Opioidni analgetici

Seminarski rad

Predmet: Neurofarmakologija
 Sadraj Str.
1. UVOD 3
2. OPIOIDNI ANALGETICI 3
2.1. Morfin 5
2.2. Oksikodon 6
2.3. Tramadol (Trodon) 7
3. FENTANIL 8
4. ZAKLJUAK 10
5. LITERATURA 11

2
 UVOD

Analgetik je bilo koji lek iz raznovrsne grupe lekova koji se koriste da otklone bol (postignu
analgeziju). Re analgetik potie od grkih rei an- (bez) i -algija (bol). Analgetici na razne naine
deluju na periferni i centralni nervni sistem (CNS). "Sedare dolorem - divinum opus est", "Smiriti
bol boansko je delo". Ova stara latinska izreka nesumnjivo ima svoj puni znaaj i danas. Zaista,
nita nije tako zahvalno kao to je otkloniti bol kod bolesnika. Analgeticl otklanjaju bol pri potpuno
ouvanoj svesti bolesnika. I mnogi drugi centralni depresori otupljuju oseaj bola, ali pri tome
prouzrokuju izrazitu optu depresiju CNS. Analgetici se mogu podeliti u dve velike grupe:
1. Opijatni analgetici ili "narkotiki" analgetici, lekovi sa centralnim delovanjem koji
bol olakavaju na dva naina: smanjivanjem sposobnosti bolesnika da primi senzaciju i
smanjenjem emocionalne reakcije na bol.
2. Analgetici, koji ublaavaju bol iz somatski struktura (koa, miii, kosti, zglobovi) sa
najverovatnije perifernim delovanjem.

Opijati su snaniji analgetici i mogu suzbiti ak i najjae bolove (kod trauma, opekotina,
fraktura, malignih oboljenja) i predstavljaju najznaajnija jedinjenja u ovoj grupi lekova(1,2).

1. OPIOIDNI ANALGETICI

Opioidni analgetici (Opioidi) predstavljaju grupu lekova koji svoj u inak ostvaruju preko
opioidnih receptora. Pravilno upotrebljeni, opioidi su korisni, efikasni i bezbedni lekovi. Koriste se
za leenje akutnih jakih bolova, za kupiranje bolova malignog porekla, hroninih bolova nemaligne
prirode organskog porekla kao i postoperativnih i neuropatskih bolova(3). Opioidni receptori nalaze
se smeteni u mozgu, kimenoj modini i perifernim nociceptorima. Sastoje se od ekstracelularnih
transmembranskih regija koje odreuju specifinost receptora i intracelularnih regija vezanih na G-
proteine. Njihova aktivacija dovodi do slanja signala putem natrijumskih kanala i sastava enzima
protein kinaze C, to dovodi do inhibicije adenil ciklaze, smanjenja koncentracije cAMP-a, aktivacije
kalijumskih kanala, skraenja akcionog potencijala, blokade kalcijumskih kanala i smanjenja
oslobaanja neurotransmitera iz nervnih zavretaka(4).

Razlikuju se tri grupe opioidnih receptora (OPR):

1. mi () ili OPR,
3
 2. kapa () ili OPR i
3. delta () ili OPR.

Aktivacijom -receptora ostvaruje se supraspinalna analgezija, ali i respiratorna depresija,

mioza, munina i povraanje, euforija, psihika i fizika zavisnost i hipomotilitet creva. -receptori
moduliraju spinalnu i visceralnu analgeziju uz minimalan uinak na respiraciju. -receptori
olakavaju aktivnost receptora i pojaavaju supraspinalnu i spinalnu analgeziju(5).
Prema svom delovanju na receptore opioidi su podeljeni na:
agoniste,
agoniste/antagoniste i
antagoniste.

Agonisti su lekovi koji se vezuju za receptore srednjim do visokim afinitetom i ispoljavaju

