PATOFIZIOLOGIJA RAZVOJA IN ZAPLETOV DEBELOSTI (Obesitas)*

Duan uput

1 2 3

6 7 8

Opredelitev Normalna in idealna telesna masa Uravnavanje telesne mase 3.1 Endogeni modulatorji vnosa hrane 3.1.1 Gastrointestinalni peptidi in jenost 3.1.2 Pankreas 3.1.3 Maevje in uravnavanje vnosa ter porabe energije 3.1.4 Nevropeptidi osrednjega ivevja 3.1.5 Sitostni uinki monoaminov 3.1.6 Endokanabinoidi in jenost 3.2 Kratkorono uravnavanje sitost, apetit in lakota in hipotalamus 3.2.1 Lakota in apetit 3.2.2 Sitost 3.3 Hipotalamus in dolgorono uravnavanje zalog energije Motnje uravnavanja telesne mase 4.1 Pogoj za nastanek debelosti 4.2 Moni vzroki za nastanek debelosti 4.2.1 Genetski dejavniki 4.2.2 Prebava, encimi in presnova 4.2.3 Hormonski dejavniki 4.2.4 Hipotalamine motnje 4.2.5 Fetalni in zgodnji neonatalni razvoj 4.2.6 Psihosomatski dejavniki Zapleti in bolezni, povezane z debelostjo 5.1 Nevarnosti debelosti pri otroku 5.2 Nevarnosti pri odraslem 5.2.1 Diabetes tip 2 (od insulina neodvisen diabetes) 5.2.2 Hipertenzija 5.2.3 Ateroskleroza in kardiovaskularni zapleti 5.2.4 Jetra in olevodi 5.2.5 Sindrom hipoventilacije Pickwickov sindrom 5.2.6 Metabolini (presnovni) sindrom 5.2.7 Druge motnje Temelji za zdravljenje in prepreevanje Izpitne teme Viri

76 76 76 76 76 77 77 77 77 77 77 77 77 78 79 79 79 79 79 80 80 80 80 80 81 81 81 81 81 81 81 81 82 82 82 83

* Zaradi lajega branja so nekatere kratice v poglavju vekrat pojasnjene.

75

IP 20011 pop01.indd 75

14.2.2011 9:35:10

PATOFIZIOLOGIJA R AZVOJA IN ZAPLE TOV DEBELOSTI (O b esitas)

Opredelitev

Debelost je kronina bolezen, za katero je znailno ezmerno kopienje maevja v telesu. Zveana telesna masa sama torej e ne pomeni debelosti, saj je lahko veja na raun miic, kosti ali edemov. Pogoj za razvoj debelosti je dalj asa trajajoa pozitivna energijska bilanca, ki nastane takrat, ko je vnos energije veji od porabe. Razlikujemo dve obliki debelosti: preteno hiperplastino debelost, pri kateri je poveano predvsem tevilo maobnih celic, in preteno hipertrofino debelost, pri kateri so poveane maobne celice, manj pa njihovo tevilo. Hiperplastina debelost se preteno razvije pri otrocih, hipertrofina pa pri odraslih. Pri skrajni debelosti praviloma pride tako do poveanja tevila kot velikosti maobnih celic.

za ivljenje. Zato je razumljivo, da so se razvili tevilni mehanizmi, ki zagotavljajo zadostno prisotnost hranil v telesnih tekoinah in tudi velike zaloge energije v adipocitih. Nadzorni centri v hipotalamusu sprejemajo tevilne signale iz perifernih tkiv in sproijo ustrezne signale za usmeritev metabolizma v preteno anabolne ali katabolne smeri in s tem povezano poveano ali zmanjano jenost. Telesna masa odraslega loveka normalno le malo variira, zato lahko domnevamo, da obstajajo mehanizmi, ki uravnavajo koliino zalog energije depo maobe v maevju. Govorimo o kratkoronem in dolgoronem uravnavanju vnosa hrane, vendar je oba procesa teko loiti, saj je dolgorono uravnavanje hrane mono pod vplivom kratkoronih mehanizmov. V uravnavanje vnosa hrane so poleg glukoze, aminokislin in lipidov v krvi vpletene tevilne molekule, ki nastajajo v perifernih tkivih in v osrednjem ivevju (CS).

Normalna in idealna telesna masa

3.1 Endogeni modulatorji vnosa hrane

Snovi, ki uravnavajo jenost, razdelimo na tiste, ki jo pospeujejo (oreksogene snovi) in tiste, ki jo zavirajo (anoreksogene snovi). NevropeptidY (NPY) je najuinkoviteja do sedaj poznana oreksogena snov, saj vbrizgan v ventromedialno jedro hipotalamusa (VMH) e v nekaj pM koncentraciji aktivira neprekinjeno hranjenje poskusne ivali, njegovi uinki pa so dolgotrajneji (nekaj ur) kot uinki drugih oreksogenih snovi. Najbolj znane anoreksogene snovi so t.i. sitostni peptidi, ki se sproajo bodisi iz prebavnega trakta in endokrinega pankreasa bodisi iz maevja in poveajo obutek sitosti. e leta 1973 so ugotovili anoreksino delovanje holecistokinina, danes pa je najbolj poznana anoreksogena snov leptin.
Razpredelnica 2. Endogeni modulatorji vnosa hrane. MESTO NASTAJANJA distalni predeli tankega revesa elodec endokrini del pankreasa maevje ENDOGENI MODULATORJI anoreksogeni: holecistokinin, glukagonu podobni peptid GLP-1, peptid YY (PYY) oreksogen: ghrelin anoreksogena: inzulin, amilin

Normalno in idealno maso razberemo iz razpredelnic, ki so sestavljene po statistinih podatkih. Pri normalni masi upotevamo starost, spol, telesno viino in razvitost okostja in jo ugotavljamo na podlagi poprenih statistinih vrednosti iz tabel. Idealna masa pa je tista, pri kateri je umrljivost najmanja. Izkazalo se je, da je to normalna masa, ki bi jo lovek imel pri 25 letih. Ali gre za debelost pri zveani, normalni ali celo zmanjani telesni masi, doloamo rutinsko z merjenjem debeline kone gube, lahko pa tudi z merjenjem prevodnosti koe in podkoja. Za oceno ogroenosti za srno-ilne in presnovne zaplete, povezane z debelostjo, je pomemben obseg pasu, ki je v povezavi s koliino visceralnega maevja, povezanega z omenjenimi zapleti. Normalno telesno maso izrazimo z indeksom telesne mase ITM ali BMI (angl. body mass index) z obmojem normalnega ITM med 18,5 in 24,9. ITM = telesna masa / (telesna viina)2 [kg/m2] Pri nijem ITM moramo pomisliti tudi na anoreksijo, kaheksijo ali kaken drug razlog za hujanje. ITM nad 24,9 pomeni prekomerno telesno maso, nad 29,9 pa debelost (glej tudi razpredelnico 1). V modernih drubah se povprena telesna masa vse bolj odmika od normalne porazdelitve; Gaussova krivulja je vse bolj pomaknjena proti vejim telesnim masam. Govorimo e o pravi epidemiji debelosti.
Razpredelnica 1. Meje ITM za oceno normalne oziroma patoloke telesne mase (po WHO/ SZO). ITM/BMI (kg/m2) pod 18,5 18,5 24,9 25,0 29,9 30,0 34,9 35,0 39,9 40 50 > 50 klasifikacija po SZO podhranjenost normalna telesna masa prekomerna telesna masa debelost 1. stopnje debelost 2. stopnje morbidna debelost ekstremna debelost laini opis suh(a) zdrav(a), normalen(-lna) "moan",... debel(a)

anoreksogena: leptin, adiponektin oreksogeni: NPY, AgRP, MCH, endokanahipotalamus in drugi binoidi predelih CS: anoreksogeni: -MSH, monoamini itd. Pomembno vlogo pri uravnavanju vnosa hrane in porabe energije ima tudi vagus, ki iz perifernih receptorjev v prebavilih poilja impulze v nucleus tractus solitarii (NTS), kjer so tudi nevroni NPY. Nadzorni center v hipotalamusu je obutljiv tudi za koncentracijo glukoze, lipidov in aminokislin v ekstracelularni tekoini. Glukoza zavira, hipoglikemija pa stimulira delovanje nevronov NPY.

