Celularni imuski odgovor

Za procese celularne imunosti zaduženi su T limfociti. Oni nas brane od intracelularnih

mikroorganizama.

Ti mikroorganizmi se mogu podeliti na dve vrste:

- mikroorganizmi koji su završili u fagocitnim vezikulama tokom odbrambenih procesa urođene imunosti

-mikroorganizmi koji su ušli u citoplazmu zaraženih ćelija i tamo žive i vrše replikaciju (to su uglavnom
virusi, mada mogu biti i neki mikroorganizmi koji su pobegli iz fagocitnih vezikula)

*takođe imaju funkciju u odbrani od parazita helminata

Neke od funkcija T ćelija jesu da pomognu B-ćelijama da proizvode antitela, ubiju zaražene ćelije,
aktiviraju fagocite , kao i da pojačaju zapaljenski odgovor, kao i mnoge druge ali o njima će kasnije biti
reči.

Veoma je važno napomenuti da se antigeni T limfocitima prikazuju iskljucivo preko MHC molekula.

Faze T-ćelijskog odgovora:

-prepoznavanje antigena u perifernim limfnim organima

-proliferacija i diferencijacija u efektorske i memorijske ćelije

-njihova aktivacija kada se ponovo sretnu sa istim antigenom u perifernim tkivima i limfnim organima

Odgovor na intercelularne mikrorganizme T-limfocita se sastoji od više gore navedenih faza a šta je ono
najbitnije što se menja?

Menja se (povećava se ) broj antigen-specifičnih T-ćelija(klonska ekspanzija), dolazi do diferencijacije

naivnih T-ćelije u efektorske i memorijske...

Ovi svi procesi regulisani su dejstvom citokina.

Efektorske T-ćelije napuštaju limfne organe, ulaze u cirkulaciju i odlaze na mesto infekcije i tu učestvuju
u eliminaciji izazivača iste (samo mali broj ostaje u limfnom čvoru i pomaže B-ćelijama u stimulaciji
humoralnog imunskog odgovora).

Memorijske T-ćelije su samo mali deo potomaka T-ćelija koje su proliferisale, one dugo žive a njihova
specifičnost se ogleda u tome što pri susretu sa istim antigenom sledećeg puta mnogo brže odgovaraju.

Kada se infektivni agens eliminiše efektorske ćelije umiru a samo memorijske ćelije preživljavaju.

Potpuna aktivacija T-ćelije se ogleda kroz tri signala: prepoznavanje antigena kada započinje aktivacija,
pojačavanje odgovora kostimulacijom (kostimulatornim proteinima) kao i dejstvo citokina koji dodatno
stimulišu odgovor i usmeravaju ga.
Prepoznavanje antigena i kostimulacija

Da bi se pokrenuo T-ćelijski odgovor neophodna su dva signala. Prvi signal je omogućen i stvoren
prepoznavanjem MHC molekula od strane TCR, pri kome T-ćelija prepoznaje prezentovan antigen a njeni
CD4 i CD8 korceptori se vezuju za MHC molekul. Drugi signal se stvara kostimulacijom,odnosno kada se
kostimulatorni proteini na APĆ vežu za receptore na T-ćeliji.

Uz TCR ,CD4 i CD8 koreceptore nalaze se i CD3 proteini i protein ζ (zeta) lanac. Zajedno, ove sve
komponente formiraju TCR kompleks. Bez CD3 i ζ lanca sprovođenje signala u unutrašnjost ćelije ne bi
bila moguća.

Prilikom odgovora T-ćelija na peptid koji APĆ želi da prikaže, njihova veza između TCR i MHC-peptid
kompleksa je veoma slaba. Zašto je to tako? Kada T-limfociti sazrevaju oni uče da slabo raguju na MHC
molekule sa sopstvenim antigenima još u timusu u procesu klonske selekcije. Kada je T-limfoctu
prezentovan strani antigen preko sopstvenog MHC on će ga prepoznati ali pošto smo ga mi “naterali da
nauči da se za MHC slabo veže“ njihova veza će biti poprilično slaba. Ona se pojačava adhezivnim
molekulima a to su najčešće integrini (koji se nalaze na T-ćeliji i oni se nazivaju LFA1) i njihovi ligandi
(koji se nalaze na APĆ – ICAM1). Kada T –ćelija miruje LFA 1 ima veoma nizak afinitet vezivanja ali kada
prepoznaje antigena ovaj molekul se “probudi“ i čvrsto veže.

Sada prelazimo na drugi signal, čuvenu kostimulaciju. Ona nam služi za potpunu aktivaciju T-ćelija a i
objasnićemo zašto. U njoj učestvuju kostimulatorni molekuli koji se nalaze na APĆ i koji se vezuju za
njihov receptor na T-ćeliji. Tada se pored antigenske stimulacije javlja još jedna neophodna stimulacija.
Kostimulatorni molekuli su obično B7 (1 i 2) na APĆ a njihovi receptori CD28 na T-ćeliji. Kada je
mikroorganizam u ćeliji produkcija B7 je znatno pojačana i dolazi do kostimulacije. Znači da bez CD28-B7
interakcije prepoznavanje antigena posredstvom TCR nije dovoljno da aktivira T-ćelije.

-Zašto nam je potrebna kostimulacija? Zamislite da se neki T-limfocit ipak veoma jako veže za MHC
sopstvene zdrave ćelije ali ako je ona zdrava on ne dobija i signal preko B7 i nema kostimulacije, znači da
neće uništiti zdravu ćeliju i to je još jedan od načina kako imunski sitem pametno bira i selektuje
neprijatelje.

Još jedna grupa molekula a to su CD40 ligand (na T-ćeliji) i CD40 (na APĆ) utiče na T-ćelijski odgovor.
CD40L se nalaze samo na već aktiviranoj T-ćeliji i kada se oni vežu za CD40 oni aktiviraju APĆ da
eksprimira više B7 kao i citokine(o kojima je kolega već pisao), znači sami izazivaju još jaču stimulaciju
mehanizmom pozitivne povratne sprege-- nešto dobro--nek bude još bolje!

Da bi se desila aktivacija CD8+ limfocita njima je pored prepoznavanja antigena u sklopu MHC proteina
potrebna kostimulacija i pomoć CD4+ ćelija. Pošto CD8+ ćelije ubijaju ćelije zaražene intracelularnim
mikroorganizmima ili koje imaju infektivne strukture koje su pobegle iz vezikula i nalaze se u citoplazmi
njima će ti peptidi antigena biti prikazani u sklopu MHC I klase. Zbog postojanja vezikula prikazaće se
antigeni i CD4+ ćelijama u sklopu MHC II klase. Tada CD4+ produkuju citokine koji utiču na konačnu
aktivaciju CD8+ ćelija. Zato osobe sa HIV virusom koji napada CD4 limfocite imaju jako slab imunski
odgovor jer im tada ne “rade” ni CD8+ limfociti.
Odgovor T-limfocita na antigene i kostimulaciju

Njihov odgovor se ogleda u povećanju broja T-limfocita koji su antigen specifični odnosno dolazi do
njihove klonske ekspanzije i diferencijacije. Diferenciraju se u efektorske i memorijske ćelije.Ovi odgovori
su regulisani citokinima i videćemo kojim mehanizmom.

Prvi citokin koji produkuju CD4+ ćelije u svom odgovoru je IL-2 – interleukin 2. Kada je CD4+ aktivirana
ona eksprimira i receptor viskog afiniteta za IL-2. I tako reaguje na određeni način. Karakteristika ovog
procesa je autokrino delovanje citokina tj. T-ćelija sekretuje IL-2 a za njega i poseduje receptor. Tada
dolazi do porasta broja antigen specifičnih ćelija i njihovog preživljavanja.

Kloska ekspanzija nam doprinosi mnogo više CD8+ ćelijama nego CD4+. Odnosno broj CD8+ ćelija oje
nastanu je znatno veći od broja CD4+. Zašto je to tako? Odgovor leži u njihovoj funkciji, ako CD8+
odnosno buduće CTL-citotoksične T ćelije ubijaju ćelije sa mikroorganizmima i dolaze sa njima u direktan
kontakt, onda su oni mnogo potrebniji po broju nego CD4+ ćelije koje će prvima pomoći lučenjem
citokina kao i stimulisati ostale leukocite. Znači da je i mali broj CD4 dovoljan da napravi mnogo citokina.

Prema razlici u citokinima koje produkuju CD4+ ćelije će se diferentovati u tri različite subpopulacije a to
su Th1, Th2 i Th17. O njima trenutno ne bih dužila jer mislim da će za to biti zadužene kolege sledeće
sedmice.

Slabljenje imunskog odgovora

Nakon imunskog odgovora i stvaranja velikog broja limfocita ekspanzijom koji će ukloniti infektivne
agense organizam treba da se vrati u homeostazu, jer mu više toliki broj limfocita nije potreban jer nema
više neprijatelja. Da bi preživeli i proliferisali osim prezentacije antigena i kostimulacije ( preko CD28 i
B7;ali ako nema mikrorganizma nema ni B7), a onda kad je aktivirana (ako je)potreban je i IL-2 čija je
glavna funkcija da stimuliše preživljavanje i diferencijaciju tog limfocit. Kada nema neprijatelja ne
događa se ni ništa prethodno navedeno i efektorske ćelije idu u program apoptoze. Ostaju samo
memorijske.