1. Koje se osnovne komponente koriste za dizajniranje lijekova?

Odreivanje ciljnog procesa, lead jedinjenjenje, bioloki testovi, optimizacija

strukture-osobina, Toksikoloki eksperimenti, farmakoloki eksperimenti, metabolike
studije, formulacija i stabilnost

2. Nabrojati faze dizajniranja lijekova.

FAZA 1 - do 200 zdravih dobrovoljaca; sigurnost, farmakokinetika, doze
FAZA 2 - na pacijentima se prouava terapeutski efekat, sporedni efekti, optimalne doze
FAZA 3 slina fazi 2, ali na veem broju pacijenata
3. Obrazloiti ta se podrazumijeva pod fazama otkria nove supstance.
Mnoga istraivanja u procesu stvaranja novih lijekova se zasnivaju na poznavanju
mehanizma dejstva poznatih lijekova ili poznavanju biohemijskog procesa.
Zbog velikih trokova istraivanja, ekonomski faktor je vrlo bitan pa je stvaranje novih
lijekova uglavnom usmjereno ka potrebama bogatijih trita

4. Objasniti pojam lead jedinjenja (faze).

Lead jedinjenje jedinjenje koje pokazuje odgovarajuu bioloku aktivnost ali
zahtjeva dalju modifikaciju strukture u cilju optimizacije aktivnosti, selektivnosti,
fiziko hemijskih osobina i drugih parametara.

5. ta se podrazumijeva pod optimizacijom strukture?

6. Struktura-aktivnost odnos
7.

Farmakoforni model

8.

Sinteza dizajniranih molekula

9.

Optimizacija farmakokinetikih osobina

10. Optimizacija metabolikih osobina

6. ta se podrazumijeva pod validacijom procesa?

-Odreivanje ciljnog mjesta
-Multitargentni pristup
-Odreivanje biolokog testa

7. Zato je bitno odreivanje ciljnog mjesta djelovanja lijekova?

Odreivanje ciljnog mjesta (receptor, enzim, nukleinska kiselina...)
Neophodno je
-razumjevanje uloge npr. enzima u biohemijskom procesu,
-selektivnost izmeu vrsta (penicilin interaguje sa enzimom prisutnim kod bakterija);
isti enzim ne postoji u humanim elijama. Mogue je da su ciljni proteini prisutni i kod
obje vrste, ali da se razlikuju.
-selektivnost unutar organizma; interakcije samo sa jednim npr. proteinom;
antipsihotici su antagonisti dopaminskih receptora (5 podtipova); idealan ciljni receptor je
D2

8. ta se podrazumijeva pod identifikacijom lead jedinjenja?

9. Testiranje prirodnih jedinjenja
10. Testiranje kolekcija jedinjenja komercijalno pristupanih
11. Kompjutersko pretraivanje baza podataka
12.

-neophodno je poznavanje farmakofornog modela

13.

-docking studije

14. Fragment zasnovane studije

15.

-NMR

16.

-evolucija fragmenta; od malog molekula do veeg molekula

17.

-reakcija fragmenata in situ

10. ta se podrazumijeva pod receptorom?

