Perubahan klinis dan biomarker dalam dominan warisan Penyakit Alzheimer

Randall J. Bateman, M.D., Chengjie Xiong, Ph.D., Tammie L.S. Benzinger, M.D., Ph.D., Anne M. Fagan, Ph.D., Alison oate, Ph.D., !i"# C. Fo$, M.D., Daniel S. Mar"%s, Ph.D., !igel J. Cairns, Ph.D., Xian&%n Xie, M.S., T&ler M. Blaze&, B.S., Da'id M. (oltzman, M.D., Anna Santa"r%z, B.S., )irginia B%"#les, Ph.D., Angela *li'er, R.!., +rista Mo%lder, Ph.D., Pa%l S. Aisen, M.D., Bernardino hetti, M.D., ,illiam -. +l%n#, M.D., -ri" M"Dade, M.D., Ral.h !. Martins, Ph.D., Colin L. Masters, M.D., Ri"hard Ma&e%$, M.D., John M. Ringman, M.D., Martin !. Rossor, M.D., Peter R. S"ho/ield, Ph.D., D.S"., Reisa A. S.erling, M.D., Ste.hen Sallo0a&, M.D., and John C. Morris, M.D., /or the Dominantl& 1nherited Alzheimer !et0or# ABSTRA+ LATAR B-LA+A! 2r%tan dan 3esarn&a .roses .atologis .ada .en&a#it Alzheimer tida# m%dah di.ahami, se3agian #arena .en&a#it ini 3er#em3ang selama 3ertah%n4tah%n. Pen&a#it Alzheimer dominan a%tosomal memili#i %sia di.redi#si saat onset dan mem3eri#an #esem.atan %nt%# menent%#an %r%tan dan 3esarn&a .er%3ahan .atologis &ang 3er%j%ng .ada .en&a#it 3ergejala. M-T*DDalam st%di ini, .ros.e#ti/ longit%dinal, #ami menganalisis data dari 567 .eserta &ang menjalani .enilaian dasar #linis dan #ogniti/, .en"itraan ota#, dan "airan "ere3ros.inal 8CSF9 dan tes darah. +ami mengg%na#an %sia .eserta .ada .enilaian a0al dan %sia orang t%a .ada a0al gejala .en&a#it Alzheimer %nt%# menghit%ng estimasi tah%n seja# onset gejala &ang dihara.#an 8%m%r .eserta di#%rangi %sia orangt%a saat onset gejala9. +ami mela#%#an "ross4 se"tional 3er3asis analisis data dalam #aitann&a dengan tah%n di.er#ira#an dari onset gejala &ang dihara.#an %nt%# menent%#an %r%tan relati/ dan 3esarn&a .er%3ahan .ato/isiologi. (AS1L +onsentrasi amiloid43eta 8A:9 ;6 di CSF m%n"%l men%r%n 6< tah%n se3el%m dihara.#an onset gejala. A: de.osisi, &ang di%#%r dengan tomogra/i emisi .ositron dengan .engg%naan sen&a0a B Pitts3%rgh, terdete#si 5< tah%n se3el%m dihara.#an gejala onset. Pening#atan #onsentrasi .rotein ta% dalam CSF dan .ening#atan di atro/i ota# &ang terdete#si 5< tah%n se3el%m onset gejala dihara.#an. Cere3ral hi.ometa3olisme dan memori e.isodi" gangg%an diamati 5= tah%n se3el%mn&a dihara.#an gejala onset. Pen%r%nan glo3al #ogniti/, &ang di%#%r dengan Mini4Mental !egara Pemeri#saan dan s#ala Dementia +linis Penilaian, terdete#si < tah%n se3el%m dihara.#an gejala a0al, dan .asien &ang memen%hi #riteria diagnosti# %nt%# demensia .ada rata4rata > tah%n setelah onset gejala &ang dihara.#an. Se3%ah .en&a#it lzheimer adalah &ang .aling %m%m .en&e3a3 demensia dan saat ini di.er#ira#an mem.engar%hi le3ih dari < j%ta orang di Ameri#a Seri#at, dengan .ening#atan &ang dihara.#an sam.ai 5> j%ta .ada tah%n 6=<=. +has Presentasi #linis adalah hilangn&a .rogresi/ memori dan /%ngsi #ogniti/, .ada a#hirn&a men&e3a3#an #ehilangan #emandirian dan men&e3a3#an .ri3adi &ang 3erat tol .ada .asien dan #el%arga. Bia&a .era0atan .asien dengan .en&a#it Alzheimer di 6=5= telah di.er#ira#an le3ih dari ? 5@6.===.===.=== di

