabban (egyelre csak llatksrletekben) kimutattk, hogy hatsaikat specifikus receptorok kzvettik. Az egyes hatanyagokra vonatkoz adatokat a kvetkez tblzat tartalmazza.

531

78. tblzat. A sulphonylurek adagjai s hatstartamuk

Kmiai nv I. genercij sulphonylurek Acetohexamid Chlorpropamid Tolazamid Tolbutamid II. genercij sulphonylurek Glyburid (Glibenclamid) Glipizid Gliclazid Glibornurid

Napi dzis- Hatstartam tartomny [mg] [h] 250-1500 100-500 100-1000 500-3000 1,25-20 2,5-40 80-240 12,5-100 10-16 20-60 10-16 6-12 10-16 (24) 6-12 (24) 10-16 (24) 6-12

Dzis/nap

1-2 1 1-2 2-3 1-2 1-2 1-2 1-2

Sok vita folyik a sulphonylurea-, illetve az insulin-kezels elnyeirl s htrnyairl NIDDMban. A legtbb szaktekintly egyetrt abban, hogy a sulphonylurea kiprblsa elfogadhat olyan asymptoms II. tpus diabeteses betegek esetn, akiknl a hyperglycaemia nem reaglt kellkppen a testsly-cskkensre. Ezek a szerek azonban ltalban olyanoknl a leghatkonyabbak, akiknl mr a fogys is javulst okozott; vagyis a kezels mellett tovbbi erfesztseket kell tenni az elhzs cskkentsre. Ha azonban a sulphonylurea-kezels elgtelen, s egyb oralis antidiabeticumok sem vezetnek eredmnyre, insulinra kell rtrni. Kezdetben a lehet legkisebb hatkony dosisban kell alkalmaznunk a sulphonylurekat, mert a -sejtek rzkenysge megrztt, st fokozott (a receptor up-regullt), gy friss esetekben kifejezett a hypoglykaemizl hatsuk. Tartsan s nagy adagokban adva, a receptorok downregulatijt vltjk ki, vagyis a hats nem fog fokozdni optimlis, kzepes adagban kell ezeket hasznlni. Az I. generci kpviseli reversibilisen ktdnek a plasma-fehrjkhez, ezrt hatsukat fokozhatjk olyan szerek (phenylbutazon, salicylatok, clofibrat, dicumarin-szrmazkok, antibacterialis sulphonamidok), amelyek ersen ktdve az emltett fehrjkhez nvelik szabad frakcijukat. A II. genercij szerek sokkal ersebbek az I. generci kpviselinl (pl. a glyburid s glipizid 100-szor hatkonyabb a tolbutamidnl), ezrt tarts s slyos hypoglycaemit idzhetnek el. Cardiovascularis s idsebb betegek kezelsre csak vatosan alkalmazhatk, olyankor, ha ezek nem reagltak I. genercij szerekre. Ez ll a chlorpropamidra nzve is, amely tarts hats. A tarts hats sulphonylurek okozta hypoglycaemia slyos lehet, s napokig tarthat, vagy napokon t ismtldhet a kezels lelltsa utn is. Ezrt 2-3 napig akkor is krhzban, megfigyels alatt kell tartani a beteget, ha ezek a hypoglycaemia kezdeti kezelsre jl reagltak. A sulphonylurek megvlasztsnl figyelembe kell vennnk a beteg letkort s a cukorbetegsg slyossgt egyarnt: mg kezdeti fzisban rendszerint elegendnek bizonyul a rvid hats ksztmny, elrehaladottabb formkban, ill. 50-60 ves korban rendszerint 532

ersebb s tartsabb szerre van szksg (vagy biguanid trstsra). Mg idsebb korban egyik fontos clunk a hyper- s hypoglykaemik elkerlse, gy az I genercis szereket rszestjk elnyben. Vlasztsunkat az is meghatrozza, hogy basalis kezelsre, vagy a stimullt insulin-secretio fokozsra akarjuk felhasznlni a sulphonylurea-ksztmnyeket, ugyanis az elbbi clra a tarts, utbbira a gyorsan s rvid ideig hat szerek felelnek meg. Ne igyekezznk hamar egyenslyi llapot elrsre, mert ez kedveztlenl befolysolja a retinopathit. A microangiopathis szvdmnyek fellpsekor a cl a normoglykaemira trekvs s nem felttlenl szksges az insulin-kezels bevezetse. A nephropathia vonatkozsban gy tartjk, hogy 200 mol/L creatinin-szintig rvd typus sulphonylurea adhat, e fltt intensiv insulin-kezels szksges. Mellkhatsok, ellenjavallatok: Az sszes sulphonylurea a mjban metabolizldik, de csak a tolbutamid, a tolazamid s a glibenclamid inaktivldik kizrlag a mjban, ezrt mjkrosods esetn nem szabad ket alkalmazni. A chlorpropamid s az acetohexamid viszont veseelgtelensgben kerlend, mert a vizelettel aktv formban rlnek. A chlorpropramid ellenjavallt idsebb betegeknl is, mivel ez SIADH-t (fokozott ADH-elvlasztst), hyponatraemit s mentalis zavarokat okozhat. A sulphonylurek (pl. glibenclamid) okozta hypoglykaemik hasonltanak az insulinhypoglykaemikhoz, de a neurolgiai tnetek kifejezetten tartsak; a hypoglykaemia 24-48 rt is tarthat. Kezelskre nem elegend az iv. bolus-glucose, hanem krhzi beutals mellett diazoxid vagy octreotid alkalmazsa is szksges. A glucagon nem felel meg, mert fokozza az insulin-secretit. Mivel a placentn tjutva, embriotoxicus hatsokat okoznak, generatv korban (a terhessg lehetsge miatt) a sulphonylurek alkalmazsa tilos. Idseknl, mint mr emltettk, inkbb a kevsb ers, I. genercij sulphonylurekat vlasztjuk (a legbiztonsgosabbnak a tolbutamid ltszik). A glipizid mind mj-, mind vesekrosods esetn ellenjavallt, de idsebbeknl a glibenclamidnl elnysebb, mert hatserssge kisebb. Allergis reakcik s cholestasisos srgasg ritkn fordul el sulphonylurek adsa sorn. Ksztmnyek: Az I. genercij sulphonylurek kzl nlunk a tolbutamid van (hasonl nven, 0,5 g-os tabl. formjban) forgalomban, mg a II. genercij szrmazkok kzl a glibenclamid (ManinilR, GlibenclamidR, 5 mg-os tabl.), a glipizid (MinidiabR nven) s a gliclazid (DiaprelR). Utbbirl azt tartjk, hogy kedvez hats retinopathiban. A sulphonylurea-szrmazkokat ltalban tkezsek eltt szoktuk adni. A cukorbetegsg kezelsre nemrg bevezetett jabb vegyletcsoport a sulphonylurekkal szerkezetileg s hatsmechanizmus szempontjbl is szmos hasonl vonssal rendelkez carbamoylmethylbenzoesav-szrmazkok csoportja. E csoport legfontosabb kpviselje a repaglinid. (NovoNormR), egy, a meglitiniddel rokon benzoesav-szrmazk. A meglitinid a glibenclamid nem-sulphonylurea termszet rsze, melynek konfigurcija hasonlt egyes sulphonylurekhoz. Hatsmechanizmusuk is hasonl, amennyiben -cytotrop hatst fejtenek ki. A repaglinid fokozza a -sejtek mkdst (hatsa csak akkor nem jn ltre, ha ezek functionalisan teljesen kimerltek), s mivel gyorsan felszvdik s rvid hats (felezsi ideje kb. 1 ra) elssorban a postprandialis insulin-secretit serkenti. gy a postprandialis hyperglycaemit hvatott cskkenteni, vagyis abban az idszakban hat, amikor az insulinigny a legnagyobb, amit a II. typus diabetesben szenvedk -sejtjei mr nem kpesek kielgteni. A hats rvid tartamnak megvan az az elnye is, hogy nem okoz hypoglycaemit az tkezseket kvet idszakokban, sem pedig preprandialisan. A vrcukorszint cskkentsvel 533

a glucotoxicits, s gy az insulinresistentia is mrskldik. Rugalmasabb alkalmazkodst tesz lehetv az tkezsek okozta hyperglycaemikhoz, hiszen csak a ftkezsek sorn kell hasznlni, az one meal, one dose no meal, no dose elve alapjn. Alkalmazsval ugyanazt a clt kvetik, mint a rvid hats insulinok bevezetsvel (l. ksbb, a lispro-insulint): visszalltani a fiziolgis insulinaemit, amely normlis krlmnyek kztt postprandilisan ri el cscsrtkeit, de 2. typus diabetesben ez az emelkeds elgtelen. A repaglinid hatkonysga a II. genercij sulphonylurekhoz hasonl (Gomis, 1998), de ltalban (Landgraf, 1998), s klnsen jszaka ritkbban okoz hypoglycaemit, idseknl pedig nem nveli a hypoglycaemis szvdmnyek szmt (Schatz, 1998). Nem okozott hypoglycaemit akkor sem, ha a paciens elhagyott egy tkezst. Jobb therpis alkalmazkodst tesz lehetv, mint a naponta ktszer adott sulphonylurek (Landgraf, 1998). J eredmnyekkel trsthat metforminnal, nemcsak a hatkonysg fokozsra, hanem azrt is, mert gy igen kedvezen befolysolja a HbA1c-t, (Moses, 1998), vagyis a microangiopathis szvdmnyek megelzst gy szolglhatja a legjobban. tkezs eltt kzvetlenl, vagy 15-30 perccel adjuk szjon keresztl, kezdetben rendszerint 30,5 mg-ot naponta, de ha ez nem bizonyul elegendnek, tznaponknt fokozatosan emelhet az adag 31, majd 32 mg-ra, ..t., viszont a napi 16 mg nem haladhat meg. Szksg esetn trsthat metforminnal vagy akr insulin-kezelssel is (rendszerint semiretard-tpus ksztmnyekkel), ellenjavallt azonban egyttadni sulphonylurekkal. Ellenjavallt terhessgben, szoptats idejn, slyos mj- s vesebetegsgekben, allergia esetn, I. tpus cukorbetegsgben s ketoacidosisban. Mellkhatsai gyakorisg s slyossg szempontjbl hasonltanak az egyb oralis antidiabeticumok utn szleltekhez (leggyakrabban enyhe hypoglycaemia, tmeneti ltszavarok, hasmens, hnyinger, nha a mjenzimek emelkedse). Biguanidok: Cskkentik a glucose felszvdst, potenciljk az insulin-hatst az izomszvetben (de a zsrszvetben nem), cskkentik az tvgyat, gtoljk a mjban a glucogenolysist s a gluconeogenesist, s mindezek miatt elssorban kifejezett elhzssal jr NIDDM-ban hasznljk. Nagy veszlyk az, hogy tejsav-acidosist okozhatnak, klnsen a phenformin (fleg lgzkszlk-, mj-, vese-, szv-r rendszer krosodsa esetn), ezrt Angliban, az Egyeslt llamokban s szmos ms orszgban a biguanidok therapis alkalmazst betiltottk. Nlunk a metformin (MeguanR 0,5 g-os tabl.) s a buformin (BuforminR 0,1 g-os tabl.) van forgalomban. Naponta 1-3 tabl. adhat bellk. A biguanidok trsthatk sulphonylurea-ksztmnyekkel vagy insulinnal. A sulphonylurekhoz hasonlan, ezek is ellenjavalltak terheseknl. Egy tanulmny azt llaptotta meg, hogy a tolbutamiddal s a mr nem hasznlt phenforminnal kezelt cukorbetegek cardiovascularis hallozsa meghaladta az insulinnal vagy placeboval kezelt betegekt. A vizsglt populciban azonban tbbsgben voltak az elhzottak, s rgztett adagokat alkalmaztak, ezrt ezeket az eredmnyeket igen vitatjk. A glucose intestinalis felszvdst gtl szerek: Ide tartozik az acarbose (GlucobayR), amely azltal fejti ki ezt a hatst, hogy gtolja a di-, oligo- s polysaccharidok lebontst a blcsatornban.

534

Adjuvnsknt adhat mindkt tpus diabetesben, trsthat ditval, sulphonylurekkal vagy insulinnal. Nem adhat viszont terheseknek s szoptat anyknak. Adagja kezdetben 350, majd 3100 mg/nap, egyni belltst ignyel. Mellkhatsai nem jelentsek: puffads, hasi fjdalmak, ritkn hasmens. Insulin-kezels: Javallatai: elssorban IDDM kezelsre, valamint ketoacidoticus llapotokban, melyek leggyakrabban ennek keretben lpnek fel; NIDDM kezelsre is (nha csak tmenetileg): ha nem egyenslyozhat ki ditval s orlis antidiabeticumokkal, vagy utbbiak komoly mellkhatsokat okoznak; heveny szvdmnyek esetn: pl. hyperosmolaris coma, fertzsek, trauma, mtt, szls, lzas llapotok; ugyancsak javallhat jelents testslycskkens, vagy vesebetegsg esetn, ill. akkor is, ha a beteg vagy az orvos ezt a kezelst vlasztja; idlt, microangiopathis szvdmnyek esetben; terhessgben: mg akkor is, ha egszen kicsi insulin-adagokra van szksg, ugyanis az orlis antidiabeticumok ellenjavalltak, malformatv veszlyeik miatt. Az insulin-ksztmnyek jellemzi: az insulin eredete: Lehet szarvasmarha eredet, amely az emberi insulintl hrom aminosavban klnbzik, s gy ez okozza legtbbszr az anti-insulin antitestek kpzdst, ami insulin-allergit, immunolgiai resistentit, illetve helyi lipoatrophit eredmnyez. A serts-eredet csupn egy aminosavban klnbzik az emberi insulintl, ezrt ezzel ritkbbak a fenti szvdmnyek. Ma mr ha lehetsges legtbbszr human-insulint alkalmazunk, amelyet recombinans DNS-mdszerrel lltanak el (biosyntheticus human-insulin), vagy a serts-insulinnak human-insulinn val talaktsval, enzymaticus ton (semisyntheticus human-insulin). Az elbbi nlunk HumulinR nven van forgalomban. Human-insulin alkalmazsa ajnlott insulinallergia, immunolgiai resistentia, lipoatrophia, tmeneti insulin-kezels, gestcis diabetes s minden jonnan felfedezett I. tpus diabetes kezelsre. tiszttottsgi foka: Az llati pancreasbl kivont ksztmnyek klnsen rgebben nem voltak kellkppen tiszttva s bizonyos mrtkben tartalmaztak proinsulin-szer tmeneti termkeket, glucagont, somatostatint, PP-t, st exocrin szvet-sszetevket is. Ma mr az ilyen ksztmnyeket nem hasznljk, csak a magasan tiszttott monocomponens formkat (MC). Ezek elnye az is, hogy hatkonysgukat jl megrzik, ezrt htsk ajnlott ugyan, de nem dnt fontossg (a szlssges meleg s hideg elkerlend). az insulin concentratija: Rgebben kizrlag 40 NE/mL tmnysgben tartalmaztk az insulint a ksztmnyek, ma mr tbb gyr 100 NE/mL concentratij ksztmnyeket llt el. Hatstartamukat illeten az insulin-ksztmnyek 3 f tpust klnbztetjk meg: 1. Gyors hats (regulris, solubilis) insulin-ksztmnyek: Ezek hatsa a sc. beads utn kb.20-30 percre ltrejn, maximlis 2-4 ra kztt, de csak kb. 5-7, tlagban 6 rt tart. Ez az egyetlen insulin-tpus, amely intravnsan vagy infusis pumpval adhat. Srgssgi esetekben, fleg diabeteses ketoacidosisban klnsen hasznos,

535

vagy olyankor, ha az insulin-szksglet gyorsan vltozik, pl. mtt sorn vagy heveny fertzs idejn. Ezek solubilis, kristlyos cink-insulin-ksztmnyek. Nlunk ilyen az ActrapidR (MC serts-insulin, 40 NE/mL), mg a human-insulinok kzl a HumulinR -R (40 ill. 100 NE/mL-t az utbbi patron formjban) van forgalomban. A gyors hats humn insulin nagyon hajlamos a polimerizldsra. Oldatban a leggyakoribb formja a hexamer, mely ahhoz, hogy felszvdhasson, dimerekk, majd monomerekk kell disszociljon. A disszocici mrtke gy a felszvds sebessgmeghatroz lpse. jabb vvmny az insulin-ksztmnyek terletn az insulin-analgok alkalmazsa. A lispro insulin sajtos szerkezete a B28 helyzetben lev prolint felcserltk a B29 positiban tallhat lysinnel, kikszblve ezltal a human insulin nagy fok polymerizldsi hajlamt lehetv teszi, hogy a subcutan injekcis helyrl gyorsabban szvdjk fel, mint a hagyomnyos rvid hatstartam (regulris) human insulin. Ezrt hatsa hamarabb kialakul, jobban megfelel a postprandilis hyperglykaemia kontrolljra, hatstartama pedig rvidebb; maximlis hatsa kb. ugyanakkor sznik meg, amikor az tkezs sorn ltrejv hyperglykaemia is. gy a HumalogR (lispro humn insulin-analg) hatsa a subcutan beadst kvet kb. 0-15 percben jelentkezik, a vrben maximlis koncentrcijt 30-70 percre ri el s hatstartama 2-5 ra. Ennek kvetkeztben kzvetlenl az tkezsek eltt adhat, s nem ignyel osztott tkezst, mert a beads utni 3-4 ra kzt nem okoz hypoglykaemis tendencit, mint a tbbi regularis insulin (kztk a human insulin is). Az elzk alapjn evidens, hogy az tkezst kvet nagyfok hyperglycaemia minden formjban alkalmazhat. Nagy elnye, hogy cskken a beadst kvet ksi, valamint az jszakai hypoglycaemik gyakorisga (White s mtsai, 1997, Tams s mtsai, 1997). J eredmnyeket szleltek terhessgi diabetesben (Ilie s mtsai, 1998), mjcirrhosis egyidej fennllsakor (II. tpus diabetes mellitusban), fleg mjelgtelensg okozta encephalopathiban (Gentile s mtsai, 1998). Mivel hatsa rvid, gyakran kell trstani intermedier tpus (NPH-) insulinksztmnyekkel, fleg ritka tkezsek esetn (este vagy dlben), (Annuzzi, 1998). 2. Kzepes hats (intermediaer) ksztmnyek: Hatsuk 1-2 ra mlva jelentkezik, 4-18 rt (nha tbbet is) tart. Naponta rendszerint 2-szer kell adni ket sc. Gyakran keverik solubilis insulinokkal. Ilyen, human-insulint tartalmaz ksztmny a HumulinR-N, amely NPH-t (neutrlis protamin Hagedorn insulint) tartalmaz, amelynek hatsa egy ra mlva kezddik, 2-8 ra kztt maximlis, s 18-20 rt tart. Ezt kombinlva Humulin-RR-rel, jnnek ltre a klnbz kevert ksztmnyek, gy a HumulinR-M tpusok: M1, M2, M3, M4 (a szmok az oldd s az NPH tpus insulin arnyt adjk meg, pl. M1 10% oldd s 90% NPH-t tartalmaz). Leggyakrabban az M2-t, M3-t hasznljuk, melyek hatsa a beads utn fl rval kezddik, maximlis 1 s 9 ra kztt s 14-16 rt tart. Analg ksztmnyek a MixtardR 10, 20, 30, 40, valamint a hasonl sszettel pen- (toll)- formj (flautomata-kszlkkel adagolhat) kevert ksztmnyek (pl. a Novo Nordisk cg kzepes hatstartam Penfilljei s a Lilly cg hasonl Cartridge-ai). Ide sorolhatk egyes cinkinsulin-ksztmnyek is; ezek lass felszvdst a feleslegben adagolt cinkkel kpzett amorf s kristlyos insulinsuspensio biztostja. Ilyen ksztmnyek a SemilenteR MC (hatstartama 8-12 ra), a HumulinR-L (lente), s a MonotardR HM (ezek hatsa 18-20 rt tart). E cinkinsulin-ksztmnyek htrnyai az NPH-insulinokkal szemben: nem patronozhatk, a Semilente MCR semmivel sem keverhet, a HumulinR-L nem keverhet a HumulinR-R-rel, MonotardR HM pedig nem keverhet Actrapid R HM-mel.

