MARKERI MIOKARDNE NEKROZE I MARKERI INFLAMACIJE

U PROCENI AKUTNOG KORONARNOG SINDROMA (AKS)

CRP je najpoznatiji inflamatorni marker za koga je u mnogim epidemiolokim studijama
utvrena prediktivna osobina u predvianju nastanka infarkta miokarda, modanog udara,
perifernih arterijskih oboljenja i iznenadne srane smrti kod naizgled zdravih ljudi. Za
kardioloke
potrebe neophodno je odreivanje tzv. visoko senzitivnog CRP (hs CRP) sa detekcionim
limitom od 0.1 mg/l. Ovaj oblik odreivanja CRP je olakan uvoenjem visokosenzitivnih
eseja
koji su sada komercijalno raspoloivi to merenje CRP ini laki, jeftinim, preciznim i
reproduktivnim. Njegova glavna uloga je nespecifina odbrana organizma. CRP se vezuje za
lipidne
stukture (lipoproteini) koji se posle agregacije inkorporiraju u LDL i VLDL. Ovako
vezan snano aktivira klasian sistem komplementa. Najnovija saznanja da poveanje koncentracije
CRP pokazuje povezanost sa buduim koronarnim dogaajima. U nestabilnoj angini
pektoris
uz negativne vrednosti troponina, slui kao prediktor restenoze nakon PCI.
Srani troponini su uvedeni da prevaziu ogranienja CK-MB i mioglobin merenja u
dijagnostici nekroze miocita. Suprotno od CK-MB i mioglobina srani troponini T i I obino
nisu
detektibilni u perifernoj krvi zdravih osoba i tako demonstriraju vei proporcionalni
porast iznad referentnih vrednosti u okolnostima miokardne nekroze. Kao takvi, troponini
omoguuju
detekciju vrlo malih oslobaanja iz sranih miocita. U priblino 30% bolesnika sa
akutnim
koronarnim sindromom bez ST elevacije, naeni su povieni troponini. Njihova
senzitivnost
za akutni infarkt se pribilava 100% na 10 sati od poetka simptoma. Troponini su
provereni
da imaju prednost nad CK-MB za inicijalnu dijagnozu miokardnog infarkta i nude
dodatne
dijagnostike informacije u sluajeva sa normalnim ili graninom elevacijom CK-MB ili
sa
pridruenim oteenjem skeletnih miia. Brojne studije su obezbedile potvrdne dokaze
da
su srani troponini snano sredstvo za rizik stratifikaciju non ST elevacija AKS.

Upotreba
dva markera vie nego jednog poveava dijagnostiku senzitivnost za vie od 25%. Kao
zlatni standard za detekciju miokardne elijske nekroze troponini su deo svih sadanjih
preporuka. Procedure za iskljuivanje infarkta moraju biti bazirane na troponinima jer
pretstavljaju mnogo senzitivniji i specifiniji srani marker a koji moe biti eleviran kad su svi
drugi
markeri jo unutar normalnih granica. Troponini kao idealni markeri dozvoljavaju ranu
detekciju pacijenata sa AKS, omoguava zapoinjanje optimalnog tretmana, i pomae brzo
odreivanje dispozicije bolesnika. Optimalna upotreba sranih markera za lekare hitne
slube je razliita nego za kardiologe.
Kljune rei: akutni koronarni sindrom, troponin, mioglobin, CK-MB, C reaktivni protein
Biohemijski markeri miokardne nekroze u perifernoj krvi
U klinikoj rutini, tri biohemijska markera za detekciju miokardnog elijskog
oteenja su sada utvreni: kreatinin kinaza MB, mioglobin, i troponini.
Enzimski markeri nekroze miokarda
Kreatinin kinaza MB (CK-MB)
Kreatinin kinaza MB (CK-MB) je mnogo godina bila zlatni standard za detekciju miokardne eliske nekroze uprkos ogranienja koja su vezana za dijagnostiku tanost i senzitivnost. Bolesnici su bili razmatrani da imaju non-ST-segment elevacija miokardni infarkt kad je oslobaanje CK bilo dva puta vee od
gornjeg limita. Sa poboljanjem tretman strategije, zahtev za poboljanim dijagnostikim parametrima je porastao. Nove esej generacije za imunoloko odreivanje CK-MB mass je popravilo analitiku tanost ali nije znaajno porasla senzitivnost za detekciju minimalnog miokardnog oteenja. Drugo ogranienje CKMB merenja je kasni porast u okolnostima akutnog miokardnog infarkta, smanjujui vrednost merenja za voenje brzog terapeutskog odluivanja. Prema tome,
novi markeri su uvedeni da prevaziu biohemijska ogranienja CK-MB merenja.
U okolnostima akutnog MI, kreatinin kinaza (CK-MB) nivoi rastu dvostruko
od normalnih nivoa od 6 sati, sa vrhom unutar aproksimativno 24 asa. Serijsko
CK-MB mass merenje ima senzitivnost skoro 90% 3 sata posle prezentacije (aproksimativno 6 sati posle poetka simtoma) ali samo 36% do 40% senzitivnosti
kad se upotrebi kratko posle prezentacije. Pojedinano merenje CK-MB nemoe
biti pouzdano upotrebljeno da pomogne u odluivanju pri prijemu/otpustu zato
to oni ne dostiu adekvatne negativne prediktivne vrednosti za ACS i mogu rezultovati neprihvatljivim brojem previdjenih akutnih MI i kardiovaskularnih komplikacija. Serisko merenje CK-MB preko 6 do 9 asova upotrebljava se iroko u
observacionim jedinicama grudnog bola, i smatra se signifikantnim, ako su negativne, u sigurnom iskljuivanju akutnog MI, dozvoljavajui dalje dijagnostike testove,ili otpust iz intezivne nege zavisno od klinikog scenarija.Jedna druga strategija je ispitati promene u CK-MB vrednostima unutar 2 sata prezentacije. Po-

