Prof. dr.

Mirjana Đukić
Institut za toksikologiju,
Farmaceutski fakultet u Beogradu

April, 2010 godine

 “Doza razdvaja lek od otrova.”
 WHO - na II mestu po smrtnosti
◦ na 100 000 ljudi otruje se 190 osoba starijih od 14 godina;
namerna trovanja u 80 % slučajeva (mlađe žene)
◦ od svih akutnih trovanja, najčešća su lekovima: 60 – 80 %
◦ 79.8% trovanja čine trovanja kombinacijom lekova, droga i
alkohola

 Zbrinjavanje akutno trovanih...(”Leči se pacijent, a ne

trovanje.”)

◦ održavanje vitalnih fumkcija

◦ detoksikacija
- specifični i nespecifični antagonisti (hemijski antidoti imaju smisla kod
per os uzimanja lekova; funkcionalni, fizioloski, farmakološki antagonisti)
◦ socjalno-psihološka terapija
Prema učestalosti trovanja najznačajnije farmakološke
grupe su:

– Psihofarmaci
• U lečenju mentalnih poremećaja i obolenja, psihoza
• Vrste trovanja: akcidentalna (deca), suicidalna
• Najznačajniji predstavnici:
– Antidepresivi
– Neuroleptici
– Benzodiazepini
– Barbiturati

– Kardiovaskularni lekovi
• U lečenju kardio-cirkulatornih poremećaja i obolenja
• Najznačajniji predstavnici:
– Kardiotonični glikozidi
– Antiaritmici
– Antihipertenzivi

– Nesteroidni antinflamatorni lekovi

 godišnje se prijavi oko 12000
 hospitalizuje preko 4500 slučajeva akutnih
trovanja, sa prosečno 5 dana lečenja
 najčešća akutna trovanja su trovanja lekovima
 uglavnom su namerna u 80%
 mlade žene

 Primer - slučaj koji se dogodio 8. februara 2007. godine. Otrovani je

bio u stanju kome, a u krvi su identifikovani lorazepam, diazepam,
bromazepam, uz prisustvo aktivnih metabolita, i heroin
 Do avgusta 2002. godine, mogli su se kupiti u apotekama
bez lekarskog recepta

 U uslovima nekritične primene, 2001. godine u SRJ prodato

je:
- 81 milion tableta bensedina i 63 miliona tableta
bromazepama

 U avgustu 2002. godine Savezni sekreterijat za rad,

zdravstvo i socijalnu politiku, doneo je rešenje da se
izdavanje psihofarmaka može vršiti samo uz recept

 Od 8. novembra 2006. godine, na listi A nalazi se 30 lekova

koji se koriste u terapiji psihičkih i neuroloških poremećaja
 U Moskvi u toku godine otruje se oko 25000
građana
 najviše je otrovanih lekovima: sedativima,
anksioliticima, neurolepticima, zatim alkoholom i
korozivnim sredstvima
 45% trovanja se odnsio na decu do 18 godina
 u većim gradovima – lekovi i narkotici
 u Sibiru alkohol i korozivi
 period 1990 - 1998, New York City
 najveći broj predoziranja vezan je za kombinacije
lekova
 heroin, kokain i etanol
 97.6% smrtnih slučajeva uključuje sva tri
pomenuta agensa
 57.8% bar dve od tri navedene supstance
 preko 90% akutnih trovanja dešava se u kući
 više od polovine otpada na decu mlađu od 6 godina
 glavni uzročnici trovanja dece u
Australiji 2000. godine