3.1.1 Gastrointestinalni peptidi in jenost

Iz revesja se izloa ve sitostnih peptidov. Med njimi je holecistokinin, eden prvih poznanih sitostnih peptidov, ki mono zavira jenost.
Zelo uinkovit zaviralec lakote je tudi eden od inkretinov in sicer glukagonu podobni peptid (GLP-1), ki se izloa v distalnem delu jejunuma. Njegovo delovanje je kratkotrajno, saj ima izloeni GLP-1 zelo kratek razpolovni as. Na iste receptorje, vendar dolgotrajneje kot GLP-1, deluje peptid eksendin (angl. exendin). Pripravili so ga iz strupa puavskega kuarja Gila monster in je obetavno novo zdravilo za diabetes in debelost. Enako delujejo tudi drugi

Uravnavanje telesne mase

Vzdrevanje dinaminega ravnovesja v telesu je energijsko zahtevno in je nujen pogoj za manjanje entropije v ivem organizmu in s tem 76

IP 20011 pop01.indd 76

14.2.2011 9:35:10

PATOFIZIOLOGIJA R AZVOJA IN ZAPLE TOV DEBELOSTI (O b esitas)

mimetiki inkretinov. V distalnem delu revesa nastaja tudi peptid YY (PYY) s podobnim delovanjem kot GLP-1. Iz revesa pa se izloa poasneje od GLP-1, deluje dolgotrajneje ter povzroa sitost. Vsi ti peptidi delujejo neposredno na hipotalamus, poleg tega pa posredno tudi prek aferentnih vlaken vagusa. Signali po vagusu pridejo do jedra nucl. tractus solitarii (NTS), od tam pa do arkuatnega jedra v hipotalamusu, kjer modulirajo druge regulatorne zanke in zmanjujejo obutek lakote.

3.1.6 Endokanabinoidi in jenost

Endokanabinoidi delujejo v ve podrojih moganov, predvsem v hipotalamusu in limbinem sistemu, njihovi receptorji pa so tudi v perifernih tkivih. Podobno kot marihuana poveajo obutek lakote in s tem jenost pa tudi zadovoljstvo.
Tudi maevje ima vse elemente endokanabinoidnega sistema, vkljuno z obema tipoma receptorjev. Endokanabinoidi poveajo kopienje trigliceridov v maevju, spodbujajo vstopanje glukoze v adipocite ter zavirajo izloanje adiponektina.

Iz elodca se izloa oreksogeni grelin (angl. ghrelin), ki ima nasprotne uinke: povzroi obutek lakote in zavira izloanje insulina. V arkuatnem jedru spodbuja sintezo NPY in beljakovini aguti sorodnega proteina AgRP (angl. agouti-related protein).

3.1.2 Pankreas
Iz pankreasa se hkrati izloata anoreksogena insulin in amilin ter povzroita obutek sitosti.

3.2 Kratkorono uravnavanje sitost, apetit in lakota in hipotalamus

Z elektrino stimulacijo posameznih delov hipotalamusa so pri poksunih ivalih ugotovili, da draenje ventromedialnih podroij hipotalamusa (VMH) povzroi sitost oz. prenehanje hranjenja, draenje posterolateralnih delov hipotalamusa (LHA) pa lakoto. Poenostavljeno zato lahko govorimo o "centru za sitost" in "centru za lakoto". Vendar ima osrednjo vlogo pri vnosu hrane arkuatno jedro, ki je stiie regulatornih prilivov, "centra" za sitost in lakoto pa imata moan modulatorni vpliv.

3.1.3 Maevje in uravnavanje vnosa ter porabe energije

Osrednjo vlogo v homeostatski zanki koliina maevja (uravnavana koliina) nadzorni center (hipotalamus) efektorji (+/- vnos hrane, +/- poraba energije) ima sitostni peptid leptin, ki ga izloajo adipociti. Mesto njegovega delovanja je predvsem arkuatno v hipotalamusu (ARC), vendar je veina receptorjev za leptin tudi drugod v CS in tudi v perifernih organih.

3.2.1 Lakota in apetit

Hranjenje se zane z lakoto in/ali apetitom. Med hranjenjem ohranjajo senzorini signali iz ustne votline eljo po hranjenju in vnos hrane se nadaljuje, dokler ne prevlada uinek negativne povratne zveze zavirajoih signalov iz prebavil in hranilnih snovi v krvi.Uravnavanje vnosa hrane sodi med najbolj zapletene homeostatske mehanizme. Apetit je elja po posebni hrani in ga moramo loiti od lakote. Draljaji, ki sproijo apetit, so tevilni, od optinih do gustatornih in olfaktornih. Velik vpliv na apetit imajo tudi viji moganski centri in apetit ni nujno povezan z lakoto. Lakota je obutek, ki se pojavi, kadar organizem potrebuje hrano. Lateralnemu delu hipotalamusa pripisujejo vlogo centra za lakoto predvsem zaradi ugotovitve, da s pokodbo tega podroja v hipotalamusu zavremo, s stimulacijo pa spodbudimo hranjenje poskusne ivali. V resnici gre za bolj zapletene mehanizme, v katerih so udeleeni ventromedialno jedro hipotalamusa, lateralni hipotalamus ter periventrikularno arkuatno jedro.

3.1.4 Nevropeptidi osrednjega ivevja

Lateralni hipotalamus (LHA): Nevroni v lateralnem hipotalamusu in periforniksni nevroni sintetizirajo oreksine, ki poveajo jenost: oreksin A (OXA) in melanin koncentrirajoi hormon (MCH).
Preko LHA delujeta anoreksogeno tudi amfetamin in kokain, njun uinek posreduje nevropeptid CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript). Medialni hipotalamus (MHA): Nevroni v paraventrikularnem jedru hipotalamusa sintetizirajo anoreksogene snovi TRH, CRH, arginin-vazopresin in oksitocin, pa tudi nasprotno delujoi nevropeptid CART.

V ventromedialnem delu hipotalamusa je visoka koncentracija receptorjev za leptin. V arkuatnem jedru hipotalamusa (ARC), ki je osrednje mesto uravnavanja, poteka sinteza oreksogenih NPY in AgRP ter anoreksogenega -MSH (v nevronih POMC).
Lokalne projekcije nevronov arkuatnega jedra v lateralni in medialni del hipotalamusa uravnavajo delovanje drugih oreksogenih in anoreksogenih snovi. (Opomba POMC je prekurzor -MSH, sicer nima fiziolokega uinka).

