C peptide

Proinsulin
Insulin
MW 5808
A lanac
B lanac
PC2
(PC3)
PC3
Banting i Best 1921 Izolovali su insulin iz pankreasa
Insulin i glukagon
sekretuju elije
Langerhansovih
ostrvaca pankreasa.

Insulin - beta elije
Glukagon - alfa elije.
Somatostatin- delta .
DEJSTVA INSULINA
Metabolizam ugljenih hidrata
Poveava ulazak glikoze u elije ( mi. tk.,masno tk., jetra)
Poveava sintezu glikogena
Smanuje razgradnju glikogena
Smanuje glikoneogenezu
Metabolizam masti
Smanuje lipolizu
Poveava sintezu masnih kiselina
Poveava sintezu holesterola i LDL
Metabolizam proteina
Poveava transport aminokiselina
Poveava sintezu proteina
Smanuje razgradnju proteina

Metabolizam insulina
Sekretuje se u portalnu cirkulaciju
50% se razgrauje u jetri
50% se razgrauje u drugim ciljnim
tkivima i bubregu
Poluivot u plazmi: 3 - 5 min.
Glukagon
Primarni kontraregulatorni hormon
Jetra je glavni ciljni organ
Efekti su suprotni insulinu
Stimulie glikogenolizu,
Poveava glikoneogenezu
Stimulie ketogenezu i
Inhibira sintezu glikogena i lipogenezu

Povean izlazak glikoze iz jetre
Povean nivo glikoze u krvi

+
-
Muscle
and fat
+
-
LIVER
Muscle
and fat
Niska koncentracija glukoze stimulie sekreciju
glukagona, a inhibira sekreciju insulina
DIJABETES MELITUS
definicija-WHO
DM je metaboliki poremeaj
multiple etiologije koji se
karakterie hroninom
hiperglikemijom sa poremeajem
metabolizma ugljenih hidrata,
masti i proteina, a nastaje zbog
apsolutnog ili relativnog
nedostatka insulina.
Diabetes: 'dia' = through - 'betes' = to go
1500 pre nove ere - Drevni Egipani pronali su
brojna sredstva za izazivanje poliurije.

Hindusi su zapazili da se insekti i muve nakupljaju
na urin nekih osoba koji je bio sladak i to su
povezali sa izvesnim poremeajima.
1000 pre nove ere - Otac medicine u Indiji,
Susruta Hindus, postavlja dijagnozu DM.
Grci (Aretaeus, Celsus i Galen opisuju DM.
Diabetes: 'dia' = through - 'betes' = to go
1798. god. John Rollo dokazuje povien
eer u krvi.
1889. god. Mehring i Minkowski izazivaju
pankreatektomiju u pasa eksper. DM.
1921. god. Banting i Best pronalaze insulin
u endokrinim elijama pankreasa.
Prvi pacijent (14 god. sa skoro fatalnom
hiperglikemijom) leen insulinom-1922. u
Torontu

U 2003. god.-189 miliona diabetiara u svetu.
2000-2025.g. - 324 miliona ljidi u svetu sa DM
TIP II !!!!!!!!!!!

"Top 10" zemalja u pogledu broja ljudi obolelih od
DM: Indija, Kina, Ruska federacija, Brazil,
Indonezija, Pakistan, Meksiko, Ukrajina, Egipat

Indija danas - 25 miliona pacijenata sa DM
Indija 2010.- 35 miliona
Indija 2025 57 miliona!!!!!!
KLASIFIKACIJA DM
TIP 1 DM5-10%
Apsolutni nedostatak sekrecije insulina
Autoimuna destrukcija beta-elija
Markeri imune destrukcije: GAD (glutaminska kiselina,
karboksilaza), IA-2 i IA-2B pozitivna antitela.
Izraena HLA udruenost (DQ i DR)
Genetska osnova + neki faktori sredine
Moe biti udruena sa drugim autoimunim bolestima
Graves-ova bolest, Haimoto tireoiditis, Adisonova
bolest, vitiligo, celijakija, mijastenija gravis, perniciozna
anemija...
Idiopatski
Insulinopenija udruena sa ketoacidozom
Nema dokaza o autoimunitetu.
Patogeneza DM tip I
sredina
Virusna inf.
Genski faktori
HLA-DR3/DR4
Izraeni nedostatak insulina
Destrukcija elija
DM Tip I
AutoimunI Insulitis
TIP 2 DM90-95%

Kombinacija insulinske rezistencije i
neadekvatne sekrecije insulina.
Insulinska rezistencija
Gojaznost
Fizika neaktivnost
Defekt u sekreciji insulina
Beta-elije nisu sposobne da kompenzuju insulinsku
rezistenciju.
Progresivno smanjenje funkcije beta-elija.