Receptor, u biohemiji i farmakologiji, proteinska je molekula, koja je obino ugraena u
povrinu plazma membrane na povrini elije koja prima vanjske hemijske signale. Kada
su takvi signali veu na receptor, izazivaju neki od oblika elijskog/tkivnog odgovora, npr.
promjene u elektrinoj aktivnosti elije.
11. ta se podrazumijeva pod ligandom?
Ligand, u biohemiji i farmakologiji, je supstanca koja moe da se vee i formira kompleks
sa biomolekulom koji ima bioloku svrhu. I uem smislu, to je signal aktivirajui molekul,
koji se vezuje za ciljni protein. Vezivanje se ostvaruje putem intermolekularnih sila, kao to
su jonske veze, vodonine veze i van der Waalsove sile. Vezivanje liganda za receptor
mijenja hemijsku konformaciju receptora.
12. Zato je bitno kompjutersko pretraivanje baze podataka?
Za kompjutersko pretraivanje baze podataka neophodno je poznavanje farmakofornog
modela i docking studije. - U modernoj raunarskoj hemiji, farmakofori se koriste za
definisanje esencijalnih osobina jednog ili vie molekula sa istom biolokim dejstvom.
Baze podataka s velikim brojem hemijskih jedinjenja se zatim mogu pretraivati da bi se
nali dodatni molekuli koji poseduju istu grupu osobina lociranih na slinom meusobnom
rastojanju, usmjerenih u priblino istom pravcu, i sa slinim sveukupnim oblikom
molekula. - Tipine farmakoforne osobine su hidrofobnost, aromatinost, primalac
vodonine veze, davalac vodonine veze, katjon, i anjon. Ove osobine moraju da se
preklope sa razliitim hemijskim grupama slinih osobina, da bi se identifikovali novi
ligandi.
13. Optimizacija strukture lead jedinjenja.
Optimizacija strukture lead jedinjenja podrazumijeva sljedee: Struktura-aktivnost odnos
Definie strukturne karakteristike molekula neophodne da bi jedinjenje bilo bioloki
aktivno. Neophodno je sintetisati izvjestan broj jedinjenja i odrediti njihovu aktivnost.
Farmakoforni model
Definie meusoban odnos grupa koje su vane za aktivnost jedinjenja ne uzimajui u
obzir skeleton molekula koji omoguava takav raspored grupa.
Sinteza dizajniranih molekula
Kada su SAR i farmakoforni model poznati mogue je sintetisati jedinjenja koja e imati
iste-sline farmakofore.
Optimizacija farmakokinetikih osobina

14. Objasnite pojam struktura-aktivnost odnos-strategija.

Definie strukturne karakteristike molekula neophodne da bi jedinjenje bilo bioloki
aktivno. Neophodno je sintetisati izvjestan broj jedinjenja i odrediti njihovu aktivnost.
Struktura-aktivnost odnos-strategija obuhvata: Varijacije supstituenata Ekstenzija strukture
Varijacije prstena Izosterne grupe Pojednostavljenje strukture Rigidizacija strukture
15. Koje vrste veza su bitne za vezivanje na receptor?
To su: kovalentna veza, jonska veza, vodonina veza, van der Waals-ove interakcije
18. Uloga C=O grupe u djelovanju lijeka.
- uestvuje u stvaranju vodoninih veza i dipol-dipol interakcija
19. Definisati farmakoforni model.
Definie meusoban odnos grupa koje su vane za aktivnost jedinjenja ne uzimajui u
obzir skeleton molekula koji omoguava takav raspored grupa. Moe da se odredi: - na
osnovu kristalografske strukture protein-ligand kompleksa - na osnovu uporeivanja
strukturnih osobina aktivnih jedinjenja - softveri za prepoznavanje farmakofora (ChemX)
21. Strategije u dizajniranju sintetskih analoga.
Varijacije supstituenata, Ekstenzija strukture, Varijacije prstena, Izosterne grupe,
Pojednostavljenje strukture, Rigidifikacija strukture

22. ta omoguava poznavanje kristalografske strukture?

Kristalografska struktura kompleksa protein-ligand omoguava prouavanje aktivnog
centra i prirodu interakcija kao i njihovu dalju optimizaciju. Ako ne postoji kristalografska
struktura, mogue je razviti homologni model nekog proteina na osnovu kristalografske
strukture drugog, poznatog ali slinog proteina.

23. U emu se ogleda uloga kompjutera u dizajniranju aktivnog jedinjenja?

Osobinama aktivnog jedinjenja: 3D strukture, konformacije, fiziko-hemijske osobine...
Osobina proteina. Osobina kompleksa protein-ligand.
(Odgovor je udan ali eto i sami pogledajte prezentaciju Dizajniranje i sinteza lijekova,
slajd 54)

24. ta se podrazumijeva pod kombinatornom sintezom?

