Interakcija lek-receptor

Prof. dr Aleksandra Novaković

• L + R LR LR * odgovor (efekt)
(agonist)

• L + R LR bez odgovora (efekt = 0)

(antagonist)

Afinitet je sposobnost leka da se veže za odgovarajuće receptore.

Efikasnost je sposobnost leka da aktivira receptore za koje se veže.


Agonist

Pun agonist Parcijalni agonist Inverzni agonist

(agonist/antagonist)

Antagonist
I. Puni agonisti su lekovi koji, nakon vezivanja za receptore
izazivaju maksimalni odgovor (efekt).

II. Parcijalni agonisti su lekovi koji, nakon vezivanja za

receptore izazivaju submaksimalni odgovor (efekt), čak i
onda kada je okupiranost receptora 100%.
Maksimalni efekt

Submaksimalni efekt

Primeri parcijalnih agonista:

• Ergotamin je parcijalni agonist α adrenergičkih

receptora (krvni sudovi). Vezivanjem za ove receptore
ergotamin izaziva vazokonstrikciju manjeg inteziteta u
odnosu na noradrenalin (pun agonist α receptora).
Vezivanjem za α receptore ergotamin onemogućava
vezivanje noradrenalina.

• Buprenorfin je parcijalni agonist µ opioidnih

receptora.
 III. Inverzni agonisti

Postoje primeri receptora koji poseduju određeni nivo

aktivnosti (konstitutivna aktivnost) u odsustvu
agoniste.

Receptori za benzodiazepine, kanabinoide, serotonin...

Inverzni agonisti – smanjuju nivo konstitutivne

aktivnosti (negativna efikasnost).

Npr. benzodiazepini (agonisti BZ receptora) , β karbolini (inverzni agonisti),

flumazenil (antagonist BZ receptora).
Inverzni agonisti izazivaju efekt suprotan od efekta agoniste.
Antagonisti antagonizuju efekte punog i inverznog agoniste, ali NE utiču na nivo
konstitutivne aktivnosti.
 Model dva stanja

Agonisti imaju veći afinitet za receptore u aktiviranom stanju.

Inverzni agonisti imaju veći afinitet za receptore u stanju mirovanja i
izazivaju efekt suprotan od efekta agoniste.

Reakcija vezivanja leka za receptor

K1
[L] + [R] [L-R] efekt
K2

K2 [L] [R]
= KD =
K1 [LR]
1
= KA
KD

K1 - brzina asocijacije; K2 - brzina disocijacije

KD - konstanta disocijacije (ekvilibrijumska konstanta)-koncentracija slobodnog
leka pri kojoj lek zauzima 50% raspoloživih receptora.
KA - konstanta afiniteta
Stepenasti (gradirani) odnos doze i efekta

Sa povećanjem doze leka postepeno se povećava i efekt

leka.

Ispituje se in vitro, na jednostavnim biološkim

sistemima (izolovanim tkivima ili organima).
 Krive odnosa doze i efekta

hiperbola sigmoidna kriva

100 100

Efekt % 50
50

0 0

Doza Log doze

( ) Doza praga – doza koja izaziva najmanji merljiv efekt leka

( ) Srednja efektivna doza (ED50) – doza koja izaziva 50% efekta.
Jednačina prave: Efekt = a x logdoze + b
Kvantalni odnos doze i efekta

Sa povećanjem doze leka povećava se broj bioloških

jedinki koje reaguju na lek.

Ispitivanja se vrše in vivo.

Ispitivanje dejstva leka koje se ispoljava po principu

“sve ili ništa” (izazivanje sna, prevencija konvulzija...).

Kvantalni odnos doze i efekta

%
reagujućih farmakološki toksični
životinja efekt efekt smrtnost

50%

ED50 TD50 LD50

Log [Dose]
doza

Srednja efektivna doza (ED50) – doza koja izaziva
farmakološki efekt kod 50% ispitivanih jedinki.

Srednja toksična doza (TD50) – doza koja izaziva

toksični efekt kod 50% ispitivanih jedinki.

Srednja letalna doza (LD50) – doza koja izaziva smrt

kod 50% ispitivanih jedinki.

LD50 TI (terapijski indeks)

=
ED50

TI predstavlja meru bezbednosti nekog leka.

