Imunobiologija- po ispitnim pitanjima 2018/2019

1. Koje su osnovne vrste limfocita, po kojim funkcijama se razlikuju i kako se

mogu identifikovati? Koje su osnovne razlike između naivnih, efektorskih i
memorijskih T- i B-limfocita? Po čemu se razlikuju obrasci migracije naivnih i
efektroskih T-limfocita?
Osnovne vrste limfocita su B-limfociti, T-limfociti i NK ćelije (urođenoubilačke ćelije). B-
limfociti su deo humoralnog adaptivnog imuniteta, produkuju solubilna antitela, poseduju
BCR (B ćelijski receptor). T-limfociti su deo celularnog (ćelijskog) adaptivnog imuniteta,
poseduju TCR (T ćelijski receptor), a prepoznaju isključivo peptidne antigene prikazane u
sklopu molekula MHC (glavni kompleks histokompatibilnosti). NK ćelije su deo prirodnog
(nativnog) imuniteta i ne eksprimiraju antigen-specifične receptore poput B i T limfocita.
Identifikacija se vrši na osnovu ekspresije površinskih molekula odnosno CD molekula,
upotrebom monoklonskih antitela. Naivni limfociti poseduju receptor za antigen, ali ne
ispoljavaju svoju efektorsku aktivnost. Cirkulišu između perifernih limfnih organa čekajući da
susretnu antigen. Ukoliko prepoznaju antigen, dešava se diferencijacija u efektorske
limfocite. Ukoliko se ne aktiviraju antigenom, posle nekog vremena umiru apoptozom i
bivaju zamenjene novim naivnim limfocitima. Efektorski limfociti su potomstvo naivnih
limfocita aktiviranih antigenom. Efektorske ćelije B limfocitne loze koje stvaraju antitela se
zovu plazma ćelije (ukoliko se nalaze u krvi, zovu se plazmablasti). Neke od njih migriraju u
kostnu srž i diferenciraju se u dugoživeće plazma ćelije koje godinama proizvode antitela. U
efektorske ćelije T limfocitne loze spadaju CD4 + T-limfociti i CD8+ T-limfociti. Prvi tip se zove
još i pomoćnički T-limfociti (Thf) i stvaraju citokine koji aktiviraju B-limfocite, makrofage i
druge tipove ćelija. Drugi tip (CD8 + T-limfociti) su citotoksični (citolitički) i ubijaju ćelije
inficirane mikrobima ili tumorske ćelije. Memorijski limfociti su takođe potomstvo limfocita
aktiviranih antigenom. Memorijski limfociti mogu dugo da prežive nakon uklanjanja antigena
iz organizma, međutim, oni su funkcionalno neaktivni, tj. ne ispoljavaju efektorske funkcije
sve dok ponovo ne budu stimulisani antigenom. Kada se ponovo susretnu sa antigenom,
aktiviraju se i započinju sekundarni imunski odgovor koji je znatno brži od primarnog.
Obrasci migracije naivnih i efektorskih T-limfocita se razlikuju usled razlika u ekspresiji
njihovih površinskih molekula. Naivne T-ćelije eksprimiraju L-selektin (koji se vezuje za HEV),
CCR7 (receptor za hemokine), integrin LFA-1 (receptor za ICAM-1 na HEV-u). Usled ovakve
ekspresije, naivni T-limfociti su hemokinima privučeni u T-ćelijske zone limfnog čvora. Tokom
susreta sa antigenom, one gube receptor za S1P (koji se u većoj koncentraciji nalazi u krvi i
limfi), a kada se proces aktivacije završi, one ponovo ispoljavaju ovaj receptor usled čega će
pratiti gradijent S1P i otići u cirkulaciju. Aktivirani T-limfociti (efektorske ćelije) eksprimiraće
receptore za hemokine (ti hemokini se javljaju samo usled infekcije), integrine LFA-1 i VLA-4,
kao i ligande za E i P selektine, usled ćega će biti privučeni na mesto infekcije.
2. Koje su osnovne histomorfološke karakteristike primarnih i sekundarnih
limfoidnih organa (građa timusa, slezine i limfnog čvora)?
U primarne limfoidne organe spadaju: timus, kostna srž i Fabricijusova burza (kod ptica).

Timus je primarni limfoidni organ u kome se odvijaju procesi diferencijacije, proliferacije,

selekcije i maturacije nezrelih T-limfocita u zrele, imunokompetentne, naivne T-limfocite.
Timus je obavijen kapsulom od vezivnog tkiva i septama je podeljen u dva lobusa. Na
histološkom preseku se uočavaju 4 zone: korteks; medula; kortikomedularna zona;
subkapsularna i subseptalna zona. Korteks je spoljašnja, tamnija zona timusa u kome se
nalaze gusto raspoređeni T-limfociti. Medula je centralna, svetlija zona timusa u kojoj se
osim limfocita nalaze i makrofagi i druge ćelije. Nezreli limfociti ulaze u timus preko krvnih
sudova i najpre dospevaju u korteks gde sazrevaju, a kao zreli migriraju ka meduli (tako da
medula sadrži zrele limfocite). Zreli T-limfociti (naivni T-limfociti) napuštaju timus i ulaze u
krvotok, a potom u periferne limfoidne organe gde će se susresti sa antigenom, usled čega
će se diferencirati u efektorske T-limfocite. Nakon puberteta dolazi do involucije timusa.

Slezina je najveći sekundarni limfoidni organ. U slezini počinje primarni imunski odgovor na
antigene iz krvi. Na histološkom preseku se uočavaju 3 zone: kapsula, septe i parenhim.
Parenhim je sačinjen od bele i crvene pulpe. Belu pulpu čine dve zone: PALS (periarterijalni
omotač) i limfoidni folikuli. PALS je T-zavisna zona u kojoj se nalaze T-limfociti. U ovoj zoni
počinje ćelijski imunski odgovor na antigene iz krvi. Limfoidni folikuli su T-nezavisne zone u
kojima su smešteni B-limfociti. Primarni folikuli sadrže B-limfocite koji nemaju sposobnost
proizvodnje antitela, međutim, nakon stimulacije antigenom, obrazuje se germinativni
centar (svetlija zona u centru) i tako nastaju sekundarni folikuli. U germinativnom centru se
dešava proliferacija, sazrevanje, izotipsko prekopčavanje imunoglobulinskih gena B-limfocita,
kao i stvaranje memorijskih B-limfocita. Crvena pulpa sadrži T i B limfocite, plazmocite,
makrofage, granulocite... U njoj sa nastavljaju efektorski procesi koji su započeti u beloj
pulpi. Antigeni, B-limfociti i T-limfociti u slezinu ulaze putem krvi, u zoni slezine koja se naziva
marginalna zona.

Limfni čvorovi su sekundarni limfoidni organi u kojima se započinje imunski odgovor na

antigene koji pristižu iz limfotoka. Antigeni dospevaju u limfni čvor tako što ih dendritske
ćelije putem limfe transportuju do limfnih čvorova ili tako što APĆ, koje se već nalaze u
limfnim čvorovima, preuzmu antigene iz limfe. Rezultat jeste koncentrisanje antigena u
limfnom čvoru, u kome će se započeti imunski odgovor. Limfni čvorovi koji štite kožu se zovu
somatski, dok su oni dublje smešteni označeni kao visceralni i štite mukozu respiratornog,
digestivnog i urogenitalnog trakta. Obavijeni su kapsulom od vezivog tkiva i septama
podeljeni na polja parenhima: korteks i parakorteks. Korteks je periferna zona u kojoj se
nalaze folikuli u kojima se primarno nalaze B-limfociti. Kao i kod slezine, razlikuju se primarni
i sekundarni folikuli. Parakorteks je T-zavisna zona limfnih čvorova, mada se osim T-ćelija u
ovoj zoni nalaze i B-ćelije, kao i limfoidne dendritske ćelije. Naivni T-limfociti iz cirkulacije
ulaze u limfni čvor na mestu gde se nalaze HEV strukture (postkapilarne venule sa visokim
endotelom). Limfa dolazi u limfni čvor putem aferentnih limfnih sudova, a napušta limfni
čvor putem jednog eferentnog limfnog suda u predelu hilusa.

3. Gde su u limfnom čvoru i slezini lokalizovani B i T-limfociti? Na koji način se

održava anatomska razdvojenost T- i B-limfocita u limfnom čvoru?
T-limfociti se u slezini nalaze u PALS-u tj. periarteriolarnom omotaču bele pulpe ali i u
crvenoj pulpi takođe, a u limfnom čvoru se nalaze u parakorteksu. B-limfociti se u slezini
nalaze u limfoidnim folikulima bele pulpe ali i u crvenoj pulpi takođe, a u limfnim čvorovima
se nalaze u folikulima korteksa. U limfnom čvoru se održava anatomska razdvojenost B i T
limfocita usled različite ekspresiji hemokinskih receptora na limfocitima, kao i usled prisustva
različitih hemokina u zonama u kojima se ti limfociti nalaze. B-limfociti, koji se nalaze u
folikulima korteksa limfnog čvora, ispoljavaju CXCR5 receptor za hemokine, dok T-limfociti
koji se nalaze u parakorteksu eksprimiraju CCR7 receptor. Promenom ekspresije ovih
receptora dolazi do migracije B-limfocita i pomoćničkih T-limfocita pri čemu one dolaze u
interakciju. Ova promena se dešava pod uticajem antigena, čime se omogućava da u kontat
dođu samo one B i T ćelije koje su prethodno aktivirane antigenom. Takva interakcija je
antigen-specifična.

Dakle, naivni limfociti stalno recirkulišu između krvi i perifernih limfnih organa, u kojima su
koncentrisani antigeni, kako bi naivni limfociti mogli da budu aktivirani od strane tih antigena
i da potom postanu efektorske ćelije koje će moći da migriraju iz limfnih organa do mesta
infekcije.

4. Kako se specifičnost urođene imunosti razlikuje od specifičnosti adaptivne

imunosti? Koji su primeri supstanci poreklom od mikroorganizama koje
prepoznaje urođeni imunski sistem i šta su receptori za te supstance?
urođena imunost = nativna = nespecifična

stečena imunost = adaptivna = specifična

Urođena imunost je nespecifična za razliku od adaptivne imunosti, što znači da je urođeni

imunski sistem momentalno sposoban da se bori protiv patogena, bez prethodne stimulacije
antigenom. Usled te karakteristike, urođena imunost je prva linija odbrane od infekcije. Osim
što uklanja patogene mikroorganizme, ima ulogu i u reparaciji tkiva i uklanjanju mrtvih ćelija.
Takođe, urođena imunost je važna za pokretanje adaptivne imunosti. Za razliku od urođene
imunosti, adaptivna imunost je specifična, što znači da je najpre potrebno da naivni limfociti
budu stimulisani antigenom (antigen prezentujućim ćelijama APĆ) usled čega će doći do
njihove proliferacije i diferencijacije u efektorske lmfocite, koji će izvršiti svoju funkciju onda
kada se ponovo sretnu sa tim istim antigenom. Dakle, ovakva imunost je antigen-specifična i
prepoznaje mnogo veći broj različitih supstanci tj. antigena za razliku od urođene. Takođe,
dok adaptivni imunski sisem pokreće jače, brže i efektivnije odgovore pri ponovnom susretu
sa mikrobom, urođeni imunski sistem odgovara uvek na isti način. Supstance koje
prepoznaje urođeni imunski sistem mogu biti: polisaharidi mikroba, lipidi ćelijskog zida
bakterija, produkti oštećenih ćelija domaćina, virusna RNK, DNK mikroba, ingestirani mikrobi
i njihove nukleinske kiseline... Postoji nekoliko vrsta receptora urođene imunosti koji se
razlikuju po svojoj lokaciji (na površini ćelije/citosolni/u endozomskim vezikulama) i po
specifičnosti struktura koje prepoznaju (PAMP- molekulski obrasci patogena, DAMP-
molekulski obrasci oštećenja). Svi receptori urođene imunosti su kodirani nasleđenim
genima i identični su na svim ćelijama (nema specifičnosti kao u slučaju adaptivne
imunosti), što znači da su to neklonski receptori. Vrste receptora urođene imunosti: TLR
(receptori slični Toll-u), NLR (receptori slični NOD-u), inflamazomi, RLR (RIG-like receptor koji
je citosolni senzor za RNK) i CDS (citosolni senzor za DNK).

TLR (receptori slični Toll-u) su ekstracelularni ali i endozomski receptori. Kod kičmenjaka
postoji 10 različitih TLR-ova koji prepoznaju različite komponente mikroba. Ovi receptori
aktiviraju signalnu transdukciju u ćeliji koja će dovesti do aktivacije transkripcionih faktora.
Neki od važnijih transkripcionih faktora su NF-kB (nuklearni faktor kapa B, koji stimuliše
ekspresiju citokina i adhezionih molekula) i IRF (regulatorni faktor interferona, koji stimulišu
ekspresiju interferona tipa I tj. IFN I).

TLR 2 – gram pozitivne bakterije, paraziti

TLR 3 – dvolančana RNK
TLR 7 i 8 – jednolančana RNK
TLR 4 – gram negativne bakterije
TLR 5 – flagelin
TLR 9 – nemetilovani CpG u mikrobnoj DNK

NLR (receptori slični NOD-u) su citosolni receptori koji otkrivaju DAMP-ove i PAMP-ove.
Poseduju NOD (nucleotide oligomerization domain) 1 i 2 koji prepoznaju peptidoglikane
bakterijskog ćelijskog zida. U odgovoru na PAMP-ove i DAMP-ove aktiviraju Nf-Kb
transkripcioni faktor, što za posledicu ima povećanje ekspresije inflamatornih proteina.

Inflamazomi su citosolni multiproteinski kompleksi koji reaguju na mikrobe ili oštećenja

ćelije (usled kojih dolazi do efluksa K +, produkcije reaktivnih kiseoničnih vrsta (ROS) ili
stvaranja kristala). Nakon aktivacije, dolazi do oligomerizacije svih komponenti koje čine
inflamazom (uključujći i NLR) a zatim i do aktivacije kaspaze-1. Kaspaza-1 prevodi neaktivne
forme interleukina u aktivne forme interleukina (pro-IL-1β → IL-1β ili pro-IL-18 → IL-18), što
indukuje akutno zapaljenje i izaziva groznicu.
RLR (RIG-like receptor) je citosolni receptor, senzor za mikrobnu RNK. Razlikuje RNK
domaćina od mikrobne po tome što RNK domaćina ima 7-metil-guaninsku kapu na 5’ kraju
RNK. Usled detekcije, indukuju ekspresiju antivirusnih interferona tipa I tj. IFN I.

CDS je citosolni receptor koji detektuje mikrobnu DNK i razlikuje je od DNK domaćina jer se
ona prirodno ne nalazi u citosolu. Usled vezivanja dvolančane mikrobne DNK za enzim cGAS,
dešava se sinteza cGMP-AMP-a koji će se potom vezati za protein STING na endoplazminom
retikulumu. Ovaj protein će aktivirati transkripcioni faktor IRF usled čega će se produkovati
antivirusni interferon tipa I tj. IFN I. Kao rezultat ovog procesa, mikrob se prenosi u lizozom
gde biva ubijen proteolitičkim enzimima. STING takođe stimuliše i autofagiju.

5. Karakteristike i komponente prirodnog imuniteta. Navesti primere

sposobnosti komponenti i mehanizama urođenog imuniteta da prepoznaju
mikroorganizme, ali ne i sopstvene ćelije. Kako prirodni imunski odgovor
pojačava adaptivnu imunost?
Karakteristike - odgovor je u 4. pitanju. + Dve glavne reakcije urođene imunosti: akutno
zapaljenje i antivirusna odbrana.

Komponente urođenog imuniteta: epitelne barijere (ćelije), fagociti (neutrofili, monociti,

makrofagi), dendritske ćelije, mastociti, urođene limfoidne ćelije, NK ćelije (urođenoubilačke
ćelije), limfociti sa ograničenom raznolikošću receptora, sistem komplementa, ostali proteini
plazme, citokini.

Urođeni imunski sistem prepoznaje određene strukture mikroba, ali prepoznaje i razlikuje
mikrobe od zdravih ćelija domaćina usled toga što zdrave ćelije eksprimiraju regulatorne
molekule usled kojih izbegavaju odgovor urođenog imuniteta. Još jedan način prepoznavanja
i razlikovanja zdravih ćelija od inficiranih jeste prepoznavanje supstanci koje se u normalnim
okolnostima u ćeliji nalaze u drugim odeljcima ćelije (primer: DNK se normalno nalazi u
nukleusu, ne u citosolu). Još jedan način razlikovanja inficiranih od zdravih ćelija jeste
prepoznavanje produkata oštećene ćelije (produkcija ROS-a, efluks K+, stvaranje kristala...).

Jedna od karakteristika urođenog imuniteta jeste upućivanje adaptivnog imuniteta da

odgovori na infekciju u organizmu, prema tome on učestvuje u stimulaciji adaptivnog
imuniteta. NK ćelije u odgovoru na mikrobe produkuju IFN-γ koji stimuliše dendritske ćelije i
makrofage da eksprimiraju kostimulatore i da produkuju citokine (interleukine 12, 1 i 6) koji
će dovesti do aktivacije naivnih T-ćelija i njihove diferencijacije u efektorske T-limfocite.
Usled aktivacije sistema komplementa i proteolize komponente C3b nastaje C3d. B-ćelija će
u isto vreme svojim antigenskim receptorom prepoznati i mikrob (koji je aktivirao sistem
komplementa) ali i C3d molekul koji se kovalentno vezuje za mikrob. Usled ovakvog
prepoznavanja, doći će do diferencijacije B-limfocita u efektivne B-limfocite koje proizvode
antitela. Dakle, ovakva interakcija će pojačati humoralni adaptivni imunski odgovor.

6. Kojim mehanizmima epitel kože sprečava ulazak mikroba u organizam? Kada

antigen dospe u organizam putem kože koje ćelije su značajne u njihovom
prihvatanju, i u kojim organima se on koncentriše?
Epitelne barijere tj. epitelne ćelije su deo urođenog imuniteta, one štite kožu,
gastrointestinalni, urogenitalni i respiratorni trakt. To su glavna mesta sučeljavanja
organizma sa spoljašnjom sredinom, prema tome, važno je da ove barijere budu prva linija
odbrane od patogena iz spoljašnje sredine. Epitelne ćelije pružaju i fizičku i hemijsku
barijeru. Naime, keratin i mukus na njihovoj površini fizički sprečavaju prolazak mikroba kroz
epitel, dok antimikrobni peptidi (defenzini) koje stvaraju epitelne ćelije, obezbeđuju
hemijsku barijeru. Međutim, osim fizičke i hemijske barijere, u sastav epitelne barijere
spadaju i intraepitelni limfociti. To su T-limfociti sa ograničenom antigenskom raznolikošću
receptora koji sadrže γ i δ lance u svom TCR-u. Intraepitelni T-limfociti osim peptida,
prepoznaju i druge strukture mikroba kao što su lipidi. Ukoliko mikroorganizam ipak prodre i
ošteti epitelnu barijeru, usled oštećenja se produkuju citokini koji privlače druge ćelije
imunskog sistema na mesto infekcije (imaju funkciju da započnu inflamaciju i stimulišu
adaptivni imunski odgovor). Citokine u ovom slučaju produkuju dendritske ćelije koje su
došle u kontakt sa mikrobom. Osim produkcije citokina, ove ćelije prihvataju antigene
poreklom od mikroba, transportuju ih do perifernih (sekundarnih) limfnih organa i
prezentuju ih T-ćelijama. Dakle, antigeni poreklom iz epitelnih ćelija se koncentrišu u
perifernim limfnim čvorovima zahvaljujući dendritskim ćelijama, koje čine sponu između
urođenog (nativnog) i stečenog (adaptivnog) imuniteta.