rast CK-MB vee od ili jednako sa 1.6 ng/ml tokom perioda od 2 sata nakon prezentacije dostie senzitivnost za detekciju akutnog MI od 94%, to je bolje nego
upotreba pojedinane vrednosti CK-MB na 2 sata (75%). Pacijenti sa oboljenjem
skeletnih miia, akutno optereenje miia, hronina bubrena insuficijencija,
upotreba kokaina mogu imati elevaciju CK-MB u otsustvu infarkta.Page 3
Proteinski markeri nekroze miokarda
Mioglobin
Mioglobin se javlja kao najbolji raspoloivi rutinski marker za rano otkrivanje akutnog miokardnog infarkta. Posle poetka bola, mioglobin dostie elevirane
serumske koncentracije unutar dva sata i dostie vrh unutar 4 do 6 asova. Ovo
rezultira visokom senzitivnou za detekciju miokardnog infarkta kad su bolesnici
sa traumom ili bubrenom insuficijencijom iskljue. Meutim, specifinost mu je
niska zato to se poveani nivoi opserviraju u nekardijalnih stanja i negativne
prediktivne vrednosti opadaju brzo posle poetka simtoma zato to mioglobin
ima kratak poluivot.
Mioglobin ima najmanju molekulsku teinu i oslobadja se mnogo bre
nego CK-MB i srani troponini tokom akutnog MI. Kao rezultat, serumski mioglobin nivoi rastu bre, nego CK-MB, dostiui dvostruke vrednosti unutar 2 sata sa
vrhom unutar 4 sata akutnih MI od poetka simptoma. Mioglobin dostie njegovu
maksimalnu dijagnostiku senzitivnost unutar 5 sati od poetka simptoma. Senzitivnost starih eseja bila je mala.Novija monoklonalna imunoesej tehnika pokazuje
veu senzitivnost i specifinost mioglobina za akutni MI u bolesnika prezentiranih
unutar 3 sata od poetka simptoma. Senzitivnost mioglobina u vreme prezentacije u hitnoj slubi bila je 49%, prelazei onu CK-MB ili troponina, ali je specifinost
samo 87%. Serijsko kvantitativno testiranje tokom 1 sata, evaluacija absolutnih
vrednosti i promena 40 ng/ml, ima 91% senzitivnosti i 99% negativne prediktivne
vrednosti za akutni MI unutar 1sat prezentacije u hitnoj slubi (aproksimativno 3
do 4 sata nakon poetka simptoma). Jedna studija je evaluirala sposobnost mioglobina za rizik stratifikaciju bolesnika hitne slube sa potencijalnom AKS i nala
da elevirani mioglobin predvidja 3.4 puta rizik nepovoljnih kardiovaskularnih dogadjaja i identifikuje neke visoko rizike bolesnike koji nisu bili identifikovani po
klinikim karakteristikama, CK-MB, ili sranog troponina T.
Srani troponini
Srani troponini su bili uvedeni, prevazilaze ogranienja oba CK-MB i mioglobin merenja. Troponin cT i cI su strukturni proteini koji moduliraju interreakciju
izmeu aktina i miozina u oba skeletnih i sranih miocita. Mada su istisnuti iz skeletnih miia, troponin I i T (ali ne i troponin C) imaju izoforme koje su jedinstvene
za srane miocite. Prema tome, nekoliko imunoeseja za odreivanje bilo sranog
troponina T ili I bilo je razvijeno. Suprotno od CK-MB i mioglobina. srani troponin I
i T obino nisu detektibilni u perifernoj krvi zdravih osoba i tako demonstriraju vei
proporcionalni porast iznad referentnih vrednosti u okolnostima miokardne nekroze. Kao takvi, troponini omoguuju detekciju vrlo slabih signal oslobaanja iz
sranih miocita. U otprilike 1/3 pacijenta sa akutnim koronarnim sindromom bez ST

segment elevacije, naeni su elevirani troponini. Kardijalni troponini ostaju elevirani

posle miokardnog infrakta 10 do 14 dana posle kardialnog oteenja. Page 4
Mada CK-MB izoforma je prisutna sa 1% do 3% ukupne skeletne muskulature, kardiospecifine izoforme troponina I i T nepostoje u normalnim skletnim
miocitima. ta vie, troponin je vie specifian za srano oteenje nego tradicionalni markeri. U situaciji "fal-pozitivno" eleviranom CK-MB ili mioglobinu, kao
kod traume skeletnog miia, troponini oigledno identifikuju bilo kako srano
uee. Na bazi ovih osobina, troponin T i troponin I su provereni da imaju prednosti nad CK-MB za inicijalnu dijagnozu miokardnog infarkta i da nude dodatne
dijagnostike informacije u sluajeva sa normalnom ili graninom elevacijom CKMB ili sa konkomitantnim oteenjem skeletnih miia (na primer u okolnostima
traume ili hirurgije).
Elevacija sranih troponina se moe pojaviti u okolnostima neisheminog
miokardnog oteenja, primer, miokarditis, ozbiljna srana insuficijencija, pluni
embolizam, ili kardiotoksini hemoterapeutski agensi. Ovo se nesme oznaiti kao
fal pozitivni rezultat ve vie refleksija senzitivnosti markera. Pravi fal pozitivni
rezultati su bili dokumentovani za troponinT u okolnostima skeletne miopatije ili
hronine renalne insuficijencije i za troponin I povezane interakcija imunoeseja sa
fibrinskim nitima ili heterofilnim antitelima. Mada sadanje generacije eseja uveliko
imaju prevaziene ove potekoe, retki fal pozitivni rezultati mogu se jo pojaviti.
Poveanje sranih troponina I i T je mnogo specifinije nego drugih markera miokardnog oteenja.Posle akutnog MI, srani troponini I i T postaju poveani za aproksimativno 6 sati, vrh je na 12 do 24 sata, i ostaje poveana za 7 do
10 dana.Troponini I i T imaju veu specifinost za miokardialnu nekrozu nego
CK-MB u selektovanim podgrupama pacijenata sa ACS, kao to su pacijenti sa
skorijom hirurgijom, upotrebom kokaina, hroninom bubrenom insuficijencijom, i
bolestima skeletnih miia. U bolesnika sa simptomima ACS, srani troponin I je
pokazao da ima slinu senzitivnost i specifinost kao CK-MB za detekciju akutnog MI. U bolesnika sa neselektivnim sindromom grudnog bola i pacijenti sa definitivnom ACS, elevacija u sranom troponinu I predvia kardiovaskularne komplikacije nezavisno od CK-MB i EKG. Minorno poveanje u sranom troponinu T i I
takodje identifikuje bolesnike koji e mnogo verovatnije imati koristi od rane
invazivne tretman strategije.
Citozol komponenta sranog troponina T se oslobaa iz elija unutar 3 do
6 sati nakon poetka simptoma. Njegova dijagnostika senzitivnost za akutni MI
pribliava se 100% 10 sati nakon poetka simptoma; srani troponin T ostaje
povean 7 do 10 dana nakon oteenja. Ovaj produeni period elevacije rezultira
od dezintegracije kontraktilnog aparata i kontinuiranog oslobaanja sranog troponina T. Srani troponin T je jedan nezavisan marker kardiovaskularnog rizika u
pacijenata sa ACS.On moe stratifikovati rizik dalje kad se kombinuje sa EKGom i CK-MB.U pacijenata primljenih u jedinice grudnog bola, srani troponin T
ima veu senzitivnost za detekciju miokardne nekroze i viesudovnu koronarnu
bolest nego CK-MB.U neselekcioniranoj populaciji pacijenata iz hitnih slubi sa
sindromom grudnog bola, elevacija sranog troponina T poveava rizik nepovolj-

nih sranih dogaaja za 60 dana 3,5 puta. Kombinovana analiza etiri studije
procenjujui prediktuivne osobine pojedinane vrednosti sranog troponina I u
vreme prijema za akutni MI nale su senzitivnost 39% i specifinost 93%.Slina
analiza est studija sranog troponina T nale su iste rezultate. Serijski uzorci
poveali su senzitivnost na 90% do 100%, a specifinost na 63% do 96% za troponin I i 76% do 91% za troponin T. Elevirane vrednosti sranih troponina u pacijenata sa non-ST-segment elevacija akutni MI poveava kratkoroni rizik
umiranja 3,1-puta (1,6% vs 5,2%). Mada su srani troponini korisni za dijagnozu i
rizik stratifikaciju pacijenata sa grudnim bolom. ACS, i akutni MI, testiranje sranih markera u hitnim slubama ne identifikuje veinu pacijenata koji subsekventno imaju nepovoljne dogaaje. Pacijenti sa negativnim markerima zahtevaju dalju evaluaciju i testiranje kako diktira njihova klinika prezentacija.
Biohemijski markeri za hitnu rizik stratifikaciju
Lekari koji brinu o pacijentima sa akutnim grudnim bolom konstanto manevriu izmeu nepoterbnih prijema i prevremenih otpusta visokorizinih pacijenta.
EKG je najpouzdanije raspoloivo sredstvo za identifikaciju pacijenta sa ST segment elevacijom koji verovatno imaju miokardni infarkt koji moraju primiti neposrednu reperfuzionu terapiju. Postavljanje korektne dijagnoze u bolesnika bez ST
segment elevacije, meutim, moe biti mnogo vie izazovno. Neidentifikovani
miokardni infarkti ostaju ozbiljan javni zdravstveni problem i dovode do uzrokovanja loe prakse sluajeva u okolnostima hitne slube. Preveremeno otputanje
bolesnika bilo je mnogo ee vieno od lekara sa manjim profesionalnim iskustvom esto prezentiranim sa atipinim simtomima i nedijagnostikim EKG nalazima, gde su mlai bili, u subsekvento veem riziku nego primljeni bolesnici. Prema dananjim standardima, meutim, iskljuivanje akutnog miokardnog infarkta
u ovih bolesnika je jedna nekompletna strategija. Cilj je pomeren prema rizik stratifikaciji, sa ciljem ne samo otkrivanje miokardnog infarkta u razvoju ve takoe
identifikovati bolesnike koji su na visokom riziku razvoja po ivot opasnih dogaaja
u skoroj budunosti. U ovim okolnostima biohemijski markeri igraju centralnu ulogu.
Markeri inflamacije, kao to su CRP, bilo je naeno da su korisni u predvianju dugorone prognoze dok poboljanje markera elijske nekroze, najvie sranih troponina, su postali vredno sredstvo za procenu akutne faze. Brojne studije su obezbedile potvrdne dokaze da su srani troponini snano sredstvo za rizik
stratifikaciju non ST elevacija ACS. CK-MB i mioglobin su manje snani prediktori rizika. Metaanalize 14 studija koje su ispitivale bilo toponin T ili troponin I u razliitim okolnostima su pokazale da troponin T i I su visokoprediktivni za rizik umiranja ili akutnog miokardnog infarkta tokom 30 dana praenja. Ovaj prediktivni
kapacitet troponina je nazavistan od vanih klinikih faktora rizika ukljuujui starost, ST segment devijaciju, i prisustvo srane insuficijencije. Druge meta nalize
kalkulisale su vie od devetostrukog porasta rizika umiranja i miokardnog infarkta
u pacijenta sa poveanim troponinima. Konsekvento, ACC/AHA kao i ESC ukljuuju merenje troponina u njihov dijagnostiki algoritam za pacijente sa ACS .
Koliko markera treba odreivati?

