Imunopatologija

Prof. dr Vesna Živković

 Hipersenzitivne reakcije

Tip I hipersenzitivne reakcije

(neposredni tip preosetljivosti ili anafilaksa)
Ovaj tip imunološki posredovanog oštećenja tkiva nastaje
kao lokalni ili generalizirani oblik nakon što je došlo do
kontakta s antigenom na koji je bolesnik već od ranije bio
osetljiv. Alergolozi takav antigen nazivaju "alergenom".
 Mastociti, Wrightovo bojenje

• Povećani broj mastocita u tkivima karakterističan je za tip I

hipersenzitivne reakcije (anafilaktički tip, posredovan IgE). Mastociti
imaju na svojoj površini IgE receptore i, ako se na te receptore veže
antigen (alergen), oni se aktiviraju.
 Mastociti, EM

• Granule mastocita sadrže vazoaktivne amine, npr. histamin. Na slici

se vidi deo mastocita sa brojnim granulama (levo gore) uz krvni
kapilar sa dosta eritrocita, a vidi se i deo jedra endotelne ćelije.
• Reakcija počinje vezivanjem antigena i specifičnog IgE na
mastocitima u tkivima i bazofilnim leukocitima u
cirkulaciji. Na površini mastocita i bazofila prisutni su Fc-
receptori za IgE, a vezivanje antigena preko Fab dela IgE
dovodi do oslobađanja granula sa vazoaktivnim
supstancama, uz otpuštanje primarnih i sekundarnih
medijatora. Prvo se oslobađaju primarni medijatori:
histamin, proteaze, hemotaktični faktori za eozinofilne i
neutrofilne leukocite i drugi vazoaktivni amini.
Istovremeno počinje i stvaranje novih, sekundarnih
medijatora koji su produkti metabolizma arahidonske
kiseline (leukotrieni i prostaglandini), PAF , citokini
(TNF-alfa, IL-1, IL-5 i IL-6). Anafilatoksini, C3a i C5a,
su takođe umešani u proces delujući preko posebnih
receptora na membrani mastocita.
• Za nastanak i razvoj hipersenzitivne reakcije tip I odgovorni su B-
limfociti i CD4+ T-limfociti, jer pri prvom kontaktu sa alergenom
diferencijacija IgE-sekretujućih B-limfocita je zavisna od indukcije
od strane CD4+ T-limfocita, koji stvaraju mnogobrojne citokine
sposobne da aktivišu IgE produkujuće B-ćelije. Zbog izrazitog
afiniteta IgE antitela prema bazofilima i mastocitima, kada se njima
opreme, ove ćelije pri ponovnom kontaktu sa alergenom, otpuštaju
svoje medijatore i dovode do tipa I hipersenzitivne reakcije.
• Tako npr. histamin, primarni medijator, povećava vaskularnu
propustljivost, izaziva vazodilataciju i kontrakciju glatkih mišića
bronhija i povećava sekreciju sluzi.
• Zbirni efekti sekundarnih medijatora su: bronhokonstrikcija,
aktivacija zapaljenskih ćelija, sinteza IgE, proliferacija mastocita,
proliferacija i aktivacija eozinofila.
• Hipersenzitivna reakcija tip I može biti generalizovana ili
lokalna, što zavisi od načina unošenja antigena.
• Generalizovana (sistemska) hipersenzitivna reakcija tip I
nastaje posle intravenskog ubrizgavanja antigena, prethodno
senzibilisanoj osobi na taj antigen (npr penicilin).
• Neposredno posle ubrizgavanja antigena razvija se spazam
muskulature bronha, što klinički uzrokuje otežano disanje,
respiratorni distres, i na kraju šokno stanje. Šokno stanje se
može razviti i posle ubrizgavanja minimalnih količina
antigena.
• Lokalna anafilaksa
• Lokalne hipersenzitivne reakcije su relativno česta pojava.
Mogu da se jave kao kožne alergije, alergijski konjuktivitis
ili rinitis, kao polenska groznica, bronhijalna astma, ili kao
alergija na određenu hranu (alergijski gastroenteritis).
• Uopšteno, kliničke manifestacije anafilakse
zavise od vrste alergena i od ciljnih organa, i
variraju od minornih stanja do sistemske
anafilakse. Obično, posle par minuta od
kontakta sa antigenom, dolazi do pojave svraba,
crvenila kože, otežanog disanja, edema
larinksa, povraćanja, grčeva, šoka.
• Anafilaksa se leči momentalnim davanjem
epinefrina (adrenalina), antihistaminicima,
bronhodilatatorima i steroidima.
• Jedan od najpoznatijih primera ove reakcije je bronhijalna
astma. Obično se javlja u prve dve decenije života i najčešće je
udružena sa drugim alergijskim pojavama u bolesnika, kao i
drugih članova porodice. Bolest iniciraju faktori iz okoline kao
što su: prašina, polen, životinjske dlake, hrana i drugi, a bolesti
obično prethodi alergijski rinitis, urtikarija ili ekcem. U ovih
bolesnika kožni testovi sa odredjenim antigenom (alergenom) su
pozitivni.
• Kao i sve reakcije preosetljivosti tipa I, napadi atopične astme
često pokazuju dve faze: akutni odgovor i kasnu fazu.
• Akutna faza nastaje nekoliko minuta nakon izlaganja antigenu.
• Nakon stišavanja, sledi 4 do 8 časova kasnije dugotrajna kasna
faza i ona može da traje od 12 do 24 časa i duže. U ovoj fazi
preovladava mobilisanje leukocita – neutrofila, monocita,
limfocita, bazofila, a naročito eozinofila. Eozinofili pojačavaju i
potpomažu zapaljenjski odgovor bez daljeg izlaganja uzročnom
antigenu.
 Hipertrofija muskulature, bronhiola, astma

