Oslobaanje i mehanika

ponaanja rekristaliziranog
karbamazepina od alkohola u
prisustvu aditiva

Andelic Merima

Karbamazepin je antiepileptik iz skupine karboksamida. Karbamazepin je derivat

iminostilbena, strukturno slian triciklinim antidepresivima. Od ostalih
antiepileptika razlikuje se po irem indikacionom podruju. Pored
antikonvulzivnog dejstva, ima jo i sedativno, antiholinergiko, antidepresivno,
miorelaksantno, antiaritmiko, antidiuretiko, kao i inhibitorno delovanje na
neuromuskularnu provodljivost.
MEHANIZAM DEJSTVA
Mehanizam dejstva karbamazepina jo uvijek nije u potpunosti poznat. Smatra
se da djeluje tako to smanjuje polisinaptike odgovore i blokira posttetanicki
potencijal. Ispitivanja vezana za permeabilnost elijske membrane ukazuju da
karbamazepin blokira natrijumske kanale i inhibira stvaranje i ponavljanje
akcionog potencijala u epileptinom fokusu.

Karbamazepin CBZ 5H-dibenzazepine-5-carboxamid se koristi u lijeenju

epilepsije i neuralgija trigeminusa za vie od 40 godina.
Karbamazepin ima najmanje etiri polimorfna oblika.
Behme i Brooke su izvijestili da CBZ forme I i III koje se tope na 89 i 176 C, da
su enantiotropi i da imaju prelaznu temperaturu od 71 C.
Pokazalo se da kada su obrasci I i III bili pohranjeni u vodene pare u uvjetima
37C za 2 tjedna, oba kristalna oblika su pretvoreni u dihidrat. Fizika napreanja
primijenjena tijekom proizvodnje poput mljevenja takoer utjeu na prijelaz iz
jedne kristalne forme u drugu.
Tehnikom kristalizacije moemo promijeniti svojstva kao to su kristalne navike
polimorfizam i veliinu estica. Priroda i opseg tih promjena ovise o uvjetima
kristalizacije, kao to su prisutnost neistoa vrste otapala i brzine hlaenja.

Jedan od najeih uzroka navike modifikacija je prisutnost neistoa u

kristalizacionom rastvoru. Prisutnost malih koliina uinkovitog aditiva u
kristalizacijonom mediju moe dramatino promijeniti veliinu i oblik kristala.
Aditivi koji se koriste u postupcima kristalizacije mogu se svrstati u nekoliko
skupina: povrinski aktivni agensi, niske molekularne mase organskih ili anorganskih
tvari, dugolancani polimerni materijali i bjelanevinaste tvari.

Postoji nekoliko izvjea o promjeni navika kristala ili polimorfizma u

prisutnosti neistoa tijekom kristalizacije CBZ.
U benzalkonium kloridnoj otopini javlja se poetna faza brzog rasta, to
ukazuje na poveanu stopu faza transformacije. Nakon toga rast
karbamazepin kristala zavrava odmah.
Natrij lauryl sulfat SLS poveava stopu rasta kristala. Vee
koncentracije polisorbata 80 i polaxamera 184 usporavaju rast CBZ
kristala .
Mnoge tvari imaju sposobnost da kristalizira u vie od jednom kristalnom
obliku. Razliiti kristalni oblici droga mogu utjecati na vane
farmaceutske kvalitete kao karakteristike tabletiranja,oblik rastvora kao
i kemijsku i fiziku stabilnosti tijekom skladitenja.

Eksperimentalna procedura
Karbamazepin, oblik III, PVP K 30, dehidrirani etanol, Tween 80,
polietilen glikol 4000.

Postupak kristalizacije
Karbamazepin (3 g) otopljen je u 65 ml etanola na 65 C, i sadri
aditive s koncentracijom 1W / v%. Otopina je uvana na sobnoj
temperaturi sve dok temperatura otopine nije dosegla 25 C i zatim je
prebaena u hladnjak na 8 C u trajanju od 48h. Istaloeni kristali su
prikupljeni nakon 48 h za filtriranje pomou sinter stakla lijevka pod
vakuumom. Zatim kristali su se proirili na Petrijevu zdjelicu, osueni na
zraku preko noi i dalje suili preko fosfora pentoxida u vakuum pei, na
sobnoj temperaturi 23 2 C za 2 dana. Zatim kristali su bili
pohranjeni u dexikator na sobnoj temperaturi prije upotrebe.

Scanning elektronska mikroskopija

Morfologija kristala ispitana je s skenirajuim elektronskim mikroskopom
koji radi na 15 kV. Uzorci su bili postavljeni na metalni stub s dvostrukom
ljepljivom trakom i obloena zlatom pod vakuumom u atmosferi argona prije
promatranja.

X-zraka praha (XRPD)

upljina nositelja metala uzorka X-zrake difraktometra bila je ispunjena
uzorkom praha tla, a zatim prekrivena s lopaticom. Uzorci X-zraka difrakcije
uzorka karbamazepina su dobiveni pomou X-zraka difraktometar na 40 kV,
30 mA i skenirajuoj stopi od 0,06 / min preko raspona 5-70 2, koristei
CuK1 zraenje valne duljine 1,5405 .

FT-IR studije
FT-IR spektri kristala karbamazepina su snimljene pomou FT-IR
spektrofotometar. Diskovi su dobiveni bruenjem 2-3 mg kristala
karbamazepina sa 25-50 mg kalij bromida i saimanjem na hidraulikoj presi
modela na 10 tona pritiska za 30 s.

