Hormoni

kliniko-biohemijski aspekt
Zlata Mujagid, Farmaceutski fakultet

 I Temeljne informacije

Hormon je signalna molekula koja de proizvesti

odreene promjene na staninom nivou

Hormoni i transmiteri
ine informacionu mreu koja povezuje organizam

Signalne molekule
reguliraju brojne funkcije

Tjelesne funkcije su regulirane

putem
dva sistema:

1. Nervni sistem
2. Endokrini sistem

Hormoni, transmiteri i faktori rasta

su hemijska osnova
meustanine komunikacije
Tradicionalna podjela na hormone i transmitere
sve vie gubi smisao
jer su preklapanja izmeu te dvije grupe velika

Nervni sistem
Ispoljava point-to-point
kontrolu putem nerava

BRZA AKCIJA !!!

Endokrini sistem
Grupa lijezda koje nemaju duktuse
Izluuju hormone u krv i eksracelularnu
tenost
Veina hormona cirkulira putem krvi
i dolazi u kontakt sa razliitim stanicama

Podjela hormona
Na osnovu hemijske strukture:

Peptidi, proteini, glikoproteini

Derivati aminokiselina
Steroidni hormoni
Prostaglandini

Na osnovu radijusa djelovanja:

Endokrini hormoni
Parakrini hormoni
Autokrini hormoni

Na osnovu biohemijskih efekata koje su izazvali:

Promjena brzine sinteze enzima i drugih regulacijskih proteina
Promjena brzine enzimske katakize
Promjena propusnosti biomembrana

Na osnovu mjesta nastajanja

Neurosekrecijski hormoni
Glandularni hormoni
Aglandularni hormoni (tkivni hormoni)
Medijatori (faktori rasta, neurotransmiteri...)

BIOSINTEZA HORMONA

Biosinteza hormona
Peptidni/proteinski hormoni

Svi se sintetiziraju u granuliranom ER

granulirani ER
Citoplasma

Preprohormon

mRNA

Nucleus
DNA

prohormon

aktivni
hormon

Golgi aparat

specifini signal
Sekretorne vezikule i
Sekretorne granule

Hormoni derivati aminokiselina

sintetiziraju se u citoplazmi stanica djelovanjem specifinih

enzima

Steroidni hormoni
Svi su derivati holesterola
Lako prolaze kroz stanine membrane, ne zadravaju se u
stanicama, odmah se oslobaaju

Enzimi koji uestvuju u sintezi steroidnih hormona iz

holesterola lokalizirani su u mitohondrijama i glatkom ER

Derivari masnih kiselina Eikosanoidi

Velika grupa molekula koje nastaju iz polinezasienih MK
Glavni predstavnici u ovoj klasi su prostaglandini, prostaciklini,
leukotrieni i tromboksani

Njihov metabolizam je veoma brz, aktivni su samo nekoliko sekundi

Arahidonska kiselina je glavni prekursor, lokalizirana je u

membranskim lipidima i oslobaa se djelovanjem razliitih lipaza

Karakteristike hormona
1. Nalaze se u malim koncentracijama u krvi
(pg/ml; g/ml)

2. Brzina sekrecije je mala, kontrolirana

negativnim feedback-om ciljnih organa
na sekretornu lijezdu
3. U target organima nalaze se specifini receptori

 Hormoni ispoljavaju efekat na

odreenim stanicama
(target stanice)
Pri tome se vezuju za
specifine receptore

Vezivanje hormona na receptore

u ili na povrini stanice
pokree
unutarstanini odgovor na podraaj

Regulacija sekrecijenegativni feedback

Hormon

+
Endokrina
stanica

Target
stanica

Izraeni efekti

Lokacija hormonskih receptora

1. U ili na staninoj membrani
specifini proteini, peptidi, kateholamini ...

2. U citoplazmi stanice
steroidni hormoni

3. U nukleusu stanice
tiroidni hormoni

 Biohemizam djelovanja hormona

Mehanizam djelovanja
signalnih molekula
odreen je njihovim
hemijskim osobinama

Aminokiseline i njihovi derivati

Mali proteini (peptidni hormoni)
*rastvorljivi u vodi
* ne prolaze kroz staninu membranu
* veu se na receptore na povrini stanice

Derivati holesterola (steroidni hormoni)

*hidrofobni
*u plazmi su vezani na specifine nosae
*lako prolaze kroz stanine membrane
* Receptori se nalaze unutar stanice (citoplazma, jedro)

OPDA SHEMA SIGNALNE TRANSDUKCIJE - OSNOVNI

PRINCIPI

Interakcija prvi glasnik (hormon)-specifini

receptor
Okidanje kompleksnog i koordiniranog seta
dogaaja unutar stanice.
Konani rezultat

Djelovanje hormona putem receptora lociranih na staninoj membrani. Aktivacija

PKA uz pomod cAMP (drugi glasnik). Aktivne C podjedinice kataliziraju fosforilaciju
serinskih i treoninskih ostataka u strukturi specifinih proteinskih supstrata.

