Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; 65: 1-7

e-ISSN 1732-2693

www.phmd.pl
Review

Rola greliny worganizmie

Received: 2010.10.21
Accepted: 2010.12.27
Published: 2011.01.21

The role of ghrelin in the organism

Beata Poliska, Joanna Matowicka-Karna, Halina Kemona
Zakad Laboratoryjnej Diagnostyki Klinicznej Uniwersytet Medyczny wBiaymstoku

Streszczenie

Sowa kluczowe:

Grelina zostaa odkryta w1999 r. jako endogenny ligand receptora hormonu uwalniajcego hormon wzrostu (GHS-R). Okoo 6070% greliny wystpujcej we krwi jest uwalniana zkomrek
okadzinowych (tzw. X/A-like cells) trzonu idna odka. Grelina dziaa poprzez swoiste receptory umiejscowione m.in. wpodwzgrzu, przysadce mzgowej, trzustce, nerkach, miniu sercowym, naczyniach krwiononych, tkance tuszczowej, jajnikach ioysku. Grelina jest bezporednio zwizana zkontrol rwnowagi energetycznej przez pobudzanie apetytu, zwikszanie
pobierania pokarmu iinicjowanie przyjmowania posikw, atake przez oszczdzanie zgromadzonej tkanki tuszczowej. Ponadto grelina zwiksza wydzielanie kwasu solnego iuwalnianie
gastryny, reguluje aktywno motoryczn przewodu pokarmowego, atake dziaa ochronnie na
bon luzow odka ijelit. Oprcz dziaania na przewd pokarmowy, grelina wpywa rwnie
na ukad krenia, metabolizm koci, wydzielanie insuliny, funkcje gonad, ukad odpornociowy,
wykazuje dziaanie przeciwzapalne czy hamuje apoptoz kardiomiocytw ikomrek rdbonka. Stenie greliny wosoczu zaley od stanu odywienia oraz od stylu ycia. Wpracy przedstawiono najwaniejsze funkcje greliny worganizmie.

grelina kontrola rwnowagi energetycznej Helicobacter pylori wydzielanie insuliny

otyo metabolizm koci

Summary

Key words:

Full-text PDF:

Ghrelin was discovered in 1999 as an endogenous ligand of the growth hormone secretagogue receptor (GHS-R). About 6070% of ghrelin in the blood is released from oxyntic cells (X/A-like
cells) of the stomach body and fundus. Ghrelin acts via interactions with specific receptors located, for example, in the hypothalamus, pituitary gland, pancreas, kidneys, myocardium, blood
vessels, adipose tissue, ovaries and placenta. Ghrelin is directly related to the control of energy
balance through appetite stimulation, food intake increase and meal initiation as well as reduction
of adipose tissue utilization. Moreover, ghrelin increases hydrochloric acid secretion and gastrin
release, controls gastric motility, and also protects the mucous membrane of the stomach and intestine. Besides its effects on the gastrointestinal tract, ghrelin influences the cardiovascular system, bone metabolism, insulin secretion, gonad function and the immune system. It exerts anti-inflammatory effects and inhibits apoptosis of cardiomyocytes and endothelium. The plasma
ghrelin level depends on the nutrition level and lifestyle factors. This article describes the most
important functions of ghrelin in the organism.

ghrelin control of energy balance Helicobacter pylori insulin secretion obesity bone
metabolism
http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=931085

Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; 65

Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; tom 65: 1-7

Word count:
Tables:
Figures:
References:

Adres autorki:

3323

47
dr hab. n. med. Joanna Matowicka-Karna, Zakad Laboratoryjnej Diagnostyki Klinicznej, Uniwersytet Medyczny
wBiaymstoku, ul. J. Waszyngtona 15a, 15-269 Biaystok; e-mail: matowic@umwb.edu.pl

Wprowadzenie
W1999 r. grupa japoskich badaczy wtrakcie poszukiwa liganda receptora dla hormonu uwalniajcego hormon wzrostu (growth hormone secretagogues-receptor
GHS-R) zidentyfikowaa hormon peptydowy ostrukturze podobnej do motyliny grelin [5,18]. Grelina zwiksza uwalnianie hormonu wzrostu (growth hormone GH)
dziaajc na przysadk mzgow bezporednio iporednio,
synergistycznie zsomatoliberyn. Dodatni wpyw greliny na ekspresj czynnika transkrypcyjnego Pit1, ktry jest
transkrybowany wprzednim pacie przysadki mzgowej
prowadzi do ekspresji genu kodujcego GH wkomrkach
somatotropowych [24]. Grelina jest jedynym hormonem
obwodowym pobudzajcym apetyt ipobieranie pokarmu
przez stymulacj komrek wydzielajcych neuropeptyd Y
(neuropeptide Y NPY) ibiako zrodziny Agouti (Agoutirelated protein AgRP) wjdrze ukowatym podwzgrza
oraz hamowanie anoreksygennego dziaania melanokortyny [5]. Odkryty w1996 r. receptor greliny (GHS-R) ma siedem domen przezbonowych inaley do rodziny receptorw sprzonych zbiakiem G. Gen kodujcy ten receptor
jest umiejscowiony na chromosomie 3 (3q26.2). Wwyniku
alternatywnego skadania (splicing) powstaj dwie postaci GHS-R: GHS-R1a waciwy receptor greliny zoony z366 aminokwasw oraz GHS-R1b 289-aminokwasowy receptor, oktrym nie wiadomo, czy istnieje in vivo.
Receptory greliny zlokalizowano m.in. w podwzgrzu,
przysadce mzgowej, trzustce, nerkach, tkance tuszczowej, jajnikach, miniu sercowym inaczyniach krwiononych [29,39]. Spowodowao to, e staa si ona przedmiotem licznych bada zarwno uzwierzt, jak iuludzi.

Czsteczka greliny skada si z28 aminokwasw ipowstaje

z117-aminokwasowego prekursora preprogreliny [5,9].
Prekursor greliny jest kodowany przez gen ghrl, ktrego obecno stwierdzono uwszystkich krgowcw. Uludzi gen ghrl jest umiejscowiony na chromosomie trzecim
wrejonie 3p25-26 iskada si z5 eksonw i4 intronw.
Proteoliza preprogreliny prowadzi do powstania 23-aminokwasowej sekwencji sygnaowej i 94-aminokwasowej
progreliny. Nastpnie prohormon ulega modyfikacji przez
O-acetylotransferaz greliny (GOAT), ktra przycza grup oktanylow do seryny wpozycji trzeciej acucha peptydowego. Po modyfikacji nastpuje enzymatyczne cicie
prohormonu przez proteaz PC1/3 wpozycji Arg28/Ala29
do 28-aminokwasowej N-kocowej czsteczki biologicznie aktywnej greliny [5,19,24].

Powstawanie ibudowa greliny

Wyrniono co najmniej dwie postaci molekularne greliny: acylowan grelin, ktra ma przyczon grup oktanylow do seryny wpozycji trzeciej acucha peptydowego oraz desacylowan grelin, ktra stanowi prawie 80%

cakowitej greliny krcej wosoczu [1]. Inn izoform greliny jest des-Gln14grelina, ktrej prekursorem jest 117-aminokwasowa prepro-des-Gln14grelina [14]. Des-Gln14grelina
powstaje jako produkt alternatywnego splicingu genu greliny i charakteryzuje si delecj aminokwasu glutaminy
w pozycji 14 acucha polipeptydowego. Posta ta jest
rwnie acylowan reszt kwasu n-oktanoilowgo i tak
jak grelina dziaa przez receptor GHS-R, czego nastpstwem jest napyw jonw wapnia do komrek, zwikszenie ekspresji genw GHS-R wkomrkach odka istenia GH wsurowicy [14].
Acylowana grelina jest uwalniana gwnie przez enteroendokrynne komrki X/Awodku, awmniejszych ilociach zjelit, podwzgrza, przysadki mzgowej iinnych
tkanek. Receptory GHS-Rs wystpuj worodkowym ukadzie nerwowym (podwzgrze, przysadka mzgowa, pie
mzgu), atake wmiokardium, przewodzie pokarmowym,
tkance tuszczowej, wtrobie, nerkach, oysku ilimfocytach T. Poza tym e acylowana izoforma greliny jest ligandem receptora hormonu uwalniajcego GH, utrzymuje dodatni bilans energetyczny przez pobudzenie apetytu
inasilenie pobierania pokarmu oraz oszczdzanie zuycia tkanki tuszczowej [7]. Grelina zwiksza wydzielanie
kwasu solnego iuwalnianie gastryny, reguluje aktywno
motoryczn przewodu pokarmowego, zwikszajc ruchy
perystaltyczne odka ijelit wokresie trawiennym imidzytrawiennym, porednio poprzez udzia wkien nerwu
bdnego oraz bezporednio przez swoiste receptory wodku [9,28]. Ponadto grelina przyspiesza oprnianie odka, przygotowujc go na ponowne przyjcie pokarmu.
Zaobserwowano, e po wagotonii wykonanej upacjentw
otyych nastpowaa zmiana wich zachowaniach zwizanych z pobieraniem pokarmu, wczeniej odczuwali syto ibrak godu, anastpstwem tego bya trwaa redukcja
masy ciaa. Podobne wyniki uzyskano wbadaniach przeprowadzonych na gryzoniach [28]. Dane te dowodz, e
zablokowanie wodku wkien nerwu bdnego, ktre
s odpowiedzialne za tzw. faz nerwow wydzielania soku
odkowego ipeni gwn rol wregulowaniu aknienia, znosi indukowane przez grelin pobieranie pokarmu.
Desacylowana grelina jest rwnie biologicznie aktywn czsteczk, ktra in vivo pobudza adipogenez bezporednio wszpiku kostnym badanych szczurw [28]. Efekt
ten jest wywierany przez receptory inne ni GHS-R1a.
Niektre badania wykazuj, e desacylowana grelina wywouje ujemny bilans energetyczny, gdy hormon ten powoduje redukcj masy ciaa przez zmniejszenie przyjmowania pokarmw iopnianie oprniania odka umyszy.
Najnowsze badania potwierdziy, e obie postaci greliny wykazuj podobn, ale niezalen od GHS-R aktywno biologiczn. Dziaaj cytoprotekcyjnie na hodowl
kardiomiocytw i komrek endotelium, hamujc proliferacj komrek ludzkiego raka piersi czy raka prostaty,

Poliska B. iwsp. Rola greliny worganizmie

zmniejszaj uwalnianie glicerolu zkomrek tuszczowych

najdrzy szczurw [28].
Niedawno zidentyfikowano komrki epsilon (e) wysepek
Langerhansa trzustki, ktre wytwarzaj grelin [13,19].
Zarwno grelina jak i receptor GHS-R1a oraz mRNA
tego receptora wykryto wwysepkach trzustkowych uludzi iuzwierzt. Badania te dowodz, e poznane postaci greliny uczestnicz whomeostazie glukozy iwpywaj
na wydzielanie insuliny [13,24]. Uludzi podanie duych
iloci acylowanej greliny powoduje szybki wzrost stenia
glukozy iinsuliny. Uzdrowych ludzi, fizjologiczny wzrost
osoczowego stenia greliny nie zmienia ste krcej
glukozy, insuliny, peptydu C iglukagonu. Podanie duej
dawki desacylowanej greliny nie wpywao na wydzielanie insuliny. Zaobserwowano, e przy jednoczesnym podaniu obu postaci greliny desacylowana grelina zapobiegaa
wzrostowi ste glukozy iinsuliny indukowanym przez
acylowan grelin. Poza tym podanie obu izoform znaczco poprawia wraliwo tkanek na insulin, co stwarza nowe moliwoci terapeutyczne dla zespou metabolicznego, wktrym jest zakcona wraliwo na insulin.
Obecnie wiadomo, e komrki e wysepek trzustkowych
wduej liczbie wystpuj podczas ycia podowego iwe
wczesnym okresie ciy, natomiast po urodzeniu ich liczba zmniejsza si [13].

Uwalnianie greliny

Okoo 6070% greliny wystpujcej we krwi jest uwalniana zkomrek okadzinowych (tzw. X/A-like cells) trzonu
idna odka cile poczonych zsieci naczy wosowatych [18]. Grelina nie jest wydzielana do wiata przewodu
pokarmowego. Mniejsze iloci greliny s syntetyzowane
take wokolicy jdra ukowatego podwzgrza, przysadce mzgowej, jelitach, komrkach ukadu immunologicznego, pucach, nerkach, korze nadnerczy, gonadach, oysku, kardiomiocytach itrzustce. Ponadto obecno greliny
wykazano wtkankach zmienionych nowotworowo, m.in.
w gruczolakach przysadki, guzach neuroendokrynnych,
rakach tarczycy (np. rak rdzeniasty tarczycy), guzach endokrynnych trzustki czy guzach puc.
Analizujc dane literaturowe mona wnioskowa, e na wydzielanie greliny wpywaj czynniki zwizane ze stylem
ycia [1]. Okazuje si, e stenie greliny ktre wzrasta wtrakcie ipo zakoczeniu diety redukujcej mas ciaa stymuluje apetyt iochot na przyjmowanie pokarmu,
co moe si przyczynia do odzyskiwania utraconej masy
ciaa. Wbadaniu na szczurach wykazano, e wstrzyknicie greliny do komr mzgowych (wzalenoci od dawki)
wywoywao stres izachowania podobne do lku, astres
zarwno uludzi, jak iuzwierzt stymulowa wydzielanie
greliny. Jak wiadomo stres zwiksza pobieranie pokarmu,
dlatego zwikszone uwalnianie greliny moe by jednym
zmechanizmw, ktry zwiksza aknienie iprzyjmowanie
poywienia, atake moe blokowa dziaania majce na
celu utrzymanie masy ciaa po odchudzaniu [1]. Doylna
iniekcja syntetycznej ludzkiej greliny, zarwno uzwierzt
jak iuludzi, powodowaa wzrost stenia ACTH ikortyzolu. Rouach iwsp. [33] wykazali, e wrd pacjentw,
uktrych wywoano stres wwarunkach laboratoryjnych,
wzrastao nie tylko stenie kortyzolu, hormonu stresu, ale rwnie stenie greliny. Wtym samym badaniu

stwierdzono, e wydzielanie greliny i nasilenie apetytu

zaleao od rnic osobniczych. Uwaa si, e acylowana
grelina jest mocniejszym stymulatorem apetytu ni posta
desacylowana, ktra zkolei moe wpywa na zmniejszenie zachowa zwizanych zodywianiem. Naukowcy sugeruj, e blokowanie enzymu O-acetylotransferazy greliny, zapobiegajce acetylacji prohormonu, spowoduje
zmniejszenie apetytu, co mogoby pomc wleczeniu otyoci izapobiegaoby efektowi jo jo po zakoczeniu diety
redukujcej mas ciaa [1,46]. Wdotychczasowych badaniach mierzono gwnie stenie cakowitej greliny krcej wsurowicy. Jak wiadomo acylowana grelina stanowi
zaledwie 1020%, dlatego obecnie badacze kad nacisk na
rnicowanie postaci acylowanej idesacylowanej greliny.
Stenie greliny wkrwiobiegu zaley od stanu odywienia [8,9,43,47]. Grelina razem z innymi peptydami, tj.
NPY, AgRP, OXA, OXB, reguluje przyjmowanie pokarmu [42,47]. Gd powoduje, e stenie greliny wosoczu
jest due, najwysze stenia obserwuje si tu przed posikiem, awcigu 90 min po posiku jej stenie obnia
si [8,39,43]. Stenie greliny spada gwnie wodpowiedzi
na wglowodany, nastpnie na biako ituszcz [9,28,45].
Stenie greliny krcej wustroju zwiksza si uosb bdcych na diecie niskokalorycznej, ucierpicych na choroby nowotworowe, anoreksj, bulimi iinne schorzenia,
ktre powoduj wyniszczenie organizmu [39].
Grelina wkrtkim czasie zwiksza apetyt iwduszym
okresie powoduje wzrost masy ciaa [7]. Podwyszone stenia greliny wystpuj wzespole Pradera-Williego, ktry
charakteryzuje si uwarunkowanym genetycznie niekontrolowanym, nadmiernym apetytem iotyoci [1,5,12,19].
Ciekawym odkryciem jest oddziaywanie greliny na tzw.
orodek nagrody wmzgu. Grelina zwiksza stenie endogennych kannabinoidw wpodwzgrzu, aone najprawdopodobniej powoduj wzrost jej stenia. Kannabinoidy
dziaajc przez receptory kannabinoidowe CB1 iCB2
umiejscowione m.in. worodkowym ukadzie nerwowym,
przysadce, tkance tuszczowej, przewodzie pokarmowym
wywouj dobre samopoczucie, spoywane pokarmy kojarz si zczym przyjemnym. Uosb otyych zaobserwowano nadmiern aktywno systemu endokannabinoidw
zarwno wmzgu, jak iwinnych tkanach [11]. Winnych
badaniach wykazano, e w czasie spoywania pokarmu
stenie endokannabinoidw byo najnisze (przy jednoczesnym najwyszym steniu leptyny, anajniszym greliny), awokresie godu ich stenie byo najwysze przy
najniszym steniu leptyny inajwyszym greliny [17].
Kolejnymi czynnikami wpywajcymi na zmiany stenia
greliny s aktywno fizyczna oraz odpoczynek nocny [1].
Zaobserwowano, e czas trwania treningw nie wpywa
na stenie cakowitej greliny wosoczu. Broom iwsp. [3]
odkryli, e bieganie na bieni przez godzin obniao stenie acylowanej greliny na co najmniej 9 godzin po treningu. Marzullo iwsp. [21] wykazali, e intensywne wiczenia (np. aerobik) obniay stenie acylowanej greliny,
niezmieniajc cakowitego stenia greliny. Wyniki bada
nad wpywem dugotrwaego wysiku fizycznego wskazuj,
e wraz ze spadkiem wskanika masy ciaa (body mass index BMI) izawartoci odsetka tkanki tuszczowej, zwiksza si stenie cakowitej idesacylowanej greliny, astenie postaci acylowanej nie ulega zmianie Sugeruje si,

Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; tom 65: 1-7

e stosowanie samej diety wywouje wzrost stenia acylowanej izoformy hormonu godu, co kompensacyjnie nasila apetyt ipobieranie pokarmw. Poczenie diety iwysiku fizycznego przynosi lepsze efekty wkontroli masy
ciaa, poniewa stenie acylowanej greliny pozostaje na
staym poziomie izapobiega nadmiernemu objadaniu si.
Badacze s zgodni, e ludzie pozbawieni snu maj podwyszone stenia greliny, wikszy apetyt iwysze wartoci
wskanika BMI. Bezsenno lub skrcenie czasu snu powoduje pobieranie wikszej iloci pokarmu wcigu dnia,
gwnie produktw wysokokalorycznych wpostaci przeksek midzy gwnymi posikami [1,35]. Wykazano, e
poprawa jakoci snu u osb cierpicych na obturacyjny
bezdech nocny (obstructive sleep apnoea OSA) powodowao zmniejszenie stenia acylowanej greliny. Badana
grupa osb zOSA miaa wyszy wskanik BMI iwysze
stenie greliny wosoczu wporwnaniu do grupy osb
zdrowych [40]. Dokadne poznanie mechanizmw regulujcych zachowania zwizane zodywianiem oraz korygowanie zych nawykw poprzez zmian stylu ycia moe
by alternatywn metod walki zotyoci wporwnaniu
zinwazyjnymi iobcionymi powikaniami metod chirurgicznych czy niebezpiecznych dla zdrowia drastycznych
diet redukujcych mas ciaa.

Grelina iukad sercowo-naczyniowy

Receptory wice grelin iinne zwizki pobudzajce wydzielanie hormonu wzrostu (growth hormone secretagogues GHSs) wystpuj rwnie wukadzie sercowo-naczyniowym [24]. GH uwolniony pod wpywem greliny dziaa
na serce bezporednio lub porednio powodujc zwikszenie stenia insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1
(insulin-like growth factor). Nastpstwem dziaania greliny na ukad krenia jest wzrost frakcji wyrzutowej, co
zwiksza wydolno minia sercowego. Grelina hamuje apoptoz kardiomiocytw ikomrek rdbonka przez
aktywacj sygnau zewntrzkomrkowego regulowanego
przez kinaz ERK1/2 iPI3K-AKT oraz spadek cinienia
ttniczego krwi bez jednoczesnego wzrostu ttna iniezalenie od funkcji nerek. Grelina powoduje wzrost stenia
tlenku azotu wkomrkach rdbonka przez co m.in. reguluje napicie naczy krwiononych icinienie ttnicze
krwi, hamuje agregacj pytek krwi ileukocytw wobwodowym ukadzie nerwowym dziaa jak neuroprzekanik
iwpywa na motoryk przewodu pokarmowego.

Grelina iinfekcja Helicobacter pylori

Interesujcym jest, e na wydzielanie greliny maj wpyw
niektre czynniki rodowiskowe. Infekcja Helicobacter
pylori powoduje spadek stenia greliny wsurowicy krwi
[15,27,34]. Badania prowadzone od czasu zidentyfikowania
Helicobacter pylori potwierdzaj, e jest to jeden zczynnikw biorcych udzia wetiopatogenezie choroby wrzodowej odka idwunastnicy oraz rozwoju raka odka.
Cech charakterystyczn tej Gram-ujemnej, spiralnej bakterii jest zdolno wytwarzania ureazy, ktra umoliwia jej
przebywanie wkwanym rodowisku odka. Ureaza katalizuje rozkad mocznika do amoniaku idwutlenku wgla.
Nagromadzony amoniak alkalizuje rodowisko powodujc
neutralizacj soku odkowego. Amoniak nie wpywa na
metabolizm bakterii, ale wsposb bezporedni lub poredni indukuje uszkodzenia komrek nabonkowych odka,

hamuje syntez DNA iproliferacj tych komrek. Wrodowisku wodnym amoniak dysocjuje uwalniajc nieszkodliwy jon amonowy ijony wodorotlenowe dziaajce toksycznie na komrki. Obecno Helicobacter pylori oraz
aktywno ureazy powoduj aktywacj komrek ukadu
immunologicznego gospodarza, m.in. neutrofilw. Wwyniku uruchomienia tlenowych mechanizmw zabijania drobnoustrojw powstaje nadtlenek wodoru, ktry utlenia jony
chlorowe, ate reaguj zamoniakiem uwalnianym po hydrolizie mocznika przez ureaz itworzy si cytotoksyczna monochloramina. Monochloramina dziaa mutagennie
na DNA komrek, co moe wyjania rozwj raka odka
uosb zprzewlek infekcj Helicobacter pylori. Ureaza
moe aktywowa rwnie monocyty, makrofagi, limfocyty, komrki NK ieozynofile. Wynikiem uruchomienia reakcji przeciwzapalnej jest wydzielanie cytokin, wolnych
rodnikw tlenowych iinnych mediatorw zapalenia, ktre
nasilaj ipodtrzymuj procesy uszkadzania komrek nabonka odkowego.
Prawie 6070% greliny wystpujcej we krwi jest uwalniana zkomrek okadzinowych (tzw. X/Acells) trzonu
idna odka cile poczonych zsieci naczy wosowatych [18]. Grelina reguluje rwnowag energetyczn organizmu, pobudza aknienie, zwiksza wydzielanie kwasu
odkowego, przyspiesza oprnianie odka przez aktywacj nerwu bdnego [10]. Grelina zwikszajc miejscowy przepyw krwi iwydzielanie prostaglandyn dziaa
ochronnie na bon luzow odka ijelit [25].
Wostatnich latach zaczto prowadzi badania prbujce
wyjani zaleno midzy kolonizacj bony luzowej odka przez Helicobacter pylori, asteniem greliny wsurowicy krwi [2,20]. Wyniki tych bada nie s jednoznaczne. Roper iwsp. [32] wykazali, e obecno Helicobacter
pylori wbonie luzowej odka nie wpywa istotnie statystycznie na stenie greliny wsurowicy krwi, soku odkowym ibioptatach komrek dna odka. Wbadaniach
Cindoruka iwsp. [6] rwnie stwierdzono, e zakaenie
Helicobacter pylori nie wpywa na stenie greliny wsurowicy krwi. Jun iwsp. [16] badali 63 chorych na przewleke zapalenie odka, ktrych podzielono na grup chorych zakaonych Helicobacter pylori igrup chorych bez
infekcji. Wobu grupach oznaczano stenie greliny ileptyny wsurowicy oraz ekspresj genw dla tych hormonw
wpobranych wycinkach bony luzowej jelita. Wykazano, e
wgrupie pacjentw zinfekcj Helicobacter pylori stenia
greliny wsurowicy s nisze, aleptyny wysze wporwnaniu do grupy chorych bez infekcji Helicobacter pylori.
Stwierdzono te, e liczba kopii mRNA dla genu greliny
wbonie luzowej odka jest nisza upacjentw zinfekcj Helicobacter pylori ni uchorych bez zakaenia, jednak rnice te byy nieistotne statystycznie. Wprzypadku
leptyny wykazano znamiennie wysz liczb kopii mRNA
dla jej genu wbioptatach bony luzowej odka wgrupie pacjentw zinfekcj Helicobacter pylori. Wyniki tych
bada sugeruj, e zakaenie Helicobacter pylori oraz objawy odkowo-jelitowe mog by powizane zekspresj
genw greliny ileptyny wbonie luzowej odka [16].
Badania Liewa i wsp. [20] wykazay, e infekcja
Helicobacter pylori powoduje zmniejszenie liczby komrek X/Aodka wytwarzajcych grelin, poniewa bakteria obecna wbonie luzowej odka indukuje aktywacj

Poliska B. iwsp. Rola greliny worganizmie

neutrofilw, rozwj reakcji zapalnej, ktra przechodzi

wprzewleky stan zapalny. Wkonsekwencji dochodzi do
uszkodzenia komrek i atrofii gruczow w trzonie odka, co moe tumaczy nisze stenie greliny wsurowicy. Natomiast wgrupie pacjentw otyych zakaonych
Helicobacter pylori badania nie wykazay dodatniej korelacji midzy wystpowaniem infekcji Helicobacter pylori,
aliczb komrek X/Aodka wytwarzajcych grelin [20].
Uchorych, ktrzy zostali poddani eradykacji Helicobacter
pylori zaobserwowano wzrost stenia greliny wosoczu
spowodowany zwikszeniem uwalniania jej z komrek
X/Aodka. Efektem byo polepszenie stanu odywienia
iwzrost masy ciaa tych pacjentw [25,26]. Dane te sugeruj, e kolonizacja bony luzowej przez Helicobacter
pylori ma wpyw na ekspresj hormonw regulujcych
mas ciaa ipobieranie pokarmu.

Ponadto niektre badania wskazuj zwizek midzy steniem greliny wosoczu astopniem atrofii bony luzowej odka u chorych z infekcj Helicobacter pylori.
Wielu autorw [27,37,41] wykazao wswoich badaniach,
e im wikszy by stopie atrofii bony luzowej odka uchorych zprzewlekym zapaleniem odka iinfekcj Helicobacter pylori tym nisze byy stenia greliny
wich osoczu.
Aktualne dane wykazuj, e stenia greliny zmieniaj si w przebiegu wielu chorb przewodu pokarmowego [22]. Grelina oraz jej receptor zostay wykryte m.in.
wnowotworach przewodu pokarmowego. Ekspresj greliny iGHS-R wykryto wdobrze zrnicowanym rakowiaku
odka. Wneuroendokrynnych nowotworach jelit stwierdzono ekspresj greliny i nisk ekspresj jej receptora.
Wykazano, e wysoka ekspresja greliny iGHS-R wystpuje wraku odka iraku jelita grubego. Wprzypadku
raka odka stenie greliny zmienia si wzalenoci od
stopnia zaawansowania choroby nowotworowej, np. wbadaniu Ji iwsp. stwierdzono istotne statystycznie nisze stenia greliny wgrupie osb zrakiem wysoko zrnicowanym wporwnaniu do grupy chorych na raka wstadium
nisko zrnicowanym. Wbadaniach in vivo wgrupie chorych na raka jelita grubego wykazano znamiennie nisze
stenie greliny we krwi wporwnaniu zgrup kontroln [24]. Analizujc zaleno midzy ekspresj receptora GHS-R astopniem zaawansowania procesu nowotworowego, wykazano wysz ekspresj receptora wdobrze
zrnicowanym raku wporwnaniu zrakiem niezrnicowanym. Wcelu sklasyfikowania pacjentw wzalenoci
od stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu uyto
skali TNM. TNM (T tumor wielko guza pierwotnego, N nodules przerzuty wwzach chonnych, M
metastases przerzuty odlege) jest systemem, ktry suy m.in. do okrelenia metod leczenia dla poszczeglnych
typw ilokalizacji nowotworw oraz rokowania. Wklasyfikacji TNM wczesne stadia raka odka lub raka jelita grubego (III) charakteryzoway si wysz ekspresj
greliny w porwnaniu do pniejszych stadiw choroby
(IIIIV), kiedy nastpowa spadek ekspresji.