Što je vrednost TI veća, manja je verovatnoća ispoljavanja

neželjenog ili toksičnog efekta leka.

TI se određuje u fazi pretkliničkih ispitivanja lekova.

Kriva odnosa doze i efekta:
4 farmakodinamska parametra

Jačina (potentnost) leka – predstavlja meru afiniteta

leka za receptor.

Parametar na osnovu koga možemo da poredimo

lekove prema jačini je ED50.

• Jačina leka nema veliki klinički značaj, osim kada se

radi o jako velikim dozama (15g..).

Efikasnost leka (maksimalni efekt (Emax); unutrašnja
aktivnost) – predstavlja maksimalni efekt koji lek može
da postigne.

Lek je efikasniji ukoliko prouzrokuje veći Emax.

• Npr: morfin i kodein; morfin i aspirin..

Biološka varijabilnost – jedinke se mogu razlikovati po

veličini odgovora na istu dozu istog leka.

Svaka tačka na krivoj odnosa doze i efekta predstavlja

srednju vrednost sa standardnim greškama.

Nagib krive – na osnovu ovog parametra možemo da
procenimo da li se radi o leku male (barbiturati) ili
velike terapijske širine (raspon terapijskih doza)
(benzodiazepini).

Ukoliko je nagib krive veći, lek ima manju terapijsku

širinu i obrnuto.

Kompetitivni antagonizam
 Reverzibilni kompetitivni antagonizam

Za reverzibilni kompetitivni antagonizam je

karakteristično da i agonist i antagonist teže da se
vežu za isti receptor tj. konkurišu za isto mesto
vezivanja.

Vezivanje je reverzibilne prirode.

Savladiv antagonizam (agonist u prisustvu

reverzibilnog antagoniste može postići svoj
maksimalni efekt, pri čemu je potrebno prisustvo
veće koncentracije agonista).
Karakteristike kompetitivnog revrzibilnog
antagonizma

Efekt (%)

[Agonist] (µg/ml)

U prisustvu reverzibilnog kompetitivnog antagoniste

dolazi do paralelnog pomeranja krive odnosa
koncentracije i efekta u desno, bez promene nagiba i
maksimalnog efekta.

Npr. tubokurarin je antagonist acetilholinu jer

konkurišu za (N) receptore u skeletnoj muskulaturi...

Stepen pomeranja (rA) krive u desno na logaritamskoj

skali zavisi od koncentracije antagoniste i njegovog
afiniteta za receptor i može se prikazati kao:

• rA = (CB/KB) + 1

• CB = koncentracija leka B (antagoniste),

• KB = konstanta disocijacije leka B
 Ireverzibilni kompetitivni antagonizam

Za ireverzibilni kompetitivni antagonizam je takođe

karakteristično da i agonist i antagonist teže da se
vežu za isti receptor, ali se kod ovog tipa
antagonizma antagonist vezuje za receptore jakim
kovalentnim vezama, tako da disosuje sporo ili
nikako.

Ireverzibilni kompetitivni antagonisti se koriste

uglavnom u eksperimentalne svrhe npr
fenoksibenzamin;

Ireverzibilni enzimski inhibitori koji deluju slično
imaju kliničku primenu ( aspirin, MAOI..).

Nesavladiv antagonizam podrazumeva da agonist u

prisustvu ireverzibilnog antagoniste ne može postići
svoj maksimalni efekt, bez obzira na primenjenu
koncentraciju.

Agonist u prisustvu antagoniste ovog tipa ipak može da

ostvari efekat određenog stepena koji će zavisiti od
broja slobodnih receptora – neokupiranih molekulima
antagonista koji se naziva «receptorska rezerva».

Kriva odnosa koncentracije i efekta pomerena je u

desno, a maksimalni efekt snižen.
Karakteristike ireverzibilnog kompetitivnog antagonizma

[Agonist] (µg/ml)

Specifično delovanje leka

 Većina lekova svoje efekte ostvaruje specifičnim vezivanjem

za deo makromolekule (proteine ili nukleinske kiseline) koji
se zove ciljno mesto dejstva leka.