Ameri#a Seri#at, 3ia&a tah%nan &ang di.er#ira#an mening#at menjadi sat% trili%n dolar .ada tah%n 6=<= #e"%ali .en&a#it4memodi/i#asi .era0atan de'elo.ed.5 Pen&a#it Alzheimer telah did%ga m%lai de#ade se3el%m 3ermani/estasi gejala .ertama. 64; demi#ian, mem3%j%r st%di Alzheimer 3iomar#er .en&a#it 0a#t% 3ertah%n4tah%n %nt%# men%nj%##an .en%h .atologis #as#ade #ejadian &ang men&e3a3#an demensia. Selain it%, %ji "o3a .en&a#it4memodi/i#asi Pengo3atan memerl%#an sej%mlah 3esar .asien selama #arena .er#em3angan lam3at di.er.anjang .eriode #ogniti/ s&m.toms.<, A *leh #arena it%, 3ai# di'alidasi 3iomar#er .roses .en&a#it Alzheimer adalah di.erl%#an %nt%# mem.er3ai#i desain %ji #linis, mengem3ang#an tera.i &ang le3ih e/e#ti/, dan mena0ar#an +esem.atan %nt%# .en"egahan trials.@ Atas dasar hi.otesis amiloid, 7 amiloid43eta 8A:9 saat ini &ang .aling %m%m .en&a#it4 memodi/i#asi target. Penelitian ter3ar% men%nj%##an 3ah0a sasaran dari am&loidosis dalam #el%arga .oline%ro.ati amiloid mening#at#an hasil #linis. B455 !am%n, %r%tan dan 0a#t% am&loidosis dan Alzheimer lain Pen&a#it .roses &ang mengarah .ada demensia #linis tida# di.ahami dengan 3ai#. +ami 3erhi.otesis 3ah0a a%tosomal dominan Alzheimer .en&a#it dan le3ih %m%m a#hir4onset Alzheimer disease56 memili#i #emiri.an /it%r .ato/isiologi. Mes#i.%n a%tosomal Alzheimer dominan Pen&a#it men&%m3ang relati/ #e"il .ro.orsi 8se#itar 5C9 dari #as%s Alzheimer .en&a#it, mening#at#an e'iden"e5> men%nj%##an 3ah0a t%m.ang tindih dengan &ang s.oradis Alzheimer .en&a#it. M%tasi .ada salah sat% dari tiga gen 8APP, PS-!5, dan PS-!69 telah diidenti/i#asi 3ah0a .en&e3a3 .er%3ahan dalam .engolahan A: dan men&e3a3#an Alzheimer .en&a#it dengan .enetrasi leng#a.. 2sia di #linis tim3%ln&a a%tosomal &ang dominan Alzheimer Pen&a#it ini miri. antara generations5; dan di.engar%hi se3agian 3esar oleh jenis m%tasi dan latar 3ela#ang #el%arga geneti"s.5< +ami mem3anding#an 3er3agai .enanda .ato/isiologi antara .em3a0a m%tasi dan o.erator non se3agai /%ngsi dari %sia orangt%a saat onset dalam rang#a %nt%# menge'al%asi #as#ade #ejadian &ang men&e3a3#an demensia. +linis, #ogniti/, .en"itraan, dan lang#ah4lang#ah 3io#imia di3anding#an antara .em3a0a m%tasi dan non"arriers dalam #elom.o# internasional .ertama &ang 3esar dari #el%arga dengan .en&a#it Alzheimer dominan a%tosomal it%. M-T*DST2D1 D-SA1! Peserta 