Uinki vseh do sedaj natetih nevropeptidov so odvisni od modulacije z nevrotransmitorji, ki so v veliki meri povezani z vijimi podroji CS in z limbinim sistemom.

3.2.2 Sitost 3.1.5 Sitostni uinki monoaminov

Serotonin in dopamin prek receptorjev v osrednjem ivevju poveata obutek sitosti, (nor)adrenalin pa prek receptorjev 1 in 2 zmanja jenost, prek receptorjev 2 pa jo poveuje. Sitost je obutek, ki zaustavi hranjenje. Obutek sitosti nastane takrat, kadar je organizem dobil dovolj hrane. Center za sitost v ventromedialnem jedru hipotalamusa je povezan s centrom za lakoto ter arkuatnim jedrom. Elektrina stimulacija tega podroja povzroi pri poskusni ivali prenehanje hranjenja. Na obutek sitosti vplivajo tevilni sitostni peptidi, mednje sodi tudi insulin, katerega krvna koncentracija po obroku hrane naraste. Hrana in raztezanje elodca s hrano ter zvianje koncentracije glukoze v plazmi povzroijo sitost. Eden od mehanizmov, kako glukoza povzroi obutek sitosti, je inhibicija oreksinov/hipokretinov.

Veina monoaminov povzroi hujanje in obutek sitosti, zato so predvsem serotoninski agonisti postali izhodie za razvoj farmakoterapije debelosti. Uinki monoaminov so povezani tudi z obutkom zadovoljstva, zato lahko postane medikamentozna terapija (preve) privlana. Dodaten zaplet je tudi v tem, da se pri nekaterih ljudeh povea toleranca na serotoninomimetike, kar vodi v veanje odmerkov. Pri tem je potrebno omeniti tudi druge transmitorje in podroja moganov, odgovorna za "zadovoljstvo" in "nagrado", v prvi vrsti endokanabinoide, deloma pa tudi opiate.

77

IP 20011 pop01.indd 77

14.2.2011 9:35:10

PATOFIZIOLOGIJA R AZVOJA IN ZAPLE TOV DEBELOSTI (O b esitas)

Razpredelnica 3. Mesta in nain delovanja oreksogenih in anoreksogenih snovi v hipotalamusu. Podroje CS Medialno paraventrikularno jedro (PVN) Poveana jenost noradrenalin (receptorji-2) adrenalin (receptorji-2) -endorfin enkefalin dinorfin nevropeptid Y galanin oreksin A oreksin B MCH galanin dinorfin Zmanjana jenost serotonin (receptorji 5-HT1B, 5-HT2), -MSH TRH CRH oksitocin

Lateralni del hipotalamusa in podroje ob forniksu

Nucleus arcuatus

NPY AgRP grelin?

dopamin (receptorji D1 in D2) noradrenalin (receptorji 1,2) adrenalin (receptorji 1, 2) holecistokinin -MSH insulin kalcitonin? glukagon? leptin insulin holecistokinin GLP-1 eksendin (toksin iz Gila monster) peptid YY (PYY) amilin anatgonisti endokanabinoidnih receptorjev

je odgovoren za sintezo leptina v maevju. Ko je v telesu dovolj maobnega tkiva, koliina leptina v krvi naraste in vnos hrane se zmanja. Pri sesalcih so nali veliko homologijo v tem genu, pri loveku je 84-odstotna v primerjavi z mijim genom. Po "lipostatski" hipotezi, ki je nastala na podlagi tega odkritja, so sprva menili, da naj bi debeli ljudje imeli manje izraanje tega gena v adipocitih in manjo sintezo ter izloanje leptina, vendar se je izkazalo, da so takne motnje zelo redke. Motnja v drugem genu (gen DB, angl. diabetes gene) povzroi manjo sintezo receptorja za leptin (OB-R), zaradi esar bi za enak odgovor potrebovali ve leptina. Mutacija enega ali drugega gena bi lahko povzroila nastanek debelosti, vendar so takne monogenske mutacije pri loveku zelo redke, povzroe pa enormno debelost e v zgodnjem otrotvu. Nasprotno pa je pri debelih ljudeh pogosto plazemska koncentracija leptina vija od normalne, v likvorju pa nija. Povean tonus simpatinega ivevja, povezan s poviano koncentracijo leptina, je tudi eden od vzrokov za tahikardijo in za razvoj hipertenzije pri debelih ljudeh.
V zadnjem desetletju se je izkazalo, da je ta osnovna regulatorna zanka leptina mono modulirana z delovanjem tevilnih mediatorjev in hormonov, motnje pa lahko nastanejo tudi na celinih efektorskih poteh po vezavi leptina na svoje receptorje. Vloga leptina je verjetno tudi precej ira, kot jo poznamo danes, saj je v hipotalamusu le 20 % receptorjev za leptin, ostalih 80 % receptorjev pa je v drugih delih S.

Neposredno delovanje in priliv impulzov iz nucl. tractus solitarii, pod vplivom vagusa

Endokanabinoidni endokanabinoidi: sistem (hipotalamus, druga podroja CS, maevje)

Noveje raziskave kaejo, da je uravnavanje vnosa hrane in obutka za lakoto in sitost zelo kompleksno. Poenostavljena sedanja predstava o dolgoronem uravnavanju vnosa hrane je priblino takna: Za poveano jenost so odgovorne oreksogene poti, za zmanjano pa anoreksogene. Najbolj znani oreksini so melanocite koncentrirajoi hormon (MCH), beljakovini aguti sorodni protein (AgRP), nevropeptid Y (NPY) in oreksin A (OXA), ki poveajo jenost. Najuinkoviteja anoreksogena snov je -melanocite stimulirajoi hormon (-MSH).
Leptin najverjetneje prehaja iz krvi v cerebrospinalno tekoino in se najprej vee na receptorje dopaminskih nevronov v ventralnem podroju tegmentuma mezencefalona, ki so del sistema za nagrajevanje. Receptorji za insulin in leptin so tudi na nevronih arkuatnega jedra. Tam se tako leptin kot insulin veeta na svoje receptorje na nevronih NPY/AgRP, ki proizvajajo NPY in AgRP ter zavreta sintezo teh dveh nevropetidov, medtem ko grelin uinke teh oreksogenih snovi potencira. Leptin neposredno zavira delovanje oreksina A v lateralnem delu hipotalamusa. AgRP je antagonist receptorja za melanokortin (npr. MC4R), zato prepreuje sitostno delovanje -melanocite stimulirajoega hormona (-MSH). NPY e sam povzroi lakoto, predvsem eljo po ogljikovih hidratih, z zavorom simpatinega priliva pa zmanja tudi termogenezo v perifernih tkivih. Ker po delovanju leptina (in/ali insulina) nastaja manj NPY in AgRP, se stimulus za jenost zmanja. V arkuatnem jedru se insulin in leptin veeta tudi na receptorje na nevronih, ki sintetizirajo -MSH (nevroni POMC) in pospeita sintezo melanokortinov. Vse ve podatkov kae, da so melanokortinski receptorji, predvsem MC4R in MC3R, stiie regulatornih poti leptina, insulina in melanokortinov (predvsem -MSH), kortikotropin sproujoega hormona (CRH), tirotropin sproujoega hormona (TRH), oksitocina in drugih. Agonisti na receptorjih MC4R povzroajo obutek sitosti, antagonisti pa lakote. Kakna pa je povezava vsega prej natetega z znanjem, da je ventromedialni del hipotalamusa center za sitost, lateralni del hipotalamusa in podroje ob forniksu pa center za lakoto? Aksoni nevronov NPY/AgRP in nevronov POMC segajo v ventromedialni, dorzomedialni, paraventrikuklarni, lateralni in periforniksni del hipotalamusa. V medialnem delu hipotalamusa nastajajo anoreksogene snovi, npr. oksitocin, CRH, TRH. NPY zavira njihovo sintezo in/ ali sproanje, melanokortini (npr. -MSH) pa jo stimulirajo. S tem je, vsaj deloma, poleg uravnavanja sitosti in lakote, uravnavana tudi poraba energije.V lateralnem delu ter v podroju hipotalamusa ob forniksu pa melanokortini (npr. -MSH) zavrejo sproanje oreksinov in melanin koncentrirajoega hormona (MCH), to je snovi, ki pospeujejo obutek lakote.

Obutek sitosti mono okrepijo biogeni amini, npr. serotonin ali serotoninomimetiki. Med hranjenjem in po njem se v lateralnem hipotalaminem jedru sproa serotonin, kar zmanja eljo po hrani. Poleg serotonina sta za uravnavanje obutka sitosti verjetno odgovorna tudi noradrenalin in dopamin, v paraventrikularnem jedru hipotalamusa pa noradrenalin povea jenost poskusne ivali. Izkunje so pokazale, da pri veini ljudi opiati kratkorono poveajo jenost, antagonisti opiatnih receptorjev pa jo zmanjajo. Injekcija -endorfina v ventromedialni del hipotalamusa pri poskusni ivali sproi hranjenje. V drugih poskusih so raziskovalci poskusnim podganam omejili koliino hrane in omogoili neomejeno prostovoljno gibanje ("telovadbo" v prosto vrteem se bobnu). V teh razmerah se je jenost podgan trajno zmanjala tudi ob ponovnem omogoenju neomejenega hranjenja, e so jim hkrati omogoili tudi neomejeno aktivnost. Pri tem se je ob "anoreksiji" v plazmi zviala koncentracija -endorfina. Zdi se, da jim je telovadba nudila veje zadovoljstvo kot hrana!

3.3 Hipotalamus in dolgorono uravnavanje zalog energije

Kratkorono gledano sta najoitneja mehanizma za uravnavanje koliine vnosa hrane lakota in sitost. Dolgorono uravnavanje vnosa hrane pa je povezano z uravnavanjem zalog maob in z metabolizmom. Odkritje mutacij in kloniranje dveh mutiranih genov pri mikah je omogoilo velik napredek pri razumevanju dolgoronega uravnavanja vnosa hrane. Prvi gen, imenovan gen OB (angl. obese gen),

78

IP 20011 pop01.indd 78

14.2.2011 9:35:10

PATOFIZIOLOGIJA R AZVOJA IN ZAPLE TOV DEBELOSTI (O b esitas)

Hipotalamus je tudi mesto uravnavanja telesne temperature termolize in termogeneze. Opaanja, da pri poviani telesni temperaturi ni lakote, bi lahko povezali tudi z medsebojnimi povezavami med elementi homeostaze telesne mase in homeostaze telesne temperature. Kljub temu, da prouevanje debelosti sodi med najobseneje raziskave, pa vseh intrakcij med posameznimi oreksogenimi in anoreksogenimi snovmi e ne poznamo. Vse ve pa se ve o endokrinem delovanju maevja in s tem povezanimi nevarnostmi debelosti.

genu za melanokortinski receptor 4 (MC4R). Zlasti mutacija v genu za MC4R je zastopana v humani populaciji; okoli 5 % bolnikov z ITM nad 40 naj bi imelo mutacijo v tem genu!

Poligenske mutacije in polimorfizmi genov Geni, kandidati za krivce pri poligensko pogojenem razvoju debelosti, so prisotni na vseh kromosomih, razen Y. Motnje v dolgoronem uravnavanju telesne mase so zagotovo genetsko pogojene, saj je okoli 80 % variacije ITM mono pripisati poligenskim vzrokom; dednost, to je pojavljanje prekomerne telesne mase in debelosti pri potomcih, naj bi bila od 25 do 40 %. Polimorfizem genov je najverjetneje odgovoren za tevilne spremembe v organizmu, ki vodijo v manjo odzivnost regulatornih poti na vnos hrane, na mediatorje in na prisotnost glukoze, aminokislin in maob v krvi in ekstracelularni tekoini, ter za prevlado lipogeneze nad lipolizo.

4.1 Pogoj za nastanek debelosti

Motnje uravnavanja telesne mase

Nujni in zadostni pogoj za nastanek debelosti je pozitivna energijska bilanca organizem prejema ve energije, kot je porablja. To neizpodbitno dejstvo pa nam al o vzroku za razvoj debelosti ne pove ni ve kot npr. trditev, da je alkoholizirani padel s stola zaradi tenosti. Pri debelosti razlikujemo dve razdobji: dinamino razdobje, ko se debelost razvije in se zaradi kalorino preobilne hrane nabira maevje, ter statino razdobje, v katerem je organizem v energijskem ravnovesju. Prav tako ne poznamo dobro razlogov za hiperfagijo v dinamini fazi debelosti. Za razvoj debelosti so poleg psihosomatskih lahko tudi neposredni somatski vzroki. Pri razvoju ivali, zlasti sesalcev, je bilo kopienje zalog energije (= maevja) za obdobja, ko je te primanjkovalo, za preivetje zelo pomembno. V asu izobilja (hitro prebavljive) energetsko bogate hrane pa so v ospredju bolezni, povezane z debelostjo.

4.2.2 Prebava, encimi in presnova

Glede na to, da pri debelosti prevlada anabolizem nad katabolizmom maob, je smotrno iskati vzrok tudi v motnjah metabolizma, eprav pri veini debelih ljudi s preiskavami ne ugotovimo presnovnih motenj. Res pa je, da se pri nekaterih boleznih lahko posledino razvije debelost, ali pa gre za karakteristino prerazporeditev maevja po telesu.

