HCRE ZEDELENMES

Patoloji pathos- hastal k ve logos- bilim kelimelerinden olu*maktad r. Hastal klar n alt nda yatan hcre, doku ve organlarda meydana gelen yap sal ve fonksiyonel de-i*iklikleri inceler. Patoloji, hastal klara neden olan anormal stimuluslar n hcrede meydana getirdi-i temel reaksiyonlar inceleyen genel patoloji ve az ok tan mlanm * stimuluslar n belli organ ve dokulardaki spesifik yan tlar n inceleyen sistemik patoloji olarak ikiye ayr labilir. Hastal klar n olu*umunda patolojinin znde olu*turan 4 zellik bulunur. Etioloji, patogenez, morfolojik de i iklikler ve fonksiyonel bozukluklar ve klinik nemi Etiolojik faktrler (nedenler) iki ana grupta toplan r. 3ntrensek veya genetik faktrler ile edinilmi* faktrler. Temel sebebin bulunmas veya bilinmesi, hastal - n anla* lmas , tan ya yakla* m, tedavinin geli*tirilmesi a s ndan temeldir. Patogenez etiolojik ajan n, ilk stimulustan hastal - n ortaya kmas na kadar hcre ve dokularda olu*turdu-u olaylar ierir. Morfolojik de i iklikler: Hcre ve dokulardaki tan koydurucu veya hastal -a zg yap sal de-i*ikliklerdir. Fonksiyonel bozukluklar ve klinik nemi: Morfolojik de-i*ikliklerin, farkl organ ve dokulardaki da- l m normal fonksiyonlar da etkiler. Ortaya kan semptom veya belirtiler gibi klinik zellikler, hastal - n seyrini ve prognozunu belirler.

Organizmam z farkl zellikler ta* yan hcrelerin olu*turdu-u, de-i*ik doku ve organlardan olu*ur. Organ hasar n n tm *ekilleri hcrede molekler ve yap sal de-i*iklikler olmas ile ba*lar. Normal bir hcrenin fonksiyon ve yap s , metabolizma, differansiasyon, zelle*medeki genetik programlar, kom*u hcre ile ili*kiler ve metabolik maddelerin uygunlu-u gibi faktrler nedeniyle olduka dar bir alanda s n rl d r (Homeostaz). Bazen ok a* r fizyolojik bir stres veya baz patolojik uyar lar, fizyolojik ve morfolojik hcresel adaptasyonlara (uyum) neden olabilirler. Bu s rada uyaran faktre yan t olarak hcre ya*am n devam ettirirken, fonksiyonunu veya zelliklerini dzenleyerek de-i*mi* olan yeni duruma uyum sa-lar. Bu mekanizmalar kabaca atrofi, hipertrofi, hiperplazi ve metaplazi olarak belirtilebilir. ayet adaptasyon s n rlar n a*an bir uyar olur veya adaptasyon olamazsa hcre zedelenmesi olarak adland r lan olaylar zinciri geli*ir. Hcre zedelenmesi belli bir noktaya kadar geri dnebilir, uyaran yeteri kadar *iddetli ise geri dn*msz zedelenme olu*ur ve hcre lr. Zararl uyarana kar hcresel yan tlar Hcresel Yan"t Hcresel adaptasyon hiperplazi Hipertrofi Atrofi Metaplazi Hcre hasar" akut geridn*ml Geridn*msz- hcre lm Nekroz Apopitoz e*itli organallerde subselller de-i*iklikler Hcre ii birikimler ve kalsifikasyon Hcresel ya lanma

Zararl" uyaran do as" ve iddeti De i mi fizyolo"jik uyaran Artm * ihtiya veya trofik uyar m ( byme faktr, hormon) Azalm * besi maddesi, uyaran Kronik irritasyon (kimyasal veya fiziksel)) Azalm" oksijen kayna ", kimyasal hasar, enfeksiyon Akut ve s n rl 3lerleyici ve *iddetli (DNA hasar ieren)

Hafif kronik hasar Metabolik de i iklikler genetik veya edinsel Biriken ldrc olmayan hasarla birlikte uzam" hayat sresi

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

Zedelenmeye kar

hcresel adaptasyonlar

Hcreler normal ko*ullarda bile evrelerindeki de-i*ikliklere uyum sa-lamak durumundad r. Bu de-i*iklikler fizyolojik (hamilelik, emzirme veya puberte gibi) olaylara kar* normal yan tlar olabilece-i gibi, a* r fizyolojik stres veya patolojik uyaranlara kar* gerekle*ebilir. Bunu gerekle*tirirken hcrenin ya*am n devam ettirirler ve uyarana yan t olarak fonksiyonunu dzenlerler. Bu de-i*iklikler hcresel byme, boyut ve differansiasyonuda ierir. Hiperplazi Hiperplazi organ veya dokuda hcrelerin say s nda artmay anlat r ve organ veya doku hacmi de artabilir. Hiperplazi ve hipertrofi farkl iki olay olmas na ra-men s kl kla birlikte grlr ve ayn mekanizma ile ba*layabilir. strojenin olu*turdu-u uterus bymesi artm * DNA sentezi, dz kas ve epitelde geni*leme ile birliktedir. Birtak m byme faktrleri bu olayda rol al r. Myokard fibrilleri gibi blnmeyen hcrelerde yaln zca hipertrofi grlr (sinir, kalp ve iskelet kas ). Hipertrofide hcre blnmesi olmaz, hiperplazide hcre populasyonu DNA sentezi yapabiliyorsa mitotik blnme olur. Hcrenin DNA sentezi yapabilmesi hiperplazi iin gereklidir (epitelial, hemopoetik ve ba- doku hcreleri). Hiperplazi fizyolojik veya patolojik olabilir. Fizyolojik hiperplazi: Hormonal hiperplazi ve kompansatuar hiperplazi olarak ikiye ayr labilir. Hormonal hiperplazi: Puberte ve hamilelerde meme bez epitelinin proliferasyonu, gebe uterusunda grlr. Kompansatuar hiperplazi, karaci-erin bir k sm n n kar lmas ndan sonra grlr. Patolojik hiperplazi: Patolojik hiperplazinin birok formlar a* r hormonal uyar m veya byme faktrlerinin hedef hcredeki etkileri ile grlr. Endometriumun hormonal olarak olu*an hiperplazisi hormonal uyar ma rnektir. Normal menstrel perioddan sonra proliferatif aktivitede artma grlr. Bu proliferasyon menstrel perioddan 10-14 gn nce giderek artan progesteron dzeylerinde art * ile dengelenir. Baz durumlarda strojen ve progesteron aras ndaki denge bozulur. Bu kesin ve/veya greceli olarak strojen miktar nda art * ile sonulan r, sonras nda endometrial bezlerde hiperplazi geli*ir. Hiperplazinin bu formu anormal uterus kanamalar n n en s k nedeni olmas na ra-men hiperplastik proses yinede kontrol alt nda kal r. strojenik uyar m biterse hiperplazi kaybolur. Bu hcrenin dzenli bymesindeki kontrole kar* l k gelir. Bu patolojik hiperplaziyi, kanserden ay rteder. Halbuki patolojik hiperplazi kanserz geli*ime yol aabilen bir durum olu*turur. Endometrium hiperplazili olgularda endometrial kanser geli*imi riski artm *t r. Hipertrofi Hcre boyutunda artmay gsterir ve organ boyutu da artar. Hipertrofiye olan organ yeni bir hcreye sahip de-ildir, hcreler daha byktr. Hcre boyutunda art * hcresel *i*meden de-il hcrenin yap sal komponentlerin sentezinden kaynaklan r. Hipertrofi fizyolojik veya patolojik olabilir, artm * fizyolojik ihtiya veya spesifik hormonal uyar m buna neden olur. Uterusun gebelik s ras nda masif bymesi, fizyolojik hiperplazi ve hipertrofiyi ieren hormonun olu*turdu-u hipertrofiye iyi bir rnektir. Hcresel hipertrofi dz kas strojen reseptrleri yoluyla strojenik hormonlarla olu*turulur. strojen hormonlar n nkleer DNA'ya etkisi ile dz kas proteinlerinin sentezinde artma ve hcre boyutunda artma ile sonlan r. Benzer olarak prolaktin ve strojen emzirme s ras nda memede hipertrofiye neden olur. Bunlar hormonal uyar m n olu*turdu-u hipertrofiye rnektir. Patolojik adaptif yan t olarak hipertrofi kas bymesinde iki durumla rneklenebilir. Kalp ve izgili kas hcreleri hcre say s nda art * ile yk payla*mak iin artm * metebolik ihtiyalar n adapte edemezler, daha ok hipertrofi yetene-indedirler. Buradaki uyaran temelde artm * i* ykdr. Hipertrofide yaln zca boyut de-il kas hcrelerinin (myosit) fenotipik yap s da de-i*ir. Hipertrofinin mekanizmas ne olursa olsun, kas artm * yk kompanse etmek iin daha fazla geni*leyemeyece-i s n ra ula* r ve kardiak yetmezlik meydana gelir. Bu evrede myokard fibrillerinde dejeneratif de-i*iklikler meydana gelir. Bunlar n en nemlisi myokardial kontraktil elemanlar n erimesi ve kayb d r. Bunun sonucunda apopitosis veya nekrozis ile myosit lm grlebilir. Atrofi Hcre materyalinin kayb ile hcre boyutunda klme atrofi olarak bilinir. Adaptif yan t n bir *eklini gsterir. Yeterli say da hcre tutuldu-unda tm doku veya organ boyutu klr ve atrofik hale gelir. Atrofide fizyolojik veya patolojik olabilir. Fizyolojik atrofi erken geli*im s ras nda yayg nd r. Do-umdan sonra ve menapozda uterus boyutu klr, bu fizyolojik atrofiye rnektir. Patolojik atrofi nedene ba-l olarak lokal veya yayg n olabilir. Atrofinin yayg n nedenleri *u *ekilde s ralanabilir. Azalm * yk, (kullanmama atrofisi) K r k ekstremite hareketsiz hale getirildi-inde veya hasta tamamen yatak istirahatine al nd - nda h zla iskelet kas atrofisi geli*ir. 3nnervasyonun kayb (denervasyon atrofisi) Normal iskelet kas n n fonksiyonu, kas n siniri olmas na ba-l d r. Sinirlerin hasar bu sinirlerin gitti-i kas fibrillerinin h zla atrofisine yol aar. 2

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

Azalm * kan kayna- . Arterial t kay c hastal k sonucunda dokunun kan kayna- nda azalma (iskemi) sonucunda dokuda ilerleyici hcre kayb ile beraber atrofiyle sonulan r. Yetersiz beslenme. Endokrin uyar m kayb . Birok endokrin bez, meme ve reme organlar normal fonksiyonlar iin endokrin uyar ma ihtiya duyar. Ya*lanma (senil atrofi): Ya*lanma i*lemi hcre kayb ile birliktedir. Morfolojik olarak zellikle beyin ve kalp gibi kal c hcre ieren dokularda grlr. Bas n: Dokunun bas ya u-ramas atrofiye neden olur. Geni*leyen benign tmr evresinde bas ya u-rayan dokularda atrofiye neden olabilir

Tm bu durumlarda geli*en hcresel de-i*iklikler idantiktir ve ya*am n hala olas oldu-u daha kk boyut ile hcrenin dzenlenimini gsterir. Hcrenin yap sal komponentleri azalm *t r. Kasta hcreler birka mitokondri ve myoflament ve daha az endoplazmik retikulum ierir. Hcrenin denge volumune gelmesi ve daha az kan ak m , beslenme veya trofik uyar m ile yeni denge sa-lan r. Atrofik hcreler fonksiyonu azalmalar na ra-men l de-ildir. Apopitozis, atrofiye neden olan faktrler ile olu*turulabilir. rne-in hormonal azalman n olmas ile endokrin organlar n gerilemesi, sekretuar bezlerin kanallar n n obstrksiyonu ile bezin klmesi apopitozisin kar *t - olaylara rnektir. Atrofi hcre hasarlanmas ve lmne kadar ilerleyebilir. ayet bzlm* hcrede kan ak m normal hayat devam etttirmek iin yetersizse hasar ve hcre lm olaya kar *abilir. Atrofik doku bylece ya-s geli*im ile yer de-i*tirir. Atrofide sentezin azalmas veya y k m n artmas yada her ikiside etkili olabilir. Proteinlerin paralanmas nda d * ortamdan al nan paralar n sindiriminde oldu-u gibi lizozomlar rol yan s ra zel bir sindirim sistemi (ubiquitin-proteasom yolu) rol oynar. Metaplazi Matr bir hcre tipinin (epitelial veya mezenkimal) di-er bir hcre tipine geri dn*ml olarak de-i*mesidir. Hcre tipinin duyarl oldu-u bir strese kar* , bu evreye daha dayan kl hcrenin geli*ti-i adaptif durumunu gsterir. En yayg n epitelial metaplazi kronik irritasyon durumlar nda solunum yolunda grld- gibi, kolumnar epitelin skuamoz epitele dn*mesidir. Srekli sigara ienlerde trakea ve bron*lar n normal silli silendirik epitel hcreleri s kl kla fokal veya yayg n olarak ok tabakal skuamoz epitele dn*r. Frajil zelle*mi* epitel lr ve ok tabakal skuamoz epitel ya*am n srdrr. Respiratuar yollarda skuamoz epitel ya*am n srdrrken nemli koruyucu mekanizma mukus sekresyonu kaybolur. Epitelial metaplazi bir ok durumda iki ucu keskin k l t r, istenmeyen de-i*ikli-i gsterir. Metaplaziye neden olan etkenler uzun sreli ise metaplastik epitelde kanser geli*imi olu*turabilir. Bu nedenle solunum yollar nda en s k olarak skuamoz hcreli karsinomlar grlr. Metaplazinin birok epitelde mevcut ana hcre rezerv hcre veya ba- dokudaki differansiye olmam * mesen*imal hcrelerin yeniden programlanmas sonucunda geli*ti-i d*nlr. Metaplastik de-i*iklikte bu nc hcreler yeni patika boyunca differansiye olur. Bu de-i*iklikler sitokinler, byme faktrleri ve hcre evresindeki ekstraselller matriks komponetlerinin yaratt - sinyallerdeki de-i*iklikler ile olur. HCRE ZEDELENMES"N"N NEDENLER": Oksijen yetersizli i: Hipoksi hcre hasar ve hcre lmnn en nemli ve ens k nedenlerindendir. Aerobik oksidatif solunum olmaz. Hipoksi nedenlerinden birisi kardiovaskler yetmezlik nedeniyle kan n oksijenlenmesindeki yetersizliktir. Daha az s kl kla kar* la* lan oksijen eksikli-idir, kan n oksijen ta* ma kapasitesinde yetersizlikte olabilir. Bu arada hipoksi ve iskeminin ay rd edilmesi gereklidir. Fiziksel ajanlar: Mekanik travma, a* r s fazlal - veya azl - (yan k ve donma) gibi s de-i*iklikleri, atmosfer bas nc nda ani de-i*iklikler, radyasyon ve elektrik *oku say labilir. Kimyasal ajanlar veya ilalar: Glikoz veya tuz gibi basit kimyasallar n yo-un konsantrasyonlar , yksek konsantrasyonlarda oksijen, arsenik, siyanid, civa tuzlar gibi zehirler, evre ve hava kirlili-i, insektisitler ve bitki ilalar , endstriyel ve mesleki tehlikeli maddeler (karbonmonoksit ve asbest), alkol veya narkotik maddeler gibi sosyal uyar c lar ve tedavide kullan lan de-i*ik ilalar de-i*ik mekanizmalarla hcre hasar na yol aarlar. .nfeksiyoz ajanlar: Bu ajanlar virslerden byk barsak parazitlerine kadar de-i*ir. .mmunolojik reaksiyonlar: 3mmun sistem biolojik ajanlara kar* organizmay korumaya hizmet eder ancak hcre hasar na da neden olabilir. Otoimmun hastal klardan kendi antijenlerimize reaksiyonlar sorumludur. Genetik bozukluklar: Bu bozukluklarda d *ar dan bak ld - ndada de-erlendirilebilen Down sendromundan, hemoglobin yap s ndaki bir amino asitteki de-i*ik ve orak hcre anemisi gibi olduka geni* bir grubu olu*turur.

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

Beslenme bozukluklar", dengesizlikleri: Gnmzde beslenme dengesizlikleri hcre hasar n n nemli nedenlerinden olmaya devam etmektedir. Geli*memi* lkelerde protein kalori eksiklikleri, de-i*ik yerlerde spesifik vitamin yetmezlikleri bulunur. Beslenme problemleri tek ynl besleme, az beslenme veya beslenme a* r l - da olabilir. Diet ieri-ide nemlidir. i*manl k obesite diabet ve ateroskleroz yan s ra kanserde dahil birok hastal -a yakalanma olas l - n art r r. Ya lanma; Dokular n iyile*mesi her zaman ayn mkemmellikte gerekle*emez. Bunda hcresel ya*lanman n etkileride sz konusur.

Hcre hasar ve hcre lm

Bazen ok a* r fizyolojik bir stres veya baz patolojik uyar lar, adaptasyon s n rlar n a*ar veya adaptasyon olamazsa hcre zedelenmesi olarak adland r lan olaylar zinciri geli*ir. Hcre zedelenmesi belli bir noktaya kadar geri dnebilir, uyaran yeteri kadar *iddetli ise geri dn*msz zedelenme olu*ur ve hcre lr. HCRE ZEDELENME MEKAN"ZMALARI Hcre zedelenmesi birok yolla gerekle*ebilir ve herhangi bir nedenle olu*an zedelenmede biokimyasal olaylar ve sonucunda geli*en belirtiler kompleks olup di-er hcre ii yollarlada i ie gemi*tir. Bu nedenle nedeni ve etkilerini ortaya karmak g olabilir. Ancak genel kurallar a*a- daki gibi zetlenebilir. Hasarlay c etkene hcresel yan t, etkenin tipi, sresi ve *iddetine ba-l d r. Hcre hasar n n sonular hcrenin tipi, durumu, adaptasyon kapasitesine ve genetik zelliklerine ba-l d r. Hcrenin beslenme ve hormonal durumu ve onun metabolik ihtiyalar , hasara yan t da nemlidir. Birok uyaran iin kesin biokimyasal yerleri i*aret etmek gtr ancak drt hcre ii sistem zellikle yaralan r. 1) 2) 3) 4) Hcre membran btnl-, hcre ve hcre organellerinin ionik ve ozmotik dengesi buna ba-l d r. Aerobik solunum, mitokondrial oksidatif fosforilasyon ve ATP olu*umu. Protein sentezi Hcrenin genetik aparat

Hcrenin yap sal ve biokimyasal elementleri birbiri ile yak ndan ili*kilidir. Bu nedenle bir odaktaki hasar sekonder olarak di-er odaklar da etkileyerek geni* etkilere yol aar. Hcresel fonksiyonlar hcre lmnden nce kaybolur. Hcre hasar n n morfolojik de-i*iklikleri hcrede baz kritik biokimyasal sistemlerin bozulmas ndan sonra grnr hale gelir. ldrc hasar n morfolojik bulgular , geri dn*ml hasar n geli*mesinden daha ok zaman al r. Hcre *i*mesi geri dn*ml bir hasard r ve dakikalar iinde grlebilir. Hcre lmnn * k mikroskobik bulgular miokardda total iskemiden 10-12 saat sonraya kadar grlmez, geri dn*msz hasar ise bilgilerimize gre 20-60 dakika iinde olu*ur. Bu hasarlar farkl yollarla (biokimyasal, patolojik vb.) saptanabilir.

Genel biokimyasal mekanizmalar. Patolojik mekanizmalar baz ajanlar iin belirlenmi* olmakla birlikte, birok ajan iin kesin mekanizmalar tam net de-ildir. Ancak incitici ajan ne olursa olsun, nemli genel biokimyasal yollar a*a- da zetlenmi*tir. ATP tkenmesi: ATP formundaki yksek enerjili fosfat, hcrenin pekok yap m ve y k m reaksiyonlar iin gereklidir. Bunlar hcre membran ndan ta* ma, protein sentezi, lipogenez, fosfolipid dngs iin gerekli reaksiyonlar d r. ATP iki yolla retilir. Memeli hcrelerinde nemli olan oksidatif fosforilasyonudur. 3kinci yol glikolitik yoldur, glikoz kullan l r. ATP eksikli-i ve azalm * ATP sentezi, iskemik ve toksik hasar n yayg n sonucudur. ATP tketilmesi hcredeki pekok sistemde yayg n etkilere sahiptir. Plazma membran ndaki enerji ba- ml sodyum pompas n n aktivitesi azal r. Sodyum hcre iinde birikir ve potasyum hcre d * na s zar. 3zoosmatik suyun al nmas ile hcre i er. Hcre *i*mesinin di-er nedenleri katabolitlerin de birikmesidir. Hcresel enerji metabolizmas de-i*ir. Oksijen seviyesi d*t-nde oksidatif fosfarilasyon sona erer ve hcrede enerji retimi glikolize dayan r. Sonuta glikojen depolar h zla azal r. Glikoliz laktik asit ve inorganik fosfatlar n art m ile sonulan r, hcre ii pH' d*er. 4

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

Sonraki olay protein sentez aparat n n yap sal paralanmas nda grlr (pH ve ATP azalmas ), protein sentezi azal r. Hcre iinde lipitlerin birikimi grlr. Kalsiyum pompas yetersizli-i ortaya kar va Ca hcrede artar

.rreverzibl mitokondrial hasar: Memeli hcreleri glikolitik yeteneklerine ra-men uzun sreli ya*am iin oksidatif metabolizmaya zorunlu olarak ba- ml d r. Bu nedenle mitokondrinin tamir edilemez hasar , en sonunda hcreyi ldrr. Direkt veya indirekt olarak hipoksi, toksinlerde dahil olmak zere zedeleyici uyaranlar n tmnde mitokondriler nemli hedeftir. Mitokondriler sitozolik kalsiyumun artmas , oksidatif stres, fosfolipidlerin paralanmas , lipid y k m rnleri ile de hasarlanabilir ve ATP olu*amaz. Mitokondrial hasar sitozol iine sitokrom c ka * ile birliktelik gsterebilir, bu di-er lm *ekli olan apopitozu tetikleyebilir. Hcre ii kalsiyum dengesinin bozulmas : Hcre iinde kalsiyumun artmas (Ca+2) hcreye potansiyel zararl etkilere sahip ok say da enzimi aktif hale geirir. Kalsiyumun aktive etti-i enzimler fosfolipazlar (membran hasar na yol aar), proteazlar (membran ve sitoiskeletal proteinleri paralar), ATP'azlar (ATP tketilmesini h zland r r), endonkleazlard r (kromatin paralanmas ). Bu enzimler hcre hasar na neden olurlar.

Oksijen ve oksijen kaynakl serbest radikaller: Oksijen ATP yap m iin gereklidir. Hcreler oksijenden enerji olu*tururken az miktarda olsa zararl yan rnler (reaktif oksijen trevleri- serbest oksijen radikalleri) olu*tururlar. Bunlar lipidler, proteinler, nkleik asitlerle birle*ip hcreyi hasarlayabilir. Membran hasar nda nemli mekanizmalardan biridir. 3skemi ve reperfzyon hasar yan s ra kimyasal ve radyoaktif zedelenme, oksijen ve di-er gazlar n toksisitesi, hcresel ya*lanma, fagositik hcrelerin mikroplar ldrmesi, inflamatuar hasar, makrofajlarla tmr y k m ve di-er olaylarda da grlr. Serbest radikaller d * yrngesinde tek payla* lmam * elektron ta* yan kimyasal rnlerdir. Bu stabil olmayan durumun yaratt enerji, organik veya inorganik kimyasallar, proteinler, lipitler, karbonhidratlar gibi kom*u molekllerle reaksiyonlarla serbestle*ir. Bu molekller hcre membran ve nkleik asitlerde anahtar molekllerdir. Bu molekller ayr ca otokatalitik reaksiyon olu*turur (srekli serbest radikale dn*m). Hcrede serbest radikallerin olu umunun ba lamas", 1) 2) 3) Normal metabolik olaylar s ras nda grlen oksidasyon redksiyon reaksiyonlar nda. Bu olayda az miktarda toksik ara rnler olu*ur. Bunlar superoksit anyon radikaller (O2-), hidrojen peroksit (H2O2) ve hidroksil ionlar d r (OH*). Demir ve bak r gibi transisyonel metaller (de-erlilikleri de-i*en metaller) hcre ii reaksiyonlar s ras nda veya Fenton reaksiyonu s ras nda serbest radikalleri katalize ederken serbest elektronlar verir veya al r. Nitrik asit (NO) nemli bir kimyasal mediatrdr. Endotelial hcreler, makrofajlar, nronlar ve di-er hcre tipleri taraf ndan olu*turulur. Serbest radikal gibi rol alabilir. Radyant enerjinin emilimi, (ultraviyole * k, x * n ) Ekzojen kimyasallar veya ilalar n enzimatik metabolizmas . Karbon tetraklorr'n (CCl4) karbon triklorr'e (CCl3*) dnmesi Membranlar"n lipid peroksidasyonu. Lipid serbest radikal birle*imi ile kendileri reaktif olan peroksidler olu*ur. Bunlar yayg n membran organel ve hcre hasar na neden olan otokatalitik reaksiyona neden olur. Proteinlerin oksidatif modifikasyonu. Protein apraz ba-lar olu*umu paralanma veya aktivie kayb ile sonulan r DNA da lezyonlar. DNA'da tek zincirde k r lmalar olu*turur, hcre lmn, ya*lanmas n ve kanser olu*umunu art r r.

Bu reaktif rnlerin etkileri olduka geni*tir. Fakat 3 reaksiyon zellikle hcre hasar ile ili*kilidir.

Hcreler serbest radikalleri uzakla*t rmak iin ok say da mekanizmaya sahiptir ve bylece zedelenmeyi azalt r. Serbest radikaller stabil de-ildir ve genellikle spontan olarak gcn kaybeder. Ayr ca birok enzimatik ve nonenzimatik sistem serbest radikal inaktivite reaksiyonlar na kat l r (Antioksidanlar (A, E ve C vitamini), Demir ve bak r, bir seri enzim (katalaz, speroksit dismutaz, glutatyon peroksidaz). Bir ok patolojik olayda serbest radikallerin olu*turdu-u son etkiler serbest radikal olu*umu ve sonlanmas aras ndaki net dengeye ba-l d r. Bu dengenin bozulmas oksidatif stres olu*turur. nceden sylendi-i gibi serbest radikaller birok patolojik ve fizyolojik olayda bulunur.

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

Membran permiabilitesinde defektler: Membran geirgenli-inin kayb , hcre hasar n n tm formlar nda grlen bir bulgudur. Bu ATP tketilmesi, fosfolipazlar n kalsiyum arac l kl aktivasyonunu sonucunda veya direkt etkilerle olabilir. Bu tip hasar mitokondri, plazma membran gibi di-er hcresel membranlar da etkileyebilir. Bir ok biokimyasal mekanizmalar membran hasar na katk da bulunur. Mitokondrial fonksiyon bozuklu-u: mitekondrial permiabilite de-i*imi ve (fosfolipit sentez bozuklu-u) Membran fosfolipitlerinin kayb : Fosfolipaz aktivasyonuna veya fosfolipitlerin sentezinde azalmaya sekonder olabilir. Hcre iskeletinde anomaliler: Hcre iskeleti filamanlar plazma membran n hcre iine ba-layan ba-lard r. Sitozolik kalsiyumun art * ile proteazlar n aktivasyonu burada hasara neden olabilir. Reaktif oksijen rnleri: Serbest oksijen radikalleri hcrede zedelenmeye neden olan a* r toksik molekllerdir. Lipit y k m rnleri: Membranlarda permiabilite veya elektrofizyolojik de-i*ikliklere neden olurlar (deterjan etkisi). Hcre ii aminoasitlerin kayb : Hipokside irreverzibl hasardan koruyan baz aminoasitlerin (glisin) kayb grlr, bu membran hasar na yard mc olur.

