11/21/2018

Katedra za farmakologiju, Farmaceutski fakultet - Univerzitet u Beogradu

Farmakologija zapaljenja

Farmakologija 2
- Vežba 5 -

Na ugrožavajuće faktore spoljašnje sredine, organizam

odgovara pomoću dve vrste odbrambenih reakcija:

 Nespecifični odgovor PRVA LINIJA ODBRANE

(aktivira se odmah po
 zapaljenje infekciji/oštećenju
 urođeni, nespecifični imunski odgovor

DRUGA LINIJA
 Specifični (adaptivni, stečeni) imunski odgovor ODBRANE
(aktivira se pod
 APĆ, humoralni i celularni imunitet dejstvom pobuđujućih
signala prve linije)

1
 11/21/2018

Zapaljenje (inflamacija)

 Niz događaja koji se pokreću u vaskularizovanim tkivima kada

neki ugrožavajući agens izazove oštećenje ili smrt ćelija
 Može biti akutno, subakutno i hronično
 Akutno zapaljenje ima tri faze:
1) vazodilatacija (oslobađanjem medijatora zapaljenjske reakcije iz
aktiviranih mastocita) i povećana permeabilnost krvnih sudova =>
eksudacija
2) infiltracija leukocita i fagocita („čistači tkiva“)
3) profileracija kapilara i fibroblasta, deponovanje kolagena,
zarastanje tkiva

Karakteristike akutnog zapaljenja

2
 11/21/2018

Hemijski medijatori zapaljenja

 Vazoaktivni amini (histamin i serotonin)

 Metaboliti arahidonske kiseline (AK) - eikosanoidi

 Fragmenti proteinskih sistema plazme (kinini, C3a i C5a

komponente komplementa, peptidi nastali razgradnjom fibrina)

 Različiti ćelijski produkti (citokini, faktor aktivacije trombocita-

PAF…)

Metaboliti arahidonske kiseline

 Prostangladini (PG): PGI2, PGE2, PGD2, PGF2α

izazivaju vazodilataciju (osim PGF2α – vazokonstrikcija),
hiperalgeziju, kontrakciju miometrijuma uterusa (PGF2α) i Produkti
smanjuju agregaciju trombocita ciklooksigenaznog
puta
 Tromboksan (TxA2)
-deluje vazokonstriktorno i proagregaciono

 Leukotrieni (produkti lipoksigenaznog puta)

-snažni su hemotaksini (LTB4), bronhokonstriktori i
vazodilatatori (cisteinil-leukotrieni: LTC4, LTD4, LTE4)

3
 11/21/2018

Izoforme ciklooksigenaze (COX)

 COX-1 dominantno konstitutivni enzim, ubikvitarno rasprostranjen u

organizmu; katalizuje sintezu PG koji imaju ulogu u homeostatskim
procesima

 COX-2 dominantno inducibilni enzim, aktivira se u inflamatornim

ćelijama kada su one stimulisane (citokinima i drugim medijatorima);
katalizuje sintezu PG koji učestvuju u inflamaciji

 COX-1 učestvuje i u inflamaciji (početna faza); COX-2 ima i

regulatornu ulogu i u nekim patološkim stanjima preuzima
homeostatsku ulogu

Krajnji ishodi akutnog zapaljenja mogu biti:

 obnavljanje normalne strukture i funkcije tkiva

 stvaranje ožiljnog tkiva (u kome je funkcija manje-više oštećena)
 stvaranje apscesa
 nastanak hroničnog zapaljenja

Lekovi koji suprimiraju zapaljenjski proces – antiinflamatorni

lekovi

GLUKOKORTIKOIDI

NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI
LEKOVI (NSAIL)

4
 11/21/2018

Sinteza medijatora zapaljenja poreklom iz AA i mesta

dejstva antiinflamatornih lekova

NSAIL – mehanizam dejstva

 Reverzibilna (osim kod aspirina)
Inhibicija enzima
ciklooksigenaze (COX) koji
katalizuje biosintezu
prostanoida (prostaglandina i
tromboksana) iz arahidonske
kiseline.

 Tradicionalni NSAIL (COX

neselektivni) i COX2-selektivni
inhibitori (koksibi)

5
 11/21/2018

Terapijska dejstva NSAIL

1. ANTIINFLAMATORNO DEJSTVO
 Smanjuju vazodilataciju (↓PGI2 i PGE2) i povećanu propustljivost kapilara
(indirektno) => redukcija edema
 Izuzetak je paracetamol, kao i pirazoloni

2. ANALGETIČKO DEJSTVO
 Periferna komponenta – smanjuju senzitizaciju nociceptivnih nervnih
završetaka prema dejstvu medijatora inflamacije
 Centralna komponenta – smanjenje sinteze PG u kičmenoj moždini doprinosi
smanjenju prenosa bolnih signala ka mozgu

3. ANTIPIRETIČKO DEJSTVO
 Inhibiraju stvaranje PG u termoregulacionom centru (hipotalamus)

4. ANTIAGREGACIONO DEJSTVO
 Karakteristično samo za aspirin
 Široko se primenjuje u prevenciji trombotičnih događaja (najčešće 100 mg/dan)

Neželjena dejstva NSAIL

 Gastrointestinalna – dispepsija, mučnina i povraćanje; oštećenje sluznice

želuca (erozije/ulkus) sa krvarenjem
(inhibicija COX-1 >> inhibicija COX-2)
 Kardiovaskularna – povećanje krvnog pritiska (posledica dejstva na bubrege; kod
dugotrajne upotrebe ili primene većih doza); povećan rizik od tromboze kod
pacijenata koji inače imaju povećan kardiovaskularni rizik
(inhibicija COX-2 > inhibicija COX-1)
 Renalna - akutna bubrežna insuficijencija (retko, kod predisponiranih pacijenata)
(inhibicija COX-1 ≈ inhibicija COX-2)
 Reakcije preosetljivosti
 Ostali neželjeni efekti (npr. agranulocitoza i pirazoloni; oštećenje jetre kod
predoziranja paracetamolom ili hronične primene diklofenaka)

6
 11/21/2018

Indikacije za NSAIL
1. BOLOVI MANJEG DO SREDNJEG INTENZITETA
 zubobolja, migrena i druge glavobolje, dismenoreja, bol u leđima,
metastaze u kostima, postoperativni bolovi...

2. HRONIČNA ILI AKUTNA INFLAMATORNA STANJA

 reumatoidni artritis, osteoartritis, giht i oboljenja mekih tkiva

3. SNIŽENJE POVIŠENE TELESNE TEMPERATURE

 paracetamol, ibuprofen

GLUKOKORTIKOIDI

• Mehanizam antiinflamatornog dejstva: stvaranje aneksina 1

(lipokortina), proteina koji inhibira PLA2, i inhibicija biosinteze COX-2

• Predstavnici: sistemska primena- hidrokortizon, prednizon,

metilprednizolon, deksametazon, betametazon; lokalna primena –
beklometazon, budesonid, flutikazon, ciklesonid, mometazon...

• Indikacije: sistemski u različitim bolestima sa inflamatornom ili

autoimunskom komponentom, u prevenciji odbacivanja presađenih
organa/tkiva, kod težih oblika astme i alergijskih reakcija; lokalno, kod
zapaljenja kože, oka, uha ili nosa, u terapiji astme...

• Neželjena dejstva (dugotrajna terapija glukokortikoidima) - smanjenje

odgovora organizma na infekciju ili povredu, jatrogeni Kušingov sindrom i
supresija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg, hipertenzija, hiperglikemija,
peptički ulkus, osteoporoza...

7
 11/21/2018

EKSPERIMENTALNI DEO

METODE ZA PRETKLINIČKO ISPITIVANJE

ANTIINFLAMATORNIH LEKOVA

 Model akutne inflamacije

- inflamacija šape pacova, izaziva se intraplantarnom
aplikacijom proinflamatornog sredstva (npr. karagenina)
- zapaljenje se razvija progresivno, sa maksimumom nakon 4-5
sati (u tom periodu se mogu pratiti efekti lekova sa
antiinflamatornim i analgetičkim dejstvom)

 Model hronične inflamacije

- model artritisa (može se izazvati intraartikularnom
aplikacijom npr. Freund-ovog ajduvansa ili kaolina)

PRIMER: Ispitivanje antiinflamatornog dejstva diklofenaka

merenjem edema šape pacova pomoću pletizmometra

• parametar koji kvantitativno

određujemo je promena
zapremine šape izazvana
inflamacijom

• procedura: inflamirana šapa

pacova se pažljivo uranja u
staklenu cev i pritiskom na
nožnu pedalu očita
zapremina

8
 11/21/2018

Rezultati

1.5
• merenjem zapremine šapa
promena zapremine šape (ml)

1.25 kontrola, n=8 kontrolne grupe pratimo

1
napredovanje inflamacije

0.75
• merenjem zapremine šapa
0.5 pacova koji su primili
DIK (10 mg/kg; p.o.), n=6
0.25 diklofenak (10 mg/kg; p.o.)
konstatujemo supresiju
0
0 1 2 3 4
napredovanja inflamacije
t (h)