• Bronhiole u slučajevima hiperreaktivne astme pokazuju

hipertrofiju glatke muskulature.To je posledica prečestih
kontrakcija muskulature kao odgovor na alergen.
 Sluzavi čep, bronhiola, astma

• Među osobinama bronhiola kod astme je metaplastička proliferacija

peharastih ćelija ili ćelija koje produkuju sluz. Česta posledica je
prekomerno stvaranje sluzi, koja začepi ionako već oštećene
bronhiole. Unutar sluzi mogu da se vide eozinofili i kristalizovane
granule (Charcot-Leyden kristali).
Eozinofili u peribronhijalnom tkivu
 Tip II hipersenzitivne reakcije
(antitelo-posredovana citotoksičnost)

• Tip II hipersenzitivne reakcije je antigen-antitelo reakcija

koja je usmerena protiv ćelija (otuda i naziv citotoksični
tip), ili ređe protiv delova izvanćelijskih spojnica
membranskih komponenti npr. kolagena ili bazalnih
membrana. Reakcija je posledica prethodnog vezivanja
antitela za sastavne normalne ili izmenjene komponente
ćelijske membrane, ili za apsorbovane na nju spoljašnje
antigene
• Antitela koja učestvuju u ovoj reakciji su izotipovi
IgM i IgG antitela. Najčešće, kada se antitela vežu za
ćelijske antigene, aktiviraju sistem komplementa, te
tako stvoreni kompleks napada ćelije i ubija ih. Neki
delovi komplementa privlače zapaljenske ćelije, koje
dalje oštećuju tkivo i to na dva načina. Prvo,
komplement može delovati kao opsonin u procesu
opsonizacije, te takve ćelije postaju podložne
fagocitozi preko C3b receptora na PMN ili
makrofagima. Drugo, antitela vezana na ćelije čine te
ćelije metama urođenih ćelija ubica preko Fc
receptora.
Postoje tri varijante ovog tipa hiperzenzitivne
imunološke reakcije:

1. Komplement-posredovana citotoksičnost
2. Antitelo-zavisna ćelijski posredovana citotoksičnost
3. Antitelo-uzrokovana disfunkcija ćelija
1. Komplement-posredovana citotoksičnost

U ovoj varijanti reakcija, fiksirani antigen-cirkulišuće

antitelo, deluje štetno na ćelije na dva načina:
a) direktnom lizom i
b) opsonizacijom
• Direktna liza: u ovom slučaju, reakcija fiksirani
antigen-cirkulišuće antitelo aktiviše sistem
komplementa dovodeći do stvaranja kompleksa koji
napada membranu (Membrane Attack Coplex-
MAC), a predstavljaju C5B-9 komponente
komplementa. MAC se ugradi u membranu "target"
ćelija formirajući jonske kanale kroz ćelijsku
membranu. Propustljivost ćelijske membrane se
povećava, što se završava citolizom.
• Opsonizacija: Ćelije ili bakterije mogu da budu
opsonizovane. To se događa tako da se ili komplement
ili antitelo veže na membranu ćelije. Opsonizacija čini
takve ćelije ili bakterije metama za fagocitni sistem.
Neutrofili i monociti/makrofagi, na svojoj površini,
imaju receptore za C3b komponentu komplementa i za
Fc deo antitela i na taj način napadaju i uništavaju ćelije
ili bakterije. Ulogu opsonina mogu da imaju i
odgovarajuća antitela (IgG).
Ovaj tip II hipersenzitivnosti, može da nastane u sledećim
stanjima:
- slučaju transfuzije inkompatibilne krvne grupe kada
autohtona antitela primaoca reaguju sa inkompatibilnim
krvnim ćelijama davaoca.
- erythroblastosis fetalis nastaje zbog razlika u antigenom
sastavu eritrocita majke i ploda. Rh-negativna majka
senzibilisana eritrocitima Rh-pozitivnog deteta stvara antitela
klase IgG, koja prolaze kroz placentu u plod i vrše hemolizu
eritrocita ploda..
- autoimunoj hemolitičkoj anemiji, agranulocitozi i
trombocitopeniji, koja nastaju kao posledice stvaranja
autoantitela protiv sopstvenih ćelija krvi.
- reakcijama na lekove: antitela stvorena protiv lekova, koji su
vezani za antigene eritrocita, dovode do hemolize.
2. Antitelo-zavisna ćelijski posredovana citotoksičnost

• Ova reakcija ne zahteva kooperaciju sa komplementom.

Postoji saradnja antitela sa raznim vrstama ćelija, kao
što su: neutrofili, monociti-makrofagi, eozinofili i
prirodne ćelije ubice (NK ćelije), jer imaju receptor Fc-
IgG. Antitelo klase IgG se vezuje svojim Fab
fragmentom za površinski antigen ciljne ćelije. S druge
strane, isto IgG antitelo se veže, svojim Fc fragmentom,
za Fc receptor efektorne ćelije. Efektorne ćelije
prethodno nisu senzibilisane na dati antigen. Ciljna
ćelija biva ubijena, bez fagocitoze.
• Antitelo-zavisna ćelijska citotoksičnost (ADCC) može
da bude zastupljena u genezi nekih autoimunih bolesti
kao što je Hashimotov tireoiditis (thyroiditis). Ova
bolest je oblik autoimunog tireoiditisa. Javlja se daleko
češće u žena (10:1). U početnoj fazi bolesti štitasta
žlezda je otečena i bolna. Klinički može da postoji vrlo
jak hipertiroidizam (hashitoksikoza). Pozitivna su brojna
autoantitela, uključujući i ona na tireoglobulin i
mikrozomalne antigene.
Hashimotov tireoiditis, makro

• Štitasta žlezda je sivkasto ružičaste boje, a ne kao kod

normalne žlezde smeđasto-crvenkasta. To je zbog
limfoidnih infiltrata koji se nalaze na mestu normalnog
tkiva. Žlezda može da bude povećana, bar u početnoj
fazi bolesti, a u kasnijoj fazi bolesti mogu da nastanu
fibroza i atrofija.
Hashimotov tiroiditis, H&E, mikrofotografija

• Histološki, štitasta žlezda kod Hashimotovog tireoiditisa

ima izgled limfnog čvora. Ovde se vide limfatični folikuli sa
germinativnim centrom i atrofija okolnog koloida.
 Indirektna imunofluorescencija protiv tiroidnih antitela,
mikro

• Slika prikazuje kozje antitelo protiv ljudskog IgG koji je

vezan kao autoantitelo na epitel štitaste žlezde. Antitelo je
označeno fluoresceinizocijanatom. Pozitivni su tireociti.
 3. Antitelo-uzrokovana disfunkcija ćelija

• Antitela na površinske receptore (antireceptorna antitela)

nekih ćelija remete funkciju tih ćelija, a pritom ih ne
oštećuju. To se dešava u bolestima kao što su miastenija
gravis (myasthenia gravis) i Gravesova bolest (morbus
Graves).
 Antitelo-uzrokovano oštećenje vezivnog tkiva

• Autoantitela protiv antigenih komponenti vezivnog tkiva

učestvuju u nastanku bolesti kao što su: syndroma
Goodpasture, pemphygus, pemphygoides i reumatska
bolest srca.
• Kod syndroma Goodpasture, autoantitela reaguju sa
antigenima bazalne membrane alveola pluća i kapilara
glomerula bubrega. Lokalno dolazi do aktivacije sistema
komplemenata i formiranja MAC-a (C5b-9), koji
direktno oštećuje bazalne membrane. Sa druge strane,
aktivacija sistema komplemenata dovodi do regrutacije
neutrofila, koji izazivaju lokalno zapaljenje
(glomerulonephritis, haemorrhagia pulmonis).
 Pemfigus, slika bolesnika

• Veliki mehuri (bule), neke rupturisane a neke ulcerisane,

predispozicija su za sekundarne infekcije sa kože. Sepsa je
najčešći uzrok smrti.
 Pemfigus, koža, H&E, malo povećanje,
mikrofotografija

• Na levoj strani slike vidi se razdvajanje epidermisa od

dermisa i stvaranje bula ili mehura. Tipično je za pemfigus
da je prisutan bazalni sloj epidermisa. To se bolje vidi na
većem povećanju.
 Pemfigus, koža, H&E, veliko povećanje,
mikrofotografija

• Bazalni sloj epidermisa uz dermis je održan. To je tipično

za pemfigus. Bule sadrže seroznu tečnost, raspale ćelije i po
koju zapaljensku ćeliju. Ako nastane infekcija piogenim
bakterijama (a što se često događa), bule su pune
granulocita i gnojnih telešaca.
 Pemfigus, koža, H&E, malo povećanje,
mikrofotografija

• Direktna imunofluorescencija pomoću IgG koja

pokazuje autoantitela vezana na intracelularnu supstancu
epidermisa.
 Reumatska bolest srca

• Kod bolesnika sa reumatskom bolesti srca mitralni su

zalisci najčešće zahvaćeni, mitralni i aortalni su dosta
često zahvaćeni, a samo aortni retko. Reumatska
bolest srca je posledica zapaljenja uzrokovanog
Streptococcus pyogenes (angina). Danas je to retka
bolest zbog efikasne antibiotske terapije, međutim
kod starijih ljudi vide se posledice zapaljenja. Radi se
o tipu II hipersenzitivne reakcije, zbog antigene
sličnosti između bakterije i srčanog zaliska.
 Bolest zalizaka kod reumatske bolesti srca, makro

• Mitralni zalisci bolesnika s reumatskom bolesti srca.

Zalisci su skvrčeni, horde tendinee slepljene.
Žućkasta područja su područja kalcifikata.
Zalisci kod reumatske bolesti srca, makro

• Makro preparat bolesnika sa reumatskom bolesti srca.

Zalisci su nepravilni i skvrčeni i pokazuju klasičnu sliku
"ribljih usta" . Posledica je bila mitralna stenoza, koja je
uzrokovala povišeni pritisak krvi u levoj komori uz
posledičnu hipertrofiju i dilataciju.
Tip III hipersenzitivne reakcije
(preosetljivost posredovana imunim kompleksima)

• U tipu III hipersenzitivne reakcije imunološko

oštećenje tkiva posredovano je imunim kompleksom
(kompleks antigen-antitelo). Antigeni mogu da budu
endogenog ili egzogenog porekla. Endogeni antigeni
su različiti: nukleusni, imunoglobulini ili tumorski
antigeni. Egzogeni antigeni su: infektivni agensi
(virusi, bakterije, paraziti i gljivice), strani proteini i
drugi.
• Kompleks antigen-antitelo taloži se u tkivima,
dolazi do aktivacije komplementa i dolazi do oštećenja
tkiva po sličnom principu kao kod tipa II
hipersenzitivne reakcije. Jedina stvarna razlika između
tipa II i tipa III je u lokalizaciji antigena. Kod tipa II
antigeni su ili na površini ćelija ili su to komponente
ekstracelularnog matriksa, dok se kod tipa III reakcije
radi o topljivim ili cirkulišućim antigenima.
• Antitela koja učestvuju u tipu III hipersenzitivne
reakcije su klase IgM i IgG (fiksiraju komplement), a
mogu da budu i klase IgA (agregati IgA mogu da
aktivišu komplement alternativnim putem).
Bolesti imunih kompleksa mogu da budu:
- sistemske (generalizovane) i
- lokalizovane.

Eksperimentalni prototip generalizovane bolesti je

serumska bolest, a lokalizovane bolesti imunih
kompleksa je Artusova reakcija.
U bolesti taloženja imunih kompleksa ubrajaju se, pre
svega, autoimune bolesti (Sistemski Lupus
Eritematodes, Reumatoid artritis), većina
glomerulonefritisa, kao i neki tipovi vaskulitisa.
 Serumska bolest (sistemska bolest imunih
kompleksa)

• Serumska bolest je tip III hipersenzitivne reakcije.

Kada se već senzibilizisanoj osobi ubrizga serum, na
topljive belančevine plazme počinju se stvarati
antitela i nastaje antigen-antitelo kompleks. Taj
kompleks se taloži u tkivima. Tako istaložen
kompleks aktivira komplement, te sledi aktivacija
neutrofilnih granulocita, a posledica je oštećenje
tkiva.
Akutna serumska bolest može da se izazove
jednokratnim intravenskim ubrizgavanjem velike
količine stranog seruma (antigen u višku)
eksperimentalnoj životinji (zec, konj).
Akutna serumska bolest ima tri faze:
1. Formiranje kompleksa antigen-antitelo u cirkulaciji;
2. Taloženje imunih kompleksa u različitim tkivima
širom organizma i
3. Zapaljenska reakcija na različitim mestima širom
organizma.
• Morfološke promene: mikromorfološki, dominira slika
akutnog nekrotizujućeg vaskulitisa (vasculitis acuta
necrotisans), koji se karakteriše taloženjem fibrinoida u
zidu krvnih sudova i obilnim, transmuralnim infiltratima
neutrofila (npr. polyarteritis nodosa). U glomerulima
bubrega, duž bazalne membrane kapilara,
imunofluoroscentnom mikroskopijom, otkrivaju se
granularni depoziti imunoglobulina (Ig) i komplemenata
(C), koji na elektronskom mikroskopu izgledaju kao
elektrono-gusti depoziti. Na svetlosnom mikroskopu,
glomeruli su uvećani i hipercelularni zbog infiltrata
neutrofila i monocita i proliferacije endotelnih i
mezanglijalnih ćelija.
Hronična serumska bolest