svoje dejstvo u odgovarajuoj dozi. Najvaniji predstavnici ove grupe lekova su: morfin, fentanil,
sufentanil, alfentanil, remifentanil i petidin. Delimini agonisti vezuju se za -receptore sa velikim
afinitetom, ali ih nepotpuno aktiviraju. U malim dozama ostvaruju rastue dejstvo do take u kojoj
poveanje doze nema analgetskog dejstva ili ga ak umanjuje. Najvaniji predstavnici ove grupe su
buprenorfin i pentazocin. Antagonisti su lekovi visokog afiniteta za opioidne receptore, a deluju
tako to istiskuju agoniste sa receptora. Predstavnici ove grupe lekova su nalokson i naltrekson(6).
Glavni zadatak opioida jeste analgezija. Opioidna analgezija delotvornija je za slabo lokalizovani
visceralni bol nego za otar somatski bol. Osim analgezije opioidi u razliitoj meri prouzrokuju i
dovode do: respiratorne depresije, sedacije, mioze, bradikardije i hipotenzije, vazodilatacije,
munine i povraanja, euforije, disforije, oslobaanja histamina, rigiditeta miia, pruritusa,
usporenog pranjenja eluca, opstipacije, retencije urina, pojaanog luenja adrenokortikotropnog
i antidiuretskog hormona, tolerancije i zavisnosti(7). Opioidi se uglavnom koriste za leenje
umerenih do jakih bolova razliite etiologije. Zbog velikog broja neeljenih efekata koje daju,
njihova upotreba u leenju akutne boli podrazumeva nisku poetnu dozu koja se potom u
odgovarajuim vremenskim intervalima ponavlja sve do zadovoljavajueg odgovora(8).

1.1. Morfin

Morfin, nespecifini agonist, slika broj 1, predstavlja najee korieni opioid. Vee se za , ,
receptore. Koristi se kao standard prema kome se odreuje efikasnost drugih analgetika. Morfin
4
je beo kristalan prah, bez mirisa, oporog ukusa, a na svetlosti brzo dobija ukastu boju.

Slika br. 1: Struktura morfina

Farmaceutska industrija ga najee puta u prodaju u ampuliranom obliku, srednja pojedinana

doza iznosi 10mg, a najvea pojedinana doza 30mg. Kristalnu vodu gubi na oko 100C, dok mu je
taka topljenja na oko 200C. Umereno je rastvorljiv u vodi, dosta teko u etanolu, a gotovo
nerastvorljiv u etru i hloroformu. Vodeni rastvor morfin hidohlorida ima maksimum apsorcije na
285 nm, dok je u rastvoru 0,1 mol/l natrijum-hidroksida maksimum apsorcije na 298 nm(9). Kada
se ordinira, treba pratiti poputanje bolova i pojavu neeljenih efekata, depresiju disanja pre svega.
Posebna karakteristika morfina je da na pojedinim integracionim nivoima centralnog nervnog
sistema deluje depresivno, a na drugim ekscitatorno. Efikasniji je ako se koristi pre pojave bolova
(preemptivna analgezija) nego kada se umanjuje ve postojei bol. Analgezija moe biti praena
euforijom. Maksimalna analgezija se postie oko trideset minuta nakon intramuskularne injekcije.
Tonus muskulature tankog i debelog creva je povean, ali je peristaltika usporena, pa dolazi do
opstipacije. Munina i povraanje su esti neeljeni efekat. Izaziva i konstrikciju Odijevog sfinktera i
poveava pritisak u unim putevima, te se retko koristi u operacijama na bilijarnom stablu. Koristi
se kod akutnih i hroninih bolova, akutnog infarkta miokarda, kardiogenog plunog edema,
suzbijanja kalja kod malignih bolesti plua, usporavanja peristaltike creva kod crevnih krvarenja.
Doze za odrasle kreu se od 5 do 20 mg. Uobiajena pojedinana doza iznosi 10 mg. Doza se po
potrebi ponavlja. Interval izmeu doza iznosi 36 sati.

Maksimalni efekat posle intramuskularnog (i.m.) davanja se postie u roku od 3060 minuta, dok
posle intravenskog (i.v.) davanja efekat nastupa odmah. Doza od 100mg i vie prouzrokuje akutno
trovanje, a najvea dnevna doza je 100 mg. Osnovni simptomi akutnog trovanja su koma, depresija
disanja sa cijanozom i mioza. Hronino trovanje morfinom (morfinomanija) nastaje konzumiranjem
5
morfina u svrhu uivanja, pri emu se prosene dnevne doze kreu od 0,5 do 2,0g. Posle naglog
prekida uzimanja morfina, kod zavisne osobe se razvija apstinencijalni sindrom. Simptomi koji se
razvijaju u okviru apstinencijalnog sindroma su suprotni uobiajenim farmakolokim efektima
morfina, a najvaniji su nesanica, nemir, razdraljivost, midrijaza i dijareja. Sindrom dostie
maksimum 48 - 72 asa od poslednjeg uzimanja morfina, a zatim postepeno slabi u toku dve
nedelje. Ostali opioidi koji se koriste u klinikoj praksi su petidin hidrohlorid, fentanil, alfentanil,
sulfentanil, hidromorfon, oksikodon, oksimorfon, butorfanol, nalbufin i metadon(10,11).