Izraena genska predispozicija
Patogeneza DM tip II
sredina
gojaznost
Ote. el.
Genski faktori
Iscrpljenost
cell

DM Tip II
Insulinska rezistencija
Relativni nedost.insulina
DM Tip I
Poremeena sekrecija
DRUGI SPECIFINI TIPOVI DM
Genetski defekt funkcije betaelija
Genetski defekt dejstva insulina
Bolesti egzokrinog pankreasa
Endokrinopatije
Preterana produkcija antiinsulinskih hormona
Hormon rastaakromegalija i gigantizam
KortizolCushing-ov sindrom
Kateholaminifeohromocitom
GlukagonGlukagonom
Drugi
Hipertiteoidizam, aldosteronom

Lekovi
Infekcije
GESTACIONI DM
Komplikacije dijabeta
Verovatno posle idu komplikacije dijabeta

Nov PP
Komplikacije
dijabeta
DIJABETES MELITUS TIP I
ELIJSKI (T ELIJE) AUTOIMUNITET
SMANJENJE PRVE
FAZE INSULINSKOG
ODGOVORA
(IVGTT)
NEPODNOLJIVOST GLIKOZE
(OGTT)
HUMORALNA AUTOANTITELA
(ICA, IAA, Anti-GAD
65
,
IA
2
Ab
UTICAJ
FAKTORA SREDINE
KLINIKI ZNACI
VREME
B
E
T
A

E
L
I
J
E

DIJABETES
PRE-
DIJABETES
GENSKA
PREDISPOZ.
INSULITIS
OTEENJE b-
ELIJA
SIMPTOMI DM TIP I
Poliurija: Izluivanje glikoze urinom i
povean volumen urina-osmotska diureza

Polidipsija: Poveana diureza dovodi do
poveanja oseaja ei

Hiperfagija: elijsko gladovanje
povean apetit

ta je pre-dijabetes?

Pre-dijabetes koncentracija glukoze u krvi je via od
normalne vrednosti, ali nije dovoljno visoka za dijag. DM.

Osobe sa pre-dijabetesom imaju poveani rizik za nastanak
DM tip II.

Umerenim smanjenjem telesne teine i poveanjem fizike
aktivnosti osobe sa pre-dijabetesom mogu smanjiti rizik za
DM, pa ak i vratiti glikemiju u okviru normalnih vrednosti.
Patofiziologija TIP 2 DM
INSULINSKA REZISTENCIJA
broja insulinskih receptora
aktivnosti kinaze insulinskih receptora
Postreceptorski defekt
GLUT4
OTEENA FUNKCIJA OSTRVACA
Smanjenje prve faze insulinske sekrecije
sekrecija proinsulina
Oteena pulsatilna sekrecija insulina
Taloenje polipeptida amiloida u ostrvcima
Oralni test podnoljivosti glikoze (Oral
glucose tolerance test (OGTT):

OGTT je zlatni standard za postavljanje dijagnoze DM
tip II
Za postavljanje dijagnoze oteene podnoljivosti
glikoze.
Posle prekononog gladovanja testira se prvi uzorak
krvi na glukozu. Zatim, osoba popije 75 g glukoze u
obliku rastvora.
Odreuje se glikemija nakon 1/2 h, 1, 1 1/2 i 2 h.
Koncentracija glikoze u plazmi
>200mg/dL (11,1 mmol/L) Dijagnoza
dijabetesa

Koncentacije glikoze i acetona u urinu:
Ovi testovi nisu specifini za DM.
DEJSTVA INSULINA
Poveava preuzimanje glikoze u elije
Poveava sintezu glikogena
Smanuje razgradnju glikogena
Smanuje glikoneogenezu

Smanuje lipolizu
Poveava sintezu masnih kiselina
Poveava sintezu holesterola i LDL