Diferencijalna pretrana kalorimetar (DSC)

Nakon postupka kalibracije provedenog s indijom i po standardima, uzorci
kristala 3-5 mg karbamazepina su grijani (u rasponu od 70-220 C) na 10 C
/ min i uvijen u aluminijske tave pod azotnoj atmosferi. Entalpija fuzije, i
talite i poetak temperature su automatski izraunati.

Dobro je poznato da veliina estica utjee na otapanje. Srednja veliina

estica od 350 m (250-450 m) dobiveni tehnikom prosijavanja je izabrana
za raspad studije tretiranih uzoraka, dok je srednja veliina estica od 20 m
koritena za rasputanje studije neobraenog CBZ.
Test USP otapanja aparata br. 2 je bio koriten za praenje raspada profila
karbamazepin praha (25 mg). Rasputajuci medij, je 900 ml pufera fosfata
(pH 7,4) koji sadri 1% SLS uravnotenih do 37 C. Koncentracija
karbamazepina u uzorcima odreena je UV spectrophotometerom na 280 nm.
Masa otopljenog karbamazepina je izraunata iz koncentracije nakon
korekcije za promjenu u volumenu od medija za oslobaanje. Provedeno je
najmanje tri odrednice za svaki uzorak.

Priprema kompaktnih karbamazepin kristala

Kristali su tretirani pomou buke i tuka kako bi se postigla slina veliina
estica (90-250 m) za svaku aru. Kompakti su bili pripremljeni izravno iz
tla pomou kristala 8 mm na hidraulinoj presi. Materijali za svaku tabletu su
teili 120 mg, i uvedeni u presu na raznim pritiscima, 12,5, 25 i 37.5 MPa.
Zbijene povrine su podmazane sa 2% w / w magnezij stearat u acetonu prije
zbijanja. Kompakti su zadrani pod optereenjem 30 s, izbaeni i sacuvani u
boce sa vijak-kapom 24 sata prije koritenja, kako bi se omoguilo mogue
stvrdnjavanje i elastini oporavak.

Snaga drobljenja tableta

Sile koje su potrebne za lom kompakata na motornom uredjaj za ispitivanje
tvrdoe tableta odredjene su da utvrde snagu drobljenja tableta. Rezultati
su srednje vrijednosti i standardne devijacije od najmanje pet odreenja.

REZULTATI I DISKUSIJE
Morfologija kristala

Slike izlau skeniranje elektrona mikrografije (SEM) netretiranih i

tretiranih kristala karbamazepina dobivenih od alkohola u odsutnosti
odnosno prisutnosti, PEG 4000, PVP K30 ili Tween 80.
Iz podataka je jasno da dodavanje aditiva ima znatan utjecaj na oblike
kristala karbamazepina. Kristalni oblik neobraenog CBZ je pahuljast ili
u obliku tankih ploa, dok je oblik kristala dobivenih od alkohola u
odsutnosti aditiva poliedarski prizmatian.

Kristalni oblici karbamazepina rekristaliziranih u prisustvu PEG 4000, PVP

K30 ili Tween 80 su u blok, poliedarskom ili esterokutnom obliku .
Pod odreenim uvjetima kristalizacije, jedan set kristala moe biti ubrzanog
rasta od drugih, ili rast drugih setova mou biti usporen.
Na primjer, koristei istu metodu s razliitim dodacima mijenja uzorak
kristala iz bloka u obliku slova na poliedarskim kristala. Promjena u kristalno
oblik moe se objasniti na temelju izmijenjene stope rasta kristala lica
razliitih polarnosti, zbog prirode aditiva koji se koriste, kao i njihov utjecaj
na viskozitet medija.
Usporeujui neobraen CBZ uzorak kristala dobiven u prisutnosti Tween 80
pokazuje da jeTween 80 promijenio rast uzorak CBZ kristala, a kristali su
rasli znatno u irinu .
To je u skladu s Luhtalovim otkriima. On je izjavio da je u 0,5% i 1% Tween
80 rjeenje moglo vidjeti vrlo brzo u poetnoj fazi rasta, tijekom kojega su
neki od CBZ kristala rasli vie od 300 m. Ovi kristali izgledaju kao brkovi
spojeni uz njihove duge strane.

U neko vrijeme se inilo da su se kristali otopili, a nakon nekoliko minuta

kristal je poeo rasti u irinu. Podaci takoer pokazuju jasne razlike u
veliini kristala kada mikrograf od netretiranih materijala uporedimo s
onim od drugih kristala. Na primjer, veliina CBZ kristala dobivene od
alkohola u prisustvu Tween 80 su oko 20 puta due od onih od neobraenog
materijala koji se opet dobro slau s Luhtalvim radom.

Literatura
Journal of Crystal Growth
A. Nokhodchia, b, , , N. Bolourtchianc and R. Dinarvandd
aDepartment of Pharmacy, School of Health and Life Sciences,
Franklin-Wilkins Building, King's College London, Stamford
Street, London SE1 9NN, UK
bSchool of Pharmacy, Tabriz Medical Sciences University, Tabriz
51664, Iran
cSchool of Pharmacy, Shaheed Beheshti University of Medical
Sciences, P.O. Box: 14155/6153 Tehran, Iran
dSchool of Pharmacy, Tehran Medical Sciences University,
Tehran, Iran
www.sciencedirect.com/science