29/3/2019

Katedra za farmakologiju, Farmaceutski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Farmakologija analgetika

Farmakologija 3
- Vežba 2 -

Bol (definicija)

"Bol je neprijatan osećaj i emocionalno iskustvo izazvano stvarnim ili

potencijalnim oštećenjem tkiva."
(Međunarodno udruženje za proučavanje bola)

•Subjektivna i objektivna komponenta bola

•Analgetici ublažavaju bol kao simptom mnogih oboljenja.

1
 29/3/2019

Sistem za transmisiju bola

• Transmisija – prenos
nociceptivnih impulsa aferentnim
nervnim vlaknima do centralnog
nervnog sistema.

• Sistem nervnih vlakana za

transmisiju bola čine:
 primarni (periferni, senzorni)
 sekundarni i
 tercijarni neuroni bolnog puta.

• transdukcija –proces kojim se mehanički,

termički ili hemijski stimulus prevodi u
akcioni potencijal (bolni impuls) u
primarnom senzornom nervnom
3
završetku

Sistem za modulaciju bola

• Modulacija bola je neuralna aktivnost
koja kontroliše (pojačava ili inhibira)
prenos bolnih impulsa na svim
nivoima nociceptivnog puta.

• Periferija – Prostaglandini su najznačajniji

modulatori funkcije primarnih neurona bolnog
puta, ali i direktno stimulišu nociceptore.
Stimulišu i snižavaju prag za nastanak impulsa
u primarnim neuronima i tako ih čine pojačano
osetljivim (periferna senzitizacija).

• U CNS-u – značajno mesto za modulaciju bola

su zadnji rogovi KM. Nishodni inhibitorni
putevi, koji polaze iz viših centara CNS-a, koče
transmisiju bola u zadnjim rogovima KM. Iz
njihovih završetaka oslobađaju se endogeni
opioidi, serotonin i noradrenalin.

• Osim na periferiji, prostaglandini modulišu bol i

u CNS-u. Na nivou KM oni olakšavaju prenos
bolnih impulsa (facilitacija).
4

2
 29/3/2019

Klasifikacija bola
(prema mehanizmu nastanka i dužini trajanja )

Bol
mehanizam nastanka

Nociceptivni (somatski i Neuropatski

visceralni)

Npr. zubobolja, frakture, Mešani tip Npr. bolna dijabetesna

opekotine, infarkt miokarda, neuropatija, trigeminalna
osteoartritis, reumatoidni neuralgija...
artritis...

Prema dužini trajanja bol može biti akutan ili hroničan (traje duže od 6 nedelja)
5

Analgetici
• Analgetici su lekovi koji ublažavaju bol kao simptom. Oni ne deluju na
uzrok nastanka bola, već na mehanizme nastanka i modulacije bola.

Podela:
• Opioidni analgetici klasični (standardni)
• Neopioidni analgetici: NSAIL i paracetamol analgetici

• Atipični/Alternativni/adjuvantni analgetici: antidepresivi,

antiepileptici i drugi lekovi.

Većina analgetika deluje posredstvom sistema za

modulaciju/transmisiju bola tako što:
 Inhibiraju prenos bola i pojačavaju endogenu inhibiciju bola (npr. opioidni
analgetici) ili smanjuju endogenu facilitaciju bola (npr. NSAIL)

3
 29/3/2019

Opioidni analgetici

 Najefikasniji analgetici – deluju i na objektivnu i na subjektivnu

(emotivnu) komponentu bola.

 Koriste se kod bolova umerenog ili jakog intenziteta:

akutnih (npr. akutni infarkt miokarda, frakture, postoperativni bol)

i hroničnih (kancerski bol).

Podela (prema efikasnosti):

 slabi opioidi - kodein, tramadol
 jaki opioidi - morfin, hidromorfon, fentanil...

Opioidni analgetici (mehanizam dejstva)

Vezivanjem (agonisti ili parcijalni

agonisti) za opioidne receptore (, 
i ) suzbijaju transmisiju “bolnih”
signala. Opioidni receptori su GPCR,
čijom aktivacijom (posredstvom Gi/o)
dolazi do npr.:
1. Inhibicije voltažno-zavisnih Ca2+ kanala
(inhibicija oslobađanja neurotransmitera
iz presinaptičkog neurona),
2. Aktivacije voltažno-zavisnih K+ kanala
(hiperpolarizacija postsinaptičkog
neurona).

CNS efekti opioida: analgezija, euforija, sedacija, supresija kašlja i depresija disanja, mioza...
GIT efekti opioida:  motiliteta (loperamid)

4
 29/3/2019

Opioidni analgetici (neželjena dejstva i problemi pri primeni)

Opstipacija Mučnina i povraćanje

Zahteva primenu laksansa Obično zahteva primenu
antiemetika

Respiratorna depresija
Sedacija

Tolerancija Zavisnost
Smatra se da pri terapijskoj
-Analgetički efekat: može se
primeni ne izazivaju psihičku
razviti, ali obično nije izražena i
zavisnost (žudnju za lekom),
može se prevazići
ali mogu izazvati fizičku
-Neželjeni efekti: na sve neželjene
zavisnost (apstinencijalni
efekte izuzev na opstipaciju 9
sindrom)

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)

 Koriste se kod bolova blagog ili umerenog intenziteta:

akutnih (npr. zubobolje, glavobolje, dismenoreje...) i hroničnih (npr. reumatoidni
artritis, osteoartritis).