Poveava transport aminokiselina
Poveava sintezu proteina
Smanuje razgradnju proteina
Glukagon
Primarni kontraregulatorni hormon
Jetra je glavni ciljni organ
Efekti su suprotni insulinu
stimulie glikogenolizu, ketogenezu i
glikoneogenezu
Inhibira sintezu glikogena i lipogenezu

Povean izlazak glikoze iz jetre
Povean nivo glikoze u krvi
Metabolizam insulina
Sekretuje se u portalnu cirkulaciju
50% se razgrauje u jetri
50% se razgrauje u drugim
ciljnim tkivima i bubregu
Poluivot u plazmi: 3 - 5 min.
Reciprono dejstvo
insulina i glukagona
smanjuje nivo glukoze u
krvi posle obroka i titi
glikemiju od smanjenja
izmeu obroka.
g
l
i
k
e
m
i
j
a

Sekrecija insulina
sekrecija glukagona
insulin
glukagon
insulin
Sekrecija insulina: normalne vrednosti
Jedinice: 1 U = 36 g, 28 U/mg
Dnevna sekrecija: 40 - 50 U
Bazalni plazma insulin: 12 U/ml
Postprandijalna vrednost insulina: do 90 U/ml
Basal
Meal















G
l
u
c
o
s
e
,

m
g
/
d
l
120

100

80

80
60
40
20



















I
n
s
u
l
i
n
,

U
/
m
l

Minutes 0 30 60 90 120
Dejstvo insulina na elije

Regulacija sekrecije insulina
Na
+
Na
+
K
+
K
+
K
+
K
+
GLUT2
Ca
2+
Voltano-zavisni
Ca
2+
kanali

elije
pankreasa
Insulinske granule
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Bazalna sekrecija insulina
Na
+
Na
+
K
+
K
+
K
+
K
+
GLUT2
Ca
2+
Voltano-zavisni
Ca
2+
kanal

elije
pankreasa
Signal
Insulinske granule
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Insulinske granule
Sekrecija insulina stimulisana glukozom
Na
+
Na
+
K
+
K
+
K
+
K
+
ATP
Na
+
K
+
-
K
+
Glikoza
GLUT2
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Voltano-zavisni
Ca
2+
kanal

elije
pankreasa IP
3
cAMP
Glukokinaza
elije primaju impuls od
raznih metabolita, hormona i
neurotransmitera
Dejstvo glukagona na elije

Uloga glukagona u poveanju glikemije
Insulinska
rezistencija
Ote.funkcija
b-elija
DM TIP 2
TA JE DM TIP 2?

Progresivni metaboliki poremeaj
Karakterie ga:

VREMENSKA LINIJA RAZVOJA
DM TIP II
GENSKA
PREDISPOZICIJA
FAKTORI
SREDINE
INSULINSKA
REZISTENCIJA
POVEANA
LIPOLIZA
EKTOPINO
TALOENJE
MASTI
SMANJENA
FUNKCIJA PANKREASA
HIPERGLIKEMIJA
NATE
OTEENJE
BETA ELIJA
Viak glukagona
Hiperglikemija
Hiperglikemija
Hipovolemija Hipomagnezijemija
Hipofosfatemija
Hipokalcijemija
Hipokalijemija
Acidoza
Nedostatak insulina
Kontraregulatornih hormona
adrenalina,
kortizola, hormona rasta
Proteoliza Lipoliza
Glicerol i SMK
Amino kiseline
Glukoneogeneza
Glikogenoliza
Osmotska diureza Keto tela
Ketoacidoza
Nedostatak insulina
Oteen metabolizam
masti
Oteen metabolizam
glikoze
Lipoliza
SMK
Ketoni
Ketoacidoza
iskoriava
nje glikoze
Hiperglikemija
Glikozurija
Dehidracija
Hemokoncentracija
povraanje
OK
Dijabetes melitus

Vano !!!!
Kontrola glikemije smanjuje komplikacije
dijabetesa!
Dijabetes melitus
Dijagnostiki parametri

glikemija: > 250 mg/dL
pH krvi manji od 7.3
Bikarbonati krvi manji od 15 mEq/L
Prisutni ketoni u krvi
Ketoni i glikoza prisutni u urinu
Elektrolitni poremeaji (Na, K, Cl)
Osmolalnost seruma < 350 mosm/kg
(normalna osm. 280-300 mosm/kg )
KRITERIJUMI ZA ISPITIVANJE NA DIJABETES U
ASIMPTOMATSKIH NEDIJAGNOSTIKOVANIH OSOBA
Ispitivanje na dijabetes treba razmotriti u svih osoba uzrasta
od 45 godina i vie, i ukoliko su vrednosti normalne treba ga
ponavljati u trogodinjim intervalima
Ispitivanja treba razmotriti i u mlaem uzrastu ili ga treba
sprovoditi ee u osoba koje su:
- gojazne (>120% poeljne telesne teine ili ITM >27kg/m
2
)

Imaju prvostepenog roaka sa dijabetesom
Pripadaju visoko rizinoj etnikoj populaciji
Rodile dete koje tei preko 4,5 kg ili kojoj je dijagnostikovan
GDM
Hipertenzivne (>140/90 mmHg)
Imaju nivo holesterolskog LVG <35 mg/dL ili nivo triglicerida
> 250 mg/dL
Na prethodnom ispitivanju imale PPG i PNG
KRITERIJUMI ZA DIJAGNOZU
DIJABETESA MELITUSA
- Simptomi dijabetesa plus prigodna koncentracija
glikoze plazme > 200 mg/dL (>11,1 mmol/L).
Prigodno je definisano kao bilo koje doba dana bez
obzira na vreme od poslednjeg obroka. Klasini
simptomi dijabetesa ukljuuju poliuruju, polidipsiju i
gubitak telesne teine;
ili
- NGP > 126 mg/dL (7.0 mmol/L). Nate je definisano
kao neunoenje kalorija u vremenu od najmanje 8 h;
ili
- 2PG > 200 mg/dL (>11,1 mmol/L) za vreme OGTT.
Test se izvodi prema upustvu Svetske zdravstvene
organizacije (WHO), optereenjem pomou rastvora
glikoze koji sadri ekvivalent 75-g anhidrozne
glikoze rastvoren u vodi.
Dijagnoza DM
Lab. testovi koji ukazuju na poremeaj u
metabolizmu glikoze:
Koncentracija glikoze u plazmi nate
(Fasting Plasma Glucose, FPG): ( zlatni
standard lab. test). Bolesnici gladuju najmanje 8 h.
- normalne vrednosti glikoze = 70-110 mg/dL
(3,9-6,1 mmol/L)
- vrednosti >126mg/dL (7,0 mmol/L) u dva testa = DM
OGTT
Normalan OGTT- glikoza u plazmi
- nakon 1 sata < 200 mg/dl (< 11,1 mmol/L)
- nakon 2 sata < 140 mg/dl (< 7,8 mmol/L)
Patoloki OGTT- glikoza u plazmi
- nate < 110 mg/dl (< 6,1 mmol/L)
- nakon 2 sata izmeu 140 i 200 mg/dl
(7,8 i 11,1 mmol/L)
Manifestni DM glikoza u plazmi
- nate > 110 mg/dl (> 6,1 mmol/L)
- nakon 2 sata > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/L)

OGTT
Dijabetes:
Konc. glikoze - >7; 2h >11.1 mmol/l
Poremeena podnoljivost glikoze (impaired
glucose tolerance, IGT :
Konc. glikoze - <7; 2h 7.8-11.1 mmol/l
Poremeena nate glikoza (impaired fasting
glucose, IFG):
Konc. glikoze - 6.1- 6.9 mmol/l
Stadijum
Koncentracija glikoze
u krvi nate
Prigodna koncentr.
glikoze u plazmi
Oralni test optereenja
glikozom (OGTT za
kapilarnu punu krv)
Dijabetes > 126 mg/dl
(7,0 mmol/L)
>200 mg/dl
(11,1 mmol/L)
i simptomi DM
2-asovna vrednost
>200 mg/dl
(11,1 mmol/L)
Poremeena nate
glikoze ( impaired
fasting glucose,
IFG)
> 110,< 126 mg/dl
(6.1-7,0 mmol/L)
(venska plazma)
2-asovna vrednost
> 140 < 200 mg/dl
(7,8-11,0 mmol/l)
Normalno stanje < 110 mg/dl
(6,1 mmol/L)
2-asovna vrednost
< 140 mg/dl
(7,8 mmol/L)
DIJAGNOSTIKI KRITERIJUMI ZA DM
Dijagnoza DM
Konc. glikoze u
plazmi nate
126 mg/dL
110 mg/dL
7.0 mmol/L
6.1 mmol/L
Impaired Fasting
Glucose
Normalna
2-asovna vrednost
glikoze - OGTT
200 mg/dL
140 mg/dL
11.1
mmol/L
7.8 mmol/L
Dijabetes melitus
Poremeena nate glik.
(Impaired Fast. gluc.
(IFG)
Normalna
Dijabetes melitus