Izmeu 1995. i 2000. Bristol-Myers Squibb je poveao broj potencijalnih lijekova 3 do 4
puta, 50% smanjio broj zaposlenih hemiara i 40% redukovao vremenski period potreban
za optimizaciju lead jedinjenja. S druge strane, neke firme su potpuno napustile projekte
kombinatorijske sinteze i prele potpuno na tradicionalnu medicinsku hemiju. Postoje
generalo dvije strategije u kombinatorijskoj sintezi:
- Paralelna sinteza - jedno jedinjenje u svakoj reakcionoj posudi. Najee se koristi u
optimizaciji strukture aktivnih jedinjenja
- Smjese jedinjenja u svakoj reakcionoj posudi. Najee se koristi u nalaenju lead
jedinjenja

25. ta se podrazumijeva pod kombinatornom hemijom?

Kombinatorijska hemija je termin koji se upotrebljava za metode visoke propusnosti za
istodobno stvaranje ili probiranje velikog broja spojeva odreenih svojstava.
Kombinatorijske metode ve se dugo upotrebljavaju u sintezi i probiranju farmaceutskih
spojeva.

26. Koje podatke daju pretklinika i klinika ispitivanja novog lijeka?

Predklinika istraivanja:
- toksinost na elijskim linijama i na ivotinjama. Odreuje se terapeutski indeks:
LD50/ED50
- studije metabolizma: odrediti strukture metabolita i provjeriti bioloku aktivnost
metabolita
- dalje prouavanje farmakoloke aktivnosti; formulacija; stabilnost
Klinika istraivanja:
- faza 1: 150 zdravih dobrovoljaca; > 8 dobrovoljaca za studiju lijeka obiljeenog
izotopima (prouavanje metabolizma i ADME osobina)
- faza 2 izvodi se na bolesnicima; terapeutska vrijednost, sporedni efekti
- faza 3 izvodi se na bolesnicima
- faza 4 lijek je na tritu; prati se efekasnost i potencijalni sporedni efekti

27. ta se podrazumijeva pod pojmom GMP?

Good Manufacturing practice GMP ili DPP Dobra proizvoaka praksa predstavlja
Zatitu integriteta i kvaliteta proizvoda namjenjenog za humanu primjenu. Smjernice
DPP se sastoje od dva dijela:
1) osnovnih zahteva za proizvodnju lijekova i
2) posebnih aneksa.
28. ta se podrazumijeva pod pojmom GLP?
DLP Dobra laboratorijska praksa (Good laboratory practice GLP) predstavlja zatitu
integriteta i kvaliteta laboratorijskih rezultata korienih kao podrka za primjenu
proizvoda.
29. Objasnite pojam dizajniranje.
Dizajniranje lijekova, odnosno, racionalni dizajn lijeka, odnosi se na pronalaenje novih
lijekova na temelju znanja o odreenoj, izabranoj molekuli. U pitanju je najee mala
organska molekula koja aktivira ili inhibira funkciju neke biomolekule (kao to je
protein), to rezultira lijeenjem pacijenta. Dizajniranje nije mogue bez receptora (neki
protein) i liganda (on takoer moe biti protein) koji rade po principu klju-brava.

30. Objasnite ta obuhvataju smjernice GMP-a.

Smjernice GMPa se sastoje od dva dijela:
1) osnovnih zahteva za proizvodnju lijekova i
2) posebnih aneksa.
Osnovni zahtjevi za proizvodnju lijekova zasnovani su na:
Direktivi EU 2003/94/ES koja se odnosi na lijekove koji se koriste u humanoj medicini i
Direktivi EU 91/412/ES koja se odnosi na lijekove koji se koriste u veterinarskoj
medicini
Osnovu posebnih aneksa ini ICH smjernica Q7.