3eresi#o %nt%# mem3a0a m%tasi %nt%# a%tosomal dominan Alzheimer .en&a#it &ang terda/tar di Dominantl& 1nherited Alzheimer !et0or# 8D1A!9 st%di .ada 5 dari 5= sit%s. setia. .eserta adalah anggota dari silsilah dengan di#etah%i m%tasi %nt%# a%tosomal &ang dominan Alzheimer .en&a#it. D1A! .eserta dinilai .ada a0al dan dalam tah%n4tah%n 3eri#%tn&a dengan #om.rehensi/ #linis, #ogniti/, .en"itraan, dan .enilaian 3io#imia. Data dari sem%a 567 .eserta &ang &ang terda/tar dan &ang telah men&elesai#an 3aseline .enilaian antara Jan%ari 6A, 6==B dan Data .ertama4titi# "%to// 867 A.ril 6=559 .ergi melal%i #ontrol #%alitas .emeri#saan dan dimas%##an dalam analisis 8lihat 3agian Metode dalam Tam3ahan ini Lam.iran, tersedia dengan te#s leng#a. dari arti#el ini di !-JM.org9. Sem%a .eserta di3eri#an in/ormed "onsent tert%lis ata% .erset%j%an dengan .erset%j%an .ro$&. Sem%a .rosed%r .enelitian telah diset%j%i oleh ,ashington 2ni'ersit& Perlind%ngan Man%sia

Penelitian +antor dan .a.an re'ie0 #elem3agaan lo#al dari sit%s &ang 3er.artisi.asi. Sem%a .en%lis %nt%# menjamin a#%rasi data dan #ete.atan .enelitian %nt%# .roto#ol 8tersedia di !-JM.org9. P-!1LA1A! +L1!1S Peserta menjalani .enilaian #linis #ogniti/ .er%3ahan dengan .engg%naan Demensia +linis Penilaian 8CDR9 5A s#ala, dengan CDR = men%nj%##an /%ngsi #ogniti/ &ang normal, CDR =,< sangat ringan .en%r%nan, dan .en%r%nan CDR 5 ringan. 1t% D1A! .enilaian sejarah #el%arga di.asti#an dari Alzheimer .en&a#it dan ri0a&at medis, dan .eserta menjalani .emeri#saan /isi#, termas%# e'al%asi ne%rologis 8lihat st%di .roto"ol9. Do#ter &ang mela#%#an .enilaian tida# men&adari stat%s m%tasi .eserta. 2sia t%a saat onset ditent%#an dengan 0a0an"ara semistr%"t%red di mana anggota #el%arga ditan&a tentang %sia .ertama .rogresi/ .en%r%nan #ogniti/ 8 3r. S5 Tam3ahan &ang Lam.iran9. 2m.an 3ali# +linis di3eri#an #e.ada .eserta ji#a indi#asi medis. Tida# ada data .enelitian lainn&a, termas%# stat%s geneti#, di3eri#an #e.ada .eserta .enelitian se3agai 3agian dari .enelitian. !e%ro.si#ologis P-! 2J1A! Peserta menjalani 3aterai &ang #om.rehensi/ tes ne%ro.si#ologi, teta.i hasil han&a d%a tes &ang dila.or#an di sini #arena #eter3atasan r%angD #ed%a tes &ang 3an&a# dig%na#an dalam .enelitian tentang Alzheimer .en&a#it. State -$amination Mini4Mental 8MMS-9 5@ adalah %#%ran %m%m #ogniti/ /%ngsi, dengan nilai 3er#isar dari = 8.arah .en%r%nan9 sam.ai >= 8tida# ada gangg%an9. Cerita dari s%3test Memor& logis dari ,e"hsler Memor& S#ala4Re'ised57 adalah %#%ran e.isodi# memori. Peserta mengingat rin"ian se3an&a# &ang mere#a da.at dari "erita .ende# &ang 3erisi 6< 3it in/ormasi setelah it% di3a"a#an oleh .emeri#sa dan lagi setelah .en%ndaan >= menit, dengan s#or 