• Ova bolest je posledica stalne ili često ponavljane

antigenemije. Primeri kod čoveka su: Sistemski
Lupus Erythematodes (SLE), Arthritis
Rheumatoides (RA), Polyarteritis Nodosa (PAN),
Glomerulonephritis Membranosa (GNM), razni
vaskulitisi. Uzročni antigen je često nepoznat. Kod
SLE je presudna trajna antigenemija.
 Osip po jagodicama lica, sistemni lupus
erythematodes

• Osip poput leptira tipičan je za lupus. Radi se o eritemu u obliku

leptira raširenih krila, koji zahvata obraze i koren nosa. Danas se to
retko vidi, jer se odmah nakon prvih znakova bolesti, daju steroidi.
Osip se pogoršava nakon izlaganja svetlu i suncu.
 Antinuklearna antitela, Lupus erythematodes

• Test na antinuklearna antitela se vrlo često koristi kod dijagnoze lupus

eritematodesa. Bolesnikov serum se inkubira jednoćelijskim
organizmom (Crithidia). Autoantitela za jedarne proteine daju zelenu
fluorescenciju, nakon inkubacije sekundarnim, fluoresceinom
označenim antihumanim antitelom.
 Lupus erythmatodes, LE ćelije

• Iako se danas ređe koriste, LE ćelije su dobar test kojim dokazujemo

fagocitozu ćelija čija su jedra oštećena autoantitelima.
Poliarteritis nodoza - Polyarteritis nodosa

• Poliarteritis zahvata male i srednje velike arterije. Često je povezan sa

hepatitisom B. Smatra se da cirkulišući imuni kompleksi imaju ulogu,
ali to nije sasvim dokazano. Klinički, svaka arterija može da bude
zahvaćena, a može da nastane i tromboza. Klinički simptomi zavise
od organa koji je zahvaćen, ali se javljuju i opšti (konstitucionalni)
simptomi, npr. malaksalost, temperatura, gubitak težine. Glavna
histološka karakteristika je fibrinoidna nekroza, različito jaka
perivaskularna akumulacija limfocita i polimorfonukleara.
Arthusova reakcija (lokalna bolest imunih kompleksa)

• Arthusova reakcija je važan eksperimentalni model

vaskulitisa uzrokovanog imunim kompleksom (tip III
hipersenzitivne reakcije). Životinji se ubrizga antigen
kojim je već pre bila imunizovana. U zidovima krvnih
sudova u dermisu nastaje taloženje imunog kompleksa.
Dolazi do aktivacije komplementa, a u zidu krvnog suda
do fibrinoidne nekroze. Praćen je nekrozom tkiva
lokalno i, eventualno, hemoragijama.
• Reakcije slične Artusovoj reakciji, mogu da se vide kod
čoveka u sklopu različitih vaskulitisa, npr. kod
vaskulitisa izazvanih lekovima.
 Tip IV hipersenzitivne reakcije
(preosetljivost posredovana ćelijama, ćelijski
posredovana hipersenzitivnost)

• Tip IV hipersenzitivne reakcije je jedini tip u kojem ne

učestvuju antitela. Zbog toga i naziv ćelijsko posredovana
ili odložena hipersenzitivna reakcija. Odložena je zato jer
je imunim ćelijama (makrofagima i T ćelijama) potrebno
nekoliko sati ili dana da stignu na mesto reakcije.
Induktori tipa IV hipersenzitivne imunološke reakcije su,
najčešće, intracelularni mikroorganizmi, kao što su
Mycobacterium tuberculosae, virusi, gljivice, protozoe,
paraziti. Tip IV hipersenzitivnost je odgovoran za kožnu
alergiju (preosetljivost) na hemijske agense, a pored toga
ima ključnu ulogu u imunološkoj reakciji odbacivanja
presađenog organa.
• Postoje tri oblika tipa IV hipersezitivnosti:

1. Kasni tip hipersenzitivnosti.

2. Citotoksičnost zavisna od T-Limfocita
3. Citotoksičnost zavisna od NK-ćelija
1. Kasni-Tip Hipersenzitivnosti

• Klasični primer za odloženu hipersenzitivnu reakciju je PPD

(purified protein derivative) tuberkulinski kožni test.
Tuberkulinska reakcija nastaje ubrizgavanjem tuberkulina
intrakutano. Tuberkulin je ekstrahovana komponenta bacila
tuberkuloze. Sastoji se iz proteina i lipopolisaharida. Kod
senzibilisanih osoba, tj. kod osoba koje su već imale kontakt sa
bacilom tuberkuloze, tuberkulinska reakcija se morfološki
karakteriše akumulacijom mononukleusnih ćelija i promenama na
mikrovaskulaturi. U ranoj fazi dolazi do povećavanja propustljivosti
mikrovaskulature. Proteini iz plazme se izlivaju perivaskularno
(edem derma) i fibrin se taloži u intersticijumu. Taloženje fibrina je
odgovorno za pojavu induracije lokalno. U subkutanom tkivu,
dubokom i površinskom dermu kože, oko malih venula, dolazi do
nagomilavanja mononukleusnih ćelija, uglavnom CD4+Th-Ly, u
vidu karakterističnih „mufova“. Endotelne ćelije venula hipertrofišu
i hiperplaziraju.
• Kod nekih perzistentnih antigena (antigena koji se teško razgrađuju
ili se uopšte ne razgrađuju), perivaskularni limfocitni infiltrat za
dve do tri nedelje biva zamenjen makrofagima. Aktivisani
makrofagi se transfomišu u epiteloidne ćelije. Grupe epitelioidnih
ćelija, obično okružene slojevima limfocita, čine granulom.
Granulomatozna zapaljenja su ona zapaljenja koja u svojoj osnovi
imaju tip IV hipersenzitivnosti.
• Makroskopski, tuberkulinska reakcija, kod prethodno senzibilisane
osobe, karakteriše se pojavom crvenila i induracije za 8-12h, koji
dostižu vrhunac za 24-72h., a kasnije polako nestaju. Kod izrazito
osetljivih pacijenata može da se razvije lokalna nekroza kože.
• Kasni tip hipersenzitivnosti je glavni mehanizam imunološke
odbrane organizma domaćina od intracelularnih patogena, kao što
su bacili tuberkuloze, gljivice i neki paraziti. Kasni tip
hipersenzitivnosti je zastupljen u reakcijama odbacivanja
transplantata i u antitumorskom imunitetu.
2. Citotoksičnost-zavisna od T-limfocita (T-ćelijski-
zavisna citotoksičnost)

• Oštećenje tkiva vrše citotoksični T-limfociti

direktnom citolizom ciljnih ćelija. CT-Ly igraju
važnu ulogu u eliminaciji ćelija koje su inficirane
virusom, u antitumorskom imunitetu i u odbacivanju
transplantata.
3. NK-ćelijski zavisna citotoksičnost

• NK ćelije (prirodne ćelije ubice) imaju efektorne i

imunoregulatorne funkcije. NK ćelije sekretuju
citokine kao što je gama interferon (IFN-gama), a u
stanju su i da, bez prethodne senzibilacije, liziraju
tumorske ćelije kao i ćelije inficirane virusom. Zato
NK ćelije predstavljaju prvu liniju odbrane od tumora
i virusnih infekcija.
 Imunodeficijentne bolesti
Primarne imunodeficijentne bolesti
Deficit B ćelija
Tranzitorna hipogamaglobulinemija
Imunodeficijencije različite etiologije
Izolovani deficit IgA
Deficit T ćelija
Di George-ov sindrom
Imunodeficijentna bolest uzrokovana deficitom T-ćelija.
Simptomi bolesti prisutni su već vrlo rano nakon porođaja,
postoji poremećaj u razoju 3 i 4 škržnog luka, što rezultuje
kongenitalnom aplazijom ili hipoplazijom timusa i
paratiroidnih žlezda. To objašnjava nedostatak T-ćelija i
brojne oportunističke infekcije, slično kao kod AIDS-a.
Prisutna je i teška hipokalcemija.

Hronična mukokutana kandidijaza

 Kombinovani T- ćelijijski i i B- ćelijski deficit

Teška kombinovana imunodeficijencija

Ova teška nasledna bolest zahvata oba imunološka sistema, humoralni
i ćelijski. Bolest je vezana za X- hromozom i prenosi se autosomno
recesivno. Radi se o nedostatku i T i B ćelija što uzrokuje tešku
hipogamaglobulinemiju i brojne oportunističke infekcije.

Wiscott-Aldrichev sindrom (SWAL)

 Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS-
Acquired Immune Deficiency Syndrome)
• AIDS je skraćenica kojim je prvi put opisano stanje
epidemije s humanim virusom imunodeficijencije (HIV),
retrovirusom. HIV su otkrili i Robert Gallo u The National
Cancer Institute, i Luc Montagier u Pasteurovom Institutu
u Parizu. Pre nego što je izmišljena skraćenica AIDS,
Centar za Kontrolu Bolesti (CKB) nazivao ga je "
syndrome gay-related immune deficiency" ili GRID.
Promena u AIDS dogodila se onda, kada se saznalo, da
osim homoseksualaca, i druge grupe mogu da budu
zaražene. AIDS je i dalje popularan naziv, naročito u
medijima, iako bi bilo jedino ispravan naziv: Infekcija
HIV-om (uzrok je poznat, prema tome ne radi se zapravo
o sindromu).
Načini prenošenja HlV-a su
seksualni kontakt,
parenteralna inokulacija i
prenos virusa sa zaražene majke na novorođenče.

