4/2/2019

Katedra za farmakologiju, Farmaceutski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Antagonizam između lekova

- Farmakologija 1 -
- Vežba 4 -

Antagonizam između lekova je vrsta

interakcije u kojoj jedan lek smanjuje, sprečava
ili poništava dejstvo drugog leka.

1
 4/2/2019

Tipovi antagonizma

1. Farmakološki antagonizam:
- Kompetitivni (reverzibilni i ireverzibilni) antagonizam
- Nekompetitivni antagonizam

2. Hemijski antagonizam

3. Farmakokinetički antagonizam

4. Fiziološki antagonizam

1. Farmakološki antagonizam

Reverzibilni kompetitivni antagonizam

- Za reverzibilni kompetitivni antagonizam je karakteristično da i
agonist i antagonist teže da se vežu za isti receptor, tj. konkurišu za
isto mesto vezivanja

- Vezivanje je reverzibilne prirode

- Savladiv antagonizam (agonist u prisustvu reverzibilnog

antagoniste može postići svoj maksimalni efekat, pri čemu je
potrebno prisustvo veće koncentracije agoniste)

2
 4/2/2019

Karakteristike reverzibilnog kompetitivnog antagonizma

Efekt (%)

- U prisustvu reverzibilnog kompetitivnog antagoniste dolazi do paralelnog

pomeranja krive odnosa koncentracije i efekta u desno, bez promene nagiba i
maksimalnog efekta

- Stepen pomeranja (rA) krive u desno na logaritamskoj skali zavisi od koncentracije

antagoniste i njegovog afiniteta za receptor i može se prikazati kao:

rA = A´/A
rA = CB/KB + 1

A´ – koncentracija agoniste (u prisustvu antagoniste) koja proizvodi određeni nivo

efekta (npr. 50%)
A – koncentracija agoniste (u odsustvu antagoniste) koja proizvodi isti nivo efekta
kao i A´
CB – koncentracija leka B (antagoniste)
KB – konstanta disocijacije leka B

3
 4/2/2019

Izvođenje Šildove jednačine

rA = A´/A

rA = CB/KB + 1

A´/A = CB/KB + 1

A´/A – 1 = CB/KB

log (A´/A – 1) = log (CB/KB)

log (A´/A – 1) = log (CB) – log (KB)

log (rA – 1) = log (CB) – log (KB)

Uz uslov A´/A =2 => log(CB)=log (KB) => izračunavanje afiniteta kompetitivnog

antagoniste

pA2 je mera afiniteta kompetitivnog antagoniste za receptor i može se

predstaviti Schild-ovom jednačinom:

(1) pA2 = – log B = – log KB = log (1/KB)

B - koncentracija antagoniste pri kojoj je A´/A = rA = 2

1/KB - konstanta afiniteta antagoniste

Afinitet ima dimenzije koncentracije i definiše se kao ona koncentracija

leka koja je potrebna da okupira 50% veznih mesta u stanju
ekvilibrijuma (u ovom slučaju govorimo o afinitetu antagoniste).

4
 4/2/2019

log (A´/A – 1) = log (CB) – log (KB)

(A) (B)
• AR-C68397AA – β2 agonista koji izaziva • pKB – procenjeni afinitet
relaksaciju vene safene izolovane iz zeca antagoniste
• ICI 118,551 – kompetitivni antagonista

log (A´/A – 1) = log (CB) – log (KB)

Schild-ov grafikon
log (A΄/A-1)

log KB Prava čiji je nagib = 1, a tačka preseka

prave linije sa apscisom predstavlja
logKB = – pA2 antagoniste

log (koncentracija antagoniste)

Veća vrednost pA2 => veći afinitet antagoniste za receptor

5
 4/2/2019

Eksperiment 1: Ispitati u in vitro uslovima dejstvo

rastućih koncentracija acetilholina na izolovanom ileumu
zamorca u prisustvu atropina

 Acetilholin izaziva kontrakciju glatko mišićnih ćelija ileuma

aktivacijom muskarinskih M3 receptora

 Atropin je reverzibilni kompetitivni antagonist acetilholina

na M receptorima

Na osnovu dobijenih rezultata

može se reći da se radi o
kompetitivnom reverzibilnom
antagonizmu, pri čemu atropin
nije promenio ni nagib, ni
maksimalni efekat krive odnosa
koncentracije i efekta
acetilholina, već je kriva samo
paralelno pomerena u desno

6
 4/2/2019

Eksperiment 2: Ispitati u in vitro uslovima efekte rastućih

koncentracija histamina na izolovanom ileumu zamorca u
odsustvu i prisustvu atropina

 Histamin preko histaminskih H1 receptora dovodi do kontrakcije

glatkih mišića

Na grafičkom prikazu
rezultata vidi se da atropin
nije značajno pomerio krivu
odnosa koncentacije i efekta
histamina u desno, pa se
može zaključiti da atropin nije
antagonist histamina.

7
 4/2/2019

Primeri lekova koji su kompetitivni reverzibilni antagonisti

- antagonisti β-adrenergičkih receptora

- antagonisti histaminskih H1 receptora (antihistaminici) i H2
receptora
- antagonisti nikotinskih receptora za acetilholin u nervno-
mišićnoj sinapsi (nedepolarizujući miorelaksansi)

1. Farmakološki antagonizam

Ireverzibilni kompetitivni antagonizam

Za ireverzibilni kompetitivni antagonizam je takođe

karakteristično da i agonist i antagonist teže da se vežu za isti
receptor, ali se kod ovog tipa antagonizma antagonist vezuje za
receptore jakim kovalentnim vezama, tako da disosuje sporo ili
ne disosuje uopšte.

