Uvod u farmakologiju

Opšti pojam o leku

Transport preko ćelijske membrane

Isidora Milanović
 Farmakologija potiče od grčke reči

 farmakon što znači lek i

latinske reči
 logia što znači nauka

U najširem smislu famakologija je nauka o

lekovima.

Farmakologija proučava interakcije hemijskih

supstanci na živim sistemima, dok klinička
farmakologija posmatra i proučava ove
interakcije kod ljudi.
Predmet proučavanja farmakologije je širok i
obuhvata sve što se odnosi na lek:

 Poreklo i sastav,

 Fizička i hemijska svojstva,

 Način spravljanja i oblikovanja,

 Željena i neželjena dejstva,

 Promene u organizmu i

 Upotrebu u terapiji pojedinih oboljenja.

 Hemijska jedinjenja koja se primenjuju da bi
promenila funkcionisanje živih sistema zovu se
l e k o v i.

Lekovi mogu biti:

 Prirodni (biljna jedinjenja),

 Polusintetski (sintetisani od prirodnih
supstanci)

 Sintetski (sinteza bez početnih prirodnih

jedinjenja)
 Razvoj kliničke farmakologije proistekao je iz
brzog opšteg tehnološkog napretka i brzog
napretka farmaceutske industrije.
Razvojem hemijske i farmaceutske industrije,
otkriven je i uveden u terapiju veliki broj
efikasnih lekova, onih koji čine osnovu savremene
farmakoterapije: antibiotici, antihipertenzivi,
antipsihotici, antiinflamatorni lekovi, beta-
adrenergični blokatori, citostatici, diuretici
oralni antidijabetici i mnogi drugi.
Klinička farmakologija otvara put ka racionalnoj
terapiji. Primena naučnih dostignuća je unela
revolucionarne promene u dijagnostici bolesti,
pa praktična primena znanja iz farmakologije,
farmakokinetike, biohemije i drugih disciplina
bazične medicine povećava efikasnost lečenja.
Najveći broj lekova, kojima raspolaže moderna
terapija, su dobijeni sintetičkim putem,
bazirajući se na već poznate prirodne
molekulime, sa izuzetkom antibiotika.
 Upoznavanjem hemijske strukture
prirodnih produkata, u prvom redu
alkaloida, terapija je obogaćena
sintetskim lekovima koji su nastali
imitacijom prirodne molekule, a imaju
prednost što je varijacijama u molekuli
omogućeno povećanje terapijske
aktivnosti, smanjenje toksičnosti,
umanjenje sporednih neželjenih dejstava,
povećanje rastvorljivosti i dr.
Kontrolisana upotreba lekova u dijagnostici, profilaksi
ili terapiji bolesti zavisi od znanja o njihovom dejstvu,
željenom i neželjenom, o faktorima koji utiču na
njihovu raspodelu, i o nivou aktivnosti na mestima
njihovog dejstva.

Farmakologija se deli na dve grane:

 Farmakodinamija (biološi i terapijski učinak

lekova) ,
 Farmakokinetika (resorpcija, raspodela,
metabolizam i izlučivanje lekova).
Razlika se, u grubim crtama, može opisati tako što
farmakodinamija označava ono što lekovi čine
organizmu, dok je farmakokinetika ono što organizam
čini sa lekovim.
 Poznavanje farmakodinamije je
neophodno za izbor terapije.
Međutim, i dobro odabrani lek može biti
nedelotvoran (ili toksičan) ako se
premalo ili predugo nalazi na mestu
delovanja ili je njegovo vreme delovanja
predugo ili prekratko.
Znači, terapija može biti nedelotvorna
kako zbog farmakokinetičkih tako i
zbog farmakodinamskih razloga.
 Terapijsko praćenje lekova
Da bi se razumeo razlog za izvođenje praćenja
terapijskih koncentacija lekova kod pacijenata,
potrebno je poštovati znanja o željenim i neželjenim
dejstvima kod primenjivanja lekova.
Jedan od zadataka istraživanja lekova je
proizvodnja leka koji bi bio efikasan, a potpuno
netoksičan. To je gotovo nemoguće, zato što
mogućnost menjanja bioloških procesa daje svakom
leku potencijalnu štetnost. Šta više, cilj je da se
izdvoje korisni od štetnih dejstava razvijanjem
novih supstanci (jedinjenja) koji reaguju u dozama
koje su znatno manje od doza pri kojima se
ispoljavaju toksični efekti.
Npr. uspeh benzodiazepina leži jednim delom u
njihovoj relativnoj netoksičnosti u poređenju
sa barbituratima koji se koriste kod istih
indikacija. Uprkos intenzivnom istraživanju u
mnogim terapijskim oblastima, bilo bi još uvek
neophodno sačuvati lekove sa takozvanom
uskom terapijskom širinom, čije doziranje mora
biti izvedeno sa izuzetnom pažnjom.
Međutim, za povoljan farmakološki efekat, nije
dovoljna samo doza, već i koncentracija na
mestima farmakološkog dejstva, kao i to da
predvidiva doza nije jednaka za sve osobe .
 Npr. od 200 pacijenata, kojima su prepisivane
uobičajene terapijske dnevne doze fenitoina, kod
28,5% dobijeni su terapijski antikonvulzivni efekti
sa odgovarajućim koncentracijama u plazmi, dok je
kod 60 % pacijenata nađeno da imaju
koncentracije leka u plazmi ispod terapijskog
nivoa, a kod 11,5% primećeni su mogući toksični
efekti.
Drugi lekovi koji imaju velike varijacije u odnosu
doza-koncentracija su digoksin, hidralazin,
fenotiazini, propranolol, triciklični antidepresivi.
Ovo jasno pokazuje da zadovoljavajuća doza za
jednu osobu, može biti toksična za drugu.
 Osnovni pojam o leku
U kliničkom smislu, pod lekom se podrazumevaju
farmakolški aktivne prirodna i sintetska jedinjenja,
pripremljena u prikladnom obliku i određenoj količini,
za neposrednu primenu u terapijske, profilaktične ili
dijagnostičke svrhe.
Svojstvo da menja fiziološke funkcije organizma
imaju i tzv.biološki aktivne supstance koje su
neophodni sastojci organizma, a to su hormoni,
vitamini, hranljive materije, čije se unošenje kao
lekova kvantitativno i kvalitativno razlikuje od
svakodnevnog unošenja.
Hemijska Fizičko-hemijske
Aktivnost osobine

Hemijska struktura

Biološka aktivnost
Grčka reč farmakon označava i lek i otrov. Poznato je da
supstace koje se koriste kao lekovi pod određenim
uslovima mogu biti i otrovi. Ti uslovi se uglavnom odnose
na dozu, način primene i stanja organizma.
Za većinu lekova važi da u malim dozama deluju povoljno
na stanje bolesti, dok u većim dozama mogu dovesti do
trovanja i smrti. Iz ovoga priozilazi da je razlika između
leka i otrova samo u količini.
Tako bi se moglo reći da je svaka supstanca otrovna ako
se primeni u dovoljno velikoj dozi. Isto važi i za otrove,
da mogu biti blagotvorni za stanja bolesti ako se primene
u dovoljno malim dozama i sa merama predostožnosti.
Kada se govori o lekovima uvek treba imati na umu njihov
toksični efekat, koji ponekad može biti ozbiljniji od
tegoba na koje se bolesnik žali.
 Putevi unošenja leka

Da bi lek ispoljio efekte, potrebno je da

bude u kontaktu sa biološkim sitemom (živim
organizmom). Kontakt se može ostvariti:
 Lokalno, kada pokazuje dejstvo samo na
mestu dodira (aplikacije), i
 Sistemsko, kada prodire u organizam gde
ispoljavaja efekte na ceo organizam.

Najčešći put ulaska leka u organizam je

preko digestivnog trakta i pluća.
 Transport kroz ćelijsku membranu
Glavna prepreka u
absorpciji lekova u
organizamu je
ćelijska membrana.
Ćelijska membrana,
čija je debljina sloja
oko 70 A,
sastavljena je od
proteina i lipida, Postojeću membranu presecaju otvori
raspoređenih u različitih veličina tzv. pore, koje
biomolekularni sloj u povezuju spoljašnost i unutrašnjost ćelije.
obliku mreže Ove pore su i osnovne polarne oblasti koje
(sendviča) i nalazi sadrže vodu. Ćelijske komponente,
se sa obe strane. mitohondrije, lizozimi, endoplazmatski
retikulum se takođe sastoje od
proteinsko-lipidnih membrana.
Transport supstanci preko ćelijske membrane se
može odvijati:

 Pasivnom
difuzijom

 Filtracijom

 Olakšanom
difuzijom

 Aktivnim transportom

 Pinocitozom
 Pasivna difuzija Prvi način, pasivna difuzija, je
verovatno najjednostavniji način prolaska stranih
supstansi preko ćelijske membrane. Ovaj prolaz
se ostvaruje difuzijom kroz lipidno proteinski sloj
prema stepenu niže koncentracije.
 Rastvorljivost leka u lipidima određena je
podeonim koeficijentom između rastvorljivosti
leka u lipidima i vodi (odnos koncentracije leka
u lipidnoj i vodenoj fazi kada su pomešane u
sistemu ulje voda).
Jonizovana ili polarna jedinjenja imaju nizak
podeoni koeficijent i slabu liposolubilnost dok
nejonizovana i nepolarna jedinjeanja imaju
visok podeoni koeficijent i visoku
liposolubilnost.
Brzina difuzije kroz membranu je direktno
proporcionalna liposolubilnosti pa tako
nejonizovana i nepolarna jedinjenja brzo
difunduju kroz ćelijsku membranu.
Proteinski kanali obezbeđuju otvore kroz koje male,
rastvorene čestice, naročito joni difunduju
pasivnim transportom.
 Filtracija Naprotiv, proces, filtracije se ostvaruje
difuzijom kroz pore ili vodene kanale na membrani i
ograničen je na hidrofilne supstance sa niskom
molekulskom težinom. Transport stranih komponenata
kroz vodene pore, će zavisiti od protoka vode kroz te
kanale, veličine pora i osobina same supstance. Ovaj
tansport je obično ograničen na male molekule.
Veličina pora je promenljiva i zavisi od vrste tkiva.
Pore ćelijske membrane bubrežnih glomerula su veće
(oko 40A) i omogućavaju prolaz molekula sa velikom
molekulskom težinom, dok veličine pora od 7 A u
drugim organima ograničavaju prolaz molekula sa
težinom do 100 (npr. molekul uree i manitola).
Olakšana difuzija Ovaj način transporta se odvija
preko medijatora, supstance koja se nalazi na
ćelijskoj membrani. Za ovaj proces nije potrebna
energija i ne odvija se prema stepenu niže
koncentracije. Supstanca koja prolazi kroz
membranu reverzibilno se vezuje za nosač i tako
prolazi kroz membranu. Na izlazu, odnosno na
suprotnoj strani ćelijske membrane, raskida se
veza sa nosačem, pa je tako nosač spreman za
sledeći transport. Brzina prolaska zavisi od osobina
rastvora, nosača i količine nosača. Brzina
transporta dostigne neku maksimalnu vrednost u
momentu zasićenja nosača.
 Postoje dva slučaja olakšane difuzije:
 nosač prenosi molekul pa se vraća prazan
 nosač prenosi molekul u jednom pravcu, a u
povratnom prenosi drugi molekul u
suprotnom pravcu i tako vrši olakšanu difuziju
u oba pravca.
Stepen tri: molekul glukoze difuduje u intra
celularnu tečnost (ICF)
Stepen četiri: noseći protein se vraća u
osnovno stanje - položaj
Aktivni transport Prelaz supstanci kroz ćelijsku
membranu nasuprot koncentracionom i
elektrohemijskom gradijentu zove se aktivni
trnsport.
 Ovaj proces je povezan sa utroškom energije koja se dobija
od nekog enzimskog procesa (metabolička energija). Aktivnim
transportom u ćeliju ulaze supstance koje su potrebne za
funkcionisanje ćelije, a to su šećeri, aminokiseline ili lekovi kao
analogne supstance prirodnim metabiolitima i mogu se sa njima
takmičiti u prelazu kroz membranu aktivnim transportom.
Aktivni transport karakterišu sledeće osobine:
1. mogućnost zasićenja nosača
2. kompeticija više supstanci za isti nosač
3. nhibicija transporta, koja obično nastupa usled blokiranja
izvora energije od strane supstanci koje se transportuju
4. visoki koeficijent temperature, koji ukazuje na hemijsku
prirodu procesa
5. kretanje jona nasuprot elektro-hemijskom gradijentu
6. sporost ove vrste transporta u odnosu na druge vrste
transporta, odnosno njihove mehanizme.
 2 3
1

Izmene K+ i Na+ preko

ćelijske membrane

1. Protein u membrani (nosač) nosi

intercelularni Na+
2. Kompleks Na i proteina se fosforiliše
poću ATP
3. Fosforilacija omogućava promenu
konformacije proteina i oslobađanje Na
van ćelije
 Pinocitoza. Pinocitoza je proces kojim ćelija
obuhvata strani materijal (tečne kapljice) pomoću
fleksibilnosti (receptori) membrane. Ovo je važan
proces u otklanjanju velikih molekula ili čestica,
npr. iz alveola u plućima.

