3.poremećaji Funkcije Imunog Sistema

ПОГЛАВЉЕ
Поремећаји имунолошког система
Јеффреи Л. Кисхииама, МД
Функција имуног система је да заштити домаћина од инвазије страних организама тако што
разликује „себе“ од „не-себе“. Такав систем је неопходан за опстанак. Имуни систем који добро
функционише не само да штити домаћина од спољашњих фактора као што су микроорганизми
или токсини, већ такође спречава и одбија нападе ендогених фактора као што су тумори или
аутоимуни феномени. Нормалан имуни одговор се ослања на пажљиву координацију сложене
мреже биолошких фактора, специјализованих ћелија, ткива,
и органи неопходни за препознавање патогена и накнадну елиминацију страних антигена.

Дисфункција или недостатак компоненти имуног система доводи до различитих клиничких
болести различите експресије и тежине, у распону од атопијске болести до реуматоидног
артритиса, тешке комбиноване имунодефицијенције и рака. Ово поглавље уводи замршену
физиологију имуног система и абнормалности које доводе до болести преосетљивости и
имунодефицијенције.
НОРМАЛНА СТРУКТУРА И ФУНКЦИЈА ИМУНОГ СИСТЕМА
АНАТОМИЈА
Ћелије имуног система
Имуни систем се састоји од антиген специфичних и неспецифичних компоненти које имају

различите функције које се преклапају. Имуни систем посредован антителима и ћелијским путем
обезбеђују специфичност и памћење антигена са којима се раније сусрели. Неспецифичне или
урођене одбране укључују епителне баријере, мукоцилијарни клиренс, фагоцитне ћелије и
протеине комплемента. Упркос недостатку специфичности, ове компоненте су од суштинске
важности јер су у великој мери одговорне за природни имунитет на широку лепезу еколошких
претњи и микроорганизама. Познавање компоненти и физиологије нормалног имунитета је од
суштинског значаја за разумевање патофизиологије болести имуног система.
Главне ћелијске компоненте имуног система састоје се од моноцита и макрофага, лимфоцита и

породице гранулоцитних ћелија, укључујући неутрофиле, еозинофиле и базофиле. Изведене из
хематопоетских матичних ћелија, ове потпуно диференциране ефекторске ћелије имају
мембранске рецепторе за различите хемоатрактанте и медијаторе, олакшавајући активацију или
уништавање циљних ћелија.
Мононуклеарни фагоцити играју централну улогу у имунолошком одговору. Макрофаги ткива

потичу из моноцита крви и учествују у обради антигена, поправљању ткива и излучивању
медијатора који су витални за покретање специфичних имуних одговора. Ове ћелије, које се
налазе у близини површина слузокоже које интернализују микроорганизме и остатке, путују до
секундарних лимфоидних органа где обрађују и представљају тај антиген у облику
препознатљивом за Т лимфоците. Поред тога, функционишу као ефектне ћелије за одређене
типове туморског имунитета. Циркулишући моноцити се регрутују на места упале где сазревају у
макрофаге. И моноцити и макрофаги садрже рецепторе за Ц3б (активирани везани комплемент) и
Фц део имуноглобулина Г (ИгГ) и ИгЕ, који олакшавају активацију ових ћелија кроз антиген-
специфичне и неспецифичне имуне путеве. Активација ових ћелија се дешава и након везивања за
имуне комплексе кроз излагање различитим цитокинима и након фагоцитозе антигена или
честица као што су силицијум и азбест. Протеолитички ензими и проинфламаторни медијатори
укључујући цитокине, метаболите арахидонске киселине и оксидативне метаболите се користе у
моноцитима и макрофагима. Макрофаги конститутивно експримирају рецептор 4 (ТЛР4), који
може да веже бактеријски ендотоксин, изазивајући ослобађање цитокина
ПОГЛАВЉЕ 3 Поремећаји имуног система
АДА Аденозин деаминаза АДЦЦ Ћелијски посредована цитотоксичност зависна од антитела СИДА
Синдром стечене имунодефицијенције АПЦ Ћелија која представља антиген АРТ
Антиретровирусна терапија БЦР Б-ћелијски рецептор БТК Брутон тирозин киназа Ц1, Ц2, итд. ЦЦР5
ЦЦ-подфамилија хемокинских рецептора 5 ЦД Кластери диференцијације ЦД4 Т-ћелија помоћник
подскуп ЦД8 Цитотоксична подскуп Т-ћелија ЦГД Хронична грануломатозна болест ЦМВ
Цитомегаловирус ЦНС Централни нервни систем ЦТЛ Цитотоксични лимфоцити ЦВИД Заједничка
варијабилна имунодефицијенција5ЦКСЦРубфацицми5Кс ) Фрагмент који се везује за антиген Фц
Кристализујући фрагмент ФцεРИ ИгЕ рецептор високог афинитета ФцγР Фц гама рецептор ФОКСП3
Форкхеад бок П3 ГАЛТ Лимфоидно ткиво повезано са цревима ГМ-ЦСФ Гранулоцит-макрофаг који
стимулише колонију фактор Х1, Х2, Х3 рецептор Хистамин тип, Х3 3 ХБВ вирус хепатитиса Б ХЦВ
вирус хепатитиса Ц ХИВ вирус хумане имунодефицијенције ХПВ Хумани папилома вирус ХСВ
Херпес симплек вирус ХЗВ Херпес зостер вирус ИЦАМ-1 Међућелијски адхезиони молекул-1 ИФН-
γИнтерферон-γИг Имуноглобулин-имуноглобулин-Имуноглобулин-ИВИГ итд. Интерлеукин-1,
интерлеукин-2, итд. ЈАК Јанус киназа ЈЦ Јакоб-Цреутзфелдт ЛАК ћелија Лимфокин-активирана
ћелија убица ЛПС Липополисахарид ЛТ Леукотриен МАЦ Мицобацтериум авиум цомплек МБП
Главни основни протеин
МХЦ Главни филмски хистокомпатибилност МСМД МЕНДЕЛИЈСКА ОСВОЗИВНОСТ

МИЦОБАЦТЕРИЈСКИХ БОЛЕСТИ НХЛПХНООТИДНОГ ФОСПХА НХЛ НОН-ХОДГКИН лимфома НК
Натурал Килл Активирање ПГП ПНЕУМОЦИСТИС ПНЕМОНИЈА ПГД ПЛЕУМОЦИСТИС Д ПНП ПГД
ПРОСТАНГЛИНЕ Д ПНП ПГД ПГД ПЛЕУМОЦИСТИС ПНП ПЛП ПГД ПХОСФОРЛАЗЕ ПНП ПЛП ПГД
ПХОСфорилаза ПТК Протеин Тирозин киназе РАНТИМИНТИЈСКИ Активирају ген РАНТЕМИНТ
регулисан при активацији нормалан Т експримиран и излучен РАСТ Радиоалергосорбентни тест
СЦИД Тешка комбинована болест имунодефицијенције СТАТ Претварач сигнала и активатор
транскрипције ТАЦИ Трансмембрански активатор и модулатор калцијума и интерактор
циклофилинског лиганда ТАМЕ Н -α-п-тозил-естер-Тетил-естер Л- -ћелијски рецептор ТХ1 Хелпер Т
1 подскуп ТХ2 Хелпер Т 2 подскуп ТХ17 Хелпер Т подскуп који лучи ИЛ-17 Т рег Хелпер Т подскуп са
регулаторном функцијом ТГФ-β Трансформирајући фактор раста бета ТЛР Толл-лике рецептор ТНФ
Фактор некрозе тумора ТСХ Тиреостимулишући хормон ТКС Тромбоксан ВЦАМ-1 Адхезиони
молекул васкуларних ћелија-1 ВИП Васоактивни цревни пептид КСЛА Кс-везана
агамаглобулинемија КССЦИД Кс-везана тешка комбинована болест имунодефицијенције ЗАП-70
Протеин тирозин киназа ЗАП-70
и премошћивање урођених и адаптивних имуних одговора. Претпоставља се да интерлеукин 12

(ИЛ-12) изведен из макрофага и фактор некрозе тумора (ТНФ) утичу на диференцијацију ТХ 1 и ТХ
2, чиме утичу на експресију атопије и алергијске болести. Многе епителне дендритичне ћелије
(нпр. Лангерхансове ћелије, олигодендроцити, Купфферове ћелије) могу имати заједнички
хематопоетски прекурсор и функцију за обраду и транспорт антигена са коже, респираторних и
гастроинтестиналних (ГИ) површина до регионалних лимфоидних ткива.
Лимфоцити су одговорни за почетно специфично препознавање антигена. Они су функционално и

фенотипски подељени на Б и Т лимфоците. Структурно, Б и Т лимфоцити се не могу визуелно
разликовати један од другог под микроскопом; могу се набројати проточном цитометријском
фенотипизацијом или имунохистохемијским методама. Приближно 70–80% циркулишућих
лимфоцита крви су Т ћелије (ЦД3) и 10–15% Б ћелије (ЦД19); остатак се назива природним
ћелијама убица (НК) (ЦД56, ЦД161, такође познате као НК ћелије или нулте ћелије).
Ћелије добијене из тимуса (Т лимфоцити или Т ћелије) су укључене у ћелијске имуне одговоре. Б
лимфоцити или Б ћелије су укључени у хуморалне одговоре или реакције антитела. Прекурсори Т
ћелија мигрирају у тимус, где развијају неке од функционалних карактеристика и карактеристика
ћелијске површине зрелих Т ћелија. Кроз позитивну и негативну селекцију, клонови
аутореактивних Т ћелија се елиминишу, а зреле Т ћелије мигрирају у периферна лимфоидна ткива.
Тамо улазе у базен дуговечних лимфоцита који циркулишу из крви у лимфу.
Т лимфоцити су хетерогени у односу на маркере ћелијске површине и функционалне

карактеристике. Сада су препознате бројне субпопулације Т ћелија. Т ћелије помагачи (ЦД4)
помажу да се појача производња имуноглобулина Б-ћелијама и појача цитотоксичност
посредована Т-ћелијама (ЦД8). Активиране ЦД4 Т ћелије регулишу имуне одговоре путем
контакта ћелија-ћелија и елаборацијом растворљивих фактора или цитокина.
Подгрупе ЦД4 Т ћелија могу се идентификовати на основу њиховог обрасца производње

цитокина. ТХ1 ћелије се развијају у присуству ИЛ-12, излученог из активираних макрофага,
посебно у присуству инфекције интрацелуларним микробима. ТХ1 ћелије разрађују интерферон-γ
(ИФН-γ) и ТНФ, али не ИЛ-4 и ИЛ-5. Они учествују у ћелијском имунолошком одговору на
интрацелуларне патогене и одложеним реакцијама преосетљивости типа ИВ. ТХ2 ћелије се
развијају у присуству ИЛ-4 и луче ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, што олакшава хуморалне одговоре. Пошто
ИЛ-4 и ИЛ-13 промовишу производњу ИгЕ, а ИЛ-5 је фактор пролиферације и диференцијације
еозинофила, ТХ2 ћелије су укључене у одговор на алергене и хелминте.
Цитотоксичне или „убице“ Т ћелије (ЦТЛ) настају након што зреле Т ћелије ступе у интеракцију са
одређеним страним антигенима. Они су одговорни за одбрану од интрацелуларних патогена (нпр.
вируса), имунитет тумора и одбацивање трансплантата органа. Већина Т ћелија убица изражава
фенотип ЦД8, иако у одређеним околностима ЦД4 Т ћелије могу бити цитотоксичне. ЦТЛ-ови могу
убити
њихов циљ осмотском лизом, секрецијом ТНФ-а, или индукцијом апоптозе, односно
програмиране ћелијске смрти.
Откривено је више додатних подскупина Т-помоћника који доприносе регулацији имунитета.

Дендритичне ћелије слузокоже контролишу стварање регулаторних Т ћелија, које модулирају
инфламаторне одговоре кроз лучење регулаторних цитокина. Чини се да подгрупе ТХ17 ћелија
подстичу ране фагоцитне ћелијске одговоре регрутовањем неутрофила на места акутне упале
путем елаборације ИЛ-17 и могу играти улогу у аутоимуним болестима. Т рег ћелије експримирају
рецепторе високог афинитета за ИЛ-2 (ЦД25) и ФОКСП3, фактор транскрипције који може сузбити
аутоимуну болест. Трег ћелије су инхибиторне, потискују активиране Т ефекторске ћелије
њиховим лучењем трансформишућег фактора раста-β (ТГФ-β), модулишући одговоре на антиген,
чиме регулишу хомеостазу и толеранцију у односу на инфламацију, алергију и аутоимуност.
Мутације ФОКСП3 су повезане са инфламаторном аутоимуном болешћу, имунолошком
дисрегулацијом, полиендокринопатијом и Кс-везаним синдромом (ИПЕКС).
Сазревање Б-лимфоцита се одвија у антиген-независним и антиген-зависним фазама. Развој

независан од антигена дешава се у сржи где пре-Б ћелије сазревају у наивне Б ћелије које носе
имуноглобулин (ћелије које раније нису биле изложене антигену). У периферним лимфоидним
ткивима, антиген зависна активација производи циркулишуће дуговечне меморијске Б ћелије и
плазма ћелије које се налазе претежно у примарним фоликулима и заметним центрима лимфних
чворова и слезине. Све зреле Б ћелије носе површински имуноглобулин који је њихов антиген-
специфичан рецептор. Главна улога Б ћелија је диференцијација на плазма ћелије које луче
антитела. Међутим, Б ћелије могу такође да ослобађају цитокине и функционишу као ћелије које
представљају антиген (АПЦ).
Нул ћелије вероватно укључују низ различитих типова ћелија, укључујући групу која се зове НК
ћелије. Ове ћелије се разликују од других лимфоцита по томе што су нешто веће, са нуклеолом у
облику бубрега, имају грануларни изглед (велики грануларни лимфоцити), експримирају
различите маркере ћелијске површине (ЦД56, ЦД161), али немају Т-ћелије специфичне за антиген.
рецептори (ЦД3, или ТЦР). Регрутоване на места упале, НК ћелије поседују мембранске рецепторе
за ИгГ молекуле (ФцγР), олакшавајући цитотоксичност посредовану ћелијама зависну од антитела
(АДЦЦ). Везивање ћелије обложене антителом или стране супстанце покреће ослобађање
перфорина, протеина који ствара поре и изазива цитолизу. Друге функције НК-ћелија укључују
ћелијско убијање независно од антитела, индукцију апоптозе у ћелијама које експримирају Фас и
имуномодулацију одговора на вирусе, малигнитет и трансплантирано ткиво кроз снажно
ослобађање ИФН-γ, ТНФ и других кључних цитокина.
Полиморфонуклеарни леукоцити (неутрофили) су гранулоцити који фагоцитирају и уништавају
стране антигене и микробне организме. На место антигена их привлаче хемотактички фактори,
укључујући плазма-активирани комплемент 5 (Ц5а), леукотриен Б 4 (ЛТБ 4), фактор стимулације
колоније гранулоцита (Г-ЦСФ), фактор стимулације колоније гранулоцита-макрофага (ГМ -ЦСФ),
ИЛ-8 и фактор активације тромбоцита (ПАФ). Присуство рецептора за комплемент Ц3б и
инваријантних/
константни региони ИгГ молекула (Фцγ) на површини неутрофила такође олакшавају уклањање
опсонизованих микроба кроз ретикулоендотелни систем. Мањи антигени се фагоцитирају и
уништавају лизозомалним ензимима. Локално ослобођени лизозомални ензими уништавају
честице које су превелике да би се фагоцитозирале. Неутрофили садрже или стварају бројне
антимикробне факторе, укључујући оксидативне метаболите, супероксид и водоник пероксид, као
и мијелопероксидазу, која катализује производњу хипохлорита, и протеолитичке ензиме,
укључујући колагеназу, еластазу и катепсин Б.
Еозинофили се често налазе на местима упале или на местима имунолошке реактивности и играју
кључну улогу у одбрани домаћина од паразита. Упркос многим заједничким функционалним
сличностима са неутрофилима, еозинофили су знатно мање ефикасни од неутрофила у
фагоцитози. Еозинофили играју и проактивну и модулативну улогу у упали. Привлаче их на место
реакције антиген-антитело ПАФ, Ц5а, хемокини, хистамин и ЛТБ4. Они су важни у одбрани од
паразита. Када су стимулисани, они ослобађају бројне инфламаторне факторе, укључујући главни
базични протеин (МБП), неуротоксин изведен из еозинофила, еозинофилни катјонски протеин
(ЕЦП), еозинофил пероксидазу, лизозомалне хидролазе и ЛТЦ4. МБП уништава паразите, отежава
лупање цилијара и изазива пилинг ћелија респираторног епитела; може изазвати ослобађање
хистамина из мастоцита и базофила. Производи добијени еозинофилима могу играти улогу у
развоју хиперреактивности дисајних путева.
Базофили играју важну улогу у алергијским одговорима у непосредној и касној фази. Ове ћелије
ослобађају многе од моћних медијатора алергијских инфламаторних болести, укључујући
хистамин, леукотриене (ЛТ), простагландине (ПГ) и ПАФ, од којих сви имају значајне ефекте на
васкулатуру и на инфламаторни одговор. Базофили су присутни у циркулацији, поседују рецепторе
високог афинитета за ИгЕ (ФцεРИ) и посредују у непосредним одговорима преосетљивости
(алергијске).
Мастоцити су базофилне ћелије за бојење које се налазе углавном у везивном и поткожном ткиву.
Имају истакнуте грануле које су извор многих медијатора непосредне преосетљивости и имају
30.000–200.000 рецептора ћелијске површинске мембране за Фц фрагмент ИгЕ. Када молекул
алергена умре два суседна ИгЕ антитела повезана са површином мастоцита, ћелијска активација
зависна од калцијума доводи до ослобађања и претходно формираних и новогенерисаних
медијатора. Мастоцити такође имају површинске рецепторе за „анафилатоксине“ (активирани
фрагменти комплемента, Ц3а, Ц4а и Ц5а), цитокине и неуропептиде, као што је супстанца П.
Активација овим механизмима који нису посредовани ИгЕ може допринети имунитету домаћина
и обезбедити везе између имуног и неуроендокриног система. Мишеви са недостатком мастоцита
показују посебну рањивост на сепсу и брзу смрт након перитонитиса, вероватно због недовољне
производње ТНФ-а током бактеријске инфекције. Мастоцити се такође појављују у областима
зарастања рана и код фиброзних болести плућа. Експериментално, медијатори добијени од
мастоцита промовишу ангиогенезу и фиброгенезу, што сугерише да је њихово присуство на овим
местима патолошки релевантно.
Органи имуног система
Неколико ткива и органа играју улогу у одбрани домаћина и функционално су класификовани као
имуни систем. Код сисара, примарни лимфоидни органи су тимус и коштана срж.
Све ћелије имуног система су првобитно изведене из коштане сржи. Плурипотентне матичне
ћелије се диференцирају у популацију лимфоцита, гранулоцита, моноцита, еритроцита и
мегакариоцита. Код људи, Б лимфоцити, који су ћелије које производе антитела, пролазе кроз
рано сазревање независно од антигена у имунокомпетентне ћелије у коштаној сржи. Недостатак
или дисфункција плурипотентне матичне ћелије или различитих ћелијских линија које се развијају
из ње могу довести до поремећаја имунодефицијенције различите експресије и тежине.
Тимус, изведен из треће и четврте ембрионалне фарингеалне врећице, функционише за