HIV infekcija ne može da se prenese sa osobe na osobu

uobičajenim, svakodnevnim kontaktima u kući, na radnom
mestu ili u školi.
Etiologija

• Uzročnik AIDS-a je humani RNA retrovirus, koji

spada u grupu lentivirusa. Retrovirusi su RNK virusi
koji imaju sposobnost da pretvore svoju RNK u DNK
i ugrade se u genom domaćina. To se događa pomoću
enzima povratne transferaze, enzima koji se nalazi
samo kod retrovirusa. Kada se ugradi u genom
domaćina, virus može da bude dugo vremena u
stadijumu mirovanja, ili može da prepiše nove kopije
virusa i na taj način u bilo koje vreme da postane
aktivan.
Patogeneza

• Virus se veže na CD-4 receptore, koji se normalno

nalaze na T-pomoćnim ćelijama. Međutim, ti
receptori nađeni su i na monocitima/makrofagima.
Virus, prema tome, uništava ključne delove
specifičnog imunog odgovora i na taj način domaćin
postaje osetljiv na tzv. oportunističke infekcije.
• Destrukcija CD4+T limfocita dovodi do smanjenja
njihovog broja na svim nivoima, pa i u perifernoj
krvi. Vremenom dolazi do inverzije normalnog
odnosa između broja CD4+T limfocita i broja CD8+T
limfocita, koji normalno iznosi oko 2, dok kod
pacijenata sa AIDS-om može da se smanji do 0,5.
• Većina HIV-inficiranih makrofaga nalazi se ne u
perifernoj cirkulaciji, već u tkivima, a naročito u CNS-u i
plućima. Replikacija virusa u citoplazmi makrofaga je
vrlo obilna. HIV je unutar makrofaga zaštićen od
antivirusne aktivnosti domaćina. Uprkos otpornosti na
štetno dejstvo HlV-a makrofagi ipak trpe određene
funkcijske poremećaje.
• Pacijenti oboleli od AIDS-a pokazuju poremećaje i B
limfocitnog sistema.. Produkcija antitela na specifičnu
antigenu stimulaciju je smanjena (i do 10% od normalne
produkcije)
• Aktivnost NK ćelija kod pacijenata sa AIDS-om je
takođe teško poremećena. NK ćelije su numerički
redukovane. Poremećena je antitumorska i antivirusna
aktivnost NK ćelija.
Replikacija • Početak ciklusa je prikazan na vrhu
slike i počinje vezanjem HIV-a za
specifični receptor na membrani, CD4.
CD4 receptori, osim što se nalaze na
T-pomoćnim ćelijama, nalaze se i na
monocitima/makrofagima i na
mikrogliji. Kada se virus nađe u ćeliji,
povratna transkriptaza počinje iz RNK
virusa da stvara DNK. Na krajevima
stvorene DNK nalaze se tzv." long-
terminal repeats (LTR)", koji
omogućuju da se virusna DNK ugradi
u genom domaćina.
• Sada se iz provirusne DNK, a ona je
deo domaćina, može uvek da prepiše
mRNA, i kapside se nalaze u
citoplazmi ćelije. Virus počinje
"pupljenje" sa ćelijske membrane
domaćina. Deo ćelijske membrane
domaćina obavija virus protektivnim
omotačem.
 HIV-infekcija ima tri faze:
1. rana, akutna faza,
2. srednja, hronična faza i
3. finalna, krizna faza – crysis

1. Rana, akutna faza se razvija kod 50-70% inficiranih

odraslih. Počinje 2-6 nedelja posle infekcije i traje 2-3
nedelje. Karakteriše se jakom produkcijom virusa,
viremijom, opsežnim “zasejavanjem” limfoidnih organa
virusima i jakom antivirusnom imunološkom reakcijom.
Aktivisana imunološka reakcija je u stanju da drži HIV-
infekciju pod kontrolom. Klinički, ova faza se ispoljava
nespecifičnim simptomima kao što su: groznica, bolovi u
mišićima, bolovi u grlu, mrljasta ospa po koži. Moguća je i
pojava nespecifičnog meningitisa. Anti-HIV antitela se
pojavljuju (serokonverzija) l do 10 nedelja posle početka
simptoma. Ovaj vremenski interval nazvan je "fenomen
prozora".
• 2. Srednja, hronična faza je klinički latentna faza. Može
da traje godinama (7-10). Imunološki sistem je uglavnom
očuvan. Replikacija HIV-a je minimalna, ali ipak stalno
prisutna, pretežno u limfoidnim organima. Hronična faza
HIV-infekcije može da bude asimptomatska ili može da se
razvije blaga opšta simptomatologija ili Generalizovana
Perzistentna Limfadenopatija (GPL). GPL HIV-inficiranih
se definiše kao palpabilno uvećanje 2 ili više limfnih
čvorova ekstraingvinalne regije, koja traje više od 3
meseca. Najčešće su zahvaćeni aksilarni, zadnji vratni i
drugi limfni čvorovi. Histološki, uvećani limfni čvorovi
pokazuju znake folikularne nespecifične reaktivne
hiperplazije. Generalizovana perzistentna limfadenopatija
(GPL), udružena sa pogoršanjem opšte simptomatologije
(umor, groznica, mrljasta ospa po koži), znak je početka
sloma imunološkog sistema odbrane, razbuktavanja
(ubrzavanja) replikacije HIV-a i ulaska pacijenta u ''kriznu
fazu“ (crysis).
• 3. Finalna ili krizna faza (crysis): karakteriše je
slom imunološke odbrane organizma. Replikacija
virusa se razbuktava. Broj CD4+T limfocita u
perifernoj cirkulaciji opada. Prisutan je umor
(malaksalost), perzistentna groznica (pireksija duža
od mesec dana), dijareja i gubitak težine.
• Klinička dijagnoza AIDS-a, kod serološki HIV pozitivnih osoba
se postavlja na osnovu pojave oportunističkih infekcija,
sekundarne maligne neoplazme ili neurološke bolesti.