1.2. Oksikodon

Oksikodon, slika broj 2, je opioidni analgetik koji se sintetie iz opijumskog derivata tebaina.

Slika br. 2: Struktura oksikodona

Polusintetski je -agonist, a prema nekim istraivanjima i primarni agonist. Bioraspoloivost

nakon oralne primene iznosi 5087%. Maksimalna koncentracija u plazmi postie se 1 sat nakon
oralnog unosa tableta, a vreme delovanja je 6 sati. Startna doza oksikodona iznosi 5 mg. Pokazuje
znatno manje neeljenih efekata od morfina. Metabolie se u jetri u aktivni metabolit
noroksikodon, a izluuje se mokraom. Ispoljava znatno manje neeljenih efekata od morfina.

Upotrebljava se samostalno ili ee u kombinaciji sa neopioidima (Aspirinom ili Acetaminofenom)

za leenje umereno jakih bolova(12).

1.3. Tramadol (Trodon)

6
 Tramadol, slika broj 3, je sintetski analgetik koji kao slab agonist-antagonist deluje na -
opioidne receptore, oslobaa serotonin i inhibira reapsorpciju norepinefrina. Analgetski efekat
dolazi kasno (jedan sat posle per os unosa), ali traje due nego kod kodeina. Oko 10% stanovnitva
sporo metabolie tramadol u aktivni metabolit i ini da kod njih tramadol ima manje analgetsko
dejstvo. Ovaj efekat daje rizik od pojave serotoninskog sindroma.

Slika br. 3: Struktura Tramadola

Ispoljava slabije analgetsko dejstvo od morfina, slabije izaziva depresiju disanja, a minimalno
izaziva zavisnost. Izuzetno je dobar analgetik i koristi se u terapiji umerenog do jakog, akutnog i
hroninog bola, kod maligniteta, kod infarkta miokarda i kod bolova u dijagnostikim i terapijskim
zahvatima. Za razliku od nesteroidnih antiinflamatornih lekova, ne izaziva oteenje
gastointestinalnog trakta, ne oteuje bubrege i ne provocira napad bronhijalne astme, pa moe
biti dopuna ili alternativa ovim lekovima. Bioloka pristupanost je oko 75% kod oralnog unosa
obinih tableta, 85-90 % kod unoenja depo tableta. Inicijalno vreme zapoinjanja dejstva je 30-60
minuta. Metabolie se najveim delom u jetri do aktivnog metabolita. Izluuje se putem bubrega
30% nemetabolisan, poluvreme raspada je oko 6 sati. Doziranje:Individualno. Odrasli: 50 100mgx
3-4(13,14).

2. FENTANIL

7
 Sintetiki opijatni analgetik, fentanil, slika broj 4, ima 80 puta jae analgetiko dejstvo od
morfina i predstavlja potentni sintetiki narkotini analgetik sa brzim poetkom i kratkim trajanjem
dejstva. On je jak agonist -opioidnog receptora.

Slika br.4: Struktura fentanila

Primenjuje se uglavnom intravenski kao analgetska komponenta u optoj anesteziji ili

