Epilepsija i antiepileptici

Farmakoterapija epilepsije

Epilepsija je klinički entitet koji

podrazumeva hroničnu bolest koja se
ispoljava spontanim ponavljanjem napada
konvulzija. Javlja se u oko 0,5% do 1%
populacije.
Suština bolesti je hronično sniženje praga
za hiperekscitabilnost grupe neurona, što
dovodi do spontanih napada. Kod oko 1/3
obolelih postoji nasledna komponenta.
2
Epilepsija je paroksizmalna cerebralna disritmija.

Osnovne karakteristike epilepsija:

• Poremećaji svesti

• Nenormalni EEG

• Motorni poremećaji

toničko-klonički grčevi
trzaji
stereotipni pokreti
Epilepsija (grč. – ščepati,
iznenada zgrabiti),
u našem narodu još
poznata kao padavica.
Najobjektivniji parametar
predstavlja registracija
EEG aktivnosti.
Epi-napadu često prethodi aura – čudni mirisi i ukusi, uznemirenost

Klonično- tonična faza

Iktus- napad
Postiktalna faza

Pacijent letargičan i zbunjen posle

napada.
Često spava.
Prema Međunarodnoj klasifikaciji epileptičnih napada
postoji veći broj tipova epilepsija.
Stoga se one ne mogu lečiti jednim lekom, čak, može
se desiti da lek koji popravlja jedan tip epilepsije može
da pogorša drugi tip.

Podela epi-napada:
- Parcijalni: a) lokalni
b) sa sekundarnom generalizacijom
- Generalizovani: absansni, mioklonični, klonički,
tonički, toničko- klonički, atonički
- Neklasifikovani napadi
Uzrok epileptičkog napada je snažna sinhronizacija
neuronske aktivnosti.

Aktivnost najčešće započinje u grupi neurona (fokus)

čiji je membranski potencijal nestabilan.

Pod određenim uslovima (alkaloza, poremećaj jonske

ravnoteže, lekovi) ovi neuroni postaju aktivni.

Kod određenih tipova nastaje propagacija aktivnosti

na druge regije mozga.
Lokalizacija fokusa

Ako se fokus nalazi u formatio reticularis tada se

konvulzivna aktivnost širi i ushodno i nishodno
(primarno generalizovani napad).

Poremećaji u kori dovode do poremećaja svesti, a zbog

aktivacije motornih neurona nastaju toničko-klonički
grčevi skeletnih mišića.

Vegetativni centri u formatio reticularis su takođe

obuhvaćeni pa nastaju poremećaji disanja i krvotoka,
ponekad i incontinentio alvi et urine.
Lokalizacija fokusa u motornoj kori je uzrok
ograničene, fokalne epilepsije.

Konvulzivna aktivnost se može proširiti preko cele

hemisfere mozga i biti uzrok tzv. parcijalne epilepsije.
Tada se napadi lokalizuju samo na jednoj grupi mišića,
ili celoj polovini tela (Jacksonovi napadi).

Hiperaktivnost kore se može preneti preko

projekcionih sistema na formatio reticularis i tada
nastaje sekundarno generalizovani napad.
10
 Types of
s

(focal) Primary

11
Дефиниције врста епилептичких напада.

Врста Дефиниција

Конвулзије Ограничене епизоде поремећаја функције мозга које настају због

ненормалне деполаризације церебралних неурона.

Парцијални Свест је очувана; манифестује се као: грчеви екстремитета, парестезије,

напади, психички симптоми (поремећаји сензорне перцепције, илузије,
једноставни халуцинације, промене афекта) и аутономни поремећаји.