Podela (prema COX-selektivnosti):

 neselektivni – ibuprofen, naproksen, aspirin, ketoprofen, ketorolak, diklofenak,
meloksikam, nimesulid, etodolak...
 COX-2 selektivni - celekoksib, etorikoksib
Inhibicija ciklooksigenaza
(uglavnom COX-2)
inhibicija sinteze
prostaglandina, uglavnom
PGE2 i PGI2

Na periferiji, zbog smanjene Na nivou zadnjih rogova KM,

sinteze prostaglandina, Efekti NSAIL:
zbog smanjene sinteze
smanjuje se analgetičko, prostaglandina, smanjuje se
senzitizacija/stimulacija antiinflamatorno, facilitacija prenosa “bolne”
nociceptivnih nervnih antipiretičko informacije
završetaka

5
 29/3/2019

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (neželjena dejstva)

Gastrointestinalna
dispepsija, abdominalni bol, gastrične
erozije/ulkus, gastrično krvarenje
Posledica su inhibicije COX-1 izoenzima
(manje izražena kod koksiba)

Kardiovaskularna
hipertenzija, trombotični događaji i srčana insuficijencija
Hipertenzija – posledica dejstva na bubreg ( sinteza
vazodilatatornih i natriuretskih prostaglandina)
Trombotični događaji - posledica inhibicije COX-2

Renalna
Akutna bubrežna insuficijencija, analgetska
nefropatija
Rizik je sličan između neselektivnih i COX-2
selektivnih predstavnika
11

Paracetamol

• Analgetik sa širokom primenom u terapiji slabih/umerenih bolova

Paracetamol

Inhibicija sinteze
prostaglandina u CNS-u Dodatni mehanizmi
(analgetičko i antipiretičko analgetičkog dejstva?
dejstvo)

• Najbezbedniji analgoantipiretik. Paracetamol ne utiče na GIT, KVS niti

na bubrege. Ako se predozira može izazvati teško oštećenje jetre.

6
 29/3/2019

Alternativni/adjuvantni analgetici

• Lekovi iz različitih farmakoloških grupa čija primarna indikacija nije

terapija bola, a deluju analgetički u nekim, najčešće hroničnim, bolnim
stanjima.
• Kada se koriste kao dodatak standardnim anageticima, nazivaju se
adjuvantni analgetici ili ko-analgetici.
• Najznačajniji su različiti antidepresivi i antiepileptici.

Antidepresivi: Antiepileptici:
-amitriptilin -gabapentin
-duloksetin -pregabalin
-karbamazepin

13

Metode za prekliničko ispitivanje analgetika

 Nociceptivni testovi uglavnom omogućavaju određivanje

antinociceptivne aktivnosti (sposobnosti supstance da umanji
reakciju životinje na objektivnu komponentu bola).

 Aplikuje se odgovarajući stimulus koji će kod životinje izazvati

reakciju koja se može kvantifikovati (izmeriti).

7
 29/3/2019

Nociceptivni testovi

O
STIMULUS: D
•električni G
•termički O
•mehanički
V
O
•hemijski R

Povlačenje šape/repa,
izbegavanje stimulusa,
grickanje ili lizanje izložene
šape itd.

Modeli bola

 “Širi” pojam od nociceptivnog testa.

 Odgovarajućim postupkom se izazivaju promene u bolnom
putu koje su karakteristične za određeni tip bola kod ljudi.

Model zapaljenskog bola Model dijabetesne neuropatije

proinflamatorno
sredstvo (i.pl.) “Paw pressure” test
Streptozotocin 150 “Tail flick” test
mg/kg, i.p.

8
 29/3/2019

Eksperimentalni deo - Ispitivanje analgetičkog dejstva morfina u testu

stavljanja životinje na toplu ploču (“hot plate” testu).

 toplotnom stimulusu izložene su

šape miša

 kao znak da je dostignut prag

osetljivosti prati se trešenje ili
lizanje zadnjih šapa ili skakanje
životinje

 parametar za određivanje
antinociceptivne aktivnosti je
vreme od trenutka aplikacije
bolnog stimulusa do reakcije;
supstance sa antinociceptivnom
aktivnošću ovo vreme
produžavaju

Efekti morfina kod miševa u testu stavljanja na toplu ploču

Redni Telesna Reakciono vreme (s) %AA*

broj miša masa miša
(g) pre leka posle leka razlika
(t0) (t) (t - t0)

1. 24,0 17,5 17,9 0,4 3,2

2. 24,5 10,8 22,5 11,7 60,9
3. 25,2 9,2 20,8 11,6 55,8
4. 27,7 17,9 19,7 1,8 14,9
5. 25,9 16,4 25,9 9,5 69,9
6. 23,3 16,2 27,6 11,4 82,6
Srednja
vrednost 25,1 14,7 22,4 7,7 47,9
*%AA = (t – t0) / (30 – t0) x 100