Drugo pitanje o kome se esto diskutuje je pitanje dali mi poveavamo dijagnostiku tanost upoterbom multiplih markera. Nacionalna akademija za kliniku biomiju preporuuje upotrebu jednog ranog (sa porastom unutar 6 sati) i
definitivnog markera za potvrivanje dijagnoze miokardnog infarkta. Kao zlatni
standard za detekciju miokardne elijske nekroze troponini su deo svih sadanjih
preporuka. Mioglobin se oslobaa najranije u akutnom miokardnom infarktu ali
ima malu kardiospecifinost. Skorije velike studije ukljuujui pacijente sa ranim
stizanjem u bolnicu (srednje vreme <3 sata) sugerira da vrednost dodavanja mioglobina za dijagnostiki program je najvei u vremenskom prozoru od 4 do 6 sati
posle poetka bola. Elevirani nivo mioglobina moe biti koristan za ranu trijau
na nivou nege ali na suprot troponinima, takvi nivoi moraju da pokau proverenu
implikaciju za tretman. Nepostoje indikacije za fibrinolitiku terapiju u odsustvu
ST segment elevacije ili novog bloka leve grane. Pacijenti sa eleviranim nivoima
mioglobina mogu biti kandidati za neposrednu koronarnu angiografiju kao deo dijagnostikog postupka; meutim, invazivna oprema ili nije na raspoloenju svuda
ili nije na raspoloenju sve vreme, a ponekad takva oprema se ne upotrebljava u
ovom scenariju. ta vie, pacijenti generalno moraju ekati 6 sati za troponin
rezultate da se kompletira protokol rizik stratifikacije. Mioglobin, meutim, moe
biti koristan za detekciju reinfarkta u pacijenta sa postinfarktnom anginom kad su
troponini jo uvek poveani.
CK-MB moe biti odreivan zato to jo uvek obezbeuje neku vrstu udruene sigurnosti. US vodii, meutim, trvde da CK-MB treba da bude zamenjen
posle tranzicione faze sa merenjem troponina. Istina nema due kritine inicijalne
evaluacije pacijenta sa suspektnim ACS, serijsko odreivanje CK-MB jo uvek
moe ponuditi korisne klinike informacije u specifinim situacijama i sa niskom
cenom. Meu pacijentima primljenim sa miokardnim infarktom, veliina, protek
vremena CK-MB elevacije i opadanja strogo koreliraju sa veliinom infarkta i obezbeuju neinvazivni marker reperfuzije. Mada troponini mogu obezbediti komparabilne podatke u odnosu na veliinu infarkta i reperfuziju, kliniki znaaj vrednosti vrha ostaje manje familijaran za kliniare, a prolongirano opadanje CK-MB potvruje sposobnost detekcije reinfarkta. Slino, meu pacijentima podvrgnutim PCI,
klinika interpretacija specifinih nivoa CK-MB elevacije posle procedure ostaje
na vrstim osnovama, utvrenim velikim klinikim istraivakim iskustvom. Konano, kad u vreme miokardnih dogaaja nije jasno ili se neishemiki izvori miokardnog oteenja razmatraju, odsustvo ili prisustvo karakteristinog porasta i opadanja CK-MB moe predstaviti korisnu dijagnostiku informaciju. Tako CK-MB e
verovatno nastaviti da igra ulogu u monitoringu pacijenta hospitalizovanih sa ACS.
Za rizik stratifikaciju, meutim, CK-MB i mioglobin nee igrati relevantu ulogu.
Kombinovani test aparati koji poveavaju dijagnostiku sposobnost ukljuuju mioglobin kao rani marker, troponin I kao kardiospecifini marker, i CK-MB
kao tradicionalni marker. Jedan od aparata (Biosite diagnostic San Diego, CA)
automatski detektuje mioglobin, CK-MB mass, i troponin I u oko 15 minuta iz pune krvi i uzoraka plazme kroz kombinaciju fotohemijske signalizacije i mikrokapilarne tehnologije. U ovim esejima, krvne elije se separairaju od plazme kroz filtre i subsekvento inkubiraju antigen sa fluorescentnim atitela konjugatima. Ako
abnormalne koncentracije markera se detektuju, konjugati specifini za svaki