posebno kao anestetik. Fentanil se proizvodi i kao depo-flaster i u poslednje vreme kao lizalica za
primenu kod kancer-pacijenata sa jakim bolovima. Fentanil je oko 100 puta potentniji od morfina,
i.e. 100 mikrograma fentanila (2 ml) je aproksimativno ekvivalentno sa 10 mg morfina ili 75 mg
petidina (meperidina) u pogledu analgetske aktivnosti. Farmakoloko dejstvo fentanila je slino
heroinu, izuzev manje izraene euforije i jaeg analgetikog efekta. Ovaj medikament ima
kontinuirano intenzivno dejstvo, pa se zato primenjuje kod stalnih intenzivnih bolova, a ne
preporuuje se u stanjima gde je intenzitet bolova vrlo promenljiv. Fentanill moe da bude dobra
alternativa kod pacijenata sa jakim bolovima, koji imaju dobar efekat od morfina, ali ne ele, ili ne
mogu da ga uzimaju per os. Fentanil poinje brzo da deluje. Najjai analgetiki efekat i efekat
respiratorne depresije postie se u roku od nekoliko minuta. Proseno trajanje analgetskog dejstva
je otprilike 30 minuta nakon bolusa od 100 mikrograma u injekciji. Analgetsko delovanje zavisi od
doze i moe biti odabrano prema bolnosti hirurkog postupka(15,16).
Fentanil u zavisnosti od doze i brzine primene moe uzrokovati ukoenost miia, ali i
euforiju, miozu i bradikardiju. Histaminski testovi i testovi koji se izvode na koi ljudi kao i in vivo
testovi na psima su pokazali da je prilikom primene fentanila kliniki znaajnije oslobaanje
histamina retko.
Sva dejstva fentanila se momentalno i komplentno ponitavaju specifinim opioidnim
antagonistima, kao to je nalokson. Fentanil je lek rastvoran u lipidima i njegova farmakokinetika
8
moe biti opisana kroz tri odeljka. Nakon intravenske injekcije, sledi kratka faza distribucije tokom
koje se u dobro prokrvljenim tkivima kao to su plua, bubrezi i mozak brzo postiu visoke
koncentracije leka. Zatim se lek redistribuira u druga tkiva; sporije se akumulira u skeletnim
miiima i jo sporije u mastima, odakle se postepeno oslobaa u krvotok. Fentanil se vezuje za
proteine plazme u otprilike 80% sluajeva. Fentanil se metabolie najveim delom u jetri,
najverovatnije putem N-dealkilacije i izluuje primarno putem urina 50% (manje od 10% je u obliku
nepromenjenog leka), a ostatak putem ui. Vreme polueliminacije 10 min. Krajnji poluivot
fentanila iznosi 3,7 h(17).
U pretklinikim podacima o bezbednosti leka se navodi kako se u nekim testovima nad
enkama pacova pokazuje smanjen fertilitet, kao i mortalitet embriona. Ovi nalazi se odnose na
toksino dejstvo na majku, a ne ukazuju na direktan efekat leka na embrion. Nije bilo dokaza o
teratogenim efektima. Fentanil ulazi u majino mleko. U in vivo ispitivanjima, na glodarima i
bakterijama, mutagenost leka Fentanyl Torrex nije pokazana. Slino drugim opijatima, fentanil in
vitro pokazuje sposobnost izazivanja mutacija kod sisara, ali samo pri vrlo visokim koncentracijama.
Iz tog razloga fentanil nije klasifikovan kao genotoksini lek. Dugotrajna ispitivanja uticaja leka
Fentanyl Torrex na stvaranje tumora, na ivotinjama, nisu vrena(18). Sredinom 1970. god. se
fentanil poeo koristiti u svrhu uivanja. Na ilegalnom tritu se esto prodaje kao heroin, a s
obzirom da moe biti i do 100 puta potentniji, brzo dovodi do stanja predoziranosti sa fatalnim
ishodom. Takoe, fentanil se mea sa heroinom da bi mu se pojaalo dejstvo ili masa u cilju
prodaje. Poetkom 1980. god. na ilegalnom tritu u SAD se pojavio analog fentanila, poznat kao
"china white", koji ima dva puta jae dejstvo. ak i u veoma malim dozama izaziva izraeno high
raspoloenje. Vreme poluivota fentanila je krae u odnosu na heroin, uglavnom se uzima oralno,
intranasalno, puenjem ili injekcionim putem(19,20).

9
 3. ZAKLJUAK

Najvei broj opioidnih analgetika koji su danas u klinikoj primeni su -agonisti i ispoljavaju
farmakoloki efekat slian morfinu i to su najjai analgetici uopte. Nemaju gornju granicu dejstva,
to znai da mogu da otklone i najjae bolove i limitirani su samo neeljenim dejstvima, koja mogu
da izazovu, a najpre deprsijom disanja. Pored ostalih u tu grupu opioidnih analgetika spada i
fentanil. Ima 80 puta jae analgetiko dejstvo od morfina i predstavlja potentni sintetiki narkotini
analgetik sa brzim poetkom i kratkim trajanjem dejstva. Uglavnom se primenjuje intravenski kao
analgetska komponenta u optoj anesteziji ili posebno kao anestetik. Farmakoloko dejstvo
fentanila je slino heroinu, izuzev manje izraene euforije i jaeg analgetikog efekta. Ovaj
medikament ima kontinuirano intenzivno dejstvo, pa se zato primenjuje kod stalnih intenzivnih
bolova, a ne preporuuje se u stanjima gde je intenzitet bolova vrlo promenljiv. Farmakoloko
dejstvo fentanila je slino heroinu, izuzev manje izraene euforije i jaeg analgetikog efekta.
Najjai analgetiki efekat i efekat respiratorne depresije postie se u roku od nekoliko minuta.
Proseno trajanje analgetskog dejstva je otprilike 30 minuta nakon bolusa od 100 mikrograma u
injekciji. Analgetsko delovanje zavisi od doze i moe biti odabrano prema bolnosti hirurkog
postupka