• Laboratorijski, dijagnoza AIDS-a se postavlja kod svake HIV-

inficirane osobe koja ima manje od 200 CD4+T limfocita po µl
krvi. Za prognozu bolesti važan laboratorijski parametar je broj
CD4+T limfocita.
• Pacijenti su podeljeni u tri grupe:
• Prva grupa pacijenata: CD4+T-Ly > 500 ćelija/µl krvi.
• Druga grupa pacijenata: CD4+T-Ly > 200-499 ćelija/µl krvi.
• Treća grupa pacijenata: CD4+T-Ly < 200 ćelija/µl krvi.
• Progresija bolesti je u korelaciji sa brzinom opadanja broja
CD4+T-Ly. Brza progresija bolesti je verovatna ako je broj
CD4+T-Ly manji od 200 ćelija/ µl krvi, a malo verovatna ako je
broj CD4+T-Ly veći od 500 ćelija/ µl krvi.
Klinička slika

• Tipičan bolesnik od AIDS-a (u SAD) je mlad,

homoseksualni muškarac ili intravenski narkoman,
koji ima: groznicu, dijareju, gubitak težine,
generalizovanu perzistentnu limfadenopatiju, multiple
oportunističke infekcije, neurološku bolest i često,
sekundarne neoplazme.
• Mogući mikrobiološki izazivači oportunističkih
infekcija su: Pneumocystis carinii, Candida species,
Toxoplasma gondii, Crypto-sporidium species, herpes
simplex virusi, papova virusi i Histoplasma
capsulatum.
 Oportunističke infekcije
• To je zapaljenje koje se javlja kod
imunokompromitovanog domaćina. Uzročnici su
protozoe, virusi, bakterije, gljivice, spirohete.
• Oportunističke infekcije po organima:
• Pluća: Više od 2/3 pacijenata razvija Pneumocystis
carinii pneumoniju. Plućne infekcije su često
izazvane i cytomegalovirusom, Mycobacteriumom
avium intracellulare, Mycobacteriumom tuberculosis
i Legionellom.
• Centralni nervni sistem: Meningitis cryptococcica,
Toxoplasmosis cerebri, Herpes encephalitis.

• Gastrointestinalni trakt : Dijareja je najčešći pojedinačni

simptom kod obolelih od AIDS-a (75%). Najčešći
uzročnici su protozoe: Cryptosporidium, Isospora belli, i
Giardia. Bakterijske GIT-infekcije izazivaju:
Mycobacterium avium intracellulare i Salmonelle.
Citomegalovirus izaziva kolitis sa vodenastim prolivom.

• Koža: Skoro svi pacijenti oboleli od AIDS-a razvijaju

infekcije kože. Staphylococcus aureus izaziva impetigo
bullosum, duboke gnojne lezije (ecthyma) i folliculitis.
Izuzetno je česta Herpes simplex infekcija mucocutanea
chronica.
Neurološke manifestacije kod AIDS-a
Meningoencephalitis, meningitis aseptica, myelopathia
vacuolaris, neuropathia peripherica
Sekundarne neoplazme kod AIDS-a
Kapošijev sarkom
Razlikuje se od uobičajne slike neoplazme, po tome što se
klasični Kapošijev sarkom tipično javlja u starijih
muškaraca na donjim ekstremitetima, nije agresivan i traje
godinama Kod bolesnika sa AIDS-om, bolest može da se
javi u različitim organima, pokazuje izrazito agresivni tok i
uzrokuje smrt.
Limfomi
Najčešće nastaju u limfnim nodusima, ali sve se više viđa
slučajeva limfoma koji nastaju u gastrointestinalnom
traktu i unutar CNS-a.