 Molekula leka i ciljno mesto dejstva leka se dobro

međusobno stereohemijski uklapaju, što omogućava
stvaranje hemijskih veza, najčešće reverzibilnih
(elektrostatičke, vodonične, van der Waals-ove i hidrofobne
veze).
 • Mali broj lekova deluje nespecifično, što znači da nije
neophodno međusobno strukturno uklapanje sa
(makro)molekulima organizma sa kojima stupaju u
hemijsku interakciju;

• Primer su osmotski aktivne supstance (elektroliti, šećeri,

šećerni alkoholi (osmotski diuretici (manitol) i osmotski
laksansi (laktuloza)), koje mogu da ostvare diuretički,
laksantni ili antiedemski efekat tako što - nespecifično –
vezuju molekule vode.
• •

Selektivnost
 Vezivanje leka za samo “svoje” ciljno mesto delovanja.

 Vezivanje leka za samo jedan tip ili podtip receptora.

 Npr. kardioselektivni beta blokatori deluju samo na

adrenergičke β1 receptore u miokardu i usporavaju rad srca, a
ne utiču na β2 receptore u bronhijama i ne remete funkciju
pluća...

 Selektivnost je važna i poželjna osobina lekova, ali nije

apsolutna; kod primene većih doza gubi se selektivnost.
Tahifilaksija i tolerancija

Smanjivanje efekta leka pri kontinuiranoj ili

ponovljenoj primeni leka – BRZO (tahifilaksija) ili
SPORO (tolerancija).

Mehanizmi: promene u receptorima, gubitak

receptora, iscrpljivanje medijatora, povećana
metabolička razgradnja leka, fiziološka adaptacija,
aktivno izbacivanje leka iz ćelije.
 Promena u receptorima

1. Spore konformacijske promene receptora, koje dovode do

čvršćeg vezivanja molekula agoniste, ali bez otvaranja
jonskih kanala (ligand zavisni jonski kanali, npr. nikotinski
receptori u neuromuskularnoj spojnici)---brza i revezibilna
desenzitizacija;

2. Fosforilacija intracelularnih regiona proteinskih receptora

koja vodi:

• Desenzitizaciji jonskih kanala

• Ometanju (npr. receptori vezani za G-proteine) sposobnosti

receptora da aktiviraju kaskadu drugih glasnika, iako još
uvek mogu da vežu molekule agonista----spora i
revezibilna.

 Smanjivanje broja receptora – nishodna regulacija

receptora

• Dugotrajno izlaganje receptora delovanju agoniste može da

dovede do postepenog smanjivanja broja receptora na
površini ćelije.

• Npr. zapaženo kod bolesnika sa bronhijalnom astmom koji

su lečeni selektivnim β2 agonistima. Time je objašnjena
pojava tolerancije na ovu vrstu bronhodilatatora.

• Kod bolesnika sa feohromocitomom, tumorom koji luči

ogromne količine adrenalina i noradrenalina, nađen je
smanjen broj adrenergičkih α i β receptora, što obezbeđuje
bolesniku da preživi .

• Npr. receptori vezani za G-proteine, receptori za hormone.

 Povećanje broja receptora – ushodna regulacija
receptora - je po pravilu posledica dugotrajne primene
lekova antagonista, tj. lekova koji blokiraju receptore.

• Npr. primena propranolola u kardiologiji.

Iscrpljivanje medijatora

• Desenzitizacija uzrokovana iscrpljivanjem signalne

molekule ili osnovnih supstanci koje su neophodne za
postizanje biološkog odgovora.

a) Produžena stimulacija receptora vezanog za G protein može

dovesti do iscrpljivanja intracelularnih sekundarnih
glasnika;

b) Indirektno delujući simpatomimetici (npr. amfetamin).

 Povećanje metaboličke degradacije

• Povećanje metabolizma i/ili eliminacije leka.

• Smanjena koncentracija leka u plazmi.

• Npr. barbiturati i etanol indukuju ekspresiju

metaboličkih enzima (citohrom P 450)----smanjuje se
koncentracija pomenutih lekova.

Fiziološka adaptacija

• Tolerancija može nastati usled poništavanja efekta leka

homeostatskim mehanizmima.

• Npr. efekat sniženja krvnog pritiska tiazidnim diureticima

je ograničen postepenim aktiviranjem sistema renin-
angiotenzin.;

• Mnogi neželjeni efekti (nauzeja, pospanost) se takođe mogu

smanjiti, čak i ukoliko se sa primenom leka nastavi