Grelina ifunkcje gonad

Sugeruje si, e grelina wpywa rwnie na funkcje gonad i jest czynnikiem integrujcym kontrol bilansu

energetycznego irozrd [29]. Ekspresj receptora GHSR1a wykazano w komrkach pcherzyka jajnikowego,
ciaka tego iwoysku [5,24,31]. Badania dotyczce
funkcji hormonu wykazay hamujcy wpyw na sekrecj
testosteronu in vitro, modulujcy wpyw na proliferacje
komrek Leydiga in vivo, atake ekspresj genw kodujcych czynniki istotne wrnicowaniu komrek pnia.
Ponadto stwierdzono dziaanie poza gonadalne greliny,
zahamowanie sekrecji LH in vivo oraz spadek odpowiedzi
na GnRH. Stenie mRNA greliny jest zalene od fazy
cyklu ijest najwysze wfazie lutealnej [29]. Niektre
badania [38] wykazuj bezporedni wpyw greliny na
komrki pcherzyka jajnikowego wini. Stwierdzono,
e grelina jest hormonem wydzielanym przez pcherzyk oraz wykazano ekspresj funkcjonalnego receptora GHS-R1a wkomrkach pcherzyka jajnikowego [29].
Ponadto zaobserwowano bezporedni wpyw greliny na
regulacj funkcji komrek pcherzyka poprzez modulujcy wpyw na proces steroidogenezy. Mitogenne iantyapoptotyczne dziaanie greliny wkomrkach pcherzyka
jajnikowego jest wynikiem aktywacji kinazy fosfatydyloinozytolu (IP3) ikinaz ERK 1 i2 [30]. Stwierdzono
te, e lokalna sekrecja greliny koreluje z GH, ktry
stymuluje sekrecj greliny, a ta z kolei wpywa na sekrecj GH nie wpywajc jednak na stenie tego hormonu wpcherzyku jajnikowym (autokrynn regulacj
obu tych hormonw). Wykazano rwnie brak interakcji greliny zGH wregulacji funkcji komrek pcherzyka. Wskazuje si niezalene mechanizmy dziaania obu
tych hormonw [29].

Grelina iobrt kostny

Grelina jest rwnie jednym zczynnikw uczestniczcych
wmetabolizmie koci [23]. Bezporednie dziaanie greliny na chondrocyty polega najprawdopodobniej na stymulowaniu wytwarzania cAMP wchondrocytach, co jest
zwizane ze zwikszeniem syntezy proteoglikanw ikwasu hialuronowego. Caminos iwsp. [4] wykazali, ze grelina moe pobudza wytwarzanie cAMP, atake znamiennie zwiksza ekspresj genu siarczanu chondroityny typu
IV. Na uwag zasuguje to, e grelina moe hamowa absorpcj kwasw tuszczowych w chondrocytach. Kwasy
tuszczowe s prekursorem eikozanoidw uczestniczcych wpatogenezie wielu chorb zapalnych, dlatego nasuwa si hipoteza, e zastosowanie greliny jako inhibitora syntezy prostaglandyn i/lub leukotrienw moe by
wykorzystane wleczeniu przewlekych chorb zapalnych
koci, takich jak reumatoidalne zapalenie staww czy artretyzm. Porednie dziaanie greliny na metabolizm koci
jest zwizane z uwalnianiem GH, wpywem na o podwzgrze-przysadka-nadnercza idziaanie kortykotropowe
oraz na wydzielanie cytokin. Wykazano, e grelina dziaajc poprzez receptory GHS-R obecne na ludzkich limfocytach T imonocytach hamuje ekspresj cytokin prozapalnych: IL-1b, IL6, TNF-a. Przeciwzapalne dziaanie
greliny stwarza moliwo wykorzystania jej wleczeniu
rnych dolegliwoci ichorb, m.in. reumatoidalnego zapalenia staww czy artretyzmu. Wbadaniach hodowli komrek HUVEC zaobserwowano, e acylowana grelina hamuje podstawowe iindukowane przez TNF-auwalnianie
IL-8 iMCP-I, blokuje aktywacj czynnika NF-kB, zapobiega przyleganiu mononuklearw krwi obwodowej do
rdbonka naczyniowego [23].

Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; tom 65: 1-7

Podsumowanie
Grelina jest hormonem istotnym regulatorem gospodarki energetycznej organizmu. Wyniki wielu bada zrnych dziedzin medycyny, prowadzonych od czasu odkrycia greliny, cigle odkrywaj jej nowe oblicza. Grelina
uczestniczy wwielu procesach biologicznych wpywajc na czynno nie tylko przewodu pokarmowego, ale

rwnie ukadu endokrynologicznego, immunologicznego, na procesy wzrastania i dojrzewania. Dokadne

poznanie mechanizmw dziaania greliny i czynnikw
wpywajcych na jej uwalnianie moe stworzy nowe
moliwoci w leczeniu np. otyoci czy chorb zapalnych. Dlatego konieczne s dalsze badania ste greliny, zarwno w stanach fizjologicznych, jak i w rnych chorobach.