marker proizvode intezivan fluorescenti signal za odreivanje. Drugi panel sistem

je na raspoloenju za brzo kvantitativno odreivanje mioglobina, CK-mass i troponina I u uzorcima pune krvi. Ovaj sistem upoterblajva teset disk i analizator da
izvri celokupnu fazu fluorescece imunoeseja u analitikom vremenu od 19 min.
Fluorometrijski analizator (Stratus-CS, STAT, Dade Behring) za brzo merenje iz
pune krvi CK-MB, mioglobina i troponina I takoe je pokazao da obezbeuje visoku dijagnostiku tanost i sigurnost kvantitativnih troponin I rezultata iz pune
krvi unutar 15 minuta.
Redefinisani miokardni infarct
Kljuna taka je injenica da je zlatni standard za miokardno oteenje
promenjen i miokardni infarkt redefinisan. Konsenzus dokument ESC/ACCC je
redefinisao dijagnozu miokardnog infarkta prema bihemijskim nalazima. Preporuke komiteta su specijalno za dijagnostike limite za miokardni infarkt upotrebili srane troponine bazirane na 99% nivoa meu zdravim kontrolnim, vie nego komparacija sa CK-MB. Prihvatljive nepreciznosti (koeficijent varijacije) na 99% svakog eseja mora biti definisan sa 10%. Svaka laboratorija mora potvrditi granine
reference vrednosti u njihovim specifinim okolnostima.
Ove promene u definiciji e poveati frekvenciju dijagnoza miokardnog infarkta i to e imati vane implikacije za interpretaciju epidemiolokih istraivanja i
za klinike studije kao i za kliniko leenje. Mada mnogi lekari sada imaju konceptualne tekoe sa prelaskom na ovaj paradigm, promena u klinikoj praksi,
porast rizika u pacijenta sa eleviranim nivoima troponina zadovoljava ovu novu
percepciju. Posledino, nae procedure za iskljuivanje miokardnog infarkta moraju biti bazirane na troponinima, predstavljajui mnogo senzitivniji i specifiniji
srani marker a koji moe biti eleviran kad svi drugi markeri su jo unutar normalnih garnica.
Meutim, irenje konsenzusa jo nije postiglo odgovarajue granice za troponine u dijagnostici miokardnog infarkta. Centralno u ovom problemu je injenica da srani troponini nude visoku senzitivnost vie nego uspostavljeni zlatni
standard CK-MB. Do danas saopteni dijagnostiki paragovi su bili bazirani na
analizima Svetske zdravstvene organizacije za akutni miokrdni infarkt uz upotrebu CK-MB. Meutim, troponin T i troponin I nivoi su poveani u 25% do 50% pacijenta prezentiranih sa non ST elevacija isheminim sindromom bez elevacije
CK-MB. Dali sva takva poveanja predstavljaju ireverzibilno miokardno oteenje
ostaje predmet znaajnog naunog i klinikog interesa. Mada postoje znaajni
dokazi da ak i blaga elevacija sranih troponina je vana za prognozu, mogunost da porast malog nivoa se moe javiti u okolnostima reverzibilnog isheminog oteenja izaziva pitanje dali takav porast se mora staviti u dijagnostike okvire za miokardni infarkt. Dali vezano za reverzibilno ili ireverzibilno miokardno
oteenje, prognostika vanost detektibilnih nivoa sranih troponina meu pacijentima sa normalnim CK-MB pomera tradicionalne granice izmeu nestabilne
angine i non ST miokardni inafarkt. Manje vie, poduprti od znaajne koliine podataka srani troponini su preferabilni primarni markeri za rizik stratifikaciju u
suspektnom ACS.

Konceptualne razlike sa definisanjem pogodnih dijagnostikih granica za

troponine je i dalje povezano sa rasploivim multipnim esejima za troponin I i za
razliite referentne vrednosti koje su razvijene. Za troponin I, mnogi proizvoai
su saoptili dva limita odluivanja: "dijagnostiki" limit za definitivnu dijagnozu
miokardnog infarkta baziran na predhodnoj komparaciji sa CK-MB i nii limit "sugestivnog" miokardnog oteenja koje je vano za prognozu. Kroz izazove razvijene terminologije i dijagnostikih granica, oko niskih nivoa troponin elevacija postoji debata, oko klinike vanosti porasta nivoa troponina u suspektnom ACS.
Nepostoje fundamentalne klinike razlike izmeu troponina T i I. Razlike
izmeu rezultata studija se predominanto obajnjavaju razliitim inkluzionim kriterijumima, razlikama u sadraju uzorka i upotreba eseja sa razliitim dijagnostikim graninim vrednostima. Limiti odluivanja moraju biti bazirani na briljivo
sprovedenim klinikim studijama za troponin I eseje i nesmeju biti generalizovani
za sve razliite troponin I eseje. Za troponin T, nivoi kao 0,01 gr/l bilo je pokazano da su povezani sa nepovoljnim sranim ishodima u ACS. Prema FRISC studiji, troponin T nivo od 0,03 gr/l pojavio se kao odgovarajua granina vrednost.
Niski nivoi troponina izgleda da nose visoki rizik u bolesnika sa ACS. Meutim,
primena ovih graninih nivoa meu mnogo heterogenijoj populaciji bolesnika prezentiranih ED u zahteva prospektivnu evaluaciju. Sada, dijagnostika granina
vrednost za troponin T moe se zadrati na 0,1 gr/l.
Kako primenjivati troponin merenja u klinikoj rutini?
Dijagnostika strategija za evaluaciju akutnog grudnog bola mora biti pouzdana i jednostavna. Cilj je redukcija mortaliteta i morbiditeta preko zapoinjanja najbolje terapije. Najei dijagnostiki oseaj je neophodan za detekciju drugih nekoronarnih ali kritikih stanja kao to je disekcija aortne aneurizme. EKG
dozvoljava iskljuivanje akutnog miokardnog infarkta koji zahteva neposredan
terapeutski odgovor. Troponini mogu najbolje identifikovati visokorizine koronarne pacijente. Meutim, nekoliko praktinih aspekata za optimizaciju protokola u
hitnim jedinicama i za kombinaciju merenja troponina sa drugim markerima u klinikoj rutini jo uvek trebaju da se potvrde. Troponini se mogu razumeti samo u
konceptu sa drugim parametrima. Prijemni EKG, ne slui samo da iskljui ST
elevacija AMI ve moe takoe biti upotrebljen kao snaan prediktor budueg rizika, meutim, troponini izgleda bolje diskriminiu izmeu nisko i visoko rizinih
bolesnika (14,6%). Rizik stratifikacija bila je takoe popravljena preko kombinacije tred-mil testa sa troponin rezultatom.
Postoji generalna saglasnost da testiranje za troponine samo u prijemu u
bolnicu je insuficijentno zato to pojedinani test proputa 10% do 15% visokorizinih pacijenta. Vreme za drugi test nije jo jasno definisan. ESC preporuuje
ponovljeni troponin test posle 6 i 12 asova posle dolaska u jedinicu intenzivne
nege. Amerika verzija se zalae za ponovljeni test 8 do 12 asova posle poetka bola, male ali nekad odluujue razlike u precepciji rada oko individualnih
bolesnika. Predhodne studije pre troponin ere sugerirale su 12 asovno strategiju iskljuivanja. Prospektivne studije upotrebe troponina T i I, bedside testova
predloile su interval od 6 sati za identifikaciju visokorizinih bolesnika ili 6 sati

programa za iskljuivanje miokardnog infarkta.

Biohemijski markeri za detekciju miokardnog oteenja su kljuni za procenu
i tretman bolesnika sa ACS. Kad kliniari imaju da obave osnovnu trijau, tretman i
monitoring na vremenski senzitivnim test rezultatima point of care testovi se nude
za brzu i pogodnu dijagnostiku opciju komplementarnu sa centralnim laboratorijskim testiranjem. Ovo je naroito istina kad izbor efektivne terapije zavisi od sranih
biomarkera. Studije su demonstrirale vezu izmeu troponin rezultata i efektivnosti
glikoproteina IIbIIIa antagonista i LMWH to je bilo demonstrirano. U ovom scenariju troponini su surogat markeri aktivnog trombotskog procesa.
Biomarkeri se nesmeju razumeti kao ekskluzivne metode. Upotrebljene
povezane sa informacijama iz anamneze, fizikog pregleda i 12 odvodnog EKGa, srani markeri pomau u uspostavljanju dijagnoze miokardnog infarkta, procenu rizika susbsekventnih klinikih dogaaja, i plana za dalju evaluaciju i tretman.
ta vie, biomarkeri imaju potencijal da obezbede uvid u specifinu patofiziologiju koronarne ishemije za individualne bolesnike. Dostiui svaki od ovih ciljeva,
srani troponini su visoko specifini i senzitivni markeri miokardnog oteenja koji funkcioniu kao snano sredsvo za definisanje prognoze i voenje terapije za
pacijente sa ACS. Inflamatorni markeri kao to je visokosenzitivni CRP moe
obezbediti komplementarno sredstvo za procenu rizika pre pojavljivanja celularnog oteenja.
Markeri miokardnog oteenja u hitnim slubama
Korist sranih markera zavisi od njihove sposobnosti da otkriju i izvre rizik
stratifikaciju bolesnika sa ACS u hitnim slubama. Idealan marker dozvoljava ranu detekciju pacijenata sa ACS,omoguava zapoinjanje optimalnog tretmana, i
pomae brzo odreivanje dispozicije bolesnika. Optimalna upotreba sranih markera za lekare hitne slube je razliita nego za kardiologe. Zato to 85% pacijenata koji prou kroz hitnu slubu sa potencijalnom ACS nemaju srane uzroke
za svoje simptome, markeri sa visokom negativnom prediktivnom vrednou bie
naroito korisni da omogue brzu evaluaciju i otpust iz hitnih slubi. Markeri sa
visokom pozitivnom vrednou su idealni da mobiliu skuplju evaluaciju i tretman
za pacijente na visokom riziku kardiovaskularnih komplikacija. Veina bolesnika
sa AIM, ak i pacijenata sa nedijagnostikim EKG-om mogu biti dijagnostikovani
unutar 3 sata ispitivanja u hitnoj slubi.
Kombinacija markera
Markeri miokardnog oteenja kad se upotrebljavaju individualno u vreme
prezentacije u hitnoj slubine mogu postii dovoljnu negativnu prediktivnu vrednost da dozvole bezbednu neposredni otpust iz hitne slube.Kombininacija dva ili
vie sranih markera poveava ranu prediktivnu vrednost ovih tipova strategije.
Mada troponin T i CK-MB imaju aproksimativno isti nain porasta, to izgoleda korisno upotrebiti vie od jednog markera u predvianju nepovoljnih sranih dogaaja. U vreme prezentacije u koronarnoj jedinici upotreba oba markera vie nego jednog poveava dijagnostiku senzitivnost vie od 25%. The Diagnostic Cooperative
Stady je nala da MB subforme i mioglobin su bili najsenzitivnijirani indikatori za
akutni MI, a CK-MB i troponini su bili najsenzitivniji posle 8 do 12 sati. Kombina-

cija mioglobina i CK-MB mass ima senzitivnost od 85% u vreme prezentacije i u

jednoj studiji dostie 100% senzitivnosti, specifinosti i negativne prediktivne
vrednosti unutar 4 sata. Kad se bolesnici sa dijagnostikim EKG-om iskuljue
senzitivnost ove strategije kombinacije bila je 80% sa specifinou od 84% u
vreme prezentacije. Senzitivnost i specifinost je bila 100% unutar 4 sata stizanja
u hitnu slubu. Kombinacija mioglobina i troponina I moe dostii dijagnostiku
senzitivnost 97% sa 99% negativne prediktivne vrednosti unutar 90 minuta. Dodavanje CK-MB ne popravlja dijagnostiku tanost unutar ovog vremenskog okvira, ali CK-MB u kombinaciji sa mioglobinom ima 92% senzitivnosti i 99% negativne prediktivne vrednosti unutar ovog istog vremenskog okvira.
Troponini u klinikoj primeni
Prethodno, srani biomarkeri su bili ogranieni na CK-MB, asparatat aminotransferazu, i LDH i bili su upotrebljavani za dijagnzu miokardne nekroze. Srani specifini troponini nude mnogo senzitivniji i specifiniji marker miocitne
nekroze i provereni su kao odlian prognostiki indikator. Mnogo skorije, meutim, nekoliko novih biomarkera bilo je razvijeno koji obezbeuju uvid u razliite
aspekte patofiziologije ACS. Elevacija CK, CK-MB izoenzima koja rezultira od
oteenja skeletnih miia, moe se sada sigurno razlikovati od one uzrokovane
sa AMI. U ACS pacijenta merneje cTnT i cTnI identifikuje prognostiki signifikantno miokardno oteenje kad je mikardni inafrkt bio iskljuen konvencionalnim
testovima. Ova potvrda i proirenje predhodnog rada pokazuju da minorna ali
nedijagnostika elevacija CK-MB u ACS bolesnika indikuje miokardno oteenje i
da je to prognostiki vano. Dokaz da cTnT i cTnI elevacija predviaju prognozu
u bolesnika sa i bez ST elevacije ACS.
Uloga sranih biomarkera da vode tretman takoe je bila prepoznata i inkorporirana u vodie leenja. Laboratorija mora sada davati analitiki precizne i
tane vrednosti sranih markera preko imunoeseja u toku 24 asa i 7 dana u nedelji. Individualni laboratoriski metodi za cTnI pokazuju razliitu senzitivnost i nisu
dali ekvavilentne odgovore. Kliniari su nali da se dokazi o sranom oteenju
mogu brzo (i bez iznenaenja) detektovati i razlikovati od drugih klinikih stanja.
Dali postoji problem testa ili klinikih interpretacija rezutata? Nema dokaza da
ima "fal pozitivnih" rezultata. Sugestija o reekspresiji cTnT u skeletnim miiima je
pobijena a poveanja su prognostika u bolesnika sa renalnom insuficijencijom.
Za razliku od konvencionalnih enzima koji imaju svoje bazine nivoe srani
troponini praktino su odsutni i svaki merljivi nivo se smatra patolokim. Nasuprot, bazini nivoi cTnT i cTnI sadanjim esejima su nemerljivi to je efektivna nula. To znai da najmanje oteenje je sada detektibilno za prisustvo cTnT i cTnI.
Koncept subklinikog ali detektibilnog sranog oteenja nije nov. Optereenje desnog srca detektibilno na EKG-u pojavljuje se u signifikantnoj plunoj emboliji. Nalaz cTnT i cTnI elevacije u bolesnika sa velikim plunim embolusom podupire
ovo. Iznenaenje je opseg stanja gde je cTnT i cTnI povean od loginih kao to je
miokarditis do paradoksnih kao to je hronina bubrena insuficijencija. Ova
poveanja nisu samo indikativna za miokardnooteenje ve su i prognostika.
Mora se potencirati da su elevacije cTnT i cTnI specifine za srano oteenje, ali srano oteenje ne mora se automatski izjednaaviti sa miokardnim
infarktom. Akutni miokardni infarkt je klinika dijagnoza. Laboratorijska merenje

