Preosetljivost

Poremećaji izazvani imunskim odgovorom

 Reakcije preosetljivosti

▪ Patološke imunske reakcije, ili one koja izazivaju oštećenja

nazivaju se reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti mogu nastati usled:

▪ Imunskog odgovora na strane antigene (mikroorganizme i

neinfektivne antigene iz spoljašnje sredine), posebno ako se
reakcije ponavljaju ili su slabo kontrolisane
ILI
▪ Imunskog odgovora na sopstvene antigene kao rezultat prekida
autotolerancije (odgovor na sopstvene antigene naziva se
autoimunost, a poremećaji izazvani ovakvim odgovorom
nazivaju se autoimunske bolesti)
 Reakcije preosetljivosti
Reakcije preosetljivosti se klasifikuju u četiri tipa prema mehanizmima koji
su ključni za oštećenje tkiva i bolest:
▪ I tip preosetljivosti:
Izazvan oslobađanjem medijatora iz mastocita; zavisi od stvaranja IgE
antitela protiv antigena iz spoljašnje sredine i vezivanja IgE za mastocite u
različitim tkivima
▪ II tip preosetljivosti
Antitela usmerena prema antigenima ćelija i tkiva – mogu da oštete te
ćelije ili tkiva, ili da poremete njihovu funkciju
▪ III tip preosetljivosti
Antitela protiv solubilnih antigena u krvi mogu da formiraju komplekse sa
tim antigenima, a ti imunski kompleksi mogu da se talože u krvnim
sudovima različitih tkiva i da izazovu zapaljenje i oštećenje tkiva
▪ IV tip preosetljivosti
Posredovan je T limfocitima
 I TIP PREOSETLJIVOSTI
RANA PREOSETLJIVOST, ALERGIJA, ATOPIJA

▪ Rana preosetljivost je reakcija na određene antigene iz spoljne sredine ili lekove

posredovana IgE antitelima i mastocitima koja izaziva brz izlazak tečnosti iz krvnih
sudova, sekreciju mukusa, kontrakciju glatke muskulature, i često je praćena zapaljenjem

▪ Ova reakcija se dešava brzo, nekoliko minuta nakon što senzibilisana osoba ponovo
unese antigen – zato je RANA preosetljivost

▪ Naziva se i ALERGIJA ili ATOPIJA, a za osobe koje imaju izraženu sklonost da reaguju
ovim tipom preosetljivost kaže se da su atopičari

▪ Kod atopičara izlaganje pojedinim antigenima izaziva aktivaciju Th2 ćelija i Tfh ćelija koje
sekretuju IL-4, kao i stvaranja IgE antitela; sklonost ka razvoju Th2 odgovora ima genetsku
osnovu
 Alergije

ALERGENI
▪ su antigeni koji izazivaju ranu preosetljivost (alergijsku reakciju)
▪ proteini ili hemijske supstance koje se vezuju za proteine
▪ polen drveća i trava, kućna prašina, životinjska perut, određena
hrana (jaja, kikiriki, školjke i dr) ili lekovi (npr penicilin) koji se
nakon unošenja u organizam vezuju za proteine

ALERGIJSKE BOLESTI
▪ relativno česte, oboleva 10 do 20% populacije
▪ incidencija se povećava u razvijenim zemljama
Redosled događaja u ranoj preosetljivosti

Proces oblaganja mastocita IgE antitelima

naziva se senzibilizaciija mastocita
(zato što čini mastocite osetljivim na aktivaciju u
sledećem kontaktu sa istim antigenom)
 Aktivacija mastocita

▪ Kada se mastociti senzibilisani IgE antitelima izlože alergenu, oni se

aktiviraju i luče medijatore zapaljenja
▪ Mastociti se aktiviraju usled vezivanja alergena za dva ili više
molekula IgE antitela na tom mastocitu, što posledično dovodi do
povezivanja FceRI koji „nose“ IgE, i pokretanja biohemijskih signala
sa signalnih lanaca FceRI

▪ Ti signalni putevi stimulišu:

1) oslobađanje sadržaja iz granula mastocita (degranulacija
mastocita) – oslobađaju se preformiranih medijatori: vazoaktivni
amini i proteaze
2) sintezu (i sekreciju):
- metabolita arahidonske kiseline (prostaglandina, leukotriena)
- citokina
Nastanak i
dejstva
medijatora
mastocita
 Reakcija kasne faze

