AKUTNA INFLAMACIJA

ta je inflamacija?
Inflamacija
protektivni odgovor koji ima za cilj da eliminie
inicijalni uzrok povrede elije, kao i nekrotino tkivo
nastalo njegovim delovanjem

Inflamacija je tesno povezana sa procesom

reparacije koji ukljuuje regeneraciju
parenhimskih elija / formiranje fibroznog oiljka

INFLAMACIJA

Cilj: Inflamacija je proces kojim organizam pokuava da diluira, uniti

ili izoluje oteujui agens i da reparira njime izazvano oteenje.

Etioloki faktori:
Egzogeni (fiziki, hemijski, bioloki)
Endogeni (imunske reakcije, ishemija tkiva)

Proces: koji karakterie produkcija medijatora inflamacije i

akumulacija u ekstravaskularnom tkivu tenosti i leukocita.
ita

Sufiks "itis"
itis oznaava inflamaciju.

INFLAMACIJA
Akutna (duina trajanja = min. dani)
Karakterie je izlazak iz krvnih sudova tenosti, proteina i
PMN
EKSUDAT

Hronina (duina trajanja = nedelje - godine)

Limfociti i makrofage

Akutna vs. Hronina inflamacija

Akutna inflamacija
Neposredni i rani odgovor na oteenje tkiva
protok krvi (vazodilatacija) i kapilarni permeabilitet
Akumilacija tenosti i sastojaka plazme
Izlazak iz krvnih sudova polimorfonuklearnih leukocita (PMN)
PMN (2-6
hr)
---Moe da dovede do isceljenja ili prelazi u hroninu inflamaciju --Povreda ili infekcija koja perzistira: Silikonski implanti, TBC,
istozomioza
Autoimunost: RA

Hronina inflamacija
Akumulacija makrofaga (24 - 48 hr), i limfocita (mononuklearnih
elija) (5 - 7 dana). Proliferacija fibroblasta (Fibroza) i angiogeneza
(nedelje - meseci)

Akutna vs. Hronina Inflamacija

AKUTNA

HRONINA

Vaskularne Promene

Vazodilatacija
permabilitet

Minimalne

elijski infiltrat

Primarno neutrofili

Mononuklearni leukociti,
makrofage

Promene strome

Minimalne
Edem i razdvajanje slojeva

Fibroza, elijska proliferacija,

formiranje oiljka.

Faze akutne inflamacije

Inicijalna faza
Strukturne promene koje dovode do poveanja protoka krvi i ekstravazacije
tenosti, emigracije elija urodjenog i adaptivnog imunskog sistema na mesto
povrede posredstvom hemotakse.

Faza amplifikacije
Poveanje elijskog metabolizma i oslobadjanje medijatora inflamacije koji
dovode do lokalnog i sistemskog odgovora. Hemotaksijski faktori privlae
imunske elije i one prodiru u okolno tkivo da se suprostave delovanju
oteujueg faktora (ali dovode i do oteenja).

Terminalna faza
Zavrava se specifinom inhibicijom ili uklanjanjem medijatora. Faktori rasta
indukuju elijsku proliferaciju i reparaciju oteenog tkiva.

Akutna inflamacija
Sutina?
Izlazak PMN na mesto povrede
Vazodilatacija
Endotelni permeabilitet
Ekstravazacija PMN

Toplota

Crvenilo

Otok

Bol

Gubitak funkcije

Nature Reviews/Immunology

Pet klasinih lokalnih znakova

akutne inflamacije

Toplota
Crvenilo
Otok
Bol
Gubitak funkcije

Calor
Rubor
Tumor
Dolor
Functio laesa

Dodatokasnije

Pet klasinih lokalnih znakova

akutne inflamacije
Glavni mahanizmi nastanka lokalnih znakova zapaljenja

Toplota - vazodilatacija
Crvenilo vazodilatacija (protok svee, tople arterijske krvi)
Otok - vaskularni permeabilitet ( pritisak na nerve; medijatori
kao to je bradikinin)
Bol oslobadjanje medijatora
Gubitak funkcije oslobadjanje medijatora