производњу Т лимфоцита и место је почетне диференцијације Т-лимфоцита. Његова ретикуларна
структура омогућава значајном броју лимфоцита да мигрира кроз њега како би постали потпуно
имунокомпетентне ћелије које потичу из тимуса. Т ћелије које се развијају у кортексу тимуса су
прво позитивно одабране због њихове способности да препознају самопептиде (тј. главни
комплекс хистокомпатибилности, МХЦ). У накнадној негативној селекцији, Т ћелије које
ентузијастично препознају самопептиде се уништавају, чиме се уклањају штетни самореактивни
клонови. Код неких мишјих модела, аутоимуне болести као што је системски еритематозни лупус
могу се развити код мишева са дефектним апоптотичким (програмирана ћелијска смрт) путевима
у Т ћелијама које препознају само-антиген. Тимус такође регулише имунолошку функцију лучењем
више хормона који промовишу диференцијацију Т-лимфоцита и неопходни су за имунитет
посредован Т-лимфоцитима.
Код сисара, лимфни чворови, слезина и лимфоидно ткиво повезано са цревима су секундарни
лимфоидни органи повезани крвним и лимфним судовима. Лимфни чворови су стратешки
распоређени по васкулатури и главни су органи имуног система који локализују антиген,
промовишу интеракцију ћелија и ћелија и активацију лимфоцита и спречавају ширење инфекције.
Лимфни чворови имају оквир од ретикуларних ћелија и влакана који су распоређени у кортекс и
медулу. Б лимфоцити, прекурсори ћелија које производе антитела, или плазма ћелије, налазе се у
кортексу (фоликули и герминални центри), као и у медули. Т лимфоцити се налазе углавном у
медуларним и паракортикалним областима лимфног чвора (Слика 3-1). Слезина филтрира и
обрађује антигене из крви и функционално је и структурно подељена на области Б-лимфоцита и Т-
лимфоцита, сличне онима у лимфним чворовима.
Лимфоидно ткиво повезано са цревима укључује крајнике, Пеиерове закрпе танког црева и слепо
црево. Као и лимфни чворови и слезина, ова ткива показују раздвајање на области које зависе од
Б-лимфоцита и Т-лимфоцита. Имуни одговори слузокоже имају тенденцију да генеришу антиген-
специфични ИгА, а код неких орално примењених антигена може доћи до анергије или
толеранције Т-ћелија уместо до имунолошке стимулације.
ПОГЛАВЉЕ 3 Поремећаји имуног система 35
ТАБЕЛА 31 Цитокини и њихове функције.
Кортикални фоликули,
Цитокине
Главни ћелијски извор
Главни ефекат ецт
Б ћелије
ИФН-α
Макрофаги,
Инхибирају репликацију вируса
паракортекс,
дендритске ћелије
Т ћелије
Медуларни синуси,
ИФН-β
Вирусно инфициране ћелије
хистиоцити
ИФН-γ
Т ћелије, НК ћелије
Повећање адхезије и МХЦ
молекули, повећани макрофаги и
Медуларне врпце,
активност ћелија које представљају антиген (АПЦ).
плазма ћелије
ИЛ-1
Макрофаг
Ендогени пироген, ендотел
(Поново нацртано, са .ноделимпхнормалаоф Анатоми3–1 СЛИКА пуб-Оригиналли.ед3рдЦонцисе

Патхологи, дозвола, од Цхандрасома П ет ал, едс.
активација ћелије, индукује реактанте акутне фазе
издао Апплетон & Ланге. Ауторска права © 1998 од Тхе МцГрав-Хилл Цомпаниес, Инц.)
ИЛ-2
Т ћелије
Фактор раста Т-ћелија и регулатор
фактор, активација Б-ћелија и НК ћелија
ИЛ-3
Т ћелије
Хематопоетски фактор раста
Инфламаторни медијатори
Медијатори се ослобађају или стварају током имуних одговора да би координирали и регулисали
активности имуних ћелија како би се генерисали физиолошки или цитотоксични одговори. Они
циљају многе различите типове ћелија, могу имати антивирусно, проинфламаторно или
антиинфламаторно дејство, деловати локално или системски и могу бити редундантни у свом
деловању (Табела 3–1). Посредници могу постојати у претходно формираном стању у гранулама
мастоцита и базофили или се новосинтетишу у време активације ових и неких других ћелија са
једром. Повећана свест о имунолошким и физиолошким ефектима медијатора довела је до бољег
разумевања имунопатологије и пружа потенцијалне мете за будуће фармакотерапије.
ИЛ-4
Т ћелије, мастоцити
Индукује синтезу ИгЕ, Т 2 одговори Х
ИЛ-5
Т ћелије
Фактор активације и раста еозинофила, фактор активације Б-ћелија
ИЛ-6
Макрофаги, Т ћелије, ендотелне ћелије
Индукује синтезу Иг и реактаната акутне фазе
ИЛ-7
Коштана срж
Фактор раста и диференцијације Б-ћелија и Т-ћелија
ИЛ-8
Макрофаги, неутрофили, ендотелне и епителне ћелије
Леукоцитни хемотактички фактор
ИЛ-10
Т ћелије, макрофаги
Инхибира презентацију антигена, одговоре цитокина
ИЛ-12
Макрофаг
Изазива Т 1 одговоре Х
ИЛ-13
Т ћелије, мастоцити
Изазива ИгЕ одговоре
андеозинофилхистамин, укључује претходно формиране медијаторе
хемоатрактанти неутрофила, протеогликани (хепарин, цхон
Хистаминедроитин сулфат) и разни протеолитички ензими.
је биоактивни амин, упакован у густе интрацелуларне грануле,
да се када се ослободи везује за Х1, Х2 и Х3 везане за мембрану
рецепторе, што доводи до значајних физиолошких ефеката. Везивање за Х1 рецепторе изазива

контракцију глатких мишића, вазодилатацију, повећану васкуларну пермеабилност и стимулацију
назалних слузокожа. Стимулација Х 2 рецептора изазива појачано лучење желудачне киселине,
лучење слузи и хемотаксију леукоцита. Хистамин је важан у патогенези алергијског ринитиса,
алергијске астме и анафилаксе.
ИЛ-17
Т 17 Х
Активација ЦД4 Т ћелија
ГМ-ЦСФ
Макрофаги, Т ћелије
Хематопоетски фактор раста за неутрофиле, еозинофиле и макрофаге
ТГФ-β
Тромбоцити
Имуни модулатор за леукоците, фактор раста ткива за зарастање рана
ара-и укључују кинине, ПАФ, новогенерисане медијаторе
метаболити хидонске киселине, укључујући ЛТ и ПГ. У многим
ТНФ макрофаг, ендогени пироген; активира

Неутрофили Т ћелија, ендотелне ћелије и
имуне ћелије, арахидонска киселина, ослобођена из мембране
реактанти акутне фазе; промовише
фосфолипидни двослојеви, метаболише се или путем липоксиген-ангиогенезе и азе коагулације

да би се формирали ЛТ или путем циклооксигеназе да би се формирали ПГ и тромбоксани А 2 и Б
2 (ТКСА 2 и ТКСБ 2 ).
ЛТБ 4 је моћан хемоатрактант за неутрофиле. ЛТЦ 4 , ЛТД 4 , Скоро све ћелије са језгром генеришу
ПГ. Најважнији ЛТЕ 4 представља супстанцу анафилаксе која споро реагује, а чланови су ПГД 2,
ПГЕ2, ПГФ2 и ПГИ2 (простата која има клин спазмогене потенције глатких мишића бронхија).
Људски мастоцити производе велике количине ПГД 2, 100–1000 пута више од хистамина, и који
такође изазива вазодилатацију, васкуларну пермеабилност и ваздушну дилатацију и васкуларну
пермеабилност. начин сужења. Активирани полиморфонуклеарни неутрофили
36 ПОГЛАВЉЕ 3 Поремећаји имуног система
а макрофаги стварају ПГФ2α, бронхоконстриктор, и ПГЕ2, бронходилататор. ПГИ2 изазива

дезагрегацију тромбоцита. ТКСА 2 изазива агрегацију тромбоцита, бронхијалну констрикцију и
вазоконстрикцију.
Макрофаги, неутрофили, еозинофили и мастоцити стварају ПАФ, који изазива агрегацију

тромбоцита, вазодилатацију, повећану васкуларну пермеабилност и контракцију глатких мишића
бронхија. ПАФ је најмоћнији описани хемоатрактант еозинофила и такође игра улогу у
анафилаксији. Кинини су вазоактивни пептиди који се формирају у плазми када каликреин, који
ослобађају базофили и мастоцити, вари кининоген плазме. Кинини, укључујући брадикинин,
доприносе хуманом ангиоедему и анафилаксији изазивајући спору, трајну контракцију глатких
мишића бронхија и крвних судова, васкуларну пермеабилност, лучење слузи и стимулацију
влакана бола.
Комплементарне каскаде
Спајање антигена са ИгГ или ИгМ антителом иницира активацију класичног пута комплемента.
Места за фиксирање комплемента на овим имуним комплексима су изложена, што омогућава
везивање прве компоненте секвенце комплемента, Ц1к. Друге компоненте секвенце комплемента
се накнадно везују, активирају и цепају, што на крају доводи до лизе ћелије. Важни нуспродукти
класичног пута укључују активиране производе цепања, анафилатоксине Ц3а, Ц5а и мање
потентне Ц4а. Ц5а је снажан леукоцитни хемотактички фактор и изазива ослобађање медијатора
из мастоцита и базофила. Ц4б и Ц3б посредују у везивању имуних комплекса за фагоцитне ћелије,
олакшавајући опсонизацију.
Активацију секвенце комплемента алтернативним путем иницирају бројни агенси, укључујући

липополисахариде (ЛПС), молекуле сличне трипсину, агрегирани ИгА и ИгГ и отров кобре.
Активација алтернативног пута не захтева присуство комплекса антиген-антитело нити коришћење
раних компоненти секвенце комплемента, Ц1, Ц4 и Ц2. На крају, као резултат активације
класичног или алтернативног пута, долази до активације терминалне секвенце комплемента, што
доводи до лизе ћелија и/или упале ткива. Растворљиви инхибитори регулишу пут комплемента
како би спречили неконтролисану активацију и продужено запаљење. Недостатак једног фактора,
инхибитора Ц1-естеразе, доводи до рекурентних, потенцијално опасних по живот напада отока
лица, ларинкса и ГИ код наследног ангиоедема.
Цитокини
Многе имунолошке функције су регулисане или посредоване цитокинима, који су растворљиви

фактори које луче активиране имуне ћелије. Цитокини се могу функционално организовати у
групе према њиховим главним активностима: (1) они који промовишу упалу и посредују у
природном имунитету, као што су ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ТНФ и ИФН-γ; (2) они који подржавају
алергијску упалу, као што су ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13; (3) оне који контролишу регулаторну активност
лимфоцита, као што су ИЛ-10, ИЛ-12 и ИФН-γ; и (4) оне који делују као хематопоетски фактори
раста,
ИЛ-3, ИЛ-7 и ГМ-ЦСФ (Табела 3–1). Група хемотактичких фактора (хемокини) регулише хоминг и
миграцију имуних ћелија на места упале. Вирус хумане имунодефицијенције (ХИВ) може да
искористи одређене рецепторе хемокина да инфицира ћелије домаћина, а природне мутације у
тим истим хемокинским корецепторима могу дати осетљивост или отпорност на инфекцију.
ЦХЕЦКПОИНТ
1. Које су специфичне и неспецифичне компоненте ћелијских и нећелијских удова имуног

система? 2. Која је улога макрофага у имунолошком систему и који су то неки од производа које
луче? 3. Које су категорије лимфоцита и како се разликују? 4. Која је улога лимфоцита у
имунолошком систему и који су то неки од производа које луче? 5. Која је улога еозинофила у
имунолошком систему и који су неки од производа које луче? 6. Која је улога базофила у
имунолошком систему и који су то неки од производа које луче? 7. Која је улога епителних ћелија
у имунолошком систему и који су то неки од производа које луче? 8. Који су примарни и
секундарни лимфоидни органи и какву улогу имају у правилном функционисању имуног система?
ФИЗИОЛОГИЈА
1.
Урођени и адаптивни имунитет
Живи организми показују два нивоа одговора на спољашњу инвазију: урођени систем природног
имунитета и адаптивни систем који је стечен. Урођени имунитет је присутан од рођења, не захтева
претходно излагање антигенима и неспецифичан је у својој активности. Кожа и епителне
површине служе као прва линија одбране урођеног имуног система, док ензими, алтернативни
пут система комплемента, протеини акутне фазе, фагоцити, НК ћелије и цитокини пружају додатне
слојеве заштите. Зидови микробних ћелија или нуклеинске киселине садрже узорке или мотиве
несисара који се могу везати за ТЛР на урођеним имуним ћелијама, укључујући макрофаге и
дендритске ћелије. Њихова структура је високо очувана и сваки ТЛР се везује за специфичне
микробне производе, као што су ЛПС (или бактеријски ендотоксин), вирусна РНК, микробна ДНК и
манон протеини зида квасца. Везивање ТЛР и лиганда покреће транскрипцију проинфламаторних
фактора и синтезу цитокина пре адаптивних одговора. Кроз низ протеолитичких активација,
серумске и мембранске компоненте каскаде комплемента појачавају и регулишу убијање и упалу
микроба. Упркос недостатку специфичног града, урођеног имунитета
је у великој мери одговоран за заштиту од широког спектра микроорганизама из животне средине

и страних супстанци.
Виши организми су развили адаптивни имуни систем, који је покренут сусретима са страним
агенсима који су избегли или продрли у урођену имунолошку одбрану. Адаптивни имуни систем
карактерише како специфичност за појединачне стране агенсе, тако и имунолошка меморија, што
омогућава појачан одговор на накнадне сусрете са истим или блиско сродним агенсима.
Примарни адаптивни имуни одговори захтевају клонску експанзију, што доводи до одложеног
одговора на нова излагања. Секундарни имуни одговори су бржи, већи и ефикаснији. Стимулација
адаптивног имуног система покреће сложени низ догађаја који иницирају активацију лимфоцита,
производњу антиген-специфичних антитела (хуморални имунитет) и ефекторских ћелија (ћелијски
или ћелијски посредовани имунитет), и на крају, елиминацију изазивајуће супстанце. Иако је
адаптивни имунитет антиген специфичан, репертоар одговора је изузетно разнолик, са
процењеним 109 антигенских специфичних градова.
2.
Антигени (имуногени)
Стране супстанце које могу изазвати имуни одговор називају се антигени или имуногени.
Имуногеност подразумева да супстанца има способност да реагује са местима везивања антигена
на молекулима антитела или ТЦР. Комплексни страни агенси поседују различите и вишеструке
антигене детерминанте или „епитопе“, зависне од пептидне секвенце и конформационог
савијања имуногених протеина. Већина имуногена су протеини, иако чисти угљени хидрати такође
могу бити имуногени. Процењује се да људски имуни систем може да одговори на 107–109
различитих антигена, што је невероватно разнолик репертоар.
3.
Имуни одговор
Примарна улога имуног система је да разликује себе од не-себе и да елиминише страну супстанцу.
Физиологија нормалног имунолошког одговора на антиген је сажета на слици 3-2. За
препознавање и накнадну елиминацију страних антигена неопходна је сложена мрежа
специјализованих ћелија, органа и биолошких фактора. Ове сложене ћелијске интеракције
захтевају специјализована микроокружења у којима ћелије могу ефикасно да сарађују. И Т и Б
ћелије морају да мигрирају по целом телу да би повећале вероватноћу да ће наићи на антиген за
који имају специфичан град. Растворљиви антигени се транспортују у регионална лимфна ткива
кроз аферентне лимфне судове, док друге антигене преносе фагоцитне дендритске ћелије.
Регионални, периферни лимфоидни органи и слезина су места за концентрисане имуне одговоре
на антиген путем рециркулацијских лимфоцита и АПЦ. Антигени који се нађу путем инхалације
или ингестије активирају ћелије у лимфоидним ткивима повезаним са слузокожом. Главни путеви
елиминације антигена укључују директно убијање циљних ћелија од стране цитотоксичних Т
лимфоцита (ЦТЛ; ћелијски одговор) и елиминацију антигена посредовањем антитела.
догађаји који проистичу из интеракција Т- и Б-лимфоцита (хуморални одговор). Низ догађаја који
иницирају имуни одговор укључује процесирање и презентацију антигена, препознавање и
активацију лимфоцита, ћелијске или хуморалне имуне одговоре и антигенско уништавање или
елиминацију.
Обрада и презентација антигена
Имуни систем не препознаје већину страних имуногена у њиховом природном облику и захтевају
хватање и обраду од стране професионалних АПЦ, који конститутивно изражавају молекуле МХЦ
класе ИИ и помоћне костимулаторне молекуле на својим површинама. Такве специјализоване
ћелије укључују макрофаге, дендритске ћелије у лимфоидном ткиву, Лангерхансове ћелије у
кожи, Купферове ћелије у јетри, микроглијалне ћелије у нервном систему и Б лимфоците.
Дендритичне ћелије у слезини и лимфним чворовима могу бити примарни АПЦ током примарног
имунолошког одговора. Након сусрета са имуногенима, АПЦ интернализују страну супстанцу
фагоцитозом или пиноцитозом, модификују родитељску структуру и приказују антигене фрагменте
природног протеина на његовим површинама у вези са молекулима МХЦ класе ИИ (видети
каснију дискусију). Антигени независни од Т-ћелија, као што су полисахариди, могу активирати Б
ћелије без помоћи Т ћелија везивањем за рецепторе Б-ћелија (БЦРс, или антитела везана на
површину), што доводи до брзих ИгМ одговора, без стварања меморијских ћелија или дуговечних
плазма ћелије. Већина антигена, међутим, захтева интернализацију и обраду од стране Б ћелија
или других АПЦ са накнадним препознавањем од стране ЦД4 Т ћелија.
Препознавање и активација Т-лимфоцита
Препознавање обрађеног антигена од стране специјализованих Т лимфоцита познатих као