▪ Ispoljava se 6 do 24h posle ponovnog izlaganja alergenu

▪ Karakteriše je zapaljenski infiltrat bogat eozinofilima, neutrofilima i
T ćelijama (Th2 ćelije)
▪ Ove ćelije se nakupljaju pod dejstvom citokina (TNF, IL-1, IL-4, IL-5,
IL-13) i hemokina koje oslobađaju mastociti
▪ Eozinofili i neutrofili oslobađaju proteaze koje oštećuju tkivo, dok Th2
ćelije mogu da pogoršaju reakciju stvaranjem još više citokina
▪ Eozinofili su najznačajnija komponenta mnogih alergijskih reakcija i
važan su uzrok oštećenja tkiva u tim reakcijamar (jer oslobađaju
sadržaj svojih granula - enzimi koji mogu da oštete tkivo, i produkuju i
oslobađaju lipidne medijatore koji povećavaju vaskularni permeabilitet
i izazivaju produženu kontrakciju glatkih mišića)
▪ Eozinofile aktivira IL-5, citokin kojeg stvaraju Th2 ćelije i mastociti
 KLINIČKE MANIFESTACIJE
REAKCIJA RANE PREOSETLJIVOSTI

Zavise od :
▪ količine prisutnih alergen-specifičnih At,
▪ puta ulaska alergena (u krvotok, inhalacija, ingestija)
▪ doze alergena
▪ toga koji će se mastociti aktivirati

• Mastociti se nalaze u svim vezivnim tkivima u organizmu,

naročito ispod epitela i obično u blizini krvnih sudova
• Obloženi su (senzibilisani) IgE antitelima koja su vezana za
visokoafinitetne FceRI na ovim ćelijama; aktiviraju se unakrsnim
povezivanjem IgE
 KLINIČKE MANIFESTACIJE REAKCIJA RANE PREOSETLJIVOSTI
ALERGIJSKI RINITIS, SINUZITIS (POLENSKA KIJAVICA)
Pojačana sekrecija mukusa i zapaljenje gornjih respiratornih puteva i sinusa;
terapija:uglavnom antihistaminici

ALERGIJA NA HRANU
Pojačana peristatika usled kontrakcije muskulature creva, povećana sekrecija tečnosti
od strane intestinalnih ćelija, što je udruženo sa povraćanjem ili dijarejom; Ako
ingestirani antigen prođe kroz epitel creva u krvotok: urtikarija ili astmatični napad ili
anafilaksija

BRONHIJALNA ASTMA
Bronhijalni mastociti oslobađaju medijatore: bronhokonstrikcija, povećana sekrecija
mukusa-opstrukcija disajnih puteva; u hroničnoj astmi dolazi do nakupljanja eozinofila
u sluznici bronhija i prekomerne sekrecije mukusa u disajne puteve, a glatka
muskulatura bronhija postaje hipertrofična i hiperreaktiva na različite stimuluse

ANAFILAKSIJA (ANAFILAKTIČKI ŠOK, ANAFILAKTIČKA REAKCIJA)

Sistemska reakcija; može biti izazvana lekovima, hranom, ubodom pčele; alergen
dospeva u cirkulaciju, sistemska distribucija alergena, masivna degranulacija
mastocita; karakteriše se edemima u mnogim tkivima uključujući i larinks, i naglim
padom krvnog pritiska (anafilaktički šok) usled dilatacije krvnih sudova, i
bronhokonstrikcijom. Ugrožava život usled naglog pada krvnog pritiska i opstrukcije
disajnih puteva usled edema larinksa.
LEČENJE REAKCIJA RANE PREOSETLJIVOSTI

Terapija je usmerena
na:
- inhibiciju
degranulacije
mastocita

- antagonizovanje
efekata mastocitnih
medijatora

- smanjenje
zapaljenja
 II TIP PREOSETLJIVOSTI

▪ Antitela, tipično IgG klase (moguće i IgM), vezuju se za ciljne antigene na

ćelijama i u tkivima

▪ Antitela specifična za ćelijske i tkivne antigene mogu da se:

- talože u tkivima i izazovu oštećenje indukcijom lokalnog zapaljenja

- vezuju za ćelije i izazovu njihovu destrukciju
- da ometaju normalne funkcije ćelija

