Thalassemia

Hemoglobin: dua rantai globin

* Dewasa
- HbA (96%) 2 alfa, 2 beta
- HbA2 (2.5) 2 alfa, 2 delta
* Fetus
- HbF 2 alfa, 2 G-gamma (as.amino 136 glisin); lalu 2 alfa 2 A-gamma (as.amino
136 alanin)
* Embrio
- Hb Gower1: 2 zeta, 2 epsilon
- Hb Gower2: 2 alfa, 2 epsilon
- Hb Portland: 2 zeta, 2 gamma --> sblm minggu ke 8
Hemoglobinopati: ggn sintesis Hb akibat mutasi gen globin
- Hb-pati struktural: perubahan rgkaian as. amino rantai globin ttt
1. Sickle cell synd:
a. HbS: as.amino valin di posisi 6 --> diganti glutamat (p.val6glu)
b. Heterozigot ganda HbS dgn varian Hb thalassemik:
> HbSC (gabungan HbS dan HbC)
> HbSD
> HbSE
> HbS - thalassemia alfa
> HbS - beta
2. Afinitas oksigen berubah: Hb Yakima (p.Asp99His)
3. Unstable: Hb Koln (p.Val98Met)
- thalassemia: perubahan kecepatan kemampuan produksi rantai globin ttt (berkura
ng atau tidak ada produksi)
1. thlsm alfa
2. thlsm beta
3. thlsm delta beta
4. heterozigon ganda thlsm alfa atau beta dgn varian hb thlsmik:
cnth: thlsm beta/HbE
- bentuk lainnya:
1. Varian hb thalassemik:
a. rantai beta dikatikan fenotip thlsm beta+:
* HbC (p.Glu6Lys) --> afrika
* HbD (p.Glu121Gly)
* HbE (p.Glu26lys) --> south east asia
* Hb Lepore (delesi bagian 3' gen delta & bagian 5' gen beta)
b. rantai alfa dikaitkan fenotip thlsm alfa+:
* Hb Constant Spring (mutasi codon stop gen alfa 2, p.X142GlnextX33) --> thai
land 1-8%
2. Hb persisten herediter, HPFH (HbF tetap tinggi sampe dewasa)
3. Hbopati didapat:
metHb dan sulfHb krna bahan toksik, karboksiHb, HbH pada eritroleukemia, HbF k
rna keadaan stress eritroid & displasia sumsum tulang
Genotip & Fenotip thlsm B
Normal: dua alel gen globin beta, karenanya bisa jadi genotip hetero/homozigot;
fenotip:
* heterozigot thlsm beta = thlsm beta trait --> asimtomatik; Thlsm beta domina
n --> variasi dari heterozigot
* mutasi gen bervariasi homozigot = thlsm beta plus: ekspresi gen beta normal t
urun, HbA msh bisa diproudksi
* homozigot (thlsm beta zero: rantai beta tdk bsa diproduksi, HbA tdk bsa dipro
duksi) atau heterozigot ganda (2 beta zero berbeda atau 2 beta plus berbeda atau
beta zero dan beta plus) = thalasemmia beta mayor ---> gejala berat
Genotip & Fenotip thlsm A
* thlsm 2-alfa trait (delesi satu rantai: gen -a/aa) --> asimtomatik) --> 15-20%
afrika
* thlsm 1-alfa trait --> asimtomatik
- thlsm 2 alfa homozigot (-a/-a)
- thlsm 1 alfa heterozigot (aa/--)
* Hb H disease (--/-a) --> thlsm intermedia, anemia hemolitik sedang-berat, inef
ektifitas eritropoiesis ringan
* Hidrops fetalis dgn Hb Barts (--/--) meninggal in utero karena rantai globin g
amma terbentuk tllu byk (afinitas O2 terlalu tinggi) tdk ada O2 ke jaringan
Patogenesis:
A. Klaster gen globin:
1. cluster gen alfa di kromosom 16
2. Cluster gen beta di kromosom 11
3. pengaturan cluster gen globin
4. perubahan dan perkembangan ekspresi gen globin
B. Mutasi Gen globin:
1. beta:
a. delesi gen globin beta
b. mutasi non delesi globin beta
c. bentuk lain
2. alfa
a. delesi gen alfa
b. non delesi gen alfa
Patofisiologi:
1. Thlsm beta
- penurunan rantai beta, rantai alfa berlebihan (a4, bukannya a2b2)
- alfa berlebihan --> tdk berikatan dgn rantai globin lainnya --> presipitasi p
d prekursor eri di bone marrow & sel progenitor di darah tepi --> ggn pematangan
prekursor & eritropoiesis tdk efektif --> umur eri jd pendek --> anemia --> pro
liferasi eritroid terus menerus di bone marrow yg tdk efektif --> ekspansi sumsu
m tulang --> deformitas skeletal, ggn pertumbuhan dan metabolisme
- bone marrow ekspansi & splenomegali
* shunting darah --> anemia;
* peningkatan absorbsi dan muatan besi --> penimbunan besi di jaringan di mult
iorgan --> kerusakan organ, kematian
- anemia diseritropoietik; eri dehidrasi, kaku, membran tdk stabil
2. Thlsm alfa
- gejala hampir sama dgn thlsm beta
- rantai alfa dimiliki fetus dan dewasa --> thlsm alfa juga pd fetus
- rantai alfa defek produksi --> rantai beta (b4 --> HbH) dan gamma (gamma4 = H
b Bart) produksi berlebihan
- jarang ada perubahan tulang, jarang ada besi berlebih, anemia hemolitik; eri
overhydrated, kaku, membran hiperstabil