LIPIDI

Predavanja iz medicinske biohemije

Profil medicinski biohemiar

kolska 2008/2009. godina

Prof dr Vesna Spasojevi-Kalimanovska

Lipidni status
Ukupan holesterol
Trigliceridi
HDL-holesterol
LDL-holesterol

Ciljevi ispitivanja lipidnog

statusa
Postavljanje dijagnoze dislipidemije
Utvrdjivanje rizika od kardiovaskularnog
oboljenja
Primena terapije za leenje dislipidemija

Kardiovaskularne bolesti su glavni uzrok

mortaliteta u svetu (1996)
Coronary disease

7.2 million

Cancer

6.3

Cerebrovascular disease

4.6

Acute lower respiratory tract infections

3.9

Tuberculosis

3.0

COPD (chronic obstructive pulmonary disease)

2.9

Diarrhea (including dysentery)

2.5

Malaria

2.1

AIDS

1.5

Hepatitis B

1.2

Smrtnost od koronarnih bolesti:

alarmni podaci

Sastav lipida u humanom organizmu

Derivati sterola
derivati

holesterol
steroidni hormoni
une soli
vitamin D

Masne kiseline

kratki lanci (2-4 C atoma)

srednji lanci (6-10 C atoma)
dugi lanci (12-26 C atoma)
prostaglandini

Sfingozin
-sfingomijelin
-glikosfingolipidi

Terpeni
-vitamin A
-vitamin K
-vitamin E

Glicerol estri
triacilgliceroli
fosfogliceridi

Uloga lipida u humanom

organizmu
LIPIDI
Energetski depo

Triacilgliceroli

Strukturni elementi

Specijalne funkcije

Fosfolipidi

Steroidni hormoni

Glikolipidi

Prostaglandini

Holesterol

Vitamini A,D,E i K
7

Lipidi: masne kiseline i triacilgliceroli su energetski

najbogatije komponente
Metabolike rezerve prisutne kod oveka od 70 kg na poetku
gladovanja
Masti

Glikogen

15 kg = 135000 kcal

0,2 kg = 800 kcal

Protein
6 kg = 24000 kcal
8

Lokalizacija lipida
U elijama:
elijska membrana
Adipociti depoi
Ekstracelularno u cirkulaciji
Transportni oblik - lipoproteini

Sastav lipida koji se unose hranom

Normalna ishrana:
40 % masti
48 % ugljenih hidrata
12 % proteina

Dnevni unos masti 50 - 100 g

Uneti lipidi
> 90 % trigliceridi
< 10 % ostalo - holesterol, holesterol
estri, fosfolipidi i masne kiseline
Zasiene i nezasiene masne kiseline
Esencijalne masne kiseline

10

Varenje lipida
Faze u varenju lipida:
1. Intraluminalna digestija
2. Apsorptivna faza
3. Transportna faza

11

Varenje lipida: 1. Intraluminalna faza

A. Digestija u ustima
lingvalna lipaza

B. Digestija u eludcu
eludana lipaza
na molekule sa masnim kiselinama kratkih i
srednjih lanaca
aktivna samo u neutralnom pH
deluje kod beba

na lipide mleka

digestija je spora jer lipidi nisu emulgovani

mehanika emulzifikacija
12

Varenje lipida: 1. Intraluminalna faza

C. Digestija u tankom crevu
Emulzifikacija lipida stvaranje micela
Veliina micela 200 -500 nm
une soli i lecitin
deterdjentske osobine unih soli

Emulzifikacija lipida u tankom crevu

dejstvo enzima na medjusloju lipid-voda
emulzifikacija poveava povrinu lipidnih
kapi
13

Meane misele od unih soli, triacilglicerola i pankreasne lipaze

14

Katabolizam holesterola u une kiseline

une kiseline:
hidrofobno steroidno jezgro
polarne : hidroksilne i karboksilne grupe
15

Sinteza unih kiselina u jetri, transport i

sekrecija iz une kese

16

Hormonska kontrola digestije lipida

Hormoni
Holecistokinin-pankreazimin
Sekretin

Pankreasni enzimi:
Triacilglicerol lipaza
Holesterol esteraza
Fosfolipaza A2

17

Holecistokinin-Pankreozimin CCK-PZ
polipeptid
Stimulans luenja
aminokiseline, masne kiseline
HCl
hrana u duodenumu

Mesto sinteze
mukoza gornjeg dela tankog creva

Uloga CCK-PZ
stimulacija sekrecije enzima pankreasa
jak stimulans za kontrakciju une beike
18

Sekretin
polipeptid
Stimulans luenja
HCl; pH 4,5
slaba stimulacija sa mastima i alkohol

Mesto sinteze
mukoza gornjeg dela tankog creva

Uloga sekretina
stimulie luenje pankreasnog soka:
vode i bikarbonata

19

Enzimi varenja lipida - pankreasni enzimi:

lipaza, holesterol esteraza i fosfolipaza A2
Pankreasna triacilglicerol lipaza
Lipaza

Trigliceridi 1,2-diglicerid + MK
Lipaza

1,2-diglicerid 2-monoglicerid + MK
Izomeraza

2-monoglicerid 1-monoglicerid
Lipaza

1-monoglicerid glicerol + MK
interfacijalna aktivacija
prisustvo unih kiselina
prisustvo kolipaze kompleks 1:1

20

Mehanizam aktivacije triacilglicerol lipaze sa kolipazom

21

Enzimi varenja lipida

Pankreasni enzimi
Sastav digestiranih triglicerida
75 % 2-monoglicerida
2 % 1-monoglicerida i 1,2-diglicerida
20% glicerola + MK
Holesterol esteraza
Holesterol estri Holesterol + MK
Fosfolipaza
Lecitin

lizolecitin + MK
22

Hidroliza fosfolipida

23

Mehanizam dejstva fosfolipaze A2

24

2. Apsorpcija lipida u intestinumu

Apsorpcija masnih kiselina i monoglicerida
difuzija lipida u enterocite
Sudbina lipida u enterocitima
Masne kiseline kratkih i srednjih lanaca
MK portalni krvotok vezivanje za
albumin jetra

Glicerol u portalni krvotok

Holesterol- poseban mehanizam transporta
25

Transport masnih kiselina u enterocitima

Protein koji
vezuje masne
kiseline
FABP fatty
acid binding
protein
I-FABP
26

Resinteza triglicerida u
enterocitima
1. Iz monoglicerida 80 -90 %
2. Iz glicerola

1. Sinteza triglicerida iz 2-monoglicerida

2-monoglicerid + acil-KoA 1,2-monoglicerid
1,2-diglicerid + acil-KoA Triglicerid
Sinteza specifina za enterocite
Aktivacija masne kiseline
ATP
acil-KoA sintetaza

27

Sinteza triglicerida u
enterocitima
2. Sinteza triglicerida iz glicerola
Alfa-glicerol-fosfat + Acil-KoA
aciltransferaza

fosfatidna kiselina
defosforilacija
diglicerid + acil-KoA
aciltransferaza

triglicerid

28

Proizvodi varenja lipida

unetih hranom
AK
Apo B-48

ER

MK

MG

FL

FL
MG

TG
Hilomikron

Limfa

MK

H
H

Micela

Krv
MK kratkih
lanaca

Enterocit
Vodeni sloj
29

Lumen creva

3. Transport lipida u cirkulaciju

Hilomikroni

resintetisani trigliceridi
fosfolipidi
holesterol estri
specifini apolipoprotein
apolipoproteini
apolipoprotein B-48
Apo A-I, Apo A-II
Apo C-II, apo C-III
hil = limfa

30

Prelazak lipida u limfu

u cirkulaciju
Sekrecija hilomikrona reversna pinocitoza
Lumen
Limfa
Enterocit
intestinuma

31

Metabolizam holesterola
Bioloke funkcije
1. Esencijalna
komponenta
membrana
2. Prekurzor unih
kiselina
3. Prekurzor
steroidnih hormona
(seksualni i
adrenalni)

Struktura holesterola

32

Zato je viak
holesterola
tetan?

33

To svako dobro zna!

34

Homeostaza holesterola
1. Metabolizam holesterola u enterocitima
apsorpcija holesterola
2. Transport holesterola u cirkulaciji
3. Metabolizam u jetri
4. Metabolizam u perifernom tkivu

35

Promet holesterola u plazmi

Raspodela u plazmi:
sve LP frakcije sadre holesterol

60 % u LDL-u
dva oblika holesterola:
slobodan holesterol
esterifikovan 2/3
linoleinska kiselina
36

Esterifikacija holesterola
1. Intracelularna esterifikacija
Acil-/KoA-sintetaza

MK + KoASH

Acil-KoA
ATP

PPi + AMP
ACAT

Acil-KoA + holesterol

ACAT

holesterol estar + KoASH

acil holesterol aciltransferaza - jetra,

creva, adrenalni korteks, arterijski zid

37

2. Intravaskularna esterifikacija
holesterola
LCAT

lecitin holesterol aciltransferaza

LCAT

38

Homeostaza holesterola
1. Metabolizam holesterola u enetrocitima
apsorpcija holesterola
2. Transport holesterola u cirkulaciji
3. Metabolizam u jetri
4. Metabolizam u perifernom tkivu

39

Metabolizam holesterola u jetri

Holesterol iz hrane
i ui

De novo sinteza
holesterola
Holesterol iz ekstrahepatinih tkiva

Apsorpcija

Pool holesterola u jetri

Transport

Endogeni put
lipoproteina

Reversni transport
holesterola

Katabolizam

Bilijarma ekskrecija
u vidu unih soli i holesterola
40

Metabolizam holesterola u
jetri
Holesterol iz hrane
i ui

De novo sinteza
holesterola
Holesterol iz ekstrahepatinih tkiva

Apsorpcija

Pool holesterola u jetri

Transport

Endogeni put
lipoproteina

Reversni transport
holesterola

Katabolizam

Bilijarma ekskrecija
U vidu unih soli i holesterola
41

Izvori holesterola
1. Hrana
2. Endogena sinteza

42

Apsorpcija holesterola u intestinumu

Mesto apsorpcije jejunum une kiseline i stvaranje micela

Apsorpcija je pod kontrolom

samoregulacije

U intestinumu:
1. Holesterol iz hrane
2. Sekrecija holesterola iz ui
3. Intestinalna sekrecija holesterola
43

Proizvodi varenja lipida

unetih hranom
AK
Apo B-48

ER

MK

MG

FL

FL
MG

TG
Hilomikron

Limfa

MK

H
H

Micela

Krv
MK kratkih
lanaca

Enterocit
Vodeni sloj
44

Lumen creva

Izvori holesterola: holesterol iz

hrane

Apsorpcija 30 do 60 % od unetog
holesterola hranom
Holesterol: animalnog i biljnog porekla
Biljni holesterol -sitosterol
Slaba apsorpcija
Primena biljnih sterola u koncentraciji od 5
do 15 g/d inhibira absorpciju holesterola
Mehanizam inhibicije apsorpcije ???
Primena u terapiji
45

Izvori holesterola: holesterol iz hrane i ui

46

Intestinalna apsorpcija holesterola

47

Metabolizam holesterola u jetri

De novo sinteza
holesterola
Holesterol iz ekstrahepatinih tkiva

Holesterol iz hrane
i ui
Apsorpcija

Pool holesterola u jetri

Transport

Endogeni put
lipoproteina

Reversni transport
holesterola

Katabolizam

Bilijarma ekskrecija
U vidu unih soli i holesterola
48

Biosinteza holesterola
Prekurzor je acetil CoA i redukcioni ekvivalenti NADPH

49

Sinteza holesterola u jetri

Rate Limiting

Only pathway
for cholesterol
degradation

Biosinteza holesterola je energetski zahtevan proces.

