Интегрисане академске студије медицине

ИНТЕРНА МЕДИЦИНА 2
Наставна јединица: 1
1 недеља

Порекло ћелија крви: хематопоезни

органи, концепт плурипотентне ћелије.
Болести плурипотентне и опредељених
матичних ћелија хематопоезе

Проф. др Светлана ЂУКИЋ

 Хематопоезни систем
Хематопоезни органи нису повезани анатомски, већ функционално
путем крви: стварају крвне ћелије

Oрани и ткива Ћелије

Мијелопоетске (стварају се претежно
Примарни: у КС)
• Костна срж • Еритроцити
• Тимус • Гранулоцити
Секундарни: -неутрофили
• Слезина -еозинофили
• Лимфни чворови -базофили
• Мукозно лимфоцитно ткиво у • Моноцити/макрофаги
периферним органима • Тромбоцити
Лимфопоетске (осим у КС стварају се,
тј сазревају и сек. органима)
-лимфоцити Т
-лимфоцити B
 Хематопоеза
• Хематопоеза (грч.haema-крв и poiein-направити)
Сложен процес у коме се од малобројне популације мултипотентних и
опредељених матичних ћелија хематопоезе развијају зреле ћелије крви
 Пролиферацијом: ћелијска деоба
 Диференцијацијом: стицање нових својстава карактеристичних за
одређену ћелијску популацију

1. Код одраслих се физиолошки одвија углавном у пљоснатим костима

(лобања, карлица, пршљенови, ребра)-медуларна хематопоеза
2. Код неких хемат.обољења може да се одвија и на местима у којима
се иначе одвија код фетуса (јетра, слезина) или у делу костне сржи
где је током развоја престала да се одвија (дуге кости)-
екстрамедуларна хематопоеза (други органи)
 Kостна срж
Kостна срж је орган који чини око 5% укупне масе тела (код одрасле особе од
око 70kg, костна срж је тежине око 3,5kg)

Активна (црвена) костна срж Неактивна (масна) костне

 Tимус
Tимус је највећи и најактивнији у неонаталном и преадолесцентном периоду
(тада атрофира и строма се замењује адипоцитима.)

Хиперплазија тимуса (тимом)

(miastenia gravis)

тимус
• Сазревање Т лимфоцита одвија се у тимусу.
• Најранији облик Т лимфоцита пролимфоцит (CD7+)из коштане сржи насељава тимус,
 Слезина и лимфни чвор
Слезина Лимфни чвор

B лимфоцити сазревају у костној сржи, одлазе у

сек.лимф.органе-препознају Ag, активирају се и секретују
At
• Кортекс (лимфоцити B)
• Паракортекс (лимфоцити Т)
• Медула (B, Т лимфоцити,плазмоцити, Мф)
• Хематопоеза (фетални развој, одрасли-екстрамедуларна хематопоеза)
• Фагоцитоза и филтрација (Pitting-одстрањивање инклузија Еr, Culling-“стари“ Еr)
• Резервоар Тr, Neu, Еr, Fе
• Имунолошка функција (одстрањивање Аg донетих путем крви, Стварање Аt)
• лимфоидни орган: фоликули, герминатвни центар- B Ly, маргинална зона- B и T Ly
 Матична ћелија хематопоезе
• ПЛУРИПОТЕНТНА МАТИЧНА ЋЕЛИЈА ХЕМАТОПОЕЗЕ -Све
ћелије периферне крви настају из заједничке ћелије
• Костна срж
• Интеракција костне сржи и микросредине хематопоезе
• Микросредина хематопоезе: функционално јединство ћелија строме
(Мф, фибробласти ендотелне ћ. адипоцити), помажућих ћелије (Ly,
Mo) и ћелијских продуката (цитокини, хеатопоетски фактори
раста...)
 Сазревање МЋХ, улазак преко синусоидног простора у циркулацију

• МЋХ хематопоезе се код одраслих налазе у:

 Костној сржи (чине 1-4% ћелија костне сржи)
 Периферној крви ( чине 0,03-0,08% периферне крви)
 Карактеристике матичне ћелије хематопоезе
Самообнова: неограничена способност самообнављања сопствене
популације. Пролиферацијoм из малог броја плурипоентних МЋХ
настаје велики број ћелија потомака

Диференцијација:могућност да се диференцирају у различите

ћелијске типове

• Висок степен пролиферације постепено се диференцијацијом

смањује. Сваки степен сазревања има мањи пролиферативни
потенцијал

• Морфолошки МЋХ је недиферентована (личи на мали Ly)

 Хематопоеза
Плурипотентна матична ћелија хематопоезе

CFU GEMM

• Плурипотентна: МЋХ
• Мултипотентна (опредељене ћелије крвних лоза-прогенитори): мијелоидна и лимфоидна
матична ћелија
• функционално зреле ћелије.