8
 4/2/2019

- Ovaj antagonizam je nesavladiv jer agonist u prisustvu

ireverzibilnog antagoniste ne može postići svoj maksimalni efekat,
bez obzira na primenjenu koncentraciju

- Agonist u prisustvu antagoniste ovog tipa ipak može da ostvari

efekat određenog stepena koji će zavisiti od broja slobodnih
receptora – neokupiranih molekulima antagoniste koji se naziva
«receptorska rezerva»

- Kriva odnosa koncentracije i efekta pomerena je u desno, a

maksimalni efekt snižen

Karakteristike ireverzibilnog kompetitivnog antagonizma

[Agonist] (µg/ml)

9
 4/2/2019

Eksperiment 3: Ispitati efekte acetilholina i histamina, u

prisustvu i odsustvu fenoksibenzamina, na izolovani
ileum pacova

 Fenoksibenzamin primarno pripada grupi ireverzibilnih antagonista

adrenergičkih α receptora

 Međutim, nije selektivan samo za α receptore - u većim

koncentracijama može antagonizovati i receptore za acetilholin, 5-
hidroksitriptamin i histamin

U prisustvu fenoksibenzamina
kriva odnosa koncentracije i
efekta acetilholina pomerena je
u desno, a maksimalni odgovor
je znatno manji nego u kontroli.
To ukazuje da u prisustvu
fenoksibenzamina, kao
antagoniste, nije moguće postići
maksimalni efekat agoniste, bez
obzira na povećanje njegove
koncentracije, što govori da se
radi o ireverzibilnom
kompetitivnom antagonizmu

10
 4/2/2019

U prisustvu fenoksibenzamina
kriva odnosa koncentracije i
efekta histamina pomerena je u
desno, a maksimalni odgovor je
znatno manji nego u kontroli. To
ukazuje da u prisustvu
fenoksibenzamina, kao
antagoniste, nije moguće postići
maksimalni efekat agoniste, bez
obzira na povećanje njegove
koncentracije, što govori da se
radi o ireverzibilnom
kompetitivnom antagonizmu

1. Farmakološki antagonizam

Nekompetitivni antagonizam
- Nekompetitivni antagonista blokira u nekoj tački lanac događaja
koji dovodi do nastanka odgovora na primenu agoniste

- Kod ovog tipa antagonizma nagib i maksimalni odgovor krive

odnosa koncentracije i efekta agoniste su smanjeni

- Primer: blokatori kalcijumskih kanala inhibiraju influks jona

kalcijuma kroz membranu ćelije i tako nespecifično blokiraju
kontrakciju glatkih mišića prouzrokovanu nekim drugim lekovima

11
 4/2/2019

AGONIST

RECEPTOR

_
+ NEKOMPETITIVNI ANTAGONIST

EFEKAT

2. Hemijski antagonizam

Ovaj tip antagonizma nastaje kada jedan lek stupi u hemijsku

reakciju sa drugim lekom u organizmu i na taj način ga inaktivira.

Primeri:
- upotreba helirajućih agenasa (dimerkaprol) koji vezuju teške
metale i tako smanjuju njihovu toksičnost
- primena protamin sulfata koji formira inaktivne komplekse sa
heparinom ukoliko on kao antikoagulans izazove krvarenje kao
njegov najozbiljniji neželjeni efekat

- antitelo infliksimab ostvaruje antiinflamatorno delovanje

vezivanjem i neutralisanjem inflamatornog citokina TNF (tumor
necrosis factor)

12
 4/2/2019

3. Farmakokinetički antagonizam

- Kada primena jednog leka smanji dejstvo drugog leka promenom

njegove koncentracije na željenom mestu dejstva

- Jedan lek može stupiti u interakciju sa drugim na nivou bilo kog

farmakokinetičkog procesa (A, D, M, E).

3. Farmakokinetički antagonizam

Primeri:

- istovremena primena antacida, proizvoda od mleka ili peroralnih

preparata gvožđa i nekih antibiotika (tetraciklini, hinoloni ili
azitromicin) smanjiće resorpciju pomenutih antibiotika, pa samim
tim i njihovo dejstvo

- Induktori mikrozomalnih enzima jetre (npr. rifampicin, fenitoin,

fenobarbiton, karbamazepin) mogu umanjiti efekat mnogih lekova
putem ubrzanja njihove metaboličke razgradnje

13
 4/2/2019

4. Fiziološki antagonizam

- Fiziološki antagonizam nastaje kada dva leka izazivaju suprotne

efekte vezujući se za različite receptore

Primeri:
- histamin izaziva bronhokonstrikciju aktivirajući histaminske H1
receptore, a salbutamol bronhodilataciju aktivirajući adrenergičke
β2 receptore, lokalizovane na bronhijalnoj glatkoj muskulaturi

- histamin preko H2 receptora na parijetalnim ćelijama želuca

stimuliše lučenje hlorovodonične kiseline, dok omeprazol blokira
pomenuti farmakološki efekat blokadom protonske pumpe

14