536

3. Tarts (hossz vagy elhzd) hats insulinok: 20-24 rt (nha tbbet is) tart a hatsuk. Ezeket naponta rendszerint egy alkalommal fecskendezzk be sc. Tbbnyire csak II. tpus diabetesesek kezelsre vlnak be, akik nha napi egyetlen insulin-injectival egyenslyban tarthatk. Kristlyos cinkinsulinok, melyek szintn nem patronozhatk, s nem keverhetk gyors hats ksztmnyekkel. Tovbbi htrnyuk az egyenetlen felszvds, s nagyobb adagokban alkalmazva nmagukban is a vrcukor labilitst okozhatjk. Kisebb adagokban hasznlva, kitn basis-ksztmnyek intenzv insulinkezels keretben. Ilyen a HumulinR-U (ultralente) s az UltratardR HM, melyek hatsa 3,5-4 ra mlva kezddik, maximumt 6-14 h kztt ri el, s kb. 20- 24 rt tart. Az elzkbl kvetkezik, hogy az intermediaer s a tarts hats insulin-ksztmnyek a beads utn ltalban 4-6, ill. 8-10 ra mlva rik el cscskoncentrcijukat, ami miatt jfl utn, illetve kora hajnalban hypoglycaemia, a kora reggeli rkban viszont mr hyperglycaemia jhet ltre. Prblkoznak elnysebb farmakokinetikj tarts hats ksztmnyek ellltsval, kzlk jelenleg az egyetlen megfelelnek ltsz insulinanalg a B-lnc vgn diarginin-substitutival kiegsztett HOE 901, melynek kiprblsa klinikai fzisban van. Az insulin-kezels gyakorlati megtervezsnl figyelembe kell vennnk a normlis insulinsecretis viszonyokat. Nem-diabeteses egyneknl az insulin-secretio kt sszetevje klnthet el: a basalis s a stimullt secretio. A basalis insulin folyamatosan vlasztdik el az tkezsek kztt s az jszaka folyamn 0,5-1 NE/h sebessggel, ami 5-15 NE/mL serum-concentratit eredmnyez. Az alacsony basalis insulin-szint cskkenti a mj glucosetermelst, de csak annyira, hogy az agy energiaignyt fedez vrcukorszint fennmaradjon. Diabetes esetn a basalis secretit kzepes vagy elhzd hatstartam insulinnal igyeksznk leutnozni (rendszerint naponta kt alkalommal juttatva be). tkezsek hatsra az insulinsecretio stimulatija kvetkezik be, 60-80 NE/mL serum-szintet biztostva az tkezs kezdettl kb. harminc percig. Az insulin-concentratio 2-4 h elteltvel tr vissza a basalis rtkre. A stimullt insulin-secretit diabetesben gyors hats insulin adagolsval prbljuk ptolni, ill. kiegszteni. Sajnlatos mdon, mind a gyors, mind az elhzd hats insulin-ksztmnyek farmakokinetikai profilja ersen eltr az endogen insulintl. Az endogen insulin vrszintje tkezs utn kb. 30 perc mlva ri el a cscskoncentrcit, s 2-3 ra mlva visszatr a basalis szintre. Ezzel szemben a sc. adott gyors hats, regulris insulin csak kb. 2-3 (4) ra mlva ri el a maximlis vr-koncentrcit s hatsa 4-6 rt tart. Ebbl kvetkezik, hogy szokvnyos kezelsek esetn a diabetesesek vrcukorszintje az tkezs utni els rkban tl magasra emelkedik, 2-4 rval ksbb viszont hypoglycaemia kvetkezhet be, amelynek kivdsre osztott tkezst (vagy kzti tkezst) szksges beiktatni. gy ltszik, hogy az emltett htrnyok jelents rszt kikszblhetjk a frissen bevezetett insulin-analgok (pl. lispro insulin) alkalmazsval (l. elbb), melynek farmakokinetikja jl megkzelti a stimullt endogen insulin-secretio idbeni lefolyst. gy nincs szksg kivrsra az insulin beadsa s az tkezs kztt, s az insulin-adst kvet 4-6 rban a hypoglycaemia veszlye kisebb, mint a szokvnyos regulris human insulin utn. A lispro insulin ugyanakkor jl trsthat intermediaer (NPH vagy lente tpus) ksztmnyekkel. A lispro insulin alkalmazsa mg nem terjedt el szles krben, gy nem is lehet felmrni minden elnyt s htrnyt. Az azonban mr tisztzdott, hogy adsa javallt egyb mdon nem cskkenthet, jelents mrtk postprandialis hyperglycaemia fennllsakor, mind IDDM, mind NIDDM esetn. Mivel hatstartama rvid, az IDDM-nek csak a remissis 537

fzisban elnys, klnben napi hrom injekci nem kpes teljesen lefedni a nappali insulinszksgletet. Az jszakai s nappali hypoglycaemik szmnak cskkentse rdekben szintn eredmnyesen alkalmazhat. Mr volt sz arrl, hogy a kzepes s elhzd hats insulin-ksztmnyek amelyeket basalis insulin-kezelsre alkalmazunk farmakokinetikailag szintn nem felelnek meg a velk szemben tmasztott kvetelmnyeknek (l. elbb), s azt is emltettk, hogy e tren is folynak ksrletek idelis insulinanalog ellltsra (l. HOE 901). Az insulin-ksztmnyeket rendszerint sc. adagoljuk, brmely testrszen, ahol laza a br (has, comb, kar, derk, far fels rsze). Ajnlatos a beadsi helyek vltogatsa, de ez lehetleg egyetlen testtj terletn trtnjk (a legjobb a hasi regio, ahonnan a solubilis insulin gyorsabban felszvdik). Felntteknl 1, 0,5 s 0,3 mL-es eldobhat, manyag fecskendk hasznlatosak, mg kisgyermekeknl specilis beoszts 0,5 s 0,3 mL-es fecskendk (kis dzisok alkalmazsra). Mint mr eddig nhnyszor emltettk, jabban, a tbbszri kezels megknnytsre, hordozhat, tollmret, flautomata kszlkekkel adagolhat ksztmnyeket hoznak forgalomba. Ilyenek: a gyors hats insulint adagolk kzl az ActrapidR HM Penfill, s a HumulinR R Cartridge, melyek 100 NE/mL solubilis human insulin-patront s sapkval vdett tt tartalmaznak. A kzepes hatsak kzl a human insulin (gy a HumulinR) N- s kevert, Mtypusai, a mr emltett klnbz Cartridge-ok s Penfill-ek vannak forgalomban. jabban a HumalogR is rendelkezsre ll Cartridge formjban, nmagban s egyttes kiszerelsben HumulinR N Cartridge-dzsel, Combi-PackR nven. Az ilyen tpus kszlkek hasznlata lehetv teszi, hogy a beteg ne hordjon magval insulin-ampullt s fecskendket, ha napkzben is injekcit kell adnia magnak. Ritkbban im. is alkalmazhatunk insulin-ksztmnyeket. Heveny szvdmnyek esetn pedig az insulint iv. adjuk, de erre a clra csak solubilis, azaz gyors hats, n. regularis ksztmnyeket hasznlhatunk. A solubilis insulint nha zrt rendszer infusis kszlkkel adagoljuk (pl. ketoacidosisban vagy mtt alatt), amely glucose-rzkelvel rendelkez, szmtgppel vezrelt infusis pumpa-rendszer. Sajnos, ez chronicus alkalmazsra nem hasznlhat, a folyamatos vrvtel szksgessge s a rendszer nagy mrete miatt. Az insulin-kezels ltalban 0,5-0,7 NE/idelis ttkg adaggal kezddik, amely azonban nagymrtkben fgg az insulin-rzkenysgtl. Ha az tkezs utni vagy az homi vrcukorszintek meghaladjk a 140-150 mg%-ot, minden ezt meghalad 30-50 mg%-ra 1-2 NE insulint szmtva, fokozatosan emelhetjk az adagot. A hagyomnyos insulin-kezelsnl solubilis s kzepes hats insulinok keverkt alkalmazzzuk, rendszerint naponta 2 alkalommal. Sokan azt ajnljk, hogy az sszadag kb. 2/3-t reggel, ill. 1/3-t az esti tkezs eltt adjuk be. Az intenzv insulin-kezels olyan esetekben szksges, amelyekben a hagyomnyos kezelssel nem rhet el a vrcukorszint megkzelt normalizlsa, (fleg jszakai) hypoglycae-mia nlkl. Ha van r lehetsg (s ez a beteg egyttmkdsn, fegyelmezettsgn s ldozatvllalsn mlik), minden ms esetben is elnyben kell rszesteni az intenzv kezelst, ugyanis ezzel nagymrtkben cskkenthet a szvdmnyek kockzata, elssorban a fehrjk glyclsa okozta microangiopathis elvltozsok. Intenzv kezels hatsra, amint azt egy 10 vig tart amerikai vizsglat (diabetes control and complication trial DCCT) kimutatta, a retinopathia kialakulsa 76%-kal, a neuropathi 69%-kal, mg a nephropathi 34%-kal cskkent. Ez a 538

kezelsi md klnsen ajnlatos relative fiatal embereknl, fleg resistens vagy igen resistens esetekben (nagy insulin-igny esetn) Ennek kivitelezsre tbb vltozat lehetsges, pl. naponta 3 alkalommal gyors hats insulin (HumulinR-R kb. fl rval a ftkezsek eltt), s a ksesti tkezs eltt mg egy kzepes vagy tarts hats insulin (pl. HumulinR-N vagy -L). Szksg esetn s ha van r lehetsg, a HumulinR-R helyett adhat lispro insulin (HumalogR). Egy msik vltozat szerint a hrom alkalommal adott gyors hats insulint ktszer reggeli s vacsora eltt ultralente insulinnal (pl. HumulinR-U-val) kombinlnak. Egybb lehetsg: a reggeli gyors hats insulint (pl. HumulinR-R-t) kombinljk kzepes vagy tarts hats formval (HumulinR-N vagy -L), mg a vacsora eltti gyors hatst nem, ugyanis az esti intermediaer vagy tarts hats insulint a ks esti tkezs elttre halasztjk. A fenti kombincik mellett szmos ms varins is lehetsges, amelyekre nincs lehetsg kitrni. Az intensiv insulin-kezelst semiintenzv therapia elzheti meg: ilyenkor ktszer (reggel s este) intermediaer insulint, dlben pedig solubilis insulint alkalmazunk. Prblkoznak az insulin folyamatos infusijval is, olyan pumpa-rendszer segtsgvel, amely tartsan s egyenletesen fecskendezi az insulint a has bre al, tkezsek eltt 40%-kal emelve a hozamot. Ezzel lehet elrni a legjobb eredmnyeket, de ez a mdszer szles krben nem alkalmazhat. Rvid hats insulin alkalmazsa kis adagban s gyakran azzal az elnnyel is jr, hogy kikszbli vagy legalbbis cskkenti a nagy subcutan insulin-raktrak kialakulst, s az ezekbl vratlanul s szablytalanul felszabadul insulin hypoglycaemisl hatst, ami egyltaln nem ritka. Az intenzv insulin-kezels knyelmesebb vlt a tollszer (pen) insulin-adagolk hasznlatval. A II. tpus diabetes bizonyos eseteit ugyancsak insulinnal kell kezelni (lsd elbb is, az insulinkezels ltalnos javallatainl). Az insulin-kezels clja ilyenkor az anyagcsere-llapot kiegyenslyozsa mellett a glucotoxicits legyzse, valamint az insulin-resistentia cskkentse. Insulin-therapira olyankor trnk r, amikor ms kezelssel nem rnk el anyagcsere-egyenslyt. Hrom formban alkalmazhat: tmenetileg, tartsan, vagy msodlagos sulphonyluria-resistentia esetn hosszabb tvon vagy akr vglegesen. a) Insulin-kezelsre sokszor csak tmenetileg van szksg. A NIDDM slyosabb formiban ezzel megfelel anyagcsere-llapot rhet el, s megszntethet a glucotoxicits. Klnsen hatkony a kezdeti egyensly elrsre a betegsg korai stdiumban, vagy intercurrens betegsgek, mttek, illetve stressz okozta decompensatik esetn. Az anyagcsere-egyensly mellett javul az insulin-secretis vlasz s az insulin-hats, s e kedvez vltozsok ksbb is fennmaradnak. Ha elrtk a megfelel anyagcsere-llapotot, annak fenntartsa mr knnyebb, megvalsthat basalis insulin-kezelssel, vagy oralis antidiabeticumokkal, illetve csak ditval s testmozgssal. Az tmeneti insulinkezels nhny napot vagy hetet tart, erre a clra gyors s kzepes hatstartam, valamint kombinlt insulin-ksztmnyeket hasznlunk. A kezels abbahagysa gy trtnik, hogy az insulin adagjt fokozatosan cskkentjk s oralis szerekkel helyettestjk. Ha a glycaemik kzel normlisak, gyakran elegend a sulphonylurea nmagban, s mivel hatsa azonnal jelentkezik, az insulin az els adag utn azonnal elhagyhat. Amennyiben a vrcukorszint a normlis fels hatra fltt van, sulphonylurea s biguanid (metformin) egyttes adsa szksges. Mivel a metformin hatsnak teljes kifejldshez 3-6 ht kell, az insulin adst mg folytatni kell (kb. a korbbi adag felvel). 539

b) Tarts insulin-kezelsre lehet szksg mrskelt, slyos, valamint kifejezetten slyos II. tpus diabetesben (l. a tovbbiakban). Ennek tartama pr ht vagy hnap lehet, s trtnhet intensiv vagy nem intensiv kezels formjban. Ezzel cskkentjk a glucotoxicitst s az insulin-resistentit, javul a pancreas llapota, s tbb hnapra vagy vre nem lesz szksg insulinra. Sokat vitatott az insulin-kezels kombinlsnak krdse sulphonylurekkal, biguanidokkal s -glucosidase-gtlkkal. Sokan kombinljk NIDDM-ben az insulint sulphonylurekkal. Ez rendszerint gy trtnik, hogy lefekvs eltt kzepes hatstartam insulint adnak (mely cskkenti a mj glucose-termelst s ezltal mrskli az homi hyperglycaemit), mg nappal, preprandilisan sulphonyluret alkalmaznak, a stimullt insulin-secretio fokozsra (elvileg a rvid hatstartamak felelnek meg jobban, melyek serkentik az insulinelvlaszts els fzist). Ezt a mdszert BIDS-therapinak is nevezik (bedtime insulin, daytime sulphonylurea). A BIDS-kezels olyanoknl jn szmtsba, akiknl a maximlis adag sulphonylurea mr nem kpes egyenslyban tartani az anyagcsert, illetve azoknl, akiknl a lefekvs eltt adott kzepes hatstartam insulin j homi glycaemit eredmnyez, azonban tkezsek utn, napkzben a vrcukorrtkek magasak. Az egyre nagyobb teret hdt sulphonylurea+insulin kombinci azonban csak idnyerst jelent a vgleges s teljes insulinkezels bevezetse eltt (sikere a kiindulsi HbA1c alapjn felbecslhetnek ltszik). Az insulin trstsa biguanidokkal gyakorlatilag nem jelent elnyt, mg -glycosidase-gtlk egyttes adagolsa elmletileg logikus, de egyrtelm kvetkeztetsek levonsra mg nincsenek egyrtelm adatok. A thiazolidindionok (pl. a troglitazon) az insulin-resistentia cskkentse rvn javtjk az insulin-hatst s fokozzk az insulinrzkenysget, de jabban egyesek slyos mellkhatsaikrl is beszmolnak. c) Hosszabb tvon vagy vglegesen akkor lesz szksg insulinra, ha msodlagos sulphonylurea-resistentia alakult ki (l. a tovbbiakban). Vgleges insulinkezelskor elssorban a naponta ktszer adand prefixlt kombinlt insulin-keverkek jnnek szmtsba, nha pedig intenzv insulinkezels. A NIDDM slyossgi fokhoz adaptlt insulinkezels: Klinikai szempontbl a II. tpus diabetes lehet enyhe, mrskelt, slyos s nagyon slyos (79. tblzat, Skyler, J.S. 1997 nyomn). A besorols az homi vrcukorszint alapjn trtnik, de hasznlhat a postprandilis vrcukorszint-emelkeds is az osztlyozs cljra. A megfelel kezels mind a ngy csoportban serkenti a -sejt functit s a perifris insulinhatst. A sznhidrt-anyagcsere kedvez vltozsa lehetv teheti, hogy a kezdetben insulinnal kezelt beteg ksbb csupn ditval s megfelel fizikai aktivitssal, esetleg oralis szerrel egyenslyban tarthat legyen (ha az insulin-szksglet 0,3-0,4 NE/ttkg al cskken, oralis antidiabeticum is elegend lehet). Az 79. tblzat sszefoglalja a klnbz slyossg II. tpus diabetes kezelsi lehetsgeit. Az enyhe forma kezelshez nincs hozzfznivalnk. A mrskelt formban rendszerint elegend a basis-insulinkezels (rendszerint napi 0,3-0,6 NE/ttkg). Ha a kzepes hatstartam (NPH vagy lente tpus), vagy a hossz hats (ultralente tpus) insulint lefekvs eltt alkalmazzuk, jobb anyagcsere-llapotot biztostunk, s kisebb lesz a slygyarapods is. A megfelel jszakai insulin-szint ugyanis megelzi a reggeli hyperglycaemit, amelyet a mj glucose-termelsnek fokozdsa okoz (gluconeogenesis, lactatbl). Ugyanakkor cskkenti a szabad zsrsavak magas jszakai szintjt is, gy nvelve a mj insulin irnti rzkenysgt. Szmos vizsglat igazolta, hogy NIDDM-ben kedvezbb a kzepes hatstartam insulint lefekvs eltt adni, mint reggel.

540

79. tblzat A II. tpus diabetes kezelse a betegsg slyossgtl fggen (Skyler, J.S. 1997 nyomn):

NIDDM slyossga Enyhe Mrskelt

homi vrcukor- Kezels szint* < 7,7 7,713,8 Insulin csak nagyon ritkn szksges, dita, testmozgs, oralis antidiabeticumok A basis-insulinkezels rendszerint elegend: kzepes hatstartam (NPH vagy lente tpus) insulin, lefekvs eltt, vagy hossz hatstartam (ultralente tpus) insulin, vagy folyamatos insulin-infusio; Az endogen insulin kivdi az tkezs kivltotta vrcukorszintkiugrsokat.

Slyos

> 13,8

Megfelel insulinszint biztostsa 24 rn keresztl: naponta ktszer kzepes hatstartam (NPH vagy lente tpus) insulin, vagy hossz hatstartam insulin, vagy folyamatos insulin-infusio. A legtbb beteg intenzv insulinkezelst ignyel: gyors hats vagy lispro insulinnal (HumalogR) egszthet ki a therapia.

Nagyon slyos
*: mmol/L

13,816,7

Kezelse az I. tpus diabeteshez hasonl.