7. Kako fagociti vrše ingestiju i ubijanje mikroorganizama? Kako NK ćelije

prepoznaju i ubijaju inficirane ćelije i kakva je uloga MHC molekula u tim
procesima?
U cirkulišuće fagocite spadaju neutrofili i monociti.

Neutrofili (polimorfonuklearni leukociti tj. PMN) su dominantni u akutnoj inflamaciji. Usled

infekcije dolazi do lučenja citokina CSF, koji stimulišu stvaranje neutrofila. Oni mogu
fagocitovati mikrobe i u cirkulaciji, ali i ekstravaskularno. Neutrofili eksprimiraju receptore za
komponente sistema komplementa (kojima su obloženi mikrobi). Ti receptori pojačavaju
fagocitozu mikroba i njihovo ubijanje nakon ingestije (fagocitoze).

Monociti fagocituju mikrobe iz krvi, ali usled zapaljenja odlaze u tkiva (vezivna), diferenciraju
se u makrofage i tamo vrše fagocitozu i ubijanje mikroba. Makrofagi su, za razliku od
monocita, dugoživeće ćelije. Makrofagi i monociti čine sistem mononuklearnih fagocita.
Osim što uklanjaju mikrobe, mogu uklanjati i mrtve ćelije, stimulisati reparaciju tkiva i
produkovati citokine koji regulišu proces zapaljenja. Postoje dve vrste aktivacije makrofaga:
klasična i alternativna. Klasično aktivirani se aktiviraju signalima urođene imunosti (signali sa
TLR i IFN-γ koga produkuju NK ćelije), takvi makrofagi se zovu M1 i njihova funkcija je
uništavanje mikroba i pokretanje inflamacije. Alternativno aktivirani makrofagi se
aktiviraju citokinima IL-4 i IL-13, nazivaju se M2 i važni su u reparaciji tkiva i kontroli
inflamacije.

NK ćelije (natural killer cells) ubijaju inficirane ćelije i one koje su u stresu (tumor npr.). Već je
pomenuto da ove ćelije sekretuju IFN-γ koji aktivira makrofage (klasičan način aktivacije). NK
ćelije aktivirane su inficiranim ćelijama i to citokinima IL-15, IL-12 i IFN I. Jedan od ovih
citokina produkovan je od strane makrofaga nakon ingestije mikroba, a to je IL-12. Ovaj
citokin će aktivirati NK ćelije, usled čega će one produkovati IFN-γ koji će na klasičan način
aktivirati makrofag da ubije ingestiran mikrob. Dakle, makrofag i NK ćelije sarađuju. Kada se
NK ćelije aktiviraju, one izbacuju sadržaj svojih granula u vanćelijsku sredinu, a potom
proteini tih granula ulaze u ciljne ćelije i aktiviraju proapoptotske enzime u ćeliji. Aktivacija
NK ćelija zavisi od ravnoteže između aktivacije aktivacionih ili inhibitornih receptora.
Aktivacioni receptori poseduju ITAM subjedinice, koje nakon aktivacije dovode do signalne
kaskade u ćeliji, što na kraju dovodi do produkcije i oslobađanja IFN-γ i citotoksičnih granula.
Inhibitorni receptori poseduju ITIM subjedinice i imaju ulogu da inhibiraju prenos signala sa
aktivacionih receptora (tj. blokiraju aktivacione receptore) u slučaju kada prepoznaju MHC
molekul I klase, koji je normalno ispoljen na svim zdravim ćelijama u organizmu. Suprotno
dejstvo ovih receptora zasniva se na različitim tirozinskim enzimima koje sadrže. U signalnoj
transdukciji sa aktivacionih receptora učestvuju protein kinaze (koje fosforilišu proteine), dok
u signalnoj transdukciji sa inhibitornih receptora učestvuju protein fosfataze (koje uklanjaju
fosfatne grupe sa nishodnih proteina).

NK ćelije i citotoksični T-limfociti (CD8+ T-limfociti (CTL)) zajedno obezbeđuju odbranu od

intracelularnog patogena (npr. virusa). Naime, CTL prepoznaje MHC molekul I klase koji se
nalazi na ćeliji i u sklopu kog je prezentovan virusni antigen. Međutim, mnogi virusi imaju
taktiku da onemoguće ekspresiju MHC molekula klase I u ćeliji i time „prikriju“ svoje
prisustvo u njoj. U tom slučaju, aktiviraće se NK ćelije usled nedostatka molekula MHC I klase
(koji bi inače aktivirao inhibitorne receptore, pa bi inhibitorni inhibirali aktivacione
receptore). Zato, usled odsustva molekula MHC I klase, ne postoji signal koji bi inhibirao
aktivacione receptore pa se na taj način aktivacija NK ćelija odvija nesmetano i ovakve
inficirane ćelije bivaju uništene. Isti ovaj mehanizam se javlja i u eradikciji tumora.

8. Šta je inflamazom i čime se stimuliše? Kakva je uloga citokina prirodnog

imuniteta u borbi protiv infekcija?
Odgovor na prvo pitanje je u sklopu odgovora na 4. pitanje.

Uloga citokina u urođenoj imunosti

Citokini su medijatori imunskih i zapaljenskih reakcija i odgovorni su za komunikaciju između

leukocita i drugih ćelija, kao i između samih leukocita. U urođenoj imunosti glavni izvor
citokina su dendritske ćelije, makrofagi i mastociti koji su aktivirani prepoznavanjem
mikroba. Osim ovih ćelija, citokine mogu sekretovati i epitelne ćelije. Uzrok produkcije
citokina od strane svih ovih ćelija su stimulansi koji se javljaju usled prisustva mikroba, a
detektuju se putem TLR, RLR ili CDS. Citokini se sekretuju u malim količinama, ali se vezuju za
visokoafinitetne receptore na ciljnim ćelijama. Većina citokina deluje parakrino, neki deluju
autokrino, a u slučaju da se stvore velike količine citokina, mogu se prenositi i endokrino.
Citokini imaju različite uloge u urođenoj imunosti. Citokini koji imaju glavnu ulogu u
privlačenju leukocita (neutrofila i monocita) na mesto infekcije su TNF, IL-1 i hemokini
(hemotaktični citokini). TNF i IL-1 ostvaruju i sistemske efekte delujući na hipotalamus pri
čemu izazivaju groznicu. Oni zajedno sa IL-6 stimulišu ćelije jetre da produkuju proteine kao
što su C-reaktivni protein i fibrinogen, koji doprinose ubijanju mikroba. TNF u velikim
količinama dovodi do tromba na endotelu, smanjenja krvnog pritiska i širenja krvnih sudova
(sve to su karakteristike toksičnog šoka koji se javlja upravo usled visokog nivoa TNF-a). Visok
nivo ovog citokina može biti posledica bakterijske infekcije. Citokin IL-12, koga stvaraju
makrofagi i dendritske ćelije, učestvuje u aktivaciji NK ćelija, usled čega će doći do aktivacije
makrofaga, tako da makrofagi i NK ćelije sarađuju međusobno pomoću citokina. Citokin
interferon tipa I, tj. IFN I ima važnu ulogu u inhibiciji replikacije virusa, čime se sprečava
širenje virusne infekcije, a njega stvaraju dendritske i inficirane ćelije.

11. Recirkulacija limfocita. Transendotelna migracija fagocita i limfocita u

periferna inficirana tkiva.
Limfociti stalno recirkulišu između krvi i perifernih limfnih organa gde su skoncentrisani
antigeni sa kojima bi došli u interakciju. Limfociti u različitim fazama života migriraju na
različita mesta. Naivni limfociti koji su sazreli u timusu i izašli iz njega, migriraju putem krvi do
perifernih limfoidnih organa u koje ulaze kroz specijalizovane HEV strukture. Naivni T-
limfociti su privučeni na ova mesta jer poseduju CCR7 receptor, LFA-1 integrin i L-selektin.
Zatim migriraju u T-ćelijske zone, za razliku od naivnih B-limfocita koji migriraju u B-ćelijske
zone usled toga što ispoljavaju CXCR5 receptor. Naivne T ćelije koje nisu pronašle antigen
odlaze iz limfnog čvora, dok one koje jesu stvaraju stabilne veze sa APĆ pri čemu dolazi do
aktivacije naivnog T-limfocita i diferencijacije u efektorske. Naivni B-limfociti koji odlaze u B-
zone limfnog čvora (folikuli korteksa) se po susretu sa antigenom diferenciraju u efektorske
limfocite koji proizvode antitela tj. plazma ćelije. Većina ovih plazma ćelija migrira u kostnu
srž ili mukozu. Efektorski T-limfociti imaju drugačije obrasce migracije usled toga što
ispoljavaju različite molekule i receptore. One odlaze u ciljna tkiva na mesto infekcije, kako bi
se ponovo susreli sa antigenom (koji im je prethodno prezentovala APĆ i usled čega su se iz
naivnih diferencirali u efektorske limfocite). Migracija efektorskih limfocita kao i fagocita u
inficirana tkiva je transendotelna jer je neophodno da iz krvotoka pređu kroz endotel
kapilara (između endotelskih ćelija), kako bi dospeli do inficiranog tkiva u kome bi ostvarili
svoje efektorske funkcije. Za ovakvo navođenje su neophodni hemoatraktanti, supstance
koje ih privlače na ciljno mesto.

Redosled događaja:

1) leukocit otpušta citokine IL-1 i TNF

2) endotel eksprimira E i P selektine
3) kotrljanje leukocita usled nestabilne adhezije
4) leukociti eksprimiraju integrine
5) endotel eksprimira ligande za integrine
6) usled interakcije, endotel eksprimira hemokine
7) hemokini se vezuju za hemokinske receptore na leukocitu – stabilna adhezija

9. Koji su tipovi stečenog imuniteta i protiv kojih vrsta mikroorganizama se oni

bore? Koje su osnovne karakteristike i faze stečenog imunskog odgovora?
Primarni i sekundarni imunski odgovor.
Postoje dva tipa adaptivne (stečene) imunosti, to su humoralna i celularna (ćelijska) imunost.
Humoralni adaptivni imunitet se bori protiv ekstracelularnih mikroorganizama, dok se
celularna adaptivna imunost bori protiv intracelularnih mikroorganizama. U humoralnoj
imunosti učestvuju antitela, koje sekretuju B-limfociti. Antitela mogu neutralisati toksine
mikroorganizama, stimulisati fagocite na fagocitozu ili direktno sprečiti ulazak mikroba u
ćeliju. Međutim, antitela ne mogu delovati ukoliko mikroorganizam već prodre u ćeliju. U
tom slučaju nastupa celularna imunost čiji se limfociti označavaju kao T-limfociti. Neki T-
limfociti aktiviraju fagocite da unište ingestirane mikrobe, drugi direktno ubijaju zaražene
ćelije domaćina koje prepoznaju, a neki pomažu u uklanjanju ekstracelularnih mikroba tako
što regrutuju veliki broj fagocita koji će zatim ingestirati i eliminisati mikrobe. T-limfociti i B-
limfociti se razlikuju u načinu prepoznavanja antigena. T-limfociti prepoznaju samo peptidne
fragmente proteinskih antigena, dok B-limfociti mogu prepoznati veliki broj antigena koji se
međusobno razlikuju po svojoj prirodi, a u koje spadaju proteini, ugljeni hidrati, lipidi ili
nukleinske kiseline. Osnovne karakteristike adaptivnog imuniteta su: specifičnost, memorija,
klonska ekspanzija, samoograničenje i imunološka tolerancija.

Specifičnost je sposobnost prepoznavanja velikog broja različitih antigena, tj. postojanje

velikog i raznolikog limfocitnog repertoara. Po hipotezi klonske selekcije, limfociti sa
receptorima za veliki broj raznovrsnih antigena nastaju i pre prvog susreta sa antigenom.
Klon je populacija ćelija koja vodi poreklo od jedne ćelje, tj. jednog limfocita, usled čega
čitava ta populacija limfocita (klon) poseduje iste receptore za antigen. Nakon izlaganja
limfocita antigenu, dešava se ekspanzija onih klonova koji su specifični za antigen (klonska
selekcija i klonska ekspanzija). Da bi se pokrenula efektivna odbrana od mikroorganizma,
mora nastati veliki broj (klonska ekspanzija) onih limfocita koji mogu da prepoznaju taj
antigen, tj. onih koji su specifični za taj antigen (klonska selekcija).

Memorija je sposobnost pamćenja svakog izlaganja antigenu. Upravo zahvaljujući ovoj

osobini, adaptivni imunski sistem je u stanju da reaguje brže, jače i efektivnije na ponovno
izlaganje istom antigenu. Imunski odgovor na prvo izlaganje antigenu se naziva primarni
imunski odgovor. U takvom odgovoru učestvuju naivni limfociti (koji se nisu ranije sreli sa
antigenom). Prilikom sledećeg izlaganja organizma istom antigenu nastaje sekundarni
imunski odgovor koji je rezultat delovanja memorijskih limfocita. Memorijski limfociti su
populacija limfocita koji nastaju diferencijacijom naivnih limfocita, ali su za razliku od njih
dugoživeće ćelije. Svaki novi susret sa istim antigenom stvara sve više memorijskih ćelija, ali i
aktivira one memorijske ćelije koje su nastale usled prethodnog susreta sa antigenom. Značaj
imunološke memorije i memorijskih ćelija je u postizanju sve bržeg, jačeg i efektivnijeg
odgovora na infekcije koje se ponavljaju.

Samoograničenje je osobina imunskog odgovora da slabi sa eliminacijom infekcije, što

omogućava sistemu da se vrati u stanje homeostaze. Ova osobina je važna jer omogućava
organizmu da odgovori na sledeću infekciju.

Imunološka tolerancija je nereagovanje na sopstvene antigene. To je sposobnost imunskog

sistema da toleriše one antigene u organizmu koji bi potencijalno mogli biti prepoznati kao
antigeni.

10. Karakteristike stečenog imuniteta. Po kojim karakteristikama se urođeni

imunitet razlikuje od stečenog imuniteta? Kako urođeni imunitet pospešuje
stečeni imunitet?
Prvo pitanje je već objašnjeno. Drugo pitanje se nalazi u odgovoru na 4. pitanje. Treće
pitanje je objašnjeno u odgovoru na 5. pitanje.

12. Šta su MHC molekuli, kako su otkriveni i koja je njihova građa i uloga?
MHC molekuli su membranski proteini eksprimirani na antigen-prezentujućim ćelijama (APĆ)
koje prikazuju peptidne antigene T-limfocitima. T-limfociti mogu da prepoznaju peptidne
antigene samo u slučaju kada su oni prezentovani u sklopu MHC molekula i ta osobina se
zove MHC restrikcija. MHC je skraćenica od „kompleks glavne tkivne podudarnosti“ (major
histocompatibility complex), a kod ljudi se još naziva i HLA (human leukocyte antigen). Ovaj
molekul je otkriven kao genski lokus koji je najvažniji za prihvatanje/odbijanje
transplantiranog tkiva (kalema). Otkriveno je da će visokosrodne životinje prihvatiti kaleme
jedni od drugih, dok će one koje se razlikuju u MHC lokusu odbaciti takve kaleme. S obzirom
na to da transplantacija nije prirodna pojava, pretpostavilo se da ovi geni imaju još neku
funkciju u organizmu. Kod ljudi je zatim uočeno da osobe sa ponavljanim trudnoćama ili
primaoci više transfuzija krvi stvaraju antitela koja prepoznaju proteine (antigene) na
leukocitima biološkog oca ili davaoca krvi. Ti proteini (antigeni) su nazvani HLA odnosno
humani leukocitni antigeni i ubrzo je pokazano da su analogni MHC molekulima miša.

MHC molekul I klase sadrži α i β2 lanac. α lanac ima jedan unutarćelijski, jedan
transmembranski i tri vanćelijska domena (α1, α2, α3). β2 lanac je vanćelijski lanac koji se
zove mikroglobulin β2. Domeni α1 i α2 grade udubljenje u molekulu MHC za koje će se vezati
peptid. Na vrhovima tog udubljenja se nalaze mesta za interakciju sa T-limfocitom. Domeni
α1 i α2 su polimorfni što omogućava sposobnost prezentovanja raznovrsnih peptida. Domen
α3 nije polimorfan, a za njega se vezuje koreceptor T-limfocita. T-limfociti koji se vezuju za
MHC molekul I klase su CD8+ T-limfociti (citotoksični T-limfociti).

MHC molekul II klase sadrži α i β lanac. Za razliku od MHC I klase, ovde oba lanca imaju po
jedan citoplazmatski, po jedan transmembranski i po dva vanćelijska domena koja se
obeležavaju kao α1, α2, β1, β2. Domeni α1 i β1 su polimorfni domeni koji formiraju
udubljenje i vezuju peptide koje prezentuju T-limfocitima. Domeni α2 i β2 nisu polimorfni i
za njih se vezuje koreceptor T-limfocita. T-limfociti koji se vezuju za MHC molekul II klase su
CD4+ T-limfociti (pomoćnički T-limfociti).

MHC molekuli vezuju i prikazuju samo obrađene peptidne delove proteinskih antigena, a ne
cele proteine. Svaki MHC molekul može u jednom trenutku prezentovati samo jedan antigen,
ali je sposoban da prezentuje mnogo različitih antigena (usled polimorfnih delova molekula
MHC koji su zaduženi za vezivanje antigena). Svaka jedinka ima samo nekoliko vrsta MHC
molekula I i II klase, ali oni moraju prikazivati ogroman broj različitih antigena. Dakle, MHC
molekuli imaju široku specifičnost. Oni MHC molekuli koji vežu za sebe peptidni antigen su
stabilni, dok oni koji su „prazni“ podležu razgradnji u ćeliji.

Prezentacija antigena u sklopu MHC molekula ima važnu ulogu u celularnom adaptivnom
imunitetu jer obezbeđuje da T-limfociti reaguju na one antigene koji se nalaze isključivo na
APĆ. Postojanje dve klase molekula MHC je važno jer se na taj način obezbeđuje različit
odgovor u zavisnosti od porekla antigena.