31. Objasnite ta je uloga Agencije za putanje lijeka u promet i koji zahtjevi moraju biti
ispunjeni?
Uloga Agencije je zatita zdravlja stanovnitva kroz regulativu lijekova, kao i
obezbjeivanje kvalitetnih, bezbjednih i efikasnih lijekova, zatim nadzor trita, kao i
predlaganje donoenja i izmjene zakonskih propisa iz oblasti lijekova. Da bi se lijek pustio
u promet, svakom lijeku mora biti utvrena: kakvoa, djelotvornost i sigurnost primjene.
32.Metode otkria novih lijekova i razlike izmeu
metoda Metode otkrivanja lijeka: Sluajna otkria (penicilin, aspirin), Screening metode
(prontozil) testiranje velikog broja molekula, Hemijske modifikacije molekula (sinteza
analoga, cimetidin - ranitidin), Racionalno dizajniranje lijeka (kaptopril, ).
33. ta se podrazumijeva pod lijekom?
Lijek - supstanca, kombinacija supstanci i preparati namijenjeni lijeenju bolesti, odnosno,
prema WHO supstanca ili proizvod koji se primjenjuje da bi modifikovao ili ispitao
fizioloke sisteme ili patoloka stanja, a u cilju dobrobiti ovjeka primaoca.
34. ta prouavaju farmakokinetika i farmakodinamika?
Farmakodinamika je orijentisana na istraivanje ta lijek radi tijelu, a farmakokinetika
(engl. pharmacokinetics, skraenica PK) dio je farmakologije koji prati ta tijelo radi
nekoj aktivnoj tvari, npr. lijeku, otrovu ili nutrijentu. Farmakokinetika prouava
apsorpciju supstance, tj. kemijskog spoja u krv, njenu raspodjelu po tjelesnim tekuinama
i tkivima, metabolizam i izluivanje lijeka i njegovih potencijalnih metabolita, to se
zajedno opisuje skraenicom ADME (engl. Absorption, Distribution, Metabolism and
Excretion).
35. ta se podrazumijeva pod mehanizmom djelovanja lijeka?
To je vezivanje aktivne tvari sa strukturom bioloke mete (protein).
36. Koje vrste receptora postoje?
Razlikuju se 4 vrste receptora ili superfamilija: 1. ligand-zavisni jonski kanali ili
jonotropni receptori 2. receptori vezani za G proteine ili metabotropni i heptahelini
receptori 3. receptori vezani za kinaze 4. recepti smjeteni u jedru ili nuklearni receptori
37. Nain vezivanja receptora i liganda
Interakcija veine liganda sa njihovim mjestom vezivanja moe biti karakterisana
afinitetom vezivanja. Visok afinitet vezivanja liganda je rezultat jakih intermolekularnih
sila izmeu liganda i njegovog receptora. Generalno, vezivanje sa visokim afinitetom
uzrokuje dui boravak liganda u aktivnom mjestu receptora. Ligandi se veu na precizne
dijelove receptorskih makromolekula, zvane mjesta prepoznavanja (engl. recognition
sites). Vezno mjesto odreenog lijeka moe biti isto ili razliito od endogenog liganda
(hormona ili neurotransmitora).