Slyos formkban a naponta ktszer adott kzepes hatstartam insulin megfelel lehet ugyan, de a legtbb beteg intenzv insulin-kezelst ignyel. A napi insulin-igny 0,5-1,2 NE/ttkg, kezdetben azonban nagyobb, akr 1,5 NE/ttkg is lehet, a kifejezett insulin-resistentia miatt. Az anyagcsere kiegyenslyozdsa utn mr kisebb adagok (0,3-1 NE/ttkg), basisinsulinkezels, esetleg sulphonylurea vagy sulphonylurea-metformin kombinlt kezels is elegend lehet. Rendszerint kevert (pl. 70% NPH, 30% regulris insulin) ksztmnyekre van szksg. Az anyagcsere kiegyenslyozsra alkalmazhat folyamatos insulin-infusio is. Nagyon slyos formkban az insulinhiny olyan fok, hogy kezdetben nem knny megklnbztetni az I. tpus diabetestl. Ilyenkor a kezelse is ezhez hasonl. Tudatban kell lennnk annak is, hogy az NIDDM progressiv betegsg, s ezrt a megfelel anyagcsere-llapot egyre ersebb antidiabeticumokkal biztosthat. A felnttkori latens autoimmun diabetesben (LADA) kezdettl insulinkezels szksges, mert ez lassthatja az autoimmun folyamat progressijt, viszont a sulphonylurek siettethetik a -sejtek krosodst. Ids betegeknl, ha a dita s a maximlis adagban alkalmazott oralis szerek mr elgtelenn vlnak, szintn insulin-kezelst kell alkalmaznunk. Nluk a therapia f clja a tnetek

541

megszntetse s a hypoglycaemia valamint ms acut szvdmnyek kivdse. Lehetleg kevert insulin-ksztmnyeket alkalmazzunk a knnyebb adagols rdekben. Az insulin-kezels szvdmnyei: Korareggeli hyperglycaemia: Okai: Somogyi-effectus, a kering insulin-szint cskke-nse, s az n. hajnali jelensg (dawn-phenomen). Somogyi effectus: ha az esti insulin-adag a kellettnl nagyobb, jjel rendszerint hrom ra krl hypoglycaemia alakulhat ki, amely az ellenregulatis hormonok kiramlst okozva reggelre hyperglycaemit hoz ltre. A teend: az esti insulin-adag cskkentse. Elgtelen esti insulin-adag nem kpes reggelig biztostani a szksgletet, a kering insulinszint cskken, s ez hozza ltre a hyperglycaemit. Ilyenkor nvelni kell az esti insulin-adagot. Hajnali jelensg: reggel 5 s 8 ra kztt cskken az insulin-rzkenysg (ezt valsznleg a korbbi STH-kiramls hozza ltre), s gy enyhe hyperglycaemia kvetkezik be (ilyen egszsgeseknl is elfordulhat). Ebben az esetben szintn nvelni kell az alkalmazott esti insulinmennyisget. A hrom emltett jelensg egymssal kombinldhat, ilyenkor a hyperglycaemia slyosabb lehet (l. a tblzatot).
80. tblzat: A korareggeli hyperglycaemia lehetsges okai (a vrcukor- s az insulin-szintek alapjn)

Vrcukor [mg%] Idpont Somogyi-effectus 22:00 90 03:00 40 07:00 200

Szabad immunoreactiv insulin [E/mL] 22:00 magas 03:00 kiss emelkedett 07:00 normlis

Dawn-phenomen (hajnali jelensg) Az insulin-hats megsznse (a beadott insulin elfogy) + dawn-phenomen Az insulin-hats megsznse + dawn-phenomen+Somogyi-effectus

110 110

110 190

150 220

normlis normlis normlis normlis alacsony alacsony

110

40

380

magas

normlis alacsony

Hypoglycaemia (l. lerst a heveny szvdmnyeknl) Insulin-resistentia: insulin-ellenes antitestek ltrejtte miatt, leggyakoribb szarvasmarhaeredet insulin alkalmazsakor (ilyenkor a napi insulin-szksglet a 200 NE-t is meghaladhatja); magasan tiszttott (MC) serts- vagy mg inkbb human-insulinra kell rtrni. Insulin-allergia: rendszerint I. vagy IV. tpus allergis reakciban nyilvnul meg. Az I. tpus reakci IgE ellentestekhez kttt s azonnal fellp tnetekben (localis grzs, duzzanat, de urticaria vagy anaphylaxis reakci is elfordulhat) nyilvnul meg. A IV. tpus reakcit IgG tpus ellentestek hozzk ltre.

542

 Helyi lipoatrophia: rendszerint kevss tiszttott, illetve fajidegen insulin-ksztmnyek okozzk; fel kell cserlni ket magasan tiszttott vagy inkbb human-insulinra. Insulin-kezels specilis helyzetekben: Mttek idejn: Nagyobb mttek alatt s a postoperatv idszakban 5%-os dextrz infusit alkalmazunk, 100-200 mL/h sebessggel. Vele prhuzamosan gyors hats human-insulint (25 NE/250 mL fiziolgis-oldat) visznk be 1-3 NE/h sebessggel. Kezdetben a vrcukrot rnknt kell ellenrizni, s a kt oldat sebessgt gy kell belltani, hogy a glycaemia 120190 mg% kztt legyen. Terhessg idejn: Az orlis antidiabeticumok ellenjavalltak, fejldsi rendellenessg veszlye miatt. Tkletes anyagcsere-egyenslyra kell trekedni, ezrt intenzv insulin-kezels ajnlott. A vrcukorszintet a normlishoz minl kzelebb kell tartani, ugyanakkor a hypoglycaemit el kell kerlni. A glyclt hemoglobin-szint normlis tartomnyban kell legyen. ltalban helyesnek tartjk a terhessg korai befejezst (37.-38. hten), mert gyakori a tlhords, nem ritka a hydramnion, s az jszlttek slya klnben is nagy. A foetalis macrosomia komplex mechanizmus eredmnye: fokozott a glucose, az aminosavak bejutsa a magzatba, ami nveli annak endogen insulin-secretijt, s ez pedig kifejezett anabolicus hatst eredmnyez. A szabad zsrsavak, a triglyceridek s ms anyagok, amelyek tjutnak a placentn, ugyancsak hozzjrulnak a macrosomia kialakulshoz. A terhessg korai befejezse klnsen akkor ajnlott, ha nem volt megfelel anyagcsere-egyensly biztostva (glyclt hemoglobin 10%-nl magasabb). A diabetes kezelsben prblkoztak szmos ms therapis eljrsokkal is. gy, IDDM-ben az immunosuppressiv kezelst emlthetjk meg (cyclosporinnal), ami azonban nem eredmnyezett tt sikert, mert csak kezdeti formkban volt hatkony, s csupn a betegek kisebb hnyadnl, idlegesen (24%-uk nem ignyelt insulin-therapit, de csak a kezels els vben). A cyclosporin mj- s vesetoxicitsa, valamint egyb mellkhatsai miatt ez a kezels nem hasznlhat, de bizonytotta a betegsg autoimmun jellegt s az immunsuppressiv kezels elvi lehetsgt. Prblkoztak sebszi kezelssel is, gy hypophysectomival, hypophysis-nyl tvgsval, valamint radioactiv izotp hypophysisbe ltetsvel (utbbi hypophysis-elgtelensg kivltsval kedvez hatsnak bizonyult, viszont a kls rntgentherapia nem volt hatkony).

543

81. tblzat. A kezels hatkonysgnak kritriumai diabetes mellitusban.

Vizsglat homi vrcukor [mg%] Postprandialis vrcukor [mg%] Glycosuria [%] HbA1c [%] : IDDM NIDDM BMI [kg/m2]

Eredmnyek Idelis 80-120 80-160 0 < 8,5 (< 6) frfi : < 25 n : < 24 Elfogadhat < 140 < 180 < 0,5 8,5-9,5 (< 7) frfi : < 27 n : < 26 Gyenge > 140 > 180 > 0,5 > 9,5 (> 8) frfi : > 27 n : > 26

Pancreas-tltets csak I. tpus diabetes mellitusban javallt; kt vagy tbb diabeteses szvdmny fennllsakor (proliferatv retinopathia, korai nephropathia, peripheris vagy autonm neuropathia), vagy nagyon labilis diabetes esetben. Vesetltetst kvet pancreastltets pedig csak stabil vesemkdst (serum creatinin < 2 mg%) fenntart immunsuppressiv-kezels mellett, progresszv diabeteses szvdmnyek vagy nagyon labilis diabetes esetn javallt. Termszetesen, a beteg szmos ltalnos kritriumnak is meg kell feleljen s tbb betegsg, valamint sok ms krlmny kizrja a pancreas-tltets lehetsgt. Ami az idlt szvdmnyek kezelst illeti, a legfontosabb teend a diabetes lehet legjobb kiegyenslyozsa, s gy a microangiopathia kialakulsnak ksleltetse. Diabeteses retinopathiban elengedhetetlen a legalbb venknti szemszeti ellenrzs. Sokan szvesen alkalmazzk a dobesylatot (DoxiumR, DexiumR) vagy az etamsylatot (DicynoneR), tarts krk formjban, amelyek capillarotrop hatsaik rvn nemcsak a retinopathit, hanem a tbbi microangiopathis elvltozst is kedvezen befolysoljk. Ha proliferatv vagy preproliferatv retinopathit, vagy pedig evidens macula-oedemt szlelnek, laser-therapia javasolt, ami megelzheti a jelents ltsromlst. vegtestbeli vrzs vagy retinalevls esetn vitrectomia, illetve mtt szksges ezek megoldsra. Nephropathia diabetica: A vesemkds fokozd romlsa miatt hypertonia alakul ki, s felgyorsul a coronaria- s agyi relmeszeseds (ersen cskken az AGEs eliminatija). ACE-gtlk (pl. captopril, enalapril alkalmazsa) kedvez hatsnak bizonyult mind a proteinuria cskkentsre, mind a veseelgtelensg progresszijnak lasstsra. Mg nem teljesen bizonytott, hogy a hypertonia fellpse eltti alkalmazsuk (pl. a msodik vagy harmadik stdiumban) kpes-e lasstani a vesebetegsg progresszijt. Egyes tanulmnyok arra utalnak, hogy az alacsony fehrjebevitel is kpes cskkenteni az evolutit. Elbb compensalt, majd decompensalt veseelgtelensg jn ltre, s ilyenkor a fehrjebevitel korltozsa klnben is nagyon fontos. Diabeteses veseelgtelensgben a mestersges dialysissel szerzett eredmnyek elg szernyek. A vesetltetssel szerzett tapasztalatok fleg rokon donortl gretesebbek. Ellenjavallat (pl. slyos szv-r rendszeri betegsg) hinyban ez a vlasztand t. Diabeteses neuropathiban elssorban az als vgtagok, s klnsen a lbak, megfelel hygienje, polsa s vdelme ll eltrben. A fjdalmas neuropathia kezelsre szmos

544

gygyszert prbltak alkalmazni, tbb-kevesebb sikerrel (nem-steroid gyulladscskkentket, tricyclicus antidepressiv szereket, grcsgtlkat, mexiletint, s jabban a capsaicint). Gyomorbl traktusi panaszokban metoclopramidot, s cisapridot hasznlnak. A macroangiopathik megelzsre ugyanazok a teendk, mint a nem-diabeteseseknl. A szv-r rendszeri betegsgek kockzati tnyezit (hypertonia, dyslipidaemia, dohnyzs, mozgsszegnysg) kezdettl fogva hatrozottan kezelsbe kell venni. A vrcukorszint j belltsa nmagban gyakran a hypertriglyceridaemia jelents cskkensre vezet, de nha szksges lipidcskkent gygyszerek adagolsa is. Postmenopausalis letkorban lv nknl az oestrogen-substitutio jelents vdelmet nyjthat szv-r rendszeri betegsgekkel szemben. II. tpus diabeteseseknl az insulin-resistentia cskkentse (zsrbevitel s kalria-bevitel mrsklse, fizikai aktivits) igen fontos tnyezk. Gondolni kell a fjdalmatlan szvinfarctus lehetsgre, ezrt a nagy fizikai erkifejtsek, stresszhelyzetek elkerlendk. A cukorbetegsg prognosisa: A mai krlmnyek kztt, rendszerint az idlt szvdmnyek jrulnak dnt mdon hozz ahhoz, hogy a betegek letkiltsai s letminsge az tlagpopulcihoz kpest messze elmaradjanak. gy, I. tpus diabetesben az letkilts a normlisnak csak kb. 50%-a, mg a II. tpusban 70%-a. A fogyatkossgok, invaliditsok fellpte 2-3-szor gyakoribb a nem-diabetesesekhez kpest. Gangrenk kialakulsa 20-30-szor, vaksg jelentkezse 10-szer gyakoribb, mint a nem-cukorbetegeknl. E slyos szvdmnyek megelzsre az elbbiekben vzolt komplex therapia szksges. 2.6.3. Hypoglycaemis syndromk A normlis vrcukorszint tlagban 80-115 mg%, azaz 3,5-5,6 mmol/L (tszmts mg% X 0,0555 mmol/L). A hypoglycaemia diagnosist akkor llthatjuk fel, ha a frfiaknl a glycaemia < 45-50 mg% (< 2,5-2,8 mmol/L), illetve nknl < 35-40 mg% (< 1,9-2,2 mmol/L). Emellett szksges a diagnosisnak megfelel tnetek fennllsa, s ezek javulsa a plasmaglucose-szint emelsre (Whipple-trisz). Krlettan: Az agysejtek mkdshez alapvet fontossg a vrcukorszint biztostsa, mivel a glucose a f energiaforrsuk, ugyanis az agyba irnyul szabad zsrsav- s ketontesttransport tl alacsony ahhoz, hogy a szksges energit biztostsa. Az agy glucosefelhasznlst az insulin nem befolysolja. A kzponti idegrendszeri receptorok a vrcukorszint cskkensre azonnal reaglnak, fokozvn a sympatho-adrenerg rendszer mkdst. Az adrenerg-stimulatio s a glucagon-elvlaszts dnt szerepet jtszik a hypoglycaemira adott gyors vlasz ltrejttben, mg az STH- s a cortisol-secretio csak ksleltetett s kevsb jelents. Ezek hinya azonban cskkentheti a hypoglycaemira bekvetkez normlis ellenregulatis reakcit. A klinikai tneteket kt csoportra lehet osztani: a fokozott sympathicus aktivits s catecholamin-felszabaduls miatt fellp tnetek: ers hsgrzet, izzads, tremor, tachycardia, mydriasis, szorongs, gyengesgrzs, spadtsg, fejfjs. idegrendszeri tnetek (az idegsejtek glucose-hsge miatt jnnek ltre): szdls, ltszavar (diplopia), tompult szellemi mkds, instabilits, ingerlkenysg, izgatottsg, bizarr viselkeds, confusio, aphasia vagy beszdzavar, aluszkonysg, izom-contractik, coma. Gyakran jelentkezik hypothermia is. Az objektv neurolgiai tnetek kzl jellemzk a fokozott nreflexek, pozitv Babinskytnet, mydriasis, trismus, izomkontrakcik.

545

Diabeteseseknl a hypoglycaemis tneteket a slyos vegetatv neuropathia vagy -blokkol kezels elfedheti. Laboratrium: homi vrcukrot vizsglunk, nemcsak reggel, hanem a nap folyamn tbbszr is (a hypoglycaemia rtkeit l. a bevezet rszben); Az OGTT keretben a vrcukrot nemcsak 2 rra, hanem a glucose elfogyasztsa utn 4-5 rra is megnzzk (ksi hypoglycaemia vizsglatra, amelynek bekvetkezte ennek reactiv jellegre, vagyis potencilis diabetesre utal). A vizeletben jelentkez ketontestek hezsre, alkoholos vagy diabeteses ketoacidosisra egyarnt utalhatnak. A tarts koplalsi prbt s egyb laboratriumi vizsglatokat l. az insulinomnl. A hypoglycaemis syndromk osztlyozsa: A hypoglycaemis syndromkat tbb szempont szerint osztlyozhatjuk. letkor szerint megklnbztetnk gyermekkori s felnttkori hypoglycaemikat. Etiopathogeneticai szempontbl feloszthatjuk gygyszer ltal okozott s nem gygyszerfgg csoportokra. Az utbbiak keretben elklnthetnk hezsi s reaktv hypoglycaemit. Az elbbi formra fleg a kzponti idegrendszeri tnetek jellemzk, rendszerint hezs s fizikai munka sorn jelentkeznek, mg az utbbi, reaktv formkra, a sympathoadrenerg tnetek. A reaktv hypoglycaemia ltalban rvidebb ideig tart, s kevsb kifejezett, mint az hezsi forma. Ms szerzk megklnbztetnek cskkent glucose-kpzssel, illetve fokozott glucosefogyasztssal jr hypoglycaemikat (l. a 82. tblzatot). Legkzenfekvbbnek ltszik azonban, ha e syndromkat a felntteknl hrom csoportra osztjuk: provoklt (vagy gygyszer okozta), functionalis, vagy reaktv s organicus hypoglycaemikra. 1. Gygyszer okozta (provoklt) hypoglycaemia: A leggyakoribb forma, tbbnyire cukorbetegeknl fordul el. Insulin-kezels alatt oka lehet elgtelen tpllkozs (dita-hiba), fokozott munkavgzs, rossz bellts vagy hypoglycaemit elsegt gygyszerek simultan alkalmazsa (pl. -blokkolk). Sulphonylurea-szrmazkok : Fleg az ers hats, II. genercij szerek tladagolsa vltja ki, s ez tbb rt, akr tbb napot is tarthat (l. a diabetes mellitus kezelsnl). Mskor az egytt adott, a plasma-fehrjkhez szintn ersen ktd egyb gygyszerek idzhetik el, gy phenylbutazon, salicyltok, orlis vralvadsgtlk. Vese- vagy mjelgtelensg is kivlthatja, ugyanis e szrmazkok egyrsze fleg a mjban inactivldik, msrsze pedig activ formban a vesken t rl ki. A biguanidok nmagukban ritkbban okoznak hypoglycaemit, de hezs vagy alkoholfogyaszts mellett ezek is elidzhetik. Elllhat a cukorbetegsg javulsa sorn is, amikor az insulin-szksglet cskken. Ha a vegetatv neuropathia mr kialakult, klinikailag nem nyilvnul meg. Elfordulhat cukorbetegsgtl fggetlenl is. Pl. ltrehozhatjk -blokkolk (melyek, tbbek kzt, cskkentik a gluconeogenesist), fleg fiataloknl, hezs vagy fizikai munka sorn. Nha salicylt, disopyramid, pentamidin, chinin (malrisoknl) vltja ki, olykor acut phosphor-mrgezs. Az alkoholos hypoglycaemira bdultsg vagy coma jellemz, s olyanoknl fordul el, akik hosszabb hezs utn alkoholt fogyasztanak. Oka a mj glycogn-tartalmnak cskkense s a gluconeogenesis alkohol okozta gtlsa. Ez jval alacsonyabb vralkoholszintekkel kivlthat, mint amelyet sok orszgban pl. az Egyeslt llamokban mg autovezetshez