CFU-ћелијска јединица која ствара колоније in vitro

CFU GEMM-најранија мијелоидна матична ћелија, ствара in vitro Gr, Er, Mo, Mk
 Хематопоетски цитокини
• Гликопротеински хормони који контролишу продукцију крвних ћелија
• Углавном их стварају ћелије строме (сем еритропоетина-бубрег).
• Фактори стимулације колонија-in vitro могу стимулисати раст разних типова МЋХ
 Болести матичне ћелије хематопоезе

• Мијелоаплазије
• Мијелодисплазије
• Мијелопролиферације
 Испитивање костне сржи

• Узорак костне сржи се добија

аспирацијом и/или биопсијом

o Цитохемијска бојења,
o Проточна цитометрија,
o Имунохистохемијска бојења,
• Цитогенетика
• Молекуларна генетика и др.
 Биопсија костне сржи

биопсија,
аспирација костне сржи
Кортикална кост Костна срж

Спонгиозна кост
 Испитивање периферне крви

• Комплетна крвна слика (ККС)

• ретикулоцити
• Размаз периферне крви (MGG):
цитоморфологија
• Цитохемијска бојења
• Имунофенотипизација ћелија
периферне крви (проточна
цитометрија-flow cytometry)
• Реолошка својства
 Цитогенетика и молекуларна генетика
Код већина хематолошких болести-нумеричке и /или структурне аберације
хромозома које захватају гене важне за контролу ћелијског циклуса:
• Измењена експресија гена или
• стварање новог абнормалног протеина (поремећај у деоби и апоптози ћелија)
Дијагноза болести (Филаделфија хромозом- CML), прогноза болести, резидуална
болест, развој циљане терапије (Imatinib у CML , Transretinoična kiselina у акутној
промијелоцитној леукемији)
Класична цитогенетска анализа-стандардни преглед генетског материјала
ћелије
• Користи се свеж материјал-аспират костне сржи, периферна крв, ефузиони
сарджај плеуре, перикарда, ликвор...
Флуоресцентна in situ хибридизација (FISH)-молекуларна цитогенетска
техника.
• Заснива се на хибридизацији одређене генске секвенце испитиваног
хромозома и одговарајућег низа нуклеотида везаног за флуоресцентни маркер
(проба)
• Анализа је високоспецифична-проба се везује искључиво за одговарајући низ
нуклеотида анализиране DNK
PCR (Polymerase Chain Reaction – ланчана реакција полимеразе)
Реакција која омогућава in vitro умножавање (амплификацију) одређеног
 Цитогенетика и молекуларна генетика

Хромозом 9
Хромозом 22
.
.
...

Филаделфија хромозом (CML) PCR JAK2 V617F (PMF) FISH Делеција 13q (HLL)
 Имунофенотипизација проточном цитометријом
• Одређивање имунофенотипског профила- доказивање имунолошких маркера на
површини или унутар ћелија помоћу специфичних моноклонских антитела.
• Flow цитометар: Уз помоћ ласера и компј.софтвера се великом брзином анализирају
леукемијске ћелије које су претходно посебним поступком обележене флуоресцентним
бојама. Мерење се изводи док ћелије у облику суспензије протичу кроз ласером
осветљену цевчицу у апарату

Идентификација CD маркера (eng. Cluster of

Differentiation) -антигена који имају специфичне
функције у/на ћелијама
1. pan-маркери
a) мијелоидни: CD13, CD33, cit.MPO
b) B ћелијски: CD19, cit.CD22, cit. CD79a
c) T- ћелијски: CD2, CD3, CD5, CD7, cit. CD3
2. Маркери незрелости или активације
a) CD34, nTdT, HLA-DR
3. Маркери специфични за линију и степен
сазревања
b) мијелоидни – CD14, CD15, Gly A, CD41, CD61
c) B ћелијски – CD20, CD23, FMC7, sIg, cyIg
d) T ћелијски – CD1a, CD4, CD8
e) NK – CD16, CD56, CD57
MDS
 Болести матичне ћелије хематопоезе

• Мијелоаплазије
Изостанак самообнове и диференцијације-апластична анемија
• Мијелодисплазије
Поремећај диференцијације уз слабију пролиферацију-
мијелодисплазни синдром
• Мијелопролиферације
Изостанак диференцијације уз очувану пролиферативну
способност-акутне леукемије
Очувана диференцијација без смањивања пролиферативне
способности током сазревања-мијелопролиферативне неопазме
 Апластична анемија

• Болест матичне ћелије хематопоезе која се манифестује

 панцитопенијом и
 аплазијом костне сржи

• Инциденца стечене: 2/милион становника годишње

• Деца и млађе особе
• Старији од 60.год
• У неким породицама генетска предиспозиција (HLA DR2
геном)
 Апластична анемија

