BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA

METABOLIKA STABILNOST
LEKOVA
DOC. DR JASMINA BRBORI

REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA

METABOLIZAM (BIOTRANSFORMACIJA) LEKOVA
VIESTEPENI PROCES KOJIM SE LEK, ENZIMSKI
KATALIZOVANIM HEMIJSKIM REAKCIJAMA, PREVODI
U JEDAN ILI VIE METABOLITA

OSNOVNI CILJ: METABOLITI - PROIZVODI

REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA
RAZLIITE OSOBINE OD OSOBINA POLAZNOG LEKA:
POLARNIJA,
HIDROSOLUBILNIJA JEDINJENJA,
JONIZOVANIJA PRI FIZIOLOKOM pH,
MANJE VEZANA ZA PROTEINE PLAZME I TKIVA,
MANJE DEPONOVANA U MASTIMA,
TEE PROLAZE ELIJSKE MEMBRANE,
LAKE SE ELIMINIU

ZNAAJ METABOLIZMA LEKOVA

ZAVRETAK DELOVANJA LEKA
(BIOINAKTIVACIJA, DETOKSIKACIJA, ELIMINACIJA)

BIOAKTIVACIJA LEKA
(AKTIVNI METABOLITI, PRODRUG, TOKSIFIKACIJA)

INTERAKCIJE LEKA
STEREOSELEKTIVNOST
KONTROLA METABOLIZMA

ZNAAJ METABOLIZMA LEKOVA

LIPOFILNI LEKOVI
(NE IZLU
IZLUUJU SE)

HIDROFILNI METABOLITI
(IZLU
(IZLUUJU SE)
RASTVORLJIVI
U VODI

POVEANJE RENALNE EKSKRECIJE i

SMANJENJE TUBULARNE REAPSORPCIJE
LIPOFILNIH LEKOVA

-COOH

-CH2OH

CH3
OH

KONJUGACIJA SA
GLUKURONSKOM
KISELINOM

H3C
C5H11

O
CH3

ELIMINACIJA URINOM

9-TETRAHIDROKANABINOL
/9-THC, zavisno od numeracije,
poznat i kao 1-THC /
psihoaktivni sastojak marihuane

METABOLITI
FARMAKOLOKI AKTIVNI
isto (slino) delovanje
H3C

N
Cl

FARMAKOLOKI INAKTIVNI
(proces detoksikacije)

OH
Cl

hidroksilacija
N-demetilovanje

DIAZEPAM

OKSAZEPAM

OH

razliito delovanje
CONHNHCH(CH3)2

CONHNH2

FENOL
farmakoloki aktivan

OH

sulfokonjugat
farmakoloki inaktivan
rastvorljiv u vodi, brza renalna ekskrecija

N-dealkilovanje

iproniazid

izoniazid

antidepresiv

antituberkulotik

toksini

NHCOCH3

OC2H5
FENACETIN

HO
NCOCH3

OC2H5
N-hidroksi derivat

HEMIJSKI ASPEKT METABOLIZMA

/BIOTRANSFORMACIJE/ LEKOVA
REAKCIJE PRVE FAZE
(FUNKCIONALIZACIJA, TJ. DERIVATIZACIJA)
UVOENJE NOVIH POLARNIH FG (OKSIDACIJA/HIDROKSILACIJA),
ZAMENA POSTOJEIH FG (REDUKCIJA),
DEMASKIRANJE POSTOJEIH POLARNIH GRUPA (HIDROLIZA)

REAKCIJE DRUGE FAZE

(KONJUGACIJA REAKCIJE DETOKSIKACIJE)

DEAVAJU SE NA SAMOM LEKU ILI NA NJEGOVIM METABOLITIMA I FAZE

(CILJ - POVEANJE EKSKRECIJE LEKA)

PREGLED NAJVA
NAJVANIJIH REAKCIJA
BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA

REAKCIJE I FAZE
OKSIDACIJE I OKSIGENACIJE:
oksidacije alkohola i aldehida
HIDROKSILACIJE (OKSIGENACIJE)

- alifatinih
- ciklinih i
- aromatinih jedinjenja
deaminacije
dealkilovanje
dehalogenacije
REDUKCIJE:
aldehida i ketona
azo grupe
nitro grupe
dehalogenacije
HIDROLIZE:
estara
amida
karbamata
epoksida
fosfata

REAKCIJE II FAZE
KONJUGACIJE sa:
glukuronskom kiselinom
(glukuronidacije)
sulfatnom grupom (sulfokonjugacije)
metil grupom (metilovanje)
acetil grupom (acetilovanje)
glicinom, glutaminom i drugim
amino kiselinama
glutationom-stvaranje merkapturnih
kiselina

II FAZA

I FAZA

METABOLIT

LEK

ASPIRIN

KONJUGAT

I FAZE

oksidacija,
redukcija,
hidroliza

konjugacija

SALICILNA
KISELINA

GLUKURONID

RENALNA
EKSKRECIJA
PASIVNA DIFUZIJA

JETRA

SISTEMSKA
CIRKULACIJA

ENTEROHEPATINA
CIRKULACIJA

BILIJARNA
EKSKRECIJA

TANKO
CREVO

SUDBINA LEKA U ORGANIZMU i

ULOGA REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE
ELIMINACIJA
(izluivanje)

vodena faza

SUDBINA LEKA
APSORPCIJA

RASPODELA

APSORPCIJA

LEK
(ksenobiotik)

HIDROFILNI
LEKOVI

reakcije II faze

OH
LIPOFILNI
LEKOVI

N O

CHO
S O

reakcije I faze

lipidna faza

BIOTRANSFORMACIJA

COOH

LIPOFILNOST
I METABOLIZAM

NO2

NH2

C O

NHOH

DISTRIBUCIJA

B
I
O
T
R
A
N
S
F
O
R
M
A
C
I
J
A

VISOKO LIPOFILNI LEKOVI

- OBIMAN METABOLIZAM
NISKOLIPOFILNI (HIDROFILNI) LEKOVI
- METABOLIZAM U BUBREZIMA

ELIMINACIJA

APSORPCIJA, DISTRIBUCIJA,
METABOLIZAM, EKSKRECIJA
/ADME/

eludac
EKSKRECIJA

dvanaestopal.
crevo

APSORPCIJA

portalna vena

CREVA
JETRA
DISTRIBUCIJA

BUBREZI

sistemska
cirkulacija

METABOLIZAM

srce
plua

jetra

METABOLIZAM
PRVOG PROLAZA

GIT

bubrezi

EFEKAT PRVOG PROLAZA LEKA

PRESISTEMSKI METABOLIZAM

(FIRST-PASS
JE
GA

ST

RO

IN

TR

A
SISTEM SKA
CIRKULACIJA

TE

ST
GI INA
T
LN

EFFECT)
PRIMER LEKA, KOJI SE
ZBOG EFEKTA PRVOG
PROLAZA, NE MOE
PRIMENITI ORALNO:
LIDOKAIN
CH 3

IT
RA

GIT i ZID CREVA

CH2CH 3

KT

NH-CO-CH2 N
CH2CH 3

ZBOG EFEKTA PRVOG PROLAZA,

IMAJU ZNAAJNO SMANJENU
BIORASPOLOIVOST:
NITROGLICERIN (VAZODILATATOR)

CH 3

LIDOKAIN

ANTIARITMIK

PROPRANOLOL (ANTIHIPERTENZIV)
PETIDIN (NARKOTIKI ANALGETIK

METABOLIZAM LEKOVA
EKSTRAHEPATINI MIKROZOMNI ENZIMI
(OKSIDACIJA, KONJUGACIJA)

HEPATINI MIKROZOMNI ENZIMI

(OKSIDACIJA, KONJUGACIJA)

HEPATINI NEMIKROZOMNI ENZIMI

(ACETILOVANJE, SULFONOVANJE,
ALKOHOL/ALDEHID DEHIDROGENAZE,
HIDROLIZE, OX/RED)

ENZIMI
REAKCIJE I FAZE

REAKCIJE II FAZE

CITOHROM P-450
FLAVIN
MONOOKSIGENAZE
PEROKSIDAZE
MONOAMINOOKSIDAZE
ALKOHOL
DEHIDROGENAZE
ALDEHID
DEHIDROGENAZE
ALDO-KETO REDUKTAZE
KSANTIN
DEHIDROGENAZE
ALDEHID OKSIDAZE

UDP GLUKURONIL
TRANSFERAZE
N-ACETIL TRANSFERAZE
GSH-S-TRANSFERAZE
ACIL-CoA GLICIN
TRANSFERAZE
SULFOTRANSFERAZE
TRANSMETILAZE

CITOHROM PP-450
smeten u endoplazmatinom retikulumu (jetra i druge elije)
elektron transportni sistem - oksidacija, monooksigenaze
hem protein + flavoprotein
sposoban za oksidaciju mnogih razliitih ksenobiotika
Cystein
S

N
Fe3+

CHEMICAL REVIEWS
Volume 104, Issue 9 (September 8, 2004)
3947-3980 Mechanism of Oxidation Reactions Catalyzed by Cytochrome P450 Enzymes
Bernard Meunier, Samul P. de Visser, and Sason Shaik
<http://dx.doi.org/10.1021/cr020443g>http://dx.doi.org/10.1021/cr020443g

NADPH

O2

H2O
SOH

NADPHCYP450
reduktaza

P450

NADP+
CYP NOMENKLATURA
FAMILIJE - CYP + ARAPSKI BROJ, NPR. CYP1)
SUBFAMILIJA NPR. CYP1A
SUBFAMILIJA DODATNI ARAPSKI BROJ KADA JE
IDENTIFIKOVANO VIE OD JEDNE SUBFAMILIJE,
NPR. CYP1A2

CITOHROM P-450

ALIFATINA HIDROKSILACIJA
AROMATINA HIDROKSILACIJA
DEALKILOVANJE (N-, O- i S-)
N-OKSIDACIJA I S-OKSIDACIJA
DEAMINACIJA
DEHALOGENOVANJE

OSTALI (NE CYP-450)

OKSIDACIJE
MAO
ALKOHOL- I ALDEHID-DEHIDROGENAZE
KSANTIN-OKSIDAZE
FMO
HIDROLIZE
KONJUGACIJE

10

METABOLIZAM LEKOVA

REAKCIJE I FAZE
BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA U
POLARNE METABOLITE
mnoge FG uestvuju kao supstrati
osnovni mehanizmi:
OKSIDACIJA, REDUKCIJA I HIDROLIZA
prva faza metabolizma lekova deava se ve u toku apsorpcije leka,
najee pre nego to lek dospe u sistemsku cirkulaciju.

CITOHROM P-450 - glavni enzimski sistem za reakcije I faze

monoaminooksidaza (MAO), alkohol dehidrogenaza, ksantin oksidaza...

PREGLED NAJVANIJIH METABOLIKIH REAKCIJA I FAZE

OKSIDACIJE (BIO-OKSIDACIJE)
OKSIDACIJE ALKOHOLA I ALDEHIDA
- primarni alkoholi
- sekundarni alkoholi (alifatini i ciklini)
- aldehidi
HIDROKSILACIJE (MONOOKSIGENACIJE)
UGLJENIKOV ATOM (C-ATOM)
- oksidacija (hidroksilacija) aromatinih prstenova
- oksidacija olefina
- oksidacija benzilnih, alilnih C-atoma i C-atoma u
-poloaju u odnosu na karbonilnu i imino grupu
- oksidacija alifatinih i aliciklinih C-atoma

11

OKSIDACIJE (BIO-OKSIDACIJE)

nastavak....

OKSIDACIJE KOJE UKLJUUJU UGLJENIK-HETEROATOM SISTEM

UGLJENIK-AZOT (C-N) alifatini i aromatini amini;
REAKCIJE OKSIDACIJE BEZ CEPANJA C-N VEZE
(proizvodi: hidroksilamin, oksim, nitronijum jon, imino, nitrozo i nitro gr.)
REAKCIJE SA CEPANJEM C-N VEZE:
OKSIDATIVNE N-DEALKILACIJE /terc. amini, supstit.amidi.../
OKSIDATIVNE DEAMINACIJE /prim. amini/
UGLJENIK-KISEONIK (C-O)
REAKCIJE OKSIDACIJE UZ CEPANJE C-O VEZE /O-DEALKILACIJE/
(etri u alkohole + aldehide)
UGLJENIK-SUMPOR (C-S)
REAKCIJE OKSIDACIJE BEZ CEPANJA C-S VEZE ILI S-OKSIDACIJE
(sulfidi u sulfokside i sulfone, tioli u disulfide i sulfonske kiseline)
REAKCIJEOKSIDACIJE UZ CEPANJE C-S VEZA ILI S-DEALKILACIJE
( tioetri u tiole i aldehide)

OSTALE OKSIDACIJE

- aromatizacije steroidnih hormona

BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA OKSIDACIJOM

C-OKSIDACIJA
OKSIDACIJA ALIFATI
ALIFATINIH I ALICIKLI
ALICIKLINIH C ATOMA
CH2

CH3

oksidacija
CH3(CH2)14CH3
heksadekan

CH2

CH2OH

CH3(CH2)14CH2OH
heksadekanol
oksidacija

CH3(CH2)14COOH
palmitinska kiselina

OMEGA ()-HIDROKSILACIJA

12

PRIMER: C OKSIDACIJA /
/, -1

-1

C-OKSIDACIJA
PRIMERI: OMEGA ()-HIDROKSILACIJA
C3H7

oksidacija
C3H7
CH3-CH2-CH2-CH-COOH

valproinska kiselina

HO-CH2-CH2-CH2-CH-COOH

5-HIDROKSI....
GLUKURONIDACIJA,
OKSIDAC.

C3H7
CH3-CH-CH2-CH-COOH

4-HIDROKSI....

OH

1
O

CH3
CH-CH2-CH2-CH3

HN
C2H3
O

pentobarbiton

OH
cis

trans
OH

13

C-OKSIDACIJA

OKSIDACIJA BENZILNOG C ATOMA

CH3

CH2OH

COOH

OKSIDACIJA ALILNOG C ATOMA

O

CH3
HN
O

O-glukuronid

CH3
HN

CH3

OH

CH3

keton

heksobarbiton

C-OKSIDACIJA
PRIMER: OKSIDACIJA BENZILNIH I ALILNIH C-ATOMA

1 BENZILNI I
3 ALILNA POLOAJA

9-TETRAHIDROKANABINOL

14

C-OKSIDACIJA

OKSIDACIJA C ATOMA U ODNOSU NA

KARBONILNU I IMINO GRUPU
CH 3

CH 3
O

OH

OH
N

DIAZEPAM

3-HIDROKSI DIAZEPAM

OKSAZEPAM (AKT. METAB.)

C-OKSIDACIJA

OKSIDACIJA OLEFINA

CONH2

karbamazepin

CONH2

HO OH

CONH2

akt. metabolit
OKSIRAN
stabilniji od arenoksida

DIOL

15

C-OKSIDACIJA

AROMATINA HIDROKSILACIJA
HIDROKSILNA GRUPA koja zamenjuje vodonik u aromatinom prstenu
potie od MOLEKULSKOG KISEONIKA, a NE OD VODE.

ArH + NADPH + O2 + H+ ArOH + NADP++H2O

OH

oksepin

OH
O
OH

benzen

arenoksid

dihidrodiol

KLASINI PRIMER OKSIDACIJE

AROMATINOG PRSTENA JE
OKSIDACIJA BENZENA U FENOL

OH

fenol

C-OKSIDACIJA
OPTE PRAVILO:
REAKCIJE AROMATINE HIDROKSILACIJE SE LAKO DEAVAJU U AKTIVIRANIM
AROMATINIM PRSTENOVIMA /KOJI SADRE EDG - BOGATI ELEKTRONIMA/,
DOK SU DEAKTIVIRANI AROMATINI PRSTENOVI /KOJI SADRE EAG
-Cl, -N+R3, COOH, SO2NHR/ SLABO REAKTIVNI ILI REZISTENTNI PREMA OKSID.

Klonidin

probenecid

16

C-OKSIDACIJA

EDG

EAG

FAVORIZOVANA
HIDROKSILACIJA

INHIBIRANA
HIDROKSILACIJA

C-OKSIDACIJA: AROMATI
AROMATINA HIDROKSILACIJA

NH2

O
HN
O

CH2 -CH-CH3

CH2 CH3

N
O
H
fenobarbiton
CH3

amfetamin
p-poloaj

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

TETRAHIDRODIBENZODIOKSIN

diazepam

NEMA OKSIDACIJE!

17

OKSIDACIJA HETEROATOMA

N-OKSIDACIJA

METABOLIKA BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA KOJI SADRE AZOT

UKLJUUJE N-OKSIDACIONE REAKCIJE, U KOJIMA NE DOLAZI
DO CEPANJA VEZE C-N, ALI I ONE U KOJIMA SE TA VEZA RASKIDA.

DO RASKIDANJA VEZE NE DOLAZI KOD PRIMARNIH AROMATINIH I

HETEROCIKLINIH AROMATINIH JEDINJENJA S AZOTOM,
A OBINO SE RASKIDA KOD ALIFATINIH AMINA
I N-ALKILARILAMINA S VODONIKOM NA -UGLJENIKOVOM ATOMU.

N-OKSIDACIJA

O
C

OH

oksim

nitronijum-jon

imino grupa

N
O

nitrozo grupa

nitro grupa

N-OKSIDACIJOM 1o i 2o ALIFATINIH AMINA NASTAJU

N-HIDROKSILAMINI, OKSIMI, NITRONIJUM-JONI,
IMINO-JEDINJENJA, NITROZO- I NITRO-PROIZVODI.

18

N-OKSIDACIJA

OKSIDACIJA PRIMARNIH ALIFATINIH AMINA

R-CH2-NH2

R-CH2-NHOH

R-CH=N-OH

primarni amin

hidroksilamin

oksim

OKSIDACIJA PRIMARNIH AROMATINIH AMINA

(N-ARIL- HIDROKSILAMINI)
NH2

NHOH

SO2NH2

SO2NH2

sulfanilamid

p-hidroksiaminofenilsulfonamid

Oksidacija sekundarnih amina - hidroksilamini, a zatim N-oksidi

Oksidacija tercijarnih amina - N-oksidi, koji se mogu dealkilovati ili redukovati

N-OKSIDACIJA

OKSIDATIVNA BIOTRANSFORMACIJA TERC. AMINA

R3

R1
R3

N:
R2

R2

R1

R1

N:

R2
A = terc. amini, dealkilovanje
B = terc.amini, N-oksidacija
C = N-oksid, redukcija i dealkilovanje
D = N-oksid, redukcija

19

N-OKSIDACIJA

3o ALIFATINI AMINI: N-OKSIDI

Cl

Cl
N

N
O

hlorfeniramin

N-OKSIDACIJA
METABOLIKA OKSIDACIJA NA sp2 AZOTU

ZWITTER-ION

IMIN-OKSID

20

OKSIDACIJA C-HETEROATOM (N, O, S)

OKSIDACIJ
A C ATOMA
OKSIDACIJA
oksidativna dealkilacija i oksidativna deaminacija
OKSIDACIJA C-N (N-DEALKILACIJA)

R1-N-C
R2
3oamin

O H

R1-N-C
R2
karbinolamin

sp.

R-NH + C=O
R2
2oamin

aldehid, keton

Svi amini sa C-H vezama podleu C hidroksilaciji.

Male alkil grupe, najlake prva.

OKSIDATIVNA N-DEALKILACIJA

21

PRIMERI: OKSIDATIVNA N-DEALKILACIJA

N
CH2-CH2-CH2-N

CH3

CH2-CH2-CH2-N

CH3

imipramin

CH3

CH2-CH2-CH2-N

desipramin (akt. met.)

N C

CH3

N C

H
N C

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

bisdemetil imipramin
COOH

CH2OH

CH3

N C CH3

OH

CH3
O-CH2-CH-CH2-NH-CH
CH3

1o amin

propranolol 2o amin

OKSIDATIVNA DEAMINACIJA
1o AMINI - REAKCIJA METABOLIKE DEAMINACIJE
(NASTAJU ALDEHIDI ILI KETONI)
ENZIMI: MONOAMINOOKSIDAZE (MAO) I DIAMINOOKSIDAZE (DAO)

O H

-C

NH3 + C=O

-C

NH2

NH2

PRIMER: DEAMINACIJA NORADRENALINA (NOREPINEFRINA)

OH

OH
CH

CH

CH2-NH2

CHO
+ NH3

MAO

HO

HO
OH

OH

22

DEALKILACIJA ILI DEAMINACIJA ?

DEAMINACIJA

DEALKILACIJA-

ALDEHID

1OAMIN

OH

CH3
O-CH2-CH-CH2-NH-CH
CH3

OKSIDACIJA CC-O (O(O-DEALKILACIJA)

O H

R-O-C

R-OH + C=O

R-O-C

HN-C-CH3

HN-C-CH3

+ CH3-C
O-CH2-CH3

fenacetin

OH

paracetamol

aldehid
keton

alkohol
fenol

hemiacetal

CH3O

CH3O

CH2

NH2
N

CH3O

trimetoprim

NH2
3-O-demetil
metabolit

23

O-DEALKILACIJA

HO

CH3O

HCHO

NCH3

NCH3

HO

HO

Morphine
morfin

Codeine
kodein

PRIMER: OO-DEMETILOVANJE
DEMETILOVANJE

S-DEALKILACIJA

OKSIDACIJA CC-S (S-DEMETILACIJA)

S

RETKO!

