Visoka zdravstveno-sanitarna škola strukovnih studija

“Visan”, Beograd
Predmet: Farmakologija

Intravenski anestetici
Seminarski rad
 SADRŽAJ Str.
1. UVOD 3
2. ANESTEZIJA 3
3. INTRAVENSKI ANESTETICI 3
3.1. Farmakokinetičke karakteristike intravenskih anestetika 4
3.1.1. Midazolam 4
3.1.2. Propofol 5
3.1.3. Ketamin 6
3.1.4. Etomidat 7
4. ZAKLJUČAK 9
5. LITERATURA 10
1. UVOD

Anestezija u dnevnoj hirurgiji pretpostavlja anestezijski postupak prilagođen specifičnim

zahtevima dnevne hirurgije. Ne postoji sredstvo niti tehnika anestezije, koji bi bili namenjeni
isključivo dnevno hirurškoj primeni. Bezbednost, uspešnost i kvaliteta anestezijskog postupka
postiže se pravilnim izborom te racionalnom primenom više različitih lekova uz pažljivu
titraciju doze odabranih lekova do postizanja optimalnih uslova tokom hirurškog zahvata.
Osobine idealnih lekova za anesteziju u dnevnoj hirurgiji se ne razlikuju mnogo od onih koja
su poželjna pri hospitalnom zbrinjavanju bolesnika, međutim u kontekstu dnevne hirurgije
neka od tih osobina se izdvajaju:
 predvidiv nastup,
 trajanje delovanja,
 minimalno sakupljanje u tkivima i
 izostanak ozbiljnih nuspojava.

Poznavanje fizikalno-hemijskih i farmakoloških osobina anestetika i srodnih lekova

omogućava anesteziologu izbor optimalnog leka ili kombinacije lekova za određenog
bolesnika i određen hirurški zahvat. Kako idealnog i bezopasnog leka nema, lekari u svakom
trenutku moraju biti spreman na mogućnost pojave neželjenih efekata. Očekivane nuspojave
srazmerne su primenjenoj dozi leka, dok neočekivane, poput reakcija preosetljivosti ili
idiosinkroze uglavnom ne zavise od doze (1.).

2. ANESTEZIJA

Anestezija predstavlja umeće davanja određenih lekova sa ciljem postizanja bolesnikove:

nesvesnosti, amnezije, analgezije, nepokretnosti i slabljenja odgovora autonomnog nervnog
sistema na bolnu stimulaciju. Pri tome treba dati optimalne doze lekova sa ciljem postizanja
pravog efekta, a izbegavanja nuspojava ili toksičnosti lekova, te održavanja unutrašnje
homeostaze. U anesteziji se od lekova koriste anestetici i mišićni relaksansi. Anestetici se
najčešće dele na inhalacijske i intravenske. U skladu sa tim, opšta anestezija se deli na
inhalacijsku, intravensku i balansiranu. Balansirana anestezija je upotreba različitih sredstava
(intravenskih hipnotika, analgetika, inhalacijskih anestetika), i to u najmanjoj količini, koja je
potrebna da se postigne željeni efekat (2.).

3. INTRAVENSKI ANESTETICI

Intravenski anestetici predstavljaju grupu hemijskih jedinjenja, različite hemijske strukture,

koji uneseni venskim putem uzrokuju reverzibilne promene nivoa svesti u kontinuitetu:
anksiolizu, sedaciju, hipnozu te anesteziju, a zavisne od primenjene doze leka. Većina
intravenskih anestetika, izuzetak predstavlja ketamina, za postizanje analgetskog efekta treba
biti primenjeno u dozama koje mogu dovesti do kardio-respiratorne depresije. Zbog
navedenog se intravenski anestetici ne koriste samostalno već uz dodatak opioida, azotovog
oksidula ili inhalacijskih anestetika. Intravenski anestetici se mogu primeniti jednokratno
(bolus doza), višekratnom primenom iste ili različitih doza ili kontinuiranom infuzijom, stalne
brzine ili promenjive brzine protoka. Fizikalne i farmakološke osobine idealnog intravenskog
anestetika su: rastvorljivost u vodi, stabilnost u rastvoru, brza inaktivacija, kratko poluvreme
eliminacije, visoki terapijski indeks, analgetski i amnestički efekat u subanestetskoj
koncentraciji, izostanak kardiovaskularne depresije, niska učestalost reakcija preosetljivosti,
dobra tolerancija nakon intravenske (i.v.) ili intamuskularne primene (i.m.) (3.).
3
3.1. Farmakokinetičke karakteristike intravenskih anestetika