помоћни Т (ЦД4) лимфоцити и накнадна активација ових ћелија представљају критичне догађаје у
имунолошком одговору. Помоћни Т лимфоцити оркестрирају многе ћелије и биолошке сигнале
(цитокине) који су неопходни за спровођење имунолошког одговора. Активирани ЦД4 Т
лимфоцити су углавном ћелије помоћнице које луче цитокине, док су ЦД8 Т лимфоцити углавном
цитотоксичне ћелије убице.
Помоћни Т лимфоцити препознају обрађени антиген приказан од стране АПЦ само у вези са
полиморфним протеинима ћелијске површине који се називају главни комплекс
хистокомпатибилности (МХЦ). МХЦ гени су високо полиморфни и одређују имуни одговор. Они су
познати као хумани леукоцитни антиген (ХЛА). Гени који кодирају МХЦ разликују себе од не-ја,
чиме одређују имуни одговор на стране агенсе, омогућавајући одбацивање трансплантата и
подложност одређеним аутоимуним поремећајима. Све соматске ћелије изражавају МХЦ класу И,
док само специјализовани АПЦ могу да експримирају МХЦ класу ИИ. Егзогени страни антигени се
експримирају у вези са структурама МХЦ класе ИИ, експримираним само помоћу
специјализованих АПЦ.
Током контакта ћелија-ћелија између Т помоћних ћелија и АПЦ, процес двоструког препознавања
се назива МХЦ рестрикција. Комплекс антиген-МХЦ класе ИИ формира епитоп који препознају
антиген-специфични ТЦР на површини
38 ПОГЛАВЉЕ 3 Поремећаји имуног система
Отпорност на вирусе
Заражена ћелија
Вирус
Фоликуларна
Интерферон-α
Убијање заражене ћелије
дендритска ћелија
Интерферон-β
Фцγ
рецептор
Класа И МХЦ
са вирусним пептидом
ТЦР
Антиген
Тајно
антитело
Б ћелија
Цитотоксичне Т ћелије
Интерферон- γ
Интерлеукин-4, Интерлеукин-2 5 и 6
ЦД4
ТХ1 ћелија ТХ2 ћелија
Интерферон-γ Интерлеукин-2
Класа ИИ МХЦ
Интердигитална дендритична ћелија

Мацропхаге Вирус
Уношење микроба или микробних компоненти
СЛИКА 3–2 Нормалан имуни одговор. Цитотоксични одговор Т-ћелија је приказан на левој страни
слике, а одговор Т-ћелија помоћника на десној страни. Као што је приказано на левој страни,
већина ЦД8 Т ћелија препознаје обрађени антиген представљен молекулима МХЦ класе И и
уништава инфициране ћелије, чиме се спречава репликација вируса. Активиране Т ћелије луче
интерферон-γ који, заједно са интерфероном-α и интерфероном-β које луче инфициране ћелије,
производи ћелијску отпорност на вирусну инфекцију. Десно и доле, ЦД4 помоћне ћелије (ТХ 1 и ТХ
2 ћелије) препознају обрађени антиген представљен молекулима МХЦ класе ИИ. ТХ 1 ћелије луче
интерферон-γ и интерлеукин-2, који активирају макрофаге и цитотоксичне Т ћелије да убију
интрацелуларне организме; ТХ 2 ћелије луче интерлеукин-4, -5 и -6, који помажу Б ћелијама да
луче заштитна антитела. Б ћелије препознају антиген директно или у облику имунских комплекса
на фоликуларним дендритским ћелијама у герминативним центрима.
молекуле ЦД4. ТЦР се састоји од шест генских производа, ТЦР α- и β-подјединица, ЦД3 (γ-, δ- и две
ε-подјединице) и ζ2 ланаца. Осим везивања за модификовани антиген, активација Т ћелија зависи
од костимулације помоћних молекула. Додатни молекули на Т ћелијама везују се за лиганде који
се налазе на АПЦ, епителним ћелијама, васкуларном ендотелијуму и екстрацелуларном матриксу,
контролишући накнадну функцију Т-ћелија или хоминг (Табела 3–2). У недостатку таквих сигнала, Т
ћелија може бити "толерисана" или може проћи апоптозу уместо да се активира. Биолошки
производи који блокирају неке од ових костимулаторних путева тренутно се истражују као
потенцијални терапеутски агенси за спречавање одбацивања органа у трансплантацији и у лечењу
неких аутоимуних болести.
Пре него што активирана Т ћелија може да се разликује, размножава, производи цитокине или
учествује у убијању ћелија, активација
сигнал се мора пренети у цитоплазму или језгро ћелије. Чини се да су главни сигнални молекули у
ТЦР комплексу ЦД3 и ζ хомодимер или хетеродимер. Присуство мотива активације
имунорецептора тирозина повезаних са сваким ТЦР комплексом олакшава амплификацију
сигнализације. Везивање ЗАП-70 (зета-асоциатед протеин 70), Сик породице протеин тирозин
киназе (ПТК), за ЦД3ε и ζ-подјединице након што су фосфорилисане је критично за сигнализацију
низводно. Други важан ензим у активацији Т ћелија је ЦД45, протеин тирозин фосфатаза.
Критична природа ових ензима у развоју лимфоцита је наглашена открићем синдрома
дефицијенције ЗАП-70 и ЦД45, поремећаја који резултирају различитим облицима тешке
комбиноване болести имунодефицијенције (СЦИД, види Примари Иммунодефициенци Дисеасес).
ТАБЕЛА 32 Површински молекули Т-ћелија и АПЦ и њихове интеракције.
Т-Целл Сурфаце АПЦ Цоунтер-Рецептор Рецептор Функција и ефекат
Т-ћелијски рецептор (ЦД3)

Обрађени антиген
Презентација антигена
+ МХЦ комплекс
ЦД4
МХЦ класа ИИ
помоћној Т ћелији од АПЦ-а
ЦД8
МХЦ класа И
на цитотоксичне Т ћелије
ЦД40 лиганд (ЦД154)
ЦД40
Б-ћелије изазване Т-ћелијама
активирање
ЦД28
Б7
Пролиферација Т-ћелија и
диференцијација
ЦТЛА-4
Б7
Анергија Т-ћелија
ЛФА-1 ИЦАМ-1 Адхезија
Активација Т ћелија се не дешава изоловано, већ такође зависи од цитокинског миљеа. На прави
аутокрини начин, АПЦ укључени у презентацију антигена ослобађају ИЛ-1, који индукује
ослобађање и ИЛ-2 и ИФН-γ из ЦД4 ћелија. ИЛ-2 се враћа да стимулише експресију додатних ИЛ-2
рецептора на површини ЦД4 ћелија и стимулише производњу различитих фактора раста и
диференцијације ћелија (цитокина) од стране активираних ЦД4 ћелија. Индукција експресије ИЛ-2
је посебно критична за Т ћелије. Циклоспорин и такролимус (ФК506), два имуносупресивна
средства која се користе за превенцију одбацивања трансплантата органа, функционишу тако што
смањују производњу ИЛ-2 од стране Т ћелија.
ЦД8 ефекторске ћелије (ћелијски имуни одговор)
ЦТЛ елиминишу циљне ћелије (вирусно инфициране ћелије, тумор или страно ткиво), чинећи тако
ћелијски имуни одговор. ЦТЛ се разликују од помоћних Т лимфоцита по експресији површинског
антигена ЦД8 и по препознавању комплекса антигена са протеинима површине ћелије МХЦ класе
И. Све соматске ћелије могу да експримирају молекуле МХЦ класе И. Патогени микроорганизми,
чији протеини добијају приступ ћелијској цитоплазми (нпр. маларијски паразити) или де ново
експресијом гена у инфицираној ћелијској цитоплазми (нпр. вируси) стимулишу ЦД8 класе И МХЦ-
рестриктиране Т-ћелијске одговоре. Убијање циљних ћелија од стране ЦТЛ захтева директан
контакт од ћелије до ћелије. Описана су два главна механизма за убијање циљних ћелија: (1) ЦТЛ
секреција протеина који формира поре (перфорин) који се убацује у плазма мембрану циљних
ћелија заједно са серинским протеазама званим гранзими, што доводи до осмотске лизе; и (2)
експресија Фас лиганда на површини ЦТЛ-а који се везују за Фас на циљној ћелијској мембрани
изазивајући програмирану ћелијску смрт (апоптозу). Поред директног убијања заражених ћелија,
ЦД8
Т ћелије могу да разраде бројне цитокине, укључујући ТНФ и лимфотоксин. Меморијски ЦТЛ-ови
могу бити дуговечни да обезбеде „позив” одговора и имунитет против латентних или упорних
вирусних инфекција.
Активација Б лимфоцита (хуморални имуни одговор)
Примарна функција зрелих Б лимфоцита је да синтетишу антитела. Као и активација Т-ћелија,

активација Б-лимфоцита се покреће након што се антиген веже за БЦР (тј. имуноглобулин везан на
површину) и регулише се кроз истовремено везивање корецептора. У секундарним лимфоидним
ткивима, ослобађање цитокина ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6 од стране активираних помоћних Т
лимфоцита промовише пролиферацију и терминалну диференцијацију Б ћелија у ћелије које
производе антитела велике брзине зване плазма ћелије , који луче антиген-специфичан
имуноглобулин. Ако фрагменти комплемента везују рецепторе комплемента на површини Б-
ћелије у исто време када антиген ангажује БЦР, ћелијски одговори су појачани. Т ћелије такође
модулирају хуморални имунитет кроз своју експресију протеина ЦД40 лиганда на мембрани
зависну од активације. Грубим директним контактом Т- и Б-ћелија, ЦД40 лиганд се везује за ЦД40
рецептор на површини Б ћелија, изазивајући апоптозу (програмирана ћелијска смрт) или
активацију синтезе имуноглобулина, у зависности од ситуације. Важност везивања ЦД40 лиганда-
ЦД40 у нормалном хуморалном имунитету је наглашена конгениталном имунодефицијенцијом,
Кс-везаним хипер-ИгМ синдромом. Дефект у синтези ЦД40 лиганда на активираним Т ћелијама
доводи до поремећеног „промена изотипа“ и хипер-ИгМ, са накнадном недостатком производње
ИгГ, ИгА и нарушеног хуморалног имунитета.
Иако је њихова примарна функција синтеза имуноглобулина, Б лимфоцити се такође могу

директно везати и интернализовати страни антиген, процесирати тај антиген и представити га ЦД4
Т лимфоцитима. Група активираних Б лимфоцита може да се диференцира у меморијске ћелије,
које брже и ефикасније реагују на накнадне сусрете са идентичним или блиско повезаним
антигенским структурама.
Структура и функција антитела
Антитела (имуноглобулини) су протеини који поседују „специфичан град“, који им омогућава да се

комбинују са једном одређеном антигенском структуром. Места за везивање антигена за
имуноглобулин ће препознати тродимензионалне структуре, док ће ТЦР везати кратке пептидне
сегменте без терцијарне структуре. Хуморални (посредовани антителима) имуни одговори
резултирају производњом разноликог репертоара (процена 10 9 –1011) специфичних градова
антитела, обезбеђујући способност препознавања и везивања са широким спектром антигена. Ова
разноликост је функција соматске рекомбинације генских сегмената унутар Б лимфоцита у раном
онтогенетском развоју. Соматске мутације које се јављају након антигене стимулације доводе до
сазревања афинитета, тј. просечан афинитет везивања антитела се повећава током имунолошког
одговора. Соматска рекомбинација, иу Т ћелијама иу Б ћелијама, зависи од гена који активирају
рекомбинацију (РАГ1 и
СЛИКА 3–3 Структура молекула хуманог ИгГ антитела. Приказане су четвороланчана структура и
варијабилни и константни домени. (В, варијабилни регион; Ц, константни регион. Приказана су
места цепања пепсина и папаина.) (Прецртано, уз дозволу, од Ститес ДП ет ал, ур. Басиц &
Цлиницал Иммунологи, 9. издање. Првобитно објавили Апплетон & Ланге Ауторско право © 1997
од Тхе МцГрав-Хилл Цомпаниес, Инц.) +Х3Н +Х3Н +Х3Н +Х3Н ВК ВХ ЦХ1 Фаб ЦК ФЦ ЦХ2 ССС ЦОО–
Пепсин Папаин Цлеаваге локације СС СС С ЦХ3 Фаб Хинге регион СССС СС Л цхаинХ ланац Хцхаин
ланац ССССС СС ССССССС
РАГ2), чији недостатак доводи до недостатка Т и Б лимфоцита, аутозомно рецесивног облика
СЦИД.
Сви молекули имуноглобулина деле четвороланчану полипептидну структуру која се састоји од

два тешка и два лака ланца (Слика 3–3). Сваки ланац укључује амино терминални део, који садржи
варијабилни (В) регион, и карбоксилни крајњи део, који садржи четири или пет константних (Ц)
региона. В региони су веома варијабилне структуре које формирају место везивања антигена, док
Ц домени подржавају ефектне функције молекула. Пет класа (изотипова) имуноглобулина су ИгГ,
ИгА, ИгМ, ИгД и ИгЕ и дефинисани су на основу разлика у Ц региону тешких ланаца. Изотип који
изражава одређени Б лимфоцит зависи од стања ћелијске диференцијације и „промена изотипа“,
процеса који карактерише спајање мРНК тешког ланца пре транслације. Различити изотипови
доприносе различитим ефекторским функцијама на основу способности молекула да се веже за
специфичне рецепторе и њихове ефикасности у фиксирању серумског комплемента. ИгГ је
доминантни имуноглобулин у серуму са најдужим полуживотом. Четири подкласе — ИгГ1, ИгГ 2,
ИгГ 3 и ИгГ 4 — разликују се по својим релативним количинама и циљевима (протеински против
антигена угљених хидрата). ИгА је доминантан имуноглобулин на површини слузокоже. Постоји
претежно као мономер у серуму и као димер или тример када се излучује на површинама
слузокоже. ИгА антитела
ГУГУТАЊЕ-
Х ланац Х ланац
штите домаћина од страних антигена на површини слузокоже, али не фиксирају комплемент

класичним путем. ИгМ је пентамер који се налази скоро искључиво у интраваскуларном одељку.
ИгМ се експримује рано у имуним одговорима, обезбеђујући брзи адаптивни имунитет и
откривање антиген-специфичних ИгМ може се користити дијагностички током одређених
инфекција. ИгД је мономерни имуноглобулин. Његова биолошка функција је непозната. ИгЕ је
најтежи имуноглобулински мономер, са нормалном концентрацијом у серуму која варира од 20
до 100 ИУ, али концентрација може бити 5 пута нормална или чак већа код атопичне особе. Фц
део ИгЕ се везује за рецепторе на површини мастоцита и базофила. ИгЕ антитела играју важну
улогу у непосредним реакцијама преосетљивости.
Хуморални механизми елиминације антигена
Антитела индукују елиминацију страног антигена кроз низ различитих механизама. Везивање
антитела за бактеријске токсине или стране отрове може изазвати неутрализацију или
промовисати елиминацију ових антиген-антитело имуних комплекса кроз ретикулоендотелни
систем. Антитела могу да обложе бактеријске површине, појачавајући фагоцитозу макрофага у
процесу познатом као опсонизација. Неке класе
антитела се могу комплексирати са антигеном и активирати каскаду комплемента („фиксација

комплемента“), што кулминира лизом циљне ћелије. Коначно, главна класа антитела, ИгГ, може
да се веже за НК ћелије које се потом стварају у комплексу са циљним ћелијама и ослобађају
цитотоксине (видети претходну дискусију о ћелијској цитотоксичности зависној од антитела). ИгГ
пролази трансплацентно, обезбеђујући пасивну имунизацију новорођенчади.
Након успешне елиминације антигена, имуни систем користи неколико механизама да се врати у
базалну хомеостазу. ИгГ може искључити сопствени одговор на антиген кроз везивање имуних
комплекса који преносе инхибиторне сигнале у језгра Б ћелија.
Механизми запаљења
Елиминација страног антигена ћелијским или хуморалним процесима је интегрално повезана са

инфламаторним одговором, у коме цитокини и антитела покрећу регрутовање додатних ћелија и
ослобађање ендогених вазоактивних и проинфламаторних ензимских супстанци (медијатора
запаљења).
Упала може имати и позитивне и штетне ефекте. Чврста контрола инфламаторних механизама
промовише ефикасно елиминисање страних супстанци, убијање микроба, инфицираних ћелија и
тумора. Међутим, неконтролисана активација лимфоцита и нерегулисана производња антитела
могу довести до оштећења ткива и дисфункције органа. Патогена имунолошка дисфункција је
одговорна за реакције преосетљивости, имунодефицијенције и многе клиничке ефекте
аутоимуности. Неравнотежа у инфламаторном систему може бити резултат генетских дефеката,
инфекција, неоплазми и изложености окидачима из околине, иако су прецизни механизми који
промовишу абнормалну регулацију и перзистентност инфламаторних процеса сложени и слабо
схваћени.
Имуни одговори преосетљивости
Гел и Кумбс су класификовали механизме имунолошких одговора на антиген у четири различита

типа реакција како би се омогућило јасније разумевање имунопатогенезе болести.
А.
Тип И
Клиничка алергија представља одговор преосетљивости посредован ИгЕ који настаје услед
штетног запаљења као одговора на присуство нормално безопасних антигена из околине.
Анафилактичке реакције или реакције непосредне преосетљивости настају након везивања
антигена за ИгЕ антитела причвршћена за површину мастоцита или базофила и резултирају
ослобађањем претходно формираних и новогенерисаних инфламаторних медијатора који
производе клиничке манифестације. Примери реакција посредованих типом И укључују
анафилактички шок, алергијски ринитис, алергијску астму и алергијске реакције на лекове.
Б.
Тип ИИ
Цитотоксичне реакције укључују везивање или ИгГ или ИгМ антитела за антигене ковалентно
везане за ћелијску мембрану
ПОГЛАВЉЕ 3 Поремећаји имуног система 41
структуре. Везивање антиген-антитело активира каскаду комплемента и доводи до уништења

ћелије за коју је везан антиген. Примери повреде ткива овим механизмом укључују имунолошку
хемолитичку анемију и Рх хемолитичку болест новорођенчета. Још један пример процеса болести
посредованог типом ИИ без ћелијске смрти је аутоимуни хипертиреоза, поремећај у коме анти-
тиреоидна антитела стимулишу ткиво штитасте жлезде.
Ц.
Тип ИИИ
Везивање антигена за антитела уз фиксацију комплемента формира реакције посредоване

имунолошким комплексом. Имуни комплекси везани за комплемент олакшавају опсонизацију од
стране фагоцита и АДЦЦ-а. Комплекси се обично чисте из циркулације у ретикулоендотелном
систему. Међутим, таложење ових комплекса у ткивима или у васкуларном ендотелу може
изазвати повреду ткива посредовану имунолошким комплексом кроз активацију комплемента,
стварање анафилатоксина, хемотаксију полиморфонуклеарних леукоцита, ослобађање
медијатора и повреду ткива. Кожна Артусова реакција, системска серумска болест, неки аспекти
клиничке аутоимуности и одређене карактеристике инфективног ендокардитиса су клинички
примери болести посредованих типом ИИИ.
Д.
Тип ИВ
Ћелијски посредован имунитет је одговоран за одбрану домаћина од интрацелуларних патогених

организама, иако абнормална регулација овог система може довести до преосетљивости
одложеног типа. Реакције преосетљивости типа ИВ нису посредоване антителом, већ Т
лимфоцитима специфичним за антиген. Класични примери су реакције на туберкулински тест
коже и контактни дерматитис.
Синтеза ИгЕ у алергијској реактивности
Алергијска преосетљивост је резултат неодговарајуће и континуиране производње ИгЕ као