Prebava v revesju; presnova ogljikovih hidratov in maob Prebava, aktivnost prebavnih encimov, absorpcija hrane in s tem povezani procesi pri debelem loveku ne potekajo ni bolj intenzivno kot pri ljudeh z idealno telesno maso. Tudi zmanjan vstop glukoze v miine celice je pri debelem loveku posledica in ne vzrok debelosti. Pri loveku dosedanje raziskave niso zanesljivo pokazale taknih motenj presnove ogljikovih hidratov, maob ali beljakovin, ki bi pri sicer kalorino primerni prehrani povzroale debelost. Termogeneza in s hrano spodbujena termogeneza Ve je monosti, da gre pri debelosti za motnje pri adaptivni termogenezi, kar je verjetno povezano s polimorfizmom genov za odklopne proteine. Z mrazom, predvsem pa s hrano spodbujena termogeneza, je morda zmanjana pri ljudeh, nagnjenih k debelosti. Pri loveku v mirovanju (a ne pri bazalnih pogojih) se energija porablja za bazalni metabolizem, resorpcijo in presnovo zauite hrane in za termogenezo. Priblino etrina porabe energije nad bazalnim metabolizmom gre na raun termogeneze, ki pa je lahko tudi poveana z uinki adrenerginega sistema. eprav so pri debelih ljudeh opisali zmanjano termogenezo po zauitju hrane, pa e ni jasno, ali je to posledica ali vzrok debelosti.
V poskusih na ivalih so opazili, da rjavo maevje lahko vpliva na uravnavanje telesne mase. To tkivo je pomembno predvsem za termogenezo. Barvo dobi od tevilnih mitohondrijev. Membrane teh mitohondrijev vsebujejo odklopne proteine protonske kanale, ki omogoajo "odklopitev" protonov od procesov oksidativne fosforilacije. Normalno protoni steejo v matriks prek ATP-sintetaze v notranji membrani mitohondrija, pri emer pride do fosforilacije ADP v ATP. Kadar pride do aktivacije teh kanalov, odklopnih proteinov (vloga simpatikusa, hormonov), steejo protoni skoznje in

4.2 Moni vzroki za nastanek debelosti

4.2.1 Genetski dejavniki
Monogenske okvare Prva podatka, ki sta kazala na monost gensko pogojenega uravnavanja telesne mase, sta bili odkritji mutacije genov ob in genov db pri genetsko debelih (ob/ob mice) in genetsko diabetinih (db/db mice) miih. Pomen mutacije teh genov pri loveku je sicer neznaten, eprav so nali kar 84-odstotno homologijo med genom OB pri mii in loveku.
Pri kitajskih debelih rumenih miih so nali gen aguti, ki je pri njih vpleten v razvoj debelosti. Do izraanja tega gena pride normalno le v koi. Ugotovili so, da pri mutaciji nastanejo na genu inverzije s posledinim premikom promotorja navzgor. Posledica je iroko izraanje gena po vseh tkivih, kar je povezano z debelostjo in razvojem nekaterih malignomov. Beljakovina aguti je polipetid, pomembna endogena oreksogena snov pa je beljakovini aguti sorodna beljakovina (AgRP, angl. agouti-related protein), ki je normalno v hipotalamusu. Beljakovina aguti AgRP sta antagonista melanokortinskega receptorja 4 (MC4R) in zavirata anoreksino delovanje melanokortinov. Kljub temu, da fenotipsko izraanje mutacije katerega od prej natetih genov pri loveku ni popolnoma enako kot pri miih, je debelost skupna posledica teh mutacij.

Mutacije enega samega gena, ki lahko pri loveku privede do debelosti, se lahko pojavijo le na petih kromosomih. eprav se pojavijo poredko, nam vendarle razkrivajo podrobnosti o homeostazi telesne mase oziroma odstotka maevja v telesu. Pri loveku so le pri nekaj posameznikih in druinah ugotovili mutaciji gena za leptin (OB ob) oziroma gena za receptor za leptin (DB db), nekaj ve pa v genu, ki kodira proopiomelanokortin (POMC) in

79

IP 20011 pop01.indd 79

14.2.2011 9:35:10

PATOFIZIOLOGIJA R AZVOJA IN ZAPLE TOV DEBELOSTI (O b esitas)

namesto ATP nastaja le toplota. ivali, ki jih ezmerno hranimo, poveajo termogenezo v rjavem maevju. To tkivo je (sicer v minimalni koliini) prisotno tudi pri odraslih ljudeh in je morda pomembno za termogenezo po hranjenju. Odklopne proteine so nali tudi v drugih tkivih, predvsem v miicah (UCP-3), in adrenalin je udeleen pri uravnavanju njihove aktivnosti. V regulacijo izraanja odklopnih proteinov sta vpletena vsaj e leptin in tiroksin. Kompleksno uravnavanje adaptivne termogeneze e ni dovolj raziskano, vendar so raziskovalci prav tej vrsti termogeneze e pripisali pomemben vpliv pri razvoju oz. pri prepreevanju debelosti. Opazili so, da je pri nekaterih debelih ljudeh zmanjana poraba energije. Vzrok je morda preprosto zmanjana telesna aktivnost, morda pa tudi manja termogeneza v maevju in miicah po zauitju hrane.

4.2.4 Hipotalamine motnje

Frhlich je prvi opisal debelost pri tumorju hipofize. Znailnost Frhlichovega sindroma sta debelost in hipogonadizem. V poskusih na ivalih so pokazali, da gre pri tem za posredno pokodbo hipotalamusa s posledinimi motnjami v uravnavanju hranjenja (pokodba centra za sitost), ne pa za hormonske dejavnike, ki bi utegnili biti neposredna posledica bolezni hipofize. Vsaka (morfoloka ali funkcionalna) okvara ventromedialnega ali lateralnega jedra v hipotalamusu ali njune povezave z drugimi deli ivevja lahko vodi do debelosti zaradi poveanega apetita ali lakote, e je hrane dovolj.

Lipoproteinska lipaza v maevju Poveana aktivnost encima lipoproteinska lipaza v maevju je bila opisana kot moen vzrok debelosti. Maobne celice sintetizirajo lipoproteinsko lipazo (LPL) in jo izloajo v zunajcelini prostor, kjer se pritrdi na endotelijske celice. Tam hidrolizira trigliceride iz plazemskih lipoproteinov. Maobne celice prevzamejo sproene maobne kisline in iz njih sintetizirajo nove trigliceride kot zalogo energije. Pri debelih ljudeh so opazili, da je aktivnost tega encima v maevju veja kot pri ljudeh z normalno ali idealno telesno maso. Ker aktivnost LPL v maevju ostane nad normalo tudi po hujanju do normalne telesne mase, bi lahko bila ta napaka vzrok za razvoj debelosti pri nekaterih ljudeh. al ne vemo, ali je bila aktivnost LPL pri teh ljudeh res zveana e pred razvojem debelosti, ali je le njena posledica. Vemo pa, da endokanabinoidi, po vezavi na receptorje CB1 na adipocitih poveajo aktivnost lipoproteinske lipaze.

4.2.5 Fetalni in zgodnji neonatalni razvoj

Med evolucijo so se zaradi obdobij stradanja verjetno razvili mehanizmi, ki so organizmom omogoili preivetje v obdobjih pomanjkanja hrane. Verjetno sta npr. debelost in posledino diabetes tipa 2 le fenotipa, ki sta izrazito neugodna za sodobne razmere v razvitem svetu, kjer je hrane praviloma dovolj. Adaptacije lahko potekajo razmeroma hitro stradanje matere med nosenostjo ali podhranjenost otroka v prvih mesecih po rojstvu mono poveata verjetnost, da bodo v odrasli dobi debeli. Verjetnost diabetesa v odrasli dobi je veja pri otrocih, ki so stradali v prvem letu ivljenja in pri otrocih, katerih mati je stradala med nosenostjo.
Nizozemska tudija je primerjala ITM ljudi, ki so se rodili med ali kmalu po hudi lakoti v zimi leta 1944/45 z ITM ljudi podobne starosti, ki jih lakota ni prizadela. Rezultati so zelo nedvoumno pokazali, da stradanje matere med prvima dvema trimesejima nosenosti mono povea verjetnost, da bodo potomci v odrasli dobi nagnjeni k debelosti. Stradanje v zadnjem trimeseju in stradanje otroka kmalu po rojstvu pa ima manji uinek.