Eтиолошка подела

СЕКУНДАРНЕ
ПРИМАРНЕ • Јонизујуће зрачење: случајна изложеност,радиотерапија,
• Конгенитална
радоактивни изотопи
-Fanconi • Бензен и друга орг. једињења: инсектициди, боје за косу
-Shwachman-Diamond sy растварачи
-Амегакариоцитна • Лекови
тромбоцитопенија • Цитостатици: бусулфан, антиметаболити
• Идиопатска стечена
циклофосфамид, антрациклини
• Остали:хлорамфеникол, сулфонамиди, соли злата,
антимикотици, антепилептци и др
• Инфекције: вирусни хепатитиси, HIV, Parvo, EBV
• Остали: трудноћа, панкретитис, SBVT,тимом, Cа тимуса
• PNH
 Патогенеза aпластичнe анемијe

• Изостанак самообнове и диференцијације матичне ћелије

• смањен број матичних ћелија (CD34), смањена
диференцијација и сазревање
• Строма коштане сржи није поремећена
Аутоимуна болест
• Повећан број активираних цитотоксичних Т Ly-продукција
IFNgama, TNF:
 Инхибирање хематопоезе супримирањем раних и касниих
прогенитора
 Индукција апоптозе хематопоетских прогенитора
Патогенеза aпластичнe анемијe
 Клиничка слика апластичне анемије

• Симптоми и знаци панцитопеније (нагло или постепено недељама

и месецима)
• Умор, слабост, диспнеа при напору, бледило
• Крварења: петехије претибијалних регија, дорзум шака,
подлактица, орофаринкс, непце
• Специфични и локализовани знаци инфекције (ређе при
презентацији)
 Дијагноза апластичне анемије
• Лабораторија: Панцитопенија
-Нормоцитна анемија (или макроцитоза), Rtc↘
-Леукопенија (због гранулоцитопеније), бр Ly није снижен
-Тромбоцитопенија
Алкална фосфатаза Lе (APL)↗, Fe ↗ (не уграђује се у Ер)

• Периферни размаз: без незрелих ћелија

• Аспират костне сржи: масан или разблажен узорак, снижена целуларност

• Биоптат костне сржи: хематопоезно ткиво је замењено масним ткивом, нађу се

мања подручја хематопоезног ткива, изразита хипоплазија (главне ћелије Ly, PLA
Mk изразито снижени
 Апластична анемија

Крвне ћелије Крвне ћелије

кост
кост

Костна срж Костна срж

 Класификација апластичне анемије

• Тешка: целуларност костне сржи <25%, Neu <0,5x10 9/l, Tr <20x10 9/l, Rtc <1%
• Веома тешка: исти као и за тешку са Neu <0,2x10 9/l
• Умерена: целуларност костне сржи<25%, цитопеније не испуњавају
критеријуме за тешку
 Терапија апластичне анемије
Хитно лечити!
•Циљано лечење (поновно успостављање функције костне сржи):
-Алогена трансплантација матичне ћелије хематопоезе
(терапија избора код млађих од 40г.са тешком АА, код малђих од 35г алогена
ТМЋХ од сродног подударниг даваоца омогућава излечење код преко
60%оболелих)
-Имуносупресиви (код старијих од 40г и оних који немају компатибилног
даваоца):
Антитимоцитни глобулин (АTG), Циклоспорин, Циклофосфамид,
Метилпреднизолон
•Супортативно лечење:
•Трансфузије тромбоцита (аферезни)
•Трансфузије еритроцита (само уколико је неопходно, избегавати од сродника)
-Хематолошки фактори раста: Filgastrim (G-CSF), GM-CSF, Еритропоетин
-Андрогени: повећавају производњу еритропоетина
-Лечење инфекције: антибиотици, антимикотици (гљивична инфек главни узрок
смртног исхода), трансф. гранулоцита
 Anaemia Fanconi
• Рецесивно наслеђивање (хомозиготи или двоструки хетерозиготи)
• Изразита осетљивост хромозома, повећан број случајних хром.
ломова
• Око 5-10 године живота

Клиничка слика:
• Кл. манифестације панцитопеније
• Поремећај раста и скелета: микроцефалија, одсуство радијуса или
палца
• Поремећај УГТ: бубрег у виду потковице
• Кожа: хипер/хипопигментације
• Повећан ризик од АМL и MDS
Дијагноза: тест склоности преломима хромозома
повећана склоност прекидима хромозома у присуству лекова који
оштећују ДНК (Митомицин)
Терапија: алогена трансплантација МЋХ, андрогени, G-CSF,
избегавање јонизујућег зрачења (Dg процедуре)
Пароксизмална ноћна хемоглобинурија (PNH)

Kлонална болест МЋХ због стеченог поремећаја мембране Ер чиме се

повећава
осетљивост Ер за хемолизу (која је посредована комплементом)