Парцијални Поремећај свести коме претходе, с којим иду или који следе психолошки
напади, симптоми.
комплексни
Тоничко-клонички Тоничка фаза (мање од 1 минута) укључује нагли губитак свести,
грчеви, ригидитет мишића и престанак дисања; клоничка фаза (2-3 минута)
генерализовани укључује грчеве мишића, са угризом усне или језика, попуштањем
сфинктера. Раније се називао “гранд мал”.
Апсанс, Поремећај свести (често нагао и краткотрајан), понекад са
генерализовани аутоматизмима, губитком постуралног тонуса, или енурезом. Почиње у
напад детињству и обично пролази после 20. године. Раније се звао “петит
мал”.
Миоклонички Појединачни или мултипли миоклонички мишићни грчеви.
напади
Епилептички Низ напада (обично тоничко-клоничких) без опоравка свести између
12
статус напада. Потенцијално смртоносан.
 Patofiziologija epi-napada
Povećana aktivnost EAA
• Povećana transmisija EAA
• Povećana osetljivost
receptora za EAA
• Progresivni povećanje
oslobađanja glutamata
• Povećani nivo glutamata i
aspartata na početku napada
• Ushodna regulacija
receptora za EAA
EAA- ekscitatorne aminokiseline
Smanjena aktivnost GABA-e
• Smanjeno vezivanje
GABAe za receptore
• Smanjenje Cl- struje u
odgovoru na GABA
stimulaciju
• Smanjena aktivnost
glutamat dekarboksilaze
(sintetiše GABA-u)
13
 Strategije u tretmanu epilepsije

• Stabilizovati membranu i sprečiti

depolarizaciju dejstvom na jonske
kanale

• Povećati GABAergičku transmisiju

• Smanjiti EAA transmisiju

14
Antiepileptici i neurohumoralna transmisija

GABA-ergički mehanizmi
Glavni inhibitorni neurotransmiter neokorteksa i hipokampusa.
Raspored omogućava kontrolu epileptiformne aktivnosti.

GABAA receptor-otvaranje hloridnog kanala (hiperpolarizacija)

GABAB receptor-otvaranje kalijumskih kanala (hiperpolarizacija)

GABA ne prolazi kroz hematoencefalnu barijeru, ali svaki lek koji

prolazi i menja metabolizam GABA deluje antiepileptički.

Glutamatergički mehanizmi
Epilepsija može nastati zbog pojačanja ekscitatornih
glutamatergičkih mehanizama.
AMPA receptor - fenobarbiton, topiramat (smanjuju aktivnost)
NMDA receptor – remacemid (smanjuje aktivnost)
 Antiepileptici – mehanizam
delovanja

 Većina antiepileptika deluje

blokirajući natrijumske ili
kalcijumske kanale

ili

 Povećavajući aktivnost
GABA-e
16
 Механизам деловања
антиепилептика
• Антиепилептици спречавају поновљену
деполаризацију неурона, а тиме и нападе. То чине на
неколико начина:
– блокада канала за натријум: овако делују пре свега
фенитоин, карбамазепин и ламотригин, а у већим дозама
валпроат и фенобарбитон; ефекат је зависан од
фреквенције “окидања” неурона, и резултује продужетком
рефрактерног периода и стања инактивности канала
– дејство на рецепторе за ГАБА-у:
• бензодиазепини се везују за ГАБА рецептор, и потенцирају
дејство ГАБА-е, тако што повећавају фреквенцију отварања
хлорног канала
• барбитурати се везују за ГАБА рецептор, и потенцирају дејство
ГАБА-е, тако што повећавају трајање отворености хлорног
канала

17
 Механизам деловања
антиепилептика
• вигабатрин инхибира ГАБА-аминотрансферазе, ензим
који прекида дејство ГАБА-е
• тиагабин инхибира трaнспортере за ГАБА-у у неуронима
и глији
• габапентин је аналог ГАБА-е, али се не везује за њено
место везивања на рецептору; механизам деловања
остаје непознат
– блокада канала за калцијум: етосукцимид и валпроат
инхибирају Т-калцијумске канале у таламусу, који су
одговорни за настанак ритмичке деполаризације и појаву
апсанса
– други механизми: блокада неких рецептора за глутамат
(топирамат, фенобарбитон) и повећање пропустљивости
К+ канала (валпроат) такође доприносе делотворности
антиепилептика

18
 Spektar pojedinih antiepileptika
• Širok: svi tipovi napada
• Širok: svi tipovi napada,
izuzev miokloničkih
• Širok: svi tipovi napada,
izuzev absansnih
• Uzak: parcijalni i sekundarno
generalizovani napadi
• Uzak: parcijalni i sekundarno
generalizovani napadi,
Westov sindrom
• Uzak: Absansni napadi
• Valproati, klobazam
• Lamotrigin
• Fenobarbiton, primidon,
topiramat, levetiracetam,
felbamat
• Karbamazepin,
okskarbazepin, gabapentin,
fenitoin, tiagabin
• Vigabatrin
• Etosuksimid, metsuksimid,
acetazolamid, sultiam
19
 Podela antiepileptika

Hemijske grupe Karakteristike

Barbiturati Heterociklični prsten, različiti
•Fenobarbiton tipovi bočnih supstituenata
•Metilfenobarbiton
Hidantoini
•Fenitoin
Oksazolidini
•Trimetadion
Sukcinimidi
•Etosuksimid
•Fensuksimid
Acetilureja
Benzodiazepini Hemijski raznorodna jedinjenja
• Diazepam
• Klonazepam
Karbamazepin
Natrijum-valproat
Farmakokinetika (opšte karakteristike)

• Slaba rastvorljivost
• Biološka raspoloživost 80 -100% (fenitoin-u zavisnosti
od formulacije)
• Većina se slabo vezuje za proteine plazme (izuzetak
fenitoin, BDZ, valproinska kiselina)
• Biotransformacija - jetra (primidon, BDZ poseduju
aktivne metabolite)
• Eliminacija spora -za većinu duže od 12 sati
• Induktori mikrozomnih enzima jetre (fenobarbiton,
karbamazepin)
Нежељена дејства и компликације употребе антиепилептика.

Лек Нежељена дејства

Бензодиазепини Седација, толеранција, зависност
Карбамазепин Диплопија, атаксија, индукција ензима, крвне дискразије,
тератогеност
Етосукцимид Гастроинтестинални поремећаји, летаргија, главобоља
Фелбамат Апластична анемија, хепатотоксичност
Габапентин Седација, поремећаји понашања код деце, поремећаји покрета,
леукопенија
Ламотригин Седација, атаксија, кожне промене (Стивен-Џонсонов синдром,
већи је ризик ако се узима и валпроат, код деце),
хематотоксичност
Фенобарбитал Седација, индукција ензима, толеранција, зависност
Фенитоин Нистагмус, диплопија, атаксија, седација, хиперплазија гингива,
хирзутизам, анемије, индукција ензима, тератоген
Тиагабин Вртоглавица, тремор, отежана концентрација, психоза (ретко)
Топирамат Седација, отежан процес мишљења, ренална калкулоза, губитак
тежине, хипертермија 22
Валпроат Гастроинтестинални поремећаји, хепатотоксичност (ретка, али
 Interakcije antiepileptika
• CYP1A2: amitriptilin,
haloperidol, imipramin,
klozapin, teofilin, varfarin
• CYP2C9: amitriptilin,
imipramin, neki NSAIL,
tolbutamid,ritonavir
• CYP2D6: antidepresivi,
antipsihotici, beta-
blokatori
• CYP3A4: preko 50%
lekova
• Induktori: fenobarbiton,
fenitoin, primidon
• Induktori: fenitoin,
fenobarbiton,
karbamazepin
• Induktori: fenobarbiton,
fenitoin, karbamzepin,
primidon
• Induktori: fenobarbiton,
fenitoin, karbamazepin
23
Teratogenost antiepileptika

Mišljenja su kontradiktorna zbog upletenosti dejstava

samih lekova, ali i genetskih faktora.

Ipak, kod dece majki koje se hronično leče

antiepilepticima rizik od pojave malformacija ploda je
dvostruko veći u poređenju sa decom nelečenih
majki.
 Lekovi u terapiji parcijalnih i generalizovanih
toničko-kloničkih napada epilepsije

• Fenitoin
• Karbamazepin
• Fenobarbiton

Ako primena ovih lekova nije moguća onda:

 lamotrigin
 gabapentin
 okskarbazepin
 topiramat
 vigabatrin
Fenitoin

Podjednako dobar i kod primarno i kod sekundarno

generalizovanih napada (Grand mal). Ne dovodi do sedacije.

Mehanizam delovanja
• blokira Na+ kanale
• smanjuje preuzimanje GABA
• smanjuje oslobađanje glutaminske kiseline

Farmakokinetika
Veći broj lekova (acetilsalicilna kiselina, oralni antidijabetici,
triciklični antidepresivi) može istisnuti fenitoin iz spoja sa
albuminom (povećanje slobodne frakcije izaziva než. dejstva)
Poluvreme eliminacije-12-36 sati

Dnevne doze: 200-400 mg

Izaziva indukciju mikrozomalnih enzima jetre (oprez kod
kombinovane primene sa drugim antiepileptičkim lekovima)
Neželjeni efekti

Fenitoin je prilično toksičan:

• Nistagmus
• Diplopija
• Ataksija (gubitak koordinacije mišićnih pokreta)
• Hiperplazija gingiva
• Periferna neuropatija
• Poremećaj u metabolizmu D vitamina (osteomalacija)
• Sniženje koncentracije folata (megaloblastna anemija)
• Reakcije preosetljivosti (ospa, groznica)

TERAPIJA SE NE SME NAGLO PREKINUTI – STATUS EPILEPTIKUS!

Karbamazepin

Mehanizam delovanja
• blokira Na+ kanale
• inhibira oslobađanje NA

Farmakokinetika
Maksimalna koncentracija posle 6-8 sati (p.o.)
Indukuje mikrozomne enzime jetre (posle 30 dana poluvreme
eliminacije (36 sati) se dvostruko skraćuje, neophodno podešavanje
terapijskih doza). Ubrzava eliminaciju drugih antiepileptičkih lekova

Indikacije
Lek izbora u terapiji parcijalnih epileptičkih napada
Terapijska doza: 1 do 2 g/dan (podeljeno u 3-4 doze)

Neželjeni efekti
Diplopija
Ataksija
Pospanost
Krvne diskrazije (apl. anemija, agranulocitoza)
Okskarbazepin

Derivat karbamazepina
Poseduje bolji profil toksičnosti od karbamazepina
Jačina dejstva-dva puta slabiji od karbamazepina

Fenobarbiton
Izražen sedativni efekat (preimućstvo imaju drugi lekovi)

Mehanizam dejstva
- pojačava dejstva GABA
- blokira glutamatne receptore (kainat, AMPA)
- blokira Na kanale
- blokira i neke Ca kanale (L i N tipa)

Indikacije
Isto kao fenitoin

Kod terapije Petit mal napada moguća i pogoršanja

Primidon

U organizmu se pretvara u fenobarbiton, stoga svi efekti isti.

Neželjeni efekti
• pospanost
• ataksija
• indukcija mikrozomalnih enzima jetre

Vigabatrin

Mehanizam dejstva
Ireverzibilna inhibicija GABA-aminotransferaze koja učestvuje
u razgradnji GABA (povećana količina GABA na sinapsama)
Indikacije
Parcijalni napadi epilepsije
Dnevne doze: 500 do 1500 mg

Neželjeni efekti
Pospanost, vrtoglavica
Povećanje tel. mase, ispadi u vidnom polju
Felbamat i gabapentin

Felbamat
Dobra efikasnost, izaziva aplastičnu anemiju

Indikacije
Parcijalni napadi epilepsije

Gabapentin
Analog GABA-e, prodire u CNS

Indikacije
Parcijalni napadi epilepsije
Terapijska doza-300 mg (3-6 puta dnevno)

Neželjeni efekti (blagi)

• Somnolencija
• Vrtoglavica
• Ataksija
• Umor
Lamotrigin

Mehanizam dejstva
• blokada Na+ kanala

Indikacije
Parcijalni napadi epilepsije
Dodatna terapija (uz druge antiepileptike)

Dnevna doza- 100 do 300 mg

Neželjeni efekti
vrtoglavica
glavobolja
somnolencija
diplopija
muka
Topiramat
Mehanizam dejstva
• blokada Na+ kanala
• pojačava dejstva GABA
• inhibira glutamatne receptore