su neophodna za dijagnozu ali ona nisu jedini arbitar. Mada laboratorija moe
obezbediti kardiospecifini test, ona ne moe obezbediti dijagnozu.
Akutni koronarni sindrom najvie proizlazi iz rupture aterosklerotskog plaka.
Oslobaanje troponina predominatno se javlja zbog dva mehanizma. Ekspozicija
sadraja plaka rezultira aktivacijom trombocita, i njihovom agregacijom (beli tromb).
Ovi agregati su nestabilni i proizvode distalnu embolizaciju sa mikroinfarktima i
oslobaanjem troponina. Progresija do aktivacije kaskade zgruavanja rezultira u
formiranje fibrinskog tromba (crveni tromb) sa okluzijom suda i areom nekroze u
teritoriji koja se snabdeva tom arterijom. Oslobaenje cTnT i cTnI u tim okolnostima
pojavljuje se zbog vremenskih dogaanja i protoka, u veine sluajeva definitivnom
kinetikom. Dakle, upoterbljavajui porast i pad cTnT i cTnI elevacije uzrokovan od
ACS-a i primarnog isheminog sranog oteenja. To znai da pojedinano merenje cTnT i cTnI nije signifikantno i da se najmanje dva moraju uraditi, jedno na prijemu, naroito ako se rana agresivna interventna strategija razmatra.
Brojne klinike studije su pokazale da se intervencije, specijalno revaskularizacije mogu biti voene praenjem vrednosti troponina. Tada se upotrebljavaju vrlo niske granine vrednosti-za cTnT 0,01 g/l bila je predloena.
Elevacija troponina gde PCI (primarno ishemijsko kardijalno oteenje) nije uzrok mogu se podeliti u dve kategorije: sekundarna kardijalna ishemija nije
uzrokovana primarnom plak rupturom (SICI) skundarno ishemijsko kardijalno
oteenje) i direkto miokardno zahvatanje u primarnom patolokom procesu
ishemino kardijalno oteenje (NICI). Troponin oslobaanje koje se pojavljuje
tokom sranih procedura je uzrokovano direktnim kardijalnim oteenjem. Elevacija CK-MB je dobro dokumentovana postproceduralno i vezana je za incidencu subsekventnih sranih dogaaja. Slino post proceduralno poveanje se
pojavljuje. Ovo se moe javiti zbog, nizvodne embolizacije iz tromba, ateromatoznog debrisa, okluzije pobonih grana ili efekta periproceduralne okluzije suda.
Sekundarno ishemino miokardno oteenje moe proizai u bilo kojoj situaciji
kad postoji poremeaj u odnosu zahtev - snabdevanje.
Oslobaanje troponina vieno u cerebrovaskularnom dogaaju, ozbiljnoj
plunoj infekciji i pluni embolus, svi spadaju u ovu kategoriju. Situacija u sepsi je
manje jasno definisana ali miokardna depresija je opisana i troponin elevacija je
jedan nezavisan prediktor mortaliteta. Direktno miokardno oteenje moe se
pojaviti u bilo kom stanju kad postoji direktno zahvatanje miokarda kao to su
miokarditis, ili kao deo vie generalizovane miine patologije.
Sadanji eseji su nesposobni da detektuju troponin u veini normalnih
zdravih indvidua. Ovo dozvoljava tanu separaciju sranih od normalne populacije, ali poboljanje performanci eseja dovodi do paradoksnog poveanja broja pacijenta sa detektibilnim vrednostima troponina koji nemaju kliniku sliku AMI.
Dijagnoza miokardnog infarkta ostaje klinika. Pojedinano troponin odreivanje nije dovoljno, minimum dva a idealno 3 moraju se uraditi da se demonstriraju promene vrednosti. Merenje sranih troponina obezbeuje senzitivan dijagnostiki test kad se upotrebi zajedno sa drugim informacijama. Kardiolozi moraju biti svesni da postoje drugi uzroci oslobaanja troponina i razlikovanje dali je
dogaaj uzrokovan primarnom plak rupturom zahteva intervenciju ili postoji druga forma miokardnog oteenja. Klinika procena boesnika ostaje kljuna. Labo-

ratorija je jedan asistent a ne zamena, za donoenje klinikih odluka.

Da li troponini zbunjuju? Realno ne, dok ne prestanete da mislite kliniki (1).
Sistemski markeri inflamacije
Ideja da inflamacija igra kljunu ulogu u aterosklerozi i njenim komplikacijama dobila je znaajnu podrku. Inflamatorne elijske infiltracije bile su opisane u aterosklerotskim plakovima u svim fazama od masnih pruga do uznapredovalih ateromatoznih lezija. Mada, svi potencijalni trigeri inflamacije nisu u potpunosti poznati, citokini, oksidisani lipoproteini, lokalne (koronarne) i udaljene (zubne, gastrine, pulmonalne) infekcije bile su upletene. Inflamatrone elije takoe
mogu igrati kljunu ulogu u zapoinjanju plak disrupcije preko stimualcije, degradacije matriksa, inhibicije glatkominih elijskih funkcija ili podsticanjem tromboze preko produkcije tkivnog faktora i indukcije vazokonstrikcije. Zatitnim efektima raznih intervencija, kao to su statini, aspirin i fibrati esto su povezani sa dokazanom redukcijom inflamacije, to dalje uvruje zapaanje da su inflamacija
i akutne komplikacije ateroskleroze uzrono povezani.
Mogunost proirenog ispoljavanja zahvatanja kororonarnog arterijskog
suda inflamacijom bila je sugerirana saoptenjima o nalazu multipnih kompleksa
koronarnih plakova u pacijenata sa akutnim miokardnim infarktom i prethodnim
postmortalnim nalazima multipnih fisuriranih plakova sa nadovezanom trombozom. Proireni akutni inflamtorni proces u koronarnom arterijskom koritu moe
imati vane implikacije za jasnije razumevanje patogeneze, eventulano za tretman i prevenciju AKS. Nakon opservacija patologa, slika ateroskleroze se menja
u smislu shvatanja da je to hronina bolest, od njenog poetka do njenih komplikacija da ista obuhvata inflamatorne elije (T limfocite, monocite, makrofage), inflamatorne proteine (citokine, hemokine), i inflamatorne odgovore endotela krvnih
sudova (endotelijalna elijska ekspresija athezionih molekula). Citokini, atehzione molekule i drugi inflamatorni medijatori tipini za imune inetrreakcije bili su
naeni u perifernoj cirkulaciji pacijenata sa aterosklerozom sugerirajui da su
opisani mehanizmi sistemski.
C rekativni protein
CRP je najpoznatiji inflamatorni marker za koga je u mnogim epidemiolokim studijama utvrena prediktivna osobina u predvianju nastanka infarkta
miokarda, modanog udara, perifernih arterijskih oboljenja i iznenadne srane
smrti kod naizgled zdravih ljudi. Iako se za CRP zna ve 70 godina njegova uloga u kardio-vaskularnim oboljenjim je poznata tek nekoliko godina.Razlog za to
je injenica da je CRP odreivan za postavljanje dijagnoze i praenje akutne
inflamacije metodama iji je detekcioni limit iznosio 3-5 mg/l. Koncentracija CRP
koju je potrebno odreivati da bi se procenila hronina inflamacija u aterosklerozi
je znaajno nia nego u akutnoj inflamaciji.Tek nakon razvoja visoko osetljivih
metoda odreivanja CRP (high senzitivity CRP, hsCRP) sa detekcionim limitom
od 0.1 mg/l bilo je mogue odreivati CRP u opsegu koji je nii od detekcionog
limita konvencionalnih metoda. Odreivanje nivoa CRP je olakano uvoenjem
visokosenzitivnih eseja koji su sada komercijalno raspoloivi to merenje CRP ini lakim, jeftinim, preciznim i reproduktivnim. Jo uvek nije potpuno poznata ulo-

ga CRP, ali je jasno da je njegova glavna uloga nespecifina odbranbena uloga.