• Последица је соматске мутације гена Pig А (хромозом X) за гликозил

фосфатидил инозитол (GPI), недостатак GPI
• GPI се код здравих налази у мембрани хематопоетских ћелија и штити их од
лизе посредоване комплементом, везује важне метаболите
• Мутација настаје у плурипотентној МЋХ па се испољава готово у свим
мијелопоетским ћелијама (PNH клон)
• На PNH ћелијама, због недостатка GPI постоји недостатак многих Енз,
адхезијских молекула, површинских беланчевина (нпр.CD55-регулатор
комплемента, CD59 нa Er )
Пароксизмална ноћна хемоглобинурија (PNH)

Kлиничка слика:
1. Хемолиза: „класична“PNH: бол у стомаку,
хронична интраваскуларна хемолиза са акутним
погоршањима-хемоглобинурија (ноћу или дању након сна)
2. Слклоност ка тромбозама (аа и vv тромбозе)
3. Слика апластичне анемије

Пароксизам симптома:
• инфекција
• примена лекова
• траума,
• Спонтано
Пароксизмална ноћна хемоглобинурија (PNH)

Лабораторијске анализе:
• Интраваскуларна хемолиза:
-Ретикулоцитоза, LDH ↗, хаптоглобин ↘, хемоглобинурија, хемосидеринурија,
DAT негативан
• Аплазија костне сржи : панцитопенија
• ↘Фе,фолата,
• ↘АPL (Le)
Дијагноза
• Ham-ов тест: доказивање повећане осетљивости Ер на комплемент
(активиран ацидификацијом серума)
• Проточна цитометрија: одређивање ћелија са недостатком GPI помоћу
моноклонских anti CD55 Аt (за Er) или аnti CD14, CD16, CD24 (за
гранулоците)
 Пароксизмална ноћна хемоглобинурија (PNH)

Терапија
• Супортативна: фолати, препарати Фе, ТЕ
(филтрирани деривати)
• Преднизон,имуносупресиви (Циклоспорин, ATG),
андрогени

• Алогена ТМЋХ

• Eculizumab (Soliris) моноклонско Аt усмерено на C5

компоненту комплемента

Ток болести: хроничан ток, ремисије, спонтане

ремисије, комликације аплазије и тромбоза,
леукемијска трансформација
 Мијелодисплазни синдром (МDS)

Хетерогена група обољења

Клонска болест матичне ћелије хематопоезе која се карактерише:
• Инефективном хематопоезом
• Морфолошким променама хематопоетских ћелија (диспплазија)
• Цитопенијама

Поремећај пролиферације и диференцијације

„Синдром прелеукемије“

Инциденца: 3-5 случајева /100 000 становника годишње, прогресивно расте

са старењем
 Етиологија МDS

ЕНДОГЕНИ ФАКТОРИ (Генетска предиспозиција)

• Sy фрагилних хромозома: Fancony, Ataxia –teleangiektazija, Bloom sy,
Shwachmann sy и др.
• Конституционални генетски поремећаји: Down sy, тризомија 8
мозаицизам, фамилијарна монозомија 7 и др.
EГЗОГЕНИ ФАКТОРИ (Утицај спољашње средине):
• бензен, пестициди, деривати нафте, метали, орг.растварачи,
• терапијски изазван: алкилијарући агенси, етопозид, зрачна Тh идр
 Патогенеза МDS

Оштећење DNA Настаје мултиплим генетским инсултом „једна ћелија, мултипли генетски инсулти“
1. Поремећај у геному једне матичне ћелије- абнормални клон стиче предност раста у односуна
нормалну поликлонску хематопоезу.
-Иницијални инзулт највероватније доводи до мутације у генима који учествују у регулацији
ћелијске пролиферције и диференцијације
2. Додатне мутације повећвају генетску нестабилност клона-настају субклонови већег малигног
потенцијала. У овој фази настају хромозомске аберације- „касни догађај“ у леукемогенези који
обично доводи до трансформације у акутну леукемију
Епигенетске промене:промене у експресији гена без промена примарне ДНК (најчешће метилација
ДНК)
Апоптоза: парадоксално присуство цитопенија уз хиперцелулрну к.с. се јаља због повећане
апоптозе хематопоетских ћелија у КС
Микросредина: МДС је болест МЋХ али и микросредине („болест семена и болест земље“) ↘GM-
CSF
Ангиогенеза: VEGFR промовише експанзију леукемијског клона
 FAB класификација МDS

French-American-British (FAB) коперативна група 1982 год

5 морфолошких подтипова

Бласта у кс <30%
 SZO класификација МDS

Уместо RA класифиовано као MDS са SLD једнолинијском дисплазијом/MLD вишелинијском

диспл.
CMML пребачена
Цитопенија: у SyMDS/MPS
Hb<100g/l, Tr<100x10 9/l, Neu <1,8x10 9g/l Бласта у кс <20%
 Клиничка слика МDS
Клиничка слика

Умор замарање Лупање срца фебрилност

Честе инфекцијe крварења Модрице по кожи

.