100 mg/dL

5.6 mmol/L
Poremeena nate
glik. (Impaired Fast.
gluc. (IFG)
Dva merenja za post.
dijagnoze*
*Dg DM - simptomi DM i
- koncentracija glikoze u plazmi > 200 mg/dl (>11,1 mmol/L)
Pre-dijabetes
Dijabetes melitus tip II
Endogeni insulin
Postprandijalna
glikemija
Normalna
glikemija
Normalna
Godine
IGT Dijabetes
Insulinska
rezistencija
INSULIN
1. INFUZIJA INSULINA DA NASTANE
HIPERINSULINEMIJA
2. MERENJE KONC. GLIKOZE
NA 2 MINUTA
110 mg/dL
GLIKOZA
3. PODEAVANJE INFUFIJE GLIKOZE DA SE ODRAVA EUGLIKEMIJA
EUGLIKEMIJSKA KLAMP METODA
Tumaenje klamp metode
Koliina infuzije glikoze je mera insulinske
osetljivosti.

Vie glikoze = vea osetljivost

Manje glikoze = manja osetljivost
Tumaenje klamp metode
Raspoloivost glikoze je smanjena 60% u nekih
zdravih mladih osoba sa porodinom anamnezom
DM tip II.

Hiperglikemija - oteena funkcija insulina da
stimulie transport glikoze u elije.
Test dugotrajne hiperglikemije
- hemoglobin A1C (HbA1c) test
HbA1c - Daje uvid u stanje glikemije u periodu
od 3 meseca
Odreivanje glikaciranih proteina (HbA1c)
Za N-terminalnu grupu b-lanca globina vee se
glukoza neenzimskom reakcijom glikacije
- Poto je ivotni vek eritrocita 90-120 dana,
HbA1C e se osloboditi iz eritrocita; vrednosti
HbA1C su direktno proporcionalne sa
koncentracijom glikoze u krvi.
Fizioloke vrednosti: 4-6 %
Slabo kontrolisan dijabetes: > 8.0%
Dobro kontrolisan dijabetes : <7.0%
Glikacirani hemoglobin
Molekule
glukoze
Testovi urina
Testiranje urina na ketone
Testiranje urina za renalnu funkciju
Testiranje urina na glikozu
DM TIP 2:
Kompleks metabolikih poremeaja

Dislipidemija

Oteena
sekrecija
insulina

Makrovaskularne
komplikacije

Centralna
gojaznost


Insulinska
rezistencija

Mikrovaskularne
komplikacije

Hipertenzija
SINDROM
INSULINSKE
REZISTENCIJE
Zajedniki putevi u komplikacijama DM
Oksidativni
Stres
elijska
disfunkcija
Formiranje Gp
Oteenje elije
Heksozaminski
put
ROS
ROS
Glikoza
Periferna i autonomna
neuropatija
Nefropatija
Retinopatija
Vaskularno
oteenje
Komplikacije DM
Akutne (metabolike):
Hipoglikemija
Dijabetika ketoacidoza
neketogena hiperosmolarna dijabetika koma
Laktatna acidoza
Hronine komplikacije
Neuropatija
Mikroangiopatija
Retinopatija
Nefropatija
Ishemija stopala
Makroangiopatija - Ateroskleroza
Hronine komplikacije
Angiopatija
Ateroskleroza
Hijalina arterioloskleroza
Dijabetika mikroangiopatija
Nefropatija
Nodularna glomerulosckeroza
Retinopatija
Neproliferativna i proliferativna
Neuropatija
Periferna aksonalna neuropatija
Dijabetika gangrena
Dijabetika gangrena
Amputacija
Patogeneza
retinopatije
Normalna retina
Dijabetika retinopatija
Cotton wool spots
Proliferativni retinitis
Neovaskularizacija
Hemoragija
Fibroplazija
Katarakta
TERAPIJA TIP 2 DM
Insulin oralni lekovi
Oralna kombinacija
Oralna monoterapija
Dijeta i vebe

Age is an issue of
mind over matter.

If you don't mind
it doesn't matter!
- Mark Twain