Indikacije
Širok spektar dejstva

Terapijska doza: 200-600 mg/dan

Neželjeni efekti
Somnolencija
Umor
Vrtoglavica
Konfuzija
Moguća akutna pojava miopije sa glaukomom (hitan prestanak
terapije)
Tiagabin
Mehanizam dejstva
•inhibira preuzimanje GABA

Indikacije
Parcijalni napadi epilepsije

Dnevna doza: 16 do 56 mg

Neželjena dejstva
Blaga, ako se pojavi konfuzija i ataksija, odmah obustaviti primenu leka

Zonisamid (sulfonamidski derivat)

Mehanizam dejstva
• blokira Na+kanale
• blokira Ca2+ kanale

Indikacije
Refraktarni parcijalni napadi
 Lekovi u terapiji generalizovanih
“Absence” napada (Petit mal)

• Etosuksimid
• Natrijum-valproat
• Trimetadion
Etosuksimid (po hemijskom sastavu slični su fensuksimid i
metsuksimid)

Mehanizam delovanja
Blokira niskopražne T-kalcijumske kanale (posebno u talamusu) koji su
odgovorni za ritmička kortikalna pražnjenja u Absence napadima
Farmakokinetika
Dobra resorpcija iz digestivnog trakta
Maksimalna koncentracija u krvi posle 3 do 7 sati od unošenja
Ne vezuje se za proteine plazme
Poluvreme eliminacije oko 40 sati
Dnevne doze: 750 do 1500 mg.
Indikacije
Absence napadi

Neželjeni efekti
Bolovi u želucu
Muka
Povraćanje
Poznata interakcija sa valproinskom kiselinom (povećana koncentracija
etosuksimida u krvi)
Valproinska kiselina i natrijum-valproat

Mehanizam delovanja
Inhibicija GABA-transaminaze (GABA se razgrađuje u
sukcinsemialdehid). Rezultat, porast koncentracije GABA u CNS
Potenciranje delovanja GABA na postsinaptičke receptore
Povećana propustljivost membrana za kalijum (hiperpolarizacija)

Farmakokinetika
Dobra resorpcija iz digestivnog trakta
Maksimalna koncentracija u krvi 2 sata od momenta uzimanja leka
Preko 90% se vezuje za proteine plazme
Poluvreme eliminacije - 9 do 18 sati.
Terapijske doze- 25 do 30 mg/kg dnevno.
Indikacije
Absence napadi
Mioklonički napadi
Neželjeni efekti
Muka, povraćanje
Najteži-oštećenje jetre i trombocitopenija
Interakcije - inhibira metabolizam drugih antiepileptika (porast
njihovih koncentracija u krvi)
Oksazolidini (trimetadion, parametadion)

Do uvođenja sukcinimida ovi lekovi su bili lekovi izbora u

terapiji Absence napada. Primena ovih lekova danas je vrlo
ograničena.

Neželjeni efekti
Fotofobija (nošenje tamnih naočara tokom terapije)
Agranulocitoza, aplastična anemija
Ostali lekovi

Benzodiazepini
• Diazepam
• Lorazepam
• Klonazepam
• Klorazepat-kalijum
• Nitrazepam
• Klobazam

Inhibitori ugljene anhidraze

• Acetazolamid
• Sultiam

Bromidi (retko)
Benzodiazepini

Mehanizam dejstva
Potenciranje GABA-ergičke transmisije

Diazepam - lek izbora u terapiji status epileptikusa (i.v.)

Lorazepam - tvrdi se da je efikasniji od diazepama u terapiji
status epileptikusa
Klonazepam -Absence napadi, mioklonički napadi (p.o.)
Klorazepat-kalijum - dodatna terapija (kompleksni parcijalni
napadi)
Nitrazepam - infantilni spazmi, mioklonički napadi
Klobazam - prouzrokuje slabiju sedaciju u odnosu na druge
BDZ

Bitni nedostaci BDZ u terapiji epilepsija:

Izrazita sedacija
Nastajanje tolerancije
Inhibitori ugljene anhidraze (acetazolamid, sultiam)

Mehanizam dejstva
Inhibicija aktivnosti ugljene anhidraze (posledica-nagomilavanje
CO2 u gliji i neuronima), smanjen prolazak Na+ kroz membranu
neurona.

