Poremeaji hematopoeze

Prof. dr Sneana uni-Boinovski

 RAZMAZ PERIFERNE KRVI

3 PMNs/Neutrofila
Mon
PMN 2 Limfocita
PMN
1 Monocit
1 Eozinofil
Eos
1 Bazofil

Lym Grupisani trombociti

PMN
Mnogo RBCs

Lym Bas

Pla
Krvne elije imaju ogranien ivotni vek i moraju da se
zamenjuju novim elijama

Uz precizno ouvanje broja

Hematocitopoeza

Mlade, nove elije krvi potiu, nakon vie deoba i

diferencijacije, iz matinih elija

stem
cell

HEMATOPOEZA
 Slezina

Krv Bubrezi
Hematopoetski
sistem

Kostna sr Jetra
 Hematopoeza je stvaranje i razvoj elija
krvi
Krvne elije se konstantno gube i razaraju.
Zato, da bi se odrala homeostaza, sistem
mora imati kapacitet za samoobnavljanje.
Ovaj sistem ukljuuje:
Proliferaciju matine pluripotentne stem elije
Diferencijaciju i maturaciju stem elija u
funkcionalne elijske elemente
U zdravih odraslih osoba proliferacija,
diferencijacija i maturacija hematopoetskih
elija (eritrocita, leukocita i trombocita) je
ograniena na kostnu sr i limfni sistem i samo
zrele elije krvi se oslobaaju u perifernu krv
 Hematopoeza
Stvaranje krvnih elija
Sve zrele krvne elije se stvaraju iz zajednike
stem elije; ove stem elije su, stoga,
PLURIPOTENTNE
Zapoinje rano u embrionalnom razvoju, najpre u
umananoj kesi, zatim u fetalnoj jetri i slezini; na
roenju kostna sr preuzima ulogu glavnog
hematopoeznog organa
Hematopoeza je kontinuirani uravnoteeni proces
u kome je produkcija krvnih elija jednaka
njihovom gubitku
Proseno ovek produkuje 3-4x1011 elija/dan
Proces je dovoljno fleksibilan da moe da omogui
10-20 x poveanje produkcije ukoliko je to
potrebno (npr. jaka hemoliza ili hemoragija)
 Hematopoeza: stvaranje krvnih elija

Intramedularna i ekstramedularna (kad su

potrebe)
Fetus
umanana kesa
Jetra i slezina
Kostna sr (sve kosti)
Odrasli
Deca do 10 godina sve kosti
18 godina pljosnate kosti (sternum, rebra,
karlica, kimeni prljenovi, kosti lobanje)
Hematopoeza u fetalnom i adultnom dobu
 Hematopoeza u kostnoj sri je medularna
hematopoeza
Hematopoeza u drugim tkivima je
ekstramedularna hematopoeza
Ekstramedularna hematopoeza moe da se odvija u
fetalnom hematopoeznom tkivu (jetra i slezina) kod
odraslih kada kostna sr ne moe da zadovolji
poveane potrebe. Ovo moe dovesto do
hepatomegalije i/ili splenomegalije ( veliine jetre i/ili
slezine zbog funkcije ovih organa).
Hematopoetsko tkivo ukljuuje tkiva u
kojima se vri proliferacija, maturacija i
destrukcija krvnih elija
 Kostna sr

Kostna sr se diferencira u mijeloidnu,

eritroidnu i limfoidnu elijsku liniju pod
uticajem citokina ili faktora rasta
Organizovana je oko krvnih sudova kosti
Funkcija: snabdevanje zrelim krvnim
elijama kao odgovor na potrebe
Kostna sr locirana unutar kostiju
U normalnog odraslog mukarca kostne sri
je hematopoezno aktivno (crvena kostna sr),
a je neaktivna, masna kostna sr (uta
kostna sr).
Kostna sr sadri prekursore eritrocita,
leukocita i trombocita.
U ranom dejem dobu veina kostne sri je
crvena kostna sr, progresivno se smanjuje sa
godinama na nivo od 50% kod odraslih.
U izvesnim patolokim stanjima kostna sr
moe da povea svoju aktivnost 5-10X u
odnosu na normalni nivo.
Kad se to dogodi uta kostna sr se zamenjuje
crvenom (hiperplastina kostna sr)
 Crvena kostna sr je jedan od najveih i
najaktivnijh organa ljudskog organizma (veliki
priblino kao jetra, mada je podeljen na vie
mesta u organizmu).
Oko 2/3 crvene kostne sri funkcionie u
produkciji leukocita (leukopoeza), a 1/3 u
produkciji eritrocita (eritropoeza). Mada u
perifernoj krvi imamo oko 700 puta vie eritrocita
nego leukocita, ova naizgled anomalija je
posledica kraeg ivotnog veka leukocita, te
stoga znatno veeg obnavljanja ovih elija u
odnosu na eritrocite.
Shematski prikaz hematopoeze
(CFU-S - Colony Forming Unit - Spleen)
Matine elije
matine elije neprepoznate morfologije i
prethodnici ili prekursori pojedinih loza
(prepoznate matine elije)