REZERZ BL ve RREVERZ BL HCRE ZEDELENMES

Hcre lmne giden molekler mekenizmalar n anla* lmas a*a- daki nedenlerden dolay gtr. 1) Bir hcreyi zedeleyen birok yol bulunur ve hepsi lmcl de-ildir, 2) Hcre ii organeller ve molekller aras s k ili*ki bulunur ve primer olay sekonder de-i*ikliklerden ay rt etmek gtr, 3) reverzibl de-i*iklikten irrevezibl de-i*ikli-e gei*i belirleyen nokta tam olarak bilinmemektedir. Ancak genel olarak drt hcre sisteminin zellikle etkilendi-inden bahsetmi*tik. 1. 2. 3. 4. Hcre membran btnl-,. Aerobik solunum ve ATP olu*umu. Protein sentezi Hcrenin genetik aparat

Bunlardan birinin bozulmas normal *artlarda tolere edilebilinir ve hasarlay c ajan ortadan kalkarsa olay geriye dner. Kal c ve a* r zedelenme hcre e*i-ini a*ar ve irreverzibl de-i*ikli-e neden olur. 3rreverzibl zedelenme morfolojik olarak mitokondrilerde *iddetli *i*me, plazma membran nda a* r hasar ve lizozomda *i*me ile karakterlidir. Mitokondrial matrikste byk, kmele*mi* amorf dansiteler geli*ir. Membranlardan protein, enzim, koenzim ve ribonkleik asitlerin kayb vard r. ATP'nin olu*umu iin gerekli metabolitlerde s zd r l r, yksek enerjili fosfatlar n daha ileri kayb olur. Bu dnemde lizozomal membranlarda hasar gzlenir. Enzimlerini sitoplazmaya ka r r, bunlar n aktivasyonu hcrenin komponentlerinin enzimatik sindirilmesine yol aar. lmden sonra hcre komponentleri ilerleyici olarak paralan r, di-er hcreler taraf ndan fagosite edilir veya ya- asitlerine paralan r. Ya- asitleri kal nt lar n n kalsifikasyonu ile kalsiyum sabunlar olu*umu grlebilir. Bu arada intraselller enzimlerin ve proteinlerin plazmaya gemesi klinik olarak nem ta* r. Organa spesifik bu molekllerin artm * serum dzeyleri organ hasar n saptamada nem ta* r. rne-in kanda kalp kas enzimlerinin saptanmas ile kalp kas hasar n n (infarkts) saptanmas gibi. rreverzibl zedelenme mekanizmalar ; 3ki olay irreverzibiliteyi karakterize eder. Birincisi belirgin ATP azalmas n n neden oldu-u olaylar geri dndrmede yetersizlik. 3kincisi membran fonksiyonunda belirgin bozukluk geli*imidir. Geri dn ml zedelenme ve nekrozun morfolojisi Tm stresler ve zarar verici etkiler, ilk olarak molekler dzeyde etkilerini gsterirler. Hcre zedelenmesi veya lmnn morfolojik bulgular n n saptanma zaman , bunlar saptamada kullan lacak olan metodun duyarl l - na de-i*ir. Histokimyasal veya ultrastruktrel tekniklerle de-i*iklikler iskemik zedelenmeden k sa zaman sonra grlr. Halbuki * k mikroskobu veya makroskobik olarak grlmesi iin gereken zaman olduka uzundur (saatler gnler). Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005 6

Reverzibl hasar n morfolojisi I* k mikroskobu ile iki reverzibl hasar tipi tan nabilir. Hcre i mesi ve ya s" de i iklik. Hcre *i*mesi, hcreler ion ve s v dengesini srdrmeye muktedir de-ilse saptan r. Ya-s de-i*iklik hipoksik hasarda, toksik veya metabolik zedelenmenin de-i*ik formlar nda grlr. Bu de-i*iklik hcre ii birikimlerde anlat lm *t r. Morfoloji: Hcre i mesi, hemen hemen tm hcre zedelenmelerinde ilk bulgudur. I* k mikroskobik olarak tan nmas zordur. Tm organda grlebilir. I* k mikroskobik incelemede sitoplazmada kk *effaf vakuolller grlr. Bu nonletal zedelenme hidropik dejenerasyon veya vakuoler dejenerasyon olarak da isimlendirilir. Hcre *i*mesi reverzibldir. Reverzibl hcre zedelenmesinin ultrastrktrel de-i*iklikleri elektron mikroskobi bulgular d r. Bunlar 1) Plazma membran de-i*iklikleri, tomurcuklanma, yuvarlakla*ma, mikrovilluslar n *eklinin bozulmas , myelin figr olu*umu, hcreler aras nda ba-lar n gev*emesi 2) mitokondrial de-i*iklikler, *i*me, erime, kk fosfolipidden zengin amorf dansitelerin grlmesi 3) endoplazmik retikulumun dilatasyonu polisomlar n ayr lmas ve kmelenmemesi 4) nkleer de-i*iklikler granler ve fibriler elemanlar n ayr lmas d r. Nekrozun morfolojisi Nekroz ya*ayan dokuda byk lde ldrc dzeyde hasarlanm * hcrede enzimlerin ilerleyi paralay c etkisinden olan ve lm takip eden morfolojik de-i*iklikler spektrumunu gsterir (Fiksatif iine konan hcreler ldr, ancak nekrotik de-ildir). Yayg n olarak kullan ld - gibi, nekroz irreverzibl ekzojen zedelenme sonucunda makroskobik ve histolojik olarak grlen hcre lmdr. En yayg n ortaya k * biimi koagulasyon nekrozudur. Sitoplazmik proteinlerin denatrasyonu, hcre organellerinin paralanmas ve hcre *i*mesi ile karakterizedir. Nekrozun morfolojik grnm birlikte grlen temel iki olay sonucunda olu*ur. Hcrenin enzimatik sindirimi ve proteinlerin denatrasyonu. l hcrenin kendi lizozomlar ndan kaynaklanan katalitik enzimlerle sindirilmesi otoliz veya alana gelen lkositlerin enzimleri ile sindirilmesi heteroliz'dir. Bu olaylar n geli*imi iin saatler gereklidir. Morfoloji: Sitoplazmadaki de i iklikler; Nekrotik hcrel sitoplazmas artm * eozinofili gsterir. Hcre normal hcreye gre daha cams homojen grn*te olabilir. Enzimler sitoplazmik organelleri sindirdi-inde, sitoplazma vakuoll ve di*lenmi* grnmdedir. Son olarak l hcrede kalsifikasyon meydana gelir. Nkleer de i iklikler DNA'n n nonspesifik y k lmas na ba-l olarak *ekilden biri olarak grnr. Nkleusun bazofilisi kaybolur, karyolizis. 3kinci de-i*iklik apopitozda da grlr piknoz'dur. Nkleer klme, bazofilide art *t r. nc patern karyoreksis olarak bilinir, piknotik veya parsiyel piknotik nukleus paralan r. Nekrotik hcre kitlesinin birok morfolojik grnm olabilir. Koagulasyon nekrozu; Koagulasyon nekrozu hi de-ilse birka gn iin koagule hcrenin temel d * grnmnn korundu-unu gsterir. Etkilenen doku hayal halinde grlr. Zedelenme ve sonras nda artan hcre ii asidoz, yaln zca yap sal proteinleri de-il, enzimatik proteinleride denatre eder ve hcrenin proteolizi nlenir. Koagulasyon nekrozu, beyin hari tm dokularda hipoksik hcre lm iin karakteristiktir, kalp, dalak, bbrek gibi solid organlarda iyi grlr. Likefaksiyon nekrozu Fokal bakteriyel, aras ra mantar infeksiyonlar nda karakteristiktir. Bu ajanlar inflamatuar hcrelerin birikimi iin gl uyar lara sahiptir. Kesin olamayan nedenlerle beyinde de hcrelerin hipoksik lm likefaksiyon nekrozu olu*turur. Likefaksiyon l hcreleri tamamen sindirir. Sonuta doku likid, viskz bir kitleye dn*r. ayet olay akut inflamasyon ile ba*lam *sa materyal py olarak adland r l r, l yang hcrelerinin varl - nedeniyle s kl kla kremsi sar renktedir. Kazeoz nekroz Koagulasyon nekrozunun ayr bir formudur ve ok s kl kla tberkloz enfeksiyonunda kar* la* l r. Kazez deyimi nekroz alan n n makroskobik grnmnden kken al r (beyaz ve peynirimsi). Mikroskopik olarak nekrotik odak fragmente koagule hcrelerden olu*an, amorf granler debri ve bunu evreleyen granlamatoz reaksiyon olarak adland r lan inflamatuar yan ttan olu*ur.

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

Hcre hasar formlar Bu genel kavramlardan sonra hcre hasar n n iki tipi zerinde duraca- z. 1) "skemik veya hipoksik hasar 3skemi en s k grlen hcre hasar tipidir. Belirli dokular n damar yata- ndaki kan ak m n n azalmas n ile iskemi ortaya kar. Glikolitik enerji retiminin devam edebildi-i hipoksiye z t olarak iskemi, glikoliz iin gerekli maddelerin ula* m n da iine al r. 3skemik dokularda glikolitik maddeler tkendikten veya metabolitlerin ta* namamas sonucunda glikolitik aktivite inhibe olduktan sonra, anaerobik enerji retimi durur. Bu nedenle iskemi, hipoksiden daha h zl dokular hasarlar. Hipoksinin ilk atak noktas hcrenin aerobik solunumudur. Hcre iinde oksijen azald - nda oksidatif fosforilasyon d*er ve ATP retimi azal r. ATP tketilmesi hcredeki pekok sistemde yayg n etkilere sahiptir. Plazma membran ndaki enerji ba- ml sodyum pompas n n aktivitesi azal r. Sodyum hcre iinde birikir ve potasyum hcre d * na s zar. 3zoosmatik suyun al nmas ile hcre i er. Hcre *i*mesinin di-er nedenleri katabolitlerin de birikmesidir. Hcresel enerji metabolizmas de-i*ir. Oksijen seviyesi d*t-nde oksidatif fosfarilasyon sona erer ve hcrede enerji retimi glikolize dayan r. Sonuta glikojen depolar h zla azal r. Glikoliz laktik asit ve inorganik fosfatlar n art m ile sonulan r, hcre ii pH' d*er. Sonraki olay protein sentez aparat n n yap sal paralanmas nda grlr (pH ve ATP azalmas ), protein sentezi azal r. Hcre iinde lipitlerin birikimi grlr.