38. ta su agonisti?
Ligand koji moe da se vee za receptor, promijeni funkciju receptora i inicira fizioloki
odgovor se zove agonist tog receptora. Vezivanje agonista za receptor se moe
okarakterisati u smislu veliine izazvane fizioloke reakcije i koncentracije agonista koja
je neophodna da bi se proizvela fizioloka reakcija.
39. ta su antagonisti?
Ligandi koji se vezuju za receptor, a ne proizvode fizioloki respons su receptor
antagonisti.
40. Otkrie strukture receptora
Poznavanje trodimenzionalne strukture receptora osnova je od koje se kree u dizajniranju
lijekova. Cilj je doi do strukture onog dijela proteina za koji se vee ligand.
Prouavanjima temeljenim na statistikim metodama nastoji se saznati koje mjesto na
proteinu je najizloenije utjecajima liganada. Ako je poznata sekvenca aminokiselina
receptora, raunalom se moe pokuati predvidjeti izgled strukture nepoznatog dijela
proteina. Ova vrsta predvianja strukture naziva se homologija modeliranja. Metode koje
se jo koriste su rendgenska kristalografija i spektroskopija NMR (Nuklearna magnetska
rezonancija).
41. Otkrie strukture liganada.
Ako je poznata 3D struktura bioloke mete odnosno receptora moe se krenuti s
istraivanjem strukture liganda. Istraivanje strukture liganada je sinonim za istraivanje
lijekova. Postoje dvije metode istraivanja liganada. Metoda dizajniranja lijekova u kojoj
se poinje od poznatih molekula (liganada) koje se veu za neki receptor je metoda
temeljena na ligandima. Ideja lei u injenici da sve molekule koje se veu za odreeni
receptor imaju skup slinih svojstava i na temelju tih svojstava nastoji se dizajnirati nova
molekula. Iz poznatih molekula proizlazi farmakofor (engl. pharmacophore) koji definira
minimum potrebnih strukturalnih svojstava koje molekula mora zadovoljavati da bi se
vezala uz neki receptor.
42. ta se podrazumijeva pod virtuelnim skriningom?
Prvi nain raunalno potpomognutog dizajniranja lijekova (engl. computer aided drug
design) obuhvaa pojam pod nazivom virutal screening. Uloga bioinformatike u ovom
dijelu istraivanja je viestruka; razvoj programa koji obrauju podatke i koritenje
navedenih programa u istraivake svrhe. Virtual screening koristi se za prepoznavanje
pogodaka (engl. hitova) jednako na temelju poznatih struktura liganda kao i na temelju
poznatih struktura receptora.

43. ta je dokiranje proteina?

Dokiranje proteina je metoda molekularnog modeliranja koja predvia orijentaciju
molekule u prostoru nakon povezivanja s drugom molekulom. Poznavanje orijentacije
molekula prua informacije o tome koliko vrsta veza e se uspostaviti izmeu te dvije
molekule. Ovaj model naziva se i modelom brava-klju u kojem klju predstavlja ligand
koji se trai, a brava receptor. Dokiranje se provodi nad receptorima koji su proteini, dok
su ligandi takoer proteini ali se bitno razlikuju u svojim dimenzijama
44. Pojam QSAR.
QSAR nalazi primjenu unutar mnotva znanstvenih disciplina i podruja poput
farmaceutske industrije pri odreivanju uinkovitosti lijekova, zatite okolia
odreivanjem akutnih toksinosti (koncentracije dovoljne za pojavu pomora riba),
analitike kemije pri odreivanju ovisnosti izmeu fizikalno-kemijskih i/ili strukturalnih
svojstava i vremena zadravanja unutar tekuinske kromatografije
45. Pojam 3D QSAR.
3D-QSAR: Skup metoda koje za osnovnu informaciju uzimaju poziciju atoma u
trodimenzionalnom prostoru.
Ispitna pitanja iz predmeta Dizajniranje lijekova i procesna kontrola
1. Obrazloite pretkliniku fazu I.
Predstavlja sintezu ili izolaciju supstance
2. Obrazloite prekliniku fazu II.
Predstavlja kvalitativnu ocjenu aktivnosti
3. Obrazloite pretkliniku fazu III.
Kvantitativnu ocjenu aktivnosti.
4. Obrazloite pretkliniku fazu IV.
Predstavlja farmaceutsku formulaciju lijeka
5. Na koji nain se dobivaju sintetska ljekovita sredstva i nabrojte grupe u koje se
svrstavaju.
Lijekovi sintetskog porijekla dobivaju se labaratorijskim sintezama. Danas je najvei broj
lijekova sintetskog porijekla. Sintetska ljekovita sredstva dobivaju se sintezom i razlikujemo 3
grupe:
- Identini sa prirodnim supstancama
- Njihovi derivati
- Potpuno nove supstance
6. Koja je razlika izmeu lijekova dobivenih iz prirodnih supstanci i dobivenih
sintetikim postupkom?

