PUTEVI PRIMENE LEKOVA

Farmaceutski Plazma Mesto

(dozirani) Efekti
koncen. dejstva
oblik

Farmakokinetika Farmakodinamika
LADMER sistem

L – “liberacija” – oslobañanje leka iz lekovitog
oblika (proučava je BIOFARMACIJA)

A – apsorpcija (proučava je FARMAKOKINETIKA)

D – distribucija (raspodela) leka u organizmu
(proučava je FARMAKOKINETIKA)

M – metabolizam (proučava ga FARMAKOKINETIKA)

E – ekskrecija leka i/ili njegovih metabolita iz
organizma (proučava je FARMAKOKINETIKA)

R – “response” – efekt (proučava ga FARMAKOLOGIJA)

 od ovih procesa zavisi koncentracija leka na

mestu farmakološ
farmakološkog dejstva

Biofarmacija
Lek u farmaceutskom obliku
Farmakodinamika
Oslobañanje

Partikule leka u telesnim tečnostima Farmakološki efekat

Rastvaranje

Degradacija
Lek u rastvoru Periferna tkiva

GI
Apsorpcija Distribucija

Jetra Centralni prostor

Izlučivanje Slobodan
Vezan

Farmakokinetika
Put primene leka zavisi od:

Fizičko-hemijskih osobina (molekulska
masa, liposolubilnost i jonizovanost) leka

Ciljeva koji se žele postići:
 lokalni ili sistemski efekti
 brzina nastupanja i trajanje dejstva

Zdravstvenog stanja i uzrasta pacijenta

Osnovna barijera prolasku lekova u ćeliju je

ćelijska membrana

Prolazak lekova kroz ćelijsku membranu zavisi

od njihove liposolubilnosti i jonizovanosti

Put primene leka utiče na:

 nastup
 intenzitet
 trajanje dejstva primenjene doze
 KLASIFIKACIJA PUTEVA PRIMENE LEKOVA

Enteralni putevi primene:
primene:
 Peroralna (per os)
 Sublingvalna/bukalna
 Rektalna

Parenteralni putevi primene (u už

užem smislu):
smislu)
 Intravaskularna: intravenska, intraarterijska
 Intramuskularna
 Supkutana
 Intradermalna
 Intratekalna/intraventrikularna

Ostali putevi primene:
primene:
 Inhalaciona
 Topikalna: na kožu i mukozne membrane (epitel oka, nosa,
urinarnog i reproduktivnog trakta)
 Transdermalna

Presistemski metabolizam

Sistemska cirkulacija počinje

momentom izbacivanja
arterijske krvi iz leve komore
aortom u veliki krvotok. Sve
reakcije biotransformacije koje
ovome prethode, predstavljaju
presistemski metabolizam, tj.
efekat prvog prolaza

Moguć je kod svih puteva
primene, izuzev intraarterijske
 Presistemski metabolizam

najveća mogućnost presistemskog metabolizma postoji pri per os primeni

najznačajniji metabolizam prvog prolaza se odvija u jetri

sublingvalnom i rektalnom primenom postiže se bolja biološka
raspoloživost, nego posle per os primene

PERORALNA PRIMENA

OSOBINE APSORPCIJE PREDNOSTI/POSEBNA KORIST

• Izuzetno varijabilna, zavisi od
brojnih faktora; uglavnom u gornjim •Jednostavna,
delovima tankog creva, a zbog
kratkog zadržavanja i male •lako prihvatljiva, bezbolna,
apsorptivne površine apsorpcija iz ekonomična,
želuca nije dominantna čak ni za
lekove koji su slabe kiseline i stoga •bez opasnosti od infekcija izazvanih
nejonizovani pri niskom pH želuca samom primenom leka

OGRANIČ
OGRANIČENJA I MERE OPREZA
•Zahteva saradnju pacijenta
•Biološka raspoloživost često nekompletna i
potencijalno nepredvidljiva, neprijatan ukus i miris
lek. supstance limitira per os primenu
•Nastup dejstva često nije brz
 SUBLINGVALNA PRIMENA

OSOBINE APSORPCIJE PREDNOSTI/POSEBNA KORIST

Primeri
• Venska lekova
drenaža u gornju koji
šupljuse primenjuju
• Brzi nastup dejstva
venu u potpunosti zaobilazi
sublingvalno/bukalno:
sublingvalno/bukalno
sistem portalne vene i
- nitroglicerin
presistemski metabolizam u jetri
- fentanil
- azenapin (antipsihotik)
OGRANIČ
OGRANIČENJA I MERE OPREZA
• Apsorptivna površina mala
• Put primene pogodan samo kod lekova visoke
potentnosti (nitroglicerin)
 REKTALNA PRIMENA

OSOBINE APSORPCIJE PREDNOSTI/POSEBNA KORIST

Primeri lekova koji •Korisno
se primenjuju
• Oko 50% apsorbovanog leka kada lek izaziva muku i
zaobilazi sistem vene porte i
rektalno:
rektalno povraćanje, ili kada pacijent već
direktno prelazi u donju šuplju
povraća
venu
- diazepam •Pogodno za primenu kod dece
- paracetamol, diklofenak, indometacin
•Izbegava se destruktivno dejstvo
niskog pH želuca ili intestinalnih enzima
- ondansetron
OGRANIČ
OGRANIČENJA I MERE OPREZA
•Apsorpcija leka iz čvrstih doziranih oblika
nepostojana
•Moguća iritacija sluznice rektuma

INTRAVENSKA PRIMENA

OSOBINE APSORPCIJE PREDNOSTI/POSEBNA KORIST

• Kompletna količna leka se direktno
nañe u cirkulaciji •Brz nastup dejstva
• Biološka raspoloživost može da •Precizno doziranje (mogućnost titracije
bude manja od 100% ukoliko se
primeni pro-lek doza)

OGRANIČ
OGRANIČENJA I MERE OPREZA
•Visoke početne koncentracije-opasnost od
toksičnosti leka
•Invazivnost, rizik od infekcije, zahteva stručnu
aplikaciju
•Ireverzibilnost uvoñenja u cirkulaciju
 INTRAMUSKULARNA PRIMENA
Duboka injekcija u skeletni mišić; najčešće glutealni, deltoidni, lumbalne regije
OSOBINE APSORPCIJE PREDNOSTI/POSEBNA KORIST
• Brza, za vodene rastvore
• Pogodna za parenteralnu primenu
• Spora i produžena, za oblike
sa modifikovanim umerenih zapremina (do 5 ml; ako je>5
oslobañanjem lekovite ml, treba podeliti u dve injekcije)
supstance (suspenzija leka u
nevodenom vehikulumu) • Pogodna za parenteralnu primenu
uljanih vehikuluma
• Primena iritantnih lekova
OGRANIČ
OGRANIČENJA I MERE OPREZA
• Brzina apsorpcije varira u zavisnosti od mesta
injektovanja i pola
• Nije prikladna tokom antikoagulantne terapije
 SUPKUTANA PRIMENA
OSOBINE APSORPCIJE
• Brza, za vodene rastvore
• Spora i produžena za oblike sa
modifikovanim oslobañanjem
lekovite supstance
• Primer: insulin
OGRANIČ
OGRANIČENJA I MERE OPREZA
• Nije moguće primeniti veće
zapremine (do 2 ml)
• Potencijalan bol i oštećenje tkiva
• Varijabilnost u apsorpciji u
zavisnosti od mesta primene
PREDNOSTI/POSEBNA KORIST
Uobičajena mesta primene insulina: u
• Može se koristiti za suspenzije i
regijama deltoidnog mišića, trbušnog zida,
implante
bedrenog mišića i glutealnog mišića

topikalna
intratekalna
infiltracijska (subarahnoidalna
blok nerva ili spinalna)

epiduralna
(ekstraduralna)
 INHALACIONA PRIMENA

OSOBINE APSORPCIJE PREDNOSTI/POSEBNA KORIST

Primeri lekova koji se primenjuju
• Apsorpcija varira u zavisnosti od
•Izostanak
brojnih faktora leka, formulacije, efekta prvog prolaza kroz
inhalaciono:
inhalaciono jetru
pacijenta i tehnike primene
• U nekim slučajevima apsorpcija
•Brzo dopremanje leka do mesta
- opšti anestetici farmakološkog dejstva
velika i neophodna radi postizanja
sistemskog efekta (inhalacioni opšti
- bronhodilatatori i kortikosteroidi
anestetici) •U slučaju bolesti respiratornog
• Kod bronhijalne astme lokalni efekat
trakta i direktno lokalno
(astma i HOBP)
OGRANIČ
OGRANIČENJA I MERE OPREZA
•Zahteva savladavanje prikladne tehnike primene