3er#isar dari = 8tida# ada re"all9 sam.ai 6< 8re"all leng#a.9. P-!C1TRAA! *TA+ )ol%metri# Magneti" Resonan"e 1maging 8MR19 dila#%#an dengan .engg%naan 3er#%alitas >4tesla s"anner di setia. sit%s, #%alitas a0al dan 3er#elanj%tan #ontrol dan .en"o"o#an antara s"anner sit%s &ang dila#%#an ses%ai dengan Alzheimer Disease !e%roimaging 1nitiati'e 8AD!19 .roto"ol.5B Sem%a gam3ar &ang tera#hir %nt%# #%alitas gam3ar dan #e.at%han dengan .roto#ol a#%isisi oleh AD!1 .en"itraan inti la3oratori%m. T54tertim3ang MR1 s"an dari .eserta D1A! di.roses melal%i FreeS%r/er 8%nt%# rin"ian, lihat Tam3ahan &ang Lam.iran9. am3ar &ang di.eroleh melal%i .ositronemission tomogra.h& 8P-T9 dengan mengg%na#an /l%orodeo$&gl%"ose 8F D9 dan Pitts3%rgh sen&a0a B 8P1B9 8FD 4P-T dan P1B4P-T, masing4masing9 adalah #em%dian "oregistered dengan gam3ar MR1 indi'id% %nt%# 0ila&ah4o/43%nga te#ad. 2nt%# setia. FreeS%r/er region o/ interest, &ang standar sera.an nilai rasio 8S2)R9 dihit%ng dengan .engg%naan 0ila&ah re/erensi digam3ar tangan meli.%ti 3atang ota#. Se3%ah P1B mening#at S2)R men%nj%##an .ening#atan mengi#at /i3riler amiloid, dan FD men%r%n S2)R men%nj%##an .en%r%nan meta3olisme. A!AL1S1S B1*+1M1A Cairan "ere3ros.inal 8CSF9 dan darah di#%m.%l#an di .agi hari dalam #ondisi .%asa dengan "ara .%ngsi l%m3al dan 'eni.%n"t%re, masing4masing. Sam.el di#irim .ada es #ering #e la3oratori%m inti 3iomar#er D1A!. +onsentrasi dalam CSF A:54;6, ta% total, dan ta%

ter/os/orilasi di treonin 575 di%#%r dengan imm%noassa& 81!!*T-ST :4 Am&loid54;6 dan 1nno4 B1A AlzBio>, 1nnogeneti"s9, se.erti ting#at .lasma A: s.esies 8A:54;=, A:54 ;6, A:$4;=, dan A:$4 ;69 81nno4B1A Plasma A: Form%lir M%lti.le$ Assa&, 1nnogeneti"s9. Sem%a nilai har%s memen%hi #ontrol #%alitas standar, termas%# #oe/isien 'ariasi dari 6<C ata% #%rang, #it E#ontrolE dalam rentang &ang dihara.#an se.erti &ang dide/inisi#an oleh .rod%sen, dan .eng%#%ran #onsistensi antara .iring sam.el %m%m &ang termas%# dalam masing4masing 3erjalan. STAT1ST1+ A!AL1S1S -stimasi tah%n dari onset gejala &ang dihara.#an dihit%ng se3agai %sia .eserta .ada saat .enilaian st%di min%s %sia t%a saat onset gejala. Misaln&a, ji#a %sia .eserta adalah >< tah%n, dan orang t%a it% %sia saat onset adalah ;< tah%n, ma#a di.er#ira#an tah%n dari onset gejala dihara.#an a#an menjadi 45=. 2sia t%a .ada a0al #linis gejala ditent%#an oleh semistr%"t%red 0a0an"ara dengan .engg%naan sem%a sejarah &ang tersedia Data 8 3r. S5 di Lam.iran Tam3ahan9. +linis, #ogniti/, .en"itraan, dan 3io#imia lang#ah4lang#ah di3anding#an se3agai /%ngsi dari estimasi tah%n dari onset gejala &ang dihara.#an antara m%tasi o.erator dan non"arriers. Statisti# analisis 8lihat Lam.iran Tam3ahan %nt%# rin"ian9 dila#%#an dengan .engg%naan PR*C CAMP2RA! .rosed%r dalam SAS so/t0are, 'ersi B.