▪ Bolesti izazvane ovim antitelima obično su specifične za odgovarajuće tkivo i

obično su autoimunske

Antigeni
▪ proteinski - strani (redje; npr. antigeni mikroorganizama) i
sopstveni (često)
▪ Hapteni (npr. lekovi )
A. Zapaljenje
Efektorski mehanizmi bolesti u II tipu
- Antitela protiv antigena tkiva indukuju preosetljivosti
zapaljenje tako što privlače i aktiviraju
leukocite (neutrofile i makrofage)
- IgG antitela se vezuju za FcR neutrofila i
makrofaga i aktiviraju ih
- IgG i IgM antitela aktiviraju komplement;
razgradni produkti komplementa (C3a, C5a)
privlače neutrofile i makrofage, vezuju se za
C3a i C5a receptore neutrofila i makrofaga i
aktiviraju ih
- Aktivirani neutrofili i makrofage oslobađaju
lizozomalne enzime i reaktivne medijatore
kiseonika koji oštećuju tkivo

B. Opsonizacija i fagocitoza
- IgG i C3b opsonizuju ćelije;
- Ako se antitela vežu za ćelije kao što su
eritrociti i trombociti, opsonizovane ćelije
ingestiraju i uništavaju fagociti

C. Poremećeni fiziološki odgovor bez

oštećenja ćelija ili tkiva
primer: Grejvsova bolest, Mijastenija gravis,
Grejvsova bolest Mijastenija gravis
Bolesti ljudi posredovane antitelima (II tip preosetljivosti

Grejvsova bolest

Mijastenija gravis

Pemfigus vulgaris
 III tip preosetljivosti

▪ Antitela mogu da izazovu bolest formiranjem imunskih kompleksa

koji se talože u krvnim sudovima.
▪ Nakon što se deponuju u zidovima krvnih sudova, Fc regioni At
aktiviraju C i vezuju se za FcR na neutrofilima, aktivirajući ove ćelije
da oslobode proteaze i reaktivne oblike kiseonika koji izazivaju
oštećenje.
Mehanizam
oštećenja tkiva u III
tipu preosetljivosti:
zapaljenje
posredovano C i Fc
receptorom

Vaskulitis (inflamatorni odgovor u zidu krvnog suda) može da izazove lokalno krvarenje ili trombozu koja
uzrokuje ishemijsku povredu tkiva.
U glomerulu bubrega vaskulitis može da naruši normalnu funkciju filtracije, što izaziva bolest bubrega
Jedan od
mehanizama
oštećenja tkiva u II
tipu preosetljivosti:
zapaljenje
posredovano C i Fc
receptorom

Mehanizam
oštećenja tkiva u III
tipu preosetljivosti:
zapaljenje
posredovano C i Fc
receptorom
 III tip preosetljivosti

▪ Imunski kompleksi se često talože u krvnim sudovima, uključujući krvne

sudove kroz koje se plazma filtrira pod visokim pritiskom (npr u
glomerulima bubrega i sinoviji zglobova)

▪ Zbog toga, bolesti izazvane imunskim kompleksima su obično

sistemske i često se manifestuju kao široko rasprostranjeni vaskulitis,
artritis i glomerulonefritis

▪ Sistemske reakcije III tipa preosetljivost se javljaju:

- posle davanja heterologih (životinjskih) seruma (serumska bolest);
životinjski (najčešće konjski) serumi koji sadrže specifična antitela
se koriste za lečenje difterije i botulizma, posle zmijskog ujeda i
izlaganja virusu besnila
- tokom hroničnih perzistentnih infekcija
- i nekih autoimunskih bolesti (Sistemski eritemski lupus)
 Bolesti izazvane imunokompleksima (III tip preosetljivosti)

Autoimunska
bolest
 Terapija bolesti (II i III tip preosetljivosti)
izazvanih antitelima
• Anti-inflamatorni lekovi (prvenstveno kortikosteroidi) – da ograniče zapaljenje i
njegove štetne efekte

▪ Plazmafereza – da bi se smanjio nivo cirkulišućih antitela i imunskih kompleksa

▪ Intravenski Ig (IVIG)
- Visoke doze IVIG-a imaju pozitivan terapijski učinak kod nekih od ovih bolesti
- Mehanizam dejstva nedovoljno poznat; moguće je da se vezuju za inhibitorne FcR
na makrofagama i B-ćelijama /FcɣRIIB) ili smanjuju poluživot patogenih antitela
kompeticijom za vezivanje za neonatalni FcR na ćelijama endotela ili drugim ćelijama

▪ Anti-CD20 mAt – za depleciju B-ćelija

▪ At koja blokiraju CD40 ili CD40L –inhibiraju aktivaciju B ćelija zavisnu od

antitela

▪ Antitela koja blokiraju citokine koji stimulišu preživljavanje B-ćelija (anti-BlyS

mAt- za terapiju SLE; engl. B lymphocyte stimulator, BlyS)
 IV TIP PREOSETLJIVOSTI
Preosetljivost izazvana T limfocitima

Glavni uzroci reakcija preosetljivosti posredovanih T ćelijama jesu:

➢ Autoimunost ili
➢ Perzistentni odgovori na mikrobne ili druge antigene iz životne sredine

➢ Autoimunske bolesti posredovane T limfocitima imaju tendenciju da se

ograniče na manji broj organa (jer su obično usmerene na ćelijske antigene
koji imaju ograničenu tkivnu distribuciju) i obično nisu sistemske

➢ Hronična infekcija, npr infekcija izazvana Mycobacterium tuberculosis - u

tuberkulozi imunski odgovor T ćelija postaje hroničan jer je imunskom
sistemu teško da potpuno savlada infekciju; kao odgovor na perzistentnu
infekciju nastaje granulomatozno zapaljenje (oblik kasnog tipa
preosetljivosti hroničnog toka) koje izaziva oštećenje normalnog (plućnog)
tkiva
Granulom- čvorić zapaljenskog tkiva sastavljen od nakupina aktiviranih makrofaga, često
udružen sa fibrozom
 IV TIP PREOSETLJIVOSTI
Preosetljivost izazvana T limfocitima

T limfociti mogu da oštete tkivo:

▪ izazivajući zapaljenje; zapaljenje je indukovano citokinima koje stvaraju
CD4+ Th1 i Th17 ćelije
▪ ili ubijanjem ćelija od strane CD8+CTL
 Zapaljenje je izazvano citokinima
koje stvaraju Th1 i Th17 ćelije

▪ Th1 citokin IFN-g : aktivira makrofage

▪ Th17 citokin IL-17: privlači neutrofile

▪ Oštećenje tkiva u ovim bolestima izazvano je uglavnom aktiviranim

makrofagima i neutrofilima (produkuju lizozomalne enzime, reaktivne
medijatore kiseonika, NO, proinflamatorne citokine)

▪ Tipična reakcija u kojoj aktivacija makrofaga posredovana T-limfocitima

(njihovim citokinima) i zapaljenje dovode do oštećenja tkiva naziva se
reakcija kasne preosetljivosti (DTH reakcija):
✓ DTH reakcija se često koristi da se odredi da li je osoba bila u kontaktu i da li
je odgovorila na neki antigen. Na primer, DTH reakcija na antigen
mikobakterija, PPD (prečišćeni proteinski derivat) ubrizgan u kožu, pokazatelj
je prethodne ili aktivne infekcije mikobakterijama.
 IV tip preosetljivosti

▪ Primeri bolesti u kojima T limfociti imaju dominantnu ulogu

u oštećenju tkiva su:
- Infekcije izazvane intracelularnim mikroorganizmima
(npr.Mycobacterium tuberculosis)
- Kontaktni dermatitis
- Neke autoimunske bolesti: Insulin-zavisni diabetes melitus
Multipla skleroza
Reumatoidni artritis
Zapaljenska bolest creva

U većini ovih autoimunskih bolesti o ulozi T Ly se zaključuje na osnovu

njihovog prisustva u lezijama i krvi, i na osnovu sličnosti sa životinjskim
modelima u kojima je uloga T Ly dokazana različitim pristupima
 Bolesti posredovane T-ćelijama

Autoimunske
bolesti
 Terapija bolesti (preosetljivosti) izazvanih T-ćelijama

Ima za cilj da se smanji zapaljenje i inhibiše T-ćelijski odgovor

▪ Kortikosteroidi
▪ Anti-citokinska terapija (antagonisti citokina ili njihovih receptora)
- solubilni receptor za TNF
- anti-TNFantitela
- antitela protiv R za IL-6
- antitela protiv IL-12 i IL-23
Ovi agensi se primenjuju za lečenje pacijenata sa RA, Kronovom bolešću i psorijaze.
▪ Agensi koji blokiraju ćelijske interakcije
- Agensi koji blokiraju B7 kostimulatore (CTLA-4Ig -vezuje se za B7 i sprečava
interakciju sa CD28; primenjuje se za lečenje pacijenata sa RA)
- Agensi koji blokiraju migraciju leukocita u tkiva (Mo At protiv α4β1 integrina,
primenjuje se u lečenju pacijenata sa multiplom sklerozom)
▪ Deplecija B-ćelija pomoću anti-CD20 mAt
- primenjuje se u RA i multiploj sklerozi
- nije jasno da li je to zbog toga što B-ćelije funkcionišu kao APC da stimulišu T-ćelije
ili zbog toga što antitela doprinose nastanku tih bolesti