Zato je znaajno preuzimanje holesterola iz
cirkulacije LDL receptorski put
50

Metabolizam LDL estica u eliji

LDL se preuzima pomou LDL receptora u klatrinom obavijenim jamicama

51

Metabolizam LDL estica u eliji

LDL disociraju od svojih receptora, receptori recirkulacijom se
vraaju na membranu

52

Metabolizam LDL estica u eliji

U lizozimima lipidi se desterifikuju, a proteini hidrolizuju

53

Metabolizam LDL estica u eliji i

regulacija sinteze holesterola
Porast slobodnog holesterola regulie smanjenje sinteze
holesterola i preuzimanje iz cirkulacije; poveana esterifikacija
holesteola

54

Kontrola nivoa holesterola u organizmu

A. Regulacijom

aktivnosti HMG-KoA

reduktaze
Kratkorona regulacija
katalitike enzimske aktivnosti
kompetitivnom inhibicijom
alosternim efektima

kovalentna modifikacija reverzibilnom

fosforilacijom
Dugorona regulacija
enzimske koncentracije modulacijom
njegove sinteze i degradacije

55

Regulacija HMG-KoA reduktaze

nova tumaenja !!!
1. Kovalentna modifikacija
2. Transkripciona kontrola
3. Proteolitika degradacija HMG-KoA
reduktaze

56

1. Kovalentna modifikacija HMG-KoA reduktaze

Glukagon
Steroli

Kinaza AMP-aktivirane
protein kinaze

ADP

ATP
AMP-aktivirana
protein-kinaza
(inaktivna)

AMP-aktivirana
protein-kinaza
(aktivna)

ATP

ADP
HMG-KoA
reduktaza
(inaktivna)

HMG-KoA
reduktaza
(aktivna)

Pi
Fosfataza

Insulin

57

2. Transkripciona kontrola HMG-KoA

reduktaze
Transkripcioni faktor
SREBP sterol regulatory element binding proteins
bHLH-ZIP helix-loop-helix familija transkripcionih faktora
SREBP-1 (SREBP-1a i SREBP-1c)i SREBP-2
SRE sterol regulatorni element

S1P site-1 protease

S2P site-2 protease
SCAP SREBP cleavage-activating protein

58

2. Transkripciona kontrola HMG-KoA

reduktaze
SREBP1 NH2

S2P

SCAP

+
SREBP1

SRE

NH3

Degradacija

Transkripcija gena

Steroli

Membrana ER
59

3. Proteolitika degradacija HMG-KoA

reduktaze

HMG-KoA
reduktaza

Proteoliza
degradacija

+
Sterol

Membrana ER
60

Kontrola nivoa holesterola

B Regulacijom sinteze LDL receptora
Visoka intracelularna koncentracija
holesterola

suprimirana sinteza LDL receptora

61

Regulacija transkripcije gena

ukljuenih u metabolizam sterola
SREBP* regulie sintezu LDL receptora
trostepena aktivacija

62

Sterol Regulatory Element Binding Proteins (SREBP)

i regulacija metabolizma holesterola u eliji
X
X
X

SREBP Cleavage
Activating Protein

63

Mehanizmi regulacije holesterola u eliji

64

Reciklizacija holesterola
repsorpcija holesterola 50 %
reapsorpcija unih kiselina 97 %

65

Metabolizam holesterola u jetri

Holesterol iz hrane
i ui

De novo sinteza
holesterola
Holesterol iz ekstrahepatinih tkiva

Apsorpcija

Pool holesterola u jetri

Transport

Endogeni put
lipoproteina

Reversni transport
holesterola

Katabolizam

Bilijarma ekskrecija
U vidu unih soli i holesterola
66

Katabolizam holesterola
1. Konverzija u une kiseline
2. Izluivanje u ui
une kiseline
holesterol estri

Metabolizam unih kiselina

Primarne une kiseline
holna i henodezoksiholna kiselina

Sekundarne une kiseline

deoksiholna i litoholna

Enterohepatina cirkulacija
Dejstvo lekova holestiramin

67

Katabolizam holesterola u une kiseline:

Regulatorna reakcija: holesterol-7-hidroksilaza
Holesterol

Holat

7--hidroksilaza

68

69

Konjugacija primarnih unih kiselina.

70

Sinteza sekundarnih unih kiselina

71

Enterohepatina cirkulacija unih kiselina

72

Metabolizam triglicerida
Digestija triacilglicerola
Apsorpcija i resinteza u enterocitima
Biosinteza triglicerida
u jetri
glicerola
u adipoznom tkivu
enterociti
glicerol

glicerol fosfata i
glicerol fosfata
monogliceridni put i
fosfata

Prekurzori u sintezi:
glicerol-3- fosfat
aktivirane masne kiseline

acil-CoA

73

Biosinteza triglicerida
Glukoza
Glikoliza

Glukoza
Glikoliza

Dihidroksiaceton-fosfat
NADH

Glicerol-Pdehidrogenaza

NAD

Glicerol

+
Glicerolkinaza
ATP

Glicerol-3fosfat

Dihidroksiaceton-fosfat
NADH
NAD
+

Glicerol-Pdehidrogenaza

Glicerol-3-fosfat

ADP

JETRA

ADIPOZNO TKIVO

74

Metabolizam triglicerida
Ulazak triglicerida u plazmu
iz creva
posle obroka
izgled plazme opalascentna
u toku gladovanja veliina estica je manja

iz jetre
poreklo TG
centralna uloga jetre u raspodeli TG u plazmu

Transport triglicerida u plazmi

hilomikroni
VLDL

egzogeni TG
endogeni TG

75

Metabolizam triglicerida: sinteza hilomikrona i VLDL

76

Metabolizam triglicerida
Katabolizam triglicerida
intravaskularno
u adipoznom tkivu
u jetri

Lipoproteinska lipaza
Hormon senzitivna lipaza
aktivacija
adrenalin,noradrenalinepinefrin,TSH,glukagon,
hormon rasta
inhibicija
insulin

Hepatina lipaza

77

Mobilizacija

Deponovanje
Kapilari
Hilomikroni,
VLDL

Masne kiseline vezane

za albumin

LPL

Adrenalin
Noradrenalin
Glukagon TSH,
hormon rasta

+
Slobodne
masne kiseline
HSL

Insulin

Trigliceridi

Adipocit

78

Masne kiseline
Metabolizam masnih kiselina
kratki lanac (2-4 C atoma)
lanac srednje duine (6-10 C atoma)
dugi lanac (12-26 C atoma)

paran broj C atoma

zasiene i nezasiene masne kiseline
mono i polinezasiene masne kiseline
cis i trans nezasiene masne kiseline

esencijalne masne kiseline

79

Masne kiseline
Masne kiseline u plazmi
Slobodne MK
vezane za albumin i prealbumin
1 mol albumina 20 mol MK
koncentracija MK u plazmi 0,3 - 1,1
mmol/L
Koncentracija MK zavisi od
fizikog rada, glukoze, fiziolokog stresa adrenalina

Esterifikovane MK
sa holesterolom
glicerolom

80

Metabolizam masnih kiselina

Masne kiseline izvor energije
Katabolizam masnih kiselina
1. Beta oksidacija masnih kiselina
2. Stvaranje ketonskih tela
Biosinteza masnih kiselina

81

Metabolizam masnih
kiselina u jetri

82

Metabolizam masnih
kiselina u adipoznom tkivu
i miiima

83