Reverzibl hcre zedelenmesinde fonksiyonel belirtiler grlebilir. Kalp kas n n koroner t kanmas ndan sonraki 60 saniye iinde kas lmas biter. Halbuki kas lamama hcre lm anlam na gelmez. 3skemi srerse mitokondrial fonksiyon daha da bozulur ve membran permiabiliteside artar, daha fazla de-i*iklikler olu*ur. 3skemi veya oksijen eski haline gelirse bu reverzibl de-i*iklikler dzelir. Ancak iskemi devam ederse geri dn*msz hasar meydana gelir. skemi/reperfzyon hasar Belli durumlar alt nda nceden iskemik duruma getirilmi* fakat lmemi* hcredeki kan ak m dzeltildi-inde zedelenme dzelece-ine dahada artar. Sonu olarak dokular iskemik hasar sonucunda irreverzibl olarak kaybolmaya devem eder. Buna iskemi-reperfzyon zedelenmesi denir, zelikle nemlidir. Hcre yap sal olarak korunmu* ve nekroz henz olu*mam *t r. Ancak biokimyasal olarak etkilenmi*tir ve reperfzyon s ras nda hcre btnl-n kaybeder. Bu baz klinik durumlarda etkilidir. Birok mekanizmalar ileri srlm*tr. Serbest radikallerin olu*mas sonras nda yeni hasar geli*ir. Oksijenin yeniden kullan m ile, veya olay yerine gelen yang hcrelerinden kaynaklanan oksijen trevleri. Reaktif oksijen rnleri, mitokondrial permiabilite de-i*imini daha ileri ynlendirebilir. Bu hcrelerde anti oksidan mekanizmalarda etkilenmi*tir. Tekrar kanlanma ile Ca gelir ve hcre ii kalsiyum dengesi sa-lanamad - ndan Ca etkili yollar aktive olur ve hcre btnl- kaybolur. 3skemik hasar sitokinlerin retimi, hipoksik parankimal ve endotelial hcrede artm * adezyon moleklleri ekspresyonu ile birliktedir. Bu ajanlar inflamasyona neden olur ve bu hcreler direkt hasar yan s ra sebest radikal art * nada yol aarak ek zedelenmeye neden olur. Son veriler kompleman sistemininde olaya kar *t - n gstermektedir.

Kimyasal zedelenme 3ki genel mekanizmadan biri ile hasar olu*turur. Baz kimyasallar kritik molekler ieri-e veya hcresel organele ba-lanarak direkt etkili olurlar. Bu durumla genellikle kimyasallar kullanan, emen, salg layan ve konsantre eden hcrelerde daha ok hasar meydana gelir. Civa klorrde gastrointestinal sistemde ve bbrekte bu grlr. Antikanser ilalar ve antibiotikler benzer yollarla etkili olur. Birok kimyasal biyolojik olarak aktif de-ildir, reaktif toksik metabolitlere evrilerek etkili olur. Karbon tetraklorr kuru temizleme endrstrisinde s kl kla kullan l r. CCl4'n toksik etkisi serbest radikal olan CCl3'e dn*m sonras nda olur. Bu de-i*iklikler granlsz endoplazmik retikulumda olu*ur.

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

Apopitoz Programlanm

hcre lm

Apopitoz hcre ii iyi dzenlenmi* bir program ile hcre l-mdr. Birok zellikler apopitozu, koagulasyon nekrozundan ay rd ettirmesine ra-men, belli yayg n mekanizmalar ile st ste gelir ve payla* l r. Ek olarak baz hcre lm tipleri uyaran n yo-unlu-u ve sresine, lm olay n n h z na, etkilenen hcrenin ATP tketim yo-unlu-una ba-l olarak apopitoz veya nekroz gsterir. (apoptozis-intihar, nekroz-cinayet) Tablo Nekroz ve apopitoz genel zellikleri zellik Hcre boyutu Nukleus Hcre zar Hcresel ierik 3nflamasyon Fizyolojik veya patolojik rol Tan mlamalar ve nedenler Apopitoz koordine, internal kontrollu, gen rnlerinin dzenledi-i bir seri olay n aktivasyonu ile istenmeyen hcrelerin elimine edilmesi olay d r. Genel olarak fizyolojik, patolojik ve adaptif olaylar s ras nda grlr. Fizyolojik olaylar Embriolojik geli*im s ras nda Hormon ba- ml doku involusyonu prolifere hcre populasyonunda delesyonu Host hcrelerin lm akut inflamasyonda polimorf nveli lkositler, immun olaylarda lenfositlerin eliminasyonu oto reaktif lenfositlerin lm sitotoksik T hcreleri ile hcre lm virs enfekte veya neoplastik hcreler e*itli nedenlerle hasarlanm * hcreler radyasyon ve sitotoksik antikanser ilalar onar lamayan DNA hasar Virs enfekte hcreler viral hepatitde l karaci-er hcreleri Councilman cisimleri olarak bilinir. Patolojik atrofi, Kanal obstrksiyonu sonras nda parankimal organlarda olan atrofide, pankreas, paratiroid ve bbrekte oldu-u gib Tmral hcrelerinin lm Nekroz olay na apopitozda eklenebili Nekroz Geni*leme (*i*me) Piknoz, karyoreksis karyolizis Btnl- bozuk Enzimatik sindirim sk Patolojik apopitoz Klme (bzlme) Fragmantasyon Korunmu*, yap sal bozukluk korunmu* yok S kl kla fizyolojik, patolojik olabilir

Patolojik olaylar

Apopitozdaki morfolojik ve biokimyasal olaylar. Morfoloji: Baz lar elektron mikroskobunda daha iyi grlen a*a- daki olaylar apopitozu karakterize eder. Hcre bzlmesi. Hcre daha kk boyutttad r, sitoplazma yo-undur, organeller greceli olarak normal olmalar na ra-men daha s k paketlenmi*tir. Kromatin kondansasyonu. Bu apopitozun en karakteristik zelli-idir. Kromatin periferde nkleer membran n alt nda e*itli *ekil ve byklklerde, iyi s n rl , yo-un kitleler olarak kmelenir. Nukleus ise iki veya daha fazla paraya ayr labilir. Sitoplazmik baloncuklar veya apopitotik cisimlerin olu*umu. Apopitotik hcre ilk nce sitoplazmik baloncuklar gsterir. Daha sonra ise ok say da nkleer para ierebilen membranla evrili sitoplazma ve organel parac klar na dn*r.

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

Apopitotik cisimler ve hcrelerin fagositozu. Yak ndaki kom*u hcreler, parankimal hcreler ve makrofajlar bunlar fagosite eder. Apopitotik cisimler h zla lizozomlar iinde paralan r, kom*u hcreler migrasyonla veya prolifere olarak apopitotik hcrenin bo*lu-u doldurur.

Histolojik incelemede hematoksilen eozin ile boyanm * dokularda, apopitoz tek hcreyi veya hcre kmelerini tutar. Apopitotik hcreler yuvarlak veya oval, yo-un eozinofilik sitoplazmal dens nkleer kromatin paralar ile birlikte grlr. Hcre klmesi ve apopitotik cisimlerin olu*mas h zl d r ve paralar h zla fagositoza edilir, paralan r veya lmene dklr. Histolojik kesitlerde grnr olmadan nce dokuda anlaml apopitoz meydana gelebilir. Ek olarak apopitoz nekrozdan farkl olarak inflamasyon olu*turmaz ve buda histolojik olarak saptanmas n gle*tirir. Mekanizmalar Apopitoz de-i*ik olaylarla aktive olur. Ba*lang faz iin sinyal gereklidir ve bu sinyaller ekstrensek reseptr arac l kl veya intrensek mitokondrial yolla olabilir bu iki yol kaspazlar aktive eder. Ekstrensek (lm reseptr arac"l"kl") yol. De-i*ik hcrelerin yzeyindeki lm reseptrlerinin tutulmas ile bu patika ba*lar. Bunlar tmr nekroz faktr reseptr ailesinden lm reseptrleridir. Tip 1 tmr nekroz faktr reseptr ve Fas olarak bilinen protein en nemlileridir (CD95). Bunlara ba-lanma ile kaspazlar tetiklenir.

.ntrensek mitokondrial yol Artm * mitokondrial permiabilite ve apopitoz ncs molekllerin sitoplazmaya gemesi isonucunda olur. Byme faktr ve di-er ya*am sinyalleri, anti-apopitotik protein olu*umuna yol aar. Uygulama faz- .NFAZ. Yayg n olu*um faz , gerek lm program n olu*turur ve proteazlar n kaspaz ailesi byk lde gerekle*tirir. Apopitozun bu faz son yoldur, proteolitik bir kaskatt r. Kaspazlar hcre iskeleti ve nkleer matriks proteinlerini paralayarak hcre iskeletini paralar.