13. Proces prerade antigena koji se vezuju za MHC molekule klase I i II. Kakva je
razlika između antigena koji se prikazuju u kompleksu sa MHC molekulima klase
I ili klase II? Koji tipovi T limfocita prepoznaju antigene prikazane u sklopu MHC
molekula klase I i klase II? Koji molekuli regulišu specifičnost tipova T limfocita i
kakav je fiziološki značaj?
Pošto molekuli MHC prikazuju samo peptide, a ne cele proteinske antigene, mora postojati
mehanizam koji antigen-prezentujućim ćelijama omogućava da obrade antigene. Proteinski
antigeni mogu voditi poreklo iz citosola APĆ i oni se obrađuju proteazomima (proteolitički
kompleksi) i prikazuju u sklopu MHC molekula klase I, koje prepoznaju CD8 + T-limfociti.
Proteinski antigeni koji vode poreklo iz vanćelijskog prostora, a koji su u APĆ dospeli
internalizacijom, obrađuju se lizozomima i prikazuju u sklopu MHC molekula II klase koje
prepoznaju CD4+ T-limfociti. Ovakva organizacija obezbeđuje aktivaciju različitih T-limfocita
(CD8+ T-limfociti /CD4+ T-limfociti), a samim tim i različit odgovor na peptidne antigene
različitog porekla (citosolni/internalizovani).

Citosolni antigeni mogu voditi poreklo od virusa, nekih patogenih mikroorganizama koji su
pobegli iz fagozoma, ili od mutiranih proteina domaćina (usled tumora npr.). Svi citosolni
antigeni se najpre obeležavaju ubukvitinom, a zatim obrađuju u proteazomima. Nakon
obrade, mogu se vezati za MHC molekul I klase, ali najpre moraju biti transportovani do ER-a
u kome se oni nalaze. Transportnu ulogu obavlja TAP koji ubacuje obrađene antigene u ER. U
ER-u se nalaze MHC molekuli I klase koji su vezani za protein tapasin. Na membrani ER-a se
zatim povezuju TAP i tapasin, usled čega dolazi do spajanja obrađenog peptidnog antigena sa
molekulom MHC I klase. Nakon ovog povezivanja, MHC molekul I klase postaje stabilan i
translocira se do površine ćelijske membrane gde ispoljava svoju funkciju.

Internalizovani antigeni mogu dospeti u ćeliju fagocitozom, endocitozom posredovanom

receptorima ili pinocitozom. U zavisnosti od načina na koji se unesu, nakon unošenja se
nalaze u fagozomu/endozomu i spajaju se sa lizozomom. U lizozomu se vrši obrada
proteinskog antigena, nakon čega nastaje obrađeni peptidni antigen. MHC molekul II klase se
takođe nalazi u ER-u, ali udružen je sa molekulom Ii. Ovaj molekul sadrži peptid (invariant
chain peptide) kojim se vezuje za MHC molekul II klase i to za udubljenje za koje se inače
vezuje peptidni antigen. Ovo je važna karakteristika koja obezbeđuje da se za MHC molekul II
klase ne može vezati obrađeni citosolni antigen (koji se treba vezati za MHC molekul I klase),
jer se obe klase molekula MHC nalaze u ER-u. Međutim, MHC molekul II klase se iz ER-a
transportuje do Goldžijevog aparata, a zatim ka lizozomima u kojima je obrađeni antigen. U
lizozomu se zaim razgrađuje molekul Ii i ostaje CLIP. U lizozomu se nalazi i DM protein koji
ima ulogu da na MHC molekulu zameni CLIP sa obrađenim antigenom. Takva zamena je
omogućena jer antigen ima veći afinitet ka MHC molekulu nego CLIP. Nakon ovog
povezivanja, MHC molekul II klase postaje stabilan i translocira se do površine ćelijske
membrane gde ispoljava svoju funkciju.

(U toku obrade proteinskog antigena može nastati mnogo vrsta obrađenih peptidnih
antigena, ali će samo neki od njih moći da se uspešno vežu za MHC molekul.)
14. Koji su funkcionalno različiti domeni (regioni) antitela i TCR molekula i koje
su razlike između tipova antigena koje oni prepoznaju? Koje su osobine
sekvenca aminokiselina u tim regionima značajne za njihovu funkciju?
Antigenski receptori B-limfocita (BCR i antitela koja sekretuju) mogu prepoznati veliki broj po
prirodi različitih antigena, dok TCR odnosno receptori T-ćelija mogu prepoznati samo
peptidne antigene i to samo u sklopu MHC molekula. Antitela mogu biti sekretovana
(imunoglobulini) ili u sklopu B-limfocita (BCR), dok TCR postoje samo kao membranski
receptori. Membranska antitela imaju ulogu da prepoznaju antigen i aktiviraju B-limfocit,
dok sekretovana imaju ulogu u neutralizaciji mikroorganizama ili njihovih toksina.

Antitela se sastoje iz dva teška i dva laka lanca. Teški lanci su međusobno spojeni disulfidnim
vezama, a istim vezama su teški lanci spojeni sa lakim, na taj način da čitava struktura
antitela liči na slovo Y. I teški i laki lanci imaju imunoglobulinske domene koji mogu biti
varijabilni (V) i konstantni (C). Svaki teški lanac ima po jedan varijabilan i tri konstantna
imunoglobulinska domena. Svaki laki lanac ima po jedan varijabilan i jedan konstantan
imunoglobulinski domen. Varijabilni Ig domeni receptora su odgovorni za prepoznavanje
antigena. U svakom varijabilnom domenu se nalaze po tri hipervarijabilna domena pod
nazivom CDR petlje. Najveću varijabilnost ima CDR koji se nalazi na prelazu između
varijabilnog i konstantnog domena, i zove se CDR3. Usled svoje velike varijabilnosti, on
najviše učestvuje u vezivanju antigena. Antigeni se za antitela vezuju nekovalentnim
interakcijama (hidrofobnim interakijama, vodoničnim vezama i elektrostatičkim
interakcijama). Delovi antigena koji se prepoznaju od strane antitela se zovu epitopi.
Konformacioni epitopi nastaju kada se aminokiseline antigena, koje u primarnoj strukturi
nisu jedna blizu druge, nađu u blizini nakon što se protein savije u drugu konformaciju.
Antitela poseduju Fab region i Fc region. Fab region obuhvata lake lance i prva dva Ig
domena teških lanaca, odnosno varijabilni i prvi konstantni Ig domen. Fc region obuhvata
ostatak teških lanaca. Fab služi za prepoznavanje i vezivanje antigena, dok Fc služi da aktivira
različite efektorske mehanizme (ali isključivo nakon aktivacije Fab regiona, odnosno nakon
prepoznavanja antigena). Između Fab i Fc regiona antitela se nalazi zglob. To omogućava Fab
regionima svakog antitela da se pomeraju nezavisno od Fc regiona i da na taj način vežu
antigene koji su međusobno udaljeni.

TCR (T ćelijski receptori za antigene) su membranski molekuli koji se sastoje iz α i β lanca

(heterodimerni su). Svaki lanac ima po jedan unutarćelijski, jedan transmembranski i dva
vanćelijska domena, a to su varijabilni i konstantni domen. TCR mogu prepoznati samo
peptidne antigene i to samo u sklopu MHC molekula. U varijabilnim domenima oba lanaca se
nalaze CDR petlje, od kojih CDR3 ima najveću ulogu u prepoznavanju anigena jer ima najveću
varijabilnost. Dakle, oba lanca učestvuju u prepoznavanju antigena, jer oba lanca poseduju
po jedan varijabilni domen sa po tri CDR petlje, od kojih je CDR3 najvažnija.
15. Koji mehanizmi doprinose raznolikosti antitela i TCR molekula i koji
doprinose u najvećoj meri ovim raznolikostima?
Antitela (imunoglobulini) se dele u 5 različitih klasa tj. izotipova: IgM, IgD, IgG, IgE i IgA.
Ovakva podela je napravljena usled postojanja različitih tipova teških lanaca koji ih čine, a to
su μ, δ, γ, ε i α (budući da tip teškog lanca određuje izotip antitela). Svaki izotip
imunoglobulina ima različite osobine i efektorske funkcije. Na naivnim T-limfocitima se
ispoljavaju IgM i IgD, a nakon aktivacije i diferencijacije naivnih T-limfocita doći će do
promene tipa teškog lanca, usled čega će doći do promene izotipa antitela. Postoje dva tipa
lakih lanaca, a to su κ i λ. Ovi laki lanci se međusobno razlikuju po svojim konstantnim
domenima. I jedan i drugi tip mogu formirati kompleks sa bilo kojim tipom teškog lanca.
Međutim, tip lakog lanca ostaje nepromenjen iako može doći do promene teškog. Laki lanci
zajedno sa teškim formiraju antigen-vezujuću površinu, ali samo teški lanci imaju efektorsku
funkciju.

U procesu sazrevanja B i T limfocita najpre nastaje veliki broj limfocita od kojih svaki ima
različit antigenski receptor, a zatim selekcijom budu odabrani samo oni limfociti sa
funkcionalnim receptorom. Prepoznavanje antigena od strane limfocita je proces koji se
dešava nakon ekspresije antigenskog receptora i zato prepoznavanje antigena ne utiče na
proces nastajanja raznolikih receptora. Imunski sistem je tokom evolucije razvio mehanizam
za nastanak raznolikih receptora korišćenjem ograničenog broja gena. Taj mehanizam se
naziva somatska rekombinacija. Na taj način nastaje kombinatorna raznolikost usled
korišćenja različitih genskih segmenata V, D, J domena u različitim klonovima limfocita.

Suština procesa rekombinacije α-lanca/lakih lanaca:

Najpre se određeni genski segment koji pripada domenu V kombinuje (VJ rekombinacijom)
sa genskim segmentom iz domena J, pri čemu nastaje VJ. Transkript VJ se nakon obrade
spaja sa egzonom C domena.

Suština procesa rekombinacije β-lanca/teških lanaca:

Genski segment iz domena D kombinuje sa genskim segmentom iz domena J, a zatim se sa
nastalim kompleksom DJ kombinuje jedan genski segment iz domena V, pri čemu nastaje
VDJ čiji se transkript nakon obrade RNK spaja sa egzonom C domena.

Osim kombinatorne raznolikosti koja daje različite kombinacije tj. varijante teških i lakih
lanaca, postoji i spojna raznolikost. Ona nastje usled promena u redosledu nukleotida na
spojevima između genskih segmenata V, D, J domena (koji se kombinuju u VDJ
rekombinaciji). Usled spojne raznolikosti javlja se velika varijabilnost CDR3 petlje koja je
najvažnija za prepoznavanje antigena. Dakle, spojna raznolikost u još većoj meri doprinosi
raznolikostima antigenskih receptora. Spojna raznolikost nastaje dejstvom egzonukleaza
(uklanjaju nukleotide na mestima rekombinacije), TdT transferazama (proces slučajnog
dodavanja nukleotida na mestima spajanja domena V,D,J) ili proteinima nehomologne
rekombinacije.
Nakon susreta sa antigenom, od strane pomoćničkih T-ćelija se produkuju citokini i CD40 L.
Ove supstance pretstavljaju signale za B-limfocite koji mogu indukovati promenu tipa teškog
lanca, a samim tim i izotipa antitela. Kako se tipovi teških lanaca razlikuju samo u
konstantnim regionima, ova promena podrazumeva samo promenu C domena. Novi izotip
teškog lanca ostaje iste specifičnosti kao i pre, zato što nije došlo do promene VDJ egzona,
već samo C. Ova rekombinacija se zove switch recombination. U njoj glavnu ulogu ima AID
rekombinaza. Suština switch rekombinacije: Uzvodno od svakog C nalazi se S region (region
promene). U naivnim B-limfocitima se eksprimira IgM, što znači da je sa VDJ spojen Cμ
region. Na primer, da bi došlo do promene iz IgM u IgG, sa VDJ mora biti spojen Cγ. To se
dešava kada se signalima (sa T ćelija) pokrene transkripcija Cγ, nakon čega će doći do
spajanja Sγ regiona promene (koji je uzvodno od Cγ) sa VDJ. Pri ovoj kombinaciji dolazi do
isecanja Sμ, Cμ i Sγ.

Proces u kome se afinitet antitela ka proteinskom antigenu povećava pri ponovljenom ili
produženom susretu sa antigenom jeste sazrevanje afiniteta. Ovaj proces se dešava usled
nastanka tačkastih mutacija i to u hipervarijabilnim CDR petljama. Na ovaj način nastaju razni
klonovi B-limfocita sa različitim afinitetom, usled čega je moguća selekcija onih sa
najkorisnijim receptorima. Enzim AID i u ovom procesu ima važnu funkciju, jer generiše
tačkaste mutacije u CDR petljama varijabilnih domena.

16. Koji su kontrolni mehanizmi u toku sazrevanja limfocita koji obezbeđuju

preživljavanje korisnih limfocita? Šta je pozitivna i negativna selekcija i koji je
njihov značaj?
U procesu sazrevanja B i T limfocita najpre nastaje veliki broj limfocita od kojih svaki ima
različit antigenski receptor, a zatim selekcijom budu odabrani samo oni limfociti sa
funkcionalnim receptorom. Prepoznavanje antigena od strane limfocita je proces koji se
dešava nakon ekspresije antigenskog receptora i zato prepoznavanje antigena ne utiče na
proces nastajanja raznolikih receptora. Imunski sistem je tokom evolucije razvio mehanizam
za nastanak raznolikih receptora korišćenjem ograničenog broja gena.

U kostnoj srži sazrevaju zajednički limfoidni progenitori i usmeravaju se ka B ili T ćelijskoj lozi.
Nastavak sazrevanja ka T-ćelijskoj lozi se odigrava u timusu, dok progenitori budućih B-ćelija
ostaju u kostnoj srži. Preživljavanje i proliferaciju najranijih prekursora limfocita stimulišu
faktori rasta, koje stvaraju ćelije kostne srži i timusa. Tokom sazrevanja, limfociti prolaze kroz
nekoliko faza selekcije kako bi preživeli samo najkorisniji limfociti, tj. oni čija je antigenska
specifičnost najkorisnija. Prva kontrolna tačka u sazrevanju omogućava preživljavanje onih
pre-limfocita i nezrelih limfocita koji eksprimiraju antigenski receptor, dok oni koji ne
eksprimiraju umiru apoptozom. Rearanžiranje gena (rekombinacija) prilikom koje nastaju
raznovrsni antigenski receptori je slučajan proces, tako da je potrebna selekcija koja
omogućava da prežive samo one ćelije sa funkcionalnim antigenskim receptorima.
Da bi se sačuvale funkcionalne nezrele T-ćelije, moraju biti selektovane da prežive samo one
koje prepoznaju MHC molekul u timusu. To je pozitivna selekcija i ona omogućava da te
ćelije, koje prežive, prepoznaju iste molekule MHC i van timusa, odnosno na antigen-
prezentujućim ćelijama. Međutim, neki T-limfociti će u timusu jako prepoznati sopstvene
peptidne antigene u okviru sopstvenih MHC molekula ili sopstvene MHC molekule nezavisno
od peptida. Takve potencijalno opasne T-ćelije se moraju ukloniti jer bi mogle dovesti do
pokretanja autoimunskog odgovora. Uklanjanje ovih T-limfocita se dešava u negativnoj
selekciji. Na taj način iz nezrelih nastaju zreli naivni T-limfociti, koji će iz timusa migrirati ka
perifernim limfnim organima u potrazi za antigenom.

Selekcija B-limfocita je najpre pozitivna, zasnovana na preživljavanju onih B-limfocita koji su

eksprimirali antigenske receptore. Zatim se dešava negativna selekcija, koja se zasniva na
ispravci receptora i ćelijskoj smrti po tipu apoptoze. Ukoliko antigenski receptor visokim
afinitetom veže antigen koji se nalazi u kostnoj srži, to može indukovati ispravku receptora. U
ovoj situaciji dolazi do nove rekombinacije usled koje će nastati novi laki lanac (dakle, dešava
se nova VJ rekombinacija). Neke B-ćelije mogu usled prepoznavanja antigena umreti
procesom apoptoze. Ti antigeni su uglavnom sopstveni antigeni koji su, osim u kostnoj srži,
rasprostranjeni svuda u organizmu.

17. Koje komponente ulaze u sastav TCR kompleksa? Koje od tih komponenti
prepoznaje antigen, a koje su odgovorne za prenos aktivacionog signala?
Za pokretanje imunskog odgovora neophodno je da više receptora na T-ćeliji prepozna
ligande na antigen-prezentujućoj ćeliji. T-ćelijski receptor za antigen (TCR) može prepoznati
isključivo peptidni antigen i to u sklopu MHC molekula. Osim peptidnog antigena, prepoznaju
se i aminokiselinski ostaci koji se nalaze oko udubljenja za vezivanje peptida na MHC
molekulu. Za te delove MHC molekula će se vezati koreceptori T-ćelija, a to su CD4 ili CD8 i
oni pomažu da se u ćeliji isporuče signali. Veza između T-ćelije i APĆ mora biti dovoljno čvrsta
i mora trajati dovoljno dugo da bi se pokrenuo odgovarajući odgovor, a to omogućavaju
adhezivni molekuli. Sama APĆ, osim peptidnim antigenom, stimuliše T-ćelijski odgovor putem
svojih kostimulatora koji se potom vezuju za kostimulatorne receptore na T-ćeliji. Važnu
ulogu u pojačavanju T-ćelijskog odgovora imaju citokini.

T-ćelijski receptor (TCR) nije sposoban sam po sebi da sprovodi signale u ćeliju, pa su
potrebni i dodatni molekuli koji će obavljati tu funkciju, a to su 3 proteina CD3 i 2 zeta lanca
(ζ). Svi zajedno čine TCR kompleks. Struktura CD3 proteina i zeta lanaca je ista u svim T-
ćelijama, dok se T-ćelijski receptor razlikuje. Dakle, ulogu u prepoznavanju peptidnog
antigena ima TCR, dok ostale komponente TCR kompleksa učestvuju u ćelijskoj signalnoj
transdukciji. Proteini CD3 i zeta lanci sadrže ITAM sekvence (aktivacioni motivi) koji su ključni
za sprovođenje signala poreklom od antigena u ćeliju. Za početak aktivacije T-limfocita su
važni koreceptori, koji prvi prepoznaju MHC molekul (prepoznaju nepolimorfne delove oko
udubljenja MHC molekula, čije je prepoznavanje važno za uspostavljanje pravilne interakcije,
tako da CD4 prepoznaju MHC molekul klase II, dok CD8 koreceptori prepoznaju MHC
molekul klase I). Nakon što se desi ovo prepoznavanje od strane koreceptora, tirozin kinaza
Lck se dovodi u blizinu ITAM sekvenci i fosforiliše ih. Ovako fosforilisane ITAM sekvence
postaju meta vezivanja tirozin kinaze ZAP-70. Zatim Lck kinaza fosforiliše i kinazu ZAP-70,
usled čega se ova kinaza aktivira. Aktivna ZAP-70 će fosforilisati razne nishodne, adapterske
proteine i enzime u blizini TCR kompleksa, čime će se započeti signalna transdukcija.

18. Šta su akcesorni molekuli i kakva im je funkcija u aktivaciji T limfocita? Šta je

kostimulacija? Kakav je fizioloski značaj kostimulacije? Koji receptor-ligand
parovi su najvažniji za kostimulaciju?
Odgovor na 1. pitanje je u prethodnom.

Kostimulacija

Za potpunu aktivaciju T-limfocita, neophodno je da T-limfocit, osim antigena, prepozna i

kostimulatore koji se nalaze na antigen-prezentujućoj ćeliji. Kostimulatori obezbeđuju T-
limfocitu signale koji deluju u saradnji sa antigenskom stimulacijom. Najbolje proučeni
kostimulatori su B7-1 i B7-2. Receptor za B7 kostimulatore se nalazi na T-limfocitu i naziva se
CD28. Ekspresiju kostimulatora od strane APĆ stimulišu upravo mikroorganizmi, odnosno
njihova ekspresija se povećava nakon susreta APĆ sa mikroorganizmom. Dakle, fiziološki
značaj kostimulacije jeste obezbeđivanje neophodnog signala čiji uzrok jeste susret APĆ sa
mikroorganizmom, protiv kog se pokreće imunski odgovor.

Osim mikroba, na ekspresiju kostimulatora može uticati i sama T-ćelija. Naime, T-limfociti
produkuju ligand CD40, koji se zatim vezuje za APĆ. Nakon vezivanja CD40 liganda za APĆ,
dolazi do povećanja ekspresije B7 kostimulatora, ali i citokina koji će imati važnu ulogu u
diferencijaciji T-limfocita u efektorski T-limfocit.

19. Koji citokin je najvažniji za proliferaciju (klonsku ekspanziju) T limfocita?

Zašto antigen specifični T limfociti proliferišu u većoj meri nego T limfociti koji
nisu aktivirani antigenom?
Prepoznavanje antigena i kostimulatora od strane T-limfocita kulminiraju aktivacijom i
ekspanzijom (tj. proliferacijom) antigen-specifičnih klonova T-limfocita (klonskom
ekspanzijom), kao i diferencijacijom u efektorske i memorijske T-limfocite, koja se dešava u
isto vreme. Ove procese regulišu citokini koji su produkovani od strane APĆ i od strane T-
limfocita a zatim deluju autokrino na T-limfocit.

U adaptivnoj imunosti citokine uglavnom sekretuju CD4 + T-limfociti. Nekoliko sati nakon
aktivacije, CD4+ T-limfociti proizvode citokin IL-2 (interleukin 2). Aktivacija CD4 + T-limfocita
stimuliše i ekspresiju receptora za IL-2 sa visokim afinitetom. Prema tome, IL-2 ostvaruje
autokrino dejstvo. Naivni T-limfociti, koji još uvek nisu aktivirani, imaju receptor za IL-2 koji
sadrži dva lanca (β i γ). Veći afinitet ovog receptora se postiže ekspresijom još jednog lanca
ovog receptora (α lanac), do čega dolazi nekoliko sati nakon aktivacije naivnog T-limfocita.
Osnovna funkcija citokina IL-2 jeste stimulisanje preživljavanja i proliferacije T-limfocita, što
dovodi do povećanja broja antigen-specifičnih T-ćelija. Iz tog razloga naivni T-limfociti (koji
još uvek nisu aktivirani i ne mogu sa velikim afinitetom vezati IL-2) ne proliferišu kao antigen-
specifični T-limfociti.

Nakon aktivacije T-limfocita antigenom i kostimulatorima, u roku od 1-2 dana se dešava

proliferacija T-limfocita. Ovakva proliferacija omogućuje ekspanziju onih T-limfocita sa
antigen-specifičnim receptorima, odnosno klonsku ekspanziju antigen-specifičnih T-ćelija.
Ekspanzija CD8+ T-limfocita je oko 100-1000 puta veća. Razlog tome su različite funkcije ovih
ćelija. Naime, CD8+ T-limfociti su citotolitičke (CTL) efektorske ćelije koje direktno ubijaju
zaražene ćelije, prema tome, za ubijanje velikog broja zaraženih ćelija je potreban i veliki broj
CTL ćelija. Suprotno tome, svaka efektorska CD4 + T-ćelija sekretuje citokine koji mogu
aktivirati veliki broj drugih ćelija, tako da je za efektivnost CD4 + T-ćelija dovoljna i relativno
mala brojnost.

21. Kako se aktiviraju CD8+ T limfociti? Koji signali su potrebni da bi se CD8 + T

limfocit diferencirao u CTL? Na koji način CTL limfociti ubijaju inficirane ćelije?
CD8+ T-limfociti se aktiviraju prepoznavanjem antigena, kostimulatora, a zavisi od citokina
pomoćničkih CD4+ T-ćelija. Za aktivaciju CD8+ T-limfocita često je neophodna unakrsna
prezentacija antigena, odnosno prezentacija antigena poreklom iz citosola zaražene ćelije na
dendritskim ćelijama. Za potpunu diferencijaciju u efektorske CTL i memorijske ćelije, nekada
je neophodno da se u isto vreme aktiviraju i pomoćnički CD4+ T-limfociti. Prilikom unakrsne
prezentacije antigena, od strane dendritskih ćelija, pomoćnički CD4+ T-limfociti i CD8+ T-
limfociti dolaze u blizinu, usled toga što jedna ista APĆ može prikazati virusne antigene u
sklopu molekula MHC I (ukoliko su citosolni) ili u sklopu molekula MHC II (kada je reč o
onima iz vezikula). U tom trenutku, pomoćnički CD4+ T-limfociti proizvode citokine koji
pomažu CD8+ T-limfocitima da se aktiviraju. Takođe, pomoćnički CD4+ T-limfociti mogu da
aktiviraju samu APĆ tj. dendritsku ćeliju i da tako pojačaju stimulatorno dejstvo dendritske
ćelije na aktivaciju CD8+ T-limfocita.
Efektorski CD8+ T-limfociti (CTL) prepoznaju peptidni antigen isključivo u sklopu MHC
molekula I klase, što je u skladu sa njihovom funkcijom da ubijaju zaražene i tumorske ćelije.
Na taj način one uništavaju i rezervoar infekcije u organizmu. Najpre koreceptorom CD8 i
TCR kompleksom prepoznaju kompleks antigen-molekul MHC. Na mestu ovog kontakta
stvara se imunološka sinapsa (na membrani CTL-a su grupisani signalni proteini oko kojih su
LFA-1 integrini; sa druge strane svi oni se vezuju za svoje odgovarajuće ligande na APĆ).
Prepoznavanje antigena dovodi do egzocitoze granula u imunološku sinapsu, čime se
izbacuje njihov citotoksični sadržaj. Za razliku od aktivacije naivnih T-limfocita, za aktivaciju
diferenciranih nije potrebna kostimulacija ili pomoć CD4+ T-ćelija. Sadržaj granula je
citotoksičan jer, između ostalog, sadrži enzime perforin i granzim. Perforin je enzim koji
narušava integritet membrane ciljne ćelije, što će omogućiti lakšu isporuku granzima.
Granzim je enzim granula koji unutar ciljne ćelije seče proapoptotske kaspaze i tako ih
aktivira, što rezultuje pokretanjem apoptoze u ciljnoj ćeliji. Kada se dogodi apoptoza ciljne
ćelije, njeni ostaci se uklanjaju fagocitozom. Citotoksičnu ulogu ima takođe i Fas ligand. To je
ligand koji se vezuje za tkz. receptore smrti ili Fas receptore na ciljnoj ćeliji. Deluje tako što
pokreće kaspaze i izaziva apoptozu koja je nezavisna od delovanja granzima.

22. Koji su najvažniji biohemijski putevi prenosa signala aktivacije i proizvodi

transkripcionih faktora u aktivaciji T i B limfocita?
Najvažniji biohemijski putevi prenosa signala u aktivaciji T-limfocita

Kalcijum-NFAT put je biohemijski put koji započinje aktivacijom Itk kinaze. Ova kinaza
aktivira fosfolipazu C (PLC) što će dovesti do prevođenja fosfatidilinozitol (4,5) difosfata (PIP 2)
u inozitol trifosfat (IP3) i diacil glicerol (DAG). IP3 se zatim vezuje za svoje receptore na
membranama ER-a i mitohondrija, što dovodi do otpuštanja kalcijuma iz njih u citosol. U
odgovoru na gubitak kalcijuma iz unutarćelijskih rezervoara, otvaraju se kanali za kalcijum na
plazma membrani i povećava se influks kalcijuma. Povišena koncentracija Ca 2+ u citosolu će
dovesti do aktivacije fosfataze kalcineurin. Ova fosfataza uklanja fosfatne grupe sa tkz.
nuklearnog faktora aktiviranih T-limfocita (NFAT) čime se ovaj faktor aktivira i translocira u
nukleus. U nukleusu NFAT aktivira promotore gena za citokin IL-2 (koji je faktor rasta T-
ćelilja), kao i promotore gena za njegov receptor.

Ras/Rac – MAP kinaza put započinje tako što kinaza ZAP-70 aktivira adapterske proteine u
blizini TCR kompleksa. To izaziva promenu GDP za GTP kod molekula Ras ili Rac. Ovako
aktivirani Ras-GTP / Rac-GTP će aktivirati MAP kinaze. Terminalne MAP kinaze (kao što su
ERK ili JNK), stimulišu ekspresiju c-Fos proteina i fosforilaciju c-Jun proteina. Proteini c-Fos i
fosforilisani c-Jun će zajedno formirati aktivacioni protein 1, koji odlazi u nukleus i pojačava
ekspresiju gena u T-limfocitu.
PKC θ – NF-κB put započinje aktivacijom PLC koja prevodi PIP2 u IP3 i DAG. Diacilglicerol
(DAG) će zatim aktivirati protein kinazu C izoforme θ (PKC θ). PKC θ će zatim, pomoću
adapterskih proteina, aktivirati nuklearni faktor κB (NF-κB), koji je ustvari transkripcioni
faktor.

PI-3 kinaza učestvuje u biohemijskom putu aktivacije tako što fosforiliše PIP 2, zbog čega
nastaje PIP3. PIP3 aktivira Akt kinazu (protein kinazu B) koja će aktivirati mTOR signalni put.
Ovaj signalni put stimuliše preživljavanje i proliferaciju T-limfocita.

Najvažniji biohemijski putevi prenosa signala u aktivaciji B-limfocita

Kada jedan antigen sa više epitopa veže nekoliko susednih Ig molekula na B-ćeliji (BCR-ova),
onda se Ig molekuli međusobno približe i unakrsno povežu. Ovo se dešava i u slučaju kada
agregati antigena vežu nekoliko susednih Ig molekula. U slučaju da je reč o jednom antigenu
sa više epitopa, neophodno je da sadrži niz identičnih epitopa. Sami BCR receptori (tj. Ig
molekuli na B-limfocitu) ne mogu da prenesu signal poreklom od antigena (baš kao što ne
mogu ni TCR). Zato je neophodno da im se pridruže dva proteina Igα i Igβ čime se formira
BCR kompleks. Ovi molekuli sadrže ITAM aekvence (kao i CD3 proteini i zeta lanci). Nakon
vezivanja antigena i približavanja BCR-ova, kinaze će fosforilisati ITAM sekvence u
molekulima Igα i Igβ (baš kao što rade Lck kinaze kod TCR). Ovako fosforilisane ITAM
sekvence postaju meta vezivanja tirozin kinaze Syk (analog kinazi ZAP-70). Zatim kinaza koja
je fosforilisala ITAM fosforiliše i kinazu kinazu Syk, usled čega se ova kinaza aktivira. Aktivna
Syk kinaza će fosforilisati razne nishodne, adapterske proteine i enzime u blizini BCR
kompleksa, čime će se započeti signalna transdukcija. U signalnoj transdukciji će se, između
ostalog regrutovati i transkripcioni faktori, što će dovesti do proliferacije i diferencijacije
naivnih B-limfocita u efektorske.

20. Koje su najvažnije podgrupe CD4 + T-limfocita, kako nastaju, koje su im

funkcije i po čemu se razlikuju i koja je njihova uloga u odbrani od različitih
vrsta infektivnih patogena? Kojim mehanizmima CD4+ efektorski T-limfociti
aktiviraju druge leukocite?
Analizom citokina koje produkuju, efektorske CD4+ pomoćničke T-ćelije (helper T cells - Th)
su podeljene u subpopulacije: Th1, Th2, Th17, Tfh.

Th1 ćelije stimulišu fagocite da ubiju ingestirane mikrobe. To čine produkcijom IFN-γ (koga
setimo se, takođe produkuju i NK ćelije i na isti način stimulišu makrofage). Osim IFN-γ, koji je
glavni interferon Th1 ćelija, ove ćelije produkuju i CD40 ligand, koji se takođe vezuje za svoje
receptore na makrofagu i aktivira ga zajedno sa IFN-γ. Ovo je klasičan način aktivacije
makrofaga, a ovako aktiviran makrofag se zove M1. (Podsetnik nevezano za to: ligand CD40
je takođe važan i u stimulaciji dendritskih APĆ da produkuju B7 kostimulatore kao i citokine).
Kada se fagocit (makrofag) aktivira, u njemu se stvaraju ROS (reaktivne kiseonične vrste), NO
(azot-monoksid) i aktiviraju lizozomalne proteaze. Krajnji rezultat ovih procesa je uništavanje
mikroba ingestiranog od strane makrofaga.

Kada naivni CD4+ T-limfocit (dakle, onaj koji još uvek nije diferenciran u efektorsku Th ćeliju)
prepozna antigen poreklom od mikroba, on u isto vreme prepoznaje IFN-γ, IL-12 i IFN I (zato
što NK ćelije u odgovoru na mikrob proizvode IFN-γ, makrofagi proizvode IL-12, a IFN I se
proizvodi u odgovoru na virusne infekcije). IFN-γ i IL-12 aktiviraju transkripcione faktore Stat
1 i Stat 4, dok citokin IFN I i antigeni zajedno aktiviraju transkripcioni faktor T-bet. Sve ovo će
dovesti do diferencijacije naivne u efektorsku Th1 ćeliju i produkcije IFN-γ.

Th2 ćelije stimulišu uništavanje helminata (parazitskih crva), koji nisu dovoljno malih
dimenzija da izazovu fagocitozu. Osnovni citokini pomoću kojih deluju Th2 ćelije IL-4, IL-5, IL-
13. Antigene helminata, osim Th2, prepoznaju i Tfh ćelije. Zapravo, najpre se dešava
prepoznavanje antigena helminata od strane Tfh ćelije i produkcija IL-4. Ovaj citokin će
stimulisati nastanak IgE antitela, koja zatim oblažu helminate. Za Fc delove IgE antitela se
vezuju eozinofili. Th2 zatim produkuju IL-5 koji se vezuju za eozinofile i aktiviraju ih. Eozinofili
zatim oslobađaju sekret svojih granula koji je toksičan i ubija helminate. Th2 takođe
produkuju i IL-13 koji pospešuje crevnu peristaltiku i ličenje mukoze (na taj način se ostaci
helminata izbacuju iz creva). Antitela IgE, osim što oblažu helminate, takođe aktiviraju
mastocite. Mastociti su važni za proces zapaljenja i aktiviraju proteaze koje razlažu toksine
eozinofila (na taj način se sprečava prekomerno i toksično dejstvo eozinofila). Takođe, IL-4 i
IL-13 aktiviraju makrofage na alternativan način čime nastaju M2 makrofagi. Oni imaju ulogu
u regeneraciji tkiva. Th2 ćelije učestvuju i u alergijskim reakcijama.

Naivne CD4+ T-ćelije se diferenciraju u Th2 ćelije nakon što prepoznaju antigen i IL-4. Antigen
i IL-4 će aktivirati transkripcioni faktor GATA-3, dok će IL-4 aktivirati transkripcioni faktor Stat
6.

Th17 ćelije nastaju u odgovoru na antigene ekstracelularnih bakterija i gljivica. Izazivaju

zapaljensku reakciju (iako su deo adaptivnog imuniteta) tako što privlače monocite i
neutofile. Glavni citokini kojima deluju su IL-17 i IL-22. IL-17 stimuliše stvaranje hemokina,
koji privlače leukocite, dok IL-22 vrše reparaciju tkiva. Th17 ćelije takođe luče i defenzine,
koji deluju kao prirodni antibiotici organizma. Ove ćelije su posebno važne u epitelnim
barijerama.

Kada dendritska ćelija prepozna peptidoglikane bakterija i glikane gljiva, ona prikazuje te
antigene naivnoj CD4+ T-ćeliji. Osim toga APĆ sekretuje i IL-1, IL-6 i IL-23. Citokini IL-6 i IL-23
aktiviraju transkripcioni faktor Stat 3. Citokini i TGF β* aktiviraju transkripcioni faktor ROR γt.
Sve to dovodi do diferencijacije T-limfocita u efektorsku Th17 ćeliju.

*Citokin TGF β je snažan inhibitor imunskog odgovora, ali u saradnji sa IL-1 i IL-6 podstiče
razvoj Th17 ćelija.
23. Koji su tipovi imunskih reakcija posredovanih T limfocitima za eliminaciju
mikroorganizama sekvestrirani u vezikulama fagocita i mikroorganizama koji
preživljavaju u citoplazmi inficiranih ćelija domaćina?
Postoje dva tipa reakcija celularne imunosti. Efektorski CD4+ T-limfocirti prepoznaju antigene
poreklom od fagocitovanih mikroorganizama (koji su potom dospeli u vezikule fagocita) tako
što prepoznaju MHC molekule II klase (u okviru kojih se ti antigeni prezentuju). Efektorski
CD8+ T-limfocirti prepoznaju citosolne antigene (poreklom od mikroorganizama koji
preživljavaju u citosolu) tako što prepoznaju MHC molekule I klase (u okviru kojih se ti
antigeni prezentuju). U adaptivnoj imunosti, makrofag se može aktivirati pomoću Th1 ćelije
ili pomoću efektorskih CD8+ T-limfocita (citotoksičnih tj. CTL). U oba slučaja se aktiviraju
pomoću IFN-γ (opisano u prethodnom odgovoru). Sa druge strane, CTL odgovaraju na
citosolne antigene zaraženih ćelija i direktno ih ubijaju koristeći perforin, granzim ili Fas
ligand (opisano u odgovoru na pitanje broj 21).

24. Zašto diferencirani T-limfociti, predhodno aktivirani antigenom pretežno

migriraju u tkiva na mestima infekcije, a naivni T-limfociti u limfoidne organe i
kojim se to mehanizmima postiže?
Objašnjenje je u odgovoru na pitenje broj 1.

25. Kojim mehanizama T-limfociti aktiviraju makrofage i kako makrofagi ubijaju

ingestirane mikroorganizme?
Važi isto kao i za 23. pitanje.

26. Koji signali indukuju odgovor B limfocita na proteinske antigene, a koji na

polisaharidne antigene? Koje su najbitnije razlike između primarnog i
sekundarnog humoralnog imunog odgovora na proteinske antigene?
Humoralni imunski odgovor može biti T-zavistan i T-nezavistan. T-zavistan odgovor
podrazumeva učešće pomoćničkih T-limfocita i to je odgovor na proteinske antigene. T-
nezavistan odgovor podrazumeva stvaranje antitela bez učešća T-limfocita, i to je odgovor na
antigene u vidu polisaharida, lipida, nukleinskih kiselina i drugih multivalentnih antigena
(onih koji sadrže ponovke). Antitela stvorena u odgovoru na proteinske antigene imaju veći
stepen promene izotipa i afinitetnog sazrevanja, nego antitela na T-nezavisne antigene,
upravo zato što te procese stimulišu pomoćnički T-limfociti. Takođe, pomoćničke T-ćelije
stimulišu stvaranje dugoživećih plazma ćelija kao i memorijskih ćelija. Dakle, u odgovoru na
proteinske antigene, pod uticajem T-ćelija, stvara se dugotrajan i veoma specijalizovan
imunski odgovor, dok je T-nezavisni odgovor relativno jednostavan i prolazan. Glavni deo T-
zavisnog odgovora stvaraju folikulske B-ćelije, a to znači da stvaraju visokoafinitetna antitela
sa promenjenom klasom i da od njih nastaju dugoživeće plazma ćelije. One se nalaze u
folikulima limfnih organa. Na periferiji bele pulpe u slezini, kao i na ivicama folikula limfnih
čvorova se nalaze B-ćelije marginalne zone. One uglavnom odgovaraju na polisaharidne i
lipidne antigene, što znači da pripadaju T-nezavisnom humoralnom imunitetu. B-1 ćelije,
koje se nalaze u mukozi i peritoneumu, odgovaraju na multivalentne antigene, takođe
pripadaju T-nezavisnom imunitetu, ali se stvaraju spontano, bez imunizacije i pritom stvaraju
prirodna antitela (klase IgM).

Humoralni imunski odgovor koji se stvara tokom prvog izlaganja antigenu se naziva primarni,
dok se imunski odgovor tokom sledećeg izlaganja istom antigenu naziva sekundarni. U
sekundarnom humoralnom imunskom odgovoru na proteinske antigene se stvara više
antitela, izraženije je sazrevanje afiniteta i promena izotoipa teških lanaca u odnosu na
primarni. Ovo je posledica stimulacije od strane pomoćničkih T-ćelija, jer se pri svakom
ponovnom susretu sa proteinskim antigenom povećava broj i aktivnost ovih ćelija.

Primarni humoralni imunski odgovor na proteinske antigene započinje prepoznavanjem

neobrađenog antigena od strane B-ćelija koje se nalaze u perifernim limfoidnim organima.
Ovi B-limfociti imaju antigen-specifične receptore i u stanju su da produkuju nativni antigen,
tako da antitela koja se potom sekretuju mogu prepoznati isti taj nativni antigen. Osim
antigena, za aktivaciju B-limfocita su potrebni i signali urođene imunosti tj. C3d protein.
Aktivacija B-ćelija proteinskim antigenom može da započne proliferaciju, diferencijaciju i
pripremu ćelija da reaguju sa pomoćničkim T-ćelijama.

Aktivirane B-ćelije mogu se diferencirati u memorijske B-ćelije ili u plazmablaste.

Plazmablasti odlaze u cirkulaciju i nastavljaju da produkuju antitela dugo nakon što je
antigen uklonjen, dok memorijske B-ćelije (koje su takođe u cirkulaciji, mukozi i drugim
tkivima) ne luče antitela, ali su sposobne da se ponovo brzo aktiviraju, pri čemu se ostvaruje
brži, jači i efektivniji odgovor, koji se zove sekundarni humoralni imunski odgovor.

27. Kako T-limfociti pomoćnici specifični za neki antigen sarađuju sa B-

limfocitima koji su specifični za isti antigen i stimulišu njihovu proliferaciju i
diferencijaciju, i gde se u limfnom čvoru te interakcije uglavnom dešavaju? Koje
su sličnosti između tih mehanizama i mehanizama aktivacije makrofaga od
strane CD4+ T-limfocita?
T-limfociti, koji su prethodno aktivirani u T-ćelijskoj zoni perifernih limfnih organa
(proteinskim antigenima pomoću dendritskih ćelija), produkuju citokine i ligand CD40
(podsetnik: ligand CD40 je takođe važan i u stimulaciji dendritskih APĆ da produkuju B7
kostimulatore kao i citokine, a takođe je važan u klasičnoj aktivaciji makrofaga). Neki od
ovako aktiviranih T-limfocita postaju pomoćnički T-limfociti i odlaze ka zonama gde se nalaze
B-limfociti. B-limfociti, koji se nalaze u B-ćelijskoj zoni (tj. u folikulima perifernih limfoidnih
organa), aktivirani su istim proteinskim antigenima kao i T-limfociti. Zatim i B-limfociti
počinju da migriraju ka T-ćelijskoj zoni. Dakle, B i T limfociti sada migriraju jedni prema
drugima, a ta migracija je omogućena promenom ekspresije hemokinskog receptora.
Promena ekspresije hemokinskog receptora se dešava pod uticajem antigena kog su obe
ćelije prepoznale. One koje se kreću iz folikula ka T-ćelijskoj zoni smanjuju ekspresiju CXCR5,
a povećavaju ekspresiju CCR7. Obrnuta situacija se dešava kod onih koje migriraju u
suprotnom smeru. Različiti hemokinski receptori prepoznaju različite hemokine, a s obzirom
na to da tip hemokina zavisi od zone limfnog organa, promenom hemokinskog receptora
omogućava se hemotaktična migracija limfocita.

Kada se B i T limfociti (koji su prepoznali isti antigen) susretnu, B-limfociti postaju APĆ za
pomoćničke T-limfocite koji imaju receptor, specifičan za taj antigen. Tako da je ova
interakcija između njih antigen-specifična. B-limfociti prikazuju peptidne delove antigena kog
je prepoznala i B-ćelija ali i pomoćnička T-ćelilja. Ti delovi su ustvari epitopi antigena koji su
obrađeni u B-ćeliji.

Kao što je pomenuto, T-ćelija eksprimira ligand CD40 (CD40L), dok B-ćelija eksprimira
receptor za taj ligand (CD40). Vezivanje CD40 liganda za receptor na B-ćeliji stimuliše
proliferaciju B-limfocita i produkciju Ig antitela. Ovaj proces se naziva izotipsko
prekopčavanje (izotipsko preključivanje). Da bi došlo do stimulacije B-ćelije, ona mora biti
antigen specifična, dakle samo antigen-specifični B-limofociti će biti aktivirani. To omogućava
da se, u odgovoru na dati antigen, produkuju samo ona antitela koja su za njega specifična.

Usled toga što eksprimiraju CXCR5, pomoćničke T-ćelije odlaze ka folikulu. Ove pomoćničke
T-ćelije se zato zovu folikulske pomoćničke T-ćelije, odnosno Tfh. Sa druge strane B-ćelije,
koje se kreću iz folikula, eksprimiraju CCR7 i kreću se ka ekstrafolikulskom prostoru. B-
limfociti takođe eksprimiraju i ligande koji će se vezati za receptor ICOS na pristiglim Tfh
ćelijama. Susret B i T limfocita se dešava na ivici folikula, odakle jedan deo B-ćelija odlazi
zajedno sa Tfh nazad u folikul. U folikulu ćelije Tfh obezbeđuju B-ćelijama signale za
proliferaciju. Mesto gde se u folikulu dešava proliferacija B-ćelija se zove germinativni centar.
U ovom regionu folikula se dešavaju somatske rekombinacije, promena klase tj. izotipa Ig
kao i diferencijacija B-limfocita u plazmablaste (plazma ćelije) i memorijske B-ćelije.
28. Koji signali indukuju promenu klase teških lanaca i kakav je značaj tog
fenomena za odbranu organizma od različitih mikroorganizama? Šta je
afinitetno sazrevanje, kako se indukuje i kako se vrši selekcija preživljavanja
visoko afinitetnih B limfocita?
Da bi odbrana domaćina bila efektivna, imunski sistem treba da stvara različite tipove
(izotipove) antitela u odgovoru na različite patogene. Pomoćničke T-ćelije (Tfh) stimulišu B-
limfocite da promene klasu tj. izotip Ig antitela iz IgM ili IgD u druge izotipove. Na taj način se
B-ćelije (pomoću citokina i CD40L Tfh ćelija) diferenciraju u plazmaplaste koji produkuju
različite tipove antitela. Izotip antitela zavisi od izotipa teškog lanca koji ga čini. Nastanak
novog izotipa teškog lanca se dešava u procesu koji se zove switch recombination. Ovaj
fenomen indukuju Tfh svojim citokinima i CD40 liganadom.

Nakon susreta sa antigenom, od strane pomoćničkih T-ćelija se produkuju citokini i CD40 L.

Ove supstance pretstavljaju signale za B-limfocite koji mogu indukovati promenu tipa teškog
lanca, a samim tim i izotipa antitela. Kako se tipovi teških lanaca razlikuju samo u
konstantnim regionima, ova promena podrazumeva samo promenu C domena. Novi izotip
teškog lanca ostaje iste specifičnosti kao i pre, zato što nije došlo do promene VDJ egzona,
već samo C. Ova rekombinacija se zove switch recombination. U njoj glavnu ulogu ima AID
rekombinaza. Suština switch rekombinacije: Uzvodno od svakog C nalazi se S region (region
promene). U naivnim B-limfocitima se eksprimira IgM, što znači da je sa VDJ spojen Cμ
region. Na primer, da bi došlo do promene iz IgM u IgG, sa VDJ mora biti spojen Cγ. To se
dešava kada se signalima (sa T ćelija) pokrene transkripcija Cγ, nakon čega će doći do
spajanja Sγ regiona promene (koji je uzvodno od Cγ) sa VDJ. Pri ovoj kombinaciji dolazi do
isecanja Sμ, Cμ i Sγ.

Značaj ovog fenomena se ogleda u promeni efektorskih mehanizama koji se pokreću u

humoralnom imunskom odgovoru sa promenom klase teškog lanca (tj. klase antitela).
Naime, pošto se Fc region antitela sastoji iz teških lanaca, onda će se, sa promenom klase
teškog lanca, i sam Fc region antitela promeniti. Taj novonastali Fc region će se vezati za
drugačiji tip Fc receptora, a samim tim pokrenuće se drugačiji efektorski mehanizmi.

Proces u kome se afinitet antitela ka proteinskom antigenu povećava pri ponovljenom ili
produženom susretu sa antigenom jeste sazrevanje afiniteta. Ovaj proces se dešava usled
nastanka tačkastih mutacija i to u hipervarijabilnim CDR petljama. Na ovaj način nastaju razni
klonovi B-limfocita sa različitim afinitetom, usled čega je moguća selekcija onih sa
najkorisnijim receptorima. Enzim AID i u ovom procesu ima važnu funkciju, jer generiše
tačkaste mutacije u CDR petljama varijabilnih domena (tako što zamenjuje citozin u uracil).
Ove mutacije su veoma učestale, pa se zato nazivaju hipermutacije.

B-ćelije (u kojima se odigrala hipermutacija) mogu da vežu proteinski antigen (koji je

slobodan ili izložen na folikulskim dendritskim ćelijama), da ga unesu, obrade i prezentuju
Tfh ćelijama. Ovakve ćelije će dobiti signale za preživljavanje od strane Tfh i nastaviće da
produkuju Ig molekule specifične za taj antigen. One koje su doživele hipermutaciju, a ne
prepoznaju antigen, ne mogu dobiti signale za preživljavanje od Tfh ćelija i one umiru
apoptozom. Kako su hipermutacije nasumični procesi, neke od njih će oformiti bolje
receptore, a neke slabije, prema tome, one koje ne prepoznaju antigen umiru. Na ovaj način
je izvršena selekcija preživljavanja samo onih B-limfocita koji su visokoafinitetni, tj. onih B-
ćelijskih klonova koji imaju najkorisnije receptore za antigen. Što infekcija duže traje, to
nastaje više B-ćelija (u germinativnom centru), a sve je manje prisutnih antigena. To znači da
će samo one B-ćelije sa visokoafinitetnim antigenskim receptorima da prepoznaju antigen i
prezentuju ga Tfh ćeliji, a to znači da će samo one preživeti. Na taj način se dešava proces
sazrevanja afiniteta.

29. Koje su karakteristike humoralnog imunog odgovora na polisaharide, lipide i

nukleinske kiseline? Koji tipovi bakterija uglavnom stimulišu ovakav tip
humoralnog imuniteta?
Podsetnik iz odgovora na 26. pitanje:

Humoralni imunski odgovor može biti T-zavistan i T-nezavistan. T-zavistan odgovor

podrazumeva učešće pomoćničkih T-limfocita i to je odgovor na proteinske antigene. T-
nezavistan odgovor podrazumeva stvaranje antitela bez učešća T-limfocita, i to je odgovor
na antigene u vidu polisaharida, lipida, nukleinskih kiselina i drugih multivalentnih antigena
(onih koji sadrže ponovke). U odgovoru na proteinske antigene, pod uticajem T-ćelija, stvara
se dugotrajan i veoma specijalizovan imunski odgovor, dok je T-nezavisni odgovor relativno
jednostavan i prolazan. Na periferiji bele pulpe u slezini, kao i na ivicama folikula limfnih
čvorova se nalaze B-ćelije marginalne zone. One uglavnom odgovaraju na polisaharidne i
lipidne antigene, što znači da pripadaju T-nezavisnom humoralnom imunitetu. B-1 ćelije, koje
se nalaze u mukozi i peritoneumu, odgovaraju na multivalentne antigene, takođe pripadaju
T-nezavisnom imunitetu, ali se stvaraju spontano, bez imunizacije i pritom stvaraju prirodna
antitela (klase IgM).

Mnoge bakterije poseduju kapsule bogate polisaharidima, pa je imunski odgovor protiv

ovakvih bakterija uglavnom posredovan antitelima koja se vezuju za njih, što spada u T-
nezavistan humoralni imunski odgovor. T-nezavisni odgovor se postiže tako što multivalentni
antigeni uzrokuju obimno unakrsno povezivanje BCR-ova i to dovodi do aktivacije B-
limfocita, njihove proliferacije i diferencijacije (bez potrebe za Tfh ćelijama). Takođe, do
aktivacije može doći ukoliko se aktivira sistem komplementa koga aktiviraju upravo
mikroorganizmi tj. uglavnom njihovi polisaharidni delovi (C3d komponenta komplementa
koja oblaže mikrob omogućava aktivaciju CR2 receptora na B-ćeliji, čime se povećava
fosforilacija ITAM sekvenci Igα i Igβ kompleksa BCR). Takođe, mnogi T-nezavisni antigeni
(polisaharidi, lipidi i nukleinske kiseline) akitviraju TLR receptore (urođena imunost), usled
čega se omogućavaju signali za aktivaciju B-ćelija.
30. Koji su regioni na molekulu antitela uključeni u funkcije antitela? Koje su
funkcije antitela? Objasniti mehanizme tih funkcija.
Diferencirane B-ćelije koje produkuju antitela mogu otići u cirkulaciju i tada se zovu
plazmablasti (plazma ćelije). Neke od njih mogu otići u kostnu srž (tada postaju dugoživeće
plazma ćelije), a neke ostaju u perifernim limfnim organima. Ukoliko dođe do infekcije,
antitela plazma ćelija odlaze na mesto infekcije. Antitela imaju ulogu da se vežu za
mikroorganizam i spreče ga da uđe u ćeliju. Imaju takođe ulogu da neutralizuju mikrobne
toksine, a na taj način ih sprečavaju da oštete ćeliju. Antitela se vezuju i za mikrobe koji izlaze
iz ćelije i na taj način sprečavaju dalje širenje infekcije.

Antitela se sastoje iz dva teška i dva laka lanca. Teški lanci su međusobno spojeni disulfidnim
vezama, a istim vezama su teški lanci spojeni sa lakim, na taj način da čitava struktura
antitela liči na slovo Y. I teški i laki lanci imaju imunoglobulinske domene koji mogu biti
varijabilni (V) i konstantni (C). Svaki teški lanac ima po jedan varijabilan i tri konstantna
imunoglobulinska domena. Svaki laki lanac ima po jedan varijabilan i jedan konstantan
imunoglobulinski domen. Varijabilni Ig domeni receptora su odgovorni za prepoznavanje
antigena. U svakom varijabilnom domenu se nalaze po tri hipervarijabilna domena pod
nazivom CDR petlje. Najveću varijabilnost ima CDR koji se nalazi na prelazu između
varijabilnog i konstantnog domena, i zove se CDR3. Usled svoje velike varijabilnosti, on
najviše učestvuje u vezivanju antigena. Antigeni se za antitela vezuju nekovalentnim
interakcijama (hidrofobnim interakijama, vodoničnim vezama i elektrostatičkim
interakcijama). Delovi antigena koji se prepoznaju od strane antitela se zovu epitopi.
Konformacioni epitopi nastaju kada se aminokiseline antigena, koje u primarnoj strukturi
nisu jedna blizu druge, nađu u blizini nakon što se protein savije u drugu konformaciju.
Antitela poseduju Fab region i Fc region. Fab region obuhvata lake lance i prva dva Ig
domena teških lanaca, odnosno varijabilni i prvi konstantni Ig domen. Fc region obuhvata
ostatak teških lanaca. Fab služi za prepoznavanje i vezivanje antigena, dok Fc služi da aktivira
različite efektorske mehanizme (ali isključivo nakon aktivacije Fab regiona, odnosno nakon
prepoznavanja antigena). Između Fab i Fc regiona antitela se nalazi zglob. To omogućava Fab
regionima svakog antitela da se pomeraju nezavisno od Fc regiona i da na taj način vežu
antigene koji su međusobno udaljeni.

Fc receptori se nalaze na proteinima komplementa i fagocitima. Za Fc receptor se vezuje Fc

region antitela i na taj način se Fc receptor aktivira. Ovo se dešava samo u slučaju kada više
antitela prepozna antigen! S obzirom na to da pri promeni klase antitela dolazi do promene
izotipa teškog lanca (čiji delovi čine Fc region antitela), onda će i sam Fc region biti
promenjen, pa će se taj novonastali Fc region vezati za drugačiji tip Fc receptora, a samim
tim će pokrenuti drugačije efektorske mehanizme. Iz tog razloga promena klase antitela utiče
na promenu efektorskih mehanizama koji se pokreću u humoralnom imunskom odgovoru.
Antitela oblažu mikroorganizme svojim Fab regionima i na taj način ih pripremaju za
fagocitozu od strane fagocita. Taj proces se zove opsonizacija. Na taj način dolazi do
kontakta između antitela i fagocita, ali je potrebno da više antitela svojim Fab fragmentima
prepozna mikroorganizam. Zatim se svojim Fc regionima vezuju za Fc receptore na fagocitu.
U ovom slučaju ti Fc receptori se zovu FcγRI (zato što su u pitanju IgG antitela, a R je
skraćeno od receptor). Kada se fagocit aktivira i kada ingestira mikrob, nastaje fagozom koji
se spaja sa lizozomom. U fagocitu nastaju brojne biohemijske reakcije (produkcija ROS-ova,
aktivacija iNOs i sinteza NO, aktivacija lizozomalnih proteaza). Sve ovo ima krajnji cilj da
uništi mikroorganizam.