Pri povredi ili infekciji dolazi do ubrzane sinteze CRP u hepatocitima, a iju aktivnost stimuliu citokini, posebno interleukin IL-6, IL-1 i faktor tumorske nekroze-.
U prisustvu jona kalcijuma CRP se vezuje za polisaharide velikog broja bakterija,
gljivica i nekih parazita.Nedavno je uinjeno znaajno otkrie da se CRP vezuje
za lipidne strukture kao to su lipozomi i lipoproteini koji se posle agregacije
inkorporiraju u LDL i VLDL. Vezani CRP pretstavlja snaan aktivator klasinog
puta sistema komplementa, moe da ubrza opsonizaciju i fagocitozu stranih supstanci. Pretstavlja jedan od najee i najbre povienih proteina od svih reaktanata akutne faze a to ukazuje da je CRP deo prirodnog imunog odgovora. Posle oteenje tkiva koncentracija CRP moe da poraste i do 1000 puta u toku 24
do 48 sati.Poluivot CRP iznosi 19 sati.
Kliniki znaajCRP-a
CRP se dugo koristi u detekciji i predvianju ishoda razliitih infektivnih, inflamatornih i nekrotikih procesa. Blaga inflamacija i virusna infekcija su praene
povienjem CRP izmeu 10 i 50 mg/l, akutna bakterijska infekcija protie sa
znatno veim koncentracijama izmeu 50 i 200 mg/l. Koncentracije >200 mg/l
nalaze se u tekim infekcijama i traumama. Kako je CRP osetljiv ali nespecifian
marker inflamacije treba ga uvek posmatrati u sklopu klinike istorije bolesnika
pri emu je poeljno porediti trenutne vrednosti sa prethodnim.
Najnovija saznanja o ulozi CRP pokazuju da poveane koncentracije CRP u
okviru referentnog intervala pokazuju povezanost sa buduim koronarnim dogaajima kod naizgled zdravih mukaraca i ena. Kod osoba ija se osnovna koncentracija CRP nalazi u najvioj kvartili su dva do etiri puta na veem riziku nastanka
AIM, ishemijskog loga, perifernih arterijskih oboljenja i iznenadne srane smrti u
budunosti u poreenju sa onima iji se koncentracije nalaze u donjoj kvartili. U poreenju sa ostalim novim i tradicionalnim markerima koronarnih sranih oboljenja,
CRP pretstavlja marker koji je na najbolji nain povezan sa nastankom koronarnih
dogaaja u budunosti i kad se kombinuju sa ukupnim holesterolom, HDL
holesterolom i LDL holesterolom, jo vie se poveava mogunost predvianja za
nastanak novih dogaaja. Za potrebe procene rizika buduih koronarnih dogaaja
neophodno je da se koncentracija CRP odreuje kao hsCRP. Velika studija sprovedena na 27 937 zdravih ena je pokazala ne samo da je CRP superiorniji u odnosu na LDL holesterol, ve i da su ene koje imaju visok CRP i nizak HDL holesterol pod veim rizikom od nastanka koronarnih dogaaja od onih koji imaju visok
LDL-holesterol i nizak CRP. U ovoj studiji je takoe pokazano da CRP poveava
mogunosti predvianja rizika pri svakoj koncentraciji LDL-holesterola. Dobijeni
podaci iz istog ispitivanja ena su pokazali da CRP doprinosi kliniki vanim prognostikim informacijama u sluaju metabolikog sindroma. Rizik nastanka koronarnog oboljenja je dvostruko vei kod ena sa metabolikim sindromom i povienim koncentracijama CRP nego kod onih sa metabolikim sindromom i niskim koncentracijama CRP. CRP moe koristiti kao prognostiki marker i kod bolesnika sa
akutnim koronarnim sindromom ak i otsustvu nekroze miokarda pri emu CRP odraava nestabilnost plaka i verovatnou njegove rupture. Pokazano je da se kod

osoba sa povienim koncentracijama CRP, primenom aspirina ili statina moe smanjiti rizik buduih koronarnih dogaaja.
CRP u kartkoronoj rizik stratifikaciji pacijenta sa AKS
Luzzo i saradnici su 1994 godine saoptili nalaz o prognostikoj vrednosti
CRP i SAA (serum amiloid A protein) u pacijenata sa ozbiljnom nestabilnom anginom i normalnim nivoima troponina. Vrednsoti CRP vee od 0,3 mg/dl u pacijenata sa nestabilnom anginom na prijemu imali su senzitivnost od 90% i specifinost od 82% za predvianje subsekventnih hospitalnih kardijalnih dogaaja
ana smrt, MI ili hitna potreba za koronarnu revaskularizaciju). Senzitivnost je
porasla do 100% u pacijenata sa CRP vrednostima veim od 10 mg/ml na prijemu i u pacijenta koji su imali novi porast CRP nivoa tokom studije. U istoj studiji
pacijenti prezentirani sa akutnim MI sa poetkom simtoma manjim od 3 sata i
istorijom prethodno nestabilne angine takoe su imali poveane nivoe CRP. Ovai
podaci pokazuju da se dve razliite populacije mogu prepoznati: jedna sa visokim CRP i visokim rizikom, druga sa niskim CRP i niskim rizikom. U prvoj populaciji inflamatorna reakcija verovatno igra vanu ulogu u menjanju stabilnog toka
bolesti. Postoji trea populacija u kojoj ozbiljan tok bolesti nije povezan sa inflamacijom kao to su veina pacijenata sa nenaslednim MI; u ovih pacijenata druge komponentne igraju ulogu kao to su mehanika ruptura plaka, hiperkoagulabilno stanje ili vazokonstrikcija dovode do plak nestabilnosti. U pomenutoj studiji
CRP nivoi vei od 19 mg/l bili su povezani sa etvorostrukim porastom rizika i MI.
CRP u dugoronoj rizik stratifikaciji pacijenta sa AKS
U 1995 godini ECAT (European Conterted Action on Thromobosis and
Disabilities Angina Pectoris) je pratila 3000 bolesnika sa stabilnom i nestabilnom
anginom tokom 2 godine. Glavni nalaz je bio da su veliki kardiovaskularni dogaaju bili signifikantno povezani sa nivoom fibrinogena i CRP. U FRISC studiji na
965 bolesnika, porast rizika bio je povezan sa poveanim nivoom CRP i bio je vien na svim nivoima troponina T. Biasucci i saradnici su pokazali da su poveani
nivoi CRP (preko 3 mg/l) na otpustu jedan nezavistan perdiktor novih isheminih
dogaaja ukljuujui umiranje, MI i novu hospitalizaciju zbog rekurentne nestabilne
angine. Ova studija takoe pokazuje da CRP ostaje povien najmanje 12 meseci
posle indeks dogaaja u velikoj populaciji pacijenta sa nestabilnom anginom.
Velika prospektivna studija od 1042 konsekutivna neselektovana bolesnika
sa non ST elevacija AKS tretiranih agresivnom revaskularizacionom strategijom
potvrdili su CRP kao jak i nezvisan prediktor kratkoronog i dugoronog mortaliteta. Bolesnici sa CRP veim od 10 mg/l imali su etvorostruki porst hospitalnog i
dugoronog mortaliteta (sr. vreme praenja 20 meseci). Rana revaskularizacija
nije ponitavala negativni prognostiki uticaj povienog CRP.
Potencijalna dodatna vrednost CRP u proceni rizika
Prve studije usmerene na predmet dodatne verdnosti CRP preko troponina
bile su publikovana 1998 godine. Morrow i kolege u substudiji TIMI II a su pokazali
da CRP i troponin T imaju dodatne prognostike verdnosti u nestabilnoj angini i non
Q MI. Niski nivoi CRP i negtivan troponin T bili su povezani sa manje od 1% rizika
umiranja na 14 dana; visoki CRP (1,55 mg/dl) i rani pozitivni bedsisde troponin T
bili su povezani sa 9% rizika.U FISC i CAPTURE u retrospektivnim anaizama
konstatuju da je prediktivna vrednost CRP-a nezavisna od troponin statusa.