CFU-S
Matine elije neprepoznate morfologije

pluripotentne matine elije (PluriPotent Stem Cell - PPSC,

prvobitno nazvane Colony Forming Unit - Spleen, CFU-S)
od kojih mogu da nastanu elije svih krvnih loza,

multipotentne matine elije determinisane samo za

nekoliko elijskih loza (npr. CFU-GEMM, od CFU -
Granulocit, Eritrocit, Monocit, Megakariocit) i

unipotentne matine elije, determinisane samo za jednu

odreenu lozu (npr. CFU-E, od CFU-Eritrocit)
Prethodnici ili prekursori pojedinih loza
(prepoznate matine elije)

mijeloblast,
proeritroblast,
promegakarioblast,
monoblast i
limfoblast.
Medulla ossea rubra Stroma Medula ossea flava

Crvena kostna sr Masna kostna sr

 Hematopoeza
Samo- Pluripotentna
obnavljanje stem elija

Mijeloidna Limfoidna
stem elija stem elija

Eritrociti
Trombociti TH elije
Neutrofili TC elije
Basofili B elije
Eozinofili NK elije
Monociti
Makrofagi
Dendritine elije
Mast elije
Hematopoeza
Struktura kostne sri
 Kostna sr (KS)

Maturacija B elija

Stem elija iz KS

Razmaz KS
 Limfni organi

Primarni (centralni) limfni organi

oni u kojima sazrevaju T i B limfociti; timus i
kostna sr

Sekundarni (periferni) limfni organi

oni koji zadravaju antigene i obezbeuju
mesta za intereakcije antigen-limfocit; slezina,
limfni vorovi, slepo crevo, tonzile itd.
Saetak o organima za stvaranje
limfocita
Hematopoeza saetak
Hematopoeza
Stroma sri je hematopoetska induktivna
mikrookolina (HIM). Neophodna je za deobu i
diferencijaciju hematopoetskih elija.
 REGULACIJA HEMATOPOEZE

eritropoetin
CSF (Colony Stimulating Factors, CSF)
interleukini (IL)
mijelopeptidi
trombopoetin
hematopoezna induktivna mikrosredina (HIM) itd.
 Regulacija hematopoeze
Kontrolisana citokinima koji stimuliu
proliferaciju / diferencijaciju razliitih elija.
Stromalne elije kostne sri su glavni izvor
hematopoetskih citokina.

Da bi se odrala ravnotea, produkcija elija je

balansirana elijskim umiranjem, ili apoptozom.
Svaka elija produkovana hematopoezom ima
predodreen ivotni vek, nakon koga umire
apoptozom programiranom elijskom smru.
 elijski faktori rasta
Citokini
Faktori rasta koji sekretuju elije u svrhu komunikacije
elije sa elijom. Oni stimuliu proliferaciju i
diferencijaciju multipotentne matine stem elije.
Tipovi
Faktori stimulacije kolonija (Colony stimulating factors =
CSFs) reguliu razvoj krvnih elija. Danas su CSFs
sintetisani i koriste se u leenju bolesti.
G-CSF stimulie produkciju granulocita; koristi se u th
kancera i pacijenata sa AIDS-om koji imaju smanjen broj
WBC.
GM-CSF stimulie produkciju granulocito-makrofaga
production; koristi se u th pacijenata sa kancerom, koji
imaju smanjen broj WBC.
EPO stimulie produkciju eritrocita; koristi se u th
anemije uzrokovane insuficijencijom bubrega, za broja
eritrocita pre operacija u kojima se oekuje vei gubitak
krvi, ilegalno kao doping kod sportista
 Faktori i hormoni ukljueni u
proliferaciju i maturaciju krvnih elija

Eritropoetin (EPO) proliferacija i maturacija ER

(iz bubrega)

Trombopoetin proliferacija i maturacija

(iz bubrega i/ili jetre) megakariocita trombocita

Parakrini faktori: - colony stimulating factors (CSF)

(u kostnoj sri) - stem elijski faktori CSF, IL 3,
IL 6, IL 11 i IL 12
Androgeni, Tiroidni hormoni

Produkcija CSF i IL je inhibisana TGF beta i TNF alfa

 ERITROPOETIN

citokin produkovan u bubrezima

neophodan za proliferaciju i diferencijaciju
eritrocita
nedostatak rezultuje u apoptozi
(programiranoj elijskoj smrti) eritroidnih
elija
anemija u insuficijenciji bubrega posledica
je nedostatka EPO
Hematopoeza u kostnoj sri
 Eritropoeza

IL-3 Eritropoetin
BFU-E (burst-forming unit-erythrocyte) CFU-E (Colony-forming unit-erythrocyte)
(Rubriblast)

(Metarubricyte)

(Rubricyte)

(Prorubricyte)
STEM ELIJE kao UNITS, npr. CFU

Colony-Forming Unit CFU

Eritron: masa cirkuliuih eritrocita + eritropoezno tkivo kostne sri
Ertroblasna ostrvo: grupa eritrocitnih elija u kostnoj sri
organizovana oko makrofaga (zrelije elije su na periferiji)
Zreli eritrociti u perifernoj krvi
 Regulacija RBCs
Eritropoetin (EPO) glikoproteinski hormon
produkovan u bubrezima
 Dijetetske potrebe za proizvodnju
RBCs
Gvoe, aminokiseline, masti i ugljeni hidrati
Gvoe se absorbuje iz hrane
65% u hemoglobinu
ostatak deponovan u jetri, slezini i kostnoj sri
Gvoe je toksino i zahteva transferin kao
transporter
Neto gvoa se gubi fecesom i menstrualnom
krvi
Vitamin B12 i folna kiselina su neophodni za
sintezu DNK
 Poremeaji eritrocita
Anemija redukovan kapacitet krvi za
vezivanje O2
Nedovoljan broj RBCs:
Hemoragina usled gubitka krvi (povrede, ulkusna
krvarenja...)
Hemolitika usled patoloke hemolize krvi
Aplastina usled destrukcije ili inhibicije crvene
kostne sri (lekovi, jonizujue zraenje, izvesni
bakterijski toksini...)
 Poremeaji eritrocita
Anemija redukovan kapacitet krvi za vezivanje
O2
sadraj hemoglobina:
Nedostatak gvoa- neadekvatan unos ili
apsorpcija gvoa, forme mikrocita
Perniciozna - dijetarna deficijencija vitamina
B12 ili neadekvatna produkcija unutranjeg
faktora za apsorpciju vitamina B12 , forme
makrocita
 Poremeaji eritrocita
Anemija redukovan kapacitet krvi za vezivanje
O2
Abnormalni hemoglobin u RBCs
Talasemije - jedan lanac globina je
otsutan/patoloki
 Poremeaji eritrocita

Policitemija - abnormalno veliki broj

RBCs (8 - 11 x 1012/L). Poveava se
viskoznost krvi & krvni pritisak
najee je rezultat Ca kostne sri
Granulopoeza
 Granulopoeza
Odvija se u klasterima udaljenim od vaskularnih sinusa, u
sredinjim delovima hematopoetskog odeljka kostne sri
CFU-GM: colony-forming units-granulocyte-monocyte (bipotentna)

Neutrofilne i/ili monocitne progenitor elije

 Mijeloblast (plavi)
Neutrofilni metamijelocit (uti)
Promijelocit (crni)
Neutrofili (zeleni)
Metarubriciti (crveni)
 Neutrofil (zeleni)
Metarubricit (crveni)
Rubricit (uti)
Plazma elija (plava)
Limfopoeza
Limfoidne stem elije: pre-B-limfocit B-limfoblast B-limfocit
pre-T-limfocit T-limfoblast T-limfocit
Stem elije potiu iz kostne sri
Proces maturacije za B-limfocite: kostna sr, GALT (organi
ekvivalenti burze)
Proces maturacije za T-limfocite: timus
 Struktura leukocita
WBCs imaju nukleuse i druge organele
WBCs se mogu kretati dijapedezom koristei
ameboidne pokrete kada su u tkivu
Koriste hemijske hemotaksine za pribliavanje
ognjitu infekcije ili oteenom tkivu
 Poremeaji leukocita
Leukopenija broj WBC (< 5 x 109/L).
lekovi, steroidi & citostatici
Leukemijanekontrolisani rast pojedinih klonova.
Abnormalno broja nezrelih WBCs
akutna leukemija obino nastaje iz elija blasta
hronina leukemija obino nastaje iz zrelijih stadijuma
kostna sr je oteena, a odbrambeni mehanizmi
nefunkcionalni
Infektivna mononukleoza se karakterie
ekscesivnim brojem agranulocita (Epstein-Barr-ov
virus)
 Trombopoeza