> 8SAS 1nstit%te9. Dengan masing4masing .enanda di.erla#%#an se3agai s#ala #ontin%, model "am.%ran linier dig%na#an %nt%# model .enanda masing4masing se3agai /%ngsi dari estimasi tah%n dari onset gejala m%tasi &ang dihara.#an, Stat%s 8"arrier ata% non"arrier9, dan a.oli.o.rotein - 8AP*-9 stat%s 8.ositi/ ata% negati/9. +ira4#ira St%dent t4test hasil 3erasal dari Model &ang dig%na#an %nt%# menent%#an a.a#ah .enanda nilai 3er3eda antara .em3a0a m%tasi dan non"arriers .ada titi#4titi# %sia tertent% 8Ta3el S; dalam Tam3ahan Lam.iran9, setelah .en&es%aian %nt%# #orelasi antara anggota #el%arga. !ilai %nt%# .eserta indi'id% &ang tida# ditam.il#an .ada gra/i# %nt%# melind%ngi #erahasiaan m%tasi stat%s .eserta 8misaln&a, .eserta &ang tida# tah% stat%s m%tasin&a 3isa men&im.%l#an it% dari nilai4nilai indi'id% estimasi tah%n seja# onset gejala &ang dihara.#an9. am3ar 6 dihasil#an dengan model a#hir &ang sama, dengan .engg%naan .er3edaan standar antara m%tasi o.erator dan non"arriers se3agai /%ngsi tah%n di.er#ira#an dari onset gejala &ang dihara.#an &ait%, .er3edaan di.redi#si .ada setia. .er#iraan tah%n dari onset gejala &ang dihara.#an di3agi dengan de'iasi standar %nt%# #linis, #ogniti/, .en"itraan, dan lang#ah4lang#ah 3io#imia.

(AS1L

ST2D1 P-S-RTA +ami menganalisis 567 .eserta dari #ohort D1A! 8Ta3el 59. Jenis m%tasi men"ermin#an distri3%si m%tasi dijelas#an dalam literat%r, dengan ;= PS-!5, > PS-!6, dan 7 APP .edigrees.6= Se3agai dihara.#an dengan 0arisan dominan a%tosomal Pola, se#itar <=C dari asim.tomati# .eserta adalah .em3a0a m%tasi. Tida# ada .er3edaan &ang signi/i#an dengan adan&a s%at% AP*- F; alel ata% se#s antara m%tasi asimtomati# o.erator dan non"arriers. Mean 8G SD9 %sia onset gejala orangt%a adalah ;<,@ G A,7 tah%n. 2sia D1A! orangt%a onset gejala &ang 3er#orelasi dengan %sia onset gejala %nt%# gejala #et%r%nan 8Pearson #oe/isien #orelasi, =,<A, P H=,==59. +L1!1S dan !-2R*PSIC(*M-TR1C T-M2A! +ami meng%#%r .en%r%nan #linis dengan .engg%naan dari Demensia +linis Penilaian4S%m o/ 3o$ 8CDR4S*B9, dengan s#or 3er#isar dari = 8#ogniti/ normalitas9 sam.ai 57 8gangg%an #ogniti/ ma#simal9. Per3edaan &ang signi/i#an dalam CDR4S*B s#or &ang terdete#si antara .em3a0a m%tasi dan non"arriers < tah%n se3el%m onset gejala dihara.#an 8 am3ar 5A dan Ta3el 69. !on"arriers telah sta3il CDR4S*B s#or = se.anjang rentang %sia relati/, sedang#an o.erator telah mening#at#an CDR4S*B s#or .ada nilai &ang le3ih tinggi dari tah%n di.er#ira#an dari &ang dihara.#an gejala onset. Dalam #elom.o# ini, .eserta memili#i CDR Pering#at demensia ringan 8CDR 59 dengan rata4rata dari >,> G <,> tah%n setelah %sia orangt%a gejala onset.