Protein paralanmas". Apopitozun spesifik bir zelli-i kaspaz olarak adland r lan bir enzim grubu ile protein hidrolizidir. l hcrelerin fagositozla ta "nmas". Apopitik hcreler plazma membranlar n n d * nda fosfotidil serin ve trombospondin gsterirler. Bu de-i*iklikler proinflamatuar hcresel ierik sal nmaks z n, l hcrenin, makrofajlar ve di-er kom*u hcreler taraf ndan fagositoz iin erken tan nmas na olanak verir. Apopitoz rnekleri Byme faktr eksikli inden sonra- hormon sensitif hcreler ve lenfositler, intrensek yol DNA hasar" arac"l"kl"- radyasyon ve kemoteraptik ajanlar DNA hasar yapar ve p53 olu*umuna neden olur. Tmr nekroz faktr ailesinden reseptrlerle apopitoz- Fas (CD95) reseptrleri ve ligandlar birle*imi Sitotoksik T lenfosit arac"l"kl" apopitoz- Perforin ve granzim B yan s ra FasL ile apopitoz olu*ur

Disregle apopitoz birok hasta- n n komponenti olarak grlr. Esas olarak iki grup hastal k disreglasyonla ortaya kar. Apopitozun inhibe oldu u ve artm" hcre ya am"n"n oldu u hastal"klar. Uygunsuz olarak apopitoz h z nda azalma anormal hcrelerin ya*am sresini artt r r. 1) kanser, zellikle p53 mutasyonlar nda art * veya meme, over prostat gibi hormon ba- ml tmrlerle birliktelerse 2) otoimmun hastal k, *ayet otoreaktif lenfositler immun yan ttan sonra ta* nmazsa otoimmun hastal k olu*umunda art * olu*turabilirler.

Artm" apopitoz ve a "r" hcre lm ile birliktelik gsteren hastal"klar. Bu hastal klar belirgin normal veya koruyucu hcre kayb ile karakterizedir. 1)Nrodejeneratif hastal klar. Spinal muskuler atrofide oldu-u gibi spesifik nron grubu kayb ile birliktedirler. 2) 3skemik hasar myokard infarkts veya *ok gibi 3) virslerin olu*turdu-u lenfosit eksikli-i A3DS- edinilmi* immun yetmezlik sendromunda oldu-u gibi.

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

10

Hcre zedelenmesine organel yan tlar (sub selller yan tlar)

Belli durumlar hcre organellerinde veya iskeletinde farkl de-i*ikliklerle birliktedir. Bu de-i*ikliklerin baz lar akut ldrc zedelenme ile birliktedir. Di-erleri spesifik denge mekanizmalar veya selller organelleri ieren adaptif yan tlard r. Burada sadece bu de-i*ikliklerin ok yayg n veya enterasan olanlar ndan birka na de-inilecektir. Lizozom katabolizmas Primer lizozomlar mebranla evrili intraselller organellerdir, asit fosfataz, glkorinidaz, sulfataz, ribonkleaz ve kollaganaz gibi de-i*ik hidrolitik enzimleri ierir. Bu enzimler dz endoplazmik retikulumda sentezlenir ve golgi aparat iinde vezikllerde depolan r. Primer lizozomlar, sindirilecek materyali ieren membranla evrili vakullerle birle*ir ve sekonder lizozom veya fagolizozomlar olu*turur. Lizozomlar fagosite edilmi* materyalin y k lmas na iki yoldan biriyle kat l r. Heterofaji: Eksternal evreden materyalller genel olay olan endositoz yoluyla al n r. Partikllerin al n m fagositoz, znr ve kk makromolekllerin al n m pinositoz olarak adland r l r. Endosite edilen vakuoller ve onlar n ierikleri lizozomlarla birle*ir ve bu yutulan materyalin y k m ile sonulan r. Heterofaji ntrofil ve makrofajlarda yayg nd r. Bakterilerin ntrofil lkositlerce al nmas ve sindirilmesi rnek olarak verilebilir. Otofaji: Bu olayda, hcre ii organeller ve sitozol k s mlar ilk olarak sitoplazmadan ayr l r (sekestrize edilir). Bunlar endoplazmik retikulumdan olu*turulan otofajik vakuollerdir. Daha sonra primer lizozomlar veya golgi elementleri ile birlesip otofagolizozom olu*tururlar. Otofaji hcre zedelenmesi s ras nda, differansiasyon gibi hcrenin yeniden *ekilllenmesi, besleyici yoklu-u veya hormonal involusyon durumlar nda olu*an atrofiye giden hcrelerde yayg n olarak grlr.

Lizozomlar hcrenin tamamen metabolize edilemeyen anormal madddelerinin de depo edildi-i yerlerdir. Herediter lizozomal depo hastal klar e*itli makromoleklleri paralayan enzim yetmezliklerinde grlr. Anormal miktarda sindirilemeyen molekller vcudun tm hcrelerinde lizozomlar iinde birikir. Dz endoplazmik retikulumun indksiyonu (hipertrofi) Uzun sreli barbiturat kullan m tolerans n artmas na yol aar ve tekrarlanan dozlar ile giderek k salan uyku periodlar grlr. Hastalar tedaviye adapte olurlar. Bu adaptasyon ilac metabolize eden hepatositlerin (karaci-er hcreleri) dz endoplazmik retikulumunun artm * volumnne (hipertrofi) ba-l d r. Mitokondrial de#i$iklikler Mitokondrial disfonksiyon akut hcre hasar ve apopitozda nemli rol oynar. Ek olarak say , boyut ve *ekil de-i*iklikleri baz patolojik durumlarda grlr. rne-in hcre hipertrofi ve atrofisinde mitokondri say s nda artma veya azalma vard r. Mitokondri olduka byk ve anormal *ekle (megamitokondri) alkolik karaci-er hastal - ve beslenme yetmezli-inde ula*abilir. Onkositom (tkrk bezi, tiroid, bbrek, paratiroid) olarak adland r lan benign tmrler, hcreye farkl eozinofilik grnm veren yo-un geni*lemi* mitokondri ieren hcrelerden olu*ur. Hcre iskeleti anomalileri Hcre iskeleti 1) organellerin ve molekllerin hcre ii nakli, 2) temel hcre yap s n n (polarite) korunmas , 3) hcre hcre hcre hcre d * matriks sinyallerinin nukleusa nakli, 4) mekanik destek, 5) hcre hareketi 6) fagositoz iin nem ta* maktad r. Hcre iskeleti anomalileri hcrenin veya hcre ii organel hareketlerinde bozukluklar ve intraselller fibriler materyal birikimi ile ortaya kar. Burada birka rnek verilmi*tir. .nce flamentler: 3nce flamentler aktin, myosin, bunlarla birliktelik gsteren dzenleyici proteinlerden olu*ur. Fonksiyon gren ince flamentler lkosit hareketinin de-i*ik a*amalar nda nemlidir. Mikrotubller. Mikrotbul organizasyonunda defektler sperm motilitesini engeller ve erkek infertilitesine neden olur. Mikrotbller, mikroflamentler gibi lkosit migrasyonu ve fagositozun e*itli evrelerinde esansiyeldir. Ayr ca mitozda iplikikleri olu*turular. Solunum yolunda sillerin hereketinde nemlidir. .ntermedier filamentler. Bu komponetler, sitoplazmay organize eden ve hcreye uygulanan glere direnmeyi sa-layan, fleksibl intraselller yerle*im sa-lar. 3ntermedier filamentler be* s n fa blnr. Bunlar keratin flamentleri (epitel hcreleri iin karakteristik), nroflamentler (nronlar), desmin flamentleri (kas hcreleri), vimentin flamentleri (ba- doku hcreleri) ve glial flament (astrositler). Keratin flamentleri ve nroflamentlerin birikimi belli tip hcre hasar ile birliktedir. rne-in Mallory cismi, 11

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

alkolik hyalin di-er baz durumlarda da grlmesine ra-men, alkolik karaci-er hastal klar nda karakteristiktir, karaci-erde parankim hcrelerindeki intrasitoplazmik inklzyonlard r. Predominat olarak keratin flamentlerinden olu*tu-u d*nlr. Is $ok proteinleri Potansiyel zararlay c ajana kar* olu*an stress proteinleri belirlenmi*tir. Birok farkl uyarana kar* cevap olarak olu*yurulan bu proteinler proteinlerin k vr lmas , protein-protein komplekslerinin da- t lmas ve proteinlerin ta* nmas nda rol oynar. Bunlar n de-i*ik olaylarda nemli rolleri oldu-u d*nlmektedir. HCRE "" B"R"K"MLER Hcrede metabolik bozukluklarda grnmlerden biri e*itli maddelerin anormal miktarda birikmesidir. Depolanan rnler kategoride toplanabilir. 1) 2) 3) normal hcresel ierik a* r miktarda birikir su, lipid, karbonhidratlar ve protein, anormal madde birikir bu bir mineral veya infeksiyz ajan n rnleri gibi ekzojen kaynakl veya anormal sentez veya metabolizma rn olarak endojen kaynakl olabilir, melanin veya hemosiderin gibi endojen veya kmr tozu gibi ekzojen pigment olabilir.

Bu maddeler kal c veya geici olarak birikebilir. Bunlar hcre iin zarars z olabilir fakat bazen *iddetli toksiktirler. Bu maddeler sitoplazma iinde (s kl kla lizozomlarda) veya nukleusta olabilir. Baz durumlarda hcrenin kendisi anormal maddeyi depolarken, di-erlerinde basite vcudun ba*ka yerindeki patolojik olay n rnleri depolan yor olabilir. Birok durum non-neoplastik hcrelerde anormal hcre ii birikimle sonulan r. Biro-unda birikim olay genel tipe ayr labilir. 1) 2) Normal endojenik bir madde normal veya artm * oranda sentezlenir, fakat metabolizma h z onu azaltmak iin yetersizdir. Bu tipe rnek karaci-er hcrelerinde trigliseritlerin birikimi ile olan ya-s de-i*iklik rnektir. Normal veya anormal endojenik madde bu maddelerin metabolizma, ta* nma, paketlenme veya sekresyonunda genetik veya edinsel defektler sonucunda birikir. Lipit veya karbonhidrat metebolizmas nda rol alan spesifik enzimlerde genetik defekt olmas bu maddelerin genellikle lizozomlarda olmak zere sitoplazma iinde birikimine neden olur. Bunlar depo hastal klar olarak adland r l r. Bunlar n d * nda proteinlerin olu*umunda genetik defektler olmas ile uygunsuz *ekilde olu*an proteinler (alfa1 antitripsin ve hemoglobin S) birikebilir, hcre iskeletinde anomaliler (keratin, mallory cismi) olabilir. Anormal ekzojenik materyal depo edilir veya birikir. Hcre bu maddeyi paralayacak enzimatik aktiviteye veya di-er blgelere ta* yacak yetene-e sahip de-ildir. Karbon partiklleri ve silika partiklleri gibi

3)

3ntra selller birikimin do-as ve orjini ne olursa olsun, hcrelerde baz rnlerin depolanmas grlr. ayet bu birikim sistemik bozuklu-a ba-l ve kontrol alt nda ise birikim geri dn*mldr. Genetik depo hastal klar nda birikim ilerleyicidir ve hcrelerde a* r birikim olabilir ve baz durumlarda doku veya hastan n lmne yol aan, sekonder hasara neden olur. Lipidler Tm nemli lipid gruplar (trigliseritler, kolesterol ve kolesterol esterleri, fosfolipitler) hcrelerde birikebilir. Fosfolipitler nekrotik hcrelerde bulunan myelin figrlerin komponentidir. Ek olarak anormal lipid ve karbonhidrat kompleksleride birikir. En yayg n form trigliseritlerin birikimidir. Steatoz (ya s" de i iklik); Steatozis veya ya-s de-i*iklik parankim hcrelerinde trigliserit birikimini tan mlar. Bu s kl kla yametabolizmas nda nemli olan karaci-erde grlr. Fakat kalp, kas ve bbrektede grlebilir. Steozis nedenleri toksinler, protein malntrisyonu, diabetes mellitus, obesite ve anoksidir. Endrstriyel toplumlarda karaci-erde ya-s de-i*ikli-in en s k nedeni a* r alkol tketimidir. Karaci-erde trigliserit birikiminden farkl mekanizmalar sorumludur. Trigliseritlerin karaci-erde a* r birikmesi ya- asidi olarak girip, lipoprotein olarak kmas na kadar olan basamaklardan birinde defekt olmas ile olabilir. Bu defektler alkol, hepatotoksin gibi mitokondrial ve mikrozomal fonksiyonlar n de-i*mesi ile, CCl4 ve protein malntrisyonunda apoprotein sentezinin azalmas ile olur. Al k periferik depolardan ya- asidi mobilizasyonunu art rarak karaci-ere fazla trigliserid girimine neden olur. Ya-s de-i*ikli-in anlam , birikimin nedenine ve *iddetine ba-l d r. Hafif oldu-unda hcre fonksiyonunda etkisi olmayabilir. ok *iddetli oldu-unda hcresel fonksiyon azalabilir. Hcre iindeki vital olaylar irrevezibl olarak bozulmam *sa (CCl4 zehirlenmesi) ya-s de-i*iklik reversibldir. iddetli hasarda ya-s de-i*iklik hcre lmnn habercisi olabilir. Morfoloji: Ya-s de-i*iklik karaci-er ve kalpte ok s k grlr. Tm organlarda ya-s de-i*iklik parankimal hcrelerde bo* - a k "clear" vakuoller olarak grlr. Su ve polisakkaritlerin hcre iinde birikimide a k vakuoller olu*turabilir. Bu tip a k vakuol ay rt etmek iin zel teknikler gerekli olur. Lipidlerin ayr mlanmas rutin hematoksilen eozin kesitler iin yayg n olarak kullan lan Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005 12

parafin gmmede ya- zen maddelerden ka nmay gerektirir. Ya- gstermek iin donmu* doku kesitleri haz rlamak gerekir ve Sudan IV veya Oil red-O ile boyan r. Periodic acid- Schiff (PAS) reaksiyonu glikojeni gstermek iin spesifik bir anlam olmamas na ra-men s kl kla kullan l r. Clear vakuoller iinde ne ya-, nede polisakkaritler gsterilemezse su veya d*k protein ierikli s v oldu-u d*nlr. Kolesterol ve kolesterol esterleri Kolesterol hcresel metebolizmas olduka iyi dzenlenmi*tir. Birok hcre kolesterol ve kolesterol esterlerini hcre membran sentezi iin kullan r. Halbuki birikimler birok patolojik durumda histolojik olarak intraselller vakuoller olarak grlr. Aterosklerosis: Aorta veya byk arterlerin intimal tabakas nda aterosklerotik plaklarda, dz kas hcreleri ve makrofajlar lipit vakuolleri ile doludur. Ekstraselller birikim kolesterol kristalleri olarak grlr. Ksantomlar: Makrofajlar n iinde kolesterol birikimi edinilmi* ve herediter hiperlipidemik durumlarda da karakteristiktir. Kpks hcrelerin kmeleri deride, supepitelial ba- dokuda ve tendonlarda tmr benzeri kitleler *eklinde bulunur. Bunlara ksantom denir. 3nflamasyon ve nekrozda; hasarlanan hcrenin membran lipidlerinin makrofajlarca fagositozu ile kpk hcreleri olu*ur. Proteinler Hcre iinde a* r protein birikimi farkl nedenlerle olur ve lipit birikimlerinden azd r. Genellikle sitoplazma iinde yuvarlak eozinofilik damlalar vakuoller veya agregatlar halindedir. Elektron mikroskobunda amorf fibriler veya kristalin grnmdedir. Amiloidozun belli formlar gibi baz hastal klarda ayn proteinin hcre ii ve hcre d * birikimi grlr. Baz hcre ii birikimin nedenleri kesindir. Buna h zl metabolize etme kapasitesinin zerindeki a* r l klar rnek verilebilir. Proksimal tblllerdeki protein damlalar": 3drarda protein kayb ile karakterli bbrek hastal klar ile birlikte grlr. Glomerler filtreden a* r protein ka * olan hastal klarda protein geri emilimide artar. Normal sekretuar proteinin a "r" miktarda sentezi: Aktif immuglobulin sentezi yapan belli plazma hcrelerinde grlr. ER olduka geni*ler, Russell cisimleri olarak adland r lan byk homojen eozinofilik inklzyonlar olu*turur. Protein katlanma bozukluklar Proteinlerin polipeptid zincirlerinin ortaya k * ribozomlarda olur. Burada uygun tabakalanma olu*ur, tabakalanman n uygun *ekilde olmas protein fonksiyonu ve hcre organellerinden nakli iin kritiktir. Katlanma olay s ras nda parsiyel katlanm * ara formlar ortaya kar. Bunlar zellikle hasarlanabilir ve kendileri aras nda hcre ii kmeler olu*turur veya di-er proteinlerin yap s na kar * r. Normal durumlarda bu araformlar proteinlerle direkt ili*kiye giren moleklller taraf ndan stabilize edilir. Baz durumlarda farkli mekanizmalarla katlanma bozuklu-u olan proteinler birikir. Hcre ii yap m ve sekresyonda azalma olmas ; Alfa1 tripsin eksikli-inde parsiyel katlanm * ara formlar karaci-er hcrelerinde birikir. Nro dejeneratif hastal klarda (Alzheimer ve parkinson gibi) genetik mutasyonlar veya bilinmeyen evresel faktrlere ba-l anormal katlanm * proteinler birikir. Glikojen Glikojen sitoplazmada olan haz r enerji deposudur. A* r intraselller glikojen depositleri glikoz veya glikojen metabolizmas nda bozukluk olan hastalarda grlr. Klinik durum ne olursa olsun glikojen kitleleri sitoplazmada bo* vakuolller olarak grlr. Best Carmine veya PAS reaksiyonu ile boyama ile gl k rm z s -viole renk verir. Boyamadan nce diastaz reaksiyonu ile sindirim, glikojeni hidrolize eder ve boyanma kaybolur. Glikojen tm genetik birbiri ile yak n ili*kili global olarak glikojen depo hastal klar veya glikojenozlar olarak adland r lan hastal larda da hcre iinde birikir. Bu hastal klarda glikojen sentezinde veya y k m nda defektler sonucu sekonder hcre hasar ve lm ile birlikte masif depolanma olur. Pigmentler Pigmentler renkli maddelerdir ve baz lar vcutta sentezlenen endojen pigmenttir, normal hcre ieri-idir (melanin gibi) veya anormal zel durumlar alt nda hcrede birikirler. Vcud d * ndan gelen ekzojen pigmentler olabilir. Ekzojen pigmentler: En yayg n eksojen pigment karbon veya kmr tozudur. ehir hayat nda hava kirlilili-i nedenleri iindedir. Solundu-unda alveoller iindeki makrofajlar taraf ndan al n r ve lenfatikler ile trakeobron*ial blgedeki lenf d-mlerine ta* n r. Bu pigmentin birikimi akci-erleri (antrokozis) ve tutulmu* lenf nodlar n siyahla*t r r. Dvmeler derinin lokalize ekzojen pigmentasyonudur. Dermaya verilen pigmentler dermal makrofajlar taraf ndan fagosite edilir. Bunlar inflamatuar yan t olu*turmaz. Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005 13

