OPIOIDI, NEŽELJENA

DEJSTVA OPIOIDA
Doc dr Marija Stević
Opioidi

■ 1805. godine je opijum izolovan iz Morfijuma i isproban kao iv anestetik

■ Neželjena dejstva, više su preferirali inhalacionu anesteziju
■ 1926. tiopenton za iv anesteziju, azot oksid za amneziju, opioid za analgeziju i
kurare za mišićnu relaksaciju
■ 1939. izolovan Meperidin
■ 1069. Lovenštajn ponovo uvodi Morfijum
Opioidi

Najpotentniji analgetici
Mehanizam analgezije obuhvata bar 3 faktora

Povišenje praga za percepciju bola

Promena emocionalne reakcije na bol (morfin

deprimira psihičko doživljavanje bola)

Izazivanje sedacije
Dejstvo opioida

■ Analgezija
■ Promena ponašanja (euforija, disforija)
■ Depresija disanja
■ Nauzeja
■ Mioza
■ Supresija refleksa kašlja
■ Smanjenje motiliteta u GIT-u
Mehanizam dejstva

■ Opioidi se vezuju za specifične receptore koji se nalaze širom centralnog

nervnog sistema i drugih tkiva.
■ Identifikovana su četiri glavna tipa opioidnih receptora:
■ Mi ( sa podtipovima μ 1 i μ 2)
■ Kapa (k)
■ Delta (δ)
■ Sigma (s)
■ Prema nomenklaturi iz 2020 IUPHAR na MOP(μ), KOP(k) i DOP(δ)
Endogeni opioidi, opiopeptini

■ Biološki aktivni peptidi koji se nalaze u CNS-u i koji ispoljavaju slično dejstvo
kao morfin.
Tri porodice ovih peptida:
■ ENKEFALINI: met-enkefalin; leu-enkefalin- delta rec
■ DINORFINI: dinorfin A, dinorfin B –kapa rec
■ ENDORFINI: beta-endorfin,endomorfin-1, endomorfin-2– mi rec
Analgetski efekti na opioidne
receptore
Opioidni receptori
Mehanizam dejstva

■ Nalaze se presinaptičkim C i A delta nociceptivnim nervnim vlaknima

■ Vezivanjem agoniste za receptor
■ Inhibicija Ca2+ kanala
■ ↓ se cAMP ↓ oslobađanje neurotransmitera (supstanca P, glutamat, kalcitonin)
koji su genski vezani za peptid iz nociceptivnih vlakana dovodeći do analgezije.
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva

■ Opioidi i endogeni opioidi aktiviraju presinaptičke GABA receptore

■ Inhibišu oslobađanje GABA u ventralnoj tegmentalnoj oblasti
■ ↑↑↑ Dopamin ⇢ Prijatnog osećanja
■ Opioidi, u različitom stepenu, mogu antagonizovati N- metil-D-aspartat (NMDA)
receptori, koji aktiviraju silazni put serotonina i noradrenalina bola- putevi iz
moždanog stabla.
■ Stimulacija ovih istih NMDA receptora mogu dovesti do neuropatskog bola i
razvoj tolerancije.
Mehanizam dejstva

■ Iako opioidi svoj najveći efekat ispoljavaju unutar centralnog nervni sistem,
opijatni receptori su takođe bili identifikovani na somatskim i simpatičkim
perifernim nervima.
■ Određeni opioidni neželjeni efekti (npr. depresija gastrointestinalnog motiliteta)
su rezultat opioida vezivanje za receptore u perifernim tkivima (npr. zid
gastrointestinalnog trakta), a postoje sada selektivni antagonisti za opioidne
akcije spolja centralnog nervnog sistema (alvimopan i oralni naltrekson).
Klasifikacija opioidnih receptora

Receptor Klinički efekat Agonist

μ Supraspinalna analgezija μ 1 Morfin
Respiratorna depresija μ 2 Met-enkefalin
Fizička zavisnost β-Endorfin
Mišićna rigidnost Fentanyl
κ Sedacija Morfin
Spinalna analgezija Nalbufine
Dynorfin
Oxycodon
δ Analgezija Leu-enkephalin
Bihevioralni β-Endorphin
Epileptogeni
σ Disforija Pentazocin
Halucinacije Nalorphin
Respiratorna stimulacija Ketamin
Interakcije lekova

■ Etanol, opioidi, antihistaminici i drugi depresivi centralnog nervnog sistema

potenciraju sedativni efekti barbiturata.
■ Benzodijazepini sa opioidima izazivaju depresiju miokarda i hipotenziju.
■ Ketamin sa opioidima dovodi do respiratorne depresije.
■ Fentanil povećava nivo u plazmi i produžava poluvreme eliminacije etomidata.
■ Opioidi će smanjiti mioklonus karakterističan za etomidat.
Interakcije lekova
Klasifikacija opioida