546

elfogadhatnak tartanak. Ilyen esetben nehz annak felismerse, hogy itt a hypoglycaemia dominl s nem az alkoholos befolysoltsg, pedig ez az llapot azonnali kezelst ignyel. Az OGTT (cukor-terhels) is kivlthatja, rendszerint ksi hypoglycaemia formjban (a glucose elfogyasztsa utn 4-5 rval); ez klnsen elhzott betegeknl fordul el, akiket potencilis cukorbetegeknek kell tartani, s igyekezni kell ket lefogyasztani. 2. Functionalis vagy reaktv hypoglycaemik: Korai evs utn 2-3 rn bell jelentkez s ksi evs utn 3-5 rval kialakul formkat klnbztetnk meg. A korai forma (alimentaris hypoglycaemia) akkor jn ltre, ha az elfogyasztott sznhidrt gyorsan kerl a vkonyblbe, ami gyors glucose-felszvdst s hyperglycaemit, majd hyperinsulinismust okoz. Ez rendszerint gastrectomia utni dumping-syndroma keretben lp fel. Gyors sznhidrt-absorptio hyperthyreosisban is elfordulhat. Elhzottaknl gyakori a reaktv hyperinsulinismus, gyorsan felszvd, koncentrlt sznhidrttartalm telek utn. A reaktv hypoglycaemia lehet functionalis jelleg, fokozott parasympathicotonia kvetkezmnye. Ehhez hozzjrulhat emotio, spasmophilia, psyhastenia. Ritkn az ellenregulatio cskkense az ok, pl. STH-, glucagon-, cortisol-, pajzsmirigyhormon- vagy catecholamin-vlasz cskkense, azaz a hyperglycaemizl rendszer elgtelensge. Rendkvl ritka az immunpatholgiai eredet hypoglycaemia, amelyben insulin-ellenes vagy insulin-receptor ellenes antitestek szerepelnek. A hypoglycaemia factitit a beteg szndkosan vltja ki, titokban alkalmazott insulinnal vagy sulphonylureval. Elllhat galactose, fructose, leucin adagolsra is (fleg gyermekeknl), vagy tarts fizikai erfeszts utn. A functionalis vagy reaktv hypoglycaemik jindulat, hamar elml formk, melyek fleg nagyobb tkezsek utn lpnek fel, elssorban sznhidrt-fogyaszts sorn, fleg reggel. 3. Organicus hypoglycaemik: Legfontosabb az insulinoma okozta hyperinsulinismus. Jelentsge miatt ezt a formt kln trgyaljuk a hypoglycaemik egyb formitl (l. ksbb). Az insulinomn kvl szmos ms organicus oka is lehet a hypoglycaemiknak. gy, ritkn mesenchymalis daganatok, pl. retroperitonealis vagy mellkasi sarcomk, hepatomk, mellkvesekreg-carcinomk idzhetik el. Ezek gyakran nagymret daganatok, knnyen tapinthatk vagy lthatk rntgenfelvteleken. Nem termelnek ugyan immunoreactiv insulint, de feltehet, hogy insulin-szer anyagokat, pl. nvekedsi factorokat termelnek, amelyek az insulin-receptorokhoz ktdni kpesek. Az hezsi hypoglycaemia lehet els megnyilvnulsuk s legfontosabb tnetk, mely a daganat eltvoltsval megsznik, recidivja esetn visszatr. Elrehaladott mjbetegsg (cardialis cirrhosis, fulminans vrusos hepatitis, acut mj-necrosis, hepatoma) szintn okozhat hezsi hypoglycaemit. Nha idlt vesebetegeknl is szlelnek ilyet (veseelgtelensg eseteiben, pl. dialysis kapcsn), minden kiderthet ok nlkl. Gyomor- vagy vastagbl-rk, malabsorptio szintn okozhat hezsi hypoglycaemit. Endocrin zavarok: A hyperglycaemizl (ellenregulatis) rendszer organicus laesii is elllhatnak (a functionalis zavarokat l. elbb). gy, hypophysis-elgtelensgben (az STH- s a cortisol-secretio elgtelensge miatt), Addison-krban (ritkn okoz hypoglycaemit a nem-diabetesesekben, gyakrabban IDDMban, ahol cskkenti az insulin-szksgletet), myxoedemban. Elklnt krisme:

547

 tbbnyire nehz, ki kell zrni az organicus neurolgiai elvltozsokat, pl. epilepsia, migrain, hemiplegia, egyb eredet dysartria, tmeneti agyi ischaemis llapotok. egyes paroxysticus psychiatriai megnyilvnulsoktl: izgalmi llapot, impulsivits, confusio, hallutinatio, incoherens beszd, alvajrs, viselkedsi zavarok. myasthenis megnyilvnulsoktl: pl. kettslts. patkblfekly : jellegzetes tnetei segtenek. a hypoglycaemia egyes tneteit idlt fradtsgtl, szorongstl, ingerlkenysgtl stb; a hypoglycaemia klnbz formit egymstl (l. a tblzatokat), fleg insulinomtl (l. ott).
82. tblzat. Az homi hypoglycaemia jelentsebb okai

I. Cskkent glucose-kpzssel jr llapotok: II. Fokozott glucose-felhasznlssal jr llapotok: A. Hyperinsulinismus A. Hormon-hinyos llapotok 1. Insulinoma 1. Hypophysis-elgtelensg 2. Exogen insulin 2. Mellkvese-elgtelensg 3. Sulphonylurek 3. Catecholamin-deficiencia 4.Immunbetegsg insulin- vagy 4. Glucagon-deficiencia insulin-receptor-ellenes antitestekkel B. Enzymdefectusok 5.Gygyszerek: chinin, disopyra1. Glucose-6-phosphatase mid, pentamidin 2. Mj-phosphatase 6. Endotoxin shock 3. Piruvat-phosphatase B. A plasmaglucose-szintnek megfelel 4.Phosphoenolpiruvat-carboxykinase insu-lin-szint mellett 5. Fructose-1, 6-diphosphatase 1. Extrapancreaticus daganatok 6. Glycogen-synthetase 2. Systems carnitin-deficiencia C. Substrat-deficiencia 3. A zsrsav-oxydatio enzymeinek 1. Gyerekek: ketotikus hypoglycaemia deficiencija 2. Slyos malnutritio, izomsorvads 4. 3-hydroxy-3-methylglutaryl3. Ksi terhessg CoA lyase deficiencia D. Szerzett mjbetegsg 5. Cachexia zsr-depletival 1. Mjpangs 2. Slyos hepatitis 3. Cirrhosis 4. Uraemia (tbbfle mechanizmus) 5. Hypothermia E. Gygyszerek: 1. Alkohol 2. Propranolol s ms -bloklk 3. Salicylatok (Foster, D.W., Rubenstein, A.H.: HPIM-12, 1761 old. nyomn)

548

Kezels: Enyhe esetekben des gymlcslevek, tek, cukros vz fogyasztsa javallt, pl. az insu-linnal kezelt gyermekeknek azt ajnljk, hogy mindig tartsanak maguknl kockacukrot vagy glucose-tablettkat (ltalban 10-20 g glucoset kell elfogyasztani); helyette glucagon is alkalmazhat. Slyos llapotokban (pl. hypoglycaemis comban): vrt vesznk a cukor-szint meghatrozsra, s ugyanazon a tn t 50-100 mL 50% glucoset fecskendeznk be; ha a beteg llapota nem javul, 10-20%-os glucose-infusit adunk. Alkalmazhatunk 0,5-1 mg glucagont (sc., im. vagy iv.) is. Ennek hatsa azonban nagymrtkben fgg a mj glycogn-raktrainak feltltttsgtl (hez betegnl gyenge a hatsa). Idlt, reaktv formkban: gyakori tkezsek (5 esetleg 6-8/nap) szksgesek, a tmny dessgek elkerlsvel. Gastrectomizltaknl a felszvds lasstsa clszer, ezrt a lassabban felszvd sznhidrtokat, zsrokat s fehrjket rszestjk elnybe. Gyakorlati tancs, hogy a beteg flig fekv testhelyzetben tkezzk, s sznhidrtot tartalmaz folyadkot csak szilrd tpllk elfogyasztsa utn vegyen maghoz. Fokozott parasympathicotonia esetn parasympatholyticumok (FobenalR, BergonalR, atropin) alkalmazsa javallt. A fructose, galactose vagy leucin okozta provoklt hypoglycaemik ezek kiiktatsval megsznnek. Az elhzott betegeket igyekezni kell lefogyasztani, s rostds tpllkot kell szmukra biztostani (ezek gtoljk a glucose felszvdst). A mj-, vesebetegsgeket s az endocrin krkpeket kezelve, megszntethet az ltaluk okozott hypoglycaemis syndroma is. A nagy, nem-insulin-termel mesenchymalis daganat okozta hypoglycaemia mttre viszonylag hossz ideig jl reagl, a daganat kijulsa viszont az hezsi hypoglycaemia visszat-rsvel jr. Az insulinoma kezelst l. a tovbbiakban. 2.6.3.1. Insulinoma Az egybknt egszsges felntt homi hypoglycaemijnak leggyakoribb oka. Rendszerint (80-90%-ban) a Langerhans-szigetek solitaer jindulat daganata, 10%-ban tbbszrs daganat s 10%-ban carcinoma, metastasisokkal. A familiaris forma a MEA I. keretben jelentkezik. Klinikai tnetek: A panaszok jszaka, gyakran kora reggel, egy tkezs kimaradsa utn vagy testmozgs sorn jelentkeznek. Fleg idegrendszeri tnetek jellemzik, melyeket az idegsejtek glucose-hsge idz el: diplopia, fejfjs, lebegs rzse, dysartria, gyengesg, szemlyisgvltozsok a szorongstl a psychoticus viselkedsig, grcsk, coma. Az ismtld hypoglycaemia tarts s irreversibilis agykrosodsig fokozdhat. Gyakran kezelik a beteget felttelezett psychosis vagy psychomotoros epilepsia diagnosisval. Hoszszan fennll esetekben elhzs kvetkezhet be, mert a fokozott tpllkozs a panaszokat enyhti. Laboratrium: A Whipple-fle trisz fennllsa jellemzi: a krelzmnyben hypoglycaemis tnetek, az homi vrcukorszint 40 mg% vagy kisebb, s azonnali javuls kvetkezik be glucose adagolsra.

549

A dnt a hyperinsulinaemia kimutatsa hypoglycaemia idejn: az insulinaemia > 10 E/mL, mg a glycaemia < 45 mg%. Az insulin (E/mL) / glycaemia (mg%) > 0,3. Olykor tarts koplalsi tesztet kell alkalmazni (pl. csak 50 g/nap sznhidrtot adunk, krhzi felgyelet alatt), a hypoglycaemia bekvetkeztig, akr 72 rn keresztl; a hypoglycaemia jelentkezsekor insulinaemit s glycaemit kell meghatrozni. Egszsges frfiaknl ez megbzhat teszt, de praemenopauss nknl mr 24 rs koplals is ersen cskkentheti (akr 35 mg%-ig) a vrcukrot, normlis krlmnyek kztt is. Insulin szndkos tladagolstl gy lehet elklnteni, hogy ilyenkor nem n a kering proinsulin- s C-peptid-szint. Msik lehetsg a diagnosisra az iv. insulin-teszt, amikoris a 0,1 NE/ttkg insulinnal kivl-tott hypoglycaemia alatt a C-peptid-szint nem cskken legalbb 50%-kal, st magas rtk marad, ppgy, mint a proinsulin-szint is. Tolbutamid-prba is vgezhet. A daganat mtt eltti localisatija nehz, a pancreas-angiographia megbzhatsga csak 20%, s a CT, MRI sem tudja elklnteni a hasnylmirigy kicsi daganatait. Az intraoperativ ultrahang-vizsglat viszont hasznosnak bizonyult a laparatomia sorn nem tapinthat kismret daganatok kimutatsra. gretes eljrs a pancreas-vnk percutan transhepaticus catheterezse, insulin-meghatrozssal egybektve (fleg a pancreas-fej daganatainl). Elklnt krisme: a hypoglycaemia ms okaitl. Kezels: Mtti kezels jelenti a megoldst, amit gyakorlott sebsz kell vgezzen. Ha lehetsges, az adenomt tvoltjk el, ha nem, subtotalis pancreatectomit vgeznek a pancreas 2/3-nak eltvoltsval. A mtt elksztsre diazoxidot (300-400 mg/nap) hasznlnak, hydrochlorothiaziddal (25-50 mg/nap) trstva. Az operatio alatt lland vrcukor-ellenrzs szksges, s 10% glucose-infusio adagolsa, legalbb 100 mL/h sebessggel (mestersges pancreas alkalmazsa mellett). Inoperabilis esetekben vagy, ha a mtt nem hozott gygyulst, gyakori tpllkozs (2-3 rnknt), diazoxid (300-600 mg/nap), egyidej hydrochlorothiaziddal (a ksr ntriumretentio ellenslyozsra). Ha a diazoxidot nem tolerljk (oedema, gastrointestinalis panaszok vagy hirsutismus miatt), calcium-csatornt blokkol verapamil jhet szmtsba, amely gtolja az insulin felszabadulst az insulinoma sejtjeibl. jabban az octreotid (SandostatinR, 250 g/nap sc.) bizonyult hatkonynak a hypoglycaemia megelzsre. A streptozotocin hatkonysga mr rgen ismeretes, s megfelel dosisban elkerlhet nephrotoxicitsa is. Trstsa doxorubicinnal vagy 5-fluorouracillal jobb eredmnyekre vezet. Prognosis: Idejben felismerve s mtve, valszn a teljes gygyuls. Streptozotocinnal is jelentsen javul a tllsi arny. A slyos hypoglycaemik okozta agyi krosulsok irreversibilisek. 2.6.3.2. Gyermekkori hypoglycaemik Megnyilvnul viselkedsi zavarokban, psychomotoros nyugtalansgban, grcsk, hasi fjdalmak jelentkezsben, (acetonaemis) hnysban. jszltteknl: A hypoglycaemia lettani, tmeneti; meghosszabbodsa esetn grcs, lgzszavar lp fel. Fleg olyankor kvetkeznek be slyos formk, ha a csecsem diabeteses anytl szrmazik (-sejt hypertrophia miatt), koraszltt, hypotrophis, hypothermis vagy ms mdon krosodott. Slyos, heveny formk lphetnek fel ha sulphonylurek okozzk a vrcukorszint cskkenst, vagy slyos mjelgtelensg ll fenn.

550

Az anyagcsere- s endocrin-betegsgek fleg ismtld (spontn) hypoglycaemik formjban jelentkeznek. hepato-renalis glycogenosisok: hepatomegalia, nanismus, elhzs, tejsav-acidosis lehet, veleszletett galactosaemia (amikor a galactose nem kpes lebomlani glucosev), fructose-intolerancia: a nvekeds megllsa, cataracta, mentalis retardatio jellemzi, leucin-fogyaszts okozta hypoglycaemia, ketosissal szvd formk; a tbbi, ritkbb hypoglycaemia-formt l. a tblzatban, endocrin-betegsgek: craniopharyngeoma (hypophysis-elgtelensggel), mellkvesekregelgtelensg, pajzsmirigy-elgtelensg, insulinoma esetben. Gygyszer ltal okozott hypoglycaemik termszetesen elfordulhatnak gyermekkorban is (insulin, sulphonylurek stb.). Gyermekkori, nem gygyszer ltal okozott hypoglycaemik: hezsi hypoglycaemia: Nesidioblastosis; Ketosisos hypoglycaemia; rkletes mj-enzym-defectusok, melyek cskkentik a glucose felszabadulst a mjbl: glycose-6-phosphatase; phosphorilase; pyruvat carboxylase; phosphoenolpyruvat carboxychinase; fructose-1,6-diphosphatase; a glycogen synthetase zavarai; rkletes defectusok a zsrsav oxydatiban, belertve a systhems carnitin-hinyt rkletes defectus a ketogenezisben. Reaktv hypoglycaemia: rkletes fructose-intolerancia; Galactosaemia; Leucin-rzkenysg. Kezels: Csecsemknl s gyermekeknl nem tancsos 50%-os glucose-oldatot alkalmazni, mert ers osmoticus hatsa lehet s hyperglycaemit hozhat ltre. Iv. 10%-os tmnysg glucoset ajnlanak, majd 5%-ost, amg r lehet trni az orlis tpllsra. 2.6.4. Az elhzs Az elhzst megnvekedett zsrszvet kpzdse jellemzi, amely az esetek legnagyobb rszben a fokozott tpllkfelvtel kvetkezmnye. Az tvgy psychs, az hsgrzet lettani szablyozs alatt ll. tvgyfokoz az tel illata, klleme, kvnatos volta, a krlmnyek, a trsasg stb. Az elhzs 95%-ban alimentris (exogen) eredet, s pozitv energiamrleg kvetkezmnye. Az hsg s jllakottsg hypothalamicus szablyozs alatt ll (kzpontjai a ventromedilis magban vannak), a kett egyenslya dnti el a tpllkfogyaszts mennyisgt. Szmos neuro-transmitter s endocrin tnyez befolysolja e kzpontok mkdst (l. a DNER-nl). Feltteleznek kimondott hormonlis szablyozst is az hsg/jllakottsg rzsnek meghatrozsban: a satietin, jabb adatok szerint pedig a leptin rendelkezne ilyen szereppel. A leptin a zsrszvetben termeldik, s gtllag hat vissza a hypothalamus tvgykzpontjra. Kpzdse a zsrszvet mennyisgnek fggvnye, gy elhzsban fokozdik, de ilyenkor

551

valsznleg a hypothalamus leptin-rzkenysge cskken. A leptin az Y-neuropeptid szintjt cskkentve vltja ki a kalria-bevitel cskkenst s az energialeads fokozdst. Az tvgyat s kalriabevitelt fokoz, ill. gtl egyb neurotransmittereket l. a hypothalamus fejezetben. Az elhzs gyakorisga korunkban egyre nagyobb mreteket lt. Friss statisztikai adatok szerint, a frfiak tbb mint felnl, mg a nk kb. 62%-nl talltak a normlisnl nagyobb testslyt. A slyosan elhzottak arnya sokkal magasabb volt a nk (15%), mint a frfiak kztt (9%). Az elhzs gyakorisga 60 vig az letkorral emelkedik mindkt nemnl. 70 v felett viszont mr cskkent az elhzottak arnya, mert a kvrek letkiltsai rosszabbak. A fentiekbl kiderl, hogy az tlagpopulci tbb mint fele slyfelesleggel kszkdik. Eurpban, klnsen dlen s keleten, de az Egyeslt llamokban is egyre nagyobb problmt jelent. Sorrend: Egyeslt llamok, Hollandia, Olaszorszg ll az len, mg az ellenkez pluson Grgorszg s Japn tallhat. Elsegt tnyezk genetikai tnyezk: alkati hajlam, faji vonsok, csaldi adottsg; trsadalmi, tpllkozsi szoksok: fokozott sznhidrt- s zsrfogyaszts (nlunk is nagyon elterjedt); pl. nassols (gyakori snack-tel fogyaszts); terhessg, szoptats, fogamzsgtlk szedse; sedentarismus: l foglalkozsak knnyebben elhznak; mozgsszegny letmd fontos etiolgiai tnyez; hozzfrhetsg: a szakcsok, hentesek, cukrszok rendszerint elhzottak; psychs tnyezk: a frusztrcikrt sokan az tkezs rmvel krptoljk magukat; az elhzs utn viszont psychs zavarok lphetnek fel (kisebbsgi komplexumok); tpllkfelvtel ritmusa: lehet, hogy az illet ritkn tpllkozik, de akkor nagyon sokat (nagyevk tpusa); lteznek a csipegetk, akik egsz nap eszegetnek; ltalnos szably, hogy ugyanaz a kalriamennyisg tbb rszletre elosztva kevss hizlal; alkoholizmus: az alkohol nagy energiabevitelt jelent (1g= 7cal), nveli az tvgyat is; sportols, dohnyzs hirtelen abbahagysa; gygyszerek: neurolepticumok, glucocorticoidok fokozzk az tvgyat, tarts kezels kapcsn elhzshoz vezetnek; tmeneti lettani llapotok: puberts, a mr emltett terhessg, menopausa; endocrin zavarok: hypothalamicus elhzs: az tvgy s jllakottsgi kzpont egyenslynak megbomlsa okozza, trauma, tumor, fertzs kapcsn. Az elhzsrt a bulimia felels. Ez a fajta elhzs rohamosan alakul ki, az egsz szervezetet rinti s jelents mreteket lthet. hypothyreosis nmagban nem okoz jelents elhzst, inkbb a szvetek myx-oedems infiltrcijrl van sz; Cushing-syndroma (a maga jellegzetes aspektusaival, l. ott) daganat okozta hyperinsulinismus hypoglycaemis llapotokkal; ni hypogonadismus: cikluszavarokkal, ksi pubertssal; 552

 frfi hypogonadismus: gynoid tpus elhzssal; szmos hypothalamo-adenohy-pophysealis syndroma, amely hypogonadismussal, alacsonynvssel s elhzssal jr: BabinskyFrhlich, LaurenceMoonBardetBiedl, PraderWilliLabhart stb. pseudohypoparathyreosis: hypocalcaemia, csontfejldsi-rendellenessgek; ciklikus idiopathis oedema, ms nven Mach-syndroma. Etiopathogenesis Az alimentris tpus elhzs, amely ltalnos, az egsz testet rint arnyos elhzs, vagy fleg az arcra s a trzsre localisaldik, rendszerint genetikai determinltsg: az anyagcsere a lipogenesisre van belltva. A tlzott sznhidrt-fogyaszts (fleg a gyors felszvds sznhidr-tok) vltja ki ezt a folyamatot, a fokozott zsr- s alkoholfogyaszts pedig fokozza. A nagy mennyisg tpllkfelvtelt kvet hyperinsulinismus ugyancsak elsegti a glucose felhasznlst a zsrszvet szintjn, a zsrsejtek szaporodst s a zsr elraktrozdst. A hyperinsulinismus hypoglycaemit okoz, ez nveli a tvgyat, mobilizlja a hyperglycaemizl rendszert, fleg a glucocorticoidokat, ami cushingoid tpus elhzshoz vezet. Ugyanakkor a hyperinsulinismus rszben gtolja az izomszvet insulinreceptorait, ez hyperglycaemira vezet, a sznhidrtokat pedig elssorban a zsrszvet hasznlja fel. A II. tpus (kvreknl fellp) diabetes insulin-resistentival, kvetkezmnyes hyperinsulinismussal jr, ami megint csak fokozza az tvgyat s hyperlipoproteinaemihoz is vezet. Az elhzs a hypertonia kialakulst szintn elsegti. Tpusai: letkor (s a kialakuls mechanizmusa) szerint megklnbztetnk: hyperplasis tpus elhzst, ami 20 ves kor alatt, a zsrsejtek hyperplasija miatt jn ltre (de a sejtek nagysga normlis), hypertrophis elhzst, ami 30 v utn jelentkezik (az adipocytk nagysga n meg, szma gyakorlatilag nem vltozik), valamint a vegyes tpus elhzst, 20-30 v kztt. klinikai megjelens alapjn megklnbztethet: android tpus elhzs: a zsrszvet a test fels felre (vllvre, nyakra, arcra; tarkra, a has fels rszre, s a hasi zsigerekre abdominlis viscerlis zsr), localisaldik, ilyenkor gyakran szlelhetk lila strik, pletorhs arc, magas vrnyoms, gyakori a hyperlipoproteinaemia, kszvny, diabetes; fleg frfiaknl fordul el. Ez a legveszlyesebb elhzstpus, ugyanis az abdominlis viscerlis zsr jelenlte esetn egyes statisztikk szerint nyolcszor gyakoribb az infarctus, mint az tlagpopulcinl (lsd a metabolicus Xsyndromt); erre a krdsre mg visszatrnk. gynoid tpus elhzs: a zsrszvet elssorban az als vgtagok, combok, has terletn tallhat, a striak fehrek, gyakoriak a keringsi zavarok, a vns pangs s a stasis; fleg nknl fordul el. vegyes tpus elhzs: a fenti kett keveredse jellemzi. dystrophis tpus elhzs: a zsrszvet predilectis mdon egyes testtjkon rakdik le, ami gyakran inestheticus eltorzulshoz vezethet. Diagnosis. Ha a testsly meghaladja az idealis sly 10%-t, slyfeleslegrl, ha 20-25% felett van, elhzsrl, obesitsrl beszlnk: I. fok 25%-ig, II. fok 25-50% kzt, III. fok 50-75% kzt s a IV. fok elri vagy meghaladja a 100%-ot. Az idelis testsly (helyesebben: testtmeg) kiszmtsra klnbz kpletek llnak rendelkezsnkre: 553