Симптоми и знаци:
• Анемије Дерматолошке и имунолошке компликације:
• Тромбоцитопеније • Серонегативни артритис
• Кожни васкулитис
• Неутропеније • Полимиозитис
(бакт. инфекције, доњи респ.тракт,кожа, • Периферна неуропатија
перианална регија) • Серозитис, АИХА
• SyRaynaud, Sweet sy
• Паранеопластичне манифестације
 Дијагноза МDS
Цитопеније које не реагују на Тh /хематиници/, диспластичне промене у
најмање једној ћелијској линији
• Клиничка слика
• Лабораторијски параметри: анемија макроцитна, ↘Rtc, гранулоцитопенија,
тромбоцитопенија, порем. функције Тр
• Морфолошка анализа ћелија крви и костне сржи
-периферни размаз
-Аспират костне сржи (целуларност, процена на 500 ћелија, бојење на
Фе,Ауреов штапић): најчеће хиперцелуларна са знацима дисплазије, бласта
<20%
• Биопсија костне сржи: патохистолошки налаз биоптата
-поремећај архиктертуре и целуларности Кс (хиперцелуларна/нормоцелуларна у
20% хипоцелуларна „хипоцелуларни МДС“)
• Цитогенетика: конвенционална, молекуларне методе
• Ретко: анализа раста претходника хематопоезе, имунофенотипизација ћелија
костне сржи
 Диспластичне промене у МDS

Бизарни облици
Еrb,
базофилија
цитоплазме Erb
. . .
Howel Jolly
Е лоза телашца

. .
.

Хипо/агранулирани
Хиперсегментован
и
G лоза Псеудо Pelger

. . .

Гигантски Тр
Микро Мк
Бинуклеарни Мк
Mk лоза Полинуклеарни Мк

. . .

Дисплазија (WHO 2016): уколико је заступљена у 10% ћелија, у ≥ хематопоетске лозе уз Микро Mk
 Цитогенетика у МDS

• Хромозомске аберације у 55% болесниkа

• Најучесталије 5q-, монозомија 7, делеција 7q, тризомија 8

„5q-„ sy: изолована делеција дугог крака хромозома 5

-дуго преживљавање, ниска стола леталитета, чешће жене
-анемија, тромбоцитоза
 Генске мутације у МDS

Мутације у генима који учествују у

регулацији ћелијске профилерације
Мутације у генима који учествују у регулацији
ћелијске диференцијације

Епигенетски феномени Остале мутације

 Диференцијална дијагноза MDS

Морфолошке абнормалности се налазе у другим болестима и стањима

• Нутритивни недостаци
-витамини: B12, фолна киселина
-минерали: бакар-после гастректомије и продужене тоталне парентералне
исхране
• Болести јетре и бубрега
• Инфекције: HIV, TBC
• Секундарни MDS код лимфома, мијелома, карцинома
• Лекови: Изонијазид, Пиразинамид, Валпроат, ММФ, Хлорамфеникол,
Ганцикловир, , Флударабин, Цитарабин, Метотрекаст
• Алкохол
 Ток и прогноза МDS
The International Prognostic Scoring System (IPSS)
 Терапија МDS
Лечење МДС није стандардизовано и мали број терапијских модалитета може
суштински да измени ток болести
• Симптоматско лечење
-Супституциона терапија дериватима крви: еритроцити, тромбоцити
-Антифибринолитици (ЕACA)
-Лечење инфекције
• Хематопоетски фактори раста: Еритропоетин, Гранулоцитни фактор раста
(G-CSF)
• Имуномодулатори:
-хормонска и имуносупресивна терапија: Кортикостероиди, ATG, Даназол
-Манипулација микросредином: Талидомид, Ленаидомид
• Хипометилациони агенси: Азацитидин, Децитабин
• Индуктори диференцијације: Ретиноична киселина
• Инхибитори трансдукције сигнала : Иматиниб
• Мале дозе цитостатика: ARA C, интензивна хемиотерапија
• Алогена трансплантација МЋХ: једина курабилна метода
• Novel therapeutics approved in 2020 are luspaterceptand the oral hyp-omethylating agent
ASTX727.
 Хронична мијеломоноцитна леукемија
(CMML)
Према СЗО се класификује као синдром
преклапања MDS/MPN
 Моноцитоза (>1x10 9/l)
 Дисплазија (најмање 1 линија)
 Повећан ризик од АМЛ
Kлиничка слика:
• Симптоми цитопеније
• Екстрамедуларна хематопоеза
(Хепатоспленомегалија)
• Аутоимине манифестације
(Артритис серонегативни, васкулитис)
КС: хиперцелуларна са <20% бласта
дисплазија, фиброза
Терапија:
Hidroxiurea,
Hipometilacioni agensi (Azacitidin, Decitabin)
Tрансплантација матичне ћелије хематопоезе
 Мијелопролиферативне неоплазме (MPN)
• Kлонске пролиферације матичне ћелије хематопоезе које карактерише
пролиферација једне или више ћелија мијелоидне лозе (гранулоцитне,
еритроцитне, мегакариоцитне или мастоцита) у костној сржи.

• Поремећај пролиферације (не смањује се пролиферативна способности

током сазревања), очувана диференцијација
• Експанзија прекурсора мијелоидне лозе

• Костна срж: хиперцелуларна

• Периферна крв: повећање броја ЗРЕЛИХ ћелија

• Еволуција болести у мијелофиброзу

• Трансформација болести у акутну леукемију
.
Филаделфија хромозом негативне

.
 Филаделфија хромозом негативне МPN: JAK 2 мутација

• За разумевање Ph негативних MPN велики значај има откриће мутације V617F

на гену Jаnus kinaze 2 (JAK2) 2005.одине
• JAK ген је укључен у активацију Rc фактора раста (еритропоетин,
тромбопоетин, GM-CSF)-повећана пролиферација и диференцијација, смањена
апоптоза
• Стечена соматска мутација, маркер je клонске пролиферације
• Присутна је код око 90% болесника са PV и код око 50% болесника са PMF и
ET Фактори Фактори
раста раста

ЈАК JAK 2
мутација

транскрипција транскрипција
Права полицитемија (Polycythaemia vera -PV)
• Клонална хронична мијелопролиферативна неоплазма која се
карактерише апсолутним повећањем масе еритроцита (еритроцитоза)
уз често повећање и боја леукоцита и тромбоцита и спленомегалијом.
• Костна срж:хиперплазија хематопоезе (због неконтролисане
пролиферације еритропоезе, гранулоцитопоезе, тромбоцитопоезе)
• Периферна крв: еритроцитоза (може и леукоцитоза и тромбоцитоза)
• Може да пређе у AML и MDS али се разликује од других
хематолошких малигнитета по дугом преживљавање највећег броја
болесника

• Епидемиологија: 2,3-2,8/100000 годишње

мушкарци/жене 1,2/1,0
претежно око 60.године, ретко пре 30.године
• Етиологија: изложеност зречењу, пестицидима, у нафтној индустрији
чешће код неких нација и породица
 Патогенеза PV

• Повећање масе Еr је последица 2-3 пута већег стварања Еr у

хиперпластичној костној сржи
• Присуство JAK2 мутације V617F код око 90% болесника
• Век Еr је нормалан
• У култури ћелија: CFU-E колоније расту спонтано без додатка
еритропоетина (EEC), а када се он дода ствара се значајно већи
број колонија у односу на здраве особе
• Поремећај Mpl Rc (Rc за тромбопоетин): Код оболелих од PV на
Тr су уочена два облика Mpl, што се не среће код здравих
 Клиничка слика PV
• Главобоља, пруритус, вртоглавица,презнојавање, тромбозе, ГИТ крварења,
цијаноза образа, плетора коњуктива, спленомегалија

1. Асимптоматски период
2. Симптоматски стадијум
Повећана маса Ер (2-3x веће стварање Ер у хиперпластичној КС)
• Презнојавање (хиперметаболизам)
• Главобоља, вртоглавице, порем.вида, тинитус, парестезије (хипервискозни
sy)
• Плетора, топла, влажна кожа, хиперемичне коњуктиве, цијаноза образа,
свраб по кожи, болови у епигастријуму (повећан ниво хистамина из
повећаног броја Bas, MAST, повећан ниво ацидитета желуца)
• Епистакса, крварења ГИТ, ЦНС (поремећај функ Тр, скраћен век Тр,
стечени vWD)
• Тромбозе: 1/3 болесника (повећана маса Ер, тромбоцитоза, поремећај
функ. Тр)
3/4 артеријске-шлог, АIM, периферна васкуларна болест-Еритромелалгија
¼ венске DVT, PE, Budd-Chiari
 Клиничка слика PV

плетора

Еритромелалгија-периферна васкуларна болести (арт.ромбозе)-исхемија

прстију праћена боловима уз палпабилне пулсеве “палећи” бол у прстима,
пролази хлађењем
 Клиничка слика PV
3. Постполицитемична мијелофиброза (spent фаза)
• Најчешће након 10 год од дијагнозе
• Цитопеније, анемија (заджавање у слезини, екстрамедуларна хематопоеза,
неефективна еритроцитопоеза, смањен век Ер)
• Мијелофиброза, екстрамедуларна хематопоеза
• Периферна крв : бласти, дакриоцити
• Замор, анорексија, прогресивна астенија, епистаксе, екхимозе, крварење
из варикса, погоршање спленомегалије