Shematski prikaz pinocitoze: kretanje hranljivih i neophodnih supstanci u ćeliju

preko specifičnih receptora na površini ćelijske membrane.
Fagocitpza- Uništavanje proteina bakterija
njihovim opkoljavanjem od strane ćelijske
membrane.
 Faktori koji utiču na transport

Prolazak supstanci kroz membranu pasivnim

transportom zavisi od tri osnovna faktora:

1. stepena koncentracije van i u membrani

2. liposolubilnosti supstance

3. jonizacije komponente
Stepen koncentracije Normalno postoji stalan
odnos koncentracija supstanci ispred i iza
membrane. Brzina difuzije je proporcionalna
stepenu koncentracije aktivne supstance kroz
membranu, površini, debljini membrane i
difuzionoj konstanti.
Difuziona konstanta zavisi od fizičko-
hemijskih osobina supstance koja se
transportuje. Ovaj odnos poznat je kao Fukov
zakon.
Pasivna difuzija je prvostepeni proces koji
zavisi od koncentracije aktivne supstance na
površini membrane.
Tkiva sa velikom porvšinom ćelijske membrane
i samo jednim slojem ćelija, kao što su alveole
u plućima, dozvoljavaju brz prolaz podesnih
aktivnih komponenata.
Ravnoteža u difuziji će biti postignuta onda
kada koncentracije supstanci koje prolaze
membranu budu jednake na obe strane
membrane. Međutim, sistem je dinamičan i
koncentracija u unutrašnjosti membrane
kontinuirano se menja, tako što aktivna
supstanca koja je pročla membranu prelazi u
krvotok, drugi organ ili se metabolički menja .
Liposolubilnost. Pasivna difuzija se zasniva na
rastvaranju supstance u lipidima na ćelijskoj
membrani. Dakle, samo liposolubilne supstance
se mogu transportovati. Rastvorljivost u
lipidima je bitna osobina samog molekula.
Rastvor kao što je CCl4, koji je veoma
liposolubilan, brzo i potpuno se apsorbuje sa
mesta palikacije, dok mnogo polarnija
jedinjenja, kao što su šećeri (manitol) su vrlo
slabo apsorbovani, što je posledica njihove
neliposolubilnosti.
Prema Henderson-Hasseblach-ovoj jednačini za
kiseline proizilazi sledeće:
A-
pH = pKa +log ----
NA
kiseline NA  N + + A-

A
pH = pKa + log ------
HA+

baze A + N+  HA+
Kako će samo NA u slučaju kiseline ili A u slučaju
baze biti apsorbovano, verovatnoća da će supstance
biti široko absorbovane ili ne, može biti procenjeno iz
jednačine, podrazumevajući da su pKa i pH poznate
vrednosti.
 Tako se može zaključiti da će slabe kiseline biti u
nejonizovanom obliku u jako kiseloj sredini, kakav je
želudačni sok i ako su liposolubilne one će biti
apsorbovane kroz ćelijsku membranu, dok će baze u
istoj sredini biti u jonizovano obliku i neće moći da se
apsorbuju i transportuju.
Obrnuto, u alkalnoj sredini kakava je u tankom crevu,
kiseline će više biti u jonizovanom obliku i neće se
transportovati, dok će baze biti u nejonizovanom
obliku i one će biti apsorbovane i transportovane.
Zato što je situacija in vivo normalno dinamična,
kontinuirano pomeranje jonizovane forme jedinjenja
sa membrane uzrokuje kontinuiranu jonizaciju pre
nego što se postigne ravnoteža.
H+ + A -
 HA    HA  otklanjanje
Membrana

Ako je HA kontinuirano otklanja sa unutrašnje

strane membrane, veći deo supstance će biti
apsorbovan sa mesta apsorpcije, imajući u vidu da
njena koncentracija na mestu apsorpcije nije
smanjena drugim faktorima.
Da bi lek ili otrov ispoljilo svoje efekte u
organizmu, mora biti apsorbovan nekim od
predhodno navedenih načina.
Shematski prokaz transporta preko ćelijske membrane:
A - psivna difuzija preko ćelijske membrane
B - difuzija preko pora sa proteinskim kanalima