 Broca-fle formula: IT = M 100 Lorentz-fle formula: M - 150 4 : frfiaknl; 4 (2) 2: nknl. Mivel az alkati klnbsgek (knny, tlagos, nehz vagyis kis, kzepes s nagy termet) nagymrtkben befolysoljk az idealis testslyt, ugyangy a nemi klnbsgek is (frfiak ltalban magasabbak, izmosabbak, ersebb csontozatak), relisabb paramter szksges az sszehasonltshoz. Ezt valstja meg a testtmeg-index (BMI body mass index). Ez a testtmeget (kg) s magassgot (m) veszi szmtsba, mgpedig a kvetkezkppen: testtmeg (kg) BMI = testmagassg 2 (m2) IT = M 100 IT = idealis testtmeg M = magassg (cm-ben)

Ha az index 19-25 kztt van: normlis testslyt jelent, 26-30 kztt slyfelesleget, 30 fltt elhzst. Az elhzs tpusnak meghatrozsra a derk-csp arnyt kell megmrni (WHR waist-hip ratio). derkbsg (cm) WHR = cspbsg (cm) Ha a WHR < 0,8 az elhzs gynoid tpus, ha 0,8-0,9 kztt van, tmeneti jelleg, mg ha > 0,9 android tpus elhzs, de fontos a nemek szerinti megklnbztets is (l. metabolicus X-syndromnl). Elklnt krisme: szmunkra elssorban az endocrin tpus elhzsokat foglalja magban, vagyis a hypothalamicus eredet elhzst, a hypothyreosis, Cushing-syndroma vagy -kr, hypogonadismus, diabetes, hyperinsulinismus s pseudohypoparathyreoidismus kapcsn jelentkez elhzsokat (l. elbb). Kezels: az endocrin eredet elhzsok fogykra mellett vlaszolhatnak az illet betegsg kroktani kezelsre; alimentaris tpus elhzsban alapvet szerepe a dietnak, a sedentarismus s az lvezeti cikkek kikszblsnek, a psychs tnyezk rendezsnek van. Gygyszeres kezelssel gyakorlatilag nem sokat lehet elrni. Elvileg minden elhzottat kezelni kellene, hogy elrje az idealis testslyt, gy a legkedvezbbek ugyanis az egyn egszsgkiltsai. Ez a szempont azonban csak akkor rvnyes, ha az illet testslya mindig az idealis krl mozgott. Egy amerikai kisvrosban, Framinghamban, 1949 ta folyamatosan vgzett vizsglatok kimutattk, hogy azoknak voltak a legjobbak a perspektivi, akiknek testslya az let folyamn stabil volt. Akiknek tbbszr vltozott a slya, azoknl a szv-r rendszeri s daganatos elhallozsi arny magasabb volt.

554

Ennek ellenre, az idealis testsly elrsre trekvs lnyeges mg akkor is, ha ezt a slyt csak az elhzottak 5-10%-ban sikerl tartsan megrizni. A msik fontos felismers az volt, hogy elssorban az android, n alma-tpus elh-zottakat (a hasra hzkat) kell fogyasztani, a krte-tpusakat (akik fleg az als vgtagjaikra, cspre, combra hznak) kevsb szksges. Ez a megllapts abbl addik, hogy az almatpus elhzs vezet szvdmnyekre, elssorban koszorr-betegsg, magasvrnyoms, magas triglycerid- s LDL-cholesterin-szint, alacsony HDL-cholesterin-szint, diabetes kialakulsra (l. metabolicus X-syndroma). Mint mr emltettk, nem kell trekedni mindig az idealis testsly elrsre. Ez abbl is addik, hogy kisebb mrtk (10%) fogys is elegend sokszor a cholesterin-, triglycerid-, a vrcukorszint s a vrnyoms normalizlshoz. Ez a trekvs azrt is relis, mert a tapasztalatok szerint a visszahzs az esetek nagy rszben fenyeget, s gy az is nagy elny, ha mrskeltebb slyvesztst rnk el, ezt viszont minl hosszabb ideig meg tudjuk rizni. Ha nincsenek szvdmnyek, megelgedhetnk a testsly fenntartsval is, ami ugyancsak ditt ignyel. Termszetesen az eszttikai szempont is fontos, s ennek hatereje olykor nagyobb, mint az egyb betegsgek megelzsnek szempontj. Mivel az elhzs multifactorialis, ezrt a kezels is egyszerre tbb tnyezt kell tmadjon: cskkenteni kell az energiafelvtelt: erre tvgycskkent rostkoncentrtumokat (bzakorpa, zabkorpa vagy dstott, zestett rostkoncentrtumokat alkalmazhatunk; ilyenek pl. a Herbalife, Firmaloss, Power Line, Ultra Fit and Slim vagy a Gerlinea). Ezeket a rostkoncentr-tumokat vitaminokkal s svnyi anyagokkal dstjk. tvgycskkentknt hasznlhat: gabonapehely, kukoricapehely, mzli, corn flakes. Ezek npszersge egyre nagyobb, sok ksztmny gymlcsket tartalmaz s tejtermkekkel fogyaszthatk. Lteznek azutn n. egyoldal ditk: pl. fehrjeds ditk: Atkins-, Lutz-, Kasper-dita; fleg fehrje-tartalm a Banting-dita, a Hollywood-dita (napi 3-6 tojs a dita vza, sovny hsokkal), ami rvidtv fogyshoz elegend. Ms tpus fehrje-ditk: flcsirke dita (egyhang), trdita gymlcskkel (1-2 htig kitarthat), rotcis-dita (600- s 1500 kcal fogyasztsa vltakozik 4 hetente, hossz tvon nem hasznos). Fleg sznhidrtds ditk: Schrott-kra (hetenknt kt kis s kt nagy boriv nappal, a msik hrom napon zsemle s slt szilva, napi 700 kcal mennyisgben). Hasonlk: a rizs-dita, Beverly Hills-fle osztott dita, Pritkin-dita, burgonya-, tojs-dita (ez utbbi j decompenslt veseelgtelensgben is, de alkalmazsa kapcsn hinyllapotok lphetnek fel). Gymlcss ditk: anansz-dita (napi 2-4 kg anansz, kevs hs, hal; nhny napig tarthat); szlkra: napi 3 kg szl, fehrjebevitellel ki kell egszteni (pl. kenyrrel). Iv fogykrk: srkra: egyesek vikendre ajnljk (2,5 L sr); a htvgi nagylakomkkal szemben kevesebb energit visznk be, mgsem ajnlhat egyb htrnyai miatt; tejkra: napi 2 L tej s ptoljuk a vasat, vitamint, rostot. A felez dita hvei szerint az tkezs sszettelt nem kell megvltoztatni, csak mindenbl feleannyit kell fogyasztani.

555

sszerbb egyni vagy csoportos fogykrk: Weight Watchers-dita: az egyik legelterjedtebb csoportos fogykra, szleskr nemzetkzi hlzattal, ahol a nk napi 1040-1450, a frfiak 1440-1900 kcal-t fogyasztanak. Nagyon logikus, hogy napi tszri tkezst tartanak, hetente csoportfoglalkozson vesznek rszt, melyet szakkpzett vezet, sokszor egy pldakpszeren fogykrz egyn vezet. Az ilyen dittl 0,5-0,6 kg heti fogys vrhat. Ez tudomnyosan megalapozott, eredmnyes fogykra. A testkontroll tulajdonkppen letvitel-program s nem kimondott fogykra. Minden harmadik napra egy vegetrinus nap van beptve (salta vagy gymlcs fogyasztsa), a tbbi napra 1200 kcal-t ajnlanak. Eltrbe kerlt a zldsg- s gymlcs-fogyaszts (dleltt csak gymlcs, ebdre vegyes salta), esti tkezsre pedig burgonya vagy kenyr vagy hs. Nincs egyb elnye ennek az trendnek ms mdszerekhez kpest, csak a cskkentett kalriabevitel. A fehrje-, vitamin- s svnyi s-hiny slyosan rintheti a beteget. Komputerditk: megfelel szakkpzettsggel megadott nagysg fehrje-, zsr- s energiamennyisgek llthatk ssze. Krds, hogy mennyire zletesek az gy kialaktott telek. Megemlthet mg a Mayo-dita (1000, 1500 kcal varicik), a cholesterin-szegny amerikai dita, a fehrjvel s zsrral kiegsztett rostditk, az eszkim-dita, ami tengeri halak fogyasztsra alapul. A fentiekbl levonhat nhny eddig is jl ismert szably: fontos az energiabevitel egynhez adaptlt lecskkentse; a zsr s zsiros telek (szalonna, disznhs, vaj, tejfl, tejszn, zsros sajtok) eltiltsa; napraforg-, oliva-, kukorica-, szja-, repce-olaj s egyes margarinok pl. Rama adhatk; a nagy sznhidrt-tartalm telek kiiktatsa (cukor, mz, csokold, ftt s slt tsztk, komptok, dzsemek, destett gymlcslevek, des gymlcsk: bann, cseresznye, szl, szilva, anansz, di stb. eltltsa - a mi krlmnyeink mellett a gymlcsk kzl az alma, krte, egres, eper, mlna, meggy, citrom s a grapefruit megengedett); a fehrje rszarnyt nvelni kell (a fehrjk specifikus dynmis hatsra gondoljunk: metabolizcijuk jelents energiafogyasztst ignyel): sok tej, tejtermk (joghurt, kefir, szna), tr, sovny sajt, tojs (ha az illetnl nem emeli a cholesterin-szintet), sovnyhs (hal, nvendk, szrnyas) javasolhat; zldsget, fzelket minden formban adhatunk (kivve a hvelyeseket s rizset); az svnyi sk s vitaminok bevitelt biztostani kell, akr megfelel ksztmnyekkel; naponta tszr kell tkezni, egyszerre keveset (fleg a vacsorai tltkezseket, s a gyorsan felszvd sznhidrtokat kell elkerlni); az trendet trstani kell megfelel fizikai aktivitssal, mozgssal, sportolssal; ne akarjunk egyszerre jelents fogyst elrni, inkbb trekedjnk szernyebb, de tarts eredmnyekre; a kalriabevitelt adaptljuk a konkrt krlmnyekhez; leginkbb az 1200-1800 kal-ris fogykra ad hossztv eredmnyeket. Paradox mdon hangzik, de fontos, hogy minl nagyobb a slya valakinek, a dieta a megadott rtkeken bell annl tbb kalrit kell tartal-mazzon, klnben komplikcik lpnek fel. Ki kell trnnk itt a 0-dita, s a VLCD (very low calory diet igen alacsony energij trend) veszlyeire.

556

A 0-dita olyan ditt jelent, melyben tpllkot nem fogyasztanak, csak napi 3 L energiamentes folyadkot, s klnbz vitaminokat s svnyi skat. Ez jobbik esetben orvosi felgyelet mellett, intzetben trtnik. Rosszabbik esetben fleg fiatalok napokon t semmit nem esznek, csak kevs folyadkot vesznek magukhoz, minden kiegszts nlkl. A veszlyek a fehrje, az svnyi sk s a vitaminok vesztsbl addnak. gy, a fehrjeveszts mivel az esszencilis aminosavakat a szervezet nem tudja ellltani s sajt fehrjibl ptolja pl. a szvizom fehrjinek bontsa tjn ritmuszavarokhoz vezethet. Az elektrolit-hztarts zavarai fleg K-hiny kialakulsakor jelenthetnek veszlyt, amely jellemz EKG-elvltozsokat s ritmuszavarokat, akr klinikai hallt is okozhat. Az acidosis veszlye is fennll, letveszlyes lactat-acidosis jhet ltre (fleg ha a beteg ilyen llapotot ugyancsak elidz phenformint vagy metformint pl. MeguanR formjban is szed a fogys rdekben). Mindezek miatt a 0-dita jelenleg mg intzetben sem ajnlott. Az igen alacsony kalrij trend (VLCD) napi 800, msok szerint napi 600 kcal-nl kevesebb energiabevitel. Kt formja van: 1. Fleg llati eredet fehrjebevitel (hal, szrnyas s ms sovny hsok), vitamin- s svnyi anyag-tablettkkal kiegsztve; 2. Tej vagy tojsfehrje alapanyag porok, melyek vzzel vagy sovny tejjel itall keverhetk (liquid formula diet). Kzlk a legnagyobb sikert a Cambridge dita aratta (pl. 1983-ban ezt 5 milli ember alkalmazta, s ebbl 1 milli kizrlag ezt fogyasztotta). A VLCD-t csak ersen elhzottaknl (40-100%-os slyfeleslegnl) alkalmazhatunk, vagy 100% felett, ha a zsrszvet egy rsznek sebszi eltvoltshoz nincsenek meg a felttelek. Alacsonyabb testslynl azrt nem alkalmazhat, mert nluk a fogys nagyobbik fele az izomszvet rovsra trtnik (a nagyon kvreknl ez fleg a zsrszvetbl szrmazik). A VLCD-t inkbb alma-tpus elhzsban, ill. szv-, s rrendszeri szvdmnyek fellptekor, fiatal- vagy kzpkor felntteknl alkalmazhatjuk. Orvosi felgyelet felttlenl szksges. VLCD ellenjavallatai: ritmus-zavarok, QT-eltrsek, az utols 3 hnapban trtnt friss infarctus vagy akut agyi krosods (stroke) esetn (a lehetsges vrnyomsess kros lehet); slyos mjbetegsg, veseelgtelensg, bulimia, depresszi, I. s II. tpus diabetes (ha az orlis antidiabeticum a kra idejre nem hagyhat ki), fertz vagy ms acut betegsg fennllsa esetn. Sebszi eljrssal (plasztikai ton), eltvolthat a zsrszvet egy rsze, beszkthet a gyomor, jejuno-ilelis bypass vgezhet (az emszts, ill. a felszvds mrsklsre) mindez slyos obezitsban. Alapvet a betegek letformjnak, letstlusnak megvltoztatsa, a rendellenes tkezsi szoksok kikszblse, a stresszek elkerlse, fizikai trening (sta, szobakerkpr, torna) alkalmazsa; gyerekeknl klnsen fontos a megfelel tkezs s a mozgs biztostsa. A viselkedsterpia magban foglalja az nellenrzst, dits naplvezetst, akr csoport-tevkenysget is. Gygyszeres kezels nmagban rendszerint eredmnytelen, st szmtalan mellkhatssal jrhat (l. az amphetamin-szrmazkokat). Prblkoztak mazindollal (kzponti idegrendszeri mellkhatsok), pajzsmirigyhormonnal (csak hypothyreosis esetn fogyaszt), koffein-efedrin kombincival (szv-r rendszeri mellk-hatsok), naloxonnal (opit-antagonista, nem vltotta be emberen a hozzfztt

557

remnyeket), CCK-val (jllakottsg-rzst fokozza, de nincs ttr eredmny vele), fluoxetinnel (ProzacR) antidepressziv szer, az 5-HT-reuptake-ot gtolja, s a hasonl hats fluvoxaminnal (FevarinR). jabban dexfenfluraminnal (IsolipanR) prblkoztak (ez nemcsak az 5-HT recaptatijt gtolja, hanem felszabadulst is serkenti); ez legjobban a nassol tpus elhzsban hatna, s elssorban a visceralis zsrt cskkenten, de mellkhatsai miatt forgalmazst betiltottk. Vannak, akik a H2-antagonista cimetidinnel rtek el eredmnyeket az hsgrzet cskkentsben. Ksrleti fzisban van egyes neuropeptidek, 2-antagonistk, -agonistk vizsglata, valamint egy tetrahydrolipostatin-tartalm szer, mely a zsrbont lipaset gtolja selectiv mdon. Az orlistat, a lipaset gtolva, a triglicerid-bontst akadlyozza, s gy gtolja a zsrfelszvdst a vkonyblben. Ksrleti fzisban tallhat a sibutramin is, amely a catecholaminok recaptlst gtolja. Ez enyhn emelheti a vrnyomst. A perifris energia-felhasznlst a 3 -adrenoceptor izgatkkal is fokozhatjuk. Prblkoznak glucagon-like peptide-I- (GLP-I-), valamint melanocortin-4-receptor agonistkkal is. Az Y5-neuropeptid-receptor antagonistk, s a CCK-analgok kutatsa ugyancsak gretesnek ltszik. Az eredmnyek rtkelse a jv feladata. 2.6.5. Metabolicus syndroma (X-syndroma, insulin-resistentia syndroma, cardiovascularis metabolicus syndroma) 1988-ban vezeti be Reaven az orvostudomnyba ezt a terminust, mely jelenleg magban foglalja az elhzst (ez eredetileg nem szerepelt a lersban), az insulin-resistentit, cskkent glucose-tolerantit, hyperinsulinismust, a VLDL-triglyceridek szintjnek emelkedst, a HDL-cholesterin szintjnek cskkenst s a magas-vrnyomst. A ksrletek kimutattk, hogy a zsrszvet android localisatija (a fels testflen) szoros kapcsolatban van a hyperinsulinismussal s predictiv jelentsg az ischemis cardiopathia s a cukorbetegsg kialakulsa irnyba. Zimmet bevezette az X+ syndroma fogalmt, amely nagyvonalakban a fenti elvltozsokat foglalja magban s rajtuk kvl az apolipoproteineknek, a vr rheolgiai tulajdonsgainak, a fibrinolysisnek, a haemostasisnak a mdosulsait, s mindezek eredmnyeknt a cukorbetegsg szvdmnyeinek slyosbodst, a korai atherosclerosist s a szv-r rendszeri betegsgek fokozott kockzatt. Tulajdonkppen, ezt a syndromt athero-thrombogen syndromnak lehetne nevezni. Az android typus elhzs: Ebben a typusban a zsrszvet fleg a fels testflre, valamint az intraabdominlis zsigerekre localizldik. Az intraabdominlis zsrsejtek lipolyticus aktivitsa fokozott, s ez a porta-rendszer magas szabad zsrsav-szintjt eredmnyezi. Kimutattk, hogy a OGTT-re az insulin-secretio significansan magasabb az ilyen typus elhzsban, mint a gynoid-typusban. Ugyanakkor, ez a fajta elhzs plasma triglyceridszintemelkedssel s HDL-cholesterin-szint cskkenssel jr. Az android typus elhzs jellemzsre a gyakorlatban a WHR-t (waist-hip ratio) hasznljk, ami a derk- s a cspbsg arnyt jelenti (lsd az elhzs fejezetben is). Meghatrozsa gy trtnik, hogy megmrjk a kldk magassgban a haskrfogatot, s ezt elosztjuk a cspk szintjn mrt krfogattal (cm-ben kifejezve). Normlis rtke (a npessg 90%-nl) 0,65-0,85 nknl s 0,85-0,95 frfiaknl. Hasi typus elhzs esetn ez nknl 0,8-0,9 fl, mg frfiaknl 1 fl emelkedik. A mrseket llhelyzetben vgezzk, szabsgban hasznlt mrszalaggal: a haskrfogat mrsnl a mrszalagot ell a kldk szintjre, htul a lumbalis lordosis legmlyebb pontj558

ra helyezzk. A cspbsget a maximlis peritrochanterilis kiemelkedsek szintjn hatrozzuk meg. Ebben az elhzs-typusban cskkent az insulin-clearance. Nincs eldntve, hogy a hyper-insulinismus milyen mrtkben oka, ill. kvetkezmnye az elhzsnak. Felttelezve, hogy a primaer ok az insulin-resistentia, ez compensatis hyperinsulinismust vlt ki, mely fokozza a lipogenesist a zsrszvetben. Mivel azonban az insulin a v. portaebe secretldik, majd a mjbl az ltalnos keringsbe jut, az elhzs az egsz zsrszvetet arnyosan kellene rintse s nem alakulna ki sajtos, android typus. Inkbb a has s a mellkas terletn elhelyezked adipocytk insulin-receptorainak fokozott rzkenysge lehet az ok, s erre e syndroma genetikai jellege is utal. Termszetesen, a genetikai hajlam mellett, a fokozott energiabevitel is dnt jelentsg ltrejttben, hiszen ez is insulin-resistentira s hyperinsulinismusra vezet. Az android typus elhzssal magyarzzk a szv-r rendszeri megbetegedsek, kztk a coronaropathik nagyobb gyakorisgt a frfiaknl, mint a nknl. Szmos adat szerint a hyperandrogenismussal jr abdominlis viscerlis zsr (melyet kimutatni s mrni MRI-vel lehet a legpontosabban) jelentsen megnveli a cardiovascularis mortalitst, gy a myocardium infarctus okozta hallozst egyes adatok szerint nyolcszorosra emeli. Ma a hyperinsulinismust a cholesterinnl is fontosabb tnyeznek tartjk az athero-sclerosis s a coronaropathik ltrejttben. Az is ismert tny, hogy az insulin-tlsly fokozza az erek falban a zsr, a ktszvet, s klnsen a ktszveti rostok synthesist. Ksrletileg kimutattk, hogy az insulin serkenti az rfal simaizomsejtjeinek proliferatijt (rszben az IGF1kpzds fokozsa rvn), valamint LDL-receptorainak aktivitst s a cholesterin- s a triglycerid-synthesist. E hormon fokozza a kollagn-synthesist is, mely az relmeszesedses laesik egyik fontos komponense. Dyslipidaemia Nem teljesen tisztzott, hogyan segti el az insulin-resistentia az atherosclerosis kialakulst. Az insulin cskkenti a VLDL synthesist a mjban, valamint a triglyceridek keringsbe jutst. Az insulin-resistentia miatt fellp hyperinsulinismus viszont nveli a VLDLsynthesist, s a triglyceridek plasma-szintjt. rthet, hogy megn a hypertriglyceridaemival jr dyslipidaemik (II b, III, IV s V) incidentija. Statisztikai adatok arra utalnak, hogy az ischaemis cardiopathik okozta elhallozsokkal csak a triglycerid-szint mutat significans korrelcit. A lipoproteinlipase szablyozza a VLDL eltvoltst a peripheris keringsbl. II. typus diabetes mellitusban ez gyakran resistenss vlik insulin irnt, s gy megn a VLDL szintje, ami egytt jr az LDL-szint emelkedsvel is. A HDL-szint viszont cskken (ez ugyanis a VLDL lebontsbl szrmazik, s ez a folyamat zavart). gy, az atherosclerosist leginkbb elsegt magas VLDL- s alacsony HDL-szint kvetkezik be. A plasmalipidek (pl. a szabad zsrsav-szint) emelkedse hozzjrul az insulin-resistentia fokozdshoz, s gy circulus vitiosus jn ltre, melyet a kezdeti hyperinsulinismus vltott ki.

559

Metabolicus X-syndroma DIABETES -sejt dysfunctio : bizonytott : felttelezett

Dyslipidaemia

Insulin-resistentia, hyperinsulinismus Atherosclerosis

Hypertensio

83. bra. A II. tpus diabetes mellitus kapcsolata az X-syndromval

Magasvrnyoms A hyperinsulinismus sympathicus izgalmat kivltva idzn ezt el. Ugyanakkor, a distalis tubulusokra hatva elsegten a Na+- s vz-retentit is. Szba jn a krnyki erek falnak hypertrophija (insulin- s IGF-1-receptorok kzvettsvel), mely a peripheris resistentit nveli meg. Az insulin-resistentia s a szabad zsrsav-szint emelkedse cskkenti a Na+-K+dependens ATP-ase aktivitst. Gyakran trsul magas hgysav-szint (normlis: nknl 6, frfiaknl 7 mg%) is a hyperinsulinismushoz, ppgy, mint az elhzshoz, hypertriglyceridaemihoz, diabeteshez, magasvrnyomshoz, s fokozott alkoholfogyasztshoz. Ltrejttnek mechanizmusa nem ismeretes, de ha a kivlt tnyezk megsznnek, az uricaemia is normalizldik. A plasma fibrinogen-szintje ugyancsak significansan emelkedik (350 mg% fl), ppgy, mint a microangiopathis diabetesesek, s ez elsegti a thrombosist s az relzrdst. A thromboticus folyamatok kialakulst elsegti a PAI-1 (plasminogen gtl-aktivl) szintjnek hyperinsulinismusban s dyslipidaemikban (fleg hypertriglyceridaemikban) szlelt emelkedse is. Cskkent glucose-tolerancia Az X-syndroma kezdeti fzisban ez mg nem kvetkezik be, ugyanis az insulin-resistentit a hyperinsulinismus kompenzlja. Ha az insulin-resistentia fokozdik (pl. tovbbi slygyarapods vagy a plasmalipidek nvekedse miatt), kialakul a cskkent glucose-tolerancia, s az utbbi klinikailag manifeszt diabetes ltrejttre vezethet. Mint az eddigiekbl nyilvnval, a krkp alapvet zavara az insulin-resistentia s a hyperinsulinismus. Insulin-resistentin az insulin-hats cskkenst rtjk, mely a peripheris szvetek (fleg a vzizomzat) glucose-felhasznlsa cskkensben nyilvnul meg. II. typus diabetesben ez szinte minden esetben fennll, de az I. typusaknl is gyakori. Ltrejttben tbb tnyez szerepel, gy: -genetikai tnyezk: tbb gn is fontos lehet, pl. az insulin-receptort meghatroz gn, az insulin-rzkeny glucose-transport (GLUT-4), a glycogen synthetase s a hexokinase II. gnjei. 560

- centrlis typus elhzs, - zsrds trend, sedentarismus, - hyperandrogenismus a nknl, hypogonadismus a frfiaknl. Az insulin-resistentia folytn cskken a glucose felhasznlsa az izomszvetben, de n a zsrszvetben, s gy fokozdik az elhzs. A hyperinsulinaemia krlmnyei kztt a glucose lebontsa ms irnyba tereldik: fokozdik a sorbitol- s fructose-kpzs, a VLDL- s a triglycerid-synthesis a mjban, a fehrjk glycosyllsa, a mjbeli PAI-1 kpzs. A -sejtek lland izgatsa adott id utn kimerlskhz vezet, cskken a glucosetolerancia s II. tpus diabetes lphet fel. A tarts hyperglycaemia cskkenti a -sejtek rzkenysgt glucose irnt, gy az insulin-secretio ksik a vrcukorszint emelkedshez kpest. Ugyanakkor, a peripheris sejtek rzkenysgnek cskkense insulin irnt, cskkenti a glucose behatolst a sejtekbe, s ez is hozzjrul ahhoz, hogy megsznjk a normlis prhuzam a glycaemia s az insulinaemia kzt. Az insulin-resistentia laboratriumi kimutatsa: Az insulin vrcukorszint cskkent hatsnak 3 alapmechanizmusa van: elsegti a glucose behatolst a peripheris szvetekbe, fleg a vzizmokba, fokozvn a sejtek glucose-permeabilitst; fokozza a glucose bejutst a mjsejtekbe is; cskkenti a mj glucose-termelst, fleg a gluconeogenesis gtlsval. Az insulin-resistentia meghatrozsra tbb mdszer hasznlatos: 1) a vrcukorszint (mg%-ban), s az insulinaemia (E/mL) arnynak meghatrozsa, jeun, mely normlisan 6 s 5 kztt van. Minl kifejezettebb az insulin-resistentia, annl kisebb az rtke (nha 1 is lehet). Fleg manifeszt diabetesben cskken. Az insulin-reserv is befolysolja: ha ez normlis, az insulinaemia kifejezetten emelkedik, mg ha alacsony, emelkedse csak kisfok. Megzavarhatja a kirtkelst a nha elfordul magas proinsulin-szint (norm. az insulin kts 3%-a alatt van, de 20-25%-ot is elrhet), ugyanis az insulin-meghatrozs nem tud klnbsget tenni az insulin s a proinsulin kztt. 2) Iv. insulin-tolerancia teszt. jeun, 0,1 NE/kg adagban, iv.-an beadott insulin injekci utn kvetjk a vrcukor-rtkeket. Minl jobban cskken a glycaemia, annl nagyobb az insulinrzkenysg. Tancsos az insulin-ads utni els 20 percben meghatrozni a vrcukrot, egyrszt azrt, mert az ellenregulcis hormonfelszabaduls ekkor mg nem mdostja az eredmnyt, teht az relisan rtkelhet, msrszt azrt, mert utna a beteg sznhidrtfogyasztssal elkerlheti a hypoglycaemit. A Bergman-fle minimlis modell, s az euglycaemis-hyperinsulinaemis prba inkbb csak kutatsi clra hasznlatosak. Kezels: legfontosabb a slycskkens, hypocaloris trenddel (l. az elhzsnl; sznhidrtbl 55%, zsrbl 25%, fehrjbl 20%-ot tartalmaz ditval). Javul a glucose-tolerancia, cskken az insulinaemia s a plasma-lipidek szintje; a fizikai aktivits fokozsa nveli az izomsejtek insulin-rzkenysgt, s valsznleg e sejtek glucose-transportorainak (GLUT-4) szmt is; hozzjrul a slycskkenshez; gygyszeres kezels:

561

 sznhidrt-felszvdst gtl szerek, pl. acarbose (GlucobayR) biguanidok: gtoljk a glucose felszvdst a gyomor-blhuzambl; az insulin hatst csak az izomszvet szintjn potenciljk, a zsrszvetben nem, gy elsegtik a fogyst is; cskkentik az insulin-resistencit (pl. MeguanR), s az tvgyat is sulphonylurea-szrmazkok: serkentik a -sejtek insulin-secretijt; gy fokozdik a glucose felhasznlsa a perifrin, s n az insulin gtl hatsa a gluconeogenesisre a mjban; egyesek kezdetben nem ajnljk, mert az amgy is magas endogen insulinaemit nvelik thiazolidindion-szrmazkok: ciglitazon, pioglitazon, englitazon, troglitazon. Cskkentik az insulin-resistentit, s gy fokozzk a glucose-tolerantit; egyesek szerint hasznosak lennnek az insulin-resistentia II. tpus diabetess alakulsnak meggtlsra. Hatsukra cskken az insulinaemia, a hyperglycaemia, a triglycerid-szint s n a HDL-cholesterin szintje az aminoguanidin gtolja a fehrjk nem-enzymaticus glycosylcijt dexfenfluramin (IsolipanR) cskkenti az android elhzst, s az insulin-resistentit; sajnos, komoly mellkhatsok fellpte miatt hasznlatt be kellett tiltani; Fitodiab szintn cskkenti az insulin-resistentit, s gy a hyperinsulinismust, valamint a lipid-szintet insulinomimeticumok, pl. vanadium-sk, egyelre vizsglati fzisban tallhatk. 2.7. Polyglandularis endocrin megbetegedsek Ugyanannl a betegnl tbb endocrin mirigy zavara is fellphet. Az endocrinopathik egyidben, vagy egyms utn jelentkeznek. Sok ilyen betegsg familiris jelleg s genetikai meghatrozottsg, de elfordulnak sporadikus esetek is. Az esetek jelents rszben fokozott hormontermelsrl van sz (multiplex endocrin neoplasik vagy adenomatosisok), mskor tbb endocrin mirigy elgtelensgrl (polyglandularis hiny-syndromk vagy autoimmun polyglandularis syndromk). 2.7.1. Multiplex endocrin neoplasia (adenomatosis) (MEN - multiple endocrine neoplasia vagy MEA - multiple endocrine adenomatoses) Ismertek olyan familiaris syndromk, amelyekben kt vagy tbb endocrin mirigy hyperplasija, adenomja vagy malignus daganata alakul ki: ezek a multiplex endocrin neoplasik vagy adenopathik (multiple endocrine neoplasia vagy adenomatosis MEN, MEA), azaz tbbszrs endocrin neoplasik vagy polyadenomatosisok Ezeket a syndromkat szzadunk elejtl ismerjk, 1905-ben Erdheim rta le ket elszr. 1927-ben mr rkltt jellegk is tisztzdott. Ma azt is tudjuk, hogy mindegyik autosomalis dominns jelleggel rkldik, magas fok penetrantival, klnbz expressivitssal. Klinikailag megnyilvnulhatnak mr az els vtizedben, vagy csak ks regkorban jelentkeznek. Leggyakoribb az I. tpus MEN, vagy Wermer-syndroma, amelyben 3 endocrin mirigy (3P: pituitary parathyreoides pancreas), vagyis a hypophysis, a mellkpajzsmirigy s a pancreas szigetsejtjeinek a daganatt, ill. hyperplasijt talljuk ugyanannl a betegnl, br nem szksgkppen egyidejleg. A hypophysis 55-65%-ban rintett (prolactinomk, STH-, vagy ACTH-termel daganatok, vagy n. nem-secretl adenomk), a mellkpajzsmirigyek 80-90%-ban (hyperplasia, vagy adenoma), a pancreas 40-85%-ban (gastrinomk, VIP-omk, insulinomk, glucagonomk). Trsulhatnak mg mellkvesekreg adenomk (40%, pl. Cushing-syndroma), lipomk, pajzsmirigy elvltozsok (18%, kivve a medullocarcinomt), carcinoid daganatok.

562

Poligrandularis endocrin megbetegedsek

563

A betegsg rkldsmenete autosomlis dominns, de jelents a phenotypus variabilitsa. Ugyanabban a csaldban egyes szemlyeknl mr gyermekkorban megmutatkozik, mg msoknl csak ksbb jelentkezik. A klinikai tnetek rendkvl vltozkonyak lehetnek, mivel a daganatok tbbfle hormont termelhetnek. Leggyakoribb lelet a primaer hyperparathyreosis (adenoma vagy hyperplasia) miatt kialakul hypercalcaemia. A klinikai kp s a laboratriumi leletek olyanok, mint a spontn elforduls primaer hyperparathyreosisban. A hypophysis daganat prolactint vagy nvekedsi hormont termelhet, s gy galactorrhoea amenorrhoea syndromt, ill. gigantismust vagy acromegalit okoz. A pancreas-szigetsejtek daganata insulint secretlhat, ltrehozva a spontn elforduls insulinoma valamennyi klinikai tnett, vagy gastrint termel, ami hyperaciditst okoz (ZollingerEllison-syndroma). Szigetsejt-daganatokban termeldhetnek ms szveti hormonok is, gy substance P (P-anyag), secretin, vasoactive intestinalis polypeptid (VIP), glucagon stb. (l. a DNER-nl). A glucagon-termel daganatok tpusos brkitssel (migrl necrolyticus erythema) s diabetes mellitus-szal jrnak.
83. tblzat. A multiplex endocrin neoplasia tpusai

Endocrin s egyb elvltozsok Hypophysis adenomk Hasnylmirigy szigetsejtes daganatai Mellkpajzsmirigy adenomk Medullaris pajzsmirigy-carcinoma Phaeochromocytoma Nylkahrtya neurinomk/marfanoid alkat

MEA I 55-65% 40-85% 90%

MEA II/a (II) 25% > 90% 50%

MEA (III) Ritka > 90% 60% 100%

II/b

A II. tpus MEN vagy MEA kezdetben (1961-ben) a pajzsmirigy medullocarcinomjt (100%), a phaeochromocytomt (30-40%) s a mellkpajzsmirigy adenomt (40-60%) foglalta magban. Idkzben kt varinsra osztottk: II/a s II/b (vagy II, III tpus), melyeknek kzs jellegt a pajzsmirigy medullocarcinomja (ami calcitonint termel) s a phaeochromocytoma adja, de klnbznek a parathyreoidea rintettsge tekintetben, amennyiben a II/a tpusban ennek hyperplasija vagy adenomja llhat fenn, mg a II/b tpusban ezek igen ritkk (gyakorlatilag hinyoznak), viszont ganglioneurinomk s marfanoid habitus szlelhet. A MEN II (vagy II/a) a Sipple-syndroma. Ebben a syndromban kzel 100%-os gyakorisg a medullaris pajzsmirigyrk, amely a pajzsmirigy C-sejtjeibl indul ki. Ezek a sejtek az alacsonyabb rend fajok corpus ultimobranchiale-jnak maradvnyai, s calcitonint termelnek. A calcitonin basalis szintje a vrben gyakran ersen emelkedett (akr a normlis 1000-szeresre is). Ez segt ezeknek a daganatoknak a felismersben, s a kezels hatsnak kvetsben. Az rintett csaldok tagjaiban a kis calcitonin-termel daganatok jelenlte stimulatis prbkkal mutathat ki (calcium-infusio vagy pentagastrin adsa jelentsen emeli a calcitonin-szintet). A MEA II esetek kb. felben fordul el hypercalcaemia, amelyet gyakran mellkpajzsmirigy adenoma vagy hyperplasia okoz. A phaeochromocytoma ltalban ktoldali.

563

564

Rszletes endocrinilogia

A II/b vagy III tpus MEA-syndromt nhny csaldnl szleltk. Ez phaeochromocytombl s medullaris pajzsmirigyrkbl ll (ebben egyezik a II/a tpussal), de tbbszrs mucosa-neurinomk, ganglioneurinomk s sajtos phenotypus is jellemzi: egyenetlen ajkak, megnagyobbodott nyelv, lthat szaruhrtyaidegek, marfanoid habitus, izom-hypotonia, stb. Genetikai vizsglatok kimutattk, hogy a MEN I syndroma ltrejttrt a 11., mg a MEN II kialakulsrt a 10. chromosoma mutcii tehetk felelss. Az utols nhny vben tbb eset vlt ismertt a MEA I s MEA II kztti tfedsrl. Ilyen esetet mi is talltunk, ahol phaeochromocytoma trsult PRL-termel hypophysis microadenomval. Jelentsebb a phaeochromocytoma s szigetsejtdaganat egyttes elfordulsa. Legvalsznbb, hogy egyes DNER-hez tartoz sejtek szintjn ltrejtt kezdeti kzs genetikai mutci magyarzza kialakulsukat. Az utbbi idben kimutattk, hogy a sporadicus formk jelents szzalka szintn genetikai determinltsg. Az is ismert tny, hogy a pajzsmirigy medullaris rkjnak kialakulsban a RET-protooncogen mutcija jtszik szerepet, s ez megjelenhet MEN I, MEN II, vagy familiaris forma keretben. Kezels: Ha egy betegnl kimutattuk brmelyik tpus egyik komponenst, keresni kell a tbbiek esetleges jelenltt is. Ugyanakkor a beteg (fleg elsfok) rokonait vizsglatnak kell alvetni ms esetek kiszrsre, lehetleg mg a daganatok megjelense eltti peridusban. Ez azrt is szksges, mert pl. a RET-protooncogen-mutcik kimutatsa esetn indokolt a preventv thyreoidectomia, a medullaris pajzsmirigyrk kialakulsnak megelzsre. A daganatokat ha ez lehetsges mtti ton el kell tvoltani s a betegeket rendszeres biokmiai szrvizsglatokkal kvetni, az esetleges kijuls s/vagy egyb daganatok idbeni felismerse rdekben. A szrvizsglatokat legalbb ktvenknt meg kell ismtelni, kiterjesztve azokat feklybetegsgre, hasmensre, vesekre, hypopituitarismusra, acromeglira, ill. Ca-, phosphor-, vrcukor-, gastrin-, prolactin-szintekre s minden ms irnyba, amely a tnetek alapjn szksgesnek ltszik. A daganatok eltvoltsa sokszor nehz, pl. a szigetsejt gyakran kismret daganat, annl is inkbb, mert az ilyennl gyakoriak a tbbszrs elvltozsok. Ezrt ha solitaer daganat nem mutathat ki, teljes pancreatectomira lehet szksg, olykor csak ez sznteti meg pl. az insulinoma okozta hyperinsulinismust. Ilyen esetben adjuvns kezelsknt diazoxid vagy streptozotocyn is hasznos lehet (l. rszletesen az insulinomnl). Gastrin-termel daganatoknl, ha mtti eltvolts nem lehetsges, H2-antagonistkkal s a protonpumpagtl omeprazollal rhet el az ulcus pepticum megfelel kezelse. A II/a tpus polyadenomatosis esetben elbb a phaeochromocytomt kell eltvoltani, mg akkor is, ha tnetmentes, mert nagyon megnveli a tbbi daganat mtti megoldsnak kockzatt. Tekintetbe vve a pajzsmirigy medullocarcinomjnak rossz prognosist, a MEN II/a syndroms rokonsggal rendelkez phaeochromocytoms vagy hyperparathyreosisos betegeknl minden esetben totalis thyreoidectomit kell vgezni, mg akkor is, ha a medullocarcinomt a mtt eltt nem lehet kimutatni. A II/b tpus polyadenomatosisban is a phaeochromocytoma elvgzse az els lps. A pajzsmirigy-medullocarcinoma, vagy akr a RET protooncogen-mutci kimutatsa pedig mtti indicatit kpez totalis thyreoidectomia irnyba (curativ, illetve preventv clbl). Carcinoid daganat Elfordulhat nllan vagy endocrin polyadenomatosisok keretben (l. a MEN I-nl).

564

Poligrandularis endocrin megbetegedsek

565

A DNER daganata, gy localisatija rendkvl vltozatos. Leggyakrabban a gastroin-testinalis rendszerben (nyelcs, gyomor, vkony- s vastagbl, epeutak, pancreas) fordul el, de egyb szervekben (gge, bronchusok, td, thymus, gonadok, emlmirigyek) is elhelyezkedhet. Krlettan. Elssorban serotonint, de gyakran ms aktv anyagokat is (VIP, histamin, ACTH, prostaglandinok, bradykinin) termel. Az intestinalis carcinoidok ltalban csak akkor okoznak klinikai tneteket (carcinoid-syndromt), ha mjttteket adnak, klnben a daganatbl felszabadul anyagok gyorsan lebomlanak a vrben s a mjban. A mjmetastasisokbl viszont a venae hepaticaen keresztl az ltalnos keringsbe kerlnek, rthet teht a jellegzetes tnetek fellpte. Azok a carcinoidok (primaer pulmonalis, ovarialis, vagy egyes intraabdominlis formk), amelyek a systems keringsbe drenldnak, korn okoznak panaszokat. Klinikai tnetek: Legjellegzetesebb az n. flush, vagyis az arc, nyak s mellkas hirtelen kipirulsa, cyanosisa vagy spadtsga (a histamin, bradykinin, serotonin, OH-tryptophan, vagy prostaglandinok okozhatjk). A flush-t kivlthatja izgalom, tpllkozs, alkoholfogyaszts. Gyakran a f panasz a visszatr hasmens s blgrcsk; ezeket inkbb a serotonin hozza ltre, de bradykinin s prostaglandinok is szerepelhetnek kivltsukban. Sok betegnl endocardialis fibrosis jn ltre a jobb szvflben, mely pulmonalis stenosishoz vezethet (ezt a serotonin okozza, s mivel a tdn val thaladsa kzben lebomlik, hasonl laesik a bal szvflben ritkk). Kialakulhat bronchospasmus is (bradykinin, histamin s prostaglandinok okozzk). zleti fjdalmak, libido-cskkens, impotencia, vrnyomsess, cskkent glucose-tolerancia szintn elfordulhat.

84. bra. A carcinoid syndroma klinikai tnetei

Krisme: Nehz mj-metastasis nlkli intestinalis formkban, ugyanis tnetek csak a betegek 7-10%-nl jnnek ltre, mg mjtttek esetn 45%-nl. Ritkn magas malignits tumorok llhatnak a carcinoid syndroma htterben, pl. zabsejtes tdcarcinoma, a pancreas szigetsejtes carcinomja vagy a pajzsmirigy medullocarcinomja. Laboratriumi tnetek: A vizeletben emelkedik az 5-OH-indolecetsav (5-HIAA)-rts, meghaladvn a 9 mg/24 rt (akr a napi 50 mg-ot is). A colorimetris tesztet csak akkor 565

566

Rszletes endocrinilogia

vgezhetjk el, ha a beteg hrom nappal eltte kihagyta a serotonin-tartalm telek fogyasztst (bann, paradicsom, szilva, di, anansz, vinetta, avocado), valamint egyes gygyszereket (pl. phenothiazinokat). Megfelel elvigyzattal a flush provoklhat nha pentagastrinnal, alkohollal, calciumgluconattal, catecholaminokkal. Kpalkot eljrsok: Mj-scintigraphia kimutathatja az ttteket. Ms esetekben a gyans terlet alapos kivizsglsa szksges. Nemegyszer a szvettani vizsglat tisztzza a diagnosist. Kezels: Elssorban mtti. Ez primaer td-carcinoidban therapis rtk lehet. Inoperabilis daganat vagy metastasisok esetn a mtt csak diagnosztikus vagy palliatv jelleg. A sugrtherapia nem ad eredmnyt, rszben azrt, mert a mjszvet rosszul tri. A chemotherapis szerek kzl inkbb a streptozotocint s az 5-fluorouracilt alkalmazzk kombinlva, nha doxo-rubicinnel kiegsztve. Serotonin-antagonistk is alkalmazhatk (pl. ketanserin 40-120 mg, cyproheptadin 16-32 mg, methysergid 4-8 mg/nap), ezek kpesek a hasmenst s a bronchospasmust megszntetni. Hasmens esetn j tneti hats lehet a codein s az opium-tinctura. Ms esetekben H1- s H2-receptor blokkolk hasznlhatk. jabban j eredmnyeket szleltek octreotiddel (SandostatinR) -methyldopt, phenoxybenzamint szintn alkalmaznak egyesek. A flush nha megszntethet phenothiazinokkal, mg a slyos, bronchilis carcinoidok okozta brkipirulsok megelzhetk glucocorticoidokkal (pl. 45 mg prednisonnal). Prognosis: A daganat gyakran jindulat, gy sikeres mtt esetn prognosisa j. Inoperabilis tumoroknl vagy metastasisok esetn az octreotid-kezels nemcsak tneti eredmnyt, hanem daganat-regressit is elidzhet. 2.7.2. Polyglandularis hinysyndromk (Tbbszrs hormonhinyos syndromk. Autoimmun polyglandulris syndromk) Tbb endocrin mirigy hypofunctijnak trsulst jelentik. Leggyakrabban autoimmun mechanizmusok okozzk. Ezek gyulladst, lymphocyts infiltratit, s kvetkezmnyes parenchima-pusztulst vltanak ki. Kezdetben csak egy endocrin mirigy mkdst rintheti a folyamat, ksbb ms mirigyek s egyb szervek rintettsge is nyilvnvalv vlik. Kt f tpusa ismeretes: Az I. tpus (Whitaker-syndroma) rendszerint gyermekkorban jelentkezik (cscs: 12 ves kor), magban foglal hypoparathyreosist (82%), mellkvesekreg-elgtelensget (67%), mucocutan candidiasist (75% krl), gonad-elgtelensget (45%), ritkbban anaemia perniciost (kb. 15%), chronicus activ hepatitist (12%) s ms autoimmun megnyilvnulsokat (pajzsmirigy-betegsget, vitiligt, alopecit, malabsorptit, diabetes mellitust, de ez utbbi ritkn fordul el). rkldsmenete nem tisztzott, de autoszomlis recesszvnek tnik. A II. tpus (Schmidt-syndroma) ltalban felnttkorban jelentkezik (leggyakrabban 30 ves kor krl). Mllkvesekreg-elgtelensg (100%), Hashimoto-thyreoiditis (mely rendszerint hypothyreosisra vezet), vagy BasedowGraves-kr (e pajzsmirigy-betegsgek kb. 70%-ban vannak jelen), ritkbban insulin-dependens diabetes mellitus (kb. 50%) egyttes elfordulsa jellemzi. Trsulhat mg vitilig s gonad-elgtelensg. Clszervek elleni antitestek sokszor kimutathatk ugyan, s noha valszn, de nem tisztzott, hogy a mirigy-krosodsban 566

Poligrandularis endocrin megbetegedsek

567

szerepelnek-e. A pusztulsrt felels autoimmun folyamat elssorban cellularis termszetnek ltszik, s valsznleg a suppressor T-sejtek gtlsnak kvetkezmnye. Gyakran szlelhet azonban sejtkzvettette immundeficientia is, pl. gombkkal szembeni antignek irnt. Az immunfolyamat kivltsban a vrusoknak szerepe lehet. Egyesek megklnbztetnek III. tpust is, mely felnttkorban jelentkezik, a mellkvesekrget nem rinti, s magban foglal a pajzsmirigy-elgtelensg, IDDM, anaemia perniciosa, vitilig s alopecia kzl legalbb kettt. Felttelezik, hogy ez a tpus ksbb, a mellkvesekregelgtelensg kialakulsval, II. tpusv vlik. Kezelsk megegyezik az egyes, sporadicus endocrin elgtelensgek kezelsvel, noha kzs fennllsuk specilis problmkat is felvet (pl. a mellkvesekreg-elgtelensg trsulsa diabetes mellitus-szal). A gonad-elgtelensg ltalban nem reagl kezelsre, s a mucocutan candidiasis is rendszerint therapia-resistens. Az autoimmun polyglandularis syndromban szenved betegek megfigyels alatt tartandk, hogy idejben diagnosztizlhassuk a sorra bekvetkez hinysyndromkat s egyb megnyilvnulsokat. Rokonsguknl is szrvizsglatokat kell vgezni, mivel ezek a syndromk familiris jellegek. 2.8. Endocrin paraneoplasis syndromk (ectopis hormonkpzs okozta endocrin hyperfunctis syndromk) A hormonok ectopis kpzsn nem-endocrin daganatok hormon-secretijt (2. tpus paraendocrin syndroma), illetve endocrin daganatok idegen hormontermelst (1. tpus paraendocrin syndroma) rtjk. Az ectopis hormonkpzs megfelelbb fogalom, mint a paraneoplasia, mert az utbbi a rosszindulat daganatok nem-hormonlis tvolhatsait is magbafoglalja. A legtbb normlis s daganatos szvet rendelkezik szmos hormon termelsnek kpessgvel, gyhogy valjban nem ectopis a hormonsecretio, de a termels helye s a hormon mennyisge alapjn patholgis. Az ectopis hormon-termel daganatok gyakran a DNER-bl vagy endocrin mirigyekbl indulnak ki. A kvetkez tblzatban a teljessg ignye nlkl emltsre kerl nhny ilyen syndroma, s utalunk a tbbi fejezetekben szerepl adatokra is.
84. tblzat. Hormon-termel daganatok

Ectopisan termelt hormonok GH-RH

Klinikai syndromk Acromegalia

A daganat tpusa hasnylmirigy szigetsejtdaganat, bronchialis carcinoma, carcinoid bronchuscarcinoma (?), gyomorcarcinoma bronchus-, prostatark, carcinoid,

GH (?)

Osteoarthropathia hypertrophicans pneumica Cushing-syndroma

CRH

567

POMC-szrmazkok: ACTH, -LPH, MSH, endorfinok

Cushing-syndroma, Hyperpigmentatio

kissejtes tdcarcinoma, carcinoid (pl. bronchialis), thymus carcinoma, hasnylmirigy szigetsejtcarcinoma, phaeochromocytoma, pajzsmirigy medullaris carcinoma hypernephroma, td-, gyomor, eml-, vesedaganat kissejtes tdcarcinoma, carcinoid, gyomor-, mj-, pancreasrk choriocarcinoma kissejtes tdcarcinoma, pancreasrk , carcinoid vesecarcinoma squamosus-sejtes hrgcarcinoma, vese- s petefszekrk myeloma fibrosarcoma fibromyoma uteri, kisagyi haemangioblastoma kissejtes tdcarcinoma

Prolactin

Galactorrhoea amenorrhoea Gynaecomastia (?) Gynaecomastia, Pubertas praecox Hyperthyreosis SIADH, dilutios hyponatraemia Hypercalcaemia Hypercalcaemia

hCG

hCG (TSH-szer hatssal) AVP (arginin-vasopressin) Parathormon TGF (transforming growth factor) OAF (osteoclast activating f.) NSILA Erythropoietin Chorialis somatomammotropin HPL (human placenta-lactogen) Hypophosphataemit okoz anyag Enteroglucagon Calcitonin

Hypercalcaemia Hypoglycaemia Polycythaemia Nincs

Hypophosphataemiaosteomalacia Gastrointestinalis zavarok s tnetek Nincs

mesenchymalis daganat vesedaganat kissejtes tdcarcinoma, emlrk, pajzsmirigy medullaris carcinoma kissejtes tdcarcinoma

VIP (vasoactive intestinal polypeptide) FSH/LH LH/oestrogenek Renin

WDHA-syndroma: vizes hasmens,hypokalaemia, achlorhydria Macromastia Gynaecomastia Magasvrnyoms

hrgcarcinoma, hypernephroma bronchus-, here-, mjdaganatok td-, hrg-daganatok

568

Gyakoribb rvidtsek jegyzke

A AAH ACE AcM, MAK, syn. anti-TPO-antitestek AcTg, TAK, anti-Tg-antitestek ACTH ADH ADP AFP AGEs AI AME AMP ANP, ANF, ANH APA APUD ATP AVP BMC BMD BMI CAH cAMP CBG CCK CEA cGMP CGRP Ci, mCi, Ci CLIP CMH COMT adrenocorticotrop hormon antidiureticus hormon, adiuretin, tk. arginin-vasopressin adenosindiphosphat -foetoprotein advanced glycosylation end-products acidophyl index apparent mineralocorticoid excess adenosinmonophosphat atrialis natriureticus peptid (factor, hormon) aldosterone producing adenoma amine-precursor uptake and decarboxylation adenosintriphosphat arginin-vasopressin bone mineral content bone mineral density body mass index congenital adrenal hyperplasia cyclicus adenosin-monophosphat corticosteroid binding globulin (transcortin) cholecystokinin carcino-embrionalis antigen cyclicus guanosin-monophosphat calcitonin gene-related peptide Curie, millicurie, microcurie corticotropin-like intermediate lobe peptide congenitalis mellkvesekreg-hyperplasia catechol-oxy-methyltransferase androsteron albumin-asszocilt hyperthyroxinaemia angiotensin converting enzyme (angiotensinz) antimicrosomialis antitestek, Mikrosomale Antikrper, syn. anti-TPO-antitestek antithyreoglobulin antitestek, Thyreoglobulin Antikrper

569

CRH CT CYP-enzymek DA DAG DDAVP DHE, DHEA DHEA-S DHT DI DIT DM DMSA DNER DOC ill. DOCA DPA DXA DXM E EDRF EGF EGFR EI ELISA EM EOP EPF EPO FT3 FT4 18-FDG FFA FGF FIA FMTC FNA

corticoliberin, ACTH-releasing hormon axialis computer tomographia cytochrome-P 450 enzymek dopamin diacylglycerin 1-desamino-8-D-arginin-vasopressin dehydroepiandrosteron dehydroepiandrosteron sulphat dihydrotestosteron diabetes insipidus dijodtyrosin diabetes mellitus dimercapto-succinylsav (dimercapto-borostynksav) diffus neuroendocrin rendszer desoxycorticosteron ill. acettja double photon absorbtion (ketts foton-absorptis mdszer) double X-ray absorbtion (ketts rtg-sugr absorptis mdszer) dexamethason etiocholanolon endothelium-derived relaxant factor epidermal growth factor epidermal growth factor-receptor exophtalmogen immunoglobulin enzyme-linked immunoabsorbent assay eminentia mediana endocrin ophtalmopathia (orbitopathia) exophtalmus producing factor erythropoietin free (szabad) trijodthyronin free (szabad) thyroxin 18-fluor-desoxyglucose free fatty acid (szabad-zsrsav) fibroblast growth factor fluoroimmunoassay familiris medullaris thyroid carcinoma fine needle aspiration, vkonyt biopsia

570

FSH GABA GAD GAG GDP GH GHRH GHRIH GHRP (6) GIP GLP-1 s -2 GLUT-4 GnRH GRP GRTH -GT GTP Gy HbA1c HCG, hCG HDL HHS 5-HIAA HLA-DR3 HMG HPL HPLC 5-HT ICA ICSA ICSH IDDM Ig (G,A,M,E) IGF-I s -II

folliculus stimull hormon -amino-butylsav glutamic-acid-decarboxylase glucose-aminoglycan guanosin-diphosphat growth hormone (nvekedsi hormon) growth hormone-releasing hormone (somatoliberin) growth hormone release-inhibiting hormone (somatostatin) growth hormone-releasing peptide (hexapeptide) gastric inhibitory peptide (polypeptide), vagy glucose-dependent insulinotropic peptide glucagon-like peptide-1 s -2 muscle glucose transporter-like protein gonadoliberin, gonadorelin, gonadotropin releasing hormone gastrin-releasing peptide generalized resistance to thyroid hormone gamma-glutamyl-transpeptidase guanosin-triphosphat Gray glycosillt (glyclt) haemoglobin human choriogonadotropin high density lipoprotein hydrocortison hemisuccinat 5-hydroxy-indol-ecetsav human lymphocyta antigen DR3 vltozata human menopausal gonadotropin human placental lactogen high pressure liquid chromatography (magasnyoms folyadkchromatographia) 5-hydroxytriptamin (serotonin) islet cells antibody islet cells surface antibody interstitialis sejteket stimull hormon (az LH-nak felel meg frfinl) insulin-dependent diabetes mellitus immunoglobulinok (G,A,M,E) insulin-like growth factor I s II