4 vrste hemijske klasifikacije opioida:

1. Fenantreni su prototipovi opioida. Pre- entencija 6-hidroksila može biti
povezana sa a veća incidenca mučnine i halucinacija. Opioidi u ovome grupa
uključuje morfijum, kodein, levorfanol, oksikodon, hidrokodon, oksimorfon,
buprenorfin, nalbufin i butorfanol.
2. Benzomorfni opioidi imaju samo pentazocin kao član ove klase. To je
agonist/antagonist sa visokim učestalost disforije.
3. Fenilpiperidini uključuju fentanil, alfentanil, sufen- tanil i meperidin. Fentanil
ima najviše afinitet za mi receptor.
4. Difenilheptani uključuju propoksifen i metadon.
Tramadol

■ Jedinstveni analgetik, tramadol je atipični opioid, 4-fenil-piperidin analog

kodeina.
■ Derivat M1 (O-demetil tramadol) proizveden od CIP2D6 ima veći afinitet za mi
receptor nego matično jedinjenje (čak 6 puta).
■ Pored centralne GABA, kateholaminske i serotonergičke aktivnosti.
■ Maksimalna doza je 400 mg / dan.
■ Toksične doze izazivaju CNS ekscitacije i napade.
■ Uspešan je za odvikavanje od opioida.
Klasifikacija opioida

■ Opioidni agonisti: morfin, metadon, meperidin, oksikodon, levorfanol, fentanil,

sufentanil, alfentanil, remifentani
■ Mešoviti opoidni agonisti: pentazocin, nalbufin (slabiji analgetici od punih
agonista)
■ Parcijalni agonisti: (buprenorfin)
■ Opioidni antagonisti: nalokson i naltrekson
Opioidi sa blagim do umerenim
dejstvom
■ Kodein
■ Dihidrokodein
■ Hidrokodon
■ Propoksifen
■ Tramadol
■ Primenjuju se uglavnom za kupiranje slabih bolova (često u kombinaciji sa
paracetamolom ili ASA)
Doziranje opioida
Doziranje opioida
Nalokson i naltrekson

Opioidni antagonisti

■ Indikacija: Predoziranje opioidima

■ Vezuju se za opioidne μ receptore i antagonizuju dejstvo opioida
■ Nalokson i naltrekson kompletno i skoro dramatično otklanjaju sve efekte
opioida u toku 1-2 minuta (normalizovanje disanja, dolazak svesti,
normalizovanje širine zenica, normalizovanje crevne peristaltike)
Farmakokinetika opioida

■ Mnogi neželjeni efekti opioida, kao i njihova efekti, mogu biti povezani sa
opioidnim metabolitima.
■ Dobro se absorbuju nakon oralne, subkutane i intramuskularne primene
■ Bioraspoloživost morfina je oko 25% (interindividualne varijacije)
■ Bioraspoloživost kodeina i oksikodona je 80-90%
■ Ravnomerno se raspodeljuju po tkivima i to uglavnom u plućima, jetri,
bubrezima i mozgu (dobro prokrvljena tkiva)
Farmakokinetika opioida

■ Neki opioidi bolje prolaze kroz HEB (heroin, kodein) dok drugi prolaze slabije
■ Lipofilan opioid-fentanil (transdermalni flasteri)
■ Deca su posebno osetljiva na morfin
■ Svi opijati lako prolaze kroz placenta
■ Brzina bazalnog metabolizma se određuje prema genetskoj strukturi, polu,
starosti, kao i okolini uključujući ishranu, stanje bolesti i istovremenu upotrebu
lekova.
Indikacije za primenu opioida

■ Lečenje akutnog i hroničnog bola

■ Intraoperativna i postoperativna analgezija
■ Opšta i regionalna anestezija (fentanil i derivati)
■ Suzbijanja bolova različite etiologije (kod opekotina, teških fraktura, infarkta miokarda,
šoka, maligniteta)
■ Akutni edem pluća (popravlja dispneju i insuficiijenciju leve komore, smanjuje
anksioznost)
■ Uporni kašalj (kodein, dekstromorfin)
■ Dijareja (loperamid, periferni opioid)
■ Terapija opoidne zavisnosti (buprenorfin i metadon)
Lečenje hroničnog bola

■ Hronični bol, definisan kao bol koji traje duže od tri meseca
■ Pogađa 100 miliona Amerikanaca svake godine
■ Procene su da 5 do 8 miliona Amerikanaca koristi opioide za hronični bol.
Lečenje hroničnog bola

■ Ne-opoidni analgetici su lekovi izbora u lečenju hroničnog ne-kancerskog bola

■ Proceniti odnos korist/rizik od uvodjenja opioida
■ Individualni pristup i pažljiva titracija doze opioida
■ Kod upotrebe opoida, treba koristiti najmanju moguću efektivnu dozu
Multisciplinarno lečenje hroničnog
bola
Algoritmi za lečenje akutnog i
hroničnog bola
Put primene opioida

■ Per os, i.m, i.v.

■ U bolusu ili u kontinuiranoj infuziji
■ Transdermalno
■ Sublingvalno (sufentanil)
■ Subarahnoidalno
■ Periduralno
■ Rektalno
■ Intratekalno
Način davanja opioida

■ Intermitantno
■ Promptno
■ U bolus dozama
■ Kontinuirane infuzije

■ Značajno za brzinu apsorpcije, dužinu dejstva i pojavu neželjenih efekata

Patient controled analgesia (PSA)

■ Analgezija koju kontroliše pacijent (PCA) i odlučuje kada će dobiti dozu leka
protiv bolova.
■ Kompjuterizovana pumpa priključena na IV omogućava vam da otpustite lek
protiv bolova pritiskom na dugme iz ruke.
■ Češće se dobija manje doze lekova protiv bolova.
■ Nakon operacije ili kada pacijent ne može da koristi lekove per os.
■ Za decu > 7 godina
■ Nije indikovano za pacijente koji su zbunjeni ili dezorjentisani
Indikacije za PSA analgeziju

■ Tretman akutnog bola

■ Hronični bol
■ Postoperativni bol
■ Porođajni bol
Put primene opioida preko PSA
pumpe
■ Intravenozno
■ Epiduralno
■ Kroz kateter perifernog nerava
■ Transdermalno (jontoforetski transdermalni sistem)
Obazriva upotreba PCA pumpe

■ Pacijenata koji su stariji

■ Imaju astmu ili druge probleme sa plućima
■ Gojaznih
■ Imaju apneju u snu
■ Nisu navikli na opioide
Rizici PSA upotrebe pumpe

■ Uključujući tehnička greška pumpe ili greška osoblja

■ Rizik od izlaganja pacijenta analgetičkim prazninama
■ Probleme sa prohodnošću IV linije
■ Rizik od infekcije povezane sa kateterom
■ ↑ ukupnih troškova lečenja
■ Morfijum ⇢ relativno spor početak analgezije (neadekvatnu početnu kontrolu
bola i rizik od slaganja doza opioida)
Sublingvalni sistem tableta

■ Novi neinvazivni PCA sistem u razvoju za ublažavanje umerenog do jakog

akutnog bola u bolničkom okruženju.
■ Sufentanil sublingvalni sistem tableta (SSTS) sa 20-minutnim zaključavanjem i
drugim bezbednosnim karakteristikama za ublažavanje umerenog do jakog
akutnog bola na zahtev u bolničkom okruženju.
■ Analgezija brzo postiže, sa dužim srednjim intervalom doziranja u poređenju sa
IV PCA morfijumom (81 prema 47 minuta)
Preemtivna analgezija

■ Prenos signala bola izazvanog oštećenjem tkiva dovodi do senzibilizacije

perifernih i centralnih puteva bola.
■ Preventivna analgezija je tretman koji se započinje pre hirurške procedure kako
bi se smanjila ova senzibilizacija.
■ Zahvaljujući ovom „zaštitnom“ efektu na nociceptivni sistem, preventivna
analgezija ima potencijal da bude efikasnija od sličnog analgetičkog tretmana
započetog nakon operacije.
■ Preemptivna analgezija sprečava (ili smanjuje) patološki bol koji se razlikuje od
fiziološkog bola u nekoliko aspekata: Preteran je (po intenzitetu i širenju) i može
se aktivirati stimulusima niskog intenziteta (alodinija, hiperalgezija) i hiperpatija.
Hiperalgezija (Allodynia)

■ Hiperalgezija je ekstremna osetljivost na bol.