TOPIKALNA PRIMENA

OSOBINE APSORPCIJE PREDNOSTI/POSEBNA KORIST

• Velike razlike u zavisnosti od vida
topikalne primene •Moguća dobra lokalizacija na mestu
• Očekuje se lokalno dejstvo primene
• Neki oblici, posebno nazalna •U većini slučajeva prihvatljiva za
primena, omogućuju sistemsko
dejstvo (kalcitonin u terapiji pacijenta
osteoporoze)

OGRANIČ
OGRANIČENJA I MERE OPREZA
•Ponekad se previdi mogućnost ispoljavanja
sistemskog efekta
50% ostaje 4 min nakon
instilacije
10% leka dospeva u očnu
vodicu
Komprimovati
nazolakrimalni kanal da bi
se smanjila sistemska
apsorpcija
 TRANSDERMALNA PRIMENA

OSOBINE APSORPCIJE PREDNOSTI/POSEBNA KORIST

Primeri lekova koji•Jednostavna,
• Značajna apsorpcija liposolubilnih
lekova ako se u pogodnom
se primenjujuprihvatljiva za većinu
farmaceutskom obliku primene na
transdermalno:
transdermalno produženu primenu
dovoljno veliku površinu
pacijenata, odlična za kontinuiranu ili

- fentanil i buprenorfin •Izbegnuti mogući uticaji GIT-a i

uglavnom efekat prvog prolaza
- nikotin
OGRANIČ
OGRANI - Črivastigmin
ENJA I MERE OPREZA
•Zahteva visoko lipofilan lek
•Sporo -dopremanje
kombinovani kontraceptivi
do mesta dejstva
•Moguća iritacija kože usled dugotrajnog kontakta
(etinilestradiol
sa farmaceutskim oblikom i norelgestromin)
•Moguće "plavljenje" lekom

PRIMENA TRETMANA/LEKOVA KOD

EKSPERIMENTALNIH ŽIVOTINJA

In vivo istraživanja na celoj životinji dovela su

do progresa u biomedicinskim naukama

Danas 3R princip: reduce, refine, replace

Ispitivanja na životinjama in vivo i dalje
nemaju adekvatnu alternativu

In vitro metode komplementarne, ali ne
mogu zameniti in vivo
 PRIMENA TRETMANA/LEKOVA KOD
EKSPERIMENTALNIH ŽIVOTINJA

Pri radu sa eksperimentalnim životinjama koriste se iste
tehnike primene tretmana kao kod čoveka

Najčešći putevi primene su:
 Od parenteralnih: intraperitonealna (i.p.), intramuskularna
(i.m.), supkutana (s.c.) i intravenska (i.v.)
 Per os (p.o.) primenom oralne sonde

Tretman se dozira na telesnu masu životinje

Ispoljavanje efekata tretmana na centralni nervni sistem

isključivo - intracerebroventrikularno (i.c.v.; u moždanu
komoru) ili intratekalno (i.t.; u subarahnoidni prostor
kičmene moždine) davanje injekcije

UZORKOVANJE KRVI KOD

EKSPERIMENTALNIH ŽIVOTINJA

Može biti:
 Terminalno (hemoragijski šok se javlja sa gubitkom 30%-40%
ukupne zapremine, a letalni ishod kod 50 % životinja pri gubitku
40% krvi)
 Ne-
Ne-terminalno (do 15%, na 3-4 nedelje)

Uobičajeno kod miševa i pacova iz repne vene 0.1 ml krvi

Kod glodara bez repa (zamorac) srčanom punkcijom pod opštom
anestezijom

Kod manjih životinja i retro-orbitalnom punkcijom mikropipetom ili
mikrokapilarom za dobijanje veće zapremine krvi

Kod većih životinja koriste se površinske vene za dobijanje većih
zapremina krvi
 PITANJA

Komb. 1:

1. Sistem portalne vene i presistemski metabolizam u jetri se NE

zaobilaze u potpunosti posle:
a) rektalne
b) inhalacione
c) sublingvalne
d) intraarterijske primene
2. Doziranje kod eksperimentalnih životinja se najčešće odreñuje
u odnosu na:
a) starost
b) telesnu masu
c) telesnu površinu
d) telesnu zapreminu
 Komb. 1:

1. Sistem portalne vene i presistemski metabolizam u jetri se NE

zaobilaze u potpunosti posle:
a) rektalne
b) inhalacione
c) sublingvalne
d) intraarterijske primene
2. Doziranje kod eksperimentalnih životinja se najčešće odreñuje
u odnosu na:
a) starost
b) telesnu masu
c) telesnu površinu
d) telesnu zapreminu

Komb. 2:

1. Primena na jedan od navedenih epitela omogućuje značajno

sistemsko dejstvo:
a) epitel oka
b) epitel nosa
c) epitel urinarnog trakta
d) epitel reproduktivnog trakta

2. Kod glodara poput zamorca i hrčka, krv se uobičajeno

uzorkuje:
a) iz ušne vene
b) iz repne vene
c) retro-orbitalnom punkcijom
d) srčanom punkcijom
 Komb. 2:

1. Primena na jedan od navedenih epitela omogućuje značajno

sistemsko dejstvo:
a) epitel oka
b) epitel nosa
c) epitel urinarnog trakta
d) epitel reproduktivnog trakta

2. Kod glodara poput zamorca i hrčka, krv se uobičajeno

uzorkuje:
a) iz ušne vene
b) iz repne vene
c) retro-orbitalnom punkcijom
d) srčanom punkcijom

Komb. 3:

1. Sistem portalne vene i presistemski metabolizam u jetri se

zaobilaze posle:
a) rektalne
b) per os
c) sublingvalne
d) svi odgovori su tačni

2. Istu zapreminu alkohola, najverovatnije će najbrže

eliminisati:
a) čovek
b) mačka
c) hrčak
d) miš
 Komb. 3:

1. Sistem portalne vene i presistemski metabolizam u jetri se

zaobilaze posle:
a) rektalne
b) per os
c) sublingvalne
d) svi odgovori su tačni

2. Istu zapreminu alkohola, najverovatnije će najbrže

eliminisati:
a) čovek
b) mačka
c) hrčak
d) miš

Komb. 4:

1. Presistemski metabolizam u plućima se u potpunosti izbegava

ako se lek primeni:
a) inhalaciono
b) intramuskularno
c) intravenski
d) nijedan od odgovora nije tačan

2. Prilikom uzorkovanja krvi, letalni ishod kod 50% životinja

javlja se pri gubitku krvi od:
a) 40%
b) 25%
c) 15%
d) 5%
 Komb. 4:

1. Presistemski metabolizam u plućima se u potpunosti izbegava

ako se lek primeni:
a) inhalaciono
b) intramuskularno
c) intravenski
d) nijedan od odgovora nije tačan

2. Prilikom uzorkovanja krvi, letalni ishod kod 50% životinja

javlja se pri gubitku krvi od:
a) 40%
b) 25%
c) 15%
d) 5%

Komb. 5:

1. Od parenteralnih puteva primene, kod eksperimentalnih

životinja se pored intramuskularnog, subkutanog i
intravenskog puta često koristi i:
a) intraarterijski
b) intraperitonealni
c) intradermalni
d) intrakardijalni put

2. Sistemske efekte NE možemo pratiti, ukoliko je lek primenjen:

a) per os
b) intraperitonealno
c) intracerebroventrikularno
d) intravenski
 Komb. 5:

1. Od parenteralnih puteva primene, kod eksperimentalnih

životinja se pored intramuskularnog, subkutanog i
intravenskog puta često koristi i:
a) intraarterijski
b) intraperitonealni
c) intradermalni
d) intrakardijalni put

2. Sistemske efekte NE možemo pratiti, ukoliko je lek primenjen:

a) per os
b) intraperitonealno
c) intracerebroventrikularno
d) intravenski

Komb. 6:

1. Presistemski metabolizam moguć je kod svih puteva primene,

izuzev:
a) intravenske
b) intraarterijske
c) intramuskulalne
d) inhalacione

2. Ako je doza ispitivanog leka 3 mg/kg, koliko ml rastvora

koncentracije 4,5 mg/ml treba da dozira eksperimentalnoj
životinji mase 500 g:
a) 0,33 ml
b) 0,50 ml
c) 0,67 ml
d) 0,75 ml
 Komb. 6:

1. Presistemski metabolizam moguć je kod svih puteva primene,

izuzev:
a) intravenske
b) intraarterijske
c) intramuskulalne
d) inhalacione

2. Ako je doza ispitivanog leka 3 mg/kg, koliko ml rastvora

koncentracije 4,5 mg/ml treba da dozira eksperimentalnoj
životinji mase 500 g:
a) 0,33 ml
b) 0,50 ml
c) 0,67 ml
d) 0,75 ml

Komb. 7:

1. Posebna prednost sublingvalnog puta primene je:

a) minimiziranje neželjenih efekata lekova
b) mogućnost primene lekova male potentnosti
c) brzi nastup dejstva
d) manji broj interakcija lekova

2. Jedan od zahteva ne spada u savremene vodeće principe rada sa

eksperimentalnim životinjama:
a) zameniti eksperimente na životinjama tehnikama koje ne uključuju
životinje gde god je to moguće
b) smanjiti broj korišćenih životinja na minimum
c) “prečistiti” poceduru sprovoñenja eksperimenta, s ciljem da se
patnja životinje svede na najmanju moguću meru
d) sprovoditi one eksperimente koji mogu da obezbede materijalni
prihod za laboratoriju
 Komb. 7:

1. Posebna prednost sublingvalnog puta primene je:

a) minimiziranje neželjenih efekata lekova
b) mogućnost primene lekova male potentnosti
c) brzi nastup dejstva
d) manji broj interakcija lekova

2. Jedan od zahteva ne spada u savremene vodeće principe rada sa

eksperimentalnim životinjama:
a) zameniti eksperimente na životinjama tehnikama koje ne uključuju
životinje gde god jeto moguće
b) smanjiti broj korišćenih životinja na minimum
c) “prečistiti” poceduru sprovoñenja eksperimenta, s ciljem da se
patnja životinje svede na najmanju moguću meru
d) sprovoditi one eksperimente koji mogu da obezbede materijalni
prihod za laboratoriju

Komb. 8:

1. Efikasnost u akutnom napadu angine pektoris bi mogao da

ima nitroglicerin primenjen:
a) sublingvalno
b) intravenski
c) transdermalno
d) tačni su odgovori pod a) i b)

2. U 99% slučajeva, genetski modifikovane životinje koje se

koriste u eksperimentalne svrhe su:
a) zamorci i ribe
b) miševi i ribe
c) zamorci i miševi
d) miševi
 Komb. 8:

1. Efikasnost u akutnom napadu angine pektoris bi mogao da

ima nitroglicerin primenjen:
a) sublingvalno
b) intravenski
c) transdermalno
d) tačni su odgovori pod a) i b)

2. U 99% slučajeva, genetski modifikovane životinje koje se

koriste u eksperimentalne svrhe su:
a) zamorci i ribe
b) miševi i ribe
c) zamorci i miševi
d) miševi

Komb. 9:

1. Od svih puteva primene, najveća mogućnost presistemskog

metabolizma postoji pri:
a) sublingvalnoj
b) rektalnoj
c) per os
d) inhalacionoj

2. Prilikom uzorkovanja krvi kod eksperimentalne životinje, ne

treba očekivati nepovoljan uticaj na stanje životinje ako
procenat uzete krvi, u odnosu na ukupan sadržaj, ne preñe:
a) 35%
b) 25%
c) 15%
d) 5%
 Komb. 9:

1. Od svih puteva primene, najveća mogućnost presistemskog

metabolizma postoji pri:
a) sublingvalnoj
b) rektalnoj
c) per os
d) inhalacionoj

2. Prilikom uzorkovanja krvi kod eksperimentalne životinje, ne

treba očekivati nepovoljan uticaj na stanje životinje ako
procenat uzete krvi, u odnosu na ukupan sadržaj, ne preñe:
a) 35%
b) 25%
c) 15%
d) 5%

Komb. 10:

1. Put primene lekova zavisi od:

a) molekulske mase lekova
b) zdravstvenog stanja pacijenta
c) urgentnosti primene
d) svi odgovori su tačni

2. Koja od navedenih eksperimentalnih vrsta ima relativno (u

odnosu na telesnu masu, odnosno zapreminu) najveću
spoljnju površinu tela:
a) miš
b) pacov
c) kunić
d) zamorac
 Komb. 10:

1. Put primene lekova zavisi od:

a) molekulske mase lekova
b) zdravstvenog stanja pacijenta
c) urgentnosti primene
d) svi odgovori su tačni

2. Koja od navedenih eksperimentalnih vrsta ima relativno (u

odnosu na telesnu masu, odnosno zapreminu) najveću
spoljnju površinu tela:
a) miš
b) pacov
c) kunić
d) zamorac