analgetici

psihotropni
32.7 29.0 lekovi
venomi

3.3
hemikalije
23.4
11.6
ostalo
 Učestalost različitih agenasa u 38 akutnih trovanja sa smrtnim
ishodom u Kanadi u periodu 1993-1995. godine:
• Terapijska namena: • Toksične doze TCA:
– lečenje depresije – Odrasli: 7-127 mg/kg
– Deca: 10 mg/kg
 Toksikološki značaj: – Koncentracije u krvi (teška
trovanja): više od 1 g/kg
◦ Akutna trovanja
◦ Namerna (suicidalna)
◦ Pojedinačna i polisupstancijalna trovanja • Letalna doza:
– Odrasli: 10-210 mg/kg
– Deca: 15 mg/kg
• Predstavnici:
– Triciklični antidepresivi (TCA)
• najznačajniji po težini trovanja i učestalosti • Ciljni organi toksičnosti:
• Teška trovanja – CNS
• Suicidalna trovanja – KVS
– Antidepresivi novije generacije
• Lakša trovanja (blaži kardiotoksični efekti)
• Toksični efekti:
– Antiholinergički
– Simpatomimetski
– Kinidinu sličan
 1. Neselektivni inhibitori preuzimanja monoamina u presinaptičke neurone (u kliničkoj praksi su prisutni 40 godina)
 Povećavaju koncentraciju noradrenalina, serotonina i dopamina u nervnim sinapsama (neselektivno blokiraju preuzimanje
neurotransmitera u presinaptički neuron)
 Štetni efekti: antiholinergički : suvoća usta, zamućenje vida, otežano mokrenje, zatvor, pogoršanje glaukoma, mentalna
konfuzija, poremećaj rada srca
 Lekovi iz ove grupe: klomipramin, maprotilin, imipramin, amitriptilin i drugi.
◦ Amitriptilin: triciklični antidepresiv. Hemijski je sličan antipsihoticima (sedativno delovanje). Reguliše ulazak serotonina i noradrenalina. Otklanja uznemirenost i teskobu

2. Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina u presinaptičke neurone (SSRI) (preporucuju kao antidepresivi prvog izbora)
 Povećavaju koncentraciju serotonina u nervnim sinapsama (selektivno blokiraju njegovo preuzimanje)
 Lekovi iz ove grupe: paroksetin, sertralin, citalopram, fluoksetin (PROZAC) i fluvoksamin.
◦ Fluoksetin hemijski nije sličan tricikličkim ili tetracikličkim antidepresivima. Manje je toksičan od tricikličnih antidepresiva (mada u toks dozama- epileptični napad; serotoninski efekat- slično
Ecstazy)

3. Neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

 Povećavaju koncentraciju neurotransmitera u moygu tako što blokiraju enzim monoaminooksidazu (MAO) koji razgrađuje
neurotransmitere.
 Istovremenim uzimanjem hrane koja sadrži tiramin (fermentirani sirevi i pivo) moze nastati iznenadni, smrtonosni porast
krvnog pritiska.

4. Selektivni inhibitori monoaminooksidaze tipa A

 reverzibilni inhibitori MAO tipa A
 Sigurniji od MAOI, pri uzimanju nije potrebna dijeta
 Lekovi iz ove grupe: moklobemid.
◦ Moklobemid ublažava simptome kao što su iscrpljenost, nesposobnost upravljanja motornim vozilima i nesposobnost koncentracije, kao i simptome vezane uz socijalnu fobiju.

5. Ostali antidepresivi različitih mehanizama djelovanja

- Dualni serotoninski antidepresivi: Djeluju kao antagonisti serotoninskih receptora tipa 2 i kao slabi selektivni inhibitori
preuzimanja serotonina. Predstavnici su trazodon i nefazodon.
- Dualni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina: Predstavnik je venlafaksin*8, antidepresiv s brzim nastupom
učinka i s dobrom podnošljivošću čak i tokom dugotrajne primene.
- Selektivni inhibitori preuzimanja noradrenalina: Predstavnik je reboksetin*7.
- Pojačivači preuzimanja serotonina: Predstavnik je tianeptin.
- Inhibitor preuzimanja noradrenalina i dopamina: Predstavnik je bupropion*11.
- Noradrenergički i specifični serotonergički antidepresivi: Predstavnik je mirtazapin*9.