Endojen pigmentler: Lipofussin, erimeyen bir pigmenttir ve lipokrom veya ya*l l k pigmenti olarak bilinir. Hcre fonksiyonlar iin hasarlay c de-ildir. nemi serbest radikal hasar ve lipid peroksidasyonunun gstergesi olmas d r. Latince fuscus- kahverengiden kken almaktad r. Melanin, endojen, hemoglobin kaynakl olmayan kahverengi siyah pigmentdir (yunancada melas- siyah kkenli). Pratik olarak melanin endojen kahverengi- siyah renkli tek pigment kabul edilebilir. Derinin rengini verir. Melanositlerde sentezlenir. Hemosiderin, hemoglobin kkenli alt n sar s -kahverengi granler pigmenttir, depoland - hcrede demiri olu*turur. Demir hcrelerde apoferritin denen ferritin miellerini olu*turan protein ile birlikte depolan r. Ferritin birok hcrede bulunur. Lokal veya sistemik demir fazlal - oldu-unda ferritin, * k mikroskobu ile kolayl kla grlen hemosiderin granllerini olu*turur. Normal durumlarda az miktarda hemosiderin kemik ili-inde, dalak ve karaci-erde eritrosit y k m nda aktif olarak rol alan organlarda mononkleer fagositlerde grlr A* r demir lokalize olay olarak veya sistemik bozukluklarda hcrelerde hemosiderin birikimine neden olur. Demir veya hemosiderinin lokalize a* r l - makroskobik kanamalar (hemoraji) veya *iddetli vaskler konjesyona e*lik eden kk hemorajilerden olur. Sistemik a* r demir ykleniminin nedeni ne olursa olsun, hemosiderin birok organ ve dokuda depolan r bu durum hemosidorozis olarak adland r l r. 1)Diettte artm * demir al n m , 2)demir kullan m n n azalmas (talassemi), 3)hemolitik anemi (a* r eritrosit y k m ), 4)kan transfzyonlar ile birlikte grlr. Morfoloji: Pigment hcre sitoplazmas nda kaba alt n sar s granller pigment olarak grlr. Pigmentasyon eritrosit y k m temel oldu-undan nce alandaki retikuloendotelial hcrelerde grlr. Sistemik hemosideroziste karaci-er, kemik ili-i, dalak ta mononkleer fagositlerde ve vcdun deri, pankreas, bbrek gibi di-er yerlerinde da- lm * makrofajlarda olur. Dokulardaki demir prusya mavisi histokimyasal reaksiyonu ile grnr hale geer. Sistemik hemosiderozisli birok olguda pigment parankimal hcrelerde hasara ve organ fonksiyonunda bozulmaya yol amaz. ok a* r demir birikimi hematokromatozis olarak adland r l r, karaci-er de fibrozis, kalp yetmezli-i ve diabetes mellitus ile sonlanan karaci-er ve pankreas hasar ile birliktedir. Bilirubin, safrada bulunan temel pigmentdir. Hemoglobinden derive olur, fakat demir iermez, Normal olarak olu*umu ve sekresyonu hayat iin nemlidir. Sar l k bu pigmentin doku ve hcrelerde a* r birikmesi ile olu*an yayg n klinik bozukluktur. Patolojik kalsifikasyon Patolojik kalsifikasyon az miktarda demir, magnezyum ve di-er mineral tuzlar ile birlikte kalsiyum tuzlar n n anormal depolanmas n gsterir. De-i*ik patolojik durumlarda grlen yayg n bir olayd r. Patolojik kalsifikasyonun iki formu bulunur. Distrofik kalsifikasyon Kalsiyum depolanmas ya*ama kapasitesi olmayan veya len dokularda oldu-unda distrofik kalsifikasyon olarak adland r l r. Kalsiyum kan dzeyi normaldir, kalsiyum metabolizmas nda bozukluk olmad - nda grlr. Kalsifikasyon ileri aterosklerozisteki ateromlarda ka n lmazd r. Ayr ca nekroz alanlar nda ve dejenere kalp kapakc lar nda olur. Histolojik olarak hematoksilen eozin boyama ile kalsiyum tuzlar bazofilik amorf granuler veya bazende kmelenmi* grnmdedir. 3ntraselller, ekstraselller veya heriki lokalizasyonda olabilirler. Metastatik kalsifikasyon Kalsiyum tuzlar ya*ayan dokularda depoland - nda metastatik kalsifikasyon olarak adland r l r. Hemen hemen daima hiperkalsemiye neden olan baz kalsiyum metabolizma bozukluklar nda grlr. Hiperkalsemi ayn zamanda distrofik kalsifikasyonu da artt r r. Hiperkalsemili hastalar 4 ana grupta toplan r 1) 2) 3) 4) Parathormon sekresyonunda art * (hiperparatiroidi veya baz tmrlerde ektopik sal n m). Kemik dokunun destrksiyonu. Kemik ili-inin primer tmrleri veya metastatik tmrler Vitamin D ili*kili hastal klar, D vitamin entoksikasyonu, sarkoidoz (makrofajlar D vitamini prekrsrlerini aktifler), Bbrek yetmezli-i sekonder hiperparatiroidizme yol aan fosfat tutulmas na neden olur.

Metastatik kalsifikasyon tm vctta grlebilir, fakat temel olarak mide mukozas , bbrekler, akci-erler, sistemik arterler ve pulmoner venlerin interstisyel dokular n etkiler. Olduka farkl lokalizasyonlarda olmalar na ra-men tm bu dokular zay f asittir ve internal alkali ieri-e sahip olmalar onlar metastatik kalsifikasyon iin e-ilimli k lar. Tm bu dokulardaki kalsiyum tuzlar morfolojik olarak distrofik kalsifikasyonda grlenleri and r r.

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

14

Hcresel Ya lanma Ya*lanma ile birlikte hemen hemen tm organ sistemlerinde fizyolojik ve yap sal de-i*iklikler olur. Ya*lanma genetik faktrler, diet, sosyal durum, ateroskleroz, diabet ve osteoartroz gibi ya*l l kla ilgili hastal klar n grlmesi gibi faktrlerle byk lde etkilenir. Hcresel ya*lanma hcre lmne veya hi de-ilse hcrenin hasara yan t verme kapasitesinde azalmaya yol aan ldrc olmayan hasar n y llarca ilerleyici birikimini yans t r. Hcrelerde ya*lanma ile ilgili de-i*ikliklerin olmas n n organizman n ya*lanmas n n komponenti oldu-una dair nemli kan tlar vard r. Hcre metabolik fonksiyonlar n n say s progressif olarak ya*la azal r ve ya*l hcrede baz morfolojik de-i*iklikler grlr. Selller ya*lanma ile ilgili birok mekanizmalar ileri srlmesine ra-men son gr*ler iki olay zerinde toplanm *t r. 1) 2) Ya*l l k zaman n genetik olarak saptayan saatin varl - (endojen molekler program) srekli ekzojen olumsuz etkilere maruz kalma ile hcresel ve molekler hasar n progressif birikimi.

Saat gr ya*lanma ile ilgili basit bir deneysel modelden geli*tirilmi*tir. Normal insan fibroblastlar doku kltrne yerle*tirildiklerinde s n rl blnme potansiyeline sahiptir. Blnen hcrelerin blnmelerini saymas yo-un ara*t rma alt ndad r ve iki mekanizma nemlidir. 1) 2) Kromozom sonlar n n tam olmayan replikasyonu (telomer k salmas ) Saat genleri. Genetik olarak ayarlanm * saatler ya*lanma h z ve zamanlamas n n kontrol ile ilgilidir

Metabolik olaylar, genetik hasar ve ya lanma Zamanlama ve genetik saatin nemine ek olarak hcrenin hayat sresi, hcre iinde grlen metabolik olaylardan sonra geli*en hcresel hasar ve bu hasar tamir iin kar* l k gelen molekler yan tlar aras ndaki dengeylede saptanabilir. Kk hayvanlar genellikle k sa hayat sresi ve yksek metabolik h za sahiptir. Bu trlerin hayat sresinin hayat boyunca toplam sabit metabolik tketime sahip oldu-unu d*ndrr. Antioksidan koruyucu mekanizmalar n azalmas hayat mrnn k salmas ile birliktedir. Koruyucu yan tlar n say s hcrede ilerleyici hazar ile z t olarak dengelenir. Hasarl DNA n n tan nmas ve tamiri nemli olanlardan biridir. Birok DNA hasar endojen DNA tamir enzimleri ile tamir edilmesine ra-men baz lar kal r ve hcre ya*lanmas ile birikir. Birok kan tlar ya*lanma olay nda DNA tamirinin nemli oldu-unu gstermektedir. Kmlatif metebolik hasar ve bu hasara yan t aras ndaki denge bizim hangi ya*ta oldu-umuzu saptar. Bu senaryoda ya*lanma, hasar birikiminin azalmas veya hasara yan t n artmas ile geciktirilebilir.

Hcre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege . T p Fak. Patoloji AD. rev2005

15