3/15/2016

Katedra za farmakologiju, Farmaceutski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Farmakologija analgetika

Farmakologija 3
- Vežba 2 -

Bol (definicija)

"Bol je neprijatan osećaj i emocionalno iskustvo izazvano stvarnim ili

potencijalnim oštećenjem tkiva."
(Međunarodno udruženje za proučavanje bola)

•Subjektivna i objektivna komponenta bola

•Analgetici ublažavaju bol kao simptom mnogih oboljenja.

1
 3/15/2016

Sistem za transmisiju bola

• Transmisija – prenos
nociceptivnih impulsa aferentnim
nervnim vlaknima do centralnog
nervnog sistema.

• Sistem nervnih vlakana za

transmisiju bola čine:
primarni (periferni, senzorni)
sekundarni i
tercijarni neuroni bolnog puta.

• transdukcija –proces kojim se mehanički,

termički ili hemijski stimulus prevodi u
akcioni potencijal (bolni impuls) u
primarnom senzornom nervnom
3
završetku

Sistem za modulaciju bola

• Modulacija bola je neuralna aktivnost
koja kontroliše (pojačava ili inhibira)
prenos bolnih impulsa na svim
nivoima nociceptivnog puta.

• Periferija – Prostaglandini su najznačajniji

modulatori funkcije primarnih neurona bolnog
puta. Snižavaju prag za nastanak impulsa u
primarnim neuronima i tako ih čine pojačano
osetljivim (periferna senzitizacija).

• U CNS-u – značajno mesto za modulaciju bola

su zadnji rogovi KM. Nishodni inhibitorni
putevi, koji polaze iz viših centara CNS-a, koče
transmisiju bola u zadnjim rogovima KM. Iz
njihovih završetaka oslobađaju se endogeni
opioidi, serotonin i noradrenalin.

• Osim na periferiji, prostaglandini modulišu bol i

u CNS-u. Na nivou KM oni olakšavaju prenos
bolnih impulsa (facilitacija).
4

2
 3/15/2016

Klasifikacija bola
(prema mehanizmu nastanka i dužini trajanja)

Bol
mehanizam nastanka

Nociceptivni (somatski i Neuropatski

visceralni)

Npr. zubobolja, frakture, Mešani tip Npr. bolna dijabetesna

opekotine, infarkt miokarda, neuropatija, trigeminalna
osteoartritis, reumatoidni neuralgija...
artritis...

Prema dužini trajanja bol može biti akutan ili hroničan (traje duže od 6 nedelja)
5

Analgetici
• Analgetici su lekovi koji ublažavaju bol kao simptom. Oni ne deluju na
uzrok nastanka bola, već na mehanizme nastanka i modulacije bola.

Podela:
• Opioidni analgetici klasični (standardni)
• Neopioidni analgetici: NSAIL i paracetamol analgetici

• Alternativni/adjuvantni analgetici: antidepresivi, antiepileptici i drugi

lekovi.

Većina analgetika deluje posredstvom sistema za modulaciju bola tako

što:
pojačavaju endogenu inhibiciju bola (npr. opioidni analgetici) ili smanjuju
endogenu facilitaciju bola (npr. NSAIL)

3
 3/15/2016

Opioidni analgetici

Najefikasniji analgetici – deluju i na objektivnu i na

subjektivnu (emotivnu) komponentu bola.

Koriste se kod bolova umerenog ili jakog intenziteta:

akutnih (npr. akutni infarkt miokarda, frakture, postoperativni

bol) i hroničnih (kancerski i nekancerski bol).

Podela (prema efikasnosti):

slabi opioidi - kodein, tramadol
jaki opioidi - morfin, hidromorfon, fentanil...

Opioidni analgetici (mehanizam dejstva)

Vezivanjem (agonisti ili parcijalni

agonisti) za opioidne receptore (µ, δ
i κ) suzbijaju transmisiju “bolnih”
signala. Opioidni receptori su GPCR,
čijom aktivacijom (posredstvom Gi/o)
dolazi do npr.:
1. Inhibicije voltažno zavisnih Ca2+ kanala
(inhibicija oslobađanja neurotransmitera
iz presinaptičkog neurona),
2. Aktivacije voltažno zavisnih K+ kanala
(hiperpolarizacija postsinaptičkog
neurona).

4
 3/15/2016

Opioidni analgetici (neželjena dejstva i problemi pri primeni)

Opstipacija Mučnina i povraćanje

Zahteva primenu laksansa Obično zahteva primenu
antiemetika

Respiratorna depresija
Sedacija

Tolerancija: Zavisnost:
Smatra se da pri terapijskoj
-Analgetički efekat: može se
primeni ne izazivaju psihičku
razviti, ali obično nije izražena i
zavisnost (žudnju za lekom),
može se prevazići
ali mogu izazvati fizičku
-Neželjeni efekti: na sve neželjene
zavisnost (apstinencijalni 9
efekte izuzev na opstipaciju
sindrom)

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)

Koriste se kod bolova blagog ili umerenog intenziteta:

akutnih (npr. zubobolje, glavobolje, dismenoreje...) i hroničnih (npr. reumatoidni
artritis, osteoartritis).

Podela (prema COX-selektivnosti):

neselektivni – ibuprofen, naproksen, aspirin, ketoprofen, ketorolak, diklofenak,
meloksikam, nimesulid, etodolak...
COX-2 selektivni - celekoksib, etorikoksib
Inhibicija ciklooksigenaza
(uglavnom COX-2)
inhibicija sinteze
prostaglandina, uglavnom
PGE2 i PGI2

Na periferiji, zbog smanjene Na nivou zadnjih rogova KM,

sinteze prostaglandina, zbog smanjene sinteze
smanjuje se senzitizacija prostaglandina, smanjuje se
nociceptivnih nervnih facilitacija prenosa “bolne”
završetaka informacije

5
 3/15/2016

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (neželjena dejstva)

Gastrointestinalna
dispepsija, abdominalni bol, gastrične
erozije/ulkus, gastrično krvarenje
Posledica su inhibicije COX-1 izoenzima
(manje izražena kod koksiba)

Kardiovaskularna
hipertenzija, trombotični događaji i srčana insuficijencija
Hipertenzija – posledica dejstva na bubreg ( sinteza
vazodilatatornih i natriuretskih prostaglandina)
Trombotični događaji - posledica inhibicije COX-2

Renalna
Akutna bubrežna insuficijencija, analgetska
nefropatija
Rizik je sličan između neselektivnih i COX-2
selektivnih predstavnika
11

Paracetamol

• Analgetik sa širokom primenom u terapiji slabih/umerenih bolova

Paracetamol

Inhibicija sinteze Inaktivacija od strane

prostaglandina u CNS-u peroksida na mestu
(analgetičko i antipiretičko zapaljenja – izostanak
dejstvo) antiinflamatornog dejstva

Dodatni mehanizmi
analgetičkog dejstva?

• Najbezbedniji analgoantipiretik. Paracetamol ne utiče na GIT, KVS niti

na bubrege. Ako se predozira može izazvati teško oštećenje jetre.

6
 3/15/2016

Alternativni/adjuvantni analgetici

• Lekovi iz različitih farmakoloških grupa čija primarna indikacija nije

terapija bola, a deluju analgetički u nekim, najčešće hroničnim, bolnim
stanjima.
• kada se koriste kao dodatak standardnim anageticima, nazivaju se
adjuvantni analgetici ili ko-analgetici.
• Najznačajniji su različiti antidepresivi i antiepileptici.