Klinička slika trovanja
Konfuznost, agitiranost, halucinacije sa poremećajem
svesti, koma (6-9h), konvulzije (grand mal)
• Neurološki znaci:
– Hiperrefleksija, horeoatetoza (nehotični, besciljni,
spastični pokreti) i pozitivan Babinski test.
• Periferni antiholinergički efekti:
– crvenilo lica, suva koža, hiperpireksija i midrijaza.
• Kardiotoksični efekti:
– antiholinergički efekti: sinusna tahikardija
– simpatomimetsko (zbog blokade preuzimanja
noradrenalina): tahikardija, hipertenzija, aritmije
– Kinidinu sličan efekat: smanjena kontraktilnost srca,
frekvencija i koronarnog protoka
• Acidoza
• Moguć RDS, rabdomioliza (liza skeletnih mišića),
mioglobinurija udružena sa bubrežnom insuficijencijom
i refraktarnom hipotenzijom, hipo- i hiper-termija i DIK
(diseminirana intravaskularna koagulopatija )
Terapija
 Kardio-pulmonarna reanimacija
 Ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksativi
Infuzija bikarbonatima (korekcija acidoze i

hipotenzije, a ako je u pitanju refraktarna hipotenzija
daje se dopamin)
 i.v. fizostigmin (korekcija antiholinergičkih efekata)
 Propranolol, lidokain, fenitoin
 Privremeni pejsmejker
 Tople ili hladne kupke (korekcija hipo- i hiper-
termije)
 Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem )eliminacija leka iz
organizma)
Fizostigmin (ili ezerin): parasimpatomimetik
 Inhibira holinesterazu
 Prolazi KM barijeru- koristi se u tretmanu antiholinergičkih toksičnih efekata
Propranolol: neselektivni beta blokator
 Blokira dejstvo (nor)adrenalina na β 1- i β2- adrenergičkim receptorima.
Lidokain: lokalni anestetik i ređe se koristi kao antiaritmik
 deluje na aksonske Na+ kanale i sprečava depolarizaciju.
Fenitoin: antiepileptik
 stabilizuje membrane neurona tako što smanjuje ulazak Na+ i Ca2+ produžavajući period
inaktivacije kanala tokom stvaranja nervnog impulsa
 djeluje ekscitacijski na mali mozak, aktivirajući inhibitorne puteve prema kori velikog mozga
 ne izaziva sedaciju poput barbiturata (drivat alantoina, je hemijskoj strukturi slični
barbituratima
Terapijska namena:
 lečenje šizofrenije i drugih psihoza i stanja agitacije

Toksikološki značaj:
 Akutna trovanja (1960-1970 god.)
 namerna (suicidalna)
 Pojedinačna i polisupstancijalna trovanja

Ciljni organi i mahanizmi toksičnosti:

 KVS
◦ Antiholinergički (sedacija, sinusna tahikardija, usporena peristaltika GITa)
◦ Periferna alfa-adrenegička blokada (periferna vazodilatacija i ortostatska hipotenzija
◦ Smanjena kontraktilnost miokarda i poremećaj sprovođenja
 CNS
◦ Disfunkcija hipotalamusa (hipo-, hiper-termija, ortostatska hipotenzija, depresija RAS (retikularni
aktivirajući sistem) u hipotalamusu (proces buđenja)
◦ Ekstrapiramidni sindrom (zbog blokade dopaminergičkih receptora nastaje disbalans kateholamina
u strijatumu: dopamina i acetilholina)
◦ MALIGNI NEURLEPTIČKI SINDROM (najteža komplikacija): izražena ekstrapir. Reakc. Udružena sa
hipertonusom skeletne muskulature, izmenjeno stanje svesti, hipertermija, rabdomijaliza, akutna
bubrežna insuficijencija
 Klinička slika Lečenje:

(1-2h nakon ingestije):

 Kardio-respiratorna reanimacija

◦ Sedacija, poremećaj svesti,

 Korekcija hipotenzije:
depresivni efkat na CNS (letargija, postavljanje pacijenta u
dizartrija i ataksija), mioza, Trendelburgov položaj, Ringerov
dijastolna hipotenzija rastvor i noradrenalin (alfa
adrenergički agonist) lek izbora
◦ Kod polimedikamentoznih trovanja u tretmanu hipotenzije.
može doći do depresije Izbegavati druge vazopresorne
respiratornog sistema amine.