Signi/i#an .er3edaan dalam s#or MMS- antara m%tasi o.erator dan non"arriers terdete#si .ada .enilaian &ang dila#%#an < tah%n se3el%m dihara.#an gejala a0al, o.erator mengalami .en%r%nan MMS- s#or .ada nilai &ang le3ih tinggi dari .er#iraan tah%n dari &ang dihara.#an gejala onset 8 am3ar 5B9. +ami menem%#an #er%sa#an #ogniti/ &ang signi/i#an dalam .em3a0a m%tasi, di3anding#an dengan non"arriers, dalam tert%nda4 mengingat se3agian dari memori logis test65 5= tah%n se3el%m onset gejala dihara.#an 8Ta3el 69. !on"arriers teta. sta3il dalam #inerja dari >= tah%n se3el%m sam.ai 6= tah%n setelah dihara.#an gejala onset 8 am3ar 5C9. Atro/i ota# MR1 str%#t%ral %#%ran 'ol%me hi.o#am.%s di3anding#an antara .em3a0a m%tasi dan non"arriers dengan .engg%naan hi.otesis a.riori atro/i mening#at .ada .em3a0a m%tasi. Pening#atan atro/i 3ilateral hi..o"am.i terdete#si .ada .em3a0a m%tasi 5< tah%n se3el%m dihara.#an gejala onset 8Ta3el 69. Se.erti &ang dihara.#an, ada adalah .en%r%nan %sia tergant%ng di hi..o"am.al 'ol%me di non"arriers 8 am3ar 5D9 .66 PALSI L2+*SA M-TAB*L1SMFD 4P-T %#%ran .engg%naan gl%#osa di ota# .re"%ne%s di3anding#an dengan .engg%naan s%at% a.riori hi.otesis meta3olisme men%r%n .em3a0a m%tasi %nt%# menent%#an meta3olisme daerah "a"at. ,ila&ah .re"%ne%s, &ang di#enal menjadi daerah .engenda.an a0al di #ed%a s.oradis Alzheimer .en&a#it dan a%tosomal &ang dominan Alzheimer .en&a#it, ;,6>,6; di.ilih %nt%# analisis amiloid de.osisi. Se3%ah .en%r%nan &ang signi/i#an dalam ota# meta3olisme dalam .re"%ne%s terdete#si .ada m%tasi o.erator 5= tah%n se3el%m gejala dihara.#an onset 8 am3ar 5- dan Ta3el 69. A: -!DAPA! P1B4P-T %#%ran A: /i3riler de.osition6< di .ara .re"%ne%s di3anding#an dengan .engg%naan a.riori hi.otesis j%mlah daerah mening#at de.osisi amiloid dalam .em3a0a m%tasi. Sana tida# ada de.osisi amiloid terdete#si dalam non"arriers. Sem%a non"arriers memili#i nilai S2)R P1B4P-T dari #%rang dari =,77. Di3anding#an dengan non"arriers, .em3a0a m%tasi memili#i de.osisi amiloid signi/i#an dalam 5< tah%n .re"%ne%s se3el%mn&a dihara.#an gejala onset 8 am3ar 5F dan Ta3el 69. J%mlah de.osisi amiloid dalam .em3a0a m%tasi mening#at se3agai /%ngsi dari tah%n di.er#ira#an dari &ang dihara.#an gejala onset setida#n&a sam.ai gejala #linis onset. Bio#imia T1!DA+A! Dalam .em3a0a m%tasi, ting#at ta% dalam CSF adalah mening#at 5< tah%n se3el%m onset gejala dihara.#an 8 am3ar 5 dan Ta3el 69. +onsentrasi A:;6 di CSF men%r%n se3agai /%ngsi dari tah%n di.er#ira#an seja# onset gejala &ang dihara.#an dan .se%donormal adalah di se#itar 6= tah%n se3el%m dihara.#an gejala onset, men"a.ai ting#at rendah 5= tah%n se3el%m dihara.#an gejala onset 8 am3ar 5(9. Pen%r%nan dengan setengah A:;6 dalam CSF dan .ening#atan di ta% dalam CSF adalah sama dalam 3esarn&a dengan &ang 3iasan&a diamati .ada a#hir4onset Alzheimer &ang s.oradis disease.6A Plasma A:;6 ting#at &ang mening#at dalam .em3a0a m%tasi, di3anding#an dengan non"arriers 8 am3ar 519.