Vaskularne promene
you need to know this
Vazodilatacija (nakon kratkotrajne neurogene
vazokonstrikcije)
Eksudacija proteinima bogate tenosti
Staza krvi
Marginacija PMN
Transmigracija / Migracija

Akutna
inflamacija

Vaskularni permeabilitet
Vazodilacija, protok krvi
hidrostatski pritisak intravaskularno
TRANSUDAT - ultrafiltrat krvne plazme (sadri
malo proteina)
Nastaje tranzitorno, na samom poetku, a potom dolazi
do stvaranja
EKSUDATA (sadri dosta proteina + PMN)

vaskularni permeabilitet

Vaskularni permeabilitet
Eksudat - (sadri dosta proteina + PMN)
Eksudat je karakteristian za akutnu inflamaciju

intravaskularni osmotski pritisak

osmotski pritisak intersticijske tenosti

Vaskularne
promene

Kako se poveava vaskularna

propustljivost?
Endotelne elije se kontrakuju (deava se na venskom delu
terminalne vaskularne mree, traje 15-30 min)
Kidanjem veza izmedju elija endotela (nastaje u odgovoru na
delovanje citokina, poinje 4-8h nakon povrede i traje vie od 24h)
Direktnom povredom endotelnih elija
Leukocitima-indukovanom povredom endotela (traje danima)
Poveanom transcitozom fluida (veliina kanala kroz citosol
elija endotela, to obezbedjuje tarnsport, posebno u odgovoru na
delovanje VEGF)

Direktna povreda endotela

Nekroza endotelnih elija i razdvajanje

Resultat tekih povreda ili opekotina
Deava se neposredno po delovanju etiolokog
faktora i traje do reparacije krvnog suda

Leukocitno-zavisna povreda endotela

Dogadja se na mestu akumulacije leukocita

Nastaje zbog aktivacije leukocita koji oslobadjaju
proteolitike enzime i ROS

Leukociti

Marginacija i kotrljanje
Adhezija i Transmigracija
Migracija u intersticijsko tkivo

Marginacija, athezija, migracija

Fig 2.4

Marginacija
Normalan protok Er i Le locirani u centralnom
delu krvne struje
elijama siromana plazma tee uz endotel
Kako se protok krvi usporava, Le se pribliavaju
endotelu krvnog suda dolazi do Marginacije

Aktivacija Endotela
Oteujui agens dovodi do oslobadjanja
medijatora koji aktiviraju endotel uzrokujui da
selektini i drugi medijatori budu brzo ispoljeni
na povrini

Selektini
Selektini vezuju selektovane (odabrane, odredjene) eere
Selected + Lectins (sugars) = Selectins
Neke selektine ispolavaju endotelne elije (E-selektini)
Neke selektine ispolavaju leukociti (L-selektini)
Neke selektine ispolavaju trombociti (P-selektini)

Aktivacija
Endotela

Kotrljanje (Rolling)
Selektini se tranzitorno vezuju za receptore
PMN se kotrljaju du epitela

Kotrljanje

Adhezija

Posredovana integrinima ICAM-1 and VCAM-1 (Integrini su

normalno eksprimirani na povrini elije ali postaju funkcionalni
nakon aktivacije indukovane hemotaksijskim agensima

Fig 2.5 C
Adhezija

Adhezija

Transmigracija
Posredovana PECAM-1
Dijapedeza

Tokom migracije kroz endotelni sloj interendotelnim putem

leukociti sekretuju kolagenazu koja razlae bazalnu membranu i
omoguava prodor ovih elija u tkivo, na mesto povrede
hemotaksom (Neutrofili uvek prvi izlaze i mogu se nai u toku
prvih 6-24h na mestu povrede, a makrofazi se nalaze
predominantno u toku 24-48h nakon povrede.)

