Akutna Inflamacija II

Hemijski medijatori inflamacije

Poreklom iz plazme
Cirkuliui prekursori
Moraju da budu aktivisani

elijskog porekla
Sekvestrirani intracelularno
Sintetiu se de novo

Hemijski mediatori
Veina mediatora se vezuje zao receptore na
elijskoj membrani, ali neki imaju i direktnu
enzimsku ili toksinu activnost

Figure 2-9 Kumar p 34

Oteenje
tkiva
Hemotaksijski
Hemotaksijski
faktori
faktori
faktori
(npr.C5a)
faktori(npr.C5a)

Vazoaktivni
Vazoaktivni
medijatori
medijatori
(npr.histamin)
(npr.histamin)

RegrutacijaInflamacijskihelija
RegrutacijaInflamacijskihelija
Poveavajuvaskularni
Poveavajuvaskularni
permeabilitet
permeabilitet
Edem
Edem

AkutnaInflamacija
AkutnaInflamacija
PMN
PMN

HroninaInflamacija
HroninaInflamacija
Mononoklearneelije
Mononoklearneelije

Vazoaktivni amini
Histamin
Nalazi se u mast elijama, bazofilima i Tr
Oslobadja se u odgovoru na oteenje tkiva, delovanjeC3a i
C5a, s IL-1 i IL-8.
Stimulie dilataciju arteriola i
Kontrakciju endotela venula (posredstvom H1 receptora)
Dovodi do irenja interendotelnih prostora sa poveanjem vaskularnog
permeabiliteta

Vazoactivni amini
Serotonin

Nalazi se u Tr
Oslobadja se pri agregaciji Tr
Vazoaktivni efekti sl. histaminu

Fig 2-10
Plasma
Proteases

1.FaktorXII
(HagemanovFaktor)
1.FactorXII
(HagemanFactor)

Plazma
Proteaze

Kallikrein

ActivisaniFaktorXII(XIIa)

3.kaskada
Zgruavanja
krvi

2.Kininsaka
kaskada

Bradikinin

4.Fibrinolizni
Sistem
Plazmin

5.Komplement
kaskada

Fibrin

Kljuzasve

Kininska kaskada
Dovodi do formaranja bradikinina
Bradikinin uzrokuje

poveanje vaskularnog permeabiliteta

Dilataciju arteriola
Kontrakciju glatkih miia
Vaskularni efekti sl. Histaminu

Bradikinin ima kratak poluivot

Sistem koagulacije

Klju aktivacije je FAKTOR XII

Krajnji resultat je FIBRIN

Sistem komplementa
Uloga u imunosti (C5-9 kompleks)
kompleks
Kompleks koji napada membranu (MAC C5-9)
MAC napad

Bui rupu u membrani

Sistem komplementa
Uloga u inflamaciji (c3a and c5a)
c5a
Vaskularni efekti
vaskularnog permeabiliteta i vazodilacija
Slino Histaminu

Aktivacija lipoksigenaznog puta metabolizma AA

(c5a)
c5a

Sistem komplementa
Aktivacija Le, adhezija i hemotaksa (c5a)
Fagocitoza
c3b deluje kao opsonin i indukuje fagocitnu aktivnost elija koje
imaju receptor za c3b

Rekapitulacija
C5b

Klasiniput
C1

C4b

C3

C7
C3a

C3

C6

C5

C8
C9

C3b

Alternativniput

C59
Komplekskojinapada
membranu

Arahidonska kiselina (AA)

Gde je lokalizovana?
AA je komponenta fosfolipida elijskemembrane

Metabolizmom AA nastaje razlini metaboliti koji

uzrokuju razliite bioloke efekte

AA metaboliti
Metaboliti AA - lokalni hormoni
AA metaboliti deluju lokalno na mestu nastanka
Brzo propadanje ili razgradnja
Again, too dangerous to be left lying around

AA
AA se oslobadja iz elijske membrane pod
dejstvom fosfolipaza koje aktiviu razliiti
stimulusi i/ili inflamatorni mediatori
metabolizam AA se odvija putem dva glavna puta
oznaena prema enzimima koji iniciraju reakcije;
lipooksigenaza i ciklooksigenaza

Steroidiinhiu

FosfolipazaA2

Arahidonskakiselina
Cyclooxygenase
Ciklooksigenaze

Prostaglandini
Pete&Hete
Vazokonstrikcija
Bronhospazam
PoveavajuVaskularni
Permeabilitet

Leukotrijeni

PG

Aspirin
NSAID

Putevi metabolizma arahidonske kiseline

Lipoksigenazni
HETE
hemotaksa

PETE
Stvaranje leukotrijena

Leukotrijeni
Vazokonstrikcija
Bronhospazam
Povean vaskularni
permeabilitet

Ciklooksigenazni
Prostaglandini
Vazodilatacija
Povean vaskularni
permeabilitet

Prostaciklini
Vazodilatacija
Inhibiu agregaciju Tr

Tromboksan A2
Vasokonstrikcija
stimulie agregaciju Tr

Metabolizam AA
Lipoksigenaza
HETE, PETE, Leukotrijeni
Spazam (Vazo, Bronho)

Ciklooksigenaza
Prostaglandini EDEM
PGD2, PGE2, PGF2 su Vazodilatatori
Prostaciklini vs. TXA2
Vazodilatacija vs .Vazokonstrikcija
Agregaciju Tr inhibie vs. indukuje

Metabolizam AA
Lipoksini su nedavno otkriveni produkti
metabolizma AA koji nastaju kao rezultat
interakcije Tr sa Le.

Metaboliti Arahidonske kiseline

Uestvuju u svim aspektima akutne inflamacije
Anti-inflamatorni agensi deluju na metabolizam
AA
Aspirin i Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs
(NSAIDs) - Ciklooksigenazni put
Steroidi,
Steroidi delimino, inhibiui fosfolipazu A2

FAKTOR AKTIVACIJE TROMBOCITA, engl.

Platelet-Activating Factor (PAF)

Medijator koji takodje fosfolipaze oslobadjaju iz
fosfolipida
Indukuje agregaciju Tr
Izaziva vazokonstrikciju i bronhokonstrikciju
100 to 1,000 puta potentniji od histamina u indukciji
vazodilatacije i vaskularne permeabilnosti
Poveava adheziju leukocita, hemotaksu,
degranulaciju i oksidativni prasak
IT DOES EVERYTHING!

Citokini

Polipeptidi koje sekretuju elije

Reguliu ponaanje elija
Autokrini, parakrini ili endokrini efekti
Ovi modifikatori biolokog odgovora se
intezivno ispituju za terapijsku upotrebu u
kontroli inflamatornog odgovora.

These also do
everything

IL-1

IL-1 & IL-1

indukuje sintezu TNF, IL-6 i drugih medijatora inflamacije.
IL-1 Receptori
Postoje dva tipa receptora (RI and RII).
IL-1RI je nadjen na T i B limfocitima, fibroblastima, keratinocitima,
elijama endotela, hondrocitima, hepatocitima, sinovijskim elijama.
IL-1RII je nadjen na B limfocitima, neutrofilima, elijama kostne sri.
Iako oba tipa receptora vezuju oba IL-1, smatra se da oni mogu da
posreduju u razliitim biolokim funkcijama.
Postoji i trei nesignalni receptor, koji verovatno ima regulatornu
ulogu.
RI

IL-6
IL-6

gp130

gp190

Stimulie mnoge tipove elije

Stimulie sintezu proteina akutne faze u jetri
Endogeni pirogen.

TNF FAMILIJA

Limfotoksin- (LT) = TNF

jedan od glavnih medijatora akutne inflamacije. (U velikim koliinama glavni uzronik
sistemskih komplikacija, kao to je ok.)
Glavne funkcije TNF:
Stimulie elije endotela da produkuju selektine i ligande za leukocitne integrine
tokom dijapedeze
Stimulie elije endotela i makrofage da produkuju hemokine
Stimuliu makrofage da sekretuju IL-1
Aktivie neutrofile
Indukuje sintezu proteina akutne faze u jetri
Kahektii faktor (indukuje proteolizu i katabolizam lipida u miiima)
Citotoksian za elije nekih tumora
Deluje na hipotalamus (groznica i pospanost)
2 tipa receptora

TNF produkuju monociti, makrofage, dendritske elije, TH1 elije.

TNF se sekretuje, ali je takodje aktivan u membranski-vezanoj formi.
2 tipa receptora:
*Jedan ima Death Domain i odgovoran je za citotoksinost;
*Drugi deluje preko NF-B i uestvuje u procesima elijske
aktivacije/diferentiovanja

Citokini
Citokini produkovani od strane monocita/makrofaga: TNF,
IL-1, IL-6.
Indukuju sistemski inflamatorni odgovor i smatraju se
odgovornim za nastanak sledeih simptoma i znakova:

Groznica

broj leukocita

Sinteza proteina akutne faze

Gubitak apetita

Zamor i pospanost

Bol u miiima i zglobovima

Citokini
Prekomerna produkcija inflamatornih citokina moe da
dovede do razvoja sindroma sistemskog inflamacijskog
odgovora [System Inflamatory Response Sindrom,
SIRS]:

vaskularnog permeabiliteta, koji vodi do smanjenja

volumena krvi

Vazodilatacija sa smanjenim krvnim pritiskom i

perfuzijom tkiva,
to sve vodi do razvoja disfunkcije organa (MODS), oka i
smrt.

NO

NO je solubilni slobodni radikal u gasovitom stanju

irok spektar funkcija (mnoge nisu vezane za inflamaciju)

Vazodilatacija
Toksian za infektivne mikroorganizme
Smanjuje migraciju leukocita na mesto inflamacije i tako smanjuje
inflamacijski odgovor
Smanjuje agregaciju i adheziju Tr

Sintetiu ga magrofage i endotelne elije (sinteza se poveava pod uticajem

IL-1, TNF i IFN)

Ima kratak poluivot

Efekti su kratkog dometa

ROS
Odgovorni za nastanak oteenja tkiva
Direktno oteuju endotelne elije
Oteuju ekstracelularni matriks aktivacijom proteaza
Oteuju druge tipove elija (npr., eritrocite, elije
tumora)

Lizozozomni konstituenti

Neutralne Proteaze - Elastaze, kolagenaze itd.

Razlau komponente ekstracelularnog matriksa
uzrokuju destruktivna, deformiua tkivna oteenja

PREGLED MEDIJATORA PREMA

EFEKTIMA KOJE IZAZIVAJU
vaskularnog permeabiliteta: histamin, C3a, C5a,
PAF, bradikinin, LTC, LTD, LTE
Hemotaksa: C5a, LTB4, hemokini
Vazodilatacija: NO, PGI2
Sistemski znaci: TNF, IL-1, IL-6
Bol: bradikinin, prostaglandini
Destrukcija tkiva: leukocitni lizozomni enzimi,
NO, O2.-

Ishod akutne inflamacije

Ozdravljenje ad integrum (lobarna pneumonija)
Fibroza (oiljavanje) (infarkt srca)
Formiranje abscesa
Absces = Omedjenja kolekcija gnoja

Progresija u hroninu inflamaciju