Većina intravenskih anestetika je karakteristična brzim nastupom i kratkim trajanjem

delovanja. Za brzi prestanak delovanja je glavni faktor redistribucija, a ne eliminacija. Naime,
nakon intravenske injekcije, koncentracija u mozgu brzo dostiže efektivni nivo zbog velikog
cerebralnog protoka, a nakon toga se ravnomerno distribuiše po telu te koncentracija u mozgu
opada i anestetički efekat nestaje. Budući da je lek i dalje u organizmu jer se metabolizam
intravenskih anestetika najviše odvija preko jetre i može trajati satima, kod ponovljene
injekcije dolazi do prezasićenja i efekat je teško predvideti. Samo se etomidat i propofol mogu
davati u infuziji tokom dužeg vremena (4.). Da bi delovao, intravenski anestetik mora preći
krvno-moždanu barijeru što najviše zavisi od liposolubilnosti, međutim na efekat takođe utiču
i druge farmakokinetičke karakteristike poput vezivanja na proteine, brzine primene leka i
zdravstvenog stanja bolesnika od kojeg najviše uticaja ima stanje cirkulacije jer od nje
direktno zavisi distribucija i redistribucija (5.).

3.1.1. Midazolam

Midazolam je 8-hlor-6-(2-fluorofenil-1metil)-4H-imidazo-benzodiazepin, slika broj 1.

Sl. br.1: Midazolam (6.)

Rastvorljiv je u vodi pri pH<4, a liposolubilan pri pH>4. Ova osobina čini midazolam
jedinstvenim u grupi benzodiazepina jer se gubi potreba za upotrebom propilenglikola kao
rastvarača, koji je u preparatim odgovoran za venoiritaciju. Zavisno od primenjene doze, ima
anksiolitički, sedativni ili hipnotički efekat. Osim sedativnog bitan je i anterogradni
amnestički efekat. Efekat ostvaruje vezanjem na GABAA receptore i tako potencira efekat γ-
aminobutirata kao glavnog inhibicijskog neurotransmitera u centralnom nervnom sistemu
(CNS). Ima kratko poluvreme distribucije (oko 10 min.) u korelaciji sa kojim je trajanje
njegovog amnestičkog i sedativnog delovanja (30 do 40 min.). Poluvreme eliminacije mu je
puno kraće od ostalih benzodiazepina i iznosi 1 do 3 sata, međutim može biti produženo kod
starijih osoba. Midazolam se metaboliše u jetri u aktivni hidroksimidazolam, te izlučuje
urinom. Od negativnih osobina potrebno je istaći potenciranje depresije disanja i hipotenzije
kao i moguću dugotrajnu pospanost postoperativno, ako se primenjuje sa opioidima. Danas se
midazolam ustalio kao jedan od najpopularnijih lekova za premedikaciju (preoperacijsku
sedaciju bolesnika), a primenjuje se i za analgosedaciju tokom lokalne ili regionalne
anestezije.
4
Midazolam se danas najčešće primenjuje oralno (u obliku tableta ili sirupa za decu) u dozi od
0,1 do 0,2mg/kg (kod dece 0,2 do 0,4mg/kg zavisno od uzrasta) 30 do 45 minuta pre zahvata.
Može se primeniti i intramuskularno 30 minuta pre zahvata u dozi od 0,05 do 0,1mg/kg ili
intravenski u istoj dozi neposredno pre početka zahvata. Premedikacija midazolamom ne
odlaže buđenje i oporavak iz anestezije. Midazolam nije pogodan za indukciju anestezije niti
sredstvo za vođenje anestezije u dnevnoj hirurgiji jer primena pune terapijske doze usporava
buđenje i puni oporavak bolesnika. Uz pospanost, javlja se i rezidualna amnezija koja je
nepoželjna jer bolesnik kroz to vreme nije u stanju upamtiti saopštena obaveštenja. Reverzija
rezidualnog efekta midazolama jednokratnom primenom flumazenila na kraju anestezije ne
rešava ovaj problem u potpunosti, jer se po prestanku delovanja flumazenila može javiti
zaostala sedacija (7.).

3.1.2. Propofol

Propofol je danas najčešće korišten nebarbiturantni hipnotik. Koristi se za uvod i održavanje

opšte anestezije, sedaciju pri zahvatima u regionalnoj anesteziji i sedaciju bolesnika u jedinici
intezivne nege (JIL). Svojom hemijskom građom se razlikuje od svih ostalih intravenskih
anestetika, slika broj 2. Propofol je supstituirani isopropilfenol, izrazito liposolubilan, a
primenjuje se kao 1%-tna emulzija u vodenom rastvoru koja sadrži 10% sojinog ulja, 2,25%
glicerola i 1,2% lecitina iz jaja. Propofol je karakteristična lagano viskozna, mlečno-bela
materija, uveden u upotrebu 1977. godine.

Sl.br.2: Propofol (diisopropylphenol) (8.)

Propofol deluje kao agonist za GABAA receptore te antagonist za NMDA receptore.

Prihvaćen je kao lek izbora za anesteziju u dnevnoj hirurgiji. U poređenju sa drugim
intravenskim anesteticima, propofol obezbeđuje ugodnije i brže buđenje sa brzim i potpunim
oporavkom kognitivnih funkcija. Propofol se primenjuje intravenski u bolus dozi od 1 do
2,5mg/kg zavisno od starosti bolesnika, procenjenom volumetrijskom statusu,
hemodinamskim karakteristikama, prethodnoj primeni sedativa i/ili opioida. Do uvoda u
anesteziju dolazi za manje od jednog minuta. Pet do deset minuta nakon bolusa dolazi do
buđenja što je posledica redistribucije iz krvi u periferna tkiva, a ne eliminacije. Metaboliše se
u jetri u neaktivne metabolite, a poluvreme eliminacije iznosi 3 do 10 sati. Kontekst-
senzitivno poluvreme propofola je oko 40 minuta, čak i nakon dugih infuzija što ga čini
lekom izbora za totalnu intravensku anesteziju (TIVA) u dnevnoj hirurgiji. Propofol izaziva
depresiju disanja što je posledica smanjenja osetljivosti respiratornog centra na CO 2, kao i
kardiovaskularnu depresiju svojim neposrednim depresivnim delovanjem na miokard te
perifernom vazodilatacijom.

5
Propofol izaziva najizraženiju hipotenziju tokom uvoda u anesteziju, a navedeno se može
umanjiti optimizovanjem preoperacijske pripreme što se tiče uzimanja hrane i tečnosti,
prehidracijom i laganim davanjem, kao i neposrednom prethodnom primenom malih doza
benzodiazepina čime se smanjuje potrebna doza propofola. Od poželjnih efekata propofola
potrebno je istaći smanjenje cerebralnog metabolizma i intrakranijalnog pritiska,
antiepileptičke osobine i antiemetski efekat. Intravenska administracija propofola često je
povezana sa bolom u veni. Bol se može umanjiti davanjem lidokaina, 40mg intravenski
neposredno pre propofola ili mešavinom propofola sa lidokainom. Bolesnici se nakon
anestezije propofolom osećaju ugodno, zadovoljno, puni su energije što je posledica
centralnih efekata propofola. Bezbedan je za korištenje kod bolesnika osetljivih na pojavu
maligne hipertermije, a može se koristiti i pri sumnji na neku od inducibilnih porfirija. Osim
za uvod i održavanje anestezije propofol se može koristiti i za sedaciju, kao antiepileptik kod
statusa epileptikusa rezistentnog na benzodiazepine te u malim dozama kod posleoperacijske
mučnine, povraćanja i pruritusa kojeg uzrokuju opioidi. Propofol može izazvati teške reakcije
preosetljivosti (9.).

3.1.3. Ketamin

Ketamin je arilcikloheksinamin, strukturno sličan fenilciklidinu, slika broj 3.

Sl. br.3: Ketamin (10.)

Ketamin izaziva depresiju CNS, koja je zavisna od doze te uzrokuje tzv. disocijativnu
anesteziju karakterističnu amnezijom i analgezijom, iako bolesnik može biti pri svesti i
zadržati zaštitne reflekse. Pretpostavljeni mehanizam delovanja uključuje elektrofiziološku
inhibiciju talamokortikalnih puteva i stimulaciju limbičkog sistema koji ostvaruje vezanjem
na NMDA-receptore. Takođe se veže i za µ-opioidne receptore (analgezija). Ketamin postoji
kao racemska smesa dva enantiomera ili čisti S(+) ketamin koji je jači i ima jače analgetsko
delovanje od R(-) izomera, slika broj 4.

Sl. br.4: S(+)Ketamin; R(-)Ketamin (11.)