◦ Sinusna i ventrikularna tahikardija,  Korekcija aritmije: lidokain i i.v.

i blokovi grana bikarbonati
 Privremeni pejsmejker i
kontorlisati K+.
 Benzodiazepini i barbiturati su posebno
obrađeni (posebni fajlovi)

 Dat je samo kratak osvrt na akutna trovanja ovim

lekovima u narednih par slajdova!
 velika grupa lekova.
 Osim anksiolitičkog delovanja imaju i antikonvultivno,
miorelaksantno  i hipnotičko delovanje, u zavisnosti
od doze.
 Pri upotrebi benzodiazepina razvija se tolerancija na
lek, što povlači za sobom povećanje doze.
 Duža upotreba ove grupe preparata izaziva zavisnost.
 Ne dovode do letalnih trovanja (veća količina deluje
emetično.
 Toksičnost jako se povećava uz istovremeno uzimanje
lekova koji deluju depresivno na CNS - alkohol,
barbiturati, fenotiazini.
Simptomi trovanja: Prva pomoć i lečenje:
◦ poremećaj svesti od ◦ Ispiranje želuca, infuzije
somnolencije do kome, tečnosti (forsiranje
laka do srednje teška alkalne diureze).
hipotenzija (snižen krvni ◦ Specifičan antidot je
pritisak), bradikardija flumazenil.
(usporen rad srca), retko
depresija disanja.
Simptomi akutnog trovanja se javljaju brže ili sporije,
u zavisnosti od vrste barbiturata.

 Simptomi trovanja:
◦ Nesiguran hod, nepovezan govor, muka, povraćanje,
glavobolje, nastupa dubok san. Može nastupiti smrt usled
prestanka disanja.
 Prva pomoć i lečenje
◦ Ispiranje želuca i davanje aktivnog uglja kod
neresorbovanog leka (svesni pacijenti).
◦ Veštačka ventilacija po potrebi,
◦ forsiranje alkalne diureze,
◦ hemodijaliza, još bolje hemoperfuzija sa aktivnim ugljem.
 Veliki broj ovih lekova je u slobodnoj prodaji

 Ovi lekovi su različitog hemijskog sastava

◦ Najčešće je to acetilsalicilna kiselina (aspirin,
acetisal, anbol, midol), metamizol (analgin,
novalgetol), paracetamol (paracet, febricet) i dr.

Salicilati
 Simptomi trovanja:
◦ povraćanje, letargija,
zujanje u ušima,  Prva pomoć i lečenje
hiperpnea, delirijum,
koma, konvulzije,
respiratorna
insuficijencija (u krvi
ekstremna acidoza),
hipertermija.
◦ ispiranje želuca i aktivni
ugalj,
◦ infuzije bikarbonata,
kiseonik,
◦ diazepam za suzbijanje
konvulzija,
◦ hladne kupke kod
hipertermije,
◦ po potrebi veštačka
ventilacija
◦ hemodijaliza ili
hemoperfuzija
 Simptomi trovanja:
◦ pospanost, crvenilo lica, midrijaza, tahikardija,
ataksija, dezorijentacija, halucinacije, tonično-
klonični grčevi, respiratorni i cirkulatorni kolaps.

 Prva pomoć i lečenje:

◦ Ispiranje želuca uz davanje aktivnog uglja, mere
kardiocirkulatorne reanimacije (veštačka ventilacija
po potrebi).
◦ Antidot je fizostigmin i treba ga davati vrlo oprezno,
kod vitalno ugroženih bolesnika.
 Oralno uzeti u većim količinama mogu dovesti do
hipoglikemije, kome i smrti.

 Simptomi trovanja:
◦ su tipični za stanje hipoglikemije:
 glavobolja, osećaj gladi, konfuznost, neurološki poremećaji
(pojava konvulzivnih kriza sa klasičnim epi napadom), dispnea
i apnea, hipotenzija i tahikardija.

 Prva pomoć i lečenje

◦ Ispiranje želuca i davanje laksativa, infuzije hipertone (10%)
glukoze uz kontrolu glikemije.
◦ glukagon.
 Simptomi trovanja:
◦ povećana diureza, letargija, ortostatska hipotenzija,
cirkulatorni kolaps, elektrolitski disbalans
(hipokalemija, hipomagnezijemija, hiperkalcemija),
depresija CNS (respiratorni centar), koma.

 Prva pomoć i lečenje

◦ Ispiranje želuca, aktivni ugalj, veštačka ventilacija po
potrebi, infuzije tečnosti a po potrebi i dopamin za
korekciju tenzije, korekcija elektrolitskog
disbalansa.