одговора на алерген. Т Х2 цитокини ИЛ-4 и ИЛ-13 су критични за пребацивање изотипа кроз
индукцију транскрипције заметне линије гена тешког ланца ИгЕ. ИЛ-13 има око 30% структурне
хомологије са ИЛ-4 и дели велики део активности ИЛ-4 на мононуклеарним ћелијама и Б
лимфоцитима. Постоји јака генетска предиспозиција за развој атопијске болести. Пронађени су
докази за везу 5к31.1 и ИЛ-4 гена, што сугерише да ИЛ-4 или оближњи ген у овом хромозомском
локалитету регулише укупну производњу ИгЕ.
Насупрот томе, ТХ 1-генерисани ИФН-γ инхибира ИЛ-4-зависну синтезу ИгЕ код људи. Дакле,
неравнотежа која фаворизује ИЛ-4 у односу на ИФН-γ може изазвати формирање ИгЕ. У једној
студији, смањени ИФН-γ у крви пупчаника при рођењу је био повезан са клиничком атопијом у
доби од 12 месеци.
У алергијским инфламаторним процесима, ТХ2 лимфоцити представљају извор ИЛ-4 као и

секундарних сигнала неопходних за покретање производње ИгЕ од стране Б лимфоцита. Други
ТХ2 цитокин, ИЛ-5, промовише сазревање, активацију, хемотаксију,
и продужење преживљавања еозинофила. Ин ситу анализе хибридизације мРНК Т-ћелија у

биопсијама слузокоже дисајних путева код пацијената са алергијским ринитисом и астмом
показују јасан Т Х2 образац. Демонстрација алерген-специфичних Т-ћелијских линија које
пролиферују и луче велике количине ИЛ-4 при излагању релевантном антигену ин витро даље
подржава постојање специфичних клонова сличних ТХ2. Оригинални извор ИЛ-4 одговорног за
диференцијацију ТХ2 је нејасан, иако нека запажања сугеришу да постоји пристрасност ТХ2 током
феталног развоја и код атопијских и неатопијских особа. „Хигијенска хипотеза“ поставља да
изложеност животне средине, вероватно бактеријским производима као што су ендотоксин или
бактеријска ДНК, подстиче померање ка Т Х1 и последично смањење ризика од клиничке
атопијске болести. Мононуклеарни фагоцити су главни извор ИЛ-12, што сугерише механизам у
коме је већа вероватноћа да ће антигени бити обрађени од стране макрофага, укључујући
бактеријске антигене и интрацелуларне патогене, производе ТХ1 одговоре. Епидемиолошке
студије деце указују на то да су деца која су била изложена дневном боравку у раном узрасту и
деца са бројном браћом и сестрама под смањеним ризиком од атопије и астме.
Од открића ИгЕ пре више од 3 деценије, научници су разматрали различите терапијске стратегије
за селективно инхибирање производње и деловања ИгЕ антитела. Истраживања су се фокусирала
на разумевање механизама који контролишу производњу ИгЕ, укључујући молекуларне догађаје
преласка Б-ћелија на синтезу ИгЕ, сигнализацију ИЛ-4 и ИЛ-13, интеракције површинских
рецептора Т- и Б-ћелија и механизме који покрећу диференцијацију ТХ2. Тренутно се развијају
растворљиви цитокински рецептори и генетски модификована моноклонска антитела у циљу
неутрализације цитокина код алергијских болести. Многи од њих специфично циљају ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-13 или ЦД23 (ИгЕ рецептор ниског афинитета). Друге експерименталне стратегије укључују
третман агенсима као што су ДНК олигонуклеотиди који су пристрасни према ТХ1 имуним
одговорима. Конвенционална и модификована имунотерапија може деловати елиминисањем
(„анергизују”) уместо да стимулишу ТХ2 одговоре на алерген из животне средине, потенцијално

кроз стварање Т рег. Поред конвенционалне имунотерапије (алергијске вакцине), једина друга
имуномодулаторна стратегија за лечење алергијске болести коју је одобрила америчка
администрација за храну и лекове (ФДА) је омализумаб или „анти-ИгЕ“. Омализумаб је
хуманизовано моноклонско антитело усмерено против региона тешког ланца ИгЕ укљученог у
интеракцију са ИгЕ рецепторима. Клиничка испитивања код пацијената са астмом показала су да
ово антитело може да смањи симптоме и потребе за лековима код пацијената са алергијском
астмом, иако је анафилакса наступила и након прве дозе и након >1 године употребе.
9. Које су компоненте и разлике између урођених и адаптивних облика имунитета? 10. Наведите
примарну улогу имуног система и главне класе догађаја помоћу којих се то постиже. 11. Шта је
феномен МХЦ рестрикције? 12. Који су сигнали неопходни за активацију помоћних Т лимфоцита?
13. Која два сигнала су неопходна за активацију цитотоксичних Т лимфоцита? 14. Које су
заједничке структурне карактеристике антитела? 15. Наведите четири различита механизма
помоћу којих антитела могу индуковати елиминацију страних антигена. 16. Које су четири врсте
имунолошких реакција у класификационој шеми Гелл и Цоомбс, и који су неки примери
поремећаја у којима је свака укључена? 17. Који је критични фактор у пребацивању синтезе Иг на
изотип ИгЕ? Који су неки секундарни фактори који доприносе или инхибирају синтезу ИгЕ?
ПАТОФИЗИОЛОГИЈА ИЗАБРАНИХ ИМУНСКИХ ПОРЕМЕЋАЈА
АЛЕРГИЈСКИ РИНИТИС
Клиничка слика
Алергијске болести дисајних путева као што су алергијски ринитис и астма карактеришу локално
оштећење ткива и дисфункција органа у горњим и доњим дисајним путевима који настају услед
абнормалног преосетљивог имунолошког одговора на нормално безопасне и свеприсутне
алергене из околине. Алергени који изазивају болест дисајних путева су претежно сезонски полен
дрвећа, траве и корова или вишегодишњи инхаланти (нпр. антиген гриња кућне прашине,
бубашвабе, плесни, животињска перут и неки професионални протеински антигени). Алергијска
болест је чест узрок акутних и хроничних проблема са дисајним путевима код деце и одраслих. И
алергијски ринитис и астма представљају значајан морбидитет, и
атопијски поремећаји су порасли у преваленци у последњих неколико деценија. У данској анкети,

преваленција алергијског ринитиса позитивног на кожним тестовима код особа од 15 до 41 године
порасла је са 12,9% у 1990. на 22,5% у 1998. Алергијски ринитис се овде разматра као модел за
патофизиологију ИгЕ-посредованог аллерг болест дисајних путева.
Етиологија
Алергијски ринитис подразумева постојање непосредне преосетљивости типа И (посредовано

ИгЕ) на алергене из околине који директно утичу на слузокожу горњих дисајних путева. Честице
веће од 5 μм су скоро потпуно филтриране носном слузокожом. Пошто је већина поленових зрна
барем овако велика, очекивало би се да мало нетакнутих честица продре у доњи дисајни пут када

нос функционише нормално. Алергијско или атопијско стање карактерише наследна тенденција
да се стварају ИгЕ антитела на специфичне алергене из околине и физиолошки одговори који
настају од инфламаторних медијатора који се ослобађају након интеракције алергена са ИгЕ
везаним за мастоците. Клиничка слика алергијског ринитиса укључује назални, очни и
палатинални свраб, пароксизмално кијање, ринореју и зачепљеност носа. Лична или породична
историја других алергијских болести као што су астма или атопијски дерматитис подржава
дијагнозу алергије. Докази назалне еозинофилије или базофилије назалним размазом или
стругањем такође могу подржати дијагнозу. Потврда алергијског ринитиса захтева демонстрацију
специфичних ИгЕ антитела на уобичајене алергене ин витро тестовима као што су
радиоалергосорбентни тест или ин виво (кожни) тестови код пацијената са историјом симптома са
релевантном изложеношћу.
Патологија и патогенеза
Инфламаторне промене у дисајним путевима препознате су као критичне карактеристике и

алергијског ринитиса и хроничне астме. Унакрсно повезивање површински везаног ИгЕ антигеном
активира мастоците ткива и базофиле, изазивајући тренутно ослобађање претходно формираних
медијатора и синтезу новогенерисаних медијатора. Мастоцити и базофили такође имају
способност да синтетишу и ослобађају проинфламаторне цитокине, факторе раста и регулаторне
факторе који интерагују у сложеним мрежама. Интеракција медијатора са различитим циљним
органима и ћелијама дисајних путева може изазвати двофазни алергијски одговор: рана фаза
посредована углавном ослобађањем хистамина и других ускладиштених медијатора (триптаза,
химаза, хепарин, хондроитин сулфат и ТНФ), док касна Догађаји у -фази се индукују након
стварања метаболита арахидонске киселине (ЛТс и ПГс), ПАФ-а и де ново синтезе цитокина.
Одговор у раној фази јавља се у року од неколико минута након излагања антигену. Након
интраназалног изазова или излагања релевантном алергену у околини, алергични пацијент
почиње да кија и развија се повећање назалног секрета. Након отприлике 5 минута, пацијент
развија оток слузокоже што доводи до смањеног протока ваздуха. Ове промене су секундарне у
односу на ефекте вазоактивних и констриктивних медијатора глатких мишића, укључујући
хистамин, Н-α-п-тозил-л-аргинин метилестеразу (ТАМЕ), ЛТ, ПГД 2 и кинине и кининогене из
мастоцита и базофила. . Хистолошки, рани одговор карактерише васкуларна пермеабилност,
вазодилатација, едем ткива и благи ћелијски инфилтрат углавном гранулоцита.
Алергијски одговор у касној фази може да прати одговор у раној фази (двоструки одговор) или се
може јавити као изоловани догађај. Реакције у касној фази почињу 2-4 сата након иницијалне
изложености антигену, достижу максималну активност за 6-12 сати и обично се повлаче у року од
12-24 сата. Међутим, ако је изложеност честа или стална, инфламаторни одговор постаје
хроничан. Одговор у касној фази карактерише еритем, индурација, топлота, пецкање и свраб и
микроскопски значајан ћелијски прилив углавном еозинофила и мононуклеарних ћелија. Промене
у складу са ремоделирањем дисајних путева и хиперреактивношћу ткива такође се могу јавити.
Медијатори одговора у раној фази — осим за ПГД2 — се поново појављују током одговора у касној
фази у одсуству поновног излагања антигену. Одсуство ПГД2, ексклузивног производа ослобађања
мастоцита, у присуству континуираног ослобађања хистамина сугерише да су базофили, а не
мастоцити, важан извор медијатора у одговору у касној фази. Долази до ране акумулације
неутрофила и еозинофила, са каснијим акумулацијом активираних Т ћелија, које синтетишу Т Х2
цитокине. Инфламаторне ћелије које се инфилтрирају у ткива у касном одговору могу додатно
разрадити цитокине и факторе ослобађања хистамина који могу продужити одговор у касној фази,
што доводи до трајне хиперреактивности, хиперсекреције слузи, производње ИгЕ, еозинофилије и
поремећаја циљног ткива (нпр. бронхија, коже или носне слузокоже).
Постоје јаки посредни докази да су еозинофили кључне проинфламаторне ћелије код алергијске
болести дисајних путева. Еозинофили се често налазе у секретима из назалне слузокоже
пацијената са алергијским ринитисом и у спутуму астматичара. Производи активираних
еозинофила као што су МБП и еозинофилни катјонски протеин, који су деструктивни за епително
ткиво дисајних путева и предиспонирају на упорну реактивност дисајних путева, такође су
локализовани у дисајним путевима пацијената са алергијском болешћу.
Регрутовање еозинофила и других инфламаторних ћелија у дисајне путеве је у великој мери

производ активираних хемокина и молекула адхезије. Постоје две подфамилије хемокина, које се
разликују по ћелијама које примарно привлаче и по локацији хромозома њихових гена. ЦЦ
хемокини, укључујући РАНТЕС, МЦП-1, МЦП-3 и еотаксин, налазе се на сегменту хромозома 7к11-
к21 и селективно регрутују еозинофиле. Леукоцити се везују за васкуларне ендотелне ћелије кроз
интеракцију рецептор-лиганд молекула адхезије на површини ћелије из породице супергена
интегрина, селектина и имуноглобулина. Интеракција ових адхезионих молекула и њихових
контра рецептора посредује низ догађаја који укључује маргинализацију леукоцита дуж зидова
микроваскулатуре, адхезију леукоцита на епител, трансмиграцију леукоцита кроз зидове крвних
судова и миграцију дуж хемотактичког градијента како би се достигло ткиво. претинци. И
продукција хемокина и експресија молекула адхезије су регулисани растворљивим
инфламаторним медијаторима. На пример, рецептори адхезионих молекула ендотелних ћелија,
ИЦАМ-1, ВЦАМ-1 и Е-селектин, су појачани ИЛ-1, ТНФ и ЛПС.
Клиничке манифестације
Клиничке манифестације алергијске болести дисајних путева (Табела 3–3) произилазе из

интеракције медијатора мастоцита и базофила са циљним органима горњих и доњих дисајних
путева. Симптоми алергијског ринитиса се јављају одмах након излагања релевантном алергену
(реакција у раној фази), иако многи пацијенти доживљавају хроничне и рекурентне симптоме на
основу инфламаторног одговора у касној фази. Компликације тешког или нелеченог алергијског
ринитиса укључују синуситис, дисфункцију слушне цеви, хипосмију, поремећаје сна, егзацербације
астме и хронично дисање на уста.
ТАБЕЛА 33 Клиничке манифестације алергијског ринитиса.

Симптоми и знаци Пароксизми кијања
Свраб у носу, оку, палатини
Јасна ринореја
Назално зачепљење
Бледа, плавкаста слузокожа носа
Попречни носни набор
Инфраорбитална цијаноза ("алергијски сијачи")
Серозни отитис медиа
Лабораторијски налази Назална еозинофилија Доказ о алергену специфичном ИгЕ кожним или
РАСТ тестирањем
А.
Кијање, пруритус, хиперсекреција слузи
Пацијенти са алергијским ринитисом развијају хронично или епизодично пароксизмално кијање;

свраб носа, ока или непца; и воденаста ринореја изазвана излагањем специфичном алергену.
Пацијенти могу показати знаке хроничног свраба горњих дисајних путева, укључујући
хоризонтални назални набор од честог трљања носа („алергијски поздрав“) и непчано
„шкљоцање“ од трљања непца који сврби језиком. Многи мастоцити ткива налазе се у близини
терминалних сензорних нервних завршетака. Пруритус и кијање су узроковани хистамином
посредованом стимулацијом ових Ц влакана. Хиперсекреција слузи је првенствено последица
ексцитације парасимпатичко-холинергичких путева. Симптоми у раној фази се најбоље лече
избегавањем релевантних алергена и оралних или локалних антихистаминика, који компетитивно
антагонизују места Х1 рецептора у циљном ткиву. Анти-инфламаторни третман може смањити
ћелијску упалу током касне фазе, пружајући ефикасније ублажавање симптома него сами
антихистаминици. Имунотерапија алергеном (хипосензибилизација) показала је ефикасност у
смањењу симптома и упале дисајних путева инхибирањем како раних тако и касних алергијских
одговора. Уочени су различити механизми имунотерапије, укључујући смањење сезонског
повећања ИЛ-4 и ИгЕ специфичног за алерген, индукцију специфичних ИгГ 1 и ИгГ 4 за алерген
(блокирајућа антитела), модулацију синтезе цитокина Т ћелија повећањем ТХ1 и инхибирање Т Х2
одговора, повећање Т рег и смањење еозинофилних и базофилних инфламаторних одговора на
алерген. Једно испитивање је показало да је имунотерапија примењена пацијентима са алергијом
на полен траве током 3-4 године изазвала продужену клиничку ремисију праћену упорном
променом имунолошке реактивности која је укључивала континуирано смањење касног одговора
коже и повезану инфилтрацију Т-ћелија и ИЛ-4 мРНА. израз.
Б.
Зачепљеност носа
Симптоми назалне опструкције могу постати хронични као резултат упорних алергијских
механизама у касној фази. Назалне слузокоже могу изгледати бледо плаве и влажне. Деца често
показују знаке обавезног дисања на уста, укључујући дугачко лице, уске максиле, спљоштене
маларске еминенције, изражен прекомерни загриз и високо закривљено непце (тзв. аденоидно
лице). Ови симптоми нису посредовани хистамином и стога слабо реагују на терапију
антихистаминицима. Орални симпатомиметици који индукују вазоконстрикцију стимулацијом α-
адренергичких рецептора често се користе заједно са антихистаминицима за лечење назалне
конгестије. Локални деконгестиви се могу користити за ублажавање акутне конгестије, али имају
ограничену вредност код пацијената са хроничним алергијским ринитисом јер честа употреба
доводи до повратне вазодилатације (медикаментозни ринитис).
Ц.
Хиперреспонзивност дисајних путева
Феномен повећане назалне осетљивости на смањене нивое алергена након иницијалног излагања
алергену познат је као прајминг. Клинички, прајминг се може приметити код пацијената који
развију појачане симптоме касно у сезони полена у поређењу са почетком сезоне. Упала у касној
фази изазива стање хиперреактивности назалних дисајних путева и на иритансе и на алергене код
пацијената са хроничним алергијским ринитисом и астмом. Хиперреактивност дисајних путева
може изазвати повећану осетљивост и на иритансе животне средине, као што су дувански дим и
штетни мириси, као и на алергене као што је полен. Не постоје стандардизовани клинички алати
за прецизну процену хиперреактивности у касној фази код алергијског ринитиса као што је то
случај за астму (метахолин или хистамин бронхопровокациони изазов). Међутим,
идентификовани су генетски маркери за хиперреактивност бронхијалних дисајних путева. Такође
се чини да ћелијска инфилтрација у касној фази и нуспродукти еозинофила могу изазвати
оштећење епитела дисајних путева, што заузврат може да предиспонира хиперреактивност
горњих и доњих дисајних путева.
Акумулирани докази подржавају везу између алергијског ринитиса и астме. Многи пацијенти само
са ринитисом показују неспецифичну бронхијалну хиперреактивност, а проспективне студије
сугеришу да назална алергија може бити предиспонирајући фактор ризика за развој астме.
Лечење пацијената са алергијским ринитисом може довести до побољшања симптома астме,
калибра дисајних путева и хиперреактивности бронхија на метахолин и вежбе. Коначно,
механичка истраживања физиологије дисајних путева су показала да назална болест може утицати
на плућну функцију путем директних и индиректних механизама. Такви механизми могу
укључивати постојање назално-бронхијалног рефлекса (са стимулацијом носа која изазива
сужавање бронха), постназално капање инфламаторних ћелија и медијатора из носа у доње
дисајне путеве, апсорпцију инфламаторних ћелија и медијатора у системску циркулацију и на
крају у зачепљење плућа и носа и накнадно дисање на уста, што може олакшати улазак
астмагених окидача у доње дисајне путеве.
Д.
Ин виво или ин витро мерење алергена специфичног ИгЕ
То је примарни алат за потврду сумње на алергијску болест. Ин виво тестирање коже са