Fig 2.5 D
Transmigracija

Dijapedeza

Hemotaksa
Nakon transmigracije leukociti se kreu ka mestu
oteenja, odnosno u smeru hemijskog gradijenta
- HEMOTAKSA
Hemotaksijski faktori ukljuuju

Komponente komplementa (C5a)

Metabolite arahidonske kiseline (LTB4 )
Solubilne bakterijske produkte
Hemokine

Aktivacija Leukocita

Produkcija metabolita AA
Degranulacija i sekrecija lizozomskih enzima
Oksidativna eksplozija
Modulacija ekspresije adhezivnih molekula

Fagocitoza i degranulacija
Fagocitoza (pojesti i unititi)
Vezivanje
Internalizacija
Ubijanje (NADPH, mijeloperoksidza)
Degranulacija (lizozimi) i oksidativni prasak (NADPH,
mijeloperoksidaza) unitavaju unete estice (Leukocitni enzimi mogu biti
oslobodjeni u ekstracelularni matriks tokom inflmacije uzrokujui
nastanak lokalnog oteenja tkiva)
Nakon fagocitoze, neutrofili umiru apoptozom i bivaju fagocitovani od stane
makrofaga ili uklonjeni limfom..

FAGOCITOZA
Podrazumeva ingestiju estica ukljuujui i cele patogene
mikroorganizme.
Plazma membrana obuhvata esticu fagozom (10-20 X vea od endozoma).
Samo specijalizovane elije tzv. profesionalni fagociti
fagociti :monociti /
makrofage, neutrofili i dendritiske elije (i pod posebnim uslovima, npr.
tokom intenzivne inflamacije fibroblasti i epitelne elije, tzv.
neprofesionalni fagociti) imaju ovu sposobnost, dok sposobnost
endocitoze imaju praktino sve elije
Kada se estica nadje u fagozomu, on se fuzionie sa lizozomom, i
ingestovani materijal se digestira procesom koji je slian endocitozi.

Kako fagocit razlikuje sopstveno od

stranog?
Smatra se da organizam raspoznaje invadirajui
mikroorganizam prepoznajui tzv. odredjene mikrobne
(molekulske) obrazac ili model (engl. common microbial
patterns, i.e. common molecular patterns).
Izgleda da svi eukariotski organizmi raspoznaju iste
microbial patterns. (Ovo sugerie da su mehanizmi
urodjenog imunskog sistema za razlikovanje stranog od
sopstvenog filogenetski konzervisani.)

Kako fagocit razlikuje sopstveno od stranog?

Lista tih microbial patterns ukljuuje:

ukljuuje
LPS- lipopolisaharid (komponenta zida Gram - bakterija)
Manozu, fuktozu, i dr. ugljenohidratne rezidue (ne samo
prisustvo/odsustvo ve i rastojanje izmedju eera na povrini
elije)
Tehoidna kiselinu (vezana za peptidoglikanski elijski zid
Gram+ bakterija)
N-formil peptide ( imajte u vidu da svi prokariotske proteinske
sekvence poinju sa formil-metioninom)

Kako fagocit razlikuje sopstveno od

stranog?
Ovi zajedniki microbial patterns bivaju
prepoznati od strane proteina domaina koji su
nazvani molekuli koji raspoznaju obrazac
(engl. Pattern Recognition Molecules, PRMs)
PRMs ili
receptori koji raspoznaju obrazac (engl. Pattern
Recognition Receptors, PRRs).
PRRs

Kako fagocit razlikuje sopstveno od

stranog?
Lista tih PRMs ukljuuje:
f-Met-Leu-Phe receptor (vezuje se za N-formil peptide)
Receptori za komplement - designated CRs (vezuju se za
komponente komplementa kao to su C3b and C4b koje
opsonizuju mikroorganizme)
Makrofagni manozni receptor (vezuje se za manozne ostatke
na povrini mikroorganizama)
Receptori istai (engl. Scavenger Receptors) smatra se da
postoji najmanje 6 receptora sa razliitim specifinostima
(raspoznaju odredjene anjonske polimere i acetilirane LDL)
CD14 (receptor na povrini fagocita koji omoguava
raspoznavanje LPS)

Kako fagocit razlikuje sopstveno od

stranog?