CRP i perkutane koronarne inervencije

CRP je bio pokazan da je nezavisan marker kasne restenoze i ranih komplikacija balon angioplastike (Buffon i kolege) u dve druge studije, CRP nivoi posle stentinga su takoe bili udrueni sa porastom rizika restenoze. U velikoj
CAPTURE studiji, CRP nivoi vei od 10 mg/l bili su udrueni sa poveanjem sranog rizika (umiranje i MI) i restenoze za 6 meseci. Svi publikovani podaci koji
su studirali bolesnike podvrgnute endarektomiji su konzistentni sa nalazom da je
CRP snaan marker kasne restenoze i da merenje CRP pre PCI moe dati vane informacije.
Granine vrednosti
Zbog pojave vie vprednosti u klinikoj praksi preporuen je pojednostavljen pristup, tako to su vrednosti <1, od 1 do 3 i >3 mg/l povezane sa niskim,
srednjim i visokim rizikom.
Interpretacija CRP vrednosti
U veine klinikih situacija dovoljna je samo jedna procena CRP vrednosti i
to u periodu u kome se ona odrava do koncentracije manje od 10 mg/l. U sluaju
jaih infekcija, trauma nivo moe da se povea i do 100 puta ili vie, i u tom sluaju
ukoliko je vrednost CRP vea od 10 mg/l treba je odbaciti i odreivanje ponoviti kada osoba postane kliniki stabilna. Za procenu vaskularnog rizika preporuuju se
dva odeivanja CRP pri emu nia ili srednja vrednost oba odreivanja mogu da se
uzmu kao vrednosti za procenu. U sluajevima kada je nivo CRP znaajno povien
mora se razmatrati dali su prisutna sistemska inflamatorna oboljenja kao to su
lupus, inflamatorna gastrointestinalna oboljenja ili endokarditis. U ovim sluajevima
poveanje CRP je udrueno sa povienom brzinom sedimentacije. Na koncentraciju CRP u krvi ne utie uzimanje hrane, niti cirkadijalni ritam, uzorak se ne mora
uzimati na tate. Nivo ostaje stabilan u uzorku dugaak vremenski interval.
Sem CRP i neki drugi biomarkeri mogu predvideti AIM i log.U osoba sa
povienim rizikom utvreno je poveenje nivoa aktivnosti interleukina-6, interelijske molekule-1, citokina-1 inhibitora makrofaga, i solubilnog liganda CD40. Ovi
markeri su teki za odreivanje i za kliniku praksu. Sem toga imaju kratak poluivot. Jedan od vanih ciljeva moderne kardiologije jeste kardiovaskularni "skrining" identifikacija osoba sa visokim rizikom sa ciljem da se korekcijom faktora rizika utie na razvoj i progresiju oboljenja srca.Tu naravno spadaju prestanak puenja, regulisanje povienog pritiska, leenje dijabetesa i dislipidemije, sistematski fiziki trening i dr.). Kao osnovno u "skriningu" jeste dodatak odreivanja CRP
na standardnu evaluaciju lipidnog statusa.
Ne postoje definitivni dokazi da se smanjenjem CRP smanjuje stepen kardiovaskularnih dogaaja. Ono to se sada zna jeste da mnogi postupci koji smanjuju kardiovaskularni rizik dovode do snienja nivoa CRP. Vie farmakolokih
agensa za koje je dokazano da sniavaju vaskularni rizik utiu i na nivo CRP.
Mnoge studije u kojima su korieni statini su pokazale da se sniava nivo CRP
za 15% do 25% u proseku tokom 6 nedelja terapije statinima. U ve pomenutoj
studiji koja je obuhvatila 27 939 ena ukupno preivljavanje je bilo najgore kod
onih sa povienim CRP i LDH-holesterolom, a najbolj kod onih kod kojih su oba

ova parametra sniena.ene sa povienim CRP a niskim LDL-holesterolom su

pod veim vaskularnim rizikom u poreenju sa onima kod kojih je povien LDLholesterol a nizak CRP. CRP kao marker sistemske inflamacije je bolji prediktor
buduih kardiovaskularnih dogaaja od LDL-holesterola. Iz ovih razloga kombinovana evaluacija pomou CRP i LDL-holesterola je mnogo bolja za detekciju rizika od oba ova markera ponaosob.Dakle, CRP je nezavisni prediktor buduih
kardiovaskularnih dogaaja koji poboljava prognostike mogunosti pri "skriningu" lipida i metabolikog sindroma. Kod nehospitalizovanih osoba bi trebalo istovremeno pri "skriningu" holesterola odreivati i CRP kao dopunski test globalnoj
proceni rizika. Uloga CRP u akutnoj koronarnoj ishemiji i nestabilnoj angini je
znaajno porastao. Veliki broj studija je pokazao da se na osnovu CRP moe
predvideti rani i kasni mortalitet u akutnoj koronarnoj ishemiji, kao i da se povea
prediktivna vrednost sranih troponina. Osim toga, poznavanje inflamatornog
statusa omoguava razdvajanje bolesnika u podgrupe prema tome da li je za njih
korisniji agresivan ili konzervativan pristup u terapiji. Meutim, jo nisu poznate
kliniki granine vrednosti za CRP u akutnoj ishemiji, kao i vreme evaluacije u
odnosu na poetak ishemije. U hitnim prijemnim odelenjima najveu mogunost
predvianja CRP ima u grupi troponin negativnih bolesnika. U ovoj grupi bolesnika poviena vrednost CRP je povezana sa kratkoronim, kao i sa dugoronim rizikom to omoguava primenu i drugih dodatnih naina u tretmanu. Nasuprot tome, kod bolesnika na prijemu u hitno odelenje koji su i troponin i CRP negativni
malo je verovatno da se radi o koronarnom oboljenju.
Fibrinogen
Fibrinogen, bilo je demonstrirano pre vie od 40 godina, da je povien kod
pacijenta sa akutnom trombozom. Vei nivo fibrinogena predvia subsekventni
ACS dok nii nivoi, uprkos poveanom nivou holesterola, bio je povezan sa manjim rizikom ACS. Ostaje nejasno meutim dali elevacija nivoa fibrinogena je uzrok ili posledica ateroskleroze (2).
Rastue senzitivni i lako izvodljivi biohemijski eseji su razvijeni sa brzim
ukupnim vremenom izvoenja (analitiko vreme) od samo 10-20 minuta.
Multimarker pristup
Nekoliko novih sranih biomarkera pokazali su se kao i vrsti prediktori rizika meu pacijentima koji se prezentiraju sa ACS, a sada su rutinski na raspoloenju kliniarima. Poveani nivoi TnI, visoko senzitivni CRP i BNP savaki je udruen sa visokom uestalou umiranja i rekurentnih isheminih dogaaja. Malo se
zna oko upotrebe ovih biomarkera u kombinaciji. Vano, ova tri biomarkera procenjuju razliite patofizioloke mehanizme u miokardnoj ishemiji, poveanje troponina indikuje miokardnu nekrozu, CRP je marker inflamacije, a BNP je povean u odgovoru na preoptereenje leve komore.
Troponin I i T su vie senzitivni i specifini markeri miocitne nekroze nego
CK-MB i ak i mala poveanja obezbeuju prognostike informacije iznad onih
dobijenih merenjem CK-MB. CRP je bio primarno upotrebljen kao marker sistemske inflamacije, danas je meutim naeno da inflamacija takoe igra centralnu
ulogu u aterosklerozi i njenim komplikacijama. Dakle CRP nemora samo reflektovati stepen postojee inflamacije koja predisponira za aterosklerozu ve moe
takoe igrati direktnu ulogu u zapoinjanju rupture plaka i tromboze. BNP, deo

neurohumoralne osovine je poveen u okolnostima preoptereenja leve komore.

Skorije, BNP nivoji, bilo je pokazano da su poveani u ACS, ak i u odsustvu infarkta. Kako ishemija moe dovesti do prolaznog smanjenja u sistolnoj funkciji i
komplijansi poveanje u BNP moe reflektovati ne samo postojee oteenje
funkcije leve komore, ve takoe ozbiljnost akutnog isheminog inzulta. Nekoliko
godina ranije vieosovinski pristup je bio predloen u cilju znatno kompletnije
sagledavanja etiologije nestabilne angine. Svaki od ovih markera reflektuju jednu
ososvinu u patofiziologiji ACS i zato nije iznenaenje da simultana procena tri
nezavisna i komplementrana faktora u pognostikoj informaciji. Upotrebom standardnih iroko raspoloivih eseja i jednostavnog skoring sistema, multimarker
pristup osposobljava kliniare za brzo stratifikovanje bolesnika kroz petostruki
raspon rizika za nepovoljni srani ishod, ak i nakon prilagoavanja za tradicionalne klinike prediktore nepovoljnog dogaaja prognostika vrednost multimarker pristup ostaje visoko signifikantan. Nalazi sugeriraju da simultana procena
troponina, CRP i BNP u AKS obezbeuje jedinstvene prognostike informacije.
Upotrebljavajui jednostavnu multimarker strategiju u kojoj su bolesnici kategorizirani bazirano na broju poveanih biomarkera kliniar moe stratifikovati bolesnike preko irokog raspona kratkorone i dugorone prognoze.