Antiepileptici:
-gabapentin
Antidepresivi: -pregabalin
-amitriptilin -karbamazepin
-duloksetin -topiramat
-valproat

13

Metode za prekliničko ispitivanje analgetika

nociceptivni testovi uglavnom omogućavaju određivanje

antinociceptivne aktivnosti (sposobnosti supstance da umanji
reakciju životinje na objektivnu komponentu bola).

aplikuje se odgovarajući stimulus koji će kod životinje izazvati

reakciju koja se može kvantifikovati (izmeriti).

7
 3/15/2016

Nociceptivni testovi

O
STIMULUS: D
•električni G
•termički O
•mehanički
V
O
•hemijski R

Povlačenje šape/repa,
izbegavanje stimulusa,
grickanje ili lizanje izložene
šape itd.

Modeli bola

“Širi” pojam od nociceptivnog testa.

Odgovarajućim postupkom se izazivaju promene u bolnom
putu koje su karakteristične za određeni tip bola kod ljudi.

Model zapaljenjskog bola Model dijabetesne neuropatije

proinflamatorno
sredstvo (i.pl.) “Paw pressure” test
Streptozotocin 150 “Tail flick” test
mg/kg, i.p.

8
 3/15/2016

Eksperimentalni deo - Ispitivanje analgetičkog dejstva morfina u testu

stavljanja životinje na toplu ploču (“hot plate” testu).

toplotnom stimulusu izložene su

šape miša

kao znak da je dostignut prag

osetljivosti prati se trešenje ili
lizanje zadnjih šapa ili skakanje
životinje

parametar za određivanje
antinociceptivne aktivnosti je
vreme od trenutka aplikacije
bolnog stimulusa do reakcije;
supstance sa antinociceptivnom
aktivnošću ovo vreme
produžavaju

Efekti morfina kod miševa u testu stavljanja na toplu ploču

Redni Telesna Reakciono vreme (s) %AA*

broj miša masa miša
(g) pre leka posle leka razlika
(t0) (t) (t - t0)

1. 24,0 17,5 17,9 0,4 3,2

2. 24,5 10,8 22,5 11,7 60,9
3. 25,2 9,2 20,8 11,6 55,8
4. 27,7 17,9 19,7 1,8 14,9
5. 25,9 16,4 25,9 9,5 69,9
6. 23,3 16,2 27,6 11,4 82,6
Srednja
vrednost 25,1 14,7 22,4 7,7 47,9
*%AA = (t – t0) / (30 – t0) x 100

9
 3/15/2016

Pitanja - 1. Farmakologija analgetika

Za sledeće tvrdnje navedite da li su tačne ili

netačne.

1. Bol se definiše kao neprijatan osećaj i

emocionalno iskustvo izazvano stvarnim ili Tačno
potencijalnim oštećenjem tkiva

2. Svi analgetici suprimiraju samo objektivnu

komponentu bola (nocicepciju) Netačno

3. Svi analgetici suprimiraju bol tako što

otklanjaju uzrok nastanka bola Netačno

4. Analgetici su lekovi koji suprimiraju bol kao

simptom, a nemaju specifičan efekat na uzrok Tačno
nastanka bola

19

Pitanja - 2. Farmakologija analgetika

Za sledeće tvrdnje navedite da li su tačne ili

netačne.

1. Sistem za transmisiju nociceptivnih impulsa se

sastoji od primarnog, sekundarnog i tercijarnog Tačno
neurona

2. Telo primarnog nociceptivnog neurona se

Netačno
nalazu u okviru centralnog nervnog sistema

3. Telo primarnog nociceptivnog neurona se

nalazi u okviru perifernog nervnog sistema Tačno

4. Primarni i sekundarni neuron bolnog puta

ostvaruju sinapsu u okviru zadnjih rogova Tačno
kičmene moždine

5. Tercijarni neuron bolnog puta se nalazi u

talamusu i projektuje informaciju do Tačno
somatosenzornog korteksa i drugih struktura u
20
mozgu

10
 3/15/2016

Pitanja - 3. Farmakologija analgetika

Za sledeće tvrdnje navedite da li su tačne

ili netačne.