CH3

SH

N
N

6-metiltiopurin
O

C2H5
S

H
Tiopental

HCHO

6-merkaptopurin

CH3
CH-CH2-CH2-CH3

HN

CH-CH2-CH2-CH3

HN

O
DESULFURACIJA

CH3

C2H5
N

H
Pentobarbital

24

S-OKSIDACIJA
O

sulfid

sulfoksid

O
sulfon

O
S

Cl

Cl

HLORPROMAZIN

O
S
Cl

N
N

PRIMER: S-OKSIDACIJA

S
CH3

Tioridazin

CH3

CH3

Sulfoksid

Sulfon

CH3
N

CH3

O
R

Mezoridazin

CH3

Sulforidazin

25

REAKCIJE REDUKCIJE (BIOREDUKCIJE)

REDUKCIJE KARBONILNE GRUPE
redukcija aldehida u 1o alkohole
redukcija ketona u 2o alkohole
oksidacije i redukcije steroidnih hormona
REDUKCIJE GRUPA SA AZOTOM
redukcije nitro grupe (alifatine i aromatine)
redukcija azo-grupe (-N=N-)
redukcija azido-grupe (N3)
redukcija N-oksida
REDUKCIJA OSTALIH GRUPA
redukcija disulfidne grupe
redukcija sulfoksida u sulfid
REDUKTIVNA I OKSIDATIVNA DEHALOGENACIJA
reduktivna - zamena atoma halogena vodonikom i uklanjanje 2
halogena uz nastajanje = veze
oksidativna - zamena halogena i vodonika kiseonikom
(nastajanje acilhalogenida ili aldehida, zavisno od strukture)

BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA
REDUKCIJOM
VAAN METABOLIKI PUT ZA NEKOLIKO GRUPA JEDINJENJA:
- ALDEHIDI I KETONI
- ALKENI
- AZO JEDINJENJA i NITRODERIVATI
- HALOGENOVANI KSENOBIOTICI

REDUKCIJA ALDEHIDA I KETONA

O

O
C

CH2OH

OH

R
R=-H, -Cl, -NO2, -OCH3

26

PRIMER: REDUKCIJA KETONA

REDUKCIJA ALKENA
C

REDUKCIJA AZO JEDINJENJA

R1-N=N-R2

R1-NH-NH-R2

AROMATINO AZO JEDINJENJE

R1-NH2+ R2-NH2

NH

NH

HIDRAZO JEDINJENJE

27

METABOLIKA REDUKCIJA AZO GRUPE

PRIMER: METABOLIKA REDUKCIJA AZO GRUPE

bakterijske reduktaze
u crevima

OLSALAZIN

5-AMINOSALICILNA KISELINA
AKTIVNI METABOLIT

28

REDUKCIJA AZIDO
JEDINJENJA

R
N

ZIDOVUDIN /antivirotik (AIDS)/

3-Azido-3-deoksitimidin

O
CH3

HN

HO

CH3

HN

HO

O
O

- N2
N3

N3
NH
2

REDUKCIJA NITRO JEDINJENJA

R-NO2

R-NH2

AROMATINA NITRO JEDINJENJA REDUKUJU SE DO AMINA

(PREKO NITROZO- I HIDROKSIAMINO-INTERMEDIJERA
NO2

nitrobenzen

NO

nitrozobenzen

NH-OH

fenilhidroksilamin

NH2

anilin

29

PRIMERI:

O2N

NHCOCHCl2

C
H

CH2OH

H 2N

OH

NHCOCHCl2

C
H

CH2OH

OH

hloramfenikol

H
N

H2N

O2N

H
N

Cl

Cl

KLONAZEPAM

OSTALE REDUKCIJE: - REDUKCIJA N-OKSIDA

- REDUKCIJA SULFOKSIDA

Metabolika
redukcija

SULINDAK

AKTIVNI METABOLIT

PRIMER: REDUKCIJA SULFOKSIDA

30

REAKCIJE HIDROLIZE
SUPSTRATI KOJI PODLEU HIDROLIZI:
ESTRI KARBOKSILNIH KISELINA,TIOESTRI,
ESTRI FOSFORNE KISELINE,
AMIDI /1O,2O I 3O AMIDI, LAKTAMI, UREIDI, HIDRAZIDI /

ENZIMI
HIDROLIZA ESTARA ENZIMI ESTERAZE
HIDROLIZA AMIDA ENZIMI AMIDAZE

HIDROLITIKA RAZGRADNJA
LEKOVA TIPA ESTARA
VAAN METABOLIKI PROCES: - SMANJENJE BIOLOKE AKTIVNOSTI,

- PREVOENJE SLABIJE AKTIVNIH

(ILI NEAKTIVNIH) OBLIKA LEKOVA
(PRODRUG) U AKTIVNE OBLIKE

R1-CO-OR2

R1-CO-OH

HO-R2

ENZIMSKI KATALIZOVANA HIDROLIZA ESTARA JE SLINA

HIDROLIZI U ALKALNOJ SREDINI.

31

MEHANIZAM
HIDROLIZE

REAKCIJE HIDROLIZE
O

O
R1

R2

R1

OH

R2 OH

COOH

COOH
O
C

CH3

OH

O
Aspirin

HO

CH3

Salicilna kiselina

siretna kiselina

Primeri: PROKAIN, ASPIRIN, BENZOKAIN, SALOL, ESTRADIOLBENZOAT

HIDROKORTIZON ACETAT, PIVAMPICILIN
HIDROLAZE
ESTERAZE (RAZLIKUJU SE PO AKTIVNOSTI I PO SPECIFINOSTI PREMA SUPSTRATIMA)

VELIKI BROJ LEKOVA TIPA ESTARA I AMIDA BIOTRANSFORMIE SE

ENZIMSKOM ILI NEENZIMSKOM HIDROLIZOM.

32

HIDROLITIKA RAZGRADNJA
LEKOVA TIPA AMIDA
PRIMARNI, SEKUNDARNI I TERCIJARNI AMIDI,
LAKTAMI, UREIDI, HIDRAZIDI
HIDROLIZA C-N VEZE (SPORIJA OD HIDROLIZE C-O)

O
R1

O
NH

R2

R1

OH

R2 NH2

CIKLINI AMIDI I IMIDI SU RAZLIITO STABILNI IN VIVO

BRZINA HIDROLIZE ZAVISI OD ELEKTRONSKIH I STERNIH FAKTORA
PRIMERI:

LIDOKAIN, PROKAINAMID, HLORAMFENIKOL,

SALICILAMID, SULFACETAMID, ACETANILID, IZONIAZID

REAKCIJE HIDROLIZE
PRIMERI
O

CH3

AMIDAZE

CH3

N
H

Spora hidroliza

O
C

H2N

OH

Prokainamid
CH3
O
C

N
O

H2N

H2N

ESTERAZE

CH3

Brza hidroliza

Prokain

33

CONHNH2

N
CH3
CH2CH3

IZONIAZID
HIDRAZID 4-PIRIDINKARBOKSILNE KIS.
HIDRAZID IZONIKOTINSKE KISELINE

NH-CO-CH2N
CH2CH3
CH3

LIDOKAIN
2-(dietilamino)-n-(2,6-dimetilfenil)acetamid

METABOLIZAM LEKOVA

REAKCIJE II FAZE
DETOKSIKACIJA

KONJUGACIJA
LEK ili
METABOLIT
I FAZE

GLUKURONSKA
KISELINA, GLICIN,
SULFAT, GLUTATION...

* lat. conjugare ujediniti, zdruiti

34

REAKCIJE II FAZE BIOTRANSFORMACIJE

(KONJUGACIJE)
REAKCIJA

AGENS

FUNKCIONALNA GRUPA

GLUKURONIDACIJA

glukuronska
kiselina

-OH (fenolna, alkoholna), COOH

(aromatina, alifatina), -NH2
(aromatina, sulfonamidska)

SULFOKONJUGACIJA

sulfat

-OH (fenolna, alkoholna),

-NH2 (aromat. amini)

METILOVANJE

-CH3 grupa
(metionin)

-NH2, -NH, -OH, -SH

ACETILOVANJE

siretna kiselina

-NH2 (u aminima, hidrazinima i

aminokiselinama)

SINTEZA
MERKAPTURNIH
KISELINA

cistein,
glutation

-supstitucija H, F, Cl, Br, NO2,

u alifatinim i aromatinim
ugljovodonicima

SINTEZA HIPURNE
KISELINE

glicin

-COOH (aromatina)

ENZIMI TRANSFERAZE

REAKCIJE KONJUGACIJE

GLUKURONIDACIJA
pKa oko 4

HOOC

NAJUESTALIJA
i NAJVANIJA

HO

LEK

HO

OH

O - ESTARSKI GLUKURONIDI,

O - ETARSKI GLUKURONIDI,

N - GLUKURONIDI
S GLUKURONIDI
C - GLUKURONIDI

35

KONJUGACIJA SA GLUKURONSKOM KISELINOM

KARAKTERISTINA ZA SUPSTANCE KOJE U STRUKTURI SADRE:
OH grupu /fenolnu, enolnu, alkoholnu (1o, 2o i 3o),
hidroksilnu grupu u ugljenim hidratima/,
karboksilnu grupu u aromatinim i alifatinim strukturama
amino i imino grupu u alifatinim, aromatinim i heterociklinim
strukturama
sulfhidrilnu grupu
Glavni enzim GLUKURONIL-TRANSFERAZA /unutar mikrozoma/

1) Sinteza aktivnog koenzima

2) Transfer glukuronske kiseline na supstrat

-D-UDPGK
X R
HO
OH
OH

O
OH
OH

glukoza
Glucose

CO2H
O
OH
OH

O
OH

O
N
O

O N

CO2H X
O
OH
OH

OH

UDP-glukuronat
UDP-Glucuronate
HO

Aktivni koenzim

OH

-glukuronid

Uridin-5`-difosfo--D-glukuronska kiselina (-D-UDPGK) - koenzim donor,

posrednici (enzimi katalizatori) - glukuronil-transferaze (identifikovano 15 razliitih)

RXH: ksenobiotik / metabolit 1 faze

GLUKURONIDACIJA JEDNE FG JE DOVOLJNA DA SE OBEZBEDI EFIKASNA
EKSKRECIJA KONJUGATA, DIGLUKURONIDACIJA SE NE JAVLJA !!!

36

KONJUGATI
MANJE TOKSINI I
HIDROSOLUBILNIJI OD LEKA

MNOGI KSENOBIOTICI SU LIPOSOLUBILNI

(REAPSORPCIJA U BUBRENIM TUBULIMA)

LIPOSOLUBILNI BENZEN

HIDROFILNI KONJUGAT
KONJUGACIJA

OH
COOH
[O]

HO

HO
OH

FENOL (pKa 10)

BENZEN

FENILGLUKURONID (pKa 3,4)

pH 7,4
0,25% jonizovan

COOH

HO

C-GLUKURONID

C4H9

pH 7,4
99,9% jonizovan

C4H9

C4H9

HO

OH
C4H9

C-glukuronid fenilbutazona

HOOC

O
Glu

H3C

OH
oksifenbutazon

HO
H3C

N
fenilbutazon

HO

N
N

HO
HO

OH
O

HO
H 3C

O-GLUKUR.

N
N

O
N

-hidroksifenilbutazon
O

O
H 3C
OH

OH

N
N

PRIMER: METABOLIZAM FENILBUTAZONA

37

N-DEMETILOVANJE

orto-hinon

N CH3
H

HO

MORFIN-6-GLUKURONID
(aktivan metabolit)

HO

2,3-katehol

HO

minimalno

H OH

MORFIN-3-GLUKURONID
(glavni metabolit, neaktivan)

PRIMER: METABOLIZAM MORFINA

PRIMERI:

morfin

I faza

II faza

diazepam

38

SULFOKONJUGACIJA
ALTERNATIVNI METABOLIKI PUT GLUKURONIDACIJI
DOMINIRA KOD NISKIH KONCENTRACIJA KSENOBIOTIKA
MALIH JEDNOSTAVNIH HEMIJSKIH STRUKTURA,
/glukuronidacija - hem. sloenije supstance, u veim koncentrac./
RASPOLOIVOST SULFATA U ORGANIZMU JE RELATIVNO
MALA I OGRANIENA
AKTIVNI OBLIK 3-FOSFOADENOZIN-5-FOSFOSULFAT (PAPS)
ENZIMI SULFOTRANSFERAZE
/u citoplazmi jetre i ekstrahepatikim tkivima/
KATALIZUJU PRENOS SULFATNE GRUPE NA HIDROKSILNE I
AMINO GRUPE SUPSTRATA
TRANSFORMACIJA U ORGANSKE MONOESTRE SUMPORNE
KISELINE LAKO IZLUIVANJE i POTPUNI GUBITAK
FARMAKOLOKOG DEJSTVA KONJUGOVANOG LEKA

O
R O S OH
O

R OH

1) Sinteza aktivnog koenzima

2) Transfer sulfata na supstrat
NH2

ATP

HO

N
O
O N
5
O S O P
N
O
O
OH

O
S
O O

HO3P

OH

PAPS

3-fosfo adenozinadenozin-5-fosfosulfat
(PAPS)

39

PRIMER: SULFOKONJUGACIJA i GLUKURONIDACIJA

CH3 OH
OO
O
Na

O
S

HO

COO
Na
OH
OH

Estriol-3-sulfat-16-glukuronid

Konjugovanje steroidnih struktura sa sulfatima

O

C
HN

HN

CH3

C
CH3

HN

CH3

OH
Paracetamol

OSO3

C6H9O6

O-sulfat

O-glukuronid

PARACETAMOL N-(4-hidroksifenil)acetamid

CH3
R

CH3

CH3
R

NH

N-OH

hidroksilamin

-SO42-

CH3
R

N-OSO3sulfatni
konjugat

CH3
R

+
nitrenijum jon

MEHANIZAM TOKSINOSTI AROMATINIH AMINA

40

KONJUGACIJE SA
AMINOKISELINAMA

UESTVUJU UGLAVNOM AROMATINE KARBOKSILNE GRUPE,

KOJE SA AMINO GRUPAMA AMINOKISELINA GRADE AMIDNE VEZE

GLICIN
O

OH

O
HO

+ H2N

H
N

COOH

Benzoeva
kiselina

Glicin

Hipurna kiselina

NAJEE - GLICIN, CISTEIN, GLUTAMINSKA KISELINA I METIONIN

NETO REE - ARGININ I SERIN

KONJUGACIJE SA AMINOKISELINAMA

Ograniena raspoloivost aminokiselina

Supstrat: uglavnom aromatine karboksilne grupe (amidske veze)
Glukuronidacija je kompetitivan proces
Ne konvertuju se u koenzime, prethodna aktivacija supstrata !

ATP
CH2COOH

CoA-SH
CH2COAMP

Acil-CoA kompleks

COOH
NH2-CH-R
R=-H glicin
R=-CH2CH2COOH glutamin

CH2CO-S-CoA

COOH

CoA-SH

CH2CO-NH-CH-R
konjugat

41

PRIMER:

hidroliza
I faza

II faza

KONJUGAT SALICILNE
KISELINE SA GLICINOM

KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM
(SINTEZA MERKAPTURNIH KISELINA)
NUKLEOFIL

GLUTAMINSKA
KISELINA
CISTEIN
GLICIN

GLUTATION

42

KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM:
DETOKSIKACIJA
O

OH
OH

Glutation-S-

Glutation-Stransferaza

NH2 O
O

HN
N
H

OH
S

C
H2

OH

Urin

OH

METILOVANJE
PRENOS (TRANSFER) METIL GRUPE SA S-ADENOZILMETIONINA (SAM)
UZ UEE ENZIMA METILTRANSFERAZA

-metildopa

COMT = katehol-O-metiltransferaza

43

REAKCIJE METILOVANJA

Ar-OH

metiltransferaza

Ar-O-CH3

SAM
metiltransferaza

R-SH

R-S-CH3

SAM

metiltransferaza

R2NH

R2N-CH3

SAM
E - metiltransferaza
R

R
N

N+

S-adenozilmetionin

CH3
N-METIL, O-METIL ILI S-METIL METABOLITI

REAKCIJE METILOVANJA

VANE ZA METABOLIZAM ENDOGENIH SUPSTANCI (KATEHOLAMINA)

O-METILOVANJE ADRENALINA I NORADRENALINA

STVARANJE INAKTIVNIH METABOLITA
COMT- selektivno O-metilovanje samo fenolne grupe na pol.3
OH

OH
H

HO

HO

NH2

CH3

HO

HO

adrenalin

noradrenalin

NIKADA DIMETILOVANJE !

44

Izoproterenol
Dobar supstrat za COMT
podlee O-metilovanju

terbutalin
nije supstrat za COMT
ne podlee O-metilovanju

REAKCIJE ACETILOVANJA
GLAVNI METABOLIKI PROCES INAKTIVACIJE MNOGIH
KSENOBIOTIKA KOJI SADRE Ar-NH2 ILI NHNH2 GRUPE
(npr. IZONIAZID, SULFONAMIDI, p-AMINOSALICILNA KISELINA)

ACETILOVANJE AMINO GRUPE JE EST KONJUGACIONI PROCES

reakcije acetilovanja OH i SH grupa nisu uobiajene
AMINOGRUPE KOJE SE ACETILUJU MOGU SE RAZVRSTATI U
NEKOLIKO PODGRUPA:
AROMATINE, Ar-NH2
ALIFATINE, R-NH2
-AMINO, R-CH(COOH)NH2
HIDRAZINO i HIDRAZIDO, R-NHNH2 i R-CO-NHNH2
SULFONAMIDO, Ar-SO2NH2

TRANSFER ACETIL GRUPE

ENZIM N-ACETILTRANSFERAZA
KOFAKTOR ACETILKOENZIM A (DONOR ACETIL GRUPE)
AKCEPTOR ACETIL GRUPE 1o AMINO GRUPA

45

ACETILOVANJE
N -ACETIL TRANSFERAZA i ACETIL CoA

ACETIL-CoA
N-acetiltransferaza

ACETILOVANJE
O
C
O
C

NHNH2

NHNH
C

CH3

COOH
O
Hidroliza

C
H3C

N
Izoniazid

+
NHNH2

Acetilhidrazin

N
N-Acetilizoniazid

N
Izonikotinska kiselina

N-oksidacija
Citohrom P-450

Oteenje jetre

Kovalentne
veze

O
H3C

O
, H3C

Reaktivni intermedijeri

ACETILACIONI POLIMORFIZAM !
Bioloko poluvreme: 45-80 min, 140-180 min

46

STABILNOST LEKOVA
BRZINA HIDROLITIKE RAZGRADNJE:
ELEKTRONSKI I
STERNI FAKTORI

Kombinovani sterni i elektronski efekt

POVEANJE HEMIJSKE I METABOLIKE STABILNOSTI
LIDOKAIN

CH3
O
H2N

C
O

N
H

CH2CH2NEt2

PROKAIN

CH2NEt2

CH3

orto metil grupe - sterne smetnje

amid mnogo stabilniji od estra
(elektronski efekt)
produeno delovanje

lokalni anestetik
osetljiv na esteraze
kratko delovanje

STERNI I ELEKTRONSKI FAKTORI

STABILNOST LEKOVA
BLOKATORI METABOLIZMA
OBRAZLOENJE

Metabolizam lekova se esto deava na specifinim poloajima.

Uvoenje grupa u osetljive poloaje da bi se spreila reakcija
Poveanje metabolike stabilnosti i biolokog poluvremena
Me

O
C

Me

Me
O

Me

Me

O
Me

Me

Megestrol
Acetate

C
O

H
H

Me

H
H

6
Me

Metabolism
Blocked

Metabolic
Oxidation
Oralni kontraceptiv
kratako biolokopoluvreme

47

STABILNOST LEKOVA
UKLANJANJE/ZAMENA OSETLJIVIH METABOLIKIH GRUPA

ZAMENA SA METABOLIKI STABILNIJOM GRUPOM

-CH3 sa -Cl

osetljiva grupa
Me

neosetljiva, metaboliki stabilna

O
S NH C NH CH2CH2CH2CH3
O
O

O
S NH C NH CH2CH2CH3
O
O

Cl

TOLBUTAMIDE
Metabolism

Metabolism

HOOC

O
S NH C NH CH2CH2CH2CH3
O
O

BRZA EKSKRECIJA KRATAK POLUIVOT

STABILNOST LEKOVA
SHIFTING OSETLJIVIH METABOLIKIH GRUPA

neosetljiva

SALBUTAMOL

OH

osetljiva
grupa

HO
OH

HO

Shift
Group

Me

CHCH2

NH

Me
Me

H
HO

OH
C

CH2

Me
NH C

Salbutamol

Catechol
O-Methyl
Transferase

Me
Me

Catechol
O-Methyl
Transferase

MeO
OH
HO

CHCH2

Me
NH

Me
Me

Inactive

48

STABILNOST LEKOVA
UVOENJE OSETLJIVIH METABOLIKIH GRUPA
OBRAZLOENJE

koristi se za smanjenje metabolike stabilnost i poluivota leka

kod lekova koji se veoma dugo zadravaju u telu i
dovode do neeljenih efekata
uvoenje grupa za koje se zna da su podlone I ili II fazi
metabolikih reakcija