Indikacije
Različiti tipovi epilepsija

Neželjena dejstva
Anoreksija, parestezije
Lekovi u terapiji status epileptikusa

Terapiju hitno uspostaviti, ukoliko status traje duže od 1 sata

nastaju ireverzibilna oštećenja moždanog tkiva.

• Diazepam (i.v.) - kod odraslih osoba 20 do 30 mg

• Fenitoin + lorazepam – fenitoin (15 mg/kg, spora i.v. Infuzija),

lorazepam (0,1 mg/kg). Prednost ove kombinacije - lorazepam
deluje odmah, fenitoin ima produženo delovanje.
Infuzija - NE rastvor glukoze, zbog precipitacije fenitoina.

• Fenobarbiton (i.v.) - 100 do 400 mg

Lekovi u terapiji spazama kod dece

1. Često - kortikotropin, prednizon

2. Ređe – klonazepam, nitrazepam

Mehanizam dejstva (1)

Nije poznato, podignut prag nadražljivosti limbičkih
struktura

Doze
Kortikotropin – 2 do 40 ij dnevno
Prednizon – 2 mg/kg.

Neželjeni efekti
Hipertenzija, gojaznost, GIT poremećaji, osteoporoza,
poremećaj elekrolita krvi.
Opšti principi antiepileptičke terapije
Odabrati lek koji je najefikasniji kod određenog tipa epilepsije (postaviti tačnu
dijagnozu)
•Cilj terapije je potpuno sprečiti pojavu napada održanjem efikasne konc. leka u
plazmi.
Doziranje leka uskladiti s njegovom eliminacijom.
Pratiti konc. leka u plazmi.
Pratiti pojavu neželjenih dejstava.
 Nastojati obezbediti maksimalno poboljšanje uz najmanje toksičnih efekata
•Obično je potrebno 3 meseca terapije da bi se pouzdano procenio efekt leka
• Daleko najčešće terapija epilepsija se sprovodi primenom jednog leka
(monoterapija)
• Ako su efekti ove terapije nedovoljni, prelazi se na drugi lek (monoterapija)
• Samo izuzetno (mogu se ili moraju) primeniti dva ili više antiepileptičkih
lekova
Klinička iskustva pokazuju da primena jednog antiepileptika ispoljava uspeh kod
60% bolesnika, kombinovana primena dva antiepileptika u 70%, a uvođenje trećeg
leka u terapiju daje dodatno skromno poboljšanje od samo par procenata.
Pažljivo sprovoditi promenu terapije (postepeno ukidanje prvog leka)
Potpuni prekid terapije moguć, ako pacijent nema napade bar 2-5 godine, a
obavlja se postepenim smanjivanjem doze u toku više meseci.
Lečenje se ne sme naglo prekinuti (opasnost od pojave st. epileptikusa)
Lekovi koji se ne smeju uzimati za vreme
antiepileptičke terapije

Etanol
Aminofenazon
Izoniazid
Petidin
 Kратки приказ рационалне примене
антиепилептика

Генерализовани тоничко-клонички и парцијални

напади:
• лекови првог избора су валпроат, фенитоин и
карбамазепин.
• фенобарбитон је лек другог избора, изузев код деце
• ламотригин је лек другог избора
• габапентин, вигабатрин и топирамат се дају као
додатни лекови

46
 Апсанс
• лек избора код некомпликованог апсанса је
етосукцимид, ако пацијент може да поднесе
гастроинтестиналне нежељене ефекте
• валпроат се користи ако пацијент
истовремено има тоничко-клоничке нападе
или миоклоничке нападе
• клоназепам је такође ефикасан, али се код
њега јављају седација и толеранција

47
 Миоклонички напади
• валпроат је лек избора
• клоназепам је такође ефикасан, али
изазива поспаност у високим дозама
које су овде потребне
• фелбамат је користан као додатни лек,
али је јако хемато- и хепато-токсичан
• ламотригин се исто може користити

48
 Епилептички статус
• прекида се диазепамом или
лоразепамом интравенски
• дужа контрола се постиже
фенобарбитоном
• код тешких статуса примењује се општа
анестезија

49