Pimiennictwo
[1] Adams C.E., Greenway F.L., Brantley P.J.: Lifestyle factors and ghrelin: critical review and implications for weight loss maintenance. Obes.
Rev. (wdruku)
[2] Blaser M.J., Atherton J.C.: Helicobacter pylori persistence: biology
and disease. J. Clin. Invest., 2004; 113: 321333
[3] Broom D.R., Stensel D.J., Bishop N.C., Burns S.F., Miyasashita M.:
Exercise-induced suppression of acylated ghrelin in humans. Appl.
Physiol., 2007; 102: 21652171
[4] Caminos J.E., Gualillo O., Lago F., Otero M., Blanco M., Gallego R.,
Garcia-Caballero T., Goldring M.B., Casanueva F.F., Gomez-Reino
J.J., Dieguez C.: The endogenous growth hormone secretagogue (ghrelin) is synthesized and secreted by chondrocytes. Endocrinology, 2005;
146: 12851292
[5] Castaneda T.R., Tong J., Datta R., Culler M., Tschp M.H.: Ghrelin
in the regulation of body weight and metabolism. Frontiers in
Neuroendocrinol., 2010; 31: 4460
[6] Cindoruk M., Yetkin I., Deger S.M., Karakan T., Kan E., Unal S.:
Influence of Helicobacter pylori on plasma ghrelin in patients without atrophic gastritis. World J. Gastroenterol., 2007; 13: 15951598
[7] Cummings D.E.: Ghrelin and the short-time- and long-term regulation of appetite and body weight. Physiol. Behav., 2006; 89: 7184
[8] Cummings D.E., Purnell J.Q., Frayo R.S., Schmidova K., Wisse B.E.,
Weigle D.S.: Apreprandial rise in plasma ghrelin levels suggests arole
in meal initiation in humans. Diabetes., 2001; 50: 17141719
[9] Delzenne N., Blundell J., Brouns F., Cunningham K., De Graaf K.,
Erkner A., Lluch A., Mars M., Peters H.P., Westerterp-Plantenga M.:
Gastrointestinal targets of appetite regulation in humans. Obes. Rev.,
2010; 11: 234250
[10] Dornonville de la Cour C., Lindstrm E., Norln P., Hkanson R.:
Ghrelin stimulates gastric emptying but is without effect on acid secretion and gastric endocrine cells. Regul. Pept., 2004; 120: 2332
[11] Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M., Gorzelniak K., Janke J., Btkai
S., Pacher P., Harvey-White J., Luft F.C., Sharma A.M., Jordan J.:
Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes, 2005; 54: 28382843
[12] Goldstone A.P., Thomas E.L., Brynes A.E., Gastroman G., Edwards
R., Ghatei M.A., Frost G., Holland A.J., Grossman A.B., Korbonits
M., Bloom S.R., Bell J.D.: Elevated fasting plasma ghrelin in PraderWilli Syndrome adults is not soldey explained by their reduced visceral adiposity and insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004;
89: 17181726
[13] Granata R., Baragli A., Settanni F., Scarlatti F., Ghigo E.: Unraveling
the role of the ghrelin gene peptides in the endocrine pancreas. J. Mol.
Endocrinol., 2010; 45: 107118
[14] Hosoda H., Kojima M., Matsuo H., Kangawa K.: Purification and characterization of rat des-Gln14-ghrelin, asecond endogenous ligand for
the growth hormone secretaagogue receptor. J. Biol. Chem., 2000; 275:
2199522000

[17] Kirkham T.C., Williams C.M., Fezza F., Di Marzo V.: Endocannabinoid
levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting,
feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. Br. J. Pharmacol., 2002; 136: 550557
[18] Kojima M., Hosoda H., Date Y., Nakazato M., Matsuo H., Kangawa
K.: Ghrelin is growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature, 1999; 402: 656660

[16] Jun D.W., Lee O.Y., Lee Y.Y., Choi H.S., Kim T.H., Yoon B.C.:
Correlation between gastrointestinal symptoms and gastric leptin and
ghrelin expression in patients with gastritis. Dig. Dis. Sci., 2007; 52:
28662872

[15] Isomoto H., Nakazato M., Ueno H., Date Y., Nishi Y., Mukae H.,
Mizuta Y., Ohtsuru A., Yamashita S., Kohno S.: Low plasma ghrelin
levels in patients with Helicobacter pylori-associated gastritis. Am.
J. Med., 2004; 117: 429432

[19] Kojima M., Kangawa K.: Ghrelin: more than endogenous growth hormone secretagogue. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2010; 1200: 140148
[20] Liew P.L., Lee Y.C., Chen W.Y.: Gastric ghrelin expression associated with Helicobacter pylori infection and chronic gastritis in obese
patients. Obes. Surg., 2006; 16: 612619
[21] Marzullo P., Salvadori A., Brunani A., Verti B., Walker G.E., Fanari
P., Tovaglieri I., de Medici C.D., Liuzzi A.: Acylated ghrelin decreases
during acute exercise in the lean and obese state. Clin. Endocrinol.,
2008; 69: 970971
[22] Murawska S., Czerwionka-Szaflarska M.: Meaning of ghrelin and leptin in gastrointestinal tract diseases. Pol. Merkur. Lek., 2010; 28: 7578
[23] Nikolopoulos D., Theocharis S., Kouraklis G.: Ghrelin, another factor affecting bone metabolism. Med. Sci. Monit., 2010; 16: 147162
[24] Nikolopoulos D., Theocharis S., Kouraklis G.: Ghrelin: Apotential
therapeutic target for cancer. Regul. Pept., 2010; 163: 717
[25] Osawa H.: Ghrelin and Helicobacter pylori infection. World J.
Gastroenterol., 2008; 14: 63276333
[26] Osawa H., Kita H., Ohnishi H., Nakazato M., Date Y., Bowlus C.L.,
Ishino Y., Watanabe E., Shiiya T., Ueno H., Hoshino H., Satoh K.,
Sugano K.: Changes in plasma ghrelin levels, gastric ghrelin production, and body weight after Helicobacter pylori cure. J. Gastroenterol.,
2006; 41: 954961
[27] Osawa H., Nakazato M., Date Y., Kita H., Ohnishi H., Ueno H., Shiiya
T., Satoh K., Ishino Y., Sugano K.: Impaired production of gastric ghrelin in chronic gastritis associated with Helicobacter pylori. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2005; 90: 1016
[28] Perboni S., Inui A.: Appetite and gastrointestinal motility: Role of
ghrelin-family peptides. Clin. Nutr., 2010; 29: 227234
[29] Rak A., Gregoraszczuk E.: Ghrelin levels in prepubertal pig ovarian
follicles. Acta Vet. Hung., 2009; 57: 109113
[30] Rak A., Gregoraszczuk E.: Modulatory effect of ghrelin in prepubertal
porcine ovarian follicles. J. Physiol. Pharmacol., 2009; 59: 781793
[31] Rak A., Szczepankiewicz D., Gregoraszczuk E.: Expression of ghrelin receptor, GHSR-1a, and its functional role in the porcine ovarian
follicles. Growth Horm. IGF Res., 2009; 19: 6876
[32] Roper J., Francois F., Shue P.L., Mourad M.S., Pei Z., Olivares de
Perez A.Z., Perez-Perez G.I., Tseng C.H., Blaser M.J.: Leptin and
ghrelin in relation to Helicobacter pylori status in adult males. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2008; 93: 23502357
[33] Rouach V., Bloch M., Rosenberg N., Gilad S., Limor R., Stern
N., Greenman Y.: The acute ghrelin response to a psychological stress challenge does not predict the post-stress urge to eat.
Psychoneuroendocrinology, 2007; 32: 693702
[34] Salles N., Menard A., Georges A., Salzmann M., de Ledinghen V.,
de Mascarel A., Emeriau J.P., Lamouliatte H., Megraud F.: Effects of
Helicobacter pylori infection on gut appetite peptide (leptin, ghrelin)
expression in elderly inpatients. J. Gerontol. ABiol. Med. Sci., 2006;
61: 11441150
[35] Schmid S.M., Hallschmid M., Jauch-Chara K., Born J., Schultes B.:
A single night of sleep deprivation increases ghrelin levels and feelings of hunger in normal-weight healthy men. J. Sleep. Res., 2008;
17: 331334
[36] Shimada M., Date Y., Mondal M.S., Toshinai K., Shimbara T., Fukunaga
K., Murakami N., Miyazato M., Kangawa K., Yoshimatsu H., Matsuo
H., Nakazato M.: Somatostatin suppresses ghrelin secretion from the
rat stomach. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 302: 520525
[37] Shiotani A., Miyanishi T., Uedo N., Iishi H.: Helicobacter pylori infection is associated with reduced circulating ghrelin levels independent of body mass index. Helicobacter, 2005; 10: 373378
[38] Sirotkin A.V., Meszarosova M.: Comparison of effects of leptin and
ghrelin on porcine ovarian granulose cells. Domest. Anim. Endocrinol.,
2010; 39: 19

Poliska B. iwsp. Rola greliny worganizmie

[39] Suzuki K., Simpson K.A., Minnion J.S., Shillito J.C., Bloom S.R.:
The role of gut hormones and the hypothalamus in appetite regulation. Endocr. J., 2010; 57: 359372
[40] Takahashi K., Chin K., Akamizu T., Morita S., Sumi K., Oga T.,
Matsumoto H., Niimi A., Tsuboi T., Fukuhara S., Kangawa H., Mishima
M.: Acylated ghrelin level in patients with OSA before and after nasal
CPAP treatment. Respirology, 2008; 13: 810816
[41] Tatsuguchi A., Miyake K., Gudis K., Futagami S., Tsukui T., Wada K.,
Kishida T., Fukuda Y., Sugisaki Y., Sakamoto C.: Effect of Helicobacter
pylori infection on ghrelin expression in human gastric mucosa. Am.
J. Gastroenterol., 2004; 99: 21212127
[42] Toshinai K., Date Y., Murakami N., Shimada M., Mondal M.S., Shimbara
T., Guan J.L., Wang Q.P., Funahashi H., Sakurai T., Shioda S., Matsukura
S., Kangawa K., Nakazato M.: Ghrelin-induced food intake is mediated via the orexin pathway. Endocrinology, 2003; 144: 15061512

[45] Weigle D.S., Cummings D.E., Newby P.D., Breen P.A., Frayo R.S.,
Matthys C.C., Callahan H.S., Purnell J.Q.: Roles of leptin and ghrelin in the loss of body weight caused by alow fat, high carbohydrate
diet. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 15771586
[46] Yang J., Zhao T., Goldstein J.L., Brown M.S.: Inhibition of ghrelin
O-acyltransferase (GOAT) by octanoylated pentapeptides. Proc. Natl.
Acad. Sci., 2008; 1075010755
[47] Zizzari P., Longchamps R., Epelbaum J., Bluet-Pajot M.T.: Obestatin
partially affects ghrelin stimulation of food intake and growth hormone secretion in rodents. Endocrinol., 2007; 148: 16481653

Autorki deklaruj brak potencjalnych konfliktw interesw.

[43] Toshinai K., Mondal M.S., Nakazato M., Date Y., Murakami N., Kojima
M., Kangawa K., Matsukura S.: Upregulation of ghrelin expression in
the stomach upon fasting, insulin-induced hypoglycemia, and leptin administration. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001; 281: 12201225

[44] Toshinai K., Yamaguchi H., Sun Y., Smith R.G., Yamanaka A., Sakurai
T., Date Y., Mondal M.S., Shimbara T., Kawagoe T., Murakami N.,
Miyazato M., Kangawa K., Nakazato M.: Des-acyl ghrelin induces
food intake by amechanism independent of the growth hormone secretagogue receptor. Endocrinology, 2006; 147: 23062314