• Природни ток болести: 5-50% прелази и spent фазу, 20-50% у акутну

леукемију
 Дијагноза PV
• Периферна крв: апсолутна еритроцитоза,
леукоцитоза (2/3 болесника), тромбоцитоза
(1/2 болесника)
• Костна срж: хиперцелуларна са
трилинијском хиперплазијом,
хиперпластични дилатирани синусоиди
• Одређивање масе Еr:↗Маса Er
• Култура претходника хематопоезе: спонтан
раст EEC, додатком Epo sствара се велики
број колонија
• Еритропоетин (Epo) ↘
• PCR: JAK2 V617F,
• Цитогенетика: абнорм.х.9,10,тризомија
9,8, del 20q-, aномалије х. 5,7
• Стечена vWD
Диференцијална дијагноза: остале MPN, фамилијарна конгенитална PV,
 Терапија PV
• Циљ лечења: смањити ризик од тромбоза корекцијом до нивоа: Hct<0,45
(мушкарци), Hct<0,42 (жене)
-Флеботомија: 250-500ml на 2-4 дана (2x недељно код кардиопулмоналних
болесникa)
-Аspirin
• Мијелосупресивна терапија: Interferon alfa (инхибира еритропоезу и
тромбопоезу), Hidroksiurea, Buslfan, Anagrelid, Imatinib, радиоактивни
фосфор (P32), Ruksolitinib (Jakavi) JAK 2 inhibitor
• Симпптоматска Th: лечење тромбозе (LMWH, OAKT)
• Спент фаза: анемија (Фе, Фолати, Kортикостероиди, Danazol)
Спленомегалија: Hidroksiurea, Buslfan, Меlfalan, Interferon alfa,
RT,
спленектомија (морталитет 25%)
Прогноза:
средње преживљавање 1,5год (нелечени), 10-15год (лечени)
 Секундарне еритроцитозе
Еритроцитоза: Hct>0,51 (мушкарци), Hct>0,48 (жене), без обзира на Hb, Er
• Aпсолутне (повећање масе Ер)
1. Kлоналне (еритропоетин независне):PV-примарна
2. Неклоналне (еритропоетин зависне )
А. Физиолошке (повећано стварање еритропоетина због физиолошких потреба)
-велика висина
-кардиопумонална обољења
-повећан афинитет Хб за О2
Б. Нефизиолошке (патолошко стварање еритропоетина)
-цисте и тумори бубрега
-хепатоми, миоми
-хемангиобластоми церебелума
• Релативне (смањена запремина плазме, нормална маса Ер)
-дехидратација
• Привидне (нормална запремина плазме, нормална маса Ер)
-стрес
-пушачка еритроцитоза
 Eсенцијална тромбоцитемија (ЕТ)
ЕТ је MPN коју карактерише хиперплазија мегакариоцита у костној сржи,
тромбоцитоза ( Tr>450x 10 9/l), спленомегалија и компликације у виду
тромбоза/крварења.
• Епидемиологија: 2/100000 годишње, медијана старости 50-60 год и око 30год
• урођена: порем. у продукцији ТPO или Rc зa TPO
• Етиологија: непозната

• Патогенеза:
o Клонална болест МЋХ (доказ-циркулишући Gr, Neu, Er оболелих
експримирају исти тип изоензима G 6PD)
o Повећана продукција Tr из Mk,нормалан век Tr
o Спонтан раст Mk и Еr колонија у култури ћелија костне сржи и периферне
крви
o Tромбопоетин (TPO) нормалан или благо повишен, смањена експресија Mpl
o JAK2 V617F мутација 40-60%
o MPL515L мутација код 1%
 Клиничка слика ЕТ
• Тромбозе: старији са атеросклеротичним променама или претходним
тромбозама
o Артеријске: еритромелалгија, тромбозе коронарних, реналних, периферних а.-
цереброваскуларни инсулт, гангрена прстију, AIM, AP
o Венске: спленичне, карличне, хепатичне, DVT
• Крварења (Tr >1500х10 9/l, порем функције Тr): ГИТ, око, уринарни тракт,
десни
Стечена vWD
• Спленомегалија (40-50%), хепатомегалија (20%)
Лабораторија:
o Tr >450х10 9/l, периферни размаз: џиновски Тr
o Костна срж: хиперцелурарност, хиперплазија Mk са кластерима великих
мултилобулираних Mk
o Кариотип: углавном нормалан, ретко +8, 20q+, 21q+
o PCR: JAK2 V617F мутација 40-60%
o MPL515L мутација код 1%
WHO 2016.g Дијагноза ЕТ
MAJOR