Interakcija izmedju PRM i njegovog microbial pattern dovodi do cele kaskade

dogadjaja.
Primer: interakcija CD14- njegov ligand:
ligand
CD14 ne moe da se vee za LPS direktno.
Zato mora prvo da se vee molekul oznaen kao LBP (od engl. LPS
binding protein) za LPS.
LPS-LBP kompleks se vezuje za CD14 i taj receptor-ligand kompleks
biva internalizovan.
Pored toga, CD14 je povezan sa jednim proteinom koji je oznaen kao
Toll-like receptor 4 (TLR-4).
Kao rezultat interakcije CD14-LPB/LPS na nivou membrane aktivie se
TLR-4.
TLR-4 ima vanu ulogu u prenosu signala [ u transferu signala
primljenog na nivou elijske membrane do DNK locirane u jedru].

Kako fagocit razlikuje sopstveno od

stranog?
TLR-4
TLR-4 aktivie transkripcioni faktor NFkB.
NFkB
Akctivacija NFkB dovodi do aktivacije transkripcije koja
rezultuje sintezom:
sintezom

ROIs (engl. Reactive oxygen intermediates) i RNIs (engl. Reactive nitrogen

intermediates) i visoko toksinih antimikrobnih peptida (kao to su
defenzini)
Citokina
Hemokina (mali proteini koji imaju ulogu u hemotaksi leukocita)
adhezivnih molekula (proteini koji omoguavaju adheziju i migraciju
leukocita)
Proteina akutne faze (proteini koji se sintetiu u jetri i sekretuju
neposredno nakon infekcije ili oteenja tkiva)

Leukocitima-indukovano oteenje
tkiva
Lizozomski enzimi se oslobadjaju u ekstracelularni
prostor tokom fagocitoze izazivajui oteenje elije i
degradaciju matriksa
Aktivirani leukociti oslobadjaju ROS i produkte
metabolizma AA koji mogu izazvati oteenje tkiva i
endotelnih elija
Ovi dogadjaji stoje u osnovi mnogih humanih bolesti
(npr. Reumatoidni artritis)

Leukocitna adhezivna deficijencija

1 (LAD-1)

Rekurentne bacterijske infekcije

Inflamatorne lezije nemaju neutrofilni infiltrat
Veliki broj neutrofila u cirkulaciji
Neutrofili ovih pacijenata mogu da se kotrljaju, ali ne da
adheriraju
Normanil neutrofili dati u transfuziji mogu da emigriraju

Mehanizmi deficijencije leukocitne

adhezije 1 (LAD -1)
Odsustvo integrina na neutrofilima
Mutacija u N-terminalnom regionu lanca integrina
spreava adekvatno povezivanje lanaca integrina
Normalna funkcija se uspostavlja nakon transfekcije
elija pacijenta sa cDNK za lanac

Chediak-Higashi sindrom
poremeaj u hemotaksi i degranulaciji lizozoma u
fagozomu

Hronine Granulomatozne bolesti

Defekt u NADPH oksidaznom sistemu
Smanjena sposobnost da ubiju mikroorganizme

Kinetika Inflamacije

Edem

Monociti/Makrofage

PMN

REPARACIJA
Activinost

(fibroblasti)

3
DAYS

Normano tkivo
plua

Pneumonia

Pneumonia

Anotherpictureofthesamething
Atahigherpower!

They really are PMNs

PODSETNIK
Vaskularna permeabilnost: histamin, bradikinin, leukotrijeni (15-30).
TNF, IL-1 (kontrakcija endotela, 4- 2h). Bakterijski
toksini (prolongirana prmeabilnost); VEGF (transcitoza).
PMN: Marginacija (selektini indukovani TNF i IL-1), kotrljanje
(ICAM-1:LFA-1/Mac-1; VCAM-1:VLA-4); hemataksa
(C5a, IL-8, LTB4); fagocizoza (kontakt, unoenje, degradacija);
Oksidativna eksplozija (Superoksidni anjon; H2O2, NO)
Kagulaciona kaskada: Kolagen -> Faktor XII ->fibrinogen ->fibrin.
Kininski sistem: bradikinin i kalidin nastaju iz kininogena
Komplement: vazodilatacija i degranulacija mastocita (C3a, C5a);
hemotaksa (C5a); opsonizacija (C3b).
Arahidonska kiselina i Metaboliti (Eicosanoidi)