6
U subanestetskoj dozi od 0,5mg/kg ostvaruje analgetski efekat, a u dozi od 1 do 2mg/kg
izaziva disocijativnu anesteziju za 1 do 2 minute. Delovanje nakon bolusne doze traje do 30
minuta. Metaboliše se u jetri u aktivni norketamin koji se glukuronidacijom inaktivira te
izlučuje bubrezima. Poluvreme eliminacije iznosi oko 3 sata. Primenjuje se i intramuskularno
u dozi od 4 do 8mg/kg. Karakteristično za ketamina je bronhodilatacijsko delovanje,
stimulacija disanja, očuvanje zaštitnih refleksa te hemodinamska stabilnost. Negativne
osobine su povećanje metaboličke potrebe mozga za kiseonikom, intrakranijalnog,
intraokularnog i intraabdominalnog pritiska, ružni snovi, halucinacije i psihomotorni nemir
pri buđenju. Učestalost psihomimetskih nuspojava može se smanjiti primenom S(+) izomera,
davanjem malih doza benzodiazepina ili propofola te buđenjem u mirnoj, tihoj i zamračenoj
prostoriji. Ketamin nije pogodan za anesteziju u dnevnoj hirurgiji zbog psihomotornih efekata
te visoke učestalosti posleoperacijske mučnine i povraćanja. Ketamin je kontraindikovan kod
bolesnika koji koriste tricikličke antidepresive i/ili MAO-A inhibitore dok se smatra
bezbednim kod porfirije. Kod odraslih ketamin se koristi za: previjanje opekotina,
kateterizaciju srca, kod bolesnika sa visokim rizikom (politrauma), moguće je spinalno i
epiduralno davanje-kod neuropatskih bolova (12.).

3.1.4. Etomidat

Etomidat je D-etil-1-(α-metil-benzil)-imidazol-5-karboksilat-sulfat i strukturno nije povezan

sa ostalim intravenskim anesteticima, slika broj 5.

Sl. br.5: Etomidat (13.)

Kliničke indikacije za primenu etomidata su stanja gde je neophodan brz uvod, a bez velikih
kardiovaskularnih i respiratornih oscilacija: hipovolemija, srčana tamponada i niski srčani
minutni volumen (MV). Pretpostavlja se da je etomidatom izazvana depresija CNS -a, poput
one izazvane propofolom, barbituratima i benzodiazepinima, takođe posredovana pojačanjem
efekta inhibitornog neurotransmitera γ-aminobutirata. Primenjuje se u bolusu od 0,2 do
0,4mg/kg, do uvoda u anesteziju dolazi za manje od minute, a do buđenja za manje od deset
minuta. Metaboliše se u jetri u inaktivne metabolite te izlučuje bubrezima. Poluvreme
eliminacije etomidata iznosi 3 do 5 sati. Često se prilikom uvoda u anesteziju etomidatom
primećuju miokloni pokreti koji su rezultat subkortikalne dezinhibicije i nisu povezani sa
kortikalnim izbijanjima prilikom epileptičkog napada. Ova pojava se može smanjiti
prethodnom primenom opioidnih analgetika, benzodiazepina ili malih doza etomidata 0,03 do
0,05mg/kg. Etomidat izaziva minimalnu depresiju kardiovaskularnog sistema i predstavlja lek
izbora kod bolesnika sa oštećenom kardiovaskularnom funkcijom. Lek je izbora kod visoko
rizičnih bolesnika kod kojih je očuvanje normalnih vrednosti arterijskog pritiska vrlo važno
(npr. cerebrovaskularne bolesti). Depresija disanja je manja nego pri primeni drugih
intravenskih anestetika, a zavisna je od doze i brzini davanja leka. Etomidat ne uzrokuje
oslobađanje histamina pa je prigodan za osobe sa izraženom alergijskom dijatezom.
7
Povezan je sa visokom incidencijom posleoperacijske mučnine i povraćanja, naročito u
kombinaciji sa opioidnim analgeticima. Etomidat nema analgetski efekat te je kod bolnih
procedura neophodan dodatak analgetika. Tokom intravenske primene većina bolesnika se
žali na jak bol na mestu primene zbog prisutnosti propilenglikola kao rastvarača u fabričkom
preparatu etomidata. Bol se tokom primene može sprečiti primenom 25 do 100mg lidokaina
kroz injekcijski port neposredno pre davanja anestetika. Etomidat može izazvati prolaznu
supresiju funkcije kore nadbubrežne žlezde. U podlozi ove nuspojave je neposredno kočenje
11-β hidroksilaze, što onemogućava konverziju holesterola u kortizol. Inhibicija enzima traje
4-8 sati nakon uvodne doze etomidata. Nije lek izbora kod sumnje na inducibilnu porfiriju
(14.).

8
5. ZAKLJUČAK

Danas se na tržištu nalazi nekoliko preparata intravenskih anestetika za uvod i/ili održavanje
anestezije. Propofol ima vrlo povoljan farmakokinetički profil, buđenje je brzo, a smanjena je
posleoperacijska mučnina i povraćanje. Sastavni je deo savremenih metoda anestezije, TIVA,
TCI. Benzodiazepini imaju sporiji nastup i produženo buđenje, ali se odlikuju minimalnom
srčanom depresijom, amnezijom, mogućnošću koindukcije, te kao koristan dodatak
regionalnoj anesteziji. Etomidat je idealan anestetik za visokorizične bolesnike, zbog
minimalnih kardiorespiratornih efekata; moguć je njegov uticaj na funkciju nadbubrežne
žlezde pogotovo kod ponavljanoga davanja. Ketamin je jedinstven anestetik, ne samo po
svom mehanizmu delovanja, već i po kliničkom efektu. Izaziva analgeziju, bronhodilataciju,
stimulaciju simpatikusa, a moguća je i i.m. indukcija (deca). Dobar je u hitnim stanjima
(hipovolemijski šok, tamponada, akutni bronhospazam). Međutim, postoje vrlo neugodne
reakcije kod buđenja iz anestezije. Uprkos velikom napretku nauke, idealni intravenski
anestetik još nije pronađen Ipak, korištenjem pogodnih osobina postojećih anestetika u
kombinacijama sa raznim vrstama analgezije (opioidi, lokalna anestezija,..) mogu se postići
vrlo dobri anestezijski efekti i povoljan ishod. Razumevanje načina delovanja anestetika
zadnjih nekoliko decenija raste gotovo eksponecijalno. Daljnim istraživanjima i boljem
razumevanju delovanja anestetika bit će omogućena bolja briga za pacijenta smanjujući
mogućnost nuspojava pravilnijom upotrebom. Anestetici se međusobno strukturno veoma
razlikuju i pokazuju različite efekte na različite regione nervnog sistema pa te činjenice daju
mnogo prostora za dalja proučavanja i otkrivanja. Takođe otkrivajući funkcije različitih
receptora i drugih delova neurona u svrhu anesteziologije biće omogućeno i bolje
razumevanje do sada još uvek prilično nepoznatog načina funkcionisanja mozga.

9
6. LITERATURA:

1. Allman K.G. Oxford Handbook of Anaesthesia. Oxford; New York: Oxford University
Press, 2011.
2. Becker D.E. Essentials of Local Anesthetic Pharmacology. Anesth Prog, 53, 98-109,
2008.
3. Buckley H., Palmer J. Overview of anaesthesia and patient selection for day surgery,
Anaesthesia & Intensive Care Medicine, 11(4):147-52, 2010.
4. Lüllmann H. Color atlas of pharmacology. Stuttgart; New York: Thieme, 2009.
5. Hemmings H.C. Foundations of anesthesia: basic sciences for clinical practice.
Philadelphia: Mosby Elsevier, 2006.
6. Preuzeto sa: https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/midazolam
(Pristupljeno: 21.11.2018).
7. Lester L., Nyhan D. Kaplan's Essentials of Cardiac Anesthesia (Second Edition), 2018.
8. Preuzeto sa: https://www.researchgate.net/figure/Chemical-structure-of-propofol-2-6-
diisopropylphenol_fig1_7571725 (Pristupljeno: 21.11.2018).
9. Trapani G., Altoimare C., Sanna E., et al. Propofol in Anesthesia. Mechanism of Action,
Structure-Activity Relationships, and Drug Delivery. Current Medicinal
Chemistry, 7(2): 249-71, 2000.
10. Preuzeto sa: https://suchthilfe-stgallen.ch/2017/02/ketamin-ketaminhydrochlorid-ist-ein-
narkosemittel/ (Pristupljeno: 21.11.2018).
11. Preuzeto sa: https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007%2F978-3-662-
45539-5_19-1 (Pristupljeno: 21.11.2018).
12. Arditti J., Spadari M., de Haro L., Brun A. et al. Ketamine-Dreams and realities. Acta
Clinica Belgica.Vol. 57(SUPPL.1) pp 31-3, 2002.
13. Preuzeto sa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3108152/ (Pristupljeno:
21.11.2018).
14. Forman S.A. Clinical and molecular pharmacology of etomidate. Anesthesiology,
Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA, 114(3): 695-707, 2011.

10