1. Sistem za modulaciju bola isključivo pojačava

prenos bolnih impulsa na nivou bolnog puta Netačno

2. Prostaglandini su najznačajniji modulatori

Tačno
funkcije primarnog nociceptivnog neurona

3. Nishodni inhibitorni putevi (poreklom iz viših

delova CNS-a) sprečavaju prenos nociceptivnih
informacija na nivou zadnjih rogova KM Tačno
oslobađanjem endogenih opioida, NA i 5-HT-a

4. Prostaglandini deluju isključivo na nivou PNS,

i nemaju uticaj na prenos nociceptivnih
Netačno
informacija u okviru CNS-a
21

Pitanja - 4. Farmakologija analgetika

Klasifikujte sledeća bolna stanja prema mehanizmu nastanka i dužini

trajanja bola:

Bol u infarktu
miokarda Nociceptivni (visceralni) akutni bol

Bol u
osteoartritisu Nociceptivni (somatski) hronični bol

Bol nakon
moždanog udara Neuropatski bol

Bol u napadu
migrene
Nociceptivni (somatski) akutni bol

Trigeminalna
neuralgija Neuropatski bol

22

11
 3/15/2016

Pitanja - 5. Farmakologija analgetika

Uparite lek sa mehanizmom dejstva:

Fentanil Agonist opioidnih receptora i inhibitor preuzimanja NA i 5-HT-a

Etorikoksib Agonist opioidnih receptora

Neselektivni COX inhibitor

Tramadol
Selektivni COX-2 inhibitor
Naproksen

Duloksetin Inhibitor preuzimanja NA i 5-HT-a

23

Pitanja - 6. Farmakologija analgetika

Opioidni analgetici se koriste za

terapiju bolova umerenog/jakog intenziteta
________________________________ . Mogu se podeliti
slabe opioide
prema efikasnosti na ________________________ u koje
tramadol i kodein
spadaju _______________________ i na
______________________
jake opioide u koje spadaju
morfin, hidromorfon, fentanil....
_______________________________________

24

12
 3/15/2016

Pitanja - 7. Farmakologija analgetika

Navedite najznačajnije neželjene efekte i probleme prilikom primene

opioidnih analgetika:

Opstipacija - Zahteva primenu laksansa

Mučnina i povraćanje- Obično zahteva primenu antiemetika

Sedacija

Respiratorna depresija

Tolerancija

Zavisnost
25

Pitanja - 8. Farmakologija analgetika

Za sledeće tvrdnje navedite da li su tačne ili netačne.

1. NSAIL deluju analgetički tako što smanjuju

sintezu PG na periferiji i u CNS-u (u kičmenoj Tačno
moždini)

2. Od svih NSAIL, samo koksibi povećavaju rizik

Netačno
od nastanka arterijskih tromboza

3. Gastrointestinalna neželjena dejstva NSAIL

su posledica inhibicije COX-1 izoenzima i ne Netačno
viđaju se prilikom primene koksiba

4. Paracetamol deluje analgetički inhibicijom

Tačno
sinteze prostaglandina u CNS-u

5. Paracetamol, pri predoziranju, može izazvati

Tačno
teško oštećenje jetre
26

13
 3/15/2016

Pitanja - 9. Farmakologija analgetika

U testu stavljanja životinje na toplu ploču

(hot-plate test):

1. Prati se vreme koje je potrebno da toplotni

stimulus dostigne prag bola kod životinje (što Tačno
se manifestuje kao trešenje ili lizanje zadnjih
šapa ili skakanje životinje)

2. Analgetički deluju supstance koje skraćuju Netačno

vreme od trenutka primene toplotnog
stimulusa do reakcije životinje

3. Morfin je jedini opioidni analgetik koji Netačno

ispoljava efikasnost u ovom testu

27

14