■ Nastaje kao posledica dugotrajne upotrebe opioida u lečenju hroničnog bola.
■ Nekada je indikacija za prestanak primene opioida.
■ Terapija je intratekalna terapija lokalnim anesteticima i simpatička blokada.
Multimodalna analgezija

■ Za bolju perioperativnu i postoperativnu kontrolu bola

■ Smanjenje mogućnost centralne senzibilizacije
■ Da bi se izbegli štetni efekti prekomerne upotrebe opioida.
Neželjena dejstva opioida

■ Alergijska reakcija ■ Retencija urina

■ Mučnina ili povraćanje ■ Svrab
■ Hipotenzija ■ Zatvor
■ Bradikardija ■ Problemi sa disanjem
(respiratorna depresija)
■ Preterana sedacija, depresija
CNSa ■ Gubitak svesti
■ Mioza
Neuobičajna neželjena dejstva

■ Hronična upotreba opioida može ironično dovesti do hiperalgezije.

■ Odloženo pražnjenje želuca
■ Ukočenost mišića
■ Imunološka i hormonska disfunkcija
■ Mioklonus
■ Srčana aritmija
■ Kserostomija
■ Sindrom narkotičnog creva (NBS)
Neželjena dejstva opoida

■ Oštećenje jetre
■ Oštećenje bubrega
■ Oštećenje mozga
■ Epileptični napadi
■ Koma
■ Srtni ishod
Neželjena dejstva opoida

Svi opioidi koji deluju preko mi receptora mogu dovesti do:

Psihičke zavisnosti
(Adikcija)

Tolerancija

Fizičke zavisnosti
Psihička zavisnost (adikcija)

■ Žudnja i opsesivno razmišljanje o leku

■ Neodoljiva želja za lekom
■ Nemogućnost da se uzdrže od uzimanja leka
■ Poremećaj funkcionisanja u smislu zanemarivanja drugih interesovanja
■ Izuzetno retko se razvija kod bolesnika u terminalnoj fazi maligniteta
■ Pseudozavisnost (ako bol nije dobro kupirana)
Tolerancija

■ Kod duže primene razvija se tolerancija (sporo) i na željene i neželjene efekte

opioida
■ Potreba za povećanjem doze kako bi se postigao analgetski efekat kao na
početku primene
■ Postoji ukrštena tolerancija, ali nije potpuna, što daje mogućnost rotacije opioida
i postizanje boljeg odgovora
Fizička zavisnost

■ Posledica neuroadaptivnih mehanizama koji su u vezi sa intracelularnim

glasnicima u centralnom i perifernom NS
■ 2-3 dana nakon obustave – apstinencijalni sindrom: lakrimacija, midrijaza,
rinoreja, bolovi, zevanje, tremor, znojenje, piloerekcija, mučnina, dijareja,
anksioznost, nesanica, ubrzanje srčanog rada i disanja
Monitoring

■ Pregledom urina lekari često vrše početnu procenu, praćenje, usaglašenost i

dokumentovanje neobičnog ponašanja leka kada prepisuju opioide
■ Vizuelno analognom skalom se meri i prati nivo bola
■ Klinička skala povlačenja (COWS) je korisna za procenu pojedinca koji se
odvikavaju od opioida
■ Kliničari ocenjuju simptome ustezanja, uključujući zevanje, rinoreju, nemir i
fiziološke mere, kao što su puls, veličina zenice i krvni pritisak kako bi procenili
nivo apstinencije kod pacijenata i zaključili njihov nivo zavisnosti od opioida.
Problemi lekara

■ Bol je definisan kao 5 vitalni znak

■ Lekari su prepisivali opioide i druge kontrolisane supstance bez medicinskog
opravdanja
■ Mnogi lekari osećaju pritisak da prepišu opioide zbog veze između nadoknade i
zadovoljstva pacijenata kontrolom bola
■ Iz tog razloga, Američka akademija porodičnih lekara i Američko medicinsko
udruženje su glasali za odbacivanje bola kao vitalnog znaka
Kontraindikacije za primenu opioida

■ Povišen intrakranijalni pritisak (kod povrede glave ili kraniotomije), pošto

povećani pCO2 usled hipoventilacije može da izazove vazodilataciju i povećan
intrakranijalni pritisak.
■ Respiratorna disfunkcija
■ Bubrežna disfunkcija
■ Insuficijencija jetre
■ Pojedinci sa nedostatokom nadbubrežne i štitne žlezde mogu biti osetljivi na
opioide
Kontraindikacije za primenu opioida

■ Trudnoća je još jedna relativna kontraindikacija jer fetus može pokazati znake
zavisnosti.
■ Otprilike 50% beba razvije sindrom neonatalne apstinencije kada su izložene
opioidima dok su u materici.
■ Odojčad sa neonatalnim apstinencijskim sindromom mogu razviti dijareju,
znojenje, kijanje, plač, tahipneju i razdražljivost.
■ Konvulzivna stanja
■ Kombinacija čistih agonista (morfin) i agonista-antagonista, npr. pentazocina
Hvala na pažnji