Sintezom se dobivaju cissce supstance od prirodnih, takoder sintezom prioridnih lijekova

u lab. Pri poznavanju tacnog hemijskog sastava dobijaju se lijekovi koji ne zaostaju od
priordnih po ucinku.
7. Koja je razlika izmeu pretklinikih i klinikih ispitivanja?
Pretkliniko ispitivanje se obavlja na labaratorijskim ivotinjama ili ivotinjskim
organima. Najee labaratorijske ivotinje su: mi, takor, kuni a rjee maka ,pas,
majmun i druge.
Kliniko ispitivanje lijeka provodi se na ljudima, zdravim ili bolesnim, uvijek
dobrovoljaca, koji moraju biti upoznati sa lijekom i moguim neeljenim efektima koji se
mogu javiti tokom ispitivanja.
8. ta znai metoda jednostrukog i dvostrukog slijepog ispitivanja?
U jednostruko-slijepom ispitivanju ispitanik ne zna da li prima novi ili postojei lijek.
U dvostruko-slijepom ispitivanju, samo voa tima je upoznat kada ispitanici primaju
ispitivani lijek a kada postojei lijek, dok ispitaniku niti istraitelju to nije poznato
9. ta podrazumijeva cross-over?
U cross over ispitivanju u jednoj fazi ispitivanja pacijent prima novi lijek, a nakon
odreenog vremena kontrolni lijek.
10. ta podrazumijeva ispitivanje paralelnih grupa?
U ispitivanju sa paralelnim grupama, svaka grupa prima jedan lijek, a nakon toga se
dobiveni rezultati kompariraju. Grupe ukljuuju po najmanje 20 ispitanika.
11. Kada se vri prijava patenta istraivanja lijeka?
Prijava patenta se vrsi u prvoj fazi istrazivanja lijeka te ju je potrebno podnjeti sto prije.

12. ta obuhvata Lipinskijevo pravilo petice?

prema Lipinskom da bi lijek imao dobru apsorpciju i permeabilnost, molekulska masa mu
mora biti manja od 500, log P mora biti manji od 5, ne smije imati vise od 5 donora
hidrogenovih veza i ne smije imati vise od 10 akceptora hidrogenovih veza

13. Objasniti kako radi spektrofotometar i na emu se zasnivaju spektorfotometrijske

metode? (vjeba)

To je instrument koji se koristi za odreivanje talasne duine na kojoj neka supstanca

apsorbuje svjetlost kao i intenziteta apsorpcije. Radi na principu interakcije elektromagnetnog
zraenja sa ispitivanom supstancom, te se primjenjuje za relativno jednostavno odreivanje
koncentracije, pa do vrlo kompleksnih problema odreivanja molekularne strukture i
meumolekularnih interakcija.
cSpektroskopske metode se zasnivaju na mjerenju emisije, apsorpcije ili rasipanja
elektromagnetnog zraenja od strane atoma i molekula u cilju njihove kvalitativne ili
kvantitativne analize, kao i prouavanja fizikalnih procesa.

14. Lambert- Beerov zakon! (iz teorijskog dijela vjebe)

Osnovni zakon koji kvantitativno opisuje odnos izmeu energije apsorbovane svjetlosti i
koncentracije molekula u otopini poznat je kao Lambert-Beerov zakon koji se predstavlja
matematikim izrazom:
A = log I0/I = ec l
gdje je:
A = apsorbansa, I0 = intenzitet upadne svjetlosti, I = intenzitet proputene svjetlosti, c =
molarna (koliinska) koncentracija, l = duina puta svjetlosti, e= molarni apsorpcioni
koeficijent.
15. ta je kalibraciona kriva, za ta se koristi, skicirati istu, te objasniti upotrebu iste u
odreivanju koncentracije acetilsalicilne kiseline u tableti aspirina?

Dijagram apsorbanse u funkciji koncentracije naziva se kalibraciona kriva koja se moe

upotrijebiti za odreivanje nepoznate koncentracije molekula u otopini.