Ćelijska citotoksičnost može biti zavisna od antitela, a u tom slučaju se skraćeno zove ADCC.
U ovom procesu učestvuju NK ćelije koje eksprimiraju Fc receptor pod nazivom FcγRIII. Za
ovaj receptor se vezuje Fc region IgG antitela. Ova antitela se vezuju za površinu inficirane
ćelije, i kada se vežu više njih, dolazi do aktivacije Fc receptora na NK ćeliji. Zatim, aktivirana
NK ćelija oslobađa svoje citotoksične granule i ubija zaražene ćelije.

Antitela klase IgE učestvuju u odbrani od helminata. Ova antitela se vezuju za helminate,
opsonizuju ih, pri čemu će svojim Fc regionima aktivirati poseban tip Fc receptora na
eozinofilima i mastocitima, a to je FcεRI. Eozinofile će dodatno aktivirati IL-5 poreklom iz Th2
ćelija, nakon čega će doći do sekrecije njihovih granula koje će ubiti helminate. (Do nastanka
klase IgE dolazi kada Tfh produkuje citokin IL-4).

31. Na koji način procesi izotipskog prekopčavanja i afinitetnog sazrevanja

pospešuju sposobnost antitela da se bori protiv infektivnih mikroorganizama?
Odgovor je u odgovoru na 28. pitanje.

32. Kako se aktivira sistem komplementa i zašto je on efikasan u odbrani od

mikroorganizama, a ne reaguje prema sopstvenim ćelijama i tkivima?
Sistem komplementa se može aktivirati samim mikroorganizmom, ali i antitelima koja su
vezana za njega. Aktivacija podrazumeva kaskadno razlaganje komponenti tj. proteina
komplementa. Aktivacija sistema komplementa se odlikuje amplifikacijom, odnosno mali
broj aktiviranih komponenti može stvoriti veliki broj efektorskih molekula. Postoje 3 načina
aktivacije komplementa: alternativni, klasičan i lektinski.

Alternativni put podrazumeva spontanu hidrolizu C3 molekula u plazmi, tokom koje nastaju
C3b molekuli, koji su jedino stabilni ukoliko se vežu za mikroorganizam. Za ovaj molekul se
vezuje faktor B, koji će biti razložen od strane proteaze pod nazivom faktor D. Kao produkt
razlaganja nastaje Bb. C3b i Bb formiraju kompleks C3bBb koji se zove C3 konvertaza
alternativnog puta. Ova konvertaza konvertuje tj. razlaže C3 do C3b molekula. Neki od
novonastalih C3b će se vezati za C3bBb, pa će tako nastati kompleks C3bBb3b, koji se zove
C5 konvertaza.

Klasični put podrazumeva učešće antitela IgM ili IgG klase, koji se vezuju za mikrob
(opsonizacija). Sa druge strane, svojim Fc fragmentima se vezuju za protein C1. Zatim ovaj
protein postaje aktivan i razlaže najpre C4 do C4b, a zatim C2 do 2a. C4b se vezuje za
antitelo/mikrob, a zatim se za njega vezuje 2a i nastaje kompleks C4b2a, koji se zove C3
konvertaza klasičnog puta. Ona će zatim da razlaže C3 do C3b. Neki od C3b molekula se
vezuju za C4b2a i tako nastaje kompleks C4b2a3b koji se zove C5 konvertaza.

Lektinski put započinje vezivanjem lektina za manozu mikroorganizma. Lektinu se potom

priključuje serin proteaza (analog C1 proteinu klasičnog puta). Ona razgrađuje C4 do C4b i C2
do 2a, zatim se stvara kompleks C4b2a, odnosno C3 konvertaza lektinskog puta. Kao rezultat
nastaje C3b molekul. Neki od njih će se udružiti sa C3 konvertazom, i formiraće se kompleks
C4b2a3b koji se zove C5 konvertaza.

Alternativni i lektinski put aktivacije sistema komplementa pripadaju urođenom imunitetu,

dok je klasični put aktivacije sistema komplementa mehanizam adaptivne imunosti.

Kada nastane C5 konvertaza, otpočinje kasna faza aktivacije sistema komplementa koja je
ista za sve puteve aktivacije. Najpre C5 konvertaza konvertuje C5 u C5b. Zatim se redom
priključuju C6, C7, C8 ,C9, nakon čega C9 polimerizuje. Na taj način kompleks prodire kroz
membranu mikroba, tj. stvara poru kroz koju prolaze joni i voda. Ovaj kompleks je krajnji
ishod aktivacije sistema komplementa i zove se MAC ili „kompleks koji napada membranu“.

Sistem komplementa je efikasan u odbrani od mikroorganizama, ali ne reaguje prema

sopstvenim ćelijama i tkivima (u zdravim, normalnim okolnostima). Molekuli koji imaju
glavnu ulogu da zaštite sistem komplementa od nepoželjnog delovanja na ćelije organizma
su C1 inhibitor, koji zaustavlja ranu aktivaciju C1 proteina (klasičan put), DAF protein, koji
raskida C3bBb ili C4b2a komplekse (dakle C3 konvertaze, pa tako onemogućava nastanak
C3b molekula) i faktor I sa kofaktorima H i MCP, koji razlažu nastale C3b molekule.

DAF deluje isključivo sa jednim glikolipidom, koji je važan za vezivanje za ćelije. Ukoliko je
mutiran enzim koji je važan za nastanak tog glikolipida, ni DAF neće biti aktivan i tako
aktivirani sistem komplementa ubija sopstvene ćelije domaćina, tj. eritrocite. U tom slučaju
nastaje paroksizomalna nokturalna hemoglobinurija.

33. Koje su funkcije sistema komplementa i koje komponente komplementa

učestvuju u tim funkcijama?
Funkcije sistema komplementa su opsonizacija, liza ćelija, zapaljenje, pojačavanje B-ćelijskog
odgovora i prikazivanje antigena B-ćelijama.
Opsonizacija mikroba je proces u kome uečstvuju C3b fragmenti koji oblažu mikrob, a sa
druge strane, njih prepoznaju fagociti svojim receptorima.

Liza ćelija se dešava usled aktivacije krajnje komponente komplementa, odnosno MAC.

Zapaljenje se dešava usled toga što radom konvertaza C3 i C5 nastaju mali fragmenti C3a i
C5a. Oni privlače neutrofile, stimulišu oslobađanje zapaljenskih medijatora i pospešuju
prelazak leukocita iz krvnih sudova na mesto zapaljenja.

Pojačavanje B-ćelijskog odgovora se dešava usled nastanka C3d komponente, radom C3

konvertaze alternativnog puta.

Prikazivanje antigena B-ćelijama od strane dendritskih ćelija dešava se tako što dendritske
ćelije prepoznaju kompleks antitelo-antigen i tako prezentuju antigen B-ćeliji, ali da bi uopšte
prepoznale kompleks antitelo-antigen, dendritske ćelije najpre prepoznaju proteine
komplementa koji su vezani za kompleks, što im omogućava da prezentuju antigen B-
ćelijama.

34. Kako antitela sprečavaju infekciju mikroorganizama koji prodiru preko

respiratornog i digestivnog trakta? Na koji način se novorođenče štiti od
infekcije pre nego što njegov imunski sistem funkcionalno sazri?
Osim antitela koja cirkullišu, postoje i ona koja se standardno nalaze u mukozi tj. mukoznim
organima (mukozna imunost) i u fetusu (neonatalna imunost).

Mukozna imunost se odlikuje stvaranjem IgA antitela u limfnim tkivima mukoza. Zatim se
ova antitela trransportuju kroz epitel, nakon čega dospevaju do lumena mukoznih organa,
gde uklanjaju mikroorganizme. Ovakvi mukozni organi su respiratorni i digestivni trakt.
Antitela klase IgA se u ovim limfnim tkivima stvaraju usled stimulacije citokinima TGFβ. Ona
IgA antitela koja nisu nastala u limfnim tkivima mukoza, transportuju se do njih, a privučena
su hemokinima. Takođe, B-1 ćelije migriraju u ova tkiva produkujući IgA. Transport iz limfnog
tkiva mukoze do lumena mukoznih organa obavlja Fc receptor za koga se vezuju Fc fragmenti
IgA antitela. Ovaj receptor se nalazi na bazalnoj lamini epitela (odnosno ka limfnom tkivu
ispod epitela, gde se nalaze IgA) i naziva se poli-Ig receptor. Prenos IgA antitela vezanog za
poli-Ig receptor obavlja se najpre endocitozom, a zatim transcitozom kroz epitel do lumena.
Pre nego što se IgA oslobodi u lumen, obavlja se proteolitičko isecanje poli-Ig receptora,
čime se IgA antitelo oslobađa. Međutim, deo poli-Ig receptora ostaje vezan za IgA, kako bi
štitio antitelo od nepoželjnog dejstva proteaza u lumenu.

Neonatalna imunost je imunost koju poseduje fetus/novorođenče. Tokom trudnoće,

majčina IgG antitela se transportuju kroz placentu do fetusa, tj. do fetalnog krvotoka. Ovaj
transport majčinih IgG antitela kroz placentu omogućen je Fc receptorom FcRn. Po rođenju
bebe, majčina antitela klase IgA se sekretuju u mleko i na taj način dospevaju u
novorođenče. Ova imunost je prirodna pasivna imunost, zato što antitela nastaju u majci, a
prenose se u novorođenče. Usled neonatalne imunosti, novorođenče, koje još uvek nema
funkcionalno zreo imunski sistem, je zaštićeno od svih onih mikroorganizama sa kojima je
majka bila u kontaktu ili protiv kojih je vakcinisana.

35. Šta je imunološka tolerancija? Koje su najvažnije karakteristike imunološke

tolerancije i zašto je tolerancija značajna? Kako se indukuje centralna
tolerancija T i B limfocita?
Imunološka tolerancija je sposobnost nereagovanja na sopstvene antigene u organizmu.
Neophodno je da postoje mehanizmi koji sprečavaju da se aktivira imunski odgovor na
sopstvene antigene. Ukoliko ti mehanizmi otkažu, pojava koja nastaje se naziva autoimunost,
a bolesti koje se usled nje razvijaju se zovu autoimunske bolesti. Osim toga što imunski
sistem treba da toleriše sopstvene antigene, važno je da on takođe toleriše i antigene fetusa,
kao i komensalnih mikroorganizama. Antigeni koji izazivaju aktivaciju, proliferaciju i
diferencijaciju limfocita se nazivaju imunogeni, dok oni koji izazivaju inaktivaciju ili smrt se
nazivaju tolerogeni. Dakle, izbor aktivacije/tolerancije limfocita zavisi od prirode antigena,
međutim, ovaj izbor takođe zavisi i od dopunskih signala koji se obezbeđuju limfocitima.
Postoje dve vrste tolerancije: centralna i periferna. Centralna tolerancija se dešava u
centralnim limfoidnim organima kada limfociti (koji još uvek sazrevaju) sretnu sopstveni
antigen. Periferna tolerancija se dešava u perifernim limfoidnim organima, kada limfociti
(koji su već sazreli) sretnu sopstveni antigen.

Centralna tolerancija T-limfocita podrazumeva negativnu selekciju nezrelih T-limfocita, kao

glavni mehanizam. Tokom negativne selekcije, nezreli T-limfociti koji snažno prepoznaju
sopstveni antigen u sklopu molekula MHC, dobiće signale za apoptozu putem TCR-a. Nezreli
T-limfociti snažno reaguju sa sopstvenim antigenom iz dva razloga: ili je taj antigen prisutan
u velikoj količini u organizmu, pa i u centralnom limfoidnom organu (u ovom slučaju u
timusu), ili takvi T-limfociti eksprimiraju receptore sa visokim afinitetom ka tom antigenu. U
timusu postoji protein AIRE koji kontroliše ekspresiju proteina koji su specifični samo za
određena tkiva u organizmu. Mutacije u genu za ovaj protein dovešće do nastanka
autoimusnke bolesti pod nazivom poliendokrini sindrom. Ovo ukazuje na značaj kontrole
ekspresije tkivno-specifičnih proteina u timusu za proces centralne tolerancije. Neki nezreli
CD4+ T-limfociti neće umreti ukoliko prepoznaju sopstvene antigene u timusu, već će postati
regulatorne T-ćelije.

Centralna tolerancija B-limfocita se indukuje sopstvenim T-nezavisnim antigenima kao što

su sopstveni polisaharidi, lipidi i nukleinske kiseline. Ovakva tolerancija se dešava u kostnoj
srži, a postoje 3 načina putem kojih se ona ostvaruje: ispravka receptora, delecija i anergija.
Ispravka receptora se dešava kada nezrele B-ćelije u kostnoj srži prepoznaju sopstveni
antigen, a već su eksprimirale IgM sa teškim i lakim lancima (usled čega su isključile RAG
gene tj. gene za VDJ rekombinaze). U tom slučaju se ponovo aktiviraju RAG geni i dolazi do
rekombinacije, ali sada samo lakih lanaca, tako da nastaju novi laki lanci membranskog IgM
antitela. Nije moguće vršiti rekombinaciju teških lanaca usled toga što su se mnogi segmenti
već izgubili u prvoj VDJ rekombinaciji. Ukoliko ispravka receptora ne uspe, onda takve B-
ćelije dobijaju signale za apoptozu (delecija) i na taj način je izvršena negativna selekcija B-
ćelija. Anergija, odnosno inaktivacija, se dešava ukoliko nezrele B-ćelije prepoznaju
sopstvene antigene niskim aviditetom. U tom slučaju one preživljavaju, ali su funkcionalno
neaktivne.

36. Gde se razvijaju regulatorni T-limfociti i kako oni mogu da spreče

autoimunost?
Neki nezreli CD4+ T-limficiti koji prepoznaju sopstvene antigene u timusu ne umiru
apoptozom, već postaju regulatorni T-limfociti. Oni će imati ulogu da spreče autoimunost
tako što će indukovati perifernu toleranciju T-limfocita. Periferna tolerancija T-limfocita se
dešava u perifernim limfoidnim organima kada zreli T-limfocit prepozna sopstveni antigen,
pri čemu može doći do anergije (inaktivacije), delecije (apoptoze) ili imunske supresije
posredovane regulatornim T-limfocitima. Većina ovih regulatornih T-limfocita ispoljavaju
visok nivo receptora za IL-2, što je važno za njihovu funkciju. Takođe, eksprimiraju
transkripcioni faktor FoxP3 (ukoliko postoji mutacija u FoxP3 genu razviće se autoimunska
bolest pod nazivom IPEX, prema tome on ima veoma važnu ulogu u sprečavanju
autoimunosti). Takođe, važnu ulogu ima i TGFβ koji stimuliše ekspresiju transkripcionog
faktora FoxP3, a takođe predstavlja inhibitorni citokin.

Regulatorni T-limfociti mogu suprimirati autoimunost raznim mehanizmima. S obzirom na to

da eksprimiraju visok nivo receptora za IL-2, oni mogu na taj način da „potroše“ sav slobodan
IL-2, koji bi se inače vezao za T-limfocite i pokrenuo imunski odgovor (onih T-limfocita koji su
prepoznali sopstvene antigene). Takođe, regulatorni T-limfociti stvaraju citokine koji
inhibiraju aktivaciju limfocita, dendritskih ćelija i makrofaga (primer ovakvog citokina je
TGFβ). Još jedan način na koji deluju regulatorni T-limfociti je ekspresija inhibitornog
receptora CTLA-4 koji uklanja B7-kostimulatore sa antigen-prezentujućih ćelija, i na taj način
inhibira aktivaciju zrelog T-limfocita.

37. Kako se indukuje funkcionalna anergija T-limfocita? Kako se anergija može

prekinuti i šta je posledica prekida?
Anergija (inaktivacija) je jedan od mehanizama kojim se postiže periferna tolerancija T-
limfocita. To je dugotrajna funkcionalna nereaktivnost T-limfocita koja nastaje kada zreli T-
limfocit prepozna sopstveni antigen. Može se indukovati na 2 načina.

1) Ukoliko T-limfocit prepozna sopstveni antigen, ali bez kostimulacije, TCR kompleks tog
limfocita može izgubiti sposobnost sprovođenja signala, usled uništavanja signalnih proteina
u tom T-limfocitu od strane proteaza.

2) Ukoliko T-limfocit prepozna sopstveni antigen, on može koristiti neki od inhibitornih

receptora kao što su CTLA-4 (koji je stalno eksprimiran na regulatornim T-limfocitima, dok je
samo prolazno eksprimiran na zrelim T-limfocitima) ili PD-1 (eksprimiran i na CD4 + i na CD8+
T-limfocitima, ali samo nakon aktivacije antigenom). Sa druge strane, glavni aktivacioni
receptori su TCR kompleks i receptori za kostimulatore poput CD28.

Izbor između CTLA-4 receptora i CD28 receptora zavisi od afiniteta ka B7 kostimulatoru, kao i
od količine u kojoj je eksprimiran na APĆ. Afinitet je veći kod CTLA-4 nego kod CD28, prema
tome, kada ima malo B7 molekula, svi oni će biti zauzeti CTLA-4 receptorima, dok kada ih ima
više, neki od njih će biti dostupni CD28 i desiće se aktivacija tog T-limfocita. U infekcijama je
ispoljen veći nivo B7 kostimulatora, tako da će se aktivirati CD28, a samim tim i T-limfocit. Sa
druge strane, kada T-limfocit prepozna sopstveni antigen, doći će do aktivacije inhibitornog
CTLA-4 receptora, usled male količine B7 molekula.

PD-1 inhibitorni receptor je eksprimiran i na CD4+ i na CD8+ T-limfocitima, ali samo nakon
aktivacije antigenom. Takođe, ekspresija PD-1 se povećava tokom hronične/ponavljane
aktivacije antigenom. Na taj način T-limfocit prestaje da se aktivira ukoliko (ponavljano)
prepoznaje sopstveni antigen. Ovaj inhibitorni receptor prepoznaje ligande PD-L1 i PD-L2, a
nakon njihovog prepoznavanja, u T-limfocitu se inhibiraju aktivacioni signali koji vode
poreklo od TCR kompleksa i CD28 receptora za kostimulatore, a samim tim se inhibira i T-
limfocit.