алергенима за које се сумња да изазивају преосетљивост представља индиректни биолошки тест
за присуство алергена специфичног ИгЕ на мастоцитима или базофилима ткива. Перкутана или
интрадермална примена разблажених концентрација специфичних антигена изазива тренутну
реакцију у облику жучи и фл је код сензибилизоване особе. Овај одговор означава „локалну
анафилаксију“ која је резултат контролисаног ослобађања медијатора из активираних мастоцита.
Позитивни резултати кожних тестова на алергене у ваздуху, у комбинацији са анамнезом и
прегледом који указују на алергију, снажно указују на алерген као узрок симптома код пацијента.
Негативни резултати кожних тестова са неубедљивом историјом алергије снажно говоре против
алергијског порекла. Главне предности тестирања коже укључују једноставност, брзину
перформанси и ниску цену.
Ин витро тестови обезбеђују квантитативне анализе ИгЕ специфичног за алерген у серуму. У овим
тестовима, серум пацијента прво реагује са антигеном везаним за материјал чврсте фазе, а затим
се обележава радиоактивним или ензимским анти-ИгЕ антителом. Ови имуноалергосорбентни
тестови показују корелацију од 70-80% са кожним тестирањем на полен, гриње и перут и корисни
су код пацијената који примају хроничну антихистаминску терапију који не могу да се подвргну
тестирању коже и код пацијената са екстензивним дерматитисом.
Е.
Компликације алергијског ринитиса
Серозни отитис средњег уха и синуситис су главне коморбидитете код пацијената са алергијским
ринитисом. Оба стања се јављају секундарно
на зачепљене назалне пролазе и синусне отворе код пацијената са хроничним алергијским или
неалергијским ринитисом. Компликације хроничног ринитиса треба размотрити код пацијената са
продуженим ринитисом који не реагују на терапију, рефракторном астмом или упорним
бронхитисом. Серозни отитис настаје услед опструкције слушне цеви едемом слузокоже и
хиперсекрецијом. Деца са серозним отитисом средњег уха могу имати кондуктивни губитак слуха,
одложен говор и рекурентне упале средњег уха повезане са хроничном опструкцијом носа.
Синуситис може бити акутни, субакутни или хронични у зависности од трајања симптома.
Опструкција остеомеаталне дренаже код пацијената са хроничним ринитисом предиспонира за
бактеријску инфекцију у синусним шупљинама. Пацијенти манифестују симптоме упорног исцедка
из носа, кашља, нелагодности у синусима и зачепљења носа. Прегледом се може открити
хронична упала средњег уха, инфраорбитални едем, упаљена назална слузокожа и гнојни секрет
из носа. Радиографска дијагноза помоћу рендгенског филма или компјутеризоване томографије
(ЦТ) открива замућење синуса, задебљање мембране или присуство нивоа ваздушне течности.
Ефикасно лечење инфективних компликација хроничног ринитиса захтева антибиотике, системске
антихистаминике и деконгестиве, а можда и интраназалне или системске кортикостероиде.
18.
Које су главне клиничке манифестације алергијског ринитиса?
19.
Који су главни етиолошки фактори алергијског ринитиса?
20.
Који су патогенетски механизми алергијског ринитиса?
ПРИМАРНЕ ИМУНОДЕФИФИЧНЕ БОЛЕСТИ
Постоји много потенцијалних места где развојне аберације у имунолошком систему могу довести
до абнормалности у имунокомпетентности (слика 3–4; табеле 3–4 и 3–5). Када
Лиганд
Рецептор
Трансдукција сигнала
Рекомбинација
Ћелијски метаболизам
СЛИКА 3–4 Поједностављена шема дефеката у активацији зависној од рецептора ћелијске

површине која доводи до различитих примарних поремећаја имунодефицијенције. У табели 3–4
су наведени синдроми и имунолошки дефицити који се примећују код разних ових хуморалних,
ћелијских, неутрофилних или комбинованих поремећаја имунодефицијенције.
ови дефекти су генетског порекла, називају се примарним поремећајима имунодефицијенције.

Ово је у супротности са компромитованим имунитетом који је последица фармаколошке терапије,
ХИВ-а, неухрањености или системских болести као што су системски еритематозни лупус или
дијабетес мелитус.
Клиничка испитивања различитих урођених мана помогла су да се карактеришу многи аспекти

нормалне имунолошке физиологије. Сама природа дефекта у имунолошким одговорима
домаћина ставља подложну особу у висок ризик од разних инфективних, малигних и аутоимуних
болести и поремећаја. Природа специфичног функционалног дефекта ће значајно утицати на врсту
инфекције која погађа домаћина. Табела 3–5 наводи неке од типичних организама који изазивају
инфекцију код пацијената са различитим поремећајима имунодефицијенције. Сваки
имунопатогени механизам који нарушава функцију Т-лимфоцита или ћелијски посредовани
имунитет, предиспонира домаћина на развој озбиљних хроничних и потенцијално опасних по
живот опортунистичких инфекција вирусима, микобактеријама, гљивама и протозоама које
укључују било који или све органске системе. Слично, имунопатогена дисфункција Б лимфоцита
ТАБЕЛА 34 Примарни поремећаји имунодефицијенције.
Комбинована имунодефицијенција
Хуморална имунодефицијенција
Ћелијска имунодефицијенција
Поремећаји фагоцитних ћелија Недостатак адхезије леукоцита Дефект у ЦД18 подјединици

молекула β2-интегрина
КССЦИД Недостатак заједничког γ ланца ИЛ-2 рецептора Дефектна сигнализација цитокина ЗАП-70
недостатак Дефектна ТЦР сигнализација ЦД8 Т-ћелијска лимфопенија, ЦД4 Т-ћелијска дисфункција
Недостатак СЦИД-АДА Дефект ензима Т ћелија (-), Б ћелија (-), НК ћелије (-) Недостатак П56лцк
Дефектне Т-ћелије повезане са рецептором тирозин киназе Т ћелије (+), Б ћелије (+), НК ћелије (+)
Недостатак ЈАК-3 Дефектне Т ћелије које сигнализирају цитокине (-), Б ћелије (+ ), НК ћелије (+)
Недостатак РАГ1 Недостатак РАГ2 Дефект рекомбинације Т ћелија (−), Б ћелија (−), НК ћелија (+)
Недостатак ПНП Дефект ензима Т ћелије (−) МХЦ класе И недостатак Дефект у транспортеру
повезан са презентацијом антигена (ТАП) Синдром голих лимфоцита, нема експресије МХЦ класе
И Дефицит МХЦ класе ИИ Дефектна транскрипција гена МХЦ класе ИИ Синдром голих лимфоцита,
нема експресије МХЦ класе ИИ Кс-везана агамаглобулинемија Дефект у БТК Заустављено
сазревање Б-ћелијске лозе Честа варијабла Абнормални имунитет пролиферација и
диференцијација Б ћелија или абнормална регулаторна ћелијска функција 1 Хетероген поремећај
са агамаглобулинемијом Хипер-ИгМ синдром Дефектно везивање ЦД40-лиганда Абнормална
промена изотипа имуноглобулина ДиГеорге синдром Већина има хромозом 22к11 абнормално
брисање грануломазе потпуна дефектна гранулооксидна болест ХДП-а оксидативни метаболизам
1Варијабилни дефекти, иако је најчешћи у терминалној диференцијацији Б лимфоцита.
ТАБЕЛА 35 Однос различитих патогена према инфекцији код примарних имунодефицијенција.
Гљиве Паразити Пиогене бактерије Мицобацтериа Пнеумоцистис јировеци Друге гљиве вируси
Гиардиа ламблиа Токопласма гондии Цриптоспоридиум, Исоспора СЦИД +++++−−−Хипоплазија
тимуса −+−++−−−Кс-везана агаммаглобулина +−−Цоммон−ми имунодефицијенција +−−−−+−−
недостатак комплемента +−−−−−−−фагоцитни дефекти +−−−−−−−
Кључ: += асоцијација; − = нема асоцијације.

што резултира недостатком антитела предиспонира домаћина на пиогене синопулмоналне и

мукозне инфекције. Како се откривају молекуларне основе многих примарних поремећаја
имунодефицијенције, постало је очигледно да различити молекуларни дефекти могу довести до
заједничких клиничких фенотипова.
Т лимфоцит игра централну улогу у изазивању и координацији имунолошких одговора, а

дисфункција може бити повезана са повећаном инциденцом аутоимуних феномена. То укључује
болести клинички сличне реуматоидном артритису, системском еритематозном лупусу и
имунолошким хематолошким цитопенијама. Пацијенти са ослабљеним имунолошким одговором
такође су у већем ризику од одређених малигнитета него општа популација. Појава канцера може
бити повезана са основним оштећењем надзора тумора, дисрегулацијом ћелијске пролиферације
и диференцијације, хромозомским транслокацијама током реаранжирања гена дефектног
рецептора антигена или присуством инфективних агенаса који предиспонирају или изазивају
ћелијску трансформацију. Не-Ходгкинов лимфом или Б-ћелијска лимфопролиферативна болест,
карциноми коже и карциноми желуца су најчешћи тумори код пацијената са
имунодефицијенцијом.
Традиционално, примарне имунодефицијенције се класификују према томе која компонента

имуног одговора је принципијелно угрожена: хуморални одговор, ћелијски посредовани
имунитет, комплемент или функција фагоцитне ћелије (Табела 3–4). Изразите фазе развоја
карактеришу сазревање и диференцијацију ћелијских компоненти имуног система. Основне
патофизиолошке абнормалности које доводе до примарне имунодефицијенције су различите и
укључују следеће: (1) рани развојни дефекти у ћелијском сазревању, (2) дефекти специфичних
ензима, (3) абнормалности у ћелијској пролиферацији и функционалној диференцијацији,
(4)
абнормалности у ћелијској регулацији и (5) абнормални одговори на цитокине.
КОМБИНОВАНА ИМУНОДИФИКАЦИЈА
Тешка комбинована имунодефицијенција
Клинички, многи примарни поремећаји имунодефицијенције јављају се рано у неонаталном

периоду. Код пацијената са СЦИД, постоји одсуство нормалног ткива тимуса, а лимфни чворови,
слезина и друга периферна лимфоидна ткива су без лимфоцита. Код ових пацијената, потпуни или
скоро потпуни неуспех развоја и ћелијске и хуморалне компоненте имуног система доводи до
тешких инфекција. Спектар инфекција је широк јер ови пацијенти такође могу патити од огромне
инфекције опортунистичким патогенима, дисеминованим вирусима и интрацелуларним
организмима. Неуспех у развоју може бити почетни симптом, али су мукокутана кандидијаза,
хронична дијареја и пнеумонитис чести. Вакцинација живим вирусним вакцинама или бацилом
Цалметте-Гуерин (БЦГ) може довести до дисеминиране болести.
Без имунолошке реконституције трансплантацијом коштане сржи, СЦИД је неизбежно фаталан у

року од 1-2 године.
СЦИД је хетерогена група поремећаја које карактерише неуспех у ћелијском сазревању

лимфоидних матичних ћелија, што доводи до смањеног броја и функције и Б и Т лимфоцита и
хипогамаглобулинемије. Молекуларна основа за многе типове СЦИД је откривена (Табела 3–4).
Генетски и ћелијски дефекти се могу јавити на много различитих нивоа, почевши од рецептора
површинске мембране, али такође укључујући и недостатке у трансдукцији сигнала или
метаболичким биохемијским путевима. Иако различити молекуларни дефекти могу изазвати
клинички неразлучиве фенотипове, идентификација специфичних мутација омогућава побољшано
генетско саветовање, пренаталну дијагнозу и откривање носиоца. Штавише, специфични трансфер
гена нуди наду као будућу терапију.
1.
Дефектна сигнализација цитокина — Кс-везани СЦИД (КССЦИД)
је најраспрострањенији облик, који је резултат генетске мутације у заједничком γ ланцу тримерног

(αβγ) ИЛ-2 рецептора. Овај дефектни ланац деле рецептори за ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15, што
доводи до дисфункције свих ових цитокинских рецептора. Чини се да дефектна сигнализација
преко ИЛ-7 рецептора блокира нормално сазревање Т лимфоцита. Циркулишући бројеви Б-ћелија
могу бити очувани, али дефектни одговори ИЛ-2 инхибирају пролиферацију Т, Б и НК ћелија,
објашњавајући комбиноване имуне дефекте уочене код пацијената са КССЦИД. Дефект у α ланцу
ИЛ-7 рецептора такође може довести до аутозомно рецесивног облика СЦИД преко механизама
сличних КССЦИД, али са интактним НК ћелијама.
2.
Дефектни Т-ћелијски рецептор — Идентификовани су и генетски дефекти за неколико других

облика аутозомно рецесивног СЦИД. Недостатак ЗАП-70, протеин тирозин киназе важне у
трансдукцији сигнала кроз ТЦР, доводи до потпуног одсуства ЦД8 Т лимфоцита. ЗАП-70 игра
суштинску улогу у селекцији тимуса током развоја Т-ћелија. Сходно томе, ови пацијенти поседују
функционално дефектне ЦД4 Т лимфоците и немају циркулишуће ЦД8 Т лимфоците, али нормалну
активност Б-лимфоцита и НК-ћелија. Мутације ЦД3δ, ЦД3γ и ЦД3ε подјединица могу довести до
делимично заустављеног развоја ТЦР експресије и озбиљног недостатка Т-ћелија.
Недостаци и п56лцк и Јак3 (Јанус киназа 3) такође могу довести до СЦИД кроз дефектну
трансдукцију сигнала. П56лцк је тирозин киназа повезана са ТЦР која је неопходна за
диференцијацију, активацију и пролиферацију Т-ћелија. Јак3 је сигнални молекул повезан са
цитокинским рецептором.
3.
Дефектна рекомбинација гена рецептора — Пацијенти су идентификовани са дефектним

производима гена који активирају рекомбинацију (РАГ1 и РАГ2). РАГ1 и РАГ2 покрећу
рекомбинацију протеина који везују антиген, имуноглобулина и ТЦР. Неуспех у формирању
антигенских рецептора доводи до квантитативног и функционалног недостатка Т и Б лимфоцита.
НК
ћелије нису специфичне за антиген и из тог разлога нису погођене. Артемис и ДНК лигаза-4
протеини су укључени у ломљење и поправку дволанчане ДНК, током ВДЈ рекомбинације Т-
ћелијских рецептора и БЦР-а. Мутације Артемиде такође могу довести до повећане осетљивости
на јонизујуће зрачење. Пошто су НК ћелије непроменљиве, њихов број је типично очуван, чак и
када су бројеви Т и Б ћелија озбиљно дефицитарни.
4.
Неисправан пут спасавања нуклеотида— Отприлике 20% случајева СЦИД-а је узроковано

недостатком аденозин деаминазе (АДА), који је ензим у путу спасавања пурина, одговоран за
метаболизам аденозина. Одсуство ензима АДА доводи до акумулације токсичних метаболита
аденозина унутар ћелија. Ови метаболити инхибирају нормалну пролиферацију лимфоцита и
доводе до екстремне цитопеније и Б и Т лимфоцита. Комбиновани имунолошки недостатак и
клиничка презентација овог поремећаја, познатог као СЦИД-АДА, идентична је оној код других
облика СЦИД. Скелетне абнормалности и неуролошке абнормалности могу бити повезане са овом
болешћу. На сличан начин, недостатак пурин нуклеозид фосфорилазе доводи до акумулације
токсичних метаболита деоксигуанозина. Развој Т-ћелија је поремећен, вероватно услед
индуковане апоптозе двоструко позитивних тимоцита у кортикомедуларном споју тимуса.
Дисфункција Б-ћелија је варијабилнија.
ЋЕЛИЈА ПОСРЕДОВАНА ИМУНОДЕФИЦИЈНОСТ
Конгенитална аплазија тимуса (ДиГеоргеов синдром)
Клиничка презентација и патогенеза
Клиничке манифестације ДиГеоргеовог синдрома одражавају дефектан ембрионални развој

органа који потичу из трећег и четвртог фарингеалног лука, укључујући тимус, паратироидне
жлезде и срчани излазни тракт. Повремено могу бити захваћене и прва и шеста фарингеална
кесица. Цитогенетске абнормалности, најчешће делеције хромозома 22к11, повезане су са
ДиГеоргеовим синдромом, посебно код пацијената са срчаним дефектима. ДиГеоргеов синдром
се класификује као потпун или делимичан у зависности од присуства или одсуства имунолошких
абнормалности. Код овог синдрома, спектар имунолошког дефицита је широк, у распону од
имунолошке компетентности до стања у којима постоје инфекције опасне по живот са
организмима типично ниске вируленције. Пацијенти погођени потпуним синдромом имају дубоку
Т лимфоцитопенију која је резултат аплазије тимуса са поремећеним сазревањем Т-лимфоцита,
озбиљно депресивним имунитетом посредованим ћелијама и смањеном активношћу
супресорских Т-лимфоцита. Б лимфоцити и производња имуноглобулина нису погођени код
већине пацијената, иако у ретким случајевима пацијенти могу имати благу
хипогамаглобулинемију и одсутан или слаб одговор антитела на неоантигене. У овој подскупини
пацијената, неадекватна помоћна Т функција као резултат дисфункционалне интеракције Т- и Б-
ћелија и неадекватна производња цитокина доводи до нарушеног хуморалног имунитета.
ДиГеоргеов синдром је заиста развојна аномалија и може бити повезан са структурним

абнормалностима у кардиоваскуларном систему као што је трунцус артериосус или десни аортни
лук. Абнормалности паратироидних жлезда могу довести до хипокалцемије, која се манифестује
неонаталном тетанијом или нападима. Поред тога, уобичајено је да пацијенти испољавају
абнормалности лица као што су микрогнатија, хипертелоризам, ниско постављене уши са
урезаним ушицама и кратак филтрум.
ХУМОРАЛНА ИМУНОДЕФИКАЦИЈА
Кс-повезана агамаглобулинемија
Претходно названа Брутонова агамаглобулинемија, агамаглобулинемија повезана са Кс-ом (КСЛА)

сматра се да је патофизиолошки и клинички хомогенија од СЦИД. То је углавном болест
детињства, која се клинички манифестује у прве 2 године живота са вишеструким и рекурентним
синопулмоналним инфекцијама изазваним првенствено пиогеним бактеријама и, у много мањој
мери, вирусима. Пошто инкапсулиране бактерије захтевају везивање антитела за ефикасну
опсонизацију, ови пацијенти са хуморалним имунодефицијентом пате од синуситиса, пнеумоније,
фарингитиса, бронхитиса и упале средњег уха као последица инфекције Стрептоцоццус
пнеумониае, другим стрептококом и Хаемопхилус инфл уен. Иако су инфекције гљивичним и
опортунистичким патогенима ретке, пацијенти показују јединствену осетљивост на ретки, али
смртоносни ентеровирусни менингоенцефалитис.
Пацијенти са КСЛА имају пан-хипогамаглобулинемију, са смањеним нивоима ИгГ, ИгМ и ИгА. Они
показују слаб или одсутан одговор на изазивање антигена иако практично сви показују нормалне
функционалне одговоре Т-лимфоцита на ин витро као и ин виво тестове (нпр. одложене кожне
реакције преосетљивости). Чини се да је основни дефект овог поремећаја заустављено сазревање
ћелија у фази пре-Б-лимфоцита. Заиста, нормалан број пре-Б лимфоцита се може наћи у коштаној
сржи, иако у циркулацији Б лимфоцита практично нема. Лимфоидним ткивима недостају потпуно
диференцирани Б лимфоцити (плазма ћелије које луче антитела), а лимфним чворовима недостају
развијени герминативни центри. Изолован је ген који је дефектан у КСЛА. Дефектни генски
производ, БТК (Брутон тирозин киназа), је сигнални протеин специфичан за Б ћелије који припада
породици интрацелуларних протеина цитоплазматске тирозин киназе. Делеције гена и тачкасте
мутације у каталитичком домену БТК гена блокирају нормалну функцију БТК, неопходну за
сазревање Б-ћелија.
Уобичајена варијабилна имунодефицијенција
Уобичајена болест варијабилне имунодефицијенције се често назива стеченом