571

IGT IGTT IH IHA IL INF, IFN IP3 IRI IRMA IRS-1 ITT IUD JCLT KIR KPI 17-KS LATS LATS-P LDL LH LHRH -LPH MAK, AcM MAO MBq MC-insulin MEA syn. MEN MEN MHC MHz MIBG MIBI MIT mL MMI

impaired glucose tolerance (cskkent glucose-tolerantia) intravns glucose-tolerantia teszt inhibiting-hormone idiopathic hyperaldosteronism interleukin interferon inositol-triphosphat immunoreactiv insulin immunoradiometria insulin reactiv substratum-1 insulin tolerantia teszt intrauterin device (intrauterin fogamzsgtl eszkz, spirl vagy hurok) juvenilis chronicus lymphocyts thyreoiditis kzponti idegrendszer karyopicnoticus index 17-ketosteroidok Long-Acting-Thyroid-Stimulator Long-Acting-Thyroid-Stimulator-Protector low density lipoprotein luteinizl hormon luteinizl hormon-releasing hormon -lipotropin Mikrosomale Antikrper, antimicrosomalis antitestek, syn. anti-TPOantitestek monoamin-oxydase megabecquerel chromatographival nyert nagy tisztasg, monocomponens insulin multiplex endocrin adenopathia multiplex endocrin neoplasia Major Histocompatibility Complex megahertz meta-jod-benzyl-guanidin 2-methoxy-isobutyl-isonitril monojodtyrosin milliliter methimazol, thiamazol, methylmercaptoimidazol

572

MODY MRDM MRI MSH-,-,- MTU NA NADPH NE NGF NIDDM NIDDY NIS NMDA NO NPH NPY NSAID NSILA NTI OAF OGTT 17-OH-CS OT PAF PACAP PBI PCO, PCOS PDGF PET PG PGI2 PIF PIP2 POMC PP PRF

maturity onset type of diabetes in young malnutrition related diabetes mellitus mgneses magrezonancia vizsglat melanocyta stimull hormon-, -, - methylthiouracil noradrenalin nicotin-adenin-dinucleotid-phosphat nemzetkzi egysg nerve growth factor non-insulin-dependent diabetes mellitus non-insulin-dependent diabetes mellitus in young ntrium-jodid-symporter N-methyl-D-aspartat nitrogen-monoxyd, nitrogen-oxyd neutralis protamin Hagedorn insulin neuropeptide tyrosin nonsteroidal anti-inflammatory drugs, nem-steroid gyulladscskkentk non-suppressible insulin-like activity non-thyroidal illness, syn. euthyroid sick syndrome osteoclast activating factor oralis glucose-tolerantia teszt 17-hydroxy-corticosteroidok oxytocin platelet-activating factor pituitary adenylat-cyclase activating polypeptide protein-bound iodine polycysts ovarium (syndroma) platelet-derived growth factors pozitron emisszis tomogrfia prostaglandin prostacyclin prolactin-inhibiting factor phosphatidyl-inositol-diphosphat proopiomelanocortin pancreas-polypeptid prolactin-releasing factor

573

PRIH PRL PRTH PTC PTH PTHrP PTU RH RIA RIC RIT SD SHBG SMS STH T1/2 T3, TT3 rT3 T4, TT4 TAK, AcTg TAO TBA TBG TBII TBPA, syn.TTR TETRAC Tg TGBI TGF- s - TGII TGSI TNF- s - TPA TPO TR TRAb, TRAK

prolactin release-inhibiting hormon prolactin pituitary resistance to thyroid hormone papillaris pajzsmirigycarcinoma parathormon parathyroid hormone-related protein (peptide) propylthiouracil releasing-hormone radioimmunoassay radiojodcaptatio radiojodtherapia standard deviatio sex hormone-binding globulin (testosterone-estrogen binding globulin) somatostatin somatotrop hormon felezsi id trijodthyronin, illetve ssz-trijodthyronin revers-T3 tetrajodthyronin, thyroxin, ill. ssz-thyroxin Thyreoglobulin Antikrper, antithyroglobulin antitestek thyroid-associated ophtalmopathia thyroxine-binding albumin thyroxine-binding globulin thyrotropin-binding inhibitory immunoglobulins thyroxine-binding prealbumin, syn. transthyretin tetrajod-thyreoecetsav (tetrajodthyreoacett) thyreoglobulin thyroid growth-blocking immunoglobulins transforming growth factor- s - thyroid growth inhibiting immunoglobulins thyroid growth stimulating immunoglobulins tumor necrosis factor- s - tissue polypeptide antigen thyroid peroxydase pajzsmirigyhormon-receptor TSH-receptor antibodies, TSH-receptor elleni antitestek

574

TRAK, TRAb TSAb TRES TRH TRIAC TSG TSH TSI ttkg TTR, syn.TBPA VEGF VIP VLCD VLDL VMA VP WDHA WHR

Thyreotropin-Rezeptor Antikrper, TSH-receptor elleni antitestek TSH-receptor-stimulating antibodies thyroid-responsive elements thyrotropin-releasing hormone, TSH-releasing hormone, thyreoliberin trijod-thyreoecetsav (trijodthyreoacett) thyreoscintigramm thyreotrop hormon, thyreoidea stimull hormon thyroid-stimulating immunoglobulins testtmeg-kg transthyretin, syn. thyroxine-binding prealbumin vascular endothelial growth factor vasoactive intestinal polypeptide very-low-calory diet very-low-density lipoprotein vanillyl-mandulasav vasopressin watery diarrhoea-hypokalaemia-achlorhydria, pancreaticus cholera, VernerMorrison-syndroma waist-hip ratio (derk-csp arny)

575

Irodalom

Alapirodalom:
Becker, K.L.(ed.): Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, IInd edition, J.B. Lippincott Comp., 1995. Berkow, R. (ed.): MSD Orvosi kziknyv (The Merck Manual) - Diagnzis s terpia, I. magyar kiads, Melania Kiad Kft., Budapest, 1994. Coculescu, M.: Endocrinologie clinic Note de curs, Editia a II-a, Editura Medical, Bucureti, 1995. Dumitrache, C., Ionescu, B., Ranetti, A.: Endocrinologie. Elemente de diagnostic i tratament. Ed. Naional, Bucureti, 1997. Edwards, C.R.W.: Endocrinology Integrated Clinical Science, W. Heinemann Medical Books Ltd., London, 1986. Glz, Edit (ed.): Klinikai endocrinologia, 1. s 2. ktet, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1981. Hirschfeld, J.: Klinikai endokrinolgiai jegyzet, Marosvsrhely, 1984. Ionescu, B., Dumitrache, C.: Semiologia bolilor endocrine, Editura Medical, Bucureti, 1983. Ionescu, B., Dumitrache, C.: Tratamentul bolilor endocrine, Editura Medical, Bucureti, 1990. Julesz, J., Laczi, F., Szarvas, F.: Clinical Endocrinology A Compendium for Medical Students, Szeged, 1990. Labhart, A.: Clinical Endocrinology Theory and Practice, IInd edition, Springer-Verlag, Berlin, 1986. McDermott, M.T.: Endocrine Secrets, Hanley& Belfus/Philadelphia, Mosby/St.Louis, 1995. Megyesi, Klra: Pajzsmirigybetegsgek, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1986. Meng, W.: Schilddrsenerkrankungen, 3. Auflage, G. Fischer, Jena Stuttgart, 1992. Milcu, St. M. (ed.): Tratat de endocrinologie clinic, Vol. 1, Editura Academiei Romne, Bucureti, 1992. Milcu, St. M.: Endocrinologie clinic, Editura Medical, Bucureti, 1967. Pados, Gy.: Elhzs fogykra, Medintel, Budapest, 1995. Pter, F. (ed.): Gyermekendokrinolgia algoritmusokkal, Springer, Budapest, 1995. Pfannenstiel, P., Saller, B.: Schilddrsenkrankheiten Diagnose und Therapie, 2. Auflage, Henning, Berlin, 1991. Pfannenstiel, P., Hotze, L.A., Saller, B.: Schilddrsenkrankheiten Diagnose und Therapie, 3. Auflage, Henning, Berlin, 1997. Pitis, Marcela: Endocrinologie, Editura didactic si pedagogic, Bucureti, 1985.

576

Porterfield, Susan, P.: Endocrine Physiology. Mosby, St. Louis, Missouri, 1997 Rcz, K., Tth, M.: Endokrinolgia hziorvosok rszre, SOTE, II. Belklinika, 1993. Schroeder, S.A., Krupp, M.A., Tierney, L.M., McPhee, S.J.: Korszer orvosi diagnosztika s terpia, Officina Nova Kiad, Budapest, 1990. Totoianu, I.Gh., Vasilescu, Gh.: Manual de endocrinologie clinic, Casa de editur Mure, Trgu-Mure, 1996. Teodorescu Exarcu, I.: Fiziologia si fiziopatologia sistemului endocrin, Editura Medical, Bucureti, 1989. Vasilescu, Gh.: Curs de endocrinologie clinic, Trgu-Mure, 1984. Zbranca, E.: Explorri paraclinice n endocrinologie, Editura Junimea, Iasi, 1981. Zbranca, E., Voichia Mogo, Corina Gleanu, Carmen Vulpoi: Endocrinologie clinic, Ed. Cutia Pandorei, Vaslui, 1997 ***: Felhasznlsra kerltek a Haynal Imre Egszsgtudomnyi Egyetemen Budapesten, 1998.01.12-23 kztt szervezett Klinikai endocrinologia tovbbkpz eladsokon elhangzottak. A felhasznlt anyag eladi: Bak Gyula, Baranyi va, Bencsik Zsuzsa, Dohn Orsolya, Flds Jnos, Glz Edit, Gth Mikls, Horvth Katalin, Julesz Jnos, Kiss Rbert, Laczi Ferenc, Lakatos Pter, Pter Ferenc, Slyom Jnos, Szabolcs Istvn, Szathmri Mikls, Szcs Jnos, Tth Mikls.

Ms forrsok:
Alberti, K. G. M. M., Zimmet, P.Z.: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Part.1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Provisional Report of a WHO Consultation. Diabetic Medicine, 15, 539-553, 1998. Bartel, Gy., Bdi, A., Vasilescu, Gh., Hirschfeld, J.:Endocrinologia (Neuroendocrin krkpek), Jegyzetkiad, Marosvsrhely, 1976. Bartel, Gy.: Curs de endocrinologie clinic, Jegyzetkiad, Trgu-Mure, 1978. Bdru, Ligia, Negur, A., Mihilescu, A.: Probleme de ginecologie funcional, Ed. Academiei R.S.R., Bucureti, 1985. Bencsik, Zsuzsa, Szabolcs, I., Gth, M.: Vletlenl diagnosztizlt mellkvese tumorok: Mi a teend? Orvoskpzs, 69, 105-108, 1994. Bencsik, Zsuzsa, Szabolcs, I., Gth, M. s mtsai: Incidentally detected adrenal tumours (incidentalomas): histological heterogeneity and differentiated therapeutic approach. Journal of Internal Medicine, 237, 585-589, 1995. Bistriceanu, M., Cernea, N.: Endocrinologie ginecologic, Editura Hyperion, Craiova, 1995. Botero-Velez, M., Curtis, J. J., Warnock, D.G.: Brief report: Liddles syndrome revisited a disorder of sodium reabsorption in the distal tubule. N. Engl. J. Med. 330:178, 1994. Brody, T.M., Larner, J., Minneman, K., Neu, H.C.: Human Pharmacology (Molecular to Clinical), IInd edition, Mosby, 1994. Bullock, J., Boyle, J., III., Wang, M.B.: Physiology, 3rd edition, Williams & Wilkins, Philadelphia, 1995.

577

Christiansen, C. (ed.): Advances in Osteoporosis Diagnosis and Treatment Today, Internat. Symp. Basle, 1989. Coculescu, M.: Neuroendocrinologie clinic, Ed. t. encicl.. Bucureti, 1986. Congresul Naional de Endocrinologie: Patologia endocrin a ontogenezei, Vol. de rezumate, Bucureti, 1996. Czirjk, S.: A hypothalamus s a hypophysis daganatai. Idegsebszeti szempontok, HIETE, 1995. Davis, P. H., Stewart, Susan E. s mtsai: Long-term therapy with long-acting octreotide (Sandostatin-LARR) for the management of acromegaly. Clinical Endocrinology, 48, 311316, 1998. Dumitrache, C., Grigorie, D., Ctlina Poian: Osteoporoza. Aspecte metabolice i endocrine. Ed. Med. Amaltea, Bucureti, 1995. Dumitrache, C., Ctlina Poian, Grigorie, D.: Tumori endocrine cu debut prepuberal. Ed. Infomedica, Bucureti, 1995. Elek, Cs.: A fogamzsgtlsrl. Golden Book Kiad, Budapest, 1998. Federman, D.D.: Endokrinolgia In: Orvostudomny. (Scientific American, Medicine), 1994. Ferring Pharmaceuticals: The releasing hormones. Ed. Med. Dept. of Ferring GmbH, Kiel, 1997. Fony, A.: Az orvosi lettan tanknyve. Medicina, Budapest, 1997. Fotherby, K.: Oral contraceptives, lipids and cardiovascular disease. Contraception, 31, 367394, 1985. Fvnyi, ., Halmos, T., Pogtsa, G.: Diabetolgia. 4. tdolgozott kiads, Springer Hungarica, Budapest, 1997. Franks, S., Neumann, F.: Polycystic Ovary Syndrome A New Approach to Treatment, Adis International Limited, 1993. Frst, Zsuzsanna (szerk.): Gygyszertan. Medicina, Budapest, 1998. Gherman, G.: Paraneoplaziile, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1986. Goldstein, I., Lue, T.F., Padma-Nathan, H. et al.: Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N. Engl. J. Med., 338, 1397-1404, 1998. Guillebaud, J.: Contraception: your question answered. 1993 Halsz, B.: Immunocytochemically identified afferent connections of hypophysiotrophic neurons. Neuroendocrinol. Lett. 15, nr. 42, 1993. Harris, A.G.: Acromegaly, Sandoz, Basel, 1991. Harrisons Principles of Internal Medicine (A belgygyszat alapjai/Harrison), 12. Kiads, Springer Verlag, Budapest, 1994. Herrmann, F., Mller, P.: Endocrinologie fr die Praxis, 2. Auflage, J. A. Barth, Leipzig Berlin Heidelberg, 1992. Holland, O. B.: Hypoaldosteronism disease or normal response ? N. Engl. J. Med. 324:488, 1991.

578

Hfle, G., Gasser, R. s mtsai: Surgery combined with dopamine agonists versus dopamine agonists alone in long-term treatment of macroprolactinoma: A retrospective study. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 106, 211-216,1998. Ionescu, B., Dumitrache, C., Maximilian, C.: Patologia sexualizrii, Editura Medical, Bucureti, 1980. Ionescu-Trgovite, C.: Diabetologie modern. Ed. Tehnic, Bucureti, 1997. Ksler, M. (ed.): Onkoterpis protokoll, Springer Hungarica, Budapest, 1994. Kelley, W.N.: Textbook of Internal Medicine, Vol 2., J.B. Lippincott Comp., Philadelphia, 1989. Killinger, J. et al.: The affinity of norgestimate for uterine progesterone receptors and its direct action on the uterus. Contraception, 32, 311-319, 1985. Kun, Ildik: Pajzsmirigybetegsgek csonthatsai. llamvizsgadolgozat, SOTE, l998. Landgraf, R.: Un concept nou privind intensificarea secreiei insulinice prandiale. Magyar, I.: Rvid belgygyszat, Medicina, l985. Magyar, I., Petrnyi, Gy.: A belgygyszat alapvonalai, 13 ktet, XI. kiads, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1986. Milcu, St. M., Pitis, Marcela: Endocrinologie clinic, ed. a II-a, Ed. did. ped., Bucureti, 1976. Moreland, R.B., Goldstein, I., Traish, A.: Sildenafil, a novel inhibitor of phosphodiesterase type 5 in human corpus cavernosum smooth muscle cells. Life Sci., 62, PL309-318, 1998. Moses, R.: Evaluarea terapeutic a conceptului repaglinida n tratamentul combinat. Simpozion satelit EASD, Barcelona, 7 sept. 1998. Mller, E.E., MacLeod, R.M., Frohman, L.A.: Neuroendocrine Perspectives, Vol. 4, Elsevier, 1985. Mutschler, M.: Arzneimittelwirkungen, 6. Auflage, Nova, Stuttgart, 1991. Niederland, T., Slyom, J. et al.: Sikeres prenatalis diagnosztika s terpia congenitalis adrenalis hyperplasiban. Gyermekgygyszat, 48/4, 373-383, 1997. ODorisio, T.M. (ed.): Sandostatin in the Treatment of Gastroenteropancreatic Endocrine Tumors, Springer, Berlin Heidelberg, 1989. Papp, Gy.: Infertilits s impotentia. In: Tank, A.: Az urolgia vlogatott fejezetei. Tudomny Kiad s a Genersich Antal Alaptvny, Budapest, 52-61,1996. Patcs, A.: A frfi hypogonadizmusokrl. Refertum. Popa, M.: Endocrinopediatrie i auxologie actualiti. Ed. Cerma, Bucureti, 1993. Pricop, M., Pricop, Zenovia: Glanda mamar, Editura Ankarom, Iai, 1995. Simionescu, Ligia: Radioimunoanaliza hormonilor, Editura Medical, Bucureti, 1982. Schatz, H.: O abordare sigur i bine tolerat a tratamentului diabetului tip2. Simpozion satelit EASD, Barcelona, 7 sept. 1998. Skyler, J. S.: A II. tpus diabetes inzulinkezelse. Orvostovbbkpz Szemle, 4/5, 57-68, 1997

579

Slyom, J., Fekete, Gy.: A nemi differencilds zavarainak molekulris genetikja s endokrinolgija. Gyermekgygyszat, 48/4, 357-364, 1997. Stoica, T., Coculescu, M.: Pubertatea normal i patologic, Editura Medical, Bucureti, 1982. Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale, ed. a IV-a, Editura Medical, Bucureti, 1995. Szentgothai, J., Flerk, B., Mess, B., Halsz, B.: Hypothalamic Control of the Anterior Pituitary, Akadmiai Kiad, Budapest, 1962 s 1968. Tams, Gy. s mtsai: Amit ma a Lispro humn inzulinanalg, a Humalog klinikai alkalmazsrl tudni kell. Diabetologia Hungarica, 5/4, 229-233, 1997. Tan, R. S. s mtsai: Tesztoszteronptl kezels. Orvostovbbkpz Szemle, 5/5, 105-114, 1998. Toft, A.:Hipertiroidia. Medical update, 1/3, 129-132, l998/a. Toft, A.:Hipotiroidia. Medical update, 1/2, 77-80, l998/b. Totoianu, I.Gh.: Introducere n fiziologia clinic a sistemului endocrin. Editura Cromatic Tipo S.R.L., Trgu-Mure, 1992. Totoianu, I.Gh.,Vasilescu, Gh.: Bolile tiroidei la adult i copil, Vol.1 si 2, Casa de editur Lumina Transilvaniei, Trgu-Mure, 1993. Urbancsek, J., Papp, Z. (szerk.): Ngygyszati endokrinolgia. Springer Hung., 1997. Vilar, L., Burke, C. W.: Quinagolide efficacy and tolerability in hyperprolactinaemic patients who are resistant to or intolerant of bromocriptine. Clinical Endocrinology, 41, 821826, 1994 Vizi, E. Sz. (szerk.): Humn farmakolgia. A racionlis gygyszerterpia alapjai. Medicina, Budapest, 1997. White, J. R. Jr. s mtsai: Inzulinanalgok. j szerek a sznhidrtanyagcsere szablyozsra. Orvostovbbkpz Szemle, 4/4, 50-59, 1997. Wirn, Lena s mtsai.: Beneficial effects of long-term GH replacement therapy on quality of life in adults with GH deficiency. Clinical Endocrinology, 48, 613-620, 1998. Yoshida, S., Share, L.: Recent progress in posterior pituitary hormones, 1988. Excerpta Medica, Internat. Congr. Series, 797, 1988.

580