Steroidni hormoni kao prvi glasnici

Steroidni hormoni se vezuju za specifine receptore
locirane u citosolu ili u jedru
Steroid-receptor kompleks dimerizira (aktivacija)
Aktivirani kompleks migrira u nukleus
Interakcija sa specifinim DNA sekvencijama koje se zovu
hormon odgovorni elementi (HRE)

 Povedanje ili smanjenje brzine transkripcije specifinog gena, to se

odraava na biosintezu specifine mRNK
Specifina mRNK izlazi iz jedra u citoplazmu i ukljuuje se u biosintezu
specifinog proteina
Promjenjeni nivoi specifinog proteina u ciljnoj stanici rezultiraju
staninim odgovorom na hormon

 II specijalni dio

Najvanije grupe hormona:

Hormoni hipofize
Hormoni titne lijezde
Hormoni nadbubrene lijezde
Hormoni paratitne lijezde
Hormoni pankreasa
Tkivni hormoni

STEROIDI
Obuhvataju kortikosteroide i spolne
hormone
18 C atoma ESTRAN GRUPA
19 C atoma ANDROSTAN GRUPA
21 C atom PREGNAN GRUPA

Hormoni kore nadbubrene lijede

Glukokortikoidi

Kortizol
Kortikosteron

Mineralokortikoidi

Aldosteron

Kortizol (hidrokortizon)
CH2OH
HO

17
11

OH

Prisutan je u najvedim
koliinama
U krvi najvedim dijelom vezan
za transkortin
Obnavlja se svaka 2-3 sata

 Glukokortikoidi
Metabolizam glukoze
(prvenstveno glukoneogeneza)

Pospjeuju razgradnju proteina u miidima, kostima...

Inhibiraju sintezu proteina
Posljedica pojaano izluivanje nitrogena
Imunosupresivno dejstvo

SPOLNI HORMONI
Produkuju se u testisima, ovarijumima i djelimino kori nadbubrega

Estrogeni (folikularni) hormoni

Gestageni (hormoni utog tijela)

Testosteron

Muki polni hormoni (androgeni hormoni)

OH

Testosteron i androsteron

H
H

C-19 steroidi

sinteza

TES TOS TERONE

M: stanice testisa, manjim dijelom kora nadbubrega

: vedi dio perifernom konverzijom androstendiona,
dijelom iz ovarija i nadbubrega
Djeluju anaboliki na metabolizam proteina

Preko djelovanja na glikolitike enzime ubrzavaju razgradnju UH

Estrogeni hormoni
C18 steroidi

OH

OH
H

OH

A
HO

HO
Estron
ESTRON

3,17-Estradiol
ESTRADIOL

Prsten A aromatian
Na C10 nema metil grupe

HO

ESTRIOL

3,16 -17-Estriol

CH 3

Progesteron

C21 steroid
Keto grupa na C3
Dvostruka veza na C4
O

Hormon corpus luteuma (utog tijela) i placente (u trudnodi)

Nastaje, u manjoj mjeri, u oba pola u kori nadbubrega
Kod mukaraca, u manjoj mjeri u testisima

Boni
lanac
nema
znaaj

Adrenalin i noradrenalin se proizvode u:

Sr nadbubrega
Mozak, simpatikusni neuroni

Transport:
Slobodna forma, poluivot oko 2 minuta

titna lijezda
Osnovna sekretorna jedinica titne lijezde su folikuli
Omota folikula je graen od tireocita, a lumen je ispunjen koloidom
Koloid sadri tireoglobin (jodirani glikoprotein) i manje koliine
tireoalbumina
Hormoni titne lijezde:
tiroksin (T4 ili 3,5,3,5-L-tetrajodtironin),
trijodtironin (T3 ili 3,5,3-L-trijodtironin),
reverzni T3 (rT3 ili 3,3,5-L-trijodtironin) i
kalcitonin (polipeptid) kojeg stvaraju parafolikularne ili C-stanice
Tireoidea izluuje i manje koliine monojodtirozina (MIT) i dijodtirozina
(DIT)

 titna lijezda uglavnom izluuje T4, od ega oko 40% se dejodinizira u

jetri i na periferiji pri emu nastaje T3
Oko 45% periferne dejodinacije T4 daje r T3
Koncentracija T3 u krvi je oko 70 puta manja od T4, ali je njegova bioloka
aktivnost 4-5 puta veda od T4
T3 i T4 se metaboliziraju oksidativnom dezaminacijom ili transaminacijom
pa nastaju tireopiruvati koji dekarboksilacijom prelaze u tireoacetate koji
se u jetri konjugiraju sa glukuronskom kiselinom i izluuju putem ui