Trombopoetin
(TPO)
Trombopoeza
CFU-MK: colony-forming unit-megakaryocyte: veliko sferno
euhromatsko jedro
Megakarioblast: podlee endomitozi (samo se jedro deli)
Promegakariocit: jedro iz vie delova, obilje citoplazme
Megakariocit: najvea hematopoetska elija u kostnoj sri (40-100
mm)
 Prethodnici trombocita
Megakarioblast u kostnoj sri
Promegakariocit
Megakariocit
 Trombociti
Pod uticajem trombopoetina mijeloidne
stem elije se razvijaju u megakariocite
(velike elije)
Ove elije se fragmentiu u estice 2-3K
Trombociti imaju kratak vek (5- 9 dana)
Trombociti u perifernoj krvi
Hematopoeza
 Indikacije za ispitivanja kostne sri
Hematoloke bolesti
Anemija, eritrocitoza, policitemija
Leukopenija i nerazjanjena leukocitoza
Pojava patolokih ili mladih elija u perifernioj krvi
Trombocitopenija ili trombocitoza
Sistemske bolesti
Solidni maligni tumori ma gde u organizmu u inicijalnoj
dg odreuje se stepen proirenosti tumora i stepen
malignosti
Infekcije poznate kao groznice nepoznatog uzroka
(fever of unknown origin-FUO) u kojima
mikroorganizmi mogu biti u kostnoj sri
Izvesne bolesti vezivnog tkiva
 Uzimanje uzoraka kostne sri

Kosti koje imaju aktivnu hematopoezu u odraslih i

koje mogu koristiti za punkciju kostne sri
Prednja gornja ilijana kresta biopsija i aspiracija
skoro uvek se rade na ovom mestu
Sternum koristi se samo za aspiraciju
Zadnja gornja ilijana kresta
Spinalni produeci
Prednja tibija kod odojadi i male dece
Metode u klinikoj hematologiji
Ispitivanja kostne sri
citoloka ispitivanja KS
histoloka ispitivanja KS
imunohistohemijska i imunocitohemijska ispitivanja
KS
citogenetska ispitivanja KS
molekularna dijagnostika KS
Radioizotopske metode
scintigrafija slezine
odreivanje ivotnog veka eritrocita
Schilling-ov test (odreivanje absorbcije vit B12)
 Izgled normalne kostne sri na srednjem uvelianju
Uoiti prisustvo megakariocita, eritroidnih ostrva i
prekursora granulocita. Ova kostna sr je uzeta iz zadnje
ilijane kreste osobe srednjih godina, te je oko 50%
celularna, sa masnim elijama pomeanim sa
elementima kostne sri.
 Izgled normalne kostne sri na velikom uvelianju
 Izgled razmaza normalne kostne sri na velikom
uvelianju
Uoiti prisustvo prekursora eritrocita i granulocita
Hipercelularna kostna sr
Hipocelularna kostna sr
 Citoloka ispitivanja KS
Brojanje elija pod uljanom imerzijom
Obino se vidi veliki broj razliitih tipova
elija
Brojanje 300-500 jedarnih elija da bi se
uradila adekvatna diferencijacija
Diferencijalno brojanje elija i odreivanje
Mijeloidno:Eritroidnog (M:E) odnosa
Normalno M:E odnos u odraslih je 2:1 do 3:1
U razliitim bolestima M:E odnos moe biti
ili
 Ispitivanja kostne sri

Odreivanje celularnosti
Odreivanje M:E odnosa
Ispitivanje maturacije mijeloidne loze
Ispitivanje maturacije eritroidne loze
Odreivanje broja i morfologije megakariocita
Prisustvo drugih elija (limfocita, monocita)
Registrovanje drugih abnormalnosti
Eritroidna hiperplazija, M:E = 1:1
Granulocitna hiperplazija, M:E odnosa
 Hiperplazija kostne sri
odgovor na poveane zahteve organizma ili u
odreenim patolokim stanjima
zamena ute kostne sri crvenom
u uslovima poveane ili neefektivne hematopoeze
stepen do koga kostna sr postane hiperplastina u
vezi je sa teinom i duinom trajanja patolokog
stanja
patoloka stanja u kojima se sree hiperplazija KS:
akutni gubitak krvi (privremena zamena ute
kostne sri crvenom)
jaka hronina anemija eritropoeza moe do
tog stepena da doe do erozije kosti
maligne bolesti i normalna crvena kostna sr i
masna kostna sr mogu biti zamenjene
abnormalnim elijama
 Hipoplazija kostne sri

Hematopoezno tkivo moe postati

inaktivno, hipoplastino
Uzroci:
hemijski faktori
genetski faktori
mijeloproliferativne bolesti koje zamenjuju
hematopoezno tkivo fibroznim tkivom
 Najee bolesti u klinikoj
hematologiji
bolesti matine elije
bolesti eritrocita
bolesti leukocita
bolesti elija limfocitne loze
maligne imunoproliferativne bolesti
bolesti slezine
bolesti trombocita i poremeaji
homeostaze
 Bolesti matine elije
aplastina anemija
aplazija samo jedne elijske loze

Bolesti slezine
splenomegalija (uveanje slezine)
hipersplenizem (pojaana funkcija slezine)
infarkt slezine

Bolesti jetre
ako kostna sr ne moe da zadovolji fizioloke
zahteve za krvnim elijama, jetra moe preuzeti
produkciju krvnih elija