SO2Me

SO2Me
Cl

Cl

CH2OH

L787257

L791456

Resistant to metabolism
Excessively long half life

CH3

Metabolically
susceptible

CO2H

ANTI-ARTRITISNI AGENS

STABILNOST LEKOVA
UVOENJE OSETLJIVIH METABOLIKIH GRUPA
PRIMER: ANTIASTMATIK
O

N
NC

O
OH

4 3
O

N N
N

Me
Me

Cromakalim

CO2Et

Me

Me
N

N
OH

4 3

Me

Me

N
O
HO

SO2

OH
Me

labile

UK143220

Me

UK157147

labile

dovodi do neeljenih kardiovaskularnih efekata, kada dospe u krvotok

uvode se metaboliki nestabilne grupe, tako da se jedinjenje brzo metabolie

49

STEREOHEMIJSKI ASPEKTI
METABOLIZMA LEKOVA
MOLEKULI LEKOVA + BIOMOLEKULI = BIOLOKI ODGOVOR

BIOMOLEKULI - HIRALNI /PRAVE RAZLIKU IZMEU IZOMERA

MOLEKULA LEKA /IZOMERI - JEDNAKO AKTIVNI, SAMO JEDAN
IZOMER JE AKTIVAN ILI JEDAN IZOMER DELUJE KAO ANTAGONIST
DRUGOM

STEREOHEMIJSKI FAKTORI IMAJU ZNAAJNU ULOGU U

METABOLIZMU LEKOVA JER SU U ORGANIZMU UVEK PRISUTNI
ASIMETRINI MOLEKULI, A NE NJIHOVE RACEMSKE SMESE.
SMESE.

KADA OPTIKI AKTIVAN MAKROMOLEKUL (NPR. ENZIM) REAGUJE SA

RACEMSKOM SMESOM NEKOG HIRALNOG LEKA NASTAJU DVA
RAZLIITA KOMPLEKSA KOJA IMAJU RAZLIITE FIZIKE, HEMIJSKE
OSOBINE, A SAMIM TIM I RAZLIITU BIOLOKU AKTIVNOST

KONCEPT: TRI MESTA

VEZIVANJA

STEREOHEMIJSKI ASPEKTI
METABOLIZMA LEKOVA

SLUAJEVI KADA JE SAMO JEDAN ENANTIOMER LEK,

A HIRALNI LEKOVI SE PRIMENJUJU KAO RACEMSKE SMESE

VELIKI BROJ LEKOVA DELUJE SAMO PREKO JEDNOG IZOMERA,

ALI SE U TERAPIJI PRIMENJUJU U OBLIKU RACEMATA
(npr. KOD -ADRENERGIKIH BLOKATORA DELUJU LEVOAKTIVNI
IZOMERI) JER SE IZOMERI TEKO RAZDVAJAJU.

RACEMAT TREBA DAVATI U SLUAJEVIMA KADA IZMEU DVA

IZOMERA POSTOJE SAMO KVANTITATIVNE RAZLIKE U
TERAPIJSKOJ AKTIVNOSTI, A MANJE AKTIVAN IZOMER NIJE
ODGOVORAN ZA NEELJENE EFEKTE.

AKO NEELJENE REAKCIJE LEKA IZAZIVA MANJE AKTIVAN

IZOMER (AKO JE NAGLAENA STEREOSELEKTIVNOST) ONDA U
TERAPIJI TREBA PRIMENJIVATI ODGOVARAJUI PREPARAT
IZOMERA, A NE RACEMSKU SMESU.

50

ZNAAJ METABOLIZMA LEKOVA

CH2

PRIMER:

CH

C
HO

CH3

CH
CH3

CH3

S-ibuprofen

AKTIVAN

METABOLIKA
INTERKONVERZIJA
CH2

O
C
HO

CH3
CH
CH3

CH
CH3

R-ibuprofen

NEAKTIVAN

OPTIKA IZOMERIJA I BIOLOKA AKTIVNOST

PREMA PRELOG-u RAZLIKUJU SE DVA OSNOVNA TIPA

STEREOSPECIFINOSTI, ODN. STEREOSELEKTIVNOSTI:
STEREOSELEKTIVNOST SUPSTRATA (LEKA)
KADA SE DVA STEREOIZOMERA JEDNOG ASIMETRINOG
SUPSTRATA (LEKA) METABOLIU RAZLIITIM BRZINAMA
(AMFETAMIN I SLINA JEDINJENJA...)
STEREOSELEKTIVNOST PROIZVODA (METABOLITA)
KADA SE ASIMETRINI CENTAR STVARA TOKOM PROCESA
METABOLIZMA, PA SE RAZLIITIM BRZINAMA MOGU FORMIRATI
DVA MOGUA STEREOIZOMERA (VELIKI BROJ RAZLIITIH
REAKCIJA REDUKCIJE)

51

PRIMER: STEREOSELEKTIVNOST PROIZVODA

S(-)-izomer /aktivniji/
Podlee aromatinoj
hidroksilaciji u poloaju 7

*
VARFARIN-Na

R(+)-enantiomer /manje aktivan/

keto grupa se redukuje u sek. alkoholnu, nastaje novi
asimetrini centar u metabolitu (R,S)
predominantno nastaje jedan stereoizomerni alkohol
STEREOSELEKTIVNOST

PROIZVODA

glavni metabolit u plazmi

velike razlike u metabolikim profilima dva enantiomera varfarina

PRIMER: REGIOSELEKTIVNOST

O-demetilovanje metoksi grupe u poloaju 4

PAPAVERIN

52

ENZIMSKA HIDROLIZA

STEREOSPECIFINA
SELEKTIVNA ZA ODREENI ORGAN

O
H
N

HN
H3C

PRILOKAIN
oba izomera imaju lokalno anestetiko dejstvo
R(-) izomer - hidrolizuje do toluidina,
koji dovodi do methemoglobinemije
S(+) izomer, ne hidrolizuje, ne dovodi do ovog neeljenog efekta

CH3

KOMPETITIVNI METABOLIZAM R- i S-ETOMIDATA

N

N
N

COOEt
CH3

O
b

P450

Ph
a

COOEt

N
HO

CH3
Ph

esteraze

Ph
N
N
H

N
H

COOH
CH3

Ph

-CO2

N
H

CH3
Ph

CH3
+

COOEt

stereoselektivnost
enantiomeri hipnotika etomidata - metaboliu se
razliitim putevima.
Aktivni R(+)izomer mnogo bre hidrolizuje od S(-)
S(-)izomer mnogo bre hidroksiluje od R(+)

TALIDOMID

TALIDOMID, 2-(2,6-diokso-3-piperidinil)-1H-izoindol-1,3(2H)-dion
BIOLOKI ZNAAJ ENANTIOMERA

S-izomer

R-izomer
EFIKASAN I BEZBEDAN

PROBLEM TOKOM SINTEZE NASTAJANJE SMESE IZOMERA

53

KSENOBIOTICI/LEKOVI
KOJI NE PODLEU METABOLIKIM
REAKCIJAMA
O

VEINA LEKOVA, U RAZLIITOM

STEPENU, PODLEE METABOLIKIM
PROMENAMA U ORGANIZMU.

S
NH

NEKI KSENOBIOTICI (LEKOVI) SE IZ

ORGANIZMA IZLUUJU NEPROMENJENI
(NE METABOLIU SE U STEPENU KOJI SE
MOE DETEKTOVATI)

VEOMA SU POLARNI
VEOMA HIDROSOLUBILNI
IMAJU MALE VREDNOSTI
KOEFICIJENTA RASPODELE (log P)

pKa = 1,6

saharin
1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksid
/o-sulfobenzimid/
VETAKI ZASLAIVA
PRI FIZIOLOKOM pH POTPUNO JONIZOVAN

FAKTORI KOJI UTIU NA

METABOLIZAM LEKOVA
UNUTRA
UNUTRANJI

VRSTA,
GENETIKI FAKTORI (GENET. POLIMORFIZAM)
STAROST,
POL,
HORMONI,
BOLESTI...

SPOLJA
SPOLJANJI
ISHRANA, DIJETA,
RAZNA SREDSTVA ZA UIVANJE (alkohol, duvan...)
FAKTORI OKOLINE-OKRUENJA
(TM, industrijski zagaivai, insekticidi, herbicidi....)

54

REAKCIJE
BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA
(PREGLED PO FUNKCIONALNIM
GRUPAMA)
DOC. DR JASMINA BRBORI

C 2H5

ALKANI

CH3

HIDROKSILACIJA

CH3

C
CH2

ili -1

IN VITRO

C
CH3

CH3

nema reakcije

IN VIVO

nema reakcije

-1 HIDROKSILACIJA
CH3

H2 N

H2C

O
CH2-O-C NH2

CH3

CYP 450

H2 N

H2C

(CH2)2
CH3

O
CH2-O-C NH2

CH2

Izuzeci od pravila

OH

CH3

METABOLIZAM MEPROBAMATA

55

ALKENI
Metabolike reakcije molekula koji sadre alkensku jedinicu (dvostruku vezu) su:
- EPOKSIDACIJA (epoksid-oksiran)
- GRAENJE PEROKSIDA i
- REDUKCIJA
CYP-450

C
oksiran

O2

peroksid

redukcija
R-CH2-CH=CH-CO-S-CoA

R-CH2-CH2-CH2-CO-S-CoA

PRIMER: METABOLIKA OKSIDACIJA = VEZE (GRAENJE

(GRAENJE EPOKSIDA)
EPOKSIDA)
O

N
N

CONH2
KARBAMAZEPIN

CONH2
KARBAMAZEPIN-10,11-EPOKSID

HO

OH

N
CONH2
KARBAMAZEPIN-10,11-DIOL

56

AROMATINI UGLJOVODONICI
AROMATINA HIDROKSILACIJA

benzen

naftalen

antracen

fenantren

OH R

OH

+
OH
CH3

H3C CH2

CH3

H3C CH2

in vitro

IN VIVO

Nema reakcije

(CYP 450)
CH3

OH
CH3

Aromatina hidroksilacija
Aktivni ili neaktivni metaboliti nema pravila

konjugacija sa glukuronskom
kiselinom ili sulfokonjugacija

II faza
konjugacija

HETEROCIKLINI PRSTENOVI
O

sulfid

sulfoksid

O
sulfon

H
X

OH
X

X = N, O, S
R

XH

hidroksilacija
R

N
O
N-oksid

laktam

57

HALOGENOVANI UGLJOVODONICI
OKSIDATIVNA ILI REDUKTIVNA

DEHALOGENACIJA
F Br

nema reakcije

nema reakcije

F C C Cl
F H

IN VITRO
nestabilnost

IN VIVO
nestabilnost

HALOTAN
metabolizam (human)

F3C

Br

P450

F3C

[CF3CBrClOH]
-HBr

Br

F3C

F3C

O
F3C C OH

OH

trifluorosiretna kis.

REAKCIJE OKSIDACIJE I
KONJUGACIJE
sekundarni alkohol

OH

ciklini ugljovodonik
tercijarni alkohol

primarni alkohol

CH2OH

aromatini ugljovodonik

HO

alkohol
dehidrogenaza

R
CH-OH
R1

Cl

ALKOHOLI

R-CH2OH

O
F3C CH2Cl
O

Cl

Cl halotan

HO

R-CHO

alkohol dehidrogenaza

R-COOH

R
C

R1

58

ALKOHOLI
OKSIDACIJA
keton
Ketone

OH

OH

OH

oxidizing agent

OH

HO CH OH
2

HO CH OH
2

oxidizing agent
OH
HO

C OH
O

Carboxylic acid

karboksilna kis

KONJUGACIJA
H3C

CH3

H3C

CH3

CH3

H3C

OH

O SO3H

OH

OH

SULFOKONJUGAT

O
OH
ili
HOOC
OH

H
O

HO
OH

COOH
O
OH

OH

GLUKURONID

HO
H3C

OH

CH3

FENOLI
OH

AROMATINA
Aromatic
HIDROKS.
OH
hydroxylation

OH

OH

CH2
NO2

OKSIDAZE
Oxidase

OH

OH

Methylation
METILOVANJE

CH2

CH2
NO2

OH

NO2

H3C O

OH
OH

OH
CH2
NO2
OH

HIDROKSILACIJA
KONJUGACIJA (GLUKURONIDACIJA i SULFOKONJUGACIJA)
METILOVANJE

59

COMT

PRIMER: METABOLIZAM KATEHOLETILAMINA

ETRI
H

OKSIDATIVNO DEALKILOVANJE

-hidroksilacija

R-O-C

OH
R-O-C

R-OH

aldehid ili keton

CH3CH2O

NHCOCH3

HO

NHCOCH3
paracetamol

fenacetin

CH3CHO
etanal

primer: O-DEALKILOVANJE FENACETINA

60

KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM:
LUTATIONOM:
DETOKSIFIKACIJA
O

OH
OH

Glutation-S-

Glutation-Stransferaza

NH2 O
O

HN
N
H

OH
S

C
H2

Urin

OH
OH

KARBONILNA JEDINJENJA

ALDEHIDI I KETONI
oksidacija

redukcija

R-CHO

R-COOH

R-CH2OH

E- ksantin oksidaze, aldehid oksidaze,

aldehid dehidrogenaze
Ketoni su otporni na oksidaciju, metaboliu se redukcijom

R
C

R1
E- keto reduktaze

CH-OH
R1
stereohemija!

61

KARBOKSILNE
KISELINE
H

RCH2CH2COOH

BETA OKSIDACIJA

CH2-CO-S-CoA

ALIFATINIH
KARBOKSILNIH KISELINA

OH

R-COOH
O

2C atoma manje od
polaznog jedinjenja

CH3-CO-S-CoA
O

(CH2)6-COOH

(CH2)4-COOH

(CH2)4CH3

OH

(CH2)4CH3

OH

OH

+ CH3-COOH

OH

KARBOKSILNE
KISELINE
COOH
glukuronska kiselina

O
OH

O-CO-R

OH
OH
R-CO-OH

glicin

glutamin

R-CO-NH-CH2-COOH

R-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-NH2

METABOLIKA KONJUGACIJA KARBOKSILNIH KISELINA

62

ESTRI

HIDROLIZA
DROLIZA ESTA
ESTARA i LAKTONA

HCOOH

METANSKA
KIS.

C2H5OH
ETANOL

ETILMETANOAT

CH3COOH

ETANSKA
KIS

CH3OH

METANOL

METILETANOAT

ENZIMI ESTERAZE
suprotna reakcija od esterifikacije
ESTAR + VODA

KARBOKSILNA KIS. + ALKOHOL

H
S
N

O
C

PRIMER ZA NASTAJANJE
INAKTIVNOG METABOLITA
REAKCIJOM
INTRAMOLEKULSKE
ESTERIFIKACIJE
(NASTAJANJE LAKTONA)

COOH

CH 3

esteraze
H
S
N
C

OH

OH

- H2O
H
S

LAKTON
INAKTIVAN METABOLIT

N
C

63

DERIVATI KARBOKSILNIH KISELINA

AMIDI i LAKTAMI
HIDROLIZA
R-CONHR1 + H2O > R-COOH + R1-NH2
ENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZE

IN VIVO AMIDI SU ZNAAJNO STABILNIJI OD ESTARA

VANI ENZIMI KOJI UESTVUJU U REAKCIJAMA

BIOTRANSFORMACIJE PENICILINA i CEFALOSPORINA:
ESTERAZE,
AMIDAZE i

-LAKTAMAZE

3
4
6

HOOC

2
1

H
N

NH2 O

H
S

7
8

1
4

2
3

CH3

O
COOH

AMIDAZE

-LAKTAMAZE

ESTERAZE, H+, OH-

PRIMER: CEFALOSPORIN C

64

Ph CH2

O
Ph CH2 C NH

O
CH2 C NH

O
C NH

S CH3

S CH3

HN
OH

CH3

penicilinaze

COOH

N
O

CH3
COO

amidaze

S CH3

KOH

CH3

S CH3

HN
O

COOH

Penicillin G

H2N

O
CH2 C OH

N
O

CH3
COOH

CH 2 C NH

CH 2 C NH
S
N

CH3

O
S

CYP450

CH3

CH3
COOH

COOH

Penicilin G

CH3

CYP450

CH 2 C NH

PRIMER: BENZILPENICILIN

O
S

N
O

KARBONATI
KARBAMATI
UREA

O -R
O-R'
O

karbonat

O -R
O

H
ugljena kiselina

R'
N
R''
N

O
N

O-R'
karbonat
O -R
O

H/H2O
ili OH /H2O

R1

N
H
karbamat

R-O-CO-OH
nestabilan

urea
( R =R =R =R =H )
1
2
3
4

R-OH + CO2

ESTERAZE
H/H2O

R'

H-O-R1

karbamat

R2
R3
R4

O -R

COOH

derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima

kiselina ili baza

CH3
CH3

ili OH /H2O

R-OH

HO-CO-NH-R1

H-NH-R1 + CO2

Mogua i reakcija II faze,

konjugacija sa glukuronskom kiselinom /primer: meprobamat/

ENZIMSKI KATALIZOVANA HIDROLIZA KARBONATA I KARBAMATA

65

R-NH 2

AMINI
1o
R

R
CH

NH 2

R-N=O

R-NHOH

NH 2

R
N-OH

R1

CH N=O

R1

R1

R1

O + NH 3

R1

O + NH 2 OH

R1

2o
R

R-NO 2

3o
R
NH

N-OH

R1

R1

R
N
R1
R2

R
N
R1
R2

OKSIDACIJA ALIFATINIH AMINA (CYP-450 i FMO)

AMINI

REAKCIJA N-DEALKILOVANJA

H
R

OH
R

R1
amini sa -C-H

NH

R1

R1

C O

nestabilni intermedijer
karbinolamin

citohrom P450

imipramin

CH2-CH2-CH2-N(CH3)2

CH2-CH2-CH2-NH-CH3
dezipramin

formaldehid

METABOLIKA DEMETILACIJA TERCIJARNIH I SEKUNDARNIH AMINA

66

AMINI
REAKCIJA METABOLIKE DEAMINACIJE
NASTAJU ALDEHIDI ILI KETONI
na ugljeniku vezanom za azot mora da postoji najmanje jedan vodonik
ENZIMI - MONOAMINOOKSIDAZE (MAO)

OH

OH
CH

CH

CH2-NH2

CHO

MAO

HO

HO

OH

OH
NORADRENALIN

CH3

AROMATINI
AMINI

CH3

N-dealk.

amin

CH2R
H

CH3

CH3

N
3oAr

N-oksid.

N-oksid.

CH3
H

CH2R

OH

Hidroksilamin (2o)

2oAr amin

NH2
1o Ar amini

O-

nitron

NHOH
hidroksilamini

CHR

N=O
nitrozo

Oksidacija 10Ar amina je minoran put u odnosu na N-acetilovanja i C-H Ar oksidac.

67

AMINI
REAKCIJA METILOVANJA
Vaan primer - BIOSINTEZA ADRENALINA IZ NORADRENALINA

R-NH2

R-NH-CH3

enzim : feniletanolamin-N-metil-transferaza
OH
CH

OH
CH2-NH2

HO

CH

CH2-NH-CH3

HO
OH

OH

NORADRENALIN

ADRENALIN

METABOLIKO METILOVANJE AMINA

AMINI

REAKCIJE KONJUGACIJE
COOH
konjugacija

O
OH
OH

NH2
konjugacija

NH-C6 H5
OH

znaajno poveana
rastvorljivost u vodi

C6H5-NH-SO3 H

acetilovanje

NH-CO-CH3

acetilCoA
smanjena rastvorljivost u vodi
METABOLIKA KONJUGACIJA PRIMARNOG AMINA GRAENJE
GLUKURONIDA, SULFOKONJUGATA i ACETILOVANJE (REAKCIJE II FAZE)

68

SULFONAMIDI
NESUPSTITUISANI
(MONO- I
DISUPSTITUISANI)

O
H2N

S NH2
O
Sulfanilamid

O
H2N

N-acetilovanje
HN

HN

Me

Sulfatiazol

HN

Nerastvorljiv

OH

SULFANILAMID

O
H2N

S NH2
O

Aryl
hydroxylation

Conjugation

O
S NH2
O

H2N

Conjugation

Conjugation
O
HO S N
H
O

O
S NH2
O

COOH
HN
O
OH

O
S NH2
O

O
H3C C N
H

O
S NH2
O

HO

POVEANA
RASTVORLJIVOST

OH

POVEANA
RASTVORLJIVOST

SMANJENA
RASTVORLJIVOST

METABOLIZAM SULFANILAMIDA I
RASTVORLJIVOST METABOLITA

69

TIOETRI

R-S-R1

S-demetilovanje

Cl

S-CH3
H
N

CH2CH2CH2-N(CH3)2

hlorpromazin

6-metiltiopurin

PRIMERI LEKOVA SA TIOETARSKOM GRUPOM

O
S

O
S

O
S

Cl

Cl

CH2CH2CH2-N(CH3)2

CH2CH2CH2-N(CH3)2

hlorpromazin

sulfoksid

sulfon

METABOLIZAM TIOETARA

JEDINJENJA SA NITRO GRUPOM

NITROGRUPA SE METABOLIE REDUKCIJOM DO AMINA.
Redukcioni intermedijeri - kao to je hidroksilamin - mogui karcinogeni
primeri lekova sa nitro grupom:
HLORAMFENIKOL
METRONIDAZOL...