Tiroidni hormoni

J
HO

- CH2-CH- COOH
NH

Tironin

jodiranje

- CH2-CH- COOH

HO
J

NH 2

Tiroksin

Bioloki znaaj titne lijezde

Efekti na sve
stanice u
organizmu
Izuzeci:
mozak, retina,
slezina i testisi

Na nivou sinteze proteina

Ugljeni hidrati

Stimulacija
enzima
respiratornog
lanca; broja
mitohondrija;
aktivnost
Na+K+-ATP-aze;
sranog ritma i
kontrakcija srca

Anaboliki efekat
Ubrzava se:
intestinalna resorpcije glukoze,
razlaganje glikogena i
proces oksidacije glukoze

Hormoni koji reguliu

metabolizam
kalcijuma i fosfora
Kalcitonin

Smanjenje
resorpcije
Ca i P iz kostiju

Farmakoloke
doze

Smanjuju
bubrenu
tubularnu resorpciju
Ca, P, Na, K i Mg
smanjenje konc. u plazmi:
ukupnog Ca
Ca++
P

Parathormon (PTH)

U kotanom tkivu
Stimulie osteoblaste,
osteoklaste i osteocite

Na nivou bubrega:
Ubrzava sintezu aktivnog oblika vit. D
Pomae reapsorpciju kalcijuma na nivou tubulocita
Inhibie reapsorpciju fosfata i bikarbonata

Neto efekat:
povedanje u plazmi
ukupnog i ionizovanog
Ca

Kalcitonin
Antagonistika svojstva

Parathormon (PTH)

PANKREAS
stanice - glukagon

 stanice - insulin

 stanice - Somatostatin

NH3+
-S

C-peptide
S - -S

NH3+

-S
-S

SCOO-

S - -S

-S

-S
-S

SCOO-

PROINSULIN
84 AK

INSULIN
51 AK

C PEPTID

LEU

ALA

LEU

ALA GLN LEU GLY

GLY

LEU

GLY

GLU

INZULIN

GLY

GLY

GLY

PRO

LEU

PRO

GLU

GLN

VAL

LYS

ALA

AGR

GLY
ALA

GLY

GLN

ILE

NH2

PROINZULIN

VAL

PRO

GLU
PHE

ASN

COOH

GLN

GLN

CYS
VAL

ASN

CYS

ASN

ALA

CYS

THR

TYR

SER

ASN

ILE

GLN

CYS
HIS

SER

LEU TYR

GLN

LEU

GLU

GLU
ARG
ARG

LEU
ALA

CYS
LYS

GLY
PRO

SER

THR
HIS

PHE
LEU
VAL

GLU

ALA

LEU TYR

LEU VAL CYS ARG

GLY

GLU

ARG

GLY

PHE

THR

SER ASP
TYR

PHE

SER

THR

LYS
GLY
TYR
GLN

LEU
SER
ASP

HIS

SER
ARG
ALA

ARG

GLN
ASP
PHE
VAL
GLN
TRP
LEU
MET ASN

THR

GLUKAGON

 III Kliniko-biohemijski aspekt

Kliniko-biohemijska dijagnostika
endokrinolokih bolesti
Hormoni se u krvi nalaze u veoma malim koncentracijama (g/L; ng/L i
pg/L)
Mjere se u: serum, plazma, urin, plodova voda
Metode odreivanja: RIA, EIA, IRMA (imunoradiometrijska metoda),
HPLC (tena hromatografija visokih performansi)
Ponekad se mjere i metaboliti hormona u urinu
Faktori koji utiu na koncentraciju hormona u cirkulaciji: cirkadijalni
ritam hormona, spol, dob, stres, ivotne navike
cirkadijalni ritam hormona podrazumijeva regularne promjene u
njegovoj koncentraciji u krvi koje se ponavljaju pod uticajem posebnog
fenomena u toku 24 sata

 Endokrini poremedaji prema etiologiji mogu biti primarni i sekundarni

Primarni poremedaji su najede posljedica vika ili nedostatka hormona
koje normalno stvaraju endokrine lijezde

Sekundarni poremedaji mogu nastati usljed rezistencije na hormonsko

djelovanje, poremedaja u transportu i metabolizmu hormona, viestrukih
endokrinih poremedaja
Osnovni zadatak laboratorijske dijagnostike u endokrinologiji je
utvrivanje uzroka poremedaja, odnosno da li je defekt same lijezde
(primarni) ili se radi o poremedaju kontrolnog mehanizma (sekundarni
defekt)

Koncentracije hormona i njihovih metabolita se mjere:

U bazalnim uvjetima
Primjenom stimulacijskih testova
Primjenom supresivnih testova

 Stimulacijski testovi se primjenjuju prilikom ispitivanja nedovoljnog

luenja hormona, a princip se temelji na odreivanju datog hormona
nakon i.v. aplikacije njegovog tropnog hormona
Izvoenje: ispitaniku se daje odgovarajudi preparat tropnog hormona,
nakon odreenog vremena se mjeri koncentracija hormona u krvi.
Ukoliko se izluivanje hormona nije povedalo, radi se o primarnom
defektu. Povedanje izluivanja hormona nakon stimulacije potvrda je
sekundarnog defekta.
Primjer: odreivanje TSH djelovanjem TRH (tireoliberin)

 Supresivnim testovima utvruje se povedana biosinteza i luenje datog

hormona
Izvoenje testa: ispitaniku se daje preparat koji inhibira izluivanje
ispitivanog hormona, nakon ega se mjeri koncentracija hormona u krvi.
Ukoliko se izluivanje hormona ne smanjuje, radi se o poremedaju
kontrolnog mehanizma, a smanjenje izluivanja je znak djelotvornosti
kontrolnog mehanizma

Primjer: bromergokriptinski test za mjerenje supresije prolaktina

Kliniko-biohemijska dijagnostika titne lijezde

Poremedaji u funkciji titne lijezde
Eutireoza: Normalna koncentracija tireoidnih hormona u krvi
Odrava se koordiniranim biohemizmom povratne sprege izmeu
tiroidee, hipotalamusa i hipofize (TRH-TSH-T4 i T3)
Povedanje nivoa tireoidnih hormona u krvi inhibira izluivanje TRH i TSH i
obratno (negativna povratna sprega)
Hipertireoza: nalaz povedane koncentracije FT4 (slobodni T4) i smanjene
koncentracije TSH u krvi usljed povedane funkcije titne lijezde
Ukoliko je TSH smanjen, a FT4 normalan, neophodno je odrediti
koncentraciju T3 i njegove slobodne frakcije (FT3)

 Hipotireoza
Primarna hipotireoza: otedenje titne lijezde usljed ega ona proizvodi
nedovoljne koliine hormona. Smanjenje koncentracije u krvi T3 i T4,
povedanje TSH i do 160 puta
Kongenitalna hipotireoza: uzrokovana nedostatkom tiroidee (atireoza), ili
kao poremedaj sinteze titeohormona. Neophodan je rani terapijski
tretman kako bi se sprijeio razvoj mentalne retardacije (skrining
programi odreivanja T4 u novoroeneta- Guthrie-v test)
Sekundarna hipotireoza: uzrokuju je hipofizna ili hipotalamusna
obolenja. Deficit TSH dovodi do smanjenja nivoa T4 i T3.
Neophodno je izvoenje TRH testa: u pacijenata sa destruktivnim
lezijama hipofize nede biti odgovora, a u onih sa poremedajem
hipotalamusa maksimum koncentracije TSH kao odgovor na TRH de biti
normalan ali produen na 45-60 minuta od momenta davanja TRH

Laboratorijski testovi za procjenu funkcije titne

lijezde
T4 i T3 su skoro potpuno i reverzibilno vezani za za proteinske nosae u
cirkulaciji: T4 -vezujudi globulin (TBG), T4 -vezujudi prealbumin (TBPA) i
albumin koji vezuju 99,97% T4 i 99,7% T3
Mala frakcija T4 i T3 su slobodne u cirkulaciji (FT4 i FT3) i bioloki aktivne
Postoje velike varijacije u nivoima TBG u fiziolokim uvjetima, to dovodi
i do razlika u koncentracijama T4 u eutiroidnih osoba
Neki lijekovi (dopamin, kortikosteroidi), neka akutna i hronina obolenja
(jetra, bubrezi, HIV) mogu uticati na koncentraciju tireohormona

 U dijagnostici poremedaja funkcije titne lijezde (hipo i hiperfunkcija):

1. mjeri se koncentracija ukupnog T4 i/ili slobodnog T4 (F T4) i T3
2 . Odreuje se nivo TSH u krvi
3. dinamiki testovi
U novije vrijeme, prvi parametar koji se odreuje je nivo TSH u krvi

Dijagnostika tireoidnih poremedaja sa primarnim

odreivanjem TSH (prema Stojanov M, Laboratorijska
endokrinologija, Beograd, 2004)
Koraci

Odreivanje TSH

1.

TSH
u k. serumu

TSH
u k. serumu

TSH
u k. serumu

TSH
u k. serumu

2.

nedetektabilan

subnormalan

Normalan

povedan

3.

Suspektna
hipertireoza

Granina
funkcija

Nema disfunkcije

Suspektna
hipertireoza

4.

FT4
T3 ukoliko je T4
uredan

FT4 i FT3

FT4

5.

TRH test