38. Navedite neke od mehanizama koji sprečavaju imunske odgovore na

antigene komensalnih mikroorganizama i antigene fetusa.
Imunski sistem je tokom evolucije razvio mehanizme tolerancije na komensalne
mikroorganizme kojih u organizmu ima 10 puta više nego ljudskih ćelija. Jedan od tih
mehanizama tolerancije komensalnih mikroorganizama je prisustvo velikog broja
regulatornih T-limfocita koji produkuju inhibitorne citokine kao što je IL-10. Još jedan
mehanizam je sposobnost dendritskih ćelija da neke signale sa TLR receptora interpretiraju
kao inhibitorne. Takođe, komensalni mikroorganizmi digestivnog trakta su epitelom fizički
odvojeni od intestinalnog imunskog sistema.
Tolerancija na fetalne antigene je usko povezana sa evolucijom placente. Imunski sistem
majke mora tolerisati očeve antigene koje ispoljava fetus. Jedan od mehanizama koji
doprinosi toleranciji na fetalne antigene jeste produkcija regulatornih T-limfocita koji su
specifični za očeve antigene i koji su FoxP3 +, što znači da eksprimiraju transkripcioni faktor
FoxP3, videti odgovor na 36. pitanje). Drugi mehanizmi tolerancije na fetalne antigene
podrazumevaju slabo prikazivanje antigena u placenti, kao i sprečavanje inflamatornih ćelija
da dospeju u matericu.

39. Koji su geni značajni za autoimunost? Kako MHC geni mogu uticati na razvoj
autoimunskih bolesti? Koji su mogući mehanizmi kojima infekcija može
doprineti razvoju autoimunosti (autoimunskih bolesti)?
Autoimunost je stanje suprotno autotoleranciji, odnosno predstavlja imunski odgovor
usmeren protiv sopstvenih antigena u organizmu. Bolesti koje nastaju usled ove pojave su
autoimunske bolesti. One mogu biti organ-specifične ili sistemske, ali su sve te bolesti
multifaktorske, što znači da su izazvane različitim faktorima.

Utvrđeno je da, od svih genetičkih faktora, MHC geni (HLA geni kod ljudi) daju najveći
doprinos u formiranju autoimunskih bolesti. Takođe je utvrđeno i koji su to polimorfizmi ovih
gena koji dovode do bolesti. Međutim, pojedinačni doprinos svakog od tih polimorfizama je
mali, pa je potrebno udruženo delovanje većeg broja alela povezanih sa bolešću. To znači da
ako jedinka poseduje određeni HLA alel za koji se zna da daje doprinos u razvoju
autoimunske bolesti, to ne znači da će doći do razvoja bolesti kod nje. Za sada još uvek nije
poznat mehanizam kojim aleli doprinose razvoju bolesti, ali je poznato da određeni aleli II
klase molekula HLA (MHC) dovode do razvoja mnogih autoimunskih bolesti.

Infekcije su okidači iz spoljašnje sredine koji mogu dovesti do razvoja autoimunskih bolesti, a
poznato je nekoliko mehanizama putem kojih ih indukuju. Jedan od načina jeste povećanje
ekspresije kostimulatora koji će aktivirati i autoreaktivne T-limfocite. Ovo se dešava ukoliko
se izazove lokalni odgovor urođene imunosti. Neki infektivni mikrobi mogu imati antigene
koji su na molekularnom nivou vrlo slični antigenima domaćina, usled čega će se desiti
unakrsna reakcija sa sopstvenim antigenima. Ova pojava se zove molekulska mimikrija. Neki
infektivni agensi mogu da promene hemijsku strukturu antigena domaćina, usled aktivacije
urođenog imunskog odgovora. Neke infekcije mogu promeniti strukturu tkiva, tako da se
„otkriju“ neki antigeni domaćina koji do tada nisu bili dostupni imunskom sistemu. Sa druge
strane, neke infekcije, kao i neki komensalni mikroorganizmi mogu zaštititi organizam od
pojave autoimunosti, mada je način na koji to čine još uvek nepoznat.
40. Koji su tipovi tumorskih antigena na koje reaguje imunski sistem? Koji
dokazi postoje da je odbacivanje tumora imunološki fenomen? Kako CD8 + T-
limfociti prepoznaju tumorske antigene i kako se ove ćelije aktiviraju i
diferenciraju u efektorske CTL?
Tumorski antigeni koji izazivaju imunski odgovor CTL ćelija podeljeni su u nekoliko grupa:
neoantigeni, produkti onkogena/mutiranih tumor-supresorskih gena, pogrešno/prekomerno
eksprimirani proteini, produkti onkogenih virusa.

Neoantigeni su novonastali antigeni, tj. oni koji su nastali usled nasumičnih mutacija u
tumorskoj ćeliji. Takve mutacije se zovu passenger mutations ili usputne mutacije. Ovakvi
antigeni mogu biti prepoznati jedino ukoliko su sposobni da se vežu za MHC molekul I klase i
na taj način budu prezentovani.

Produkti onkogena / mutiranih tumor-supresorskih gena su tumorski antigeni koji su nastali

usled driver mutations ili vodećih mutacija (ovakve mutacije su: supstitucija, delecija,
nastanak novih sekvenci).

Pogrešno / prekomerno eksprimirani proteini su tumorski antigeni koji predstavljaju

nemutirane proteine čija ekspresija nije pravilno regulisana. Kao rezultat loše regulacije
ekspresije javljaju se epigenetičke promene ili amplifikacija, usled kojih su ovi proteini
pogrešno ili prekomerno eksprimirani. Iako ovi proteini nisu mutirani, oni se ipak prepoznaju
kao strani (tumorski) antigeni u organizmu, zato što njihova ekspresija nije pravilno
regulisana. Primer: protein, koji se u normalnim uslovima ne eksprimira u adultnim ćelijama
već samo u ćelijama embriona, može biti prepoznat kao strani antigen i pokrenuti
odgovarajući imunski odgovor

Odbacivanje tumora je imunološki fenomen za kog postoje brojni dokazi. Jedan od najvećih
dokaza jeste veća podložnost tumorima kod imunokompromitovanih osoba, čiji imunski
sistem nije u stanju da pokrene imunski odgovor i na taj način ukloni tumore. Ovakve osobe
su uglavnom recepijenti nakon transplantacije, jer su pod dejstvom imunosupresora.

Antigen-prezentujuće ćelije (APĆ) unose fragmente tumorskih ćelija/tumorske antigene i

zatim odlaze do limfnog čvora gde su zreli ali naivni CD8 + T-limfociti. APĆ prezentuju antigene
ovim limfocitima u sklopu MHC molekula I klase. CD8+ T-limfociti prepoznaju tumorske
antigene, kao i kostimulatore, nakon čega se diferenciraju u efektorske CTL. Nije još uvek
jasno kako tumorske ćelije indukuju ekspresiju molekula kostimulatora na APĆ, ali se
pretpostavlja da usled smrti tumorske ćelije oslobađaju supstance koje stimulišu stvaranje
kostimulatora na APĆ. Diferencirane CTL odlaze na mesto tumora i prepoznaju iste antigene,
pri čemu u drugom susretu sa antigenom ne zahtevaju prisustvo kostimulatora za aktivaciju.
Aktivirani CTL potom ubija tumorsku ćeliju.
41. Kojim mehanizmima tumor izbegava dejstvo imunoloških mehanizama?
Koje su strategije imunoterapije tumora kojima se stimuliše imunski odgovor na
tumorske antigene?
Da bi izbegle imunski odgovor, tumorske ćelije se služe raznim mehanizmima. Jedan od
osnovnih jeste brz rast i transformacija. Da bi imunski sistem bio efikasan, on mora ubiti sve
tumorske ćelije, ali tumori mogu veoma brzo da rastu. Osim brzog rasta, oni veoma brzo i
često mutiraju svoje antigene, a takođe ispoljavaju antigene koji su slični ili isti kao i kod
zdravih ćelija, pa na taj način ostaju „nevidljive“ za imunski sistem. Takođe, APĆ koje
prezentuju tumorske antigene ne eksprimiraju dovoljno B7 kostimulatora, što će dovesti do
vezivanja inhibitornog receptora CTLA-4 za sve B7 molekule. Time se inhibira aktivacija
limfocita. Neki tumori mogu produkovati ligande za PD-1 inhibitorni receptor, odnosno
ligand PD-L1, čime se takođe inhibira aktivacija limfocita. Neki tumori produkuju inhibitorna
tj. imunosupresivne citokine kao što je npr. TGFβ. S obzirom na to da se tumorski antigeni
prezentuju u sklopu MHC molekula I klase, neke tumorske ćelije mogu prestati da
eksprimiraju MHC molekul I klase, što je po tumorsku ćeliju mnogo jednostavnije od ne-
eksprimiranja neoantigena kojih ima mnogo i koji se zato teško kontrolišu.

Pasivna imunoterapija monoklonskim antitelima se zasniva na ubrizgavanju monoklonskih

antitela koja se vezuju za tumorske antigene. Na taj način se mogu aktivirati fagociti, sistem
komplementa ili NK ćelije. Neke od ovih terapija se zasnivaju na primeni antitela koja
inhibiraju faktore rasta i angiogenezu.

Adoptivna T-ćelijska imunoterapija se zasniva na izolovanju T-ćelija pacijenta, ex vivo

aktivaciji tih ćelija, zatim prenošenju nazad u organizam pacijenta. Na taj način T-ćelije
postaju potentnije da odgovore na tumorski antigen. Aktivacija se može vršiti umnožavanjem
u kulturi ćelija sa dodatim faktorom rasta. Još jedan pristup u ovoj terapiji jeste transdukcija
T-ćelija pacijenta virusnim vektorima koji ispoljavaju molekul CAR. CAR je molekul sa dva
varijabilna domena kojima prepoznaje tumorski antigen, a osim toga poseduje i
intracelularne domene TCR kompleksa, kao i receptor za kostimulatore. Na taj način, usled
transdukcije virusom, nastaju izmenjene T-ćelije koje eksprimiraju molekul CAR. Ovakve
ćelije se potom vraćaju u pacijenta. Značaj CAR molekula je u tome što se izbegava MHC
restrikcija, odnosno molekuli CAR ne prepoznaju molekule MHC, pa je na taj način
omogućeno primeniti isti CAR molekul na različitim pacijentima, sa različitim MHC
molekulima (tj. HLA molekulima kod ljudi).

Imunska blokada kontrolnih tačaka je imunoterapija koja se zasniva na blokiranju

inhibitornih signala za T-ćelije koji potiču od tumora. Ovakav pristup se postiže primenom
anti-PD-1, anti-PD-L1 ili anti-CTLA-4 antitela. Međutim, fiziološka uloga inhibitornih
receptora na T-ćelijama jeste regulacija autoimunosti, odnosno uspostavljanje
autotolerancije (tolerancija na sopstvene antigene). Ukoliko toga nema, razvijaju se
autoimunska oboljenja, pa je toksičnost ove terapije usko povezana sa autoimunskim
oštećenjima organa. Osim toga, tumori mogu pribeći i drugim mehanizmima za izbegavanje
imunskog odgovora.

Stimulacija antitumorskog odgovora vakcinacijom se zasniva na vakcinaciji sopstvenim

tumorskim ćelijama ili tumorskim antigenima. Jedna od ovakvih terapija je ona u kojoj se
najpre izoluju dendritske ćelije, a zatim se one umnože in vitro, nakon čega se izlože
tumorskim ćelijama/antigenima, pa se takve pobuđene dendritske ćelije koriste u vakcinaciji.
Kao rezultat ovakve vakcinacije nastaju CTL koji će učestvovati u borbi protiv tumora.

*Glavni izazov svih ovih pristupa u imunoterapiji tumora jesu svi oni tumorski antigeni koji su
u određenoj meri eksprimirani i na zdravim ćelijama. Još jedan izazov je što se tumorski
antigeni mogu izmeniti ili tumorske ćelije mogu izgubiti MHC molekule.

42. Zašto normalne T-ćelije koje prepoznaju strane antigene u kompleksu sa

sopstvenim MHC molekulima, reaguju snažno protiv alogenih MHC molekula
transplantata?
Kao rezultat pozitivne selekcije u timusu, preživljavaju one T-ćelije koje imaju slab afinitet ka
sopstvenim MHC molekulima. Međutim, mnoge od njih će imati jak afinitet ka sopstvenim
MHC molekulima koji prezentuju alogene (strane) peptide. Iz tog razloga, ukoliko u
organizam dospe alogeni MHC molekul koji prezentuje alogene peptide, T-ćelije će ovaj
alogeni MHC molekul prepoznati kao sopstveni MHC molekul koji nosi alogene peptide.
Prema tome, pokrenuće se jak imunski odgovor T-ćelija. Postoji nekoliko razloga zbog kojih
ovakvo prepoznavanje pokreće jaku reakciju T-ćelija. Pre svega, u timusu postoji negativna
selekcija u kojoj se odstranjuju one T-ćelije koje snažno prepoznaju sopstvene MHC
molekule. Međutim, ne postoji nijedan mehanizam koji selektivno uklanja T-ćelije koje imaju
jak afinitet ka alogenim MHC molekulima, jer naravno, takvih nema u organizmu u
normalnim okolnostima. Zatim, mnogi klonovi T-ćelija, koji su specifični za alogene antigene,
mogu unakrsno da reaguju sa alogenim MHC molekulima (koji prezentuju alogene peptide)
upravo zato što kompleks „alogeni MHC molekul - alogeni peptid“ veoma liči ni kompleks
„sopstveni MHC molekul - alogeni peptid“. Takođe, samo jedna alogena ćelija kalema može
ispoljiti i na hiljade svojih MHC molekula, pri čemu će T-ćelije primaoca moći da prepoznaju
svaki od ovih MHC molekula kao da je strani.

Osim „major“ histocompatibility (MHC), postoje i „minor“ histocompatibility, tj. minorni

antigeni tkivne podudarnosti. U pitanju su polimorfni proteini koji takođe pokreću T-ćelijski
odgovor, ali reakcije odbacivanja kalema usled ovih alogenih molekula nisu toliko jake kao
protiv alogenih MHC molekula.
43. Koji su najvažniji mehanizmi odbacivanja alogenog transplantata? Koji su
problemi vezani za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija?
Odbacivanje kalema može biti hiperakutno, akutno ili hronično.

Hiperakutno odbacivanje kalema se javlja nakoliko minuta nakon transplantacije.

Posredovano je preformiranim antitelima primaoca koja cirkulišu krvotokom. To mogu biti
antitela koja su specifična za antigene krvne grupe donora ili za MHC molekule donora. Usled
vezivanja ovih antitela za endotel kalema, aktivira se sistem komplementa i na taj način
dolazi do odbacivanja kalema.

Akutno odbacivanje kalema se javlja nekoliko dana ili nedelja nakon transplantacije.
Posredovano je T-ćelijama (CD4+ / CD8+ T-limfociti) i antitelima. Ukoliko je posredovano
antitelima, dolazi do aktivacije sistema komplementa (klasični put aktivacije).

Hronično odbacivanje kalema se javlja nekoliko nedelja ili godina nakon transplantacije.
Posredovano je T-ćelijama koje produkuju citokine i na taj način stimulišu proliferaciju
fibroblasta, usled čega dolazi do fibroze kalema.

Transplantacija matičnih (stem) ćelija hematopoeze se koristi za obnavljanje hematopoetskih

ćelija kostne srži. Ova transplantacija se koristi u cilju oporavka od hemioterapije, u kojoj se
dešava velika deplecija hematopoetskih ćelija, kao i za lečenje leukemije. Pre transplantacije
je neophodno da deo kostne srži recepijenta bude uništen kako bi se stvorilo dovoljno mesta
za matične ćelije donora. Međutim, ovaj pristup je rizičan jer može dovesti do velike
imunodeficijencije, zato što je potrebno vreme da se ćelije oporave i zamene. Takođe, važno
je da se usklade HLA davaoca i primaoca, pa je donor najčešće brat/sestra s obzirom na to da
postoji 80% sličnosti između njihovih HLA molekula. HLA podudarnost sprečava odbacivanje
matičnih ćelija donora NK ćelijama recepijenta, budući da se NK ćelije inhibiraju onda kada
prepoznaju MHC molekul recepijenta. Takođe, zrele T-ćelije iz kalema (dakle one T-ćelije koje
pripadaju donoru) se mogu aktivirati i prepoznati ćelije domaćina kao alogene, pa se na taj
način može dogoditi reakcija kalem-protiv-domaćina (recepijenta). Međutim, kada je donor
brat/sestra, ova reakcija je usmerena protiv minornih antigena tkivne podudarnosti.

44. Koje vrste antigena mogu da izazovu imunski odgovor koji dovodi do bolesti
preosetljivosti? Kako se dele reakcije preosetljivosti, koji su njihovi
imunoreaktanti i antigeni koji pokreću mehanizme oštećenja u ovim
reakcijama?
Reakcije preosetljivosti su patološke imunske reakcije koje izazivaju oštećenja u organizmu.
Dele se na 4 tipa reakcija.
I tip reakcije preosetljivosti ili rana preosetljivost je reakcija izazvana oslobađanjem
medijatora iz mastocita, a zavisi od IgE antitela.

II tip reakcije preosetljivosti je reakcija antitela protiv antigena ćelija i tkiva.

III tip reakcije preosetljivosti je reakcija izazvana formiranjem kompleksa antigen-antitelo

(imunološki kompleksi).

IV tip reakcije preosetljivosti je reakcija T-limfocita koji su specifični za sopstvene antigene ili
mikrobe.

Neke reakcije preosetljivosti je teško svrstati u samo jedan tip, jer su posledica
kombinovanog delovanja antitela i T-ćelija.

45. Kakav je redosled događanja u tipičnoj reakciji rane preosetljivosti? Koje su

karakteristike kasne faze ove reakcije i čime je ona izazvana? Navedi neke
primere poremećaja prouzrokavnih ranom preosetljivošću. Kako se leče
poremećaju uzrokovani reakcijom rane preosetljivosti?
Rana preosetljivost ili reakcija preosetljivosti tipa I obuhvata alergije i atopije. Izazvana je
oslobađanjem medijatora iz mastocita, a zavisi od IgE antitela.

Redosled događaja

Najpre se organizam izlaže antigenu, odnosno alergenu, nakon čega se dešava aktivacija Tfh
ćelija. Tfh ćelije u limfnim organima produkuju IL-4. Ovaj citokin će stimulisati diferencijaciju
B-ćelije i promenu klase teškog lanca antitela, usled čega će nastati IgE klasa antitela. Nakon
produkcije IgE od strane B-ćelija, Fc fragment IgE antitela se vezuje za Fc receptor na
mastocitu, koji se zove FcεRI. Taj proces vezivanja antitela IgE za mastocit se zove
senzibilizacija. Nakon sledećeg izlaganja alergenu, taj mastocit će biti aktiviran od strane
alergena usled čega će osloboditi medijatore zapaljenja.

Rana faza reakcije rane preosetljivosti se dešava nakon par minuta od drugog izlaganja
alergenu i karakteriše je oslobađanje vazodilatatora (vazoaktivni amini poput histamina) i
lipidnih medijatora. Kasnu fazu reakcije rane preosetljivosti karakteriše oslobađanje citokina,
a ova faza se tako zove zato što se dešava 6-24 sata od drugog izlaganja antigenu.