MINOR
4 MAJOR ili 3 MAJOR+1 MINOR

Диференцијална дијагноза:
• Псеудотромбоцитоза
• Секундарне/реактивне тромбоцитозе: повећана продукција IL 6
Сидеропенијска анемија, инфекције, спленектомија, малигнитети, трауме,
хемолиза, хеморагија, инфлам.болести црева, SBVT
 Терапија ЕТ
Циљ лечења: спречавање тромбоемболијских компликација, без повећеног
ризика за акутну леукемију
Фактори ризика за тромбозу: главни (старост>60год, претходне тромбозе),
кардиоваскуларни (пушење, ДМ, конгестивна SI)
• Aspirin: 80-100mg
• Hidroksiurea
• Busulfan
• Anagrelid (дериват квиназолина смањује пролиферацију Mk)
• Interferon alfa (инхибиција Mk колонија, инхиб. IL3, 11, G CSF)
• Trombocitofereza
Toк и прогноза:
• Преживљавање током првих 10 год исто као и код здраве популације
• Главни узрок морталитета су тромботичне компликације
• 8% развије PMF, нешто мање PV
• Tрансформација у акутну леукемију: код 3% лечених Hidroksiureom
код 10% лечених Busulfanom
 Примарна мијелофиброза (PMF)
PMF je клонско обољење плурипотнетне матичне ћелије хематопоезе коју
карактерише екстрамедуларна хематопоеза и изразита фиброза костне сржи уз
просуство:
 Спленомегалије,
 Леукоеритробластозе,
 Дакриоцита,

Леукоеритробластозa, Дакриоцити

Епидемиологија: 0,5-1,3/100000 год

просечна старост при Дг 65 год, чешће мушкарци
Етиологија: непозната,
радијација, бензен, толуен
 Патогенеза PMF
•Неопластични клонални поремећај настаје у матичној ћелији хематопоезе.
•Неопластичном клону припадају неутрофили, еритробласти,
мегакариоцити, базофили, макрофаги али не и фибробласти.
•Фибробласти бујају и настаје фиброза костне сржи, зато што на њих
делују фактори раста из горе поменутих ћелија, нарочито мегакариоцита.
•Мијелопролиферација: најпре захвата гранулоцитну и мегакариоцитну
лозу.
•Екстрамедуларна хематопоеза-мијелоидна метаплазија: захвата слезину
(спленогегалија) али и плућа, гастроинтестинални тракт, урогенитални
тракт, кожа....

•JAK2 V617F присутна код 50% (фаворизује еритроцитозу)

•MPL515L или MPL515LК мутација присутна код 30% (фаворизује
тробоцитозу)
 Клиничка слика PMF

Симптоми механизам

Бол у стомаку
Неефективна
Увећана слезина и јетра Надутост,
хепатоспленична
пробадање под лрл и дрл
(хепатоспленомегалија) Портна хипертензија
екстрамедуларна
хематопоеза
Инфаркти слезине

• Цитопеније
Поремећај продукције Фиброза костне сржи
Анемија
у костној сржи Тромбоцитопенија неефективна хематопоеза
Леукопенија
*може и тромбоцитоза и
леукоцитоза

умор •
Конституционалне узнапредовала
ноћно презнојавање
фиброза
тегобе фебрилност, губитак ТМ • аберантна
(кахексија), болови у
производња цитокина
костима, свраб,
од стране клонских
тромбозе, крварења
ћелија и имунолошка
реакција домаћина
 Дијагноза PMF
•Лабораторија: анемија, леукопенија (може и леукоцитоза),
тромбоцитопенија (може и тромбоцитоза).
•Периферни размаз: дакриоцити, леукоеритробласти, мега Тр
•Биопсија костне сржи:фиброза, остеосклероза, хиперцелуларност, Мк ↗

WHO критеријуми 2016

Диференцијална дијагноза:
• Остале MPN
• Секундарне MF: метастатски Ца
• Hairy cell леукемија
• СБВТ (СЛЕ и др)

3 MAJOR+1 MINOR
Прогноза: хроничан прогресиван ток, акутна леукемија 5-22%
 Терапија PMF

• Продужење живота и Stratifikacija

pacijenata uz
излечење уколико је могуће pomoć
(алогена трансплантација savremenih
матичне ћелије prognostičkih
skorova
Циљ лечења PMF хематопоезе)

• Ублажавање симптома
• Побољшавање
квалитета живота
 Конвенционална терапија PMF
• Androgeni
Koнституционални симптоми који утичу на • Danazol
квалитет живота: Ноћно презнојавање, • Talidomid
фебрилност, болови у костима, замор, слабост, • Prednizolon
губитк TM

• Hidroksiurea
Симптоматска спленомегалија:
• Ruksolitinib
Бол, надутост, пуноћа у стомаку, отежано
• Splenektomija
савијање
40% развије и хепатомегалију

Kлинички значајна анемија • Ruksolitinib

*циљ: превенција TE, елиминација симптома • Hidroksiurea
• Splenektomija

Asimptomatski: praćenje „watch and wait”

 JAK инхибитори

Oдобрени од стране FDA за лечење PMF:

• Ruksolitinib (Jakavi) 2011. godine
• Fedratinib
Mеханизам деловања Ruksolitiniba:
• Aнтипролиферативно:↘ Le, Er, Tr , slezine, jetre
• Aнтинфламаторно: способност неспецифичне супресије инфламаторних
цитокина