хипогамаглобулинемијом или хипогамаглобулинемијом која се јавља код одраслих. То је
најчешћи озбиљан примарни поремећај имунодефицијенције код одраслих. У Северној Америци,

на пример, погађа око 1:75.000 до 1:50.000 појединаца. Клинички спектар је широк, а пацијенти се
обично јављају у прве 2 деценије живота. Погођене особе обично развијају понављајуће
синопулмоналне инфекције, укључујући синуситис, отитис, бронхитис и пнеумонију. Уобичајени
патогени су инкапсулиране бактерије као што су С пнеумониае, Х инфлуензае и Моракелла
цатаррхалис. Бронхиектазије могу бити резултат рекурентних озбиљних респираторних инфекција,
што доводи до инфекције вирулентнијим патогенима, укључујући Стапхилоцоццус ауреус и
Псеудомонас аеругиноса, што заузврат може променити дугорочну прогнозу. Бројни важни
неинфективни поремећаји су обично повезани са уобичајеном варијабилном
имунодефицијенцијом, укључујући ГИ малапсорпцију, аутоимуне поремећаје и неоплазме.
Најчешћи малигни тумори су лимфоретикуларни, али се јављају и карцином желуца и рак коже.
Аутоимуни поремећаји се јављају код 20-30% пацијената и могу претходити рекурентним
инфекцијама. Најчешће се јављају аутоимуне цитопеније, али се могу видети и реуматске болести.
Серолошко тестирање на инфективне или аутоимуне болести је непоуздано код
хипогамаглобулинемије. Месечне инфузије интравенозног имуноглобулина могу обновити
хуморални имунитет, смањити инфекције и побољшати квалитет живота.
Уобичајена варијабилна имунодефицијенција је хетерогени поремећај у коме је примарна

имунолошка абнормалност значајно смањење производње антитела. Велика већина пацијената
показује ин витро дефект у терминалној диференцијацији Б лимфоцита. Фенотипизација
лимфоцита периферне крви показује нормалан или смањен број циркулирајућих Б лимфоцита,
али плазма ћелије које луче антитела су упадљиво ретке у лимфоидним ткивима. За разлику од
КСЛА, ниједан дефект једног гена се не може сматрати одговорним за мноштво дефеката за које
се зна да узрокују уобичајену варијабилну имунодефицијенцију. Код многих пацијената, дефект је
својствен популацији Б-лимфоцита. Приближно 15% пацијената са уобичајеном болешћу
варијабилне имунодефицијенције показује дефектну површинску експресију Б-ћелија ТАЦИ
(трансмембрански активатор и модулатор калцијума и интерактор лиганда циклофилина), члана
породице ТНФ рецептора. У недостатку функционалног ТАЦИ, захваћене Б ћелије неће реаговати
на факторе који активирају Б-ћелије, што резултира недостатком производње имуноглобулина.
Још један дефект који може довести до уобичајене болести варијабилне имунодефицијенције
укључује недостатак експресије површинског маркера Б-ћелија ЦД19. Када је у комплексу са ЦД21
и ЦД81, ЦД19 олакшава ћелијску активацију преко БЦР-а. Развој Б-ћелија није погођен, али је
хуморална функција мањкава. Различите абнормалности Т-ћелија такође могу довести до
имунолошких дефеката са накнадним оштећењем диференцијације Б-ћелија. Мутација
индуцибилног гена костимулатора Т-ћелија (ИЦОС), изражена активираним Т ћелијама и
одговорна за активацију Б-ћелија/производњу антитела, може бити молекуларни дефект у неким
случајевима уобичајене варијабилне имунодефицијенције.
болест. Више од 50% пацијената такође има одређени степен дисфункције Т-лимфоцита што је
одређено одсуством или смањеним кожним одговорима на опозив антигена. Имунска
дисрегулација може допринети морбидитету и безбројним аутоимуним манифестацијама које су
повезане са уобичајеном варијабилном имунодефицијенцијом.
Хипер-ИгМ имунодефицијенција
Код пацијената са хипер-ИгМ имунодефицијенцијом, нивои ИгГ и ИгА у серуму су веома ниски или
одсутни, али су нивои ИгМ (а понекад и ИгД) у серуму нормални или повишени. Наслеђивање овог
поремећаја може бити аутозомно, иако је најчешће Х-везано. Клинички, овај синдром се
манифестује рекурентним пиогеним инфекцијама и низом аутоимуних феномена као што су
Цоомбс-позитивна хемолитичка анемија и имунолошка тромбоцитопенија.
Главна абнормалност је дефектна експресија ЦД40-лиганда (ЦД40Л), површинског маркера

активације Т-лимфоцита (такође познатог као ЦД154 или гп39). У току нормалних имунолошких
одговора, ЦД40Л интерагује са ЦД40 на површинама Б-ћелија током ћелијске активације,
иницирајући пролиферацију и промену изотипа имуноглобулина. Код хипер-ИгМ синдрома,
дефектна стимулација ЦД40 корецептора током интеракција Т- и Б-ћелија доводи до оштећења
промене изотипа Б-ћелија и накнадне производње ИгМ, али нема производње ИгГ или ИгА.
Интеракција ЦД40Л-ЦД40 такође подстиче сазревање дендритских ћелија и секрецију ИЛ-12 и
ИФН-γ, тако да недостатак ЦД40Л може бити повезан са ослабљеним имунитетом посредованим
ћелијама и повећаним ризиком од опортунистичке инфекције.
Селективни недостатак ИгА
То је најчешћа примарна имунодефицијенција код одраслих, са преваленцијом од 1:700 до 1:500

особа. Већина оболелих особа има мало или нимало клиничких манифестација, али постоји
повећана инциденција инфекција горњих дисајних путева, алергија, астме и аутоимуних
поремећаја. Док су нивои других изотипова имуноглобулина у серуму обично нормални, нивои
ИгА у серуму код ових особа су изразито депресивни, често мањи од 5 мг/дЛ.
Као и код уобичајене варијабилне имунодефицијенције, примарни функционални дефект је

неспособност Б ћелија да се терминално диференцирају на плазма ћелије које луче ИгА. Повезани
недостатак подкласа ИгГ (углавном ИгГ2 и ИгГ4) и мономерног ИгМ ниске молекулске тежине није
неуобичајен и може бити клинички значајан. Због улоге секреторног ИгА у имунитету слузокоже,
пацијенти са овом имунодефицијенцијом често развијају значајне инфекције које захватају
слузокожу црева, коњуктиву и респираторни тракт. Не постоји специфична терапија, али је
неопходно хитно лечење антибиотицима код пацијената са рекурентним инфекцијама. Подгрупа
пацијената може препознати ИгА као страно
антиген. Ови пацијенти су изложени ризику од трансфузијских реакција неопраних црвених

крвних зрнаца или других крвних производа који садрже ИгА у траговима.
ПОРЕМЕЋАЈИ ФАГОЦИТНИХ ЋЕЛИЈА И УРОЂЕНИ ИМУНИТЕТ
Дефектна функција фагоцитних ћелија се манифестује инфекцијама на местима интерфејса између

тела и спољашњег света. Понављајуће инфекције коже, апсцеси, гингивитис, лимфаденитис и
слабо зарастање рана примећују се код пацијената са поремећајима макрофага или неутрофила.
Теже за анализу, клиничка имунодефицијенција може настати услед дефеката у миграцији
фагоцитних ћелија, адхезији, опсонизацији или убијању.
Хронична грануломатозна болест
Хронична грануломатозна болест је типично Х-везана и карактерише је поремећена функција

гранулоцита. Овај поремећај функције фагоцитних ћелија се манифестује рекурентним
инфекцијама коже, апсцесима и грануломима на местима хроничне упале. Апсцеси могу захватити
кожу или изнутрице и могу бити праћени лимфаденитисом. Преовлађују организми позитивни на
каталазу; С ауреус је стога најчешћи патоген, иако се могу јавити и инфекције са врстама
Ноцардиа, грам-негативним Серратиа марцесценс и Буркхолдериа цепациа. Аспергиллус врсте и
Цандида представљају уобичајене гљивичне патогене у хроничној грануломатозној болести.
Стерилни неказеативни грануломи који настају услед хроничних инфламаторних стимулуса могу
довести до опструкције ГИ или генитоуринарног тракта. Хронична грануломатозна болест се
обично јавља у детињству, иако се повремено пријављују случајеви у одраслом добу.
Дефекти у гену који кодира никотинамид аденин динуклеотид фосфат (НАДПХ) оксидазу
инхибирају оксидативни метаболизам и озбиљно угрожавају активност убијања неутрофила.
НАДПХ оксидаза се саставља од две мембранске и две цитосолне компоненте након активације
фагоцитне ћелије, што доводи до каталитичке конверзије молекуларног кисеоника у супероксид.
Оксидативно пуцање и унутарћелијско убијање ослањају се на производњу супероксида, који се
касније претвара у водоник пероксид и натријум хипохлорит (избељивач). Код пацијената са
хроничном грануломатозном болешћу, друге функције неутрофила као што су хемотакса,
фагоцитоза и дегранулација остају нетакнуте, али је убијање микроба недовољно. Бактерије
негативне на каталазу се ефикасно убијају јер микроби производе мале количине пероксида,
концентрисаног у фагозомима, што доводи до микробне смрти. Организми позитивни на каталазу
сакупљају ове релативно мале количине пероксида и не убијају се без оксидативног метаболизма
неутрофила. Најчешће се примећује Кс-везано наслеђе, али аутозомно рецесивни облици и
спонтане мутације такође могу довести до клиничке болести.
Недостатак адхезије леукоцита, тип 1
Интегрини и селектини су специјализовани молекули који играју улогу у враћању леукоцита на

места упале. Ови адхезиони молекули олакшавају интеракције ћелија-ћелија и ћелија-
екстрацелуларни матрикс, омогућавајући циркулишућим леукоцитима да се лепе и котрљају дуж
површина ендотелних ћелија пре дијапедезе у екстраваскуларна ткива. Аутозомно рецесивни воз,
недостатак адхезије леукоцита типа 1 и дефектна експресија адхезионих молекула β2-интегрина
(ЦД11/ЦД18) доводе до поремећеног промета леукоцита, што доводи до рекурентних инфекција,
недостатка формирања гноја и слабог зарастања рана. Леукоцитоза настаје зато што ћелије не
могу да изађу из циркулације, а честе су понављајуће инфекције коже, дисајних путева, црева,
периректалног подручја и гингивалног и пародонталног подручја.
Менделска осетљивост на микобактеријску болест
Као одговор на микобактеријску инфекцију, макрофаги луче ИЛ-12, стимулишући ћелијски

посредовани имунитет и повећавају ТХ1 секрецију ИФН-γ. Најмање десетак Менделових, тј.
мутација једног генског производа, доводи до оштећења синтезе или одговора на ИЛ-12 или ИФН-
γ, који леже у основи менделске осетљивости на микобактеријску болест. Повезани дефекти су
описани у генима који кодирају за ИФН-γ, ИФН-γ рецепторе-1 и -2, ЈАК-1 и -2 (Јанус киназа,
сигнални протеин рецептора цитокина), СТАТ-1 и -4 (претварач сигнала и активатор транскрипције,
транскрипциони фактор који активира ЈАК), ИЛ-12 и његови рецептори и ИЛ-12РБ 1 и ИЛ-12РБ 2.
Повећана осетљивост на мање вирулентне, нетуберкулозне врсте микобактерија; Мицобацтериум
интрацеллуларе-авиум комплекс (МАЦ), Мицобацтериум кансасии, Мицобацтериум фортуитум и
БЦГ су карактеристични за оболеле особе. Инфекција нетифусним салмонелама такође може бити
повезана са менделском осетљивошћу на микобактеријску болест.
Хипер-ИгЕ имунодефицијенција
Овај поремећај се често назива „синдромом Јоба“ јер погођене особе пате од понављајућих
чирева попут измучене библијске фигуре. Почетни опис овог поремећаја имунодефицијенције био
је код две девојке светле пути са рекурентним стафилококним „хладним“ апсцесима коже
удруженим са фурункулозом, целулитисом, рекурентним отитисом, синуситисом,
пнеуматоцелесом и грубим изгледом лица. Преовлађујући организам изолован са места
инфекције је С ауреус, иако други организми као што су Х инфлуензае, пнеумококи, грам-
негативни организми, Аспергиллус сп. и Ц албицанс се такође често идентификују.
Карактеристично је да пацијенти имају хронични пруритични екцематоидни дерматитис, дефектно
опадање млечних зуба, застој у расту, грубо лице, сколиозу, остеопенију, васкуларне
абнормалности и хиперкератотичне нокте. Екстремно високи нивои ИгЕ (>3000 ИУ/мЛ) су такође
примећени у серуму пацијената.
Сматра се да су високи нивои ИгЕ последица нерегулисаног имунолошког одговора на цитокине,

али није јасно да ли хипер-ИгЕ доприноси уоченој осетљивости на инфекцију или је једноставно
имунолошки епифеномен. Аутозомно доминантни облици су повезани са мутацијама у СТАТ3,
транскрипционом фактору укљученом у активацију рецептора цитокина и фактора раста. Чини се
да су одговори на бројне цитокине ослабљени, заједно са смањеном функцијом Т Х17. Такође се
примећује низ имунолошких абнормалности. Хуморална имунодефицијенција се указује на слаб
одговор антитела на неоантигене, недостатак ИгА антитела против С ауреус и низак ниво антитела
на антигене угљених хидрата. Функционалне абнормалности Т-лимфоцита сугеришу смањени
апсолутни број супресорских Т лимфоцита, лоши ин витро пролиферативни одговори и дефекти у
производњи цитокина. Неколико извештаја је такође документовало веома варијабилне
абнормалности у хемотаксији неутрофила.
Недостатак 3 рецептора налик на путарину
Пацијенти са недостатком ТЛР3 показали су специфичну осетљивост на херпес симплекс 1 (ХСВ1)

енцефалитис. Типично, везивање молекуларних образаца повезаних са патогеном за ТЛР ће
активирати факторе транскрипције, као што су нуклеарни фактор капа бета (НФκβ), ИФН
регулаторни фактори и активаторски протеин 1, што доводи до имунолошког одговора. Дефекти
овог пута нарушавају вирусни имунитет. У недостатку ТЛР3, дефектна синтеза ИФН-α, ИФН-β и
ИФН-λ доводи до неинхибиране репликације ХСВ1 у неуронима и олигодендритским ћелијама.
Сличан фенотип се примећује код аутозомно рецесивног недостатка УНЦ-93б. УНЦ-93б је
неопходан за функцију ТЛР3, пошто транслоцира ТЛР3 на ендосомално место деловања.
21. Које су главне клиничке манифестације сваке од пет категорија примарног

имунодефицијенције? 22. Који су главни патогенетски механизми у свакој категорији примарног
имунодефицијенције?
СИДА
СИДА је најчешћи поремећај имунодефицијенције широм света, а ХИВ инфекција је једна од

највећих епидемија у људској историји. СИДА је последица хроничне ретровирусне инфекције која
изазива тешку, по живот опасну дисфункцију ЦД4 помоћних Т-лимфоцита, опортунистичке
инфекције и малигнитет. СИДА се дефинише серолошким доказима о ХИВ инфекцији са
присуством низа индикаторских болести повезаних са клиничком имунодефицијенцијом. Табела
3–6 листе

критеријуми за дефинисање и дијагностиковање АИДС-а. ХИВ се преноси излагањем зараженим
телесним течностима или сексуалним или перинаталним контактом. Вертикални пренос са мајке
на дете може се десити у материци, током порођаја, а такође и кроз дојење. Преносивост ХИВ
вируса је повезана са подтипом вируленције, вирусним оптерећењем и имунолошким факторима
домаћина.
Акутна ХИВ инфекција може се манифестовати као самоограничени, фебрилни вирусни синдром
који карактерише умор, фарингитис, мијалгије, макулопапулозни осип, лимфаденопатија и
значајна виремија, без детектабилних анти-ХИВ антитела. Ређе, примарна ХИВ инфекција такође
може бити повезана са орогениталним или чиревима једњака, менингоенцефалитисом или
опортунистичком инфекцијом. Након почетне виремичне фазе, пацијенти сероконвертују и обично
се примећује период клиничке латенције. Лимфна ткива постају центри за масовну репликацију
вируса током „тихе“ или асимптоматске фазе ХИВ инфекције упркос одсуству вируса који се може
детектовати у периферној крви. Временом долази до прогресивног опадања ЦД4 Т лимфоцита,
преокрета од нормалног односа ЦД4:ЦД8 Т-лимфоцита и бројних других имунолошких
поремећаја. Клиничке манифестације су директно повезане са тропизмом ткива ХИВ-а и
дефектном имунолошком функцијом. Развој неуролошких компликација, опортунистичких
инфекција или малигнитета сигнализирају обележени имуни недостатак. Временски ток
прогресије је веома варијабилан, али средње време пре појаве клиничке болести је око 10 година
код нелечених особа. Отприлике 10% заражених манифестује брзу прогресију у АИДС у року од 5
година након инфекције. Мањина појединаца су „дугорочни непрогресори“. Чини се да генетски
фактори, цитотоксични имуни одговори домаћина, вирусно оптерећење и вируленција имају
утицај на подложност инфекцији и стопу прогресије болести. Иако нису лековите, модерне
антиретровирусне терапије могу значајно смањити репликацију вируса, обновити имунолошку
функцију, довести до клиничког опоравка и значајно продужити животни век.
ХИВ је група сродних ретровируса, чија РНК кодира девет гена (видети табелу 3–7). Хемокини
(хемоатрактантни цитокини) регулишу промет леукоцита до места упале и откривено је да играју
значајну улогу у патогенези ХИВ болести. Током почетних фаза инфекције и пролиферације вируса,
улазак вириона и ћелијска инфекција захтевају везивање за два корецептора на циљним Т
лимфоцитима и моноцитима/макрофагима. Сви сојеви ХИВ-а изражавају протеин омотача гп120
који се везује за молекуле површинског рецептора ЦД4, али различити вирусни сојеви показују
ткивни „тропизам“ или специфичност на основу корецептора који препознају. Промене вирусног
фенотипа током ХИВ инфекције могу довести до промена тропизма и цитопатологије у
различитим стадијумима болести. Вирусни сојеви изоловани у раним стадијумима инфекције и
повезани са мукозним и интравенским преносом (нпр. Р5-трофични вируси) везују макрофаге који
експримирају хемокински рецептор ЦЦР5. Кс4-трофични сојеви ХИВ-а се чешће виде у каснијим
фазама

ТАБЕЛА 36 1993. ревидиран систем класификације за ХИВ инфекцију и проширена дефиниција
случајева праћења АИДС-а за адолесценте и одрасле.
И.
Клиничке категорије и категорије лимфоцита:
Цлиницал Цатегориес
(А)
Асимптоматски, акутни (примарни) (Б) симптоматски, не (А) или (Ц) (Ц) АИДС-индикатор ЦД4
категорије Т-ћелија ХИВ или ПГЛ1 стања Стања
(1) ≥500/μЛ
А1
Б1
Ц1
(2) 200–499/мЛ
А2
Б2
Ц2
(3) <200/мЛ
А3
Б3
Ц3
ИИ.
Услови укључени у дефиницију случаја праћења АИДС-а из 1993. године:
• Кандидијаза једњака, бронхија, трахеје или плућа • Рак грлића материце, инвазивна •
Кокцидиоидомикоза, дисеминована или ванплућна • Криптококоза, ванплућна •
Криптоспоридиоза, хронична цревна (>1-месечно трајање, болест ливера, цитомегеновирусна
болест) • чворови); цитомегаловирусни ретинитис (са губитком вида) • Енцефалопатија, повезана
са ХИВ-ом • Херпес симплекс: хронични чиреви (траје >1 месец); или бронхитис, пнеумонитис или
езофагитис • Хистоплазмоза, дисеминована или екстрапулмонална • Изоспоријаза, хронична
црева (трајање >1 месеца) • Капоси сарком • Лимфом, Буркит (или еквивалентан термин);
имунобластични лимфом (или еквивалентан термин); примарни лимфом мозга • Мицобацтериум
авиум цомплек или Мицобацтериум кансасии, дисеминовани или ванплућни • Мицобацтериум
туберцулосис, било које место (плућно или екстрапулмонално) • Мицобацтериум, друге врсте или
неидентификоване врсте, дисеминоване или екстрапулмоналне • Пнеумоцистиссис
рефоумоцистиани, мултиплумонална плућна болест Салмонела септикемија, рекурентна •
Токсоплазмоза мозга
• Синдром исцрпљености који је резултат ХИВ-а
ИИИ.
Клиничке категорије:
А. Категорија А састоји се од једног или више доле наведених стања код адолесцената (>13
година) или одрасле особе са документованом ХИВ инфекцијом. Услови наведени у категоријама
Б и Ц се не смеју појавити. • Асимптоматска ХИВ инфекција • Перзистентна генерализована
лимфаденопатија • Акутна (примарна) ХИВ инфекција са пратећом болешћу или историјом акутне
ХИВ инфекције
(наставак)
ТАБЕЛА 36 1993. ревидиран систем класификације за ХИВ инфекцију и проширена дефиниција

случајева праћења АИДС-а за адолесценте и одрасле. (наставак)
ИИИ.
Клиничке категорије:
Б.
Категорија Б се састоји од симптоматских стања код адолесцената или одраслих заражених ХИВ-
ом која нису укључена у стања наведена у клиничкој категорији Ц и која испуњавају најмање један
од следећих критеријума: (а) стања се приписују ХИВ инфекцији или указују на дефект ћелијског
имунитета; или
(б)
Лекари сматрају да услови имају клинички ток или да захтевају лечење које је компликовано ХИВ
инфекцијом.
Примери стања у клиничкој категорији Б укључују, али нису ограничени на:
Бациларна ангиоматоза
•
Орофарингеална кандидијаза (дрозд)
Вулвовагинална кандидијаза, упорна, честа или слабо реагује на терапију
Цервикална дисплазија (умерена или тешка) или карцином грлића материце ин ситу
Конституцијски симптоми, као што су грозница (38,5 °Ц) или дијареја која траје >1 месец
Длакаста леукоплакија
Херпес зостер (зостер), који укључује најмање два различита дерматома или више од једне
епизоде
Идиопатска тромбоцитопенична пурпура
Листериоза
Инфламаторна болест карлице, посебно ако је компликована тубооваријалним апсцесом
Периферна неуропатија
У сврху класификације, стања категорије Б имају предност над онима у категорији А. На пример,
неко ко је претходно лечен од оралне или упорне вагиналне кандидијазе (и ко није развио болест
категорије Ц), али ко је сада асимптоматски, треба да буде класификован у клиничку категорију Б. .
Ц.
Категорија Ц укључује клиничка стања наведена у дефиницији случаја праћења АИДС-а (одељак
ИИ горе). У сврху класификације, када се појави стање категорије Ц, особа ће остати у категорији
Ц.
.1994, Браун, Мали приручник за алергију и имунологију.41[РР-17]. Одељци ИИ и ИИИ ове табеле
су модификовани и репродуковани, уз дозволу, од ЛавлорГЉретал,едс.
Укључујући проширену дефиницију случаја праћења АИДС-а. Особе са стањем индикатора АИДС-а
(категорија Ц), као и особе са АИДС индикатором ЦД4 Т-лимфоцита <200/μЛ (категорије А3 или Б3)
пријављене су као случајеви АИДС-а у Сједињеним Државама и на територијама од 1. јануара
1993. Подаци из ММВР Морб Мортал Вкли Реп. 1992;
1ПГЛ, упорна генерализована лимфаденопатија. Клиничка категорија А укључује акутну

(примарну) ХИВ инфекцију.
ТАБЕЛА 37 ХИВ гени и генски производи. болест. Кс4-трофични вируси се везују за хемокински
рецептор ЦКСЦР4, шире експримиран на Т ћелијама, и асоцира-Лтр дуго терминално понављање
Контролише транскрипцију гена уз формирање синцицијума. Пошто хемокински рецептори играју
улогу у уласку у вирусне ћелије, специфични наследни полимор-
Гаг полипротеин, прерађен у капсид, матрикс и нуклеокапсид, неколико генских производа

протеини физми хемокинских рецептора утичу на осетљивост на
инфекција и прогресија болести. Присуство одређених ХЛА
Пол полимераза Кодира вирусне ензиме, укључујући
алели су такође повезани са разликама у сусцептусима
реверзне транскриптазе
способности и клиничког тока. Виф Фактор вирусне инфективности (п23) Побеђује вирусни
инхибитор Математички модели процењују да током ХИВ инфекције
Впр вирусни протеин Р Учествује у нуклеарном увозу милијарде вириона се производе и чисте
сваког дана. Корак реверзне транскрипције комплекса вирусне проинтеграције репликације ХИВ-а
је склон грешкама. Мутације се јављају често, па чак и унутар појединца
Рев Регулатор вирусног гена
пацијента, ХИВ хетерогеност се брзо развија. Пацијенти могу
израз
бити заражен са више соја истовремено, и
Енв Енвелопе протеин гп160 цепа се у гп120, гп41, који

кроз механизме рекомбинације, гени из одвојених
посредују у везивању и фузији вируса
сојеви се могу мешати, доприносећи генетској разноликости.
Тат транскрипциони активатор повећава експресију вирусних гена. Развој антигенски и

фенотипски различитих сојева доприноси напредовању болести, клиничкој резистенцији на
лекове и недостатку ефикасности раних вакцина.
Неф негативни ефектор (п24) Регулише репликацију ХИВ-а
Ћелијска активација је критична за вирусну инфективност и реактивацију интегрисане провирусне

ДНК. Након уласка вируса и демонтаже капсида, реверзна транскриптаза ХИВ-а претвара
необложену вирусну РНК у дволанчану вирусну ДНК. Користећи неколико протеина домаћина,
дволанчани комплекс вирусне ДНК продире у језгро ћелије домаћина и интегрише се у хромозом
домаћина. Једном интегрисан, вирусни провирус може остати латентан или постати
транскрипционо активан, у зависности од активационог стања ћелије домаћина. Ћелијска
активација покреће НФ-κβ, цитоплазматски транскрипциони фактор који мигрира у језгро иницира
експресију вирусног гена. ХИВ протеин Неф побољшава репликацију вируса и смањује
антивирусне имуне одговоре домаћина. Састављају се нови инфективни вириони. Вирусни
протеини и РНК се пакују на спољашњу мембрану заражене ћелије кроз процес који се назива
„пупање“.
Иако се само 2% мононуклеарних ћелија налази периферно, лимфни чворови особа инфицираних
ХИВ-ом могу садржати велике количине вируса издвојеног међу инфицираним фоликуларним
дендритичним ћелијама у герминалним центрима. За пацијенте инфициране преко вагиналне или
ректалне слузокоже, лимфоидно ткиво повезано са цревима је главно место вирусне репликације
и перзистентности. Лимфоидно ткиво повезано са цревима садржи већину Т ћелија домаћина, а
када епидермалне Лангерхансове ћелије заражене ХИВ-ом мигрирају у дренажне лимфне
чворове, велики број лимфоцита наилази на површински везан вирус. Перзистентност вируса у
овим секундарним лимфоидним структурама покреће ћелијску активацију и масивно, неопозиво
исцрпљивање резервоара ЦД4 Т-лимфоцита, као и латенцију болести. Изразито смањење броја
ЦД4 Т-лимфоцита је последица неколико механизама: (1) директна инфекција посредована ХИВ-
ом и уништавање ЦД4 Т лимфоцита током репликације вируса;
(2)
исцрпљивање фузијом и формирање мултинуклеарних џиновских ћелија (формирање

синцицијума); (3) токсичност вирусних протеина на ЦД4 Т лимфоците и хематопоетске прекурсоре;
(4) губитак костимулаторних фактора Т-лимфоцита као што је ЦД28; и
(5)
индукција апоптозе (програмирана ћелијска смрт) неинфицираних Т ћелија. ЦД8 ЦТЛ активност је
у почетку брза и ефикасна у контроли виремије, али касније изазива стварање вирусних мутација.
На крају крајева, пролиферација вируса надмашује одговоре домаћина, а имуносупресија
изазвана ХИВ-ом доводи до прогресије болести. Неутрализујућа антитела се стварају веома касно,
али мутације у протеинима омотача ХИВ-а превазилазе заштитне хуморалне одговоре. Временом,
инфекцију карактерише системска, генерализована дисрегулација цитокина и имунолошка
активација. Хиперактивност имуног система повећава наивну инфекцију Т-ћелија. На крају, ови
догађаји се показују штетним за одржавање лимфних органа, интегритета коштане сржи и
ефикасних имунолошких одговора.
Поред имуних дефеката посредованих ћелијама, функција лимфоцита је промењена тако да

многе инфициране особе имају изражену хипергамаглобулинемију, али ослабљене специфичне
одговоре антитела. И анамнестички одговори и они на неоантигене могу бити оштећени.
Развој тестова за мерење вирусног оптерећења (квантификација ХИВ-РНА у плазми) довео је до

бољег разумевања
ХИВ динамику и обезбедио је алат за процену одговора на терапију. Сада је добро познато да се
вирусна репликација наставља током читаве болести, а погоршање имунитета се дешава упркос
клиничкој латенцији. Чини се да је ризик од прогресије у АИДС повезан са вирусним оптерећењем
појединца након сероконверзије. Подаци из неколико великих клиничких кохорти су показали да
постоји директна корелација између броја ЦД4 Т-лимфоцита и ризика од опортунистичких
инфекција и малигнитета које дефинишу АИДС. Вирусно оптерећење и степен деплеције ЦД4 Т-
лимфоцита служе као важни клинички индикатори имунолошког статуса код особа заражених
ХИВ-ом. Број ЦД4 може бити бољи за стадијум болести, али вирусно оптерећење може бити бољи
показатељ прогресије болести или праћења одговора на терапију. Профилакса опортунистичких
инфекција као што је пнеумоцистична пнеумонија (ПЦП) почиње када број ЦД4 Т-лимфоцита
достигне опсег од 200–250 ћелија/μЛ. Слично, пацијенти са ХИВ инфекцијом са мање од 50 ЦД4 Т
лимфоцита/μЛ имају значајно повећан ризик од цитомегаловирусног (ЦМВ) ретинитиса и
инфекције М авиум комплексом (МАЦ). Нажалост, неке компликације ХИВ инфекције, укључујући
инфекцију туберкулозе, не-Ходгкинов лимфом и кардиоваскуларне, јетрене и неурокогнитивне
болести, могу се јавити чак и са великим бројем ЦД4.
Моноцити, макрофаги и дендритичне ћелије такође експримирају ХИВ рецепторе (ЦД4) и могу
бити инфицирани ХИВ-ом. То олакшава пренос вируса у лимфоидна ткива и имунопривилегована
места, као што је ЦНС. Моноцити инфицирани ХИВ-ом ће такође ослободити велике количине
цитокина реактанта акутне фазе, укључујући ИЛ-1, ИЛ-6 и ТНФ, доприносећи конституцијској
симптоматологији. ТНФ је, посебно, умешан у синдром тешког губитка који се примећује код
пацијената са узнапредовалом болешћу. Истовремене инфекције могу послужити као кофактори
за ХИВ инфекцију, олакшати улазак у слузокожу и повећати експресију ХИВ-а кроз појачану
производњу цитокина, експресију на површини корецептора или појачане механизме ћелијске
активације. Епидемиолошке студије пацијената заражених ХСВ-2 показују 2 до 7 пута већи ризик
од стицања ХИВ-а у поређењу са сличним кохортама.
Клиничке манифестације
Клиничке манифестације АИДС-а су директна последица прогресивног и тешког имунолошког

дефицита изазваног ХИВ-ом. Пацијенти су подложни широком спектру атипичних или
опортунистичких инфекција са бактеријским, вирусним, протозоалним и гљивичним патогенима.
Уобичајени неспецифични симптоми укључују грозницу, ноћно знојење и губитак тежине. Губитак
тежине и кахексија могу бити последица мучнине, повраћања, анорексије или дијареје. Често
представљају лошу прогнозу.
Инциденца инфекције расте како број ЦД4 лимфоцита опада. Гљивични патогени могу да утичу на
имунокомпетентне домаћине, али су често опортунистички код пацијената заражених ХИВ-ом.
Инфекције са Цриптоцоццус неоформанс менингоенцефалитисом, дисеминованом Хистопласма
цапсулатум и дисеминованим Цоццидиоидес иммитисом се обично виде у касним стадијумима
болести, када је број ЦД4 мањи.
200 ћелија/мм 3. Ц неоформанс менингоенцефалитис се манифестује грозницом, малаксалошћу,

главобољом, фотофобијом и мучнином. Презентација са измењеним менталним статусом или
повишеним интракранијалним притиском повезана је са већим ризиком од смрти или
неуролошких последица. Понекад се церебрални криптококом манифестује као масовна лезија.
Нађена ендемски у регионалном земљишту контаминираном изметом птица и слепих мишева,

инфекцију Х цапсулатум карактеришу истакнути конституцијски симптоми, чести плућни симптоми
и субакутни менингоенцефалитис. Дисеминована болест може представљати реактивацију
латентне болести када ћелијски имунитет падне.
Раније се сматрало да је протозоа, а сада класификована као гљива, Пнеумоцистис јировеции је

најчешћа опортунистичка инфекција, која погађа 75% пацијената. Пацијенти се клинички
манифестују грозницом, кашљем, кратким дахом и хипоксемијом, у распону тежине од благе до
опасне по живот. ПЦП може представљати ново стицање или активацију старих инфекција.
Дијагноза ПЦП-а може се поставити поткрепљивањем клиничких и радиографских налаза са
Вригхт-Гиемса или сребрним метенамином бојењем индукованих узорака спутума. Негативна
мрља спутума не искључује болест код пацијената код којих постоји јака клиничка сумња на
болест, а за постављање дијагнозе могу бити потребни даљи дијагностички маневри као што су
бронхоалвеоларно испирање или фибероптичка трансбронхијална биопсија. Компликације ПЦП-а
укључују пнеумотораксе, прогресивну паренхимску болест са тешком респираторном
инсуфицијенцијом и, најчешће, нежељене реакције на лекове који се користе за лечење и
профилаксу.
Као последица хроничне имунолошке дисфункције, особе заражене ХИВ-ом су такође под
високим ризиком за друге плућне инфекције, укључујући бактеријске инфекције са С пнеумониае,
Х инфлуензае и П аеругиноса; микобактеријске инфекције са Мицобацтериум туберцулосис или
МАЦ; и гљивичне инфекције са Ц неоформанс, Х цапсулатум, Аспергиллус сп или Ц иммитис.
Клиничка сумња праћена раном дијагнозом ових инфекција треба да доведе до агресивног
лечења.
Ризик од реактивације М туберкулозе се процењује на 5-10% годишње код пацијената заражених

ХИВ-ом у поређењу са животним ризиком од 10% код оних без ХИВ-а. Развој активне туберкулозе
је значајно убрзан код ХИВ инфекције као резултат нарушеног ћелијског имунитета. Штавише,
дијагноза може бити одложена због анергичног одговора коже. Респираторни симптоми кашља,
диспнеје или плеуритичног бола у грудима могу бити повезани са подмуклим почетком грознице,
малаксалости, губитком тежине и анорексијом. Екстрапулмоналне манифестације се јављају код
до 70% ХИВ-инфицираних пацијената са туберкулозом, при чему су милијарна туберкулоза и
менингитис озбиљније компликације. Појава резистенције на више лекова може погоршати
проблем. М авиум је мање вирулентни патоген од М туберкулозе, а дисеминоване инфекције се
обично јављају само са тешком клиничком имунодефицијенцијом. М авиум преживљава
интрацелуларно унутар макрофага због дефектне синтезе цитокина (ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-12, ТНФ),
што доводи до поремећеног убијања фагоцитираних организама.
Симптоми МАЦ-а су неспецифични и обично се састоје од грознице, губитка тежине, анемије и ГИ

тегоба са дијарејом.
Присуство при физичком прегледу оралне кандидијазе (дрозд) и длакаве леукоплакије је у

великој корелацији са ХИВ инфекцијом и указује на брзу прогресију у СИДУ. Орална кандидијаза
се развија када смањена локална и системска имунолошка функција, понекад у комбинацији са
метаболичким дисбалансима, доприноси опортунистичком израстању Цандиде, која је иначе
уобичајен комензални организам. Појединци заражени ХИВ-ом са оралном кандидијазом су у
много већем ризику од кандидијазе једњака, која се може манифестовати као субстернални бол и
дисфагија. Ова инфекција и њена карактеристична клиничка слика су толико чести да се већина
практичара лечи емпиријском оралном антифунгалном терапијом. Ако пацијент не реагује брзо,
треба истражити друга објашњења за симптоме једњака, укључујући херпес симплекс и ЦМВ
инфекције. Епстеин-Барр вирус (ЕБВ) је узрочник длакаве леукоплакије, још једне оралне
компликације ХИВ-а, која се манифестује белим задебљањем набора слузокоже, истакнутим у
букалној слузокожи, меком непцу и дну уста.
Дијареја је била карактеристика АИДС-а и доводи до значајног губитка, морбидитета и смртности.