AB2! A! M*D-L 2r%tan dan laj% .er%3ahan .ato/isiologi di a%tosomal &ang dominan Alzheimer .en&a#it &ang di.er#ira#an dengan mengg%na#an analisis h%3%ngan antara #linis, #ogniti/, .en"itraan, dan 3io#imia tinda#an dalam #elom.o# D1A! 8 am3ar 69. A0al 6< tah%n se3el%m onset gejala &ang dihara.#an, A:;6 #onsentrasi dalam CSF dalam m%tasi o.erator tam.a#n&a men%r%n, di3anding#an dengan mere#a &ang non"arriers. A: de.osisi &ang di%#%r oleh P1B4P-T 8 am3ar >, dan melihat )ideo 5, tersedia di !-JM.org9 terdete#si setida#n&a 5< tah%n se3el%m dihara.#an gejala onset 8Ta3el 69. Pening#atan ting#at ta% dalam CSF dan atro/i ota# adalah didete#si se#itar 5< tah%n se3el%m dihara.#an gejala onset, dii#%ti oleh hi.ometa3olisme sere3ral dan memori e.isodi# gangg%an #%rang 5= tah%n se3el%m onset gejala dan dihara.#an gangg%an #ogniti/ glo3al &ang dim%lai .ada < tah%n se3el%m tim3%ln&a gejala dihara.#an. Se3el%mn&a st%di a%tosomal &ang dominan Alzheimer Pen&a#it telah men%nj%##an atro/i hi..o"am.al, 6@ /i3riler am&loidosis, #elainan 67 dan 3io#imia dalam CSF.6B Dengan .em3ent%#an D1A!, jaringan di sel%r%h d%nia dominan a%tosomal Alzheimer .%sat .en&a#it, #ami telah di.er#ira#an 0a#t% dan %r%tan .er%3ahan a%tosomal Alzheimer dominan .en&a#it dalam #ohort 3esar dengan .en&a#it. Per%3ahan dim%lai di ota# .ada setida#n&a d%a de#ade se3el%m onset di.er#ira#an #linis gejala. D1S+2S1 Dengan mengg%na#an .er#iraan tah%n dari onset gejala &ang dihara.#an, %r%tan dan 3esarn&a .er%3ahan men%nj%##an 3ah0a geneti# m%tasi men&e3a3#an A:;6 mening#at, &ang dii#%ti oleh am&loidosis ota#, ta%o.ath&, atro/i ota#, dan .en%r%nan meta3olisme gl%#osa. Setelah .er%3ahan 3iologis, gangg%an #ogniti/ da.at didete#si, &ang 3er%j%ng .ada .en%r%nan #linis dan a#hirn&a demensia. Tem%an men%nj%##an 3ah0a diagnosis demensia #linis di3%at a#hir dalam .erjalanan dari #as#ade 3iologis a%tosomal dominan Alzheimer .en&a#it.

Tah%n di.er#ira#an dari gejala &ang dihara.#an onset menormal#an stadi%m .en&a#it .ada dasar %sia orangt%a onset. Tem%an #ami men%nj%##an 3ah0a, se#ali dim%lai Alzheimer .en&a#it .roses "ender%ng inde.enden %m%r a3sol%t melain#an tergant%ng .ada a0al .roses terse3%t se3agai mis/olding A: dan /a#tor mod%lasi lainn&a. Selain it%, tem%an lainn&a men%nj%##an 3ah0a amiloid de.osisi m%ng#in terjadi tah%n ata% de#ade se3el%m gejala demensia &ang ter0%j%d dalam s.oradis Alzheimer disease.6; Se3el%mn&a "ross4se"tional .enelitian di #a0asan s.oradis Alzheimer .en&a#it telah meng%s%l#an serang#aian .er%3ahan &ang mengarah .ada #linis disease.6 (asil #ami mend%#%ng hi.otesis dari #as#ade .ato/isiologi dan men%nj%##an #em%ng#inan .ato/isiologi %m%m antara a%tosomal &ang dominan Alzheimer .en&a#it dan ja%h le3ih %m%m ES.oradisE 3ent%#. Se3%ah #e#%atan dari .enelitian ini adalah 3ah0a hal it% men%nj%##an relati/ .er%3ahan Alzheimer Pen&a#it .roses &ang terjadi selama em.at de#ade. !am%n, inter.retasi hasil tida# &a#in, #arena analisis saat ini didasar#an .ada "rossse"tional Data, &ang tida# me0a#ili indi'id% mem3%j%r .er%3ahan. Selain it%, mes#i.