10
4. LITERATURA

1. Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M., Moore P. K.: Farmakologija, V izd., Data Status,
Beograd, 2004.
2. Varagi V., Miloevi M.,: Farmakologija XX izd.,Elit Medica, Beograd, 2008.
3. Reszegi C.A., Szabo T., Mesko A., Zelko R., Hanko B.. Comparison of the pain relief
management of acute post-operative pain in two surgical units in Hungary. J of
Analgesics, 2014; 2: 5-10.
4. Pert C.B., Pasternak G. and Snyder S.H.. Opiate agonists and antagonists discriminated by
receptor binding in brain. Science, 1973, 182: 1359-61.
5. Elvir-Lazo O.L., White P.F. The role of multimodal analgesia in pain management after
ambulatory surgery. Curr Opin anesthesiol, 2010; 23: 697-703.
6. Kissin I. Preemptive analgesia. Why its effect is not always obvious. Anesthesiology 996;
84: 1015-9.
7. Richardson J., Bresland K. The management of postsurgical pain in the elderly population.
Drugs Aging, 1998; 13: 17-31.
8. Gerbershagen H.J., Rothaug J., Kalkman C.J., Meissner W. Determination of moderateto-
severe postoperative pain on the numeric rating scale: a cut-off point analysis applying
four different methods. Br J Anaesth, 2011; 107: 619-26.
9. Allen D.L., Scott K.S. and Oliver J.S. Comparasion of solid-phase extraction and
supercritical fluid extraction for the analysis of morphine in wholw blood. J. Anal.
Toxicol., 1999., 23: 216-18.
10. Bardo M.T., Bhatnagar R.K. and Gebhart G.F. Chronic naltrexone increases opiate binding
in brain and produces supersensitivity to morphine in the locus coeruleus of the rat. Brain
Res., 1983, 289: 223-34.
11. Bardo M.T., Miller J.S. and Risner M.E. Opiate receptor supersensitivity produced by
chronic naloxone treatment: Dissociation of morphine induced antinociception and
conditioned taste aversion. Pharmacol. Biochem. Behav., 1984, 21: 591-7.
12. Kokki M., Broms S., Eskelinen M., Rasanen I., Ojanpera I., Kokki H. Analgesic
Concentrations of Oxycodone A Prospective Clinical PK/PD Study in Patients with
Laparoscopic Cholecystectomy. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2012; 110: 469-75.
13. Memis D., Turan A., Karamanlioglu B. Intraperitoneal tramadol and bupivacaine in total
abdominal hysterectomy. Eur J Anaesth, 2005; p. 804-5.
11
14. Matkap E., Bedirli N., Akkaya T., Gm H. Preincisional local infiltration of tramadol at
the trocar site versus intravenous tramadol for pain control after laparoscopic
cholecystectomy. J Clin Anesth, 2001; 23: 197-201.
15. Dahl J.B., Moiniche S. Pre-emptive analgesia. Br Med Bull, 2004; 71: 13-27.
16. Mari S.S. Perioperativna kontrola bola koncept multimodalne analgezije. Anestezija i
intenzivna terapija 2011; 4: 97-101.
17. Koch S., Ahlburg P., Spangsberg N., Brock B., Tonnesen E., Nikolajsen L. Oxycodone vs.
fentanyl in the treatment of early post-operative pain after laparoscopic
cholecystectomy: a randomised double-blind study. Acta Anaesthesiol Scand., 2008; 52:
845-50.
18. Munjoz H.R., Guerrero M.E., Brandes V., Cortnez L.I. Effect of timing of morphine
administration during remifentanil-based anaesthesia on early recovery from anaesthesia
and postoperative pain. Br J Anaesth 2002; 88: 814-8.
19. Pasero C. Around-the-Clock dosing of analgesics. J PeriAnesthesia Nursing, 2010; 25: 36-
9.
20. Hudcova J., McNicol E.D., Quah C.S., Lau J., Carr D.B. Patient controlled opioid analgesia
versus conventional opioid analgesia for postoperative pain (Review). Cochrane 2012.

12