Перзистентна дијареја, посебно када је праћена високом температуром и болом у стомаку, може
сигнализирати инфективни ентероколитис. Степен ЦД4-лимфопеније је у значајној корелацији са
ризиком од опортунистичких инфекција ГИ тракта. Списак потенцијалних патогена у таквим
случајевима је дугачак и укључује бактерије, МАЦ, протозое (криптоспоридијум, микроспоридија,
Исоспора белли, Ентамоеба хистолитица, Гиардиа ламблиа), па чак и сам ХИВ. Због смањене
концентрације желудачне киселине, пацијенти такође имају повећану осетљивост на
неопортунистички инфективни гастроентеритис са Цампилобацтер, Салмонелла и Схигелла.
Коинфекција са вирусним хепатитисом (ХБВ, ХЦВ, ЦМВ) може довести до убрзане цирозе и
крајњег стадијума болести јетре, али на срећу, увођење високоактивне антиретровирусне терапије
(ХААРТ) може довести до смањења клиничке болести.
Лезије коже које се обично повезују са ХИВ инфекцијом се обично класификују као инфективне
(вирусне, бактеријске, гљивичне), неопластичне или неспецифичне. Херпес симплек вирус (ХСВ) и
вирус херпес зостер (ХЗВ) могу изазвати хроничне упорне или прогресивне лезије код пацијената
са компромитованим ћелијским имунитетом. ХСВ обично изазива оралне и перианалне лезије,
али може бити болест која дефинише СИДУ када захвати плућа или једњак. Чини се да су ризик од
дисеминиране ХСВ или ХЗВ инфекције и присуство моллусцум цонтагиосум у корелацији са
степеном имунокомпетентности. Себороични дерматитис изазван Питироспорум овале и
гљивичне инфекције коже (Ц албицанс, дерматофитне врсте) такође се често примећују код
пацијената заражених ХИВ-ом. Стафилокок, укључујући С ауреус отпоран на метицилин, може
изазвати фоликулитис, фурункулозу и булозни импетиго који се обично примећују код пацијената
заражених ХИВ-ом, што може захтевати агресивно лечење да би се спречила дисеминација и
сепса. Бациларна ангиоматоза је потенцијално фаталан дерматолошки поремећај пролиферације
попут тумора
лезије васкуларних ендотелних ћелија, резултат инфекције Бартонелла куинтана или Бартонелла
хенселае. Лезије могу личити на оне код Капосијевог саркома, али реагују на лечење
еритромицином или тетрациклином.
ЦНС манифестације код пацијената заражених ХИВ-ом укључују инфекције и малигне болести.
Токсоплазмоза се често манифестује лезијама које заузимају простор, узрокујући главобољу,
измењен ментални статус, нападе или фокалне неуролошке дефиците. Криптококни менингитис
се обично манифестује као главобоља и грозница. До 90% пацијената са криптококним
менингитисом показује позитиван серумски тест на Ц неоформанс антиген.
Пацијенти са неурокогнитивним поремећајем повезаним са ХИВ-ом обично имају потешкоћа са

когнитивним задацима, лошим краткорочним памћењем, успореном моторичком функцијом,
променама личности или афективним променама и деменцијом која расте и слаби. У тешком
облику, деменција АИДС-а се може окарактерисати тешким психомоторним ретардацијом,
акинезом и језичким оштећењем, повезаним са широко распрострањеном атрофијом кортекса и
повећањем вентрикула. До 50% пацијената са АИДС-ом пати од овог поремећаја, можда
узрокованог инфекцијом глија или макрофага ХИВ-ом, што доводи до деструктивних
инфламаторних промена у ЦНС-у. Р5 вируси су трофични за ћелије моноцитне лозе у ЦНС-у.
Диференцијална дијагноза може бити широка, укључујући метаболичке поремећаје и токсичну
енцефалопатију која је резултат лекова. Остали узроци измењеног менталног статуса укључују
неуросифилис, ЦМВ или херпес симплекс енцефалитис, микобактеријски или криптококни
менингитис, лимфом и прогресивну мултифокалну леукоенцефалопатију, прогресивну
демијелинизирајућу болест узроковану ЈЦ паповавирусом.
Манифестације ХИВ инфекције на периферном нервном систему укључују сензорне, моторне и
инфламаторне полинеуропатије. Скоро 33% пацијената са узнапредовалом ХИВ болешћу развија
периферне пецкање, утрнулост и бол у екстремитетима. Ови симптоми су вероватно последица
губитка нервних аксона од директне неуронске ХИВ инфекције. Алкохолизам, болести штитне
жлезде, сифилис, недостатак витамина Б12, токсичност лекова (ддИ, ддЦ), узлазна
полирадикулопатија повезана са ЦМВ и трансверзални мијелитис такође изазивају периферне
неуропатије. Ређе, пацијенти инфицирани ХИВ-ом могу развити инфламаторну
демијелинизирајућу полинеуропатију сличну Гуиллаин-Барре синдрому; међутим, за разлику од
сензорних неуропатија, ова инфламаторна демијелинизирајућа полинеуропатија се обично јавља
пре почетка клинички очигледне имунодефицијенције. Порекло овог стања није познато, иако се
сумња на аутоимуну реакцију. Ретинитис који је резултат ЦМВ инфекције је најчешћи узрок брзог
прогресивног губитка вида код ХИВ инфекције. Дијагноза може бити тешка за постављање јер
инфекција Токопласма гондии, микроинфаркт и некроза мрежњаче могу узроковати губитак вида.
Малигни тумори повезани са ХИВ-ом који се обично виде код АИДС-а укључују Капоси сарком, не-
Ходгкинов лимфом, примарни ЦНС лимфом, инвазивни карцином грлића материце и анални
карцином сквамозних ћелија. Чини се да оштећење имунолошког надзора и одбране и повећана
изложеност онкогеним вирусима доприносе развоју неоплазми.
Капоси сарком је најчешћи рак повезан са ХИВ-ом. У Сан Франциску, 15–20% хомосексуалних
мушкараца заражених ХИВ-ом развије овај тумор током напредовања болести. Капоси сарком је
неуобичајен код жена и деце из разлога који нису јасни. За разлику од класичног Капосијевог
саркома, који погађа старије мушкарце на Медитерану, болест код пацијената заражених ХИВ-ом
може се манифестовати или са локализованим кожним лезијама, лимфним или дисеминираним
висцералним захваћеношћу. То је често прогресивна болест, а захваћеност плућа може бити
фатална. Хистолошки, лезије Капосијевог саркома се састоје од мешовите популације ћелија која
укључује васкуларне ендотелне ћелије и ћелије вретена унутар колагенске мреже. Чини се да
хумани херпесвирус 8 (ХХВ-8) код имунокомпромитованих пацијената промовише ангиогенезу
кроз фактор раста и производњу проинфламаторних генских производа. Чини се да сам ХИВ
индукује цитокине и факторе раста који стимулишу пролиферацију туморских ћелија уместо да
изазивају малигну ћелијску трансформацију. Клинички, кожни Капоси сарком се обично
манифестује као пурпурна нодуларна лезија коже или безболна орална лезија. Места висцералног
захвата укључују плућа, лимфне чворове, јетру и ГИ тракт. У ГИ тракту, Капоси сарком може
изазвати хронични губитак крви или акутно крварење. У плућима се често манифестује као груби
нодуларни инфилтрати билатерално, често удружени са плеуралним изливом.
Не-Ходгкинов лимфом је посебно агресиван код пацијената заражених ХИВ-ом и обично указује на
значајан имунолошки компромис. Већина ових тумора су високоградни Б-ћелијски лимфоми са
склоношћу за дисеминацију. Хронична стимулација Б-ћелија, имунолошка дисфункција и губитак
имунорегулације ћелија инфицираних ЕБВ-ом су фактори ризика за трансформацију клонски
одабраних ћелија и развој не-Ходгкиновог лимфома. Лимфом великих ћелија и лимфом
Буркитовог типа често су повезани са ЕБВ, али чине само око половине случајева. Многи случајеви
се дијагностикују у узнапредовалим стадијумима болести, а ЦНС је често укључен или као
примарно место или као екстранодално место широко распрострањене болести.
Анална дисплазија и карцином сквамозних ћелија такође се чешће налазе код хомосексуалних
мушкараца заражених ХИВ-ом. Чини се да су ови тумори повезани са истовременом аналном или
ректном инфекцијом хуманим папилома вирусом (ХПВ). Код жена заражених ХИВ-ом, инциденца
дисплазије грлића материце повезана са ХПВ-ом је чак 40%, а дисплазија може брзо напредовати
у инвазивни карцином грлића материце.
Придржавање режима са више лекова остаје изазов, али очигледно је да антиретровирусна

терапија побољшава имунолошку функцију. Из разлога који нису јасни, пацијенти заражени ХИВ-
ом имају необично високу стопу нежељених реакција на широк спектар антибиотика и често
развијају тешке ослабљујуће кожне реакције. Преосетљивост и токсичност на лекове могу бити
озбиљне, потенцијално опасне по живот и ограничавајуће код одређених агенаса. Синдром
имунолошке реконституције је описана реакција која се јавља неколико дана до недеља након
почетка ХААРТ-а. Клинички рецидив или погоршање микобактеријских, пнеумоцистичних,
хепатитиса или неуролошких инфекција настаје као резултат поновног оживљавања имунолошке
активности, што изазива парадоксално погоршање
запаљења, вероватно због напада резидуалних антигена или субклиничких патогена.
Остале компликације ХИВ инфекције укључују артритис, миопатију, ГИ синдроме, дисфункцију

надбубрежне и штитне жлезде, хематолошке цитопеније и нефропатију. Како пацијенти живе
дуже због моћне антиретровирусне терапије (АРТ), кардиоваскуларне компликације су
израженије. АРТ је повезан са дислипидемијом и метаболичким абнормалностима укључујући
инсулинску резистенцију. ХИВ инфекција може бити и атерогена, кроз ефекте на липиде и
проинфламаторне механизме.
Откако је болест први пут описана 1981. године, медицинско знање о основној патогенези АИДС-а
се повећало у
СТУДИЈЕ СЛУЧАЈА
стопа без преседана у историји медицине. Ово сазнање је довело до брзог развоја терапија
усмерених на контролу ХИВ инфекције, као и мноштва компликованих опортунистичких инфекција
и карцинома.
23. Које су главне клиничке манифестације АИДС-а? 24. Који су главни кораци у развоју АИДС-а
након инфекције ХИВ-ом?
Иеонг Квок, МД
(Погледајте 25. поглавље, стр. 697 за одговоре)
СЛУЧАЈ 6
Жена од 40 година долази на клинику са историјом погоршања назалне конгестије и понављајућих

инфекција синуса. Била је здрава до пре отприлике годину дана када је први пут приметила
упорну ринореју, кијање и загушљивост. Напоменула је да је, када је отишла на двонедељни
одмор у Мексико, њена ринореја нестала, да би се вратила када се поново вратила кући. Живела
је у истој кући последњих 5 година заједно са мужем и једним дететом. Имају пса 4 године и
мачку 1 годину. На физичком прегледу, има замашене, отечене носне чавље и калдрмисани
изглед задњег ждрела. Питања А. Који су патофизиолошки механизми алергијског ринитиса? Б.
Који симптоми и знаци алергијског ринитиса? Ц. Које су могуће компликације алергијског
ринитиса?
СЛУЧАЈ 7
Двомесечно дете је примљено на интензивну терапију са температуром, хипотензијом,

тахикардијом и летаргијом. Медицинска историја је значајна по сличној хоспитализацији у доби
од 2 недеље. Физички преглед је приметан због температуре од 39°Ц, оралног дрозда и хрипавца
у пољима десног плућа. Рендгенски снимак грудног коша открива мултилобарну пнеумонију. С
обзиром на историју понављајућих тешких инфекција, педијатар сумња на поремећај
имунодефицијенције. Питања А. Која је највероватније имунодефицијенција код овог детета?
Зашто? Б. Који су основни генетски и ћелијски дефекти повезани са овом болешћу? Ц. Каква је
укупна прогноза за пацијенте са овим поремећајем?
СЛУЧАЈ 8
18-месечног дечака родитељи доводе у Ургентни центар са високом температуром, отежаним

дахом и кашљем. Дечак је био добро до 6 месеци. Од тада је имао четири упале средњег уха, а
због њихове тежине и рецидива стављен је на неколико месеци профилактички на антибиотике.
Недавно су му скинули антибиотике да виде како ће се понашати. Дан пре презентације развио је
кашаљ који је брзо прешао у болест са високом температуром и летаргијом. Оба родитеља су му
здрава, а он има здраву старију сестру. Породична историја његовог оца је незанимљива, али
његов ујак по мајци је умро од упале плућа у детињству. Преглед је изванредан за нормално
развијено дете које је летаргично и тахипнеично. Температура му је 39°Ц, ослабљен је звук
дисања на оба плућна основа. Рендгенски снимак грудног коша показује консолидацију десног и
левог доњег режња, као и билатералне плеуралне изливе. Он је примљен у болницу, а дечакове
хемокултуре сутрадан израсту Стрептоцоццус пнеумониае. Имунолошко тестирање показује
веома низак ниво ИгГ, ИгМ и ИгА антитела у серуму, а проточна цитометрија показује одсуство
циркулишућих Б лимфоцита. Питања А. Која је вероватна дијагноза код овог пацијента и зашто? Б.
Који је примарни патофизиолошки дефект у стању и како доводи до ове клиничке слике? Ц. Зашто
су погођена деца генерално добро док не напуне 4-6 месеци?
СЛУЧАЈ 9
Мушкарац стар 18 година се жали на грозницу, бол у лицу и зачепљеност носа у складу са
дијагнозом акутног синуситиса. Његова медицинска историја је значајна по вишеструким
инфекцијама синуса, две епизоде пнеумоније и хроничне дијареје, што све указује на синдром
примарне имунодефицијенције. Прегледом се поставља дијагноза уобичајене варијабилне
имунодефицијенције. Питања А. Које су уобичајене инфективне манифестације уобичајене
варијабилне имунодефицијенције? Б. Које су основне имунолошке абнормалности одговорне за
ове инфективне манифестације? Ц. За које друге болести постоји повећан ризик за овај пацијент?
Д. Који третман је индициран?
СЛУЧАЈ 10
31-годишњи мушкарац ињекциони дрога јавља се у хитну помоћ са главном притужбом на кратак
дах. Он описује 1-месечну историју повремених грозница и ноћног знојења повезаних са
непродуктивним кашљем. Прогресивно је постао кратак дах, у почетку само при напору, али сада
осећа диспнеју у мировању. Изгледа да је у умереном респираторном дистресу. Његови витални
знаци су абнормални, са температуром до 39°Ц, пулсом од 112 откуцаја у минути, брзином
дисања од 20 у минути и засићеношћу кисеоником од 88% на ваздуху у просторији. Физички
преглед иначе није упечатљив, али је приметан по одсуству абнормалних звукова плућа.
Рендгенски снимак грудног коша открива интерстицијски инфилтрат који је карактеристичан за
пнеумоцистичну пнеумонију, опортунистичку инфекцију. Питања А. Која је основна болест
највероватније одговорна за осетљивост овог човека на пнеумоцистичну пнеумонију? Б. Која је
патогенеза имуносупресије изазване овом основном болешћу? Ц. Каква је природна историја ове
болести? Које су неке од уобичајених клиничких манифестација које се виде током његовог
напредовања?

3.poremećaji Funkcije Imunog Sistema

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

3.poremećaji Funkcije Imunog Sistema

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ПОГЛАВЉЕ

Поремећаји имунолошког система

и органи неопходни за препознавање патогена и накнадну елиминацију страних антигена.

НОРМАЛНА СТРУКТУРА И ФУНКЦИЈА ИМУНОГ СИСТЕМА

Ћелије имуног система

Имуни систем се састоји од антиген специфичних и неспецифичних компоненти које имају

Главне ћелијске компоненте имуног система састоје се од моноцита и макрофага, лимфоцита и

Мононуклеарни фагоцити играју централну улогу у имунолошком одговору. Макрофаги ткива

ПОГЛАВЉЕ 3 Поремећаји имуног система

МХЦ Главни филмски хистокомпатибилност МСМД МЕНДЕЛИЈСКА ОСВОЗИВНОСТ

и премошћивање урођених и адаптивних имуних одговора. Претпоставља се да интерлеукин 12

Лимфоцити су одговорни за почетно специфично препознавање антигена. Они су функционално и

Т лимфоцити су хетерогени у односу на маркере ћелијске површине и функционалне

Подгрупе ЦД4 Т ћелија могу се идентификовати на основу њиховог обрасца производње

ПОГЛАВЉЕ 3 Поремећаји имуног система

Откривено је више додатних подскупина Т-помоћника који доприносе регулацији имунитета.

Сазревање Б-лимфоцита се одвија у антиген-независним и антиген-зависним фазама. Развој

ПОГЛАВЉЕ 3 Поремећаји имуног система

Органи имуног система

Тимус, изведен из треће и четврте ембрионалне фарингеалне врећице, функционише за

ПОГЛАВЉЕ 3 Поремећаји имуног система 35

ТАБЕЛА 31 Цитокини и њихове функције.

Главни ћелијски извор

Главни ефекат ецт

Инхибирају репликацију вируса

Вирусно инфициране ћелије

Повећање адхезије и МХЦ

молекули, повећани макрофаги и

активност ћелија које представљају антиген (АПЦ).

Ендогени пироген, ендотел

(Поново нацртано, са .ноделимпхнормалаоф Анатоми3–1 СЛИКА пуб-Оригиналли.ед3рдЦонцисе

активација ћелије, индукује реактанте акутне фазе

Фактор раста Т-ћелија и регулатор

фактор, активација Б-ћелија и НК ћелија

Хематопоетски фактор раста

Индукује синтезу ИгЕ, Т 2 одговори Х

Фактор активације и раста еозинофила, фактор активације Б-ћелија

Макрофаги, Т ћелије, ендотелне ћелије

Индукује синтезу Иг и реактаната акутне фазе

Фактор раста и диференцијације Б-ћелија и Т-ћелија

Макрофаги, неутрофили, ендотелне и епителне ћелије

Леукоцитни хемотактички фактор

Инхибира презентацију антигена, одговоре цитокина

Изазива ИгЕ одговоре

андеозинофилхистамин, укључује претходно формиране медијаторе

хемоатрактанти неутрофила, протеогликани (хепарин, цхон

Хистаминедроитин сулфат) и разни протеолитички ензими.

је биоактивни амин, упакован у густе интрацелуларне грануле,

да се када се ослободи везује за Х1, Х2 и Х3 везане за мембрану

рецепторе, што доводи до значајних физиолошких ефеката. Везивање за Х1 рецепторе изазива

Активација ЦД4 Т ћелија

Хематопоетски фактор раста за неутрофиле, еозинофиле и макрофаге

Имуни модулатор за леукоците, фактор раста ткива за зарастање рана

ара-и укључују кинине, ПАФ, новогенерисане медијаторе

метаболити хидонске киселине, укључујући ЛТ и ПГ. У многим

ТНФ макрофаг, ендогени пироген; активира

имуне ћелије, арахидонска киселина, ослобођена из мембране

реактанти акутне фазе; промовише

фосфолипидни двослојеви, метаболише се или путем липоксиген-ангиогенезе и азе коагулације

36 ПОГЛАВЉЕ 3 Поремећаји имуног система

а макрофаги стварају ПГФ2α, бронхоконстриктор, и ПГЕ2, бронходилататор. ПГИ2 изазива

Макрофаги, неутрофили, еозинофили и мастоцити стварају ПАФ, који изазива агрегацију

Активацију секвенце комплемента алтернативним путем иницирају бројни агенси, укључујући