%n 3an&a# tem%an #ami di a%tosomal dominan Alzheimer Pen&a#it ini miri. dengan tem%an di Alzheimer s.oradis ini .en&a#it, ada 3e3era.a .er3edaan. Misaln&a, tren .ening#atan ting#at A:;6 dalam CSF 3el%m dila.or#an di #a0asan s.oradis Alzheimer .en&a#it ata% a%tosomal Alzheimer dominan .en&a#it, mes#i.%n hal ini Tren ini di.er#ira#an dalam a%tosomal &ang dominan Alzheimer .en&a#it, #arena #el%arga Alzheimer m%tasi .en&a#it men&e3a3#an A: mening#at ata% A:;6 .rod%"tion.>= Selanj%tn&a, tida# se.erti s.oradis Alzheimer .en&a#it, a%tosomal &ang dominan Alzheimer Pen&a#it 3iasan&a men&aji#an dengan a0al dan di%"a.#an P1B4P-T sin&al di neostriat%m.67 ,ala%.%n tem%an dari .enelitian ini se3agian 3esar 3erdasar#an PS-!5 m%tasi, .er3andingan dengan PS-!6 dan m%tasi APP 8Ta3el S6 di Tam3ahan &ang Lam.iran9 men%nj%##an tida# ada .er3edaan (asil antara jenis m%tasi gen. Terh%tang dengan %sia &ang le3ih m%da dari #ohort, .re'alensi dari .em3a%r se.erti /a#tor risi#o 'as#%lar &ang rendah 8H5<C9 dalam #elom.o# ini dan tida# signi/i#an 3er3eda antara o.erator dan non"arriers. Mes#i.%n #linis dan .atologis /enoti. dominan me0arisi Alzheimer .en&a#it adalah miri. dengan &ang s.oradis Alzheimer .en&a#it, generalisasi dari si/at dan %r%tan .er%3ahan ota# .ada .en&a#it a%tosomal dominan Alzheimer masih har%s ditent%#an %nt%# s.oradis Alzheimer .en&a#it. De/inisi dari 0a#t% dan 3esarn&a .er%3ahan .ato/isiologi ter#ait dengan Alzheimer Pen&a#it memili#i im.li#asi %nt%# .engem3angan dan .ela#sanaan diagnosti# dan .redi#ti/ tes dan desain %ji "o3a .en"egahan. >5 Misaln&a, data #ami men%nj%##an 3ah0a amiloid de.osisi a#an mengem3ang#an dan da.at didete#si di sem%a orang dengan m%tasi sementara masih asimtomati#, sedang#an tida# ada non"arriers memili#i s"an .ositi/ %nt%# amiloid de.osisi. Ji#a a%tosomal dominan Alzheimer Pen&a#it ini miri. dengan a#hir4onset Alzheimer .en&a#it, tem%an ini men%nj%##an 3ah0a Alzheimer demensia .ada a#hirn&a a#an 3er#em3ang di orang dengan s"an .ositi/ %nt%# de.osisi amiloid. Tem%an ini men%nj%##an 3ah0a sasaran dari A: se3el%mn&a dalam .erjalanan .en&a#it da.at mem3eri#an hasil #linis &ang le3ih 3ai# dari.ada .engo3atan dari ringan sam.ai sedang demensia setelah s%3stansial #ehilangan ne%ronal dan sina.ti# memili#i o""%rred.>6 Sing#atn&a, tem%an #ami men%nj%##an 3ah0a Alzheimer .roses .en&a#it dim%lai le3ih dari 6= tah%n se3el%m onset #linis demensia. Pengo3atan dan .en"egahan .er"o3aan da.at mengga3%ng#an ini .ato/isiologis .er%3ahan %nt%# meng%#%r #em%ng#inan #e3erhasilan #linis masa de.an. Se#%nder .en"egahan .er"o3aan &ang

diran"ang %nt%# men"egah ata% men%nda .en%r%nan #ogniti/ dan #linis .ada a#hirn&a da.at meng%ji hi.otesis am&loid, sama se.erti #olesterol hi.otesis .en&a#it jant%ng di%ji tiga de#ade ago.>>