4.2.3 Hormonski dejavniki

V preteklosti je bilo veliko raziskav posveenih hormonom pri debelih ljudeh, saj nekatere hormonske motnje pogosto spremlja debelost. Vloga nekaterih hormonov pri uravnavanju vnosa in porabe energije je danes e poznana do danes ni bila odkrita nobena hormonska motnja, ki bi bila neposredno odgovorna za nastanek debelosti. Hipofunkcija itnice in posledino zmanjana bazalna presnova lahko vodi v debelost, e pri hranjenju prevladujejo psihosocialni elementi vzorcev hranjenja, sicer pa ti bolniki ob zmanjanem katabolizmu tudi zmanjajo vnos hrane. Telesna masa se pri takih bolnikih obiajno povea zaradi miksedema, ki je posledica zadrevanja vode v intersticiju organizma. Kadar se pri teh bolnikih kopii tudi adipozno tkivo, je to torej posledica kalorino preobilne hrane sprio zmanjane bazalne presnove in majhne aktivnosti, ki spremljata to bolezen. Hipersekrecijo kortikosteroidov pri Cushingovi bolezni spremlja znailna prerazporeditev adipoznega tkiva s kopienjem maevja na trupu in zmanjano koliino na udih. e pa nastane prava debelost, je ta posledica poveanega zauivanja hrane, ki ga lahko vekrat ugotovimo pri tej bolezni, ne poznamo pa natannih mehanizmov.
Morda gre za motnje v uravnavanju izloanja CRH, v nekaterih primerih pa odzivnosti homeostatskih zank na CRH. Povezava med aldosteronom mineralokortikoidi, debelostjo in hipertenzijo pa je danes e poznana (glej "nevarnosti debelosti pri odraslem" in poglavje "Hipertenzija"). Debelost je vzrok in ne posledica motenj.

Po drugi strani je v zadnjem asu vse ve podatkov, da tudi debelost matere med nosenostjo mono vpliva na pojavnost debelosti pri potomcih.

4.2.6 Psihosomatski dejavniki

Pri razvoju debelosti so zelo pomembni tudi psihosomatski dejavniki. Delovanje loveka, vkljuno s hranjenjem, je odvisno od stanja celotnega osrednjega ivevja in z njegovo endokrino vlogo. Pri hranjenju je pomemben tudi obutek nagrade ob zauivanju hrane, pri emer imata vlogo limbini sistem in dopaminski sistem za nagrajevanje. Tako na vnos hrane kot na metabolne procese vpliva tudi stres. Za podrobnosti si oglejte poglavja o stresu in psihosomatiki.

Zapleti in bolezni, povezane z debelostjo

Endokrino delovanje maevja je pomembno za normalno delovanje organizma, pri debelosti pa pride do prekomernega izloanja posameznih adipokinov in zmanjanega izloanja predvsem adiponektina. tevilne nevarnosti debelosti so povezane prav z motenim izloanjem adipokinov, druge pa s fizikalnimi posledicami prekomerne telesne mase. Leptin je za sedaj edini znani adipokin, ki ga izloajo izkljuno adipociti, druge adipokine pa izloajo tudi ali celo predvsem druge celice v maevju.
Med bolj znane snovi, ki jih izloa maevje, sodijo adiponektin, resistin, adipsin (homologen s faktorjem komplementa D), inhibitor tkivnega

80

IP 20011 pop01.indd 80

14.2.2011 9:35:10

PATOFIZIOLOGIJA R AZVOJA IN ZAPLE TOV DEBELOSTI (O b esitas)

aktivatorja plazminogena (tPAI), TNF, IL-1, 6, 8 in 18, TGF, angiotenzinogen, ACE (angiotenzin-konvertaza), adhezijske molekule ilnega tkiva, monocitni kemotaktini protein (MCP-1) itd.

5.2.3 Ateroskleroza in kardiovaskularni zapleti

Poveana je tudi pojavnost ateroskleroze, kar je povezano z zmanjanjem izloanja adiponektina ter poveanjem izloanja resistina in proinflamatornih citokinov, npr. TNF in IL-6 iz maevja. V jetrih se zato povea tudi sinteza CRP (C-reaktivni protein?), ki je znan oznaevalec hitrega poteka ateroskleroze. Adiponektin zavira aterosklerozo s senzibilizacijo tkiv za insulin in antiinflamatornim delovanjem, TNF in resistin pa imata poleg vloge v razvoju resistence na insulin tudi vlogo v razvoju ateroskleroze, ker aktivirata endotelijske celice tako, da poveajo izraanje vaskularnih adhezijskih molekul in s tem adhezijo monocitov na ilno steno, kar je ena od prvih stopenj aterogeneze.
Poveano izraanje adhezijskih molekul na endotelijskih celicah ter izloanje zaviralca tkivnega aktivatorja plazminogena (tPAI) je tudi razlog za poveano nagnjenost k trombotinim zapletom. Poveana odzivnost visceralnega maevja na kateholamine prispeva k vejemu prilivu PMK v jetra, resintezi VLDL in njihovemu sproanju v kri s posledinim porastom LDL.

5.1 Nevarnosti debelosti pri otroku

Preobilna hrana je nevarna e pri otroku. Raziskave so pokazale, da lahko pride do motenj v homeostatinih mehanizmih, ki uravnavajo telesno maso; zvean apetit ostane, ko otrok odraste. Zdravljenje debelosti, ki izvira e iz otrokih let, je pogosto brez uspeha. Pri otrocih se namnoi tevilo maobnih celic, kar je lahko pomembno za trdovratnost debelosti. Motena endokrina funkcija maevja pa ima lahko za posledico tudi hormonske motnje in druge motnje v razvoju. Predvsem ima moteno izloanje adiponektina lahko proinflamatorne uinke in povea nevarnost zgodnjih kardiovaskularnih bolezni. Veina zapletov, ki se pojavljajo pri odraslih, se lahko pojavi tudi pri otrocih in mladostnikih.

5.2 Nevarnosti pri odraslem

Pri debelih ljudeh najdemo nekatere bolezni in bolezenska znamenja v vejem odstotku kot pri normalno tekih osebah. Veina bolezni je posledica motenj v presnovi maob in v endokrinem delovanju maevja.

5.2.4 Jetra in olevodi

Z debelostjo povezujejo tudi nealkoholno steatozo jeter, ki lahko napreduje v nealkoholni steatohepatitis in cirozo. V steatozo so verjetno vpleteni endokanabinoidni receptorji, saj vodi njihova aktivacija v poveano sintezo maobnih kislin in kopienje maob v jetrnih celicah. Poveano izloanje citokinov iz maevja je verjetno povezano tudi s pospeenim razvojem jetrne ciroze. Mono povezavo so opazili tudi med debelostjo in pojavnostjo olnih kamnov (cholelithiasis), eprav natannih vzronih povezav e ne poznamo.

5.2.1 Diabetes tipa 2 (od insulina neodvisni diabetes)

Zlasti sladkorna bolezen tipa 2 (neodvisna od insulina) s posledino hiperinsulinemijo, zmanjanim vstopom glukoze v celice, hiperglikemijo, dislipoproteinemijo (HDL, LDL) in antilipolitinim delovanjem insulina v maevju je skorajda reden spremljevalec debelosti. Najpomembneji mehanizmi, ki povezujejo debelost in razvoj sladkorne bolezni tipa 2, so povezani s koliino visceralnega maevja, v katerem so veliki, na insulin odporni adipociti, ki imajo malo insulinskih in veliko adrenerginih receptorjev tipa 1 in 2. Zato je zavirajoe delovanje insulina na lipolizo oslabljeno, kateholamini pa jo uinkovito spodbujajo. Pod vplivom kateholaminov (npr. pri stresu) se iz visceralnega maevja ezmerno sproajo proste maobne kisline (PMK), ki povzroijo insulinsko rezistenco najprej v jetrih, nato e v skeletnem miiju. Hkrati se iz visceralnega maevja izplavljajo vnetni citokini, med katerimi je za nastanek neodzivnosti na insulin najpomembneji TNF, pa tudi resistin. Zavrta tvorba in delovanje adiponektina, ki tkiva senzibilizira za delovanje insulina, je dodaten dejavnik pri razvoju diabetesa tipa 2.

5.2.5 Sindrom hipoventilacije Pickwickov sindrom

Zlasti pri skrajni debelosti se razvije sindrom hipoventilacije (Pickwickov sindrom), ki ga v glavnem oznaujejo somnolenca, cianoza in motnje spanja zaradi prehodnih zastojev dihanja. Zaradi obilne gmote abdominalnega maevja, ki pritiska na prepono, in maevja na steni prsnega koa je dihanje mono oteeno. Pri leeem in speem bolniku se razvijejo e obstrukcija zgornjih dihalnih poti in apneja zaradi maevja v vratu ter hipotonije miic mehkega neba in farinksa. Zaradi mone hipoksemije in hiperkapnije se pogosto z grozo zbujajo, ez dan pa so zaradi hiperkapnije in kroninega pomanjkanja normalnega spanca somnolentni. Hipoksija spodbuja eritropoezo in s tem povea hematokrit ter viskoznost krvi, kar vodi v cirkulatorne zaplete. Seveda najdemo pri teh bolnikih tudi druge prej natete zaplete.

5.2.2 Hipertenzija
Sladkorni bolezni se pogosto pridrui hipertenzija, ki je povezana z motnjami v izloanju aldosterona. Adipociti namre izloajo za sedaj e neidentificirano snov, mineralokortikoide sproujoi dejavnik, ki s svojim endokrinim in parakrinim delovanjem pospei izloanje mineralokortikoidov, kar povea zadrevanje soli in vode v telesu. Pomemben je tudi povean tonus simpatikusa, ki povea nastajanje renina v ledvicah. Hiperinsulinemija in drugi vzroki za nastanke hipertenzije so podrobneje opisani v poglavju "Hipertenzija".

5.2.6 Metabolini (presnovni) sindrom

Definicij metabolinega sindroma je ve, prva je bila definicija SZO. Iz vseh definicij izhaja, da je metabolini sindrom stanje, ki ga definira skupek tirih do petih kriterijev, ki so klinino bolj ali manj uporabni. Pri bolniku morajo biti prisotni vsaj trije od tirih do petih kriterijev. Iz patofiziolokega stalia so pomembni tisti kriteriji, ki imajo skupno osnovo oziroma so vzrono prepleteni s tem, da si delijo skupne mediatorje, poti in patofizioloke mehanizme. V zadnjem asu se tudi sicer uveljavlja naslednja definicija metabolinega sindroma:

Metabolini sindrom je skupek hiperglikemije/hiperinsulinemije (diabetes tipa 2), visceralne debelosti, hiperlipidemije, endotelijske disfunkcije in hipertenzije. Klinine definicije so razline, pri

81

IP 20011 pop01.indd 81

14.2.2011 9:35:10

PATOFIZIOLOGIJA R AZVOJA IN ZAPLE TOV DEBELOSTI (O b esitas)

nas in tudi sicer v Evropi pa veinoma uporabljajo definicijo mednarodne zveze za diabetes (IDF) iz leta 2005, ki temelji na parametrih, ki jih klinino lahko merimo. Hipertenzijo nekateri avtorji opuajo (zadovoljuje endotelijska disfunkcija), tu pa jo bomo obravnavali zaradi povezav med hiperinsulinemijo in debelostjo. Pri bolniku morajo biti prisotni vsaj trije od omenjenih kriterijev, visceralna debelost in neodzivnost na insulin pa sta obvezna. Povezava med posameznimi kriteriji kae na to, da je v ospredju visceralna debelost. Zaplete povzroi predvsem visceralna debelost. Zmanjano izloanje adiponektina in poveano izloanje TNF ter resistina povzroi insulinsko resistenco in hiperglikemijo. Citokini iz maevja povzroijo endotelijsko disfunkcijo z izraanjem adhezijskih molekul na endotelijskih celicah in zmanjano antikoagulantno in vazodilatatorno delovanje. Pri debelosti se aktivira tudi os renin-angiotenzinaldosteron, kar vodi v hipertenzijo. Insulinska resistenca je posledica visceralne debelosti in ima tevilne kodljive uinke, ki so bistveni del patofiziologije metabolinega sindroma. Insulin po vezavi na receptorje v hipotalamusu povea simpatikotonus, kar je tudi eden od vzrokov za hipertenzijo (za podrobnosti glej tudi poglavje "Hipertenzija").
Poleg tega insulin na periferiji po vezavi na svoje receptorje (receptorske tirozin-kinaze) sproi dve celini signalni poti, eno prek fosfoinozitid-3kinaze (PI3K) in drugo prek z mitogenom aktivirane protein-kinaze (MAPK). Pot prek PI3P vodi do tvorbe NO v endotelijskih celicah in do prenosa glukoznega prenaalca (GLUT4) na plazmalemo. Pot prek MAPK pa vodi v tvorbo endotelina I in izraanje adhezijskih molekul na endotelijskih celicah, kar pospeuje aterogenezo. Pri insulinski rezistenci je pot prek PI3K oslabljena, pot prek MAPK pa ne, zato prevladajo vazokonstriktorni in proaterogeni uinki. Pri tem je pomembno, da insulin normalno zmanjuje lipolizo in sproanje prostih maobnih kislin, ki so v jetrih substrat za izdelavo trigliceridov in v konni fazi proilec aterogene hiperlipidemije z zviano koncentracijo LDL ter VLDL v krvi. Po poti PI3K insulin tudi pospei razgradnjo apoB, kar se pri insulinski resistenci ne zgodi: tvorba VLDL je s tem e olajana. Endotelijska disfunkcija je povezana z debelostjo in sicer s poveanim izloanjem citokinov (TNF, IL-6) in resistina ter z zmanjanim izloanjem adiponektina. Citokini in resisitin namre zmanjajo produkcijo NO, citokini pa poveajo izraanje adhezijskih molekul na endotelijskih celicah. Adiponektin normalno senzibilizira tkiva za insulin, pri njegovi zniani koncentraciji pa je ta uinek ibkeji, kar tudi vodi v vazokonstrikcijo in aterogenezo. Posledino se povea tudi adhezija trombocitov in monocitov na endotelij ter koagulabilnost krvi. Metabolini sindrom je tako osnova za pospeen razvoj kardiovaskularnih obolenj, ki so eden najpomembnejih vzrokov smrtnosti. Nateti mehanizmi pa lahko vodijo e do tevilnih drugih bolezenskih znakov in stanj, vkljuno s hiperkoagulabilnostjo krvi.