O2 N

N
CH3

CH2CH2OH

HN
OH

CH3

CH2CH2OH

H2 N

CH3

CH2CH2OH

metronidazol

METABOLIZAM JEDINJENJA SA ARILNITRO GRUPOM

70

PRIMERI REAKCIJA
BIOTRANSFORMACIJE
(METABOLIZMA) LEKOVA

PRIMERI METABOLIZMA:

SALICILNA KISELINA I DERIVATI

COOH

REAKCIJE
II FAZE

OGlu

CONHCH2COOH

COOGlu

OH

OH

o-hidroksi-N-benzoilglicin

KONJUGACIJA

KONJUGACIJA

Glukuronid
(acetal)

sa glukuronskom

Glukuronid
kiselinom
(acilal)
COOH

COOH

sa glicinom

OH

OH

Derivati salicilne kiseline

HO
OKSIDACIJA
Gentizinska kiselina
COOH

COOH

OH

OH

OH
2,3-dihidroksibenzoeva kiselina

HO

OH

2,3,5-trihidroksibenzoeva kiselina

REAKCIJE
I FAZE

71

PARACETAMOL I p-AMINOF
MINOFENOLI
ENOLI
HN

COCH 3

HN

COCH 3

NH2

ACETANILID
(visoka toksinost)

OC 2 H5

OC 2 H5

N-(4-etoksifenil)acetamid

FENACETIN
(nefrotoksian,
methemoglobinemija)

75-80%

70-90%

HN

COCH 3

NH2

OH

PARACETAMOL
acetaminofen

AKTIVAN METABOLIT
acetanilida i fenacetina

PARACETAMOL
HN

COCH 3

~60%

HN

COCH 3

~35%

OH

HN

CYP2E1*
CYP1A2
CYP3A4

CO 2 H
OH

HO

COCH 3

OH

OKSIDATIVNI STRES,
TOKSINOST

COCH 3

SO 3 H

*indukovan etanolom, izoniazidom

O

N-acetil-p-benzohinon imin

72

PRIMERI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA

PROKAINAMID

nepromenjen
u urinu, 59%

H2 N

24% brzo
17% sporo

3%

H
N

nepromenjen
u urinu, 85%

N
H

O
N

N
H

1%

0.3%
H
N

H
N

O
N
H

H3C
H3 C
H3C

CH3

H3C

H
N

CN

H3C

CH3

H3C

N
H

CH3

H3C
H3 C

H3C
H3C

H3 C

CH3 CH3
O

CN
O

CH3
CH3

N - Demetilovanje (6%)
N-demetilovanje

PRIMER:
METABOLIZAM
VERAPAMILA

N-dealkilovanje

H3C

CN

N - dealkilovanje (22%)

H
N

O
H2 N

CH3
CH3

CH3

NH2
CN

N - Demetilovanje i NiN
- -dealkilovanje
Dealkilovanje (3-4%)
N-demetilovanje

H3C
H3 C

CH3

CH3
N

CN
O

HO

CH3
CH3

O - Demetilovanje (7%)
O-demetilovanje
H3 C
H3 C

CH3

H
N

CN

H3C
CH3

HO

O - Demetilovanje
i N -Dealkilovanje
O-demetilovanje
i N-dealkilovanje

H3 C

CH3

HO

H
N

CN
O

CH3
CH3

OO - i iN N-demetilovanje
- Demetilovanje (7%)

73

N-dealkilovanje

PRIMER

p-hidroksilacija

OH

OH

H
N

3`-hidroksilacija

N
O

C(CH3)3
O

N
H

N-dealkilovanje

N-glukuronidacija

METABOLIZAM
INDINAVIRA

N-oksidacija

N-oksidacija

3`-hidroksilacija
N-dealkilovanje

H3C

ANALOG INDINAVIRA

CH3
N

REZISTENTAN NA

OH

OH
H
N

N-DEALKILOVANJE

N
O

C(CH3)3
O

N
H

PRIMER: GLAVNE REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE AMFETAMINA

(-METILBENZENETANAMIN; 1-FENIL-2-AMINOPROPAN)
p-hidroksiamfetamin

CH2 CH- NO2

CH3

CH2 CH NH2

HO

CH3
CH2 C=N-OH
CH3

CH2 CH-N=O
CH3

CH

CH NH2

CH2

OH CH3

CH

NH2

CH3

H
CH2 CH N

OH

CH3

AMFETAMIN

H
OH
CH2

CH2
NH2

-NH3

CH2

CH3

C=O
CH3

*
C-OH
CH3

fenilizopropanol

COOH
karbinolamin

fenilaceton

74

PRIMER: METABOLIZAM LIDOKAINA

/2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid/

CH3

HO

COOH

NH2

NH2

CH3

CH3

CH3
CH3
CH2CH3
NH-CO-CH2N

NH2
CH2CH3

HO

CH3

CH3

CH3

2,6-dimetilanilin

LIDOKAIN

CH2CH3
NH-CO-CH2N
CH2CH3

HO

CH3

CH3

CH3
H

H
NH-CO-CH2N

NH-CO-CH2N

CH2CH3

CH2CH3
CH3

CH3
CH3

NH-CO-CH2NH2

CH3

O
HO

[O]

[O]

O
S
[O]

sulfoksid

sulfon

Cl

[O]
S

[O]

N
N

CH3 N-demetilacija

CH3

OH

Cl

[O]

CH3
H
N

N-demetil
CH3

Aktivni metaboliti

[O]
HO

N O N-oksid

Cl

fenol
[O]

Cl

CH3

[O]
Cl

O
S
N

[O]
OH

HO

HO

fenol
difenol

BIOTRANSFORMACIJA HLORPROMAZINA

75

O
O

O
H
N

OH

H
N

O
OH

C2H5

OH

N
H
O

aromatina
hidroksilacija

glukuronidacija

II

O
H
N

HO

C2H5

N
H

C2H5

N
H

II

sulfokonjugacija

O
H
N

O
C2H5

N
H
O

METABOLIZAM FENOBARBITONA

GLUKURONIDACIJA

AROMATINA
HIDROKSILACIJA

GLUKURONIDACIJA

METABOLIZAM PROPRANOLOLA

76

Primer:

metabolizam
diltiazema
O-DEMETILOVANJE

HIDROLIZA

INAKTIVAN
METABOLIT

N-DEMETILOVANJE

AKTIVAN
METABOLIT

AKTIVAN
METABOLIT

PRIMER: METABOLIZAM NIFEDIPINA

OKSIDACIJA,
AROMATIZACIJA
IN VITRO I
IN VIVO

-2H
[O]

HIDROKSILACIJA
HIDROLIZA
IN VIVO
-H20
+H20

LAKTON
(INTRACIKLINI ESTAR)

77

PRIMER : Predvidite pomou hem. struktura, proizvode koji se mogu oekivati

kao posledica in vitro i in vivo nestabilnosti aldosterona.

HO CH2OH
C O

CH3

H
H

OH
O

CH2OH
O

ALDOSTERON

HO CH2OH
C O

HO

oxidation
oksidac.

H
H

OH

HO

O
HO C OH
C O

oxidase
oksidaze

H
H

redukcija

oksidaze
oxidase

OH

konjugacija

HO CH2OH
C O
O

HO CH2O S OH
C O O
H

H
H
O

OH

HO
H

O
HO

H
H

HO CH2OH
C O

HO CH2O
C O

OH

OH

ili

HOH
2C
HOOC

78

PRIMER : a) Kojim metabolikim reakcijama podlee prikazano jedinjenje?

b) Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno jedinjenje?

O
C O-CH2CH3

HIDROLIZA

AROM. HIDROKSIL.

CYP 450

HO

/ESTERAZE/

O
C O CH2CH3

CH3

C O H

DEMETILOVANJE

CH3

CH3

C O CH2CH3

POVEANA RASTVOR.
U VODI

HO CH2CH3

POVEANA RASTVORLJ.
U VODI

O
N

H C H

BLAGO POVEANA
RASTVORLJ. U VODI

NH2

NH2

C2H5
N CH2CH2 N
H
C2H5

graenje soli

pH

slaba baza

H C 2H5
N CH2CH2 N
Cl
H
C 2H5

=
kisela
sredina

PROKAINAMID

jaka kiselina
NH2

+
O

NH2

NH2

H2N CH2CH2 N

C2H5 HIDROLIZA
Amidase

amidaze

OH

O
COOH
O
OH
NH

O
HO S NH
O

C 2H5
N CH2CH 2 N
H
C 2H5

H
+
N CH2CH2 N
H
C2H5

Conjugation
KONJUGACIJA
Hydroxylation
HIDROKSILAC.

N
H

O
H C CH3

NH2
OH

HO

or
O

Dealkylation
DEALKILOVANJE

C2H5

HO

N
H

C 2H5
N CH2CH 2 N
H
C 2H5

79

PRIMER: a) Oznaite i imenujte FG u prikazanom jedinjenju.

FG - neutralne, kisele ili bazne?
O
H
O
O

H
O

O
O
N CH
3

O
H
H
N
CH3

b) Pomou hemijskih struktura, predvidite in vivo nestabilnost datog

jedinjenja. Koji enzimi e katalizovati ovu reakciju?.

O
H
O

Pomou hemijskih struktura, predvidite in vivo

nestabilnost datog jedinjenja.
Koji enzimi katalizuju ove reakciju?.
O

H
N
CH3

H
O

Esterase
ESTERAZE

H
O

HO

H
N
CH3

O
O

Amidase
AMIDAZE
O

H
H

HO
H
O

ESTERAZE
Esterase
H
N
CH3

O
H
H
O
O

OH

OH
H

H
O

H
N CH3
OH H

H
N
CH3

ESTARSKA, AMIDNA I KARBONATNA FG PODLEU HIDROLIZI

80

PRIMER:
Oznaite i imenujte FG u tiroksin-Na. Navedite koje grupe su neutralne,
kisele ili bazne.

I
NH2

HO

CH2 C COO
H

Na

Tiroksin-Na

HO

NH2
CH2 C COO
H

O
I

Na

Tiroksin-Na

Predvidite, pomou hemijskih struktura, mogue in vitro i in vivo nestabilnosti

tiroksin-natrijuma.

I
NH2

konjugacija
COOH
I
O
OH
O

HO

O
I

konjugacija

tiroksin
O

konjugacija

konjugacija

HO
OH

CH2 C COOH
H

I
O
HO S O
O

O
NH2
CH2 C C N CH2 C OH
H
H
O

O
OH
S
HN
O
CH2 C C OH
H
O

81

Reakcije I faze sastoje se iz: deaminacije 10 amina i aromatine hidroksilacije.

Dva neoekivana metabolita: reakcija gubitka joda (dejodovanje) i
reakcija dekarboksilacije

OH

HO

Aromatina
hidroksilacija

HO

NH2
dezaminacija
CH2 C COOH
H

CH2 C C OH
O

tiroksin
dekarboksilacija

dejodinacija

HO

I
NH2

HO

CH2 CH2
I

trijodtironin (T3)

PRIMER:

Predvidite i napiite strukture proizvoda koji mogu nastati zbog

in vitro i in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja.
CH3

H
C
CH 2

CH3
CH2

In vitro

In vivo

( O2 )

CH3

H
H
H

CH3
CH 2
CH2

CH3

CH2

CH2

graenje peroksida

CH3
CH2

CH2

OH

aromatina hidroksilacija
II
IIfaza
faza
metabolizma
metabolizma
---------------

KONJUGACIJA
KONJUGACIJA

82

PRIMER: Kojim metabolikim reakcijama podlee prikazano jedinjenje?

OH

OH
OH

Aromat.hydroxylation
hidroks.
Aromatic
H3C
CH3

(CYP450)

H3C
CH3

Compound B
Methylation

metilovanje

Dok se hidroksilacijom poboljava

rastvorljivost u vodi,
metilovanjem se rastvorljivost u vodi
smanjuje

O CH3

H3C
CH3

Konjugacijom sa glukuronskom kiselinom nastaje glukuronid,

dok konjugacijom sa sumpornom kiselinom nastaje sulfo konjugat.

COOH

OH

konjug.
Conjugation

O
OH

HO

glukuronid

OH
H3C

H3 C
C H3

konjug.
Conjugation

CH3

Compound B

HO3S

Sulfokonjugacija

H3C
CH3

Ovim reakcijama II faze dobijaju se proizvodi sa poveanom

rastvorljivou u vodi.

83

PRIMER: Objasniti kojim metabolikim reakcijama podlee dato jedinjenje.

OH

OH
(CH2)5 CH3
Compound D
heksilrezorcinol
(Hexylresorcinol)

OH
HO

COOH
O
OH

OCH3
OH
(CH2)5

CH3

Aromatic
aromat.hydroxylation
hidroksil.

HO

(CH2)5

OH
CH3

OH
OH
(CH2)5

Methylation
metilovanje

CH3

Conjugation
konjugacija

PRIMER: Objasniti kojim metabolikim reakcijama podlee dato jedinjenje.

OH

OH

CH2

O
O S OH

OH

konjug.
Conjugation

NO2
OH

Reduction
redukcija

konjug.
Conjugation

COOH
O
OH

OH

HO
OH
CH2

CH2

OH

NO2

OH

NO2
OH

OH

CH2
NH2
OH

84

KORI
KORIENA LITERATURA
Thomas L. Lemke

Review of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry,

Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

Wilson and Gisvold`s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry,

12th Ed., 2011.

David A. Wiliams, Thomas L. Lemke

Foyes Principles of Medicinal Chemistry
Lippincott Williams & Wilkins, sixth edition, 2008.

Graham L. Patrick
An Introduction to Medicinal Chemistry
Oxford University Press, fourth edition, 2009

Gareth Thomas,
Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.

Prof. dr D. Radulovi, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo,

Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.
Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. ivanov-Staki, Farmaceutska hemija II deo,
Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.
Vuji Z, Brbori J, udina O, Eri S, Ivkovi B , Vuievi K, Markovi B, Prirunik za
praktinu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.
Rendi S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutskobiokemijski fakultet, Sveuilite u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.

85

PRIMERI ZA VEBANJE

PRIMERI ZA VEBANJE

Koje od navedenih reakcija pripadaju reakcijama I

faze metabolizma?
a) O-metilovanje
b) konjugacija tiola
c) oksidacija alkil grupa
d) N-acetilovanje
e) redukcija N-oksida
f) alifatina hidroksilacija
g) hidroliza laktama

Koji od navedenih enzima nisu ukljueni u katalizu

reakcija I faze metabolizma?
a) flavinmonooksigenaze
b) monoaminooksidaze (MAO)
c) glukuroniltransferaze
d) esteraze

86

PRIMERI ZA VEBANJE
KOJE

OD NAVEDENIH REAKCIJA NE PRIPADAJU REAKCIJAMA I FAZE

METABOLIZMA?

A) REDUKCIJA KETONA
B) SULFOKONJUGACIJA FENOLA
C) OKSIDACIJA ALKILGRUPA
D) HIDROLIZA KARBAMATA
E) ACETILOVANJE
F) REDUKCIJA AZO GRUPE
G) REAKCIJA DEAMINACIJE

KOJE OD NAVEDENIH REAKCIJA NE PRIPADAJU REAKCIJAMA II FAZE

METABOLIZMA?
A) METILOVANJE FENOLA
B) GRAENJE N-OKSIDA
C) OKSIDACIJA ALKIL GRUPA
D) ACETILOVANJE AMINOGRUPE
E) REDUKCIJA NITROGRUPE
F) OKSIDATIVNA DEHALOGENACIJA
G) KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM

Od navedenih metabolikih reakcija za amfetamin

zaokruite one koje su mogue:

CH2

CH

NH2

CH3
a) aromatina hidroksilacija
b) hidroksilacija alifatinog lanca
c) reakcija N-oksidacije
d) oksidativna deaminacija
e) sve navedene metabolike reakcije su mogue

87

 Prikaite reakciju deaminacije noradrenalina (norepinefrina)

OH
NH2

HO
OH
noradrenalin

Prikaite metabolike reakcije etanola i enzime koji katalizuju ove reakcije

Prikaite metabolizam toluena (metilbenzena).

O CH3
H3C C C CH2

O
C H

PRIMER: Za koju od sledeih reakcija se moe predvideti da e se odigrati

kao posledica in vitro nestabilnosti prikazanog jedinjenja?
A. oksidacija ketona
B. oksidacija aldehida
C. oksidacija alkil grupe
D. aromatina hidroksilacija
E. graenje peroksida
PRIMER : Za koje od sledeih reakcija se moe predvideti da e se odigrati
kao posledica in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja?
A.
B.
C.
D.
E.

Konjugacija
Aromatina hidroksilacija
Oksidacija aldehida
Oksidacija ketona
Jedinjenje je stabilno

88

PRIMER: Kojim vrstama metabolikih reakcija podlee funkcionalna grupa

oznaena brojem 2 u jedinjenju A?

A. konjugaciji sa sumpornom kis.
B. konjugaciji sa glukuronskom kis
C. metilovanju
D. hidrolizi
E. konjugaciji sa glutaminom

COOH

HO

COOH

F
COOH

PRIMER: Objasnite vrste metabolikih reakcija kojima pripadaju

prikazane reakcije?
a)

CO 2H

CO 2H
HO

b)

OH

OH

OH
H
N

O
OH

OH

89

PRIMER: Kojim metabolikim reakcijama pripadaju prikazane reakcije?

a)

O
S

S
N

Cl

Cl

b)
O

NH2

NH3

c)
N

d)

NH

CH3

SH

N
N

NH

HCHO

PRIMER: Supstrati za reakciju metilovanja su:

____________________________________________
PRIMER: Metil grupa se prenosi na supstrat uz uee kofaktora
(koenzima) koji se naziva _______________________
Enzimi odgovorni za katalizovanje ovih reakcija su:
______________________________________________________
Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno jedinjenje?
_________________________________________________
PRIMER:
Prikaite najmanje dve metabolike reakcije kojima podlee prikazano
jedinjenje.

HN

COCH 3

OH

90

PRIMER: Prikazati reakciju konjugacije ibuprofena sa glukuronskom

kiselinom.
ibuprofen
COOH

PRIMER: Prikazati reakciju benzoeve kiseline sa glicinom; kom tipu

metabolikih reakcija pripada, koji tip veze nastaje; kakva je rastvorljivost
nastalog konjugata?

PRIMER: Napiite i ukratko objasnite dve metabolike reakcije

za prikazano jedinjenje.

CONHNH2

PRIMER: Kom tipu metabolikih reakcija pripada prikazana reakcija?

O
H2 N

H
N

N
H

H2 N

N
H

PRIMER: Prikazati neke od moguih metabolita p-aminosalicilne kiseline

(4-amino-2-hidroksibenzoeve kiseline).

PRIMER: Prikazana metabolika reakcija je ______________________

O2N

NHCOCHCl2

C
H

OH

CH2OH

H2N

NHCOCHCl2

C
H

CH2OH

OH

hloramfenikol

91

PRIMER:
H
N

O
H2 N

N
H

O
N

N
H

Kojoj vrsti metabolikih reakcija pripada prikazana reakcija?

Deava se uz katalitiko uee __________________
Da li se rastvorljivost u vodi ovog metabolikog proizvoda poveala ili
smanjila?

PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije?

O

O
HN

HN
O

OH

PRIMER: Objasnite metabolike reakcije za prikazano jedinjenje

OH

OH

OH
H

H
N

O
OH

OH

OH

92

PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu reakcija biotransformacije pripada prikazana

reakcija?
Prikazati reakciju metilovanja nastalog metabolita uz uee enzima
OH
______________________.

PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije?

HO

CH3O

HCHO

NCH3

NCH3

HO

HO

Morphine

Codeine

PRIMER: za data jedinjenja prikazati proizvode:

a) N-dealkilovanja
b) S-dealkilovanja

S-CH3

H
N

N
N

c) i -1 hidroksilacije

COOH

93

Navesti mogue reakcije biotransformacije za prikazana jedinjenja i

strukturnim formulama prikazati odgovarajue metabolite.

ZA PRIKAZANO JEDINJENJE OBJASNITE KOJI SU METABOLIKI PUTEVI

MOGUI:

ZA PRIKAZANA JEDINJENJA, OBJASNITE KOJI SU METABOLIKI PUTEVI

MOGUI:

94

OBJASNITE KOJI SU METABOLIKI PUTEVI MOGUI:

Prikazati 3 razliite reakcije II faze biotransformacije (konjugacije) kojima

podlee sledee jedinjenje i imenovati enzime koji uestvuju u ovim reakcijama:

Prikaite 2 proizvoda reakcija II faze biotransformacije p-aminosalicilne

kiseline, koji e biti manje rastvorljivi u vodi od polaznog jedinjenja.

Imenujte dve reakcije biotransformacije lekova koje za rezultat imaju

smanjenu rastvorljivost metabolita u vodi u odnosu na polazno jedinjenje

Za prikazano jedinjenje navedite sve mogue

reakcije biotransformacije i napiite strukturne

formule po 2 metabolita I i II faze.

95