Aktivirani mastociti oslobađaju histamin i citokine. Histamin dovodi do vazodilatacije, izlaska

proteina plazme i ulaska u tkivo gde izaziva kontrakciju glatkih mišića. Ovo se dešava u ranoj
fazi reakcije rane preosetljivosti. U kasnoj fazi reakcije rane preosetljivosti, mastociti
produkuju citokine. Zatim, citokini privlače leukocite kao što su eozinofili, neutrofili i Th2
ćelije. Eozinofili i neutrofili će osloboditi proteaze, dok Th2 ćelije produkuju citokine IL-4, IL-5
i IL-13. To će sve dovesti do zapaljenske reakcije.
Polenska groznica je reakcija na udahnut polen, kao što je npr. polen ambrozije, koji je u
ovom slučaju alergen. U polenskoj groznici mastociti produkuju histamin, dok Th2 ćelije
produkuju citokin IL-13. Ovaj citokin je važan u produkciji mukusa, tako da u polenskoj
groznici, osim zapaljenja, dolazi do preterane produkcije mukusa.

Astma je bolest čiji je najčešći uzrok respiratorna alergija u kojoj aktivirani mastociti
produkuju leukotrijene. Leukotrijeni izazivaju bronhijalnu konstrikciju i opstrukciju disajnih
puteva. U hroničnoj astmi, veliki broj eozinofila se nakuplja u bronhijalnoj sluznici, produkuje
se velika količina mukusa, a glatki mišići bronhija postaju hiperreaktivni na različite
stimuluse.

Terapije bolesti izazvanih reakcijama rane preosetljivosti se zasniva na antagonizovanju

efekata mastocita, tj. njihovih medijatora zapaljenja, kao i na blokiranju citokina pomoću
antitela (npr. u astmi se koriste antitela specifična za citokine i njihove receptore). Još jedan
pristup je desenzibilizacija, a to je ponavljano davanje malih doza alergena, pri čemu se
smanjuje odgovor Tfh i Th2, a samim tim se smanjuje produkcija IgE i citokina.

47. Objasniti reakcije preosetljivosti tip II i navesti bolesti uzorkovane ovim

reakcijama.
Reakcija preosetljivosti tipa II je reakcija antitela protiv antigena ćelija i tkiva. Ovaj tip
preosetljivosti je u osnovi mnogih hroničnih imunoloških oboljenja. Obično su specifične za
određeno tkivo. Usled taloženja antitela koja su specifična za određene tkivne antigene,
dolazi do zapaljenja, opsonizacije i fagocitoze ili poremećaja ćelijskog odgovora.

Zapaljenje je posredovano antitelima, najčešće IgG ali iIgM klase, koja privlače i aktiviraju
leukocite time što se vezuju za njihove Fc receptore. Usled ove aktivacije, oslobađaju se ROS
i lizozomalni enzimi, pa dolazi do oštećenja okolnog tkiva. Primer ovakve bolesti je
reumatska groznica, u kojoj dolazi do miokarditisa i artritisa. Ova bolest nastaje usled
infekcije streptokokom, kada nastaju antitela protiv streptokoke, koja mogu unakrsno
reagovati sa antigenima iz miokarda izazivajući zapaljenje.

Opsonizacija i fagocitoza reakcije preosetljivosti tipa II podrazumevaju opsonizaciju

eritrocita/neutrofila/trombocita od strane antitela, usled čega se dešava fagocitoza. Na taj
način dolazi do autoimunske hemolitičke anemije (fagocitoza eritrocita).

Poremećaji ćelijskog odgovora podrazumeva razvoj bolesti bez direktnog oštećenja tkiva.
Primer ovakvog poremećaja je Grejvsova bolest (hipertireoidizam), u kojoj antitela aktiviraju
ćelijske receptore, aktivirajući na taj način fiziološke ligande. Na ovaj način dolazi do
aktivacije ćelija štitaste žlezde i u odsustvu tireostimulišućeg hormona.
48. Objasniti reakcije preosetljivosti tip III i navesti bolesti uzorkovane ovim
reakcijama.
Reakcije preosetljivosti tip III je reakcija izazvana formiranjem kompleksa antigen-antitelo
(imunološki kompleksi). Ovi kompleksi se mogu taložiti u krvnim sudovima i , najčešće tamo
gde se plazma filtrira pod visokim pritiskom (bubrežni glomerul). Iako najčešće zahvataju
bubrege i zglobove, ovakve bolesti imaju tendenciju da budu sistemske.

Imunološki kompleksi dovode do bolesti tek kada se nakupe u prevelikoj količini ili kada
fagociti nisu u stanju da ih uklone. Kada se imunološki kompleks istaloži, Fc fragment antitela
se vezuje za Fc receptor neutrofila, pri čemu će se osloboditi ROS i proteaze, pa će to dovesti
do zapaljenja. Inflamatorni odgovor se naziva vaskulitis, a može dovesti i do tromboze ili
lokalnog krvarenja.

Serumska bolest je sistemska inflamatorna bolest koja nastaje u odgovoru na proteinski

antigen koji se ubrizgava u organizam u vidu seruma. Ova bolest nastaje usled formiranja
kompleksa antigen-antitelo (pri čemu je antigen iz seruma). Kao strani antigeni mogu biti
prepoznata i antitela koja se ubrizgavaju u vidu seruma (npr. usled ubrizgavanja seruma
antitela poreklom iz imunizovanih životinja u organizam koji se treba imunizovati).

Artusova bolest nastaje kod malog broja ljudi koji su već primili vakcinu ili već poseduju
antitela za određeni antigen protiv kog primaju vakcinu. Reakcija dešava se na mestu
primanja vakcine, a pojavljuje se kao otok i bol.

Sistemski eritemski lupus je vrsta autoimunske bolesti, čiji su uzrok imunološki kompleksi
koji su nastali kao odgovor na sopstvene antigene. Dakle, ovde antitela formiraju imunološke
komplekse sa sopstvenim antigenima.

46. Kako antitela dovode do oštećenja tkiva i izazivaju oboljenje? Koje su razlike
u manifestaciji bolesti izazvanih antitelima prema ćelijskim antgenima i
komponentama ekstraćelijskog matriksa u odnosu na promene izazvane
deponovanjem imunskih kompleksa u tkivima?
Antitela protiv antigena ćelija i tkiva mogu da uzrokuju oštećenje tkiva i nastanak bolesti u
slučaju reakcije preosetljivosti tipa II. IgM i IgG antitela aktiviraju sistem komplementa
(klasičnim putem) koji indukuju fagocitozu opsonizovanih ćelija, ćelijsku lizu i oštećenje tkiva.
Antitela mogu da ometaju ključne funkcije ćelija vezujući se za receptore tih ćelija. Za razliku
od ovakve reakcije preosetljivosti, u reakcijama preosetljivosti tipa III, antitela se mogu vezati
za cirkulišuće antigene i formiraju imunološke komplekse koji se talože u krvnim sudovima,
što može izazvati oštećenje tkiva usled smanjenog protoka krvi. Bolesti koje nastaju usled
reakcija preosetljivosti tipa II su obično specifične za određeno tkivo, dok bolesti koje nastaju
usled reakcija preosetljivosti tipa III imaju tendenciju da budu sistemske.

Ostatak se nalazi u odgovorima na prethodna dva pitanja.

49. Objasniti mehanizam bolesti preosetljivosti izazvanih T-limfocitima (reakcija

preosteljivosti tip IV)?
U bolestima preosetljivosti izazvanim T-limfocitima tkivo se oštećuje usled zapaljenja pod
uticajem citokina koje produkuju T-limfociti. Mehanizmi oštećenja tkiva su u ovim bolestima
isti kao i mehanizmi koje T-limfociti koriste da uklone intracelularni mikrob. CD4 + T-limfociti
(uglavnom Th1 i Th17) mogu da reaguju protiv antigena ćelija ili tkiva i luče citokine koji
indukuju zapaljenje i aktiviraju makrofage. Glavni citokin koji aktivira makrofage je IFN-γ, a
CD4+ T-limfocit koji ga produkuje je Th1. Sa druge strane, Th17 produkuje IL-17 koji stimuliše
stvaranje hemokina, a hemokini privlače leukocite, uključujući i neutrofile.

Tipična reakcija posredovana citokinima je reakcija kasne preosetljivosti. Ova reakcija je

dobila takav naziv jer se dešava 2-48 sati nakon drugog izlaganja proteinskom antigenu.
Reakcija je odložena jer je cirkulišućim T-limfocitima potrebno nekoliko sati da dođu do
mesta na kom je antigen, zatim da odgovore na antigen i da sekretuju citokine. Kod ovakvih
bolesti se na mestu kontakta sa antigenom javlja edem, povećana vaskularna propustljivost i
taloženje fibrina, oštećenje tkiva produktima leukocita, kao što su neutrofili i makrofagi koje
aktiviraju T-limfociti. CD8+ T-limfociti direktno ubijaju ćelije sa antigenima za koje su
specifične. One stvaraju citokine, naročito IFNγ koji doprinosi zapaljenju. Neki CD4 + i CD8+ T-
limfociti su specifični za sopstvene antigene, a time doprinose razvoju autoimunskih bolesti.

50. Šta su imunodeficijencije i kako se dele? Koje su najčešće kliničke i

patološke manifestacije imunodeficijencija?
Imunodeficijencije su bolesti koje nastaju usled oslabljenog odgovora imunskog sistema.
Dele se na kongenitalne (primarne) koje nastaju usled genetičkih poremećaja i na stečene
(sekundarne) imunodeficijencije koje nastaju usled infekcije, malnutricije ili terapije (koje
uzrokuju gubitak ili oslabljenu funkciju raznih komponenti imunskog sistema. Kongenitalne
imunodeficijencije mogu se odnositi i na urođeni (nativni) i na adaptivni imunitet. Češće je
povezan sa mutacijama na X hromozomu, nego na autozomnim hromozomima. U
populacijama gde postoji česta pojava brakova u srodstvu, često se javljaju autozomno-
recesivne bolesti. Mutacije se razlikuju po posledicama koje imaju, tako potpuni gubitak
funkcije nekog proteina može dovesti do jedne bolesti, dok delimični gubitak funkcije istog
proteina može dovesti do potpuno druge bolesti. Takođe je utvrđeno da ukoliko se mutacije
jave u određenim grupama gena, one mogu dovesti do osetljivosti na određene podgrupe
patogena. Prema tome, utvrđena je veza između mutacija određenih gena i podložnosti
određenim infekcijama.

53. Navesti kongenitalne imunodeficijencije urođenog imuniteta i navesti

poremećaje usled kojih nastaju.
U kongenitalne imunodeficijencije urođenog imuniteta spadaju hronična granulomatozna
bolest (HGB), poremećaji u adheziji leukocita (LAD) i Čedijak-Higašijev sindrom.

Hronična granulomatozna bolest (HGB) najčešće nastaje usled mutacija na X-hromozomu, a

u pitanju je mutacija subjedinice NADPH oksidaze. NADPH oksidaza katalizuje nastanak ROS-
ova koji su važni za odbranu od patogena, a nalaze se u lizozomu fagocita. Usled nedostatka
ovakve vrste odbrane, fagocit prelazi na odbranu pomoću vodonik-peroksida, H 2O2.
Međutim, postoje patogeni koji razgrađuju H2O2 svojim enzimom, tj. katalazom. Da bi se
kompenzovao i odgovor na infekciju, oko žarišta infekcije se nakuplja veliki broj fagocita, a
sve to liči na granulome (tako je bolest dobila naziv).

Poremećaji u adheziji leukocita (LAD) je bolest izazvana mutacijama u genima važnim za:
integrine; ligande za selektine; hemokinske receptore. Usled ovakvih mutacija, leukociti se
ne vezuju dovoljno čvrsto za endotel krvnih sudova, pa ne dolaze na mesto infekcije.

Čedijak-Higašijev sindrom se javlja usled mutacija koje dovode do nefunkcionalnosti

lizozoma fagocita i NK ćelija. Ovakva kongenitalna imunodeficijencija povećava osetljivost na
bakterijske infekcije.

Neke retke kongenitalne imunodeficijencije se javljaju kao posledica nefunkcionalnosti TLR-a

ili njegovog signalnog puta. Neke se javljaju usled deficijencije komponenti sistema
komplementa, kao što su C2, C3, C4, pri čemu deficijencija C3 komponente može imati
fatalan ishod.

51. Koji su proteini zahvaćeni mutcijama koje mogu da izazovu prekid u

sazrevanju B i T limfocita u imunodeficijencijama ljudi?
Teška kombinovana imunodeficijencija (SCID) nastaje usled mutacija koje dovode do prekida
u sazrevanju T- i B- limfocita.
SCID vezan za X-hromozom nastaje usled mutacije koja dovodi do poremećaja funkcije tkz.
zajedničkog γ lanca odnosno γc lanca, čija signalna subjedinica ima ulogu receptora za
citokine. Usled nemogućnosti odgovora na citokine, smanjeno je preživljavanje ćelija
prekursora. Ova mutacija najčešće pogađa T- i NK ćelije, dok B-ćelije ne pogađa. Iako ne
pogađa B-ćelije, ipak se javlja i deficijencija humoralne imunosti, a to se dešava usled prekida
u sazrevanju pomoćničkih T-ćelija.

Autozomno-recesivni oblik SCID-a je izazvan mutacijama u autozomnim hromozomima, a

odnosi se na mutaciju u enzimu ADA. Ovaj enzim razgrađuje adenozin i time sprečava
nakupljanje toksičnih purinskih metabolita. Usled ovog nedostatka, u ćelijama koje
intenzivno proliferišu se javljaju oštećenja, a u takve ćelije spadaju i limfociti koji sazrevaju.

Retki oblici SCID-a nastaju usled mutacija u genima za RAG1 i RAG2 (subjedinice VDJ
rekombinaze), ili u genima za Artemis. Sve to dovodi do zastoja u VDJ rekombinaciji, a samim
tim i do zastoja u razvoju T- i B- limfocita.

Agamaglobulinemija vezana za X-hromozom je selektivna deficijencija B-ćelija do koje dolazi

usled mutacije na X-hromozomu. U pitanju je mutacija u enzimu BTK (Brutonova tirozin-
kinaza) koja ima ulogu u prenosu signala sa BCR, i važna je za toleranciju B-ćelija, pa se kao
rezultat ove bolesti razvija i autoimunska bolest.

52. Koje mutacije mogu da blokiraju aktivaciju i efektorske funkcije CD4 + T-

limfocita i B-limfocita i kakve su njihove kliničke i patološke posledice?
Poremećaji u B-ćelijskom odgovoru

Hiper-IgM sindrom može biti vezan za X-hromozom ili autozomalne hromozome. Ukoliko je
X-vezan, izazvan je mutacijom u CD40 ligandu. Ligand CD40 se vezuje za B-ćelije, tačnije za
CD40 i na taj način dovodi do promene izotipa antitela iz IgM (izotipsko prekopčavanje).
Ukoliko ga nema, onda dovodi do preterane produkcije IgM antitela. Ukoliko je vezan za
autozomalne hromozome, izazvan je mutacijom u AID enzimu, koji je važan za switch
rekombinaciju kao i za sazrevanje afiniteta. Prema tome, ova mutacija dovodi do deficijencije
humoralne imunosti.

Deficijencije IgA nastaju usled poremećaja u sintezi i obradi imunoglobulina. Kod najvećeg
broja ljudi nisu klinički manifestovane. IgA je klasa antitela koja je važna u mukoznoj i
neonatalnoj imunosti.

Hipogamaglobulinemija je poremećaj u kome su snižene koncentracije IgG i IgA, a nastaje

usled mutacija u faktorima rasta B-ćelija ili u kostimulatorima koji su važni za interakciju B- i
T-ćelije.

Poremećaji u T-ćelijskom odgovoru

Sindrom golih limfocita je poremećaj u kome je smanjen nivo MHC molekula II klase. Kao
posledica toga, ne može doći do pravilnog sazrevanja i aktivacije CD4 + T-limfocita, pa je u
ovoj bolesti smanjen nivo CD4+ T-limfocita.

Selektivna deficijencija T-ćelija je nedostatak određenih T-ćelija usled mutacija koje

zahvataju signalne puteve, receptore za citokine, kao i citokine.

Sindrom hemofagocitne limfohistiocitoze (HLC) je poremećaj koji se javlja usled mutacije u

proteinima važnim za egzocitozu. Usled toga, CTL i NK ćelije nisu sposobne da ubiju ćelije
zaražene virusom. Kao način kompenzovanja ovog odgovora, javlja se preterana produkcija
IFN-γ usled čega dolazi do masovne aktivacije makrofaga, od kojih će neki uništavati i
eritrocite.

54. Kako HIV inficira ćelije domaćina i kako se razmnožava unutar inficirane
ćelije? Koje su najvažnije kliničke manifestacije HIV infekcije i kakva je
patogeneza tih manifestacija?
Virus humane imunodeficijencije (HIV) inficira ćelije imunskog sistema, pri čemu najčešće
inficira CD4+ T-limfocite. To je retrovirus sa dvolančanom RNK koja, između ostalih, kodira i
glavni glikoprotein HIV-a, gp120. Ovaj glikoprotein se vezuje za hemokinski receptor na CD4 +
T-limfocitu i tako ga napada. Kada HIV dospe u citoplazmu, on se oslobađa dekapsidacijom, a
zatim se vrši reverzna transkripcija, nakon čega se DNK integriše u genom domaćina. U
ovakvom stanju se virus zove provirus, a u tom latentnom stanju može ostati i godinama.

Ukoliko se aktivira provirus, nastaje bolest AIDS (sindrom stečene imunodeficijencije).

Provirus se obično aktivira ukoliko dođe do neke infekcije pri kojoj se T-ćelija (koja je
rezervoar virusa) aktivira, usled čega se povećava transkripcija i produkcija citokina. Najčešći
rezervoari ovog virusa su CD4+ T-limfociti, ali to mogu biti i makrofagi ili Tfh.

Akutni HIV sindrom se javlja odmah nakon infekcije i ispoljava se u vidu groznice. Stanje
latencije, kada je virus u formi provirusa, može trajati i godinama, pri čemu se dešava
progresivan gubitak CD4+ T-limfocita. Kada taj broj padne na ispod 200 ćelija po mm 3,
postavlja se dijagnoza AIDS-a. Klinički AIDS se odlikuje povećanom osetljivošću na tumore i
infekcije. Kao posledica ove bolesti, učestale su oportunističke infekcije, a to su one koje se
ne javljaju kod osoba sa zdravim imunskim sistemom. Osetljivost na tumore se javlja kao
posledica umiranja ne CD8+ već CD4+ T-limfocita, iz razloga što su oni važni za potpun
imunski odgovor citotoksičnih T-limfocita (CTL). Dva najučestalija tumora kojima su podložni
pacijenti sa AIDS-om, su Kapošijev sarkom i limfom B-ćelija. Oba izazivaju onkogeni virusi.

HIV virus izuzetno brzo mutira u delu genoma koji kodira gp120. Virus takođe inhibira
ekspresiju MHC molekula klase I. Takođe, virus koji je obložen antitelima, lako biva ingestiran
od strane fagocita, a kao rezultat se infekcija brže širi, odnosno tako nastaje još jedan
rezervoar HIV-a. Sve to su mehanizmi koji veoma otežavaju borbu protiv ovog virusa.