Temelji za zdravljenje in prepreevanje

Vzrokov, ki vodijo do motenj v delovanju regulacijskih mehanizmov in do debelosti, najpogosteje ne spoznamo. e pa jih e ugotovimo, so po navadi tako vpleteni v celotno bolnikovo osebnost, da jih je zelo teko odpraviti. Zdravljenje je za zdaj najvekrat simptomatino in zato brez trajnih uspehov. To velja zlasti za shujevalne diete, saj ne odpravijo vzroka za nastanek debelosti, ampak vplivajo le na pogoj za zmanjevanje telesne mase: vnos hrane manji od vsakodnevnih presnovnih potreb. Pri dietah je potrebno opozoriti njihove uporabnike na morebitne kodljive posledice zaradi neustrezno sestavljenih dietnih obrokov. Neuspeh diet je pogosto oiten: po prenehanju diete (vrnitvi na "normalen" nain prehrane) telesna masa spet poraste. V tem lahko vidimo potrditev hipoteze, da maobne celice proizvajajo faktor za sitost in tako uravnavajo lastno gmoto. Hujanje z dieto je uspeneje, kadar ga kombiniramo z vedenjsko terapijo, ki poleg spremenjenih navad hranjenja upoteva tudi poveanje telesne aktivnosti npr. port. Potrebno je torej spremeniti ivljenjski slog. Debelost je kronina bolezen, zato jo je potrebno zdraviti dolgorono, tudi takrat, ko bolnik e dosee eleno telesno maso.
Pri skrajni debelosti lahko izberemo tudi radikalneja terapevtska sredstva: kirurko naredijo obvod v revesju, kar skraja as in zmanja povrino za absorpcijo hrane. Poseg sam ima lahko tudi kodljive stranske uinke (morebitno nastajanje toksinih produktov v slepi vijugi revesa, drisko, sindrom malabsorpcije itn.). kodljivi so lahko tudi manj radikalni kirurki posegi, s katerimi poskuajo vplivati na razvoj debelosti, npr. delna resekcija elodca. Dokaj pogosta praksa je, da pri morbidno debelih ljudeh okoli elodca privrstijo obroke in tako prepreujejo prekomeren vnos hrane. Zdravila, ki vplivajo na regulacijske centre v hipotalamusu, imajo skoraj vedno kodljive stranske uinke. Uivanje agonistov dopamina (npr.amfetamin) je opueno, ker privede do zasvojenosti. Agonisti adrenerginih receptorjev pa imajo pogosteje moneje uinke na krvni obtok kot na uivanje hrane, kar lahko samo povea nevarnosti debelosti (npr. metabolini sindrom je e sicer pogosto povezan s hipertenzijo in zviano frekvenco srca). Velik napredek v medikamentozni terapiji debelosti je uporaba serotoninomimetikov, ki delujejo tako, da prepreijo ponovni privzem (angl. reuptake) sproenega serotonina v ivne konie v osrednjem ivevju in tako podaljajo njegove uinke, vendar imajo tudi ti stranske uinke (glej tudi poglavje "psihomimetiki"). Razvijajo pa tudi zdravila antagoniste kanabinoidnih receptorjev in nove agoniste dopaminskih in serotoninskih receptorjev. Zaviralci revesne lipaze pa prepreijo absorpcijo maob.

5.2.7 Druge motnje

Pri debelosti so pogosteje tudi toksemije v nosenosti in reproduktivne motnje. Visceralna debelost spremlja tudi pri ve kot polovici bolnic sindrom policistinih jajnikov. Z debelostjo povezujejo tudi poveano pojavnost nekaterih karcinomov. V konih gubah so ugodne razmere za razvoj glivinih obolenj. Sama masa bolnika povzroa ortopedske motnje, predvsem artrozo kolen, kolkov, skonega sklepa in okvare hrbtenice. Potek mnogih bolezni je pri debelih ljudeh veinoma teji (statistini podatki zavarovalnic). Debelost je nevarna predvsem zaradi omenjenih zapletov, redko le sama po sebi. Skoraj 30 % debelih ljudi nima veje pojavnosti prej natetih bolezni in nekatere raziskave gredo tudi v smer, kako zagotoviti "zdravo" debelost, kadar debelosti ne zmoremo prepreiti ali ozdraviti. Eden od pristopov je poveana telesna aktivnost. Ta lahko pripomore k hujanju, eprav so uinki manji kot pri zmanjanem vnosu kalorij, pomembno pa je, da telesna aktivnost uinkovito prepreuje tevilne zaplete zaradi debelosti, ker zmanjuje neodzivnost na insulin.

Prepreevanje debelosti je zelo pomembno in moramo z njim zaeti e v otroki dobi. Pri odraslih je pomembno, da se zavedajo, da lahko na svojo telesno maso trajno vplivajo predvsem s trajnim zmanjanjem vnosa hrane, s poveano telesno aktivnostjo, najbolje pa s kombinacijo obeh. To pomeni trajno spremembo ivljenskih navad, brez esar so drugi naini zdravljenja dolgorono gledano veinoma neuspeni.

Izpitne teme

Kako ugotovimo, da ima nekdo prekomerno telesno maso? Kako poteka kratkorono uravnavanje vnosa hrane in kateri mediatorji so vpleteni v homeostatski zanki? Kako poteka dolgorono uravnavanje hrane in katera snov se izloa samo iz adipocitov in je osnovni element homeostatske zanke? Katere so oreksogene in anoreksogene snovi, ki modulirajo delovanje leptina?

82

IP 20011 pop01.indd 82

14.2.2011 9:35:10

PATOFIZIOLOGIJA R AZVOJA IN ZAPLE TOV DEBELOSTI (O b esitas)

Kateri so vzroki za nastanek debelosti? Katere so nevarnosti debelosti pri otroku? Katere so nevarnosti debelosti pri odraslem? Kaj je metabolini sindrom? Patofizioloke osnove za terapijo debelosti.

Viri

Arone LJ, Havas S. The obesity epidemic Strategies in reducing Cardiometabolic risk. Am J Med 2009; 122:4a: S1S42. Barsh GS, Farooqi IS in ORahilly S. Genetics of body weight regulation. Nature 2000; 404: 64451. Friedman JM. Brown fat and yellow mice. Nature 1993; 366: 7201. Friedman JM. Obesity in the new millennium. Nature 2000; 404: 6324. Lowell BB in Spiegelman BM. Towards a molecular understanding of adaptive thermogenesis. Nature 2000; 404: 65260. Olefsky JM. Obesity. In: Isselbacher KJ et al. (eds). Harrison's Principles of Internal Medicine. 17th ed., 2008. Rampone LJ, Reynolds PJ. Food intake regulation by diet-induced thermogenesis. Med Hypotheses, 1991; 34: 712. Wurtman RJ, Wurtmnan JJ. Human Obesity. Ann NY Acad 1987; 499.

83

IP 20011 pop01.indd 83

14.2.2011 9:35:10

PATOFIZIOLOGIJA R AZVOJA IN ZAPLE TOV DEBELOSTI (O b esitas)

84

IP 20011 pop01.indd 84

14.2.2011 9:35:10