Journal of Cell and Molecular Biology 9(2):1-10, 2011 Review Article 1

Hali University, Printed in Turkey.

http://jcmb.halic.edu.tr

Kanserde sirkadiyan ritim genlerinin rol

The role of circadian rhythm genes in cancer
Harika ATMACA and Selim UZUNOLU*
Celal Bayar University, Faculty of Arts and Sciences, Department of Biology, Manisa, Turkey.
(* author for correspondenceselim@bayar.edu.tr)

Received: 27 October 2011; Accepted: 9 December 2011

Abstract
Circadian (In Latin: Circa=around, Diem=day) rhythm describes the processes of 24 hour oscillations
in the living systems. At the cellular level, circadian rhythm is controlled by a molecular network with
positive and negative feedbacks. The known critical elements in the positive feedback loop are Clock
and Bmal1; the ones in complementary negative feedback are mainly Period and Cryptochrome genes.
In cancer, which is an important health problem today, dysregulation of circadian rhythm is an
important risk factor. In this review, circadian rhythm genes involved in cell proliferation, apoptosis,
DNA repair, metabolism, detoxification and response to DNA damage and their roles in cancer
development are summarized.
Keywords: Circadian rhythm, cancer, period, cryptochrome, molecular clock

zet
Sirkadiyan (Latince: circa=yaklak, diem=gn) ritim canl sistemlerdeki 24 saatlik dalgalanmalara
maruz olaylar tanmlar. Hcresel seviyede bakldnda sirkadiyan ritim, pozitif ve negatif
geribildirimler ieren molekler bir a tarafndan kontrol edilir. Pozitif geribildirim dngsnde
bilinen kritik elementler Clock ve Bmal1, tamamlayc negatif geribildirimde ise Period ve
Cryptochrome genleridir. Gnmzde nemli bir salk sorunu olan kanserde sirkadiyan ritmin
bozulmas nemli bir risk faktrdr. Bu derlemede hcre oalmas, apoptoz, DNA tamiri,
metabolizma, detoksifikasyon ve DNA hasarna cevapla ilikili sirkadiyan ritim genleri ve kanser
oluumundaki rolleri zetlenmitir.
Anahtar Szckler: Sirkadiyan ritim, kanser, periyot, kriptokrom, molekler saat
Ksaltmalar listesi
Clock: Circadian Locomotor Output Cycles Kaput, Bmal1: Brain-muscle-arnt-like 117 protein 1,
CRY: Cryptochrome, PER: Period homolog 1, E-box: Enhancer box, ROR: Retinoid-related orphan
receptor-alpha, REV-ERB: Nuclear receptor Rev-ErbA-alpha, NONO: Non-POU domain containing,
octamer-binding, DEC: Deleted in esophageal cancer 1, CYP2A5: Cytochrome P450 2A5, CYP2C50:
Cytochrome P450 2C50, CES3: Carboxylesterase 3, MDR1: ATP-binding cassette, sub-family B
(MDR/TAP), member 1, Npas2: Neuronal PAS domain protein 2, Fas: TNF receptor superfamily,
member 6, Bax: BCL2-associated X protein, c-myc: Cell division cycle associated 7, Chk1: CHK1
checkpoint homolog, Chk2: CHK2 checkpoint homolog, Atr1: Ataxia telangiectasia and Rad3 related,
Jak2: Janus kinase 2, ER: Estrogen receptor, Pbef: Pre- B- cell colony- enhancing factor, Akt1: V-akt
murine thymoma viral oncogene homolog 1, Cdk2: Cyclin-dependent kinase 2, TGF: Transforming
growth factor, beta, EGF: Epidermal growth factor, CCL5: Chemokine (C-C motif) ligand 5,
BDKRB2: Bradykinin receptor B2, SP100: SP100 nuclear antigen, Wee1: WEE1 homolog, Mdm-2:
Mdm2 p53 binding protein homolog (mouse), Gadd45: Growth arrest and DNA-damage-inducible
2Harika ATMACA and Selim UZUNOLU

Giri olan proteinler vardr. Zaman ve srenin lm

ve kontrolnde rol alan biyolojik molekllerin
Uzay zamanda gerekleen canllk
ve bunlarn sentezinden sorumlu genetik
fenomenleri, sre bakmndan da kontrole
elementlerin anlalmas kanser bata olmak
tabidir. Hcredeki her bir molekl, belirli bir
zere birok hastaln mekanizmasn
zamanda sentezlenir, belirli bir sre
zmlemede nemlidir.
fonksiyonunu icra eder ve belli bir srenin
sonunda da ykma maruz kalr. Bu Zamanlama ve sre perspektifinden canllk
perspektiften bakldnda, hcresel olaylarn olaylar incelendiinde, osilasyon, periyot ve
dzenlenmesinde ve kontrolnde zamanlama ve ritimlerin salkl hcresel faaliyetler iin kritik
sreyi kontrol eden genler ve bunlarn rnleri rol oynad grlr (Tablo 1).
Tablo 1. Genlerin aktivasyon dzeyleri, sreler, biyolojik fonksiyonlar ve aratrma alanlar (Rossi,
2002).

Gen Aktivasyonundaki
Yaklak Sre Temel Fonksiyon Aratrma Alan
Dzeyler

eitliliin kkeni
Evrimsel srelerde aktif olan
Jeolojik devirler Evrimsel biyoloji
genler

Kaltm Esnasnda aktif olan Replikasyon ve

Nesiller aras Genetik
genler rekombinasyon

Geliim srasnda aktif olan

Bir mr boyu Byme Embriyoloji
genler

Canlln devam iin

Fonksiyonel genom
Gnlk- Haftalk Metabolizma
bilimi
gerekli/srekli aktif genler

Sirkadiyan ritime gre aktifleen Sistem fonksiyonlarnn

Sirkadiyan Kronobiyoloji
genler Senkronizasyonu

Ge cevapta aktifleen genler 4-8 saat mmunite mmunoloji

Erken cevabn ortalarnda aktive Fiziko-nro-
1-2 saat evresel cevap
olan genler immunoloji

Davranlara cevap olarak aktive Deiken saatlik Uyanklk, uyku, ruh

Psikoloji
olan genler dilimler hali

Fizyolojik deiikliklere bal

Dakikalar-Saatler Hafza, renme Nroloji
olarak aktive olan genler

Erken cevabn banda hzlca

Saniyeler- Dakikalar Uyarlma, stres Psikobiyoloji
aktive olan genler

yle ki, biyolojik ritimler tek hcreli
organizmalardan memelilere kadar btn canllarda
mevcuttur (Waterhouse J, 1999). rnein
nrotransmitter ve reseptr saysndaki
deiiklikler, kan basnc, vcut scaklndaki Takahashi, 2006) (ekil 1).
dalgalanmalar, uyku-uyanklk, hatta DNA
replikasyonunun bile gn iinde deiiklikler
gsteren ritimleri vardr (Waterhouse J, 1999;
Lowrey ve Takahashi, 2004). Bu ritimlerden biri
sirkadiyan ritim (Latince: circa=yaklak,
diem=gn) olup, canllardaki 24 saatlik dilimdeki
dalgalanmalara maruz olaylar tanmlar. Sirkadiyan
ritimler hcre, organ, endokrin sistem ve organizma
leinde gzlenir. Sirkadiyan ritimlerin
kontrolnde hem genetik faktrler hem de evresel
uyaranlar rol oynar. evresel uyaranlarn
sirkadiyan genlerinin okunmasn nasl dzenledii
ise epigenetik faktrler tarafndan belirlenir.
Dolaysyla, hcresel olaylarn zamanlamas ve
sresinin kontrolnde genetik, epigenetik ve
evresel uyaranlar birlikte etkileir.
Sirkadiyan ritmin temel molekler mekanizmas
Memelilerde organizma leinde gzlenen
sirkadiyan ritmin dzenlenmesinde Epifiz bezi ve
Suprakiazmatik ekirdek rol oynar (Kondratov ve
ark., 2007). Hcresel lekte bakldnda ise dngsel geribildirimi ile dzenlenir. Period
sirkadiyan ritim, pozitif ve negatif geribildirimler
ieren molekler bir a tarafndan kontrol edilir
(Lowrey ve Takahashi, 2004; Ko ve Takahashi,
2006; Son ve ark., 2011). Bu an pozitif
geribildirim dngsndeki molekler oyuncular
Clock ve Bmal1 isimli transkripsiyon faktr
kodlayan genlerdir. Her iki transkripsiyon faktr
de Basic helix-loop-helix (bHLH)-PAS
transkripsiyon faktr ailesine aittir. Bunlarn
zellii benzer motiflere sahip ortak domeynler
iermeleridir (McGuire ve ark., 1995). rnein,
PAS domeyni hem bHLH transkripsiyon
faktrlerinde hem de Drosophiladaki Period isimli
sirkadiyan geninde bulunur. Bu faktrler genellikle
hcre tipi farkllamasnn dzenlenmesinde ve Takahashi, 2006) (ekil 1). Sirkadiyan
oalmada grev alan proteinlerin
transkripsiyonundan sorumludur (McGuire ve ark.,
1995). Heterodimer formunda aktifleen Clock ve
Bmal1 proteinleri, Period ve Cryptochrome gibi
sirkadiyan ritim genlerinin transkripsiyonunu
dzenler. Memelilerde sirkadiyan ritimleri
dzenleyici genlerin transkripsiyonunu
zenginletirici dizilerden biri E-box cis elementi
olup, Period ve Cryptochrome genlerinin ortak
Sirkadiyan ritim genleri ve kanser 3
zellii bu diziye sahip olmalardr. Clock
ve Bmal1 heterodimeri de bu blgeye
balanarak transkripsiyonu balatrlar
(Lowrey ve Takahashi, 2004; Ko ve
Genomun salkl ileyii a tabanl
molekler etkileimlerle dzenlendiinden,
sirkadiyan ritim genlerinin sentezini kontrol
eden Bmal1 transkripsiyon faktr de
kontrole tabidir. Bu kontrol retinoik asit
reseptrle ilikili orphan nkleer reseptrleri
olan ROR ve REV-ERB moleklleri ile
gerekletirilir. ROR, Bmal1 geninin
transkripsiyonunu balatrken, REV-ERB
ise bu transkripsiyonu basklar (Ko ve
Takahashi, 2006). Dier bir ifadeyle; ROR
ve REV-ERB moleklleri Bmal1in
transkripsiyonunu kontrol ederken,
Clock/Bmal1 heterodimeri de bu nkleer
reseptrlerin sentezini kontrol eder (Lowrey
ve Takahashi, 2004; Ko ve Takahashi,
2006).
Bu dngnn negatif geribildirim
oyuncular ise Period ve Cryptochrome
genleridir. Memelilerde sirkadiyan ritim, bu
genlerin transkripsiyon ve translasyonunun
ve Cryptochrome genlerinin
transkripsiyonunu Clock/Bmal1
heterodimeri balatrken, transkripsiyonunu
kendisi engeller. Aarsak;
Period/Cryptochrome heterodimeri geri
beslemeyle kendi sentezini kontrol eder. Bu
pozitif ve negatif geribildirim
dnglerindeki proteinlerin stabiliteleri ve
nkleer translokasyonlar fosforilasyon ve
biktinlenme ilemleri ile de dzenlenir.
Fosforilasyon ileminde Kazein kinaz 1
(CK1), Kazein kinaz 1 (CK1), NONO
molekllerinin rol oynad gsterilmitir
(Lowrey ve Takahashi, 2004; Ko ve
osilasyonunun evrimi, molekler osilatrler
tarafndan transkripsiyon ve translasyonun
otomatik olarak dzenlenmesi neticesinde
gerekleir. Bu mekanizmada PER1 ve
PER2 genlerinin promotor blgesinde
bulunan E-box (CACGT[G/T]) blgesi
kritik neme sahiptir. Bmal1 ve Clock
proteinleri kompleks oluturarak bu blgeye
balanr ve E-box blgesi ieren PER
4Harika ATMACA and Selim UZUNOLU

genlerinin transkripsiyonu ve translasyonu oynar (Okamura ve ark., 2010; Son ve ark.,

balatlr. Sentezlenen PER proteinleri ekirdee
aktarlr, burada CRY proteini ile heterodimer
oluturur. Bu heterodimer ise E-box blgesine
balanarak, transkripsiyonun tekrar balamasn
engeller. Belli bir sre sonra PER/CRY basklayc
kompleksi yklr, Clock/Bmal1 heterodimeri tekrar
E-box blgesine balanr ve transkripsiyon
dngs yeniden balatlr. Yardmc dngler
(REV-ERB, ROR, DEC) de, osilasyon zellii
gsteren bu temel dngnn dzenlenmesinde rol
2011).
Zamanlama ve sre kontrol canlln
her leinde hayati bir faktrdr.
Zamanlama ve sre noktasnda
gerekleecek herhangi bir hata kendi
leinde sorunlara yol aar. Canlln en
temel fonksiyonel birimi olan hcrede ve
ok hcreli organizmalarda sirkadiyan
ritmin bozulmas birok hastala zemin
hazrlar.

ekil 1. Memelilerde saat genlerinin transkripsiyon-translasyonunun dngsel geri bildirimi.

Gnmzde pek ok insann lmne neden genlerin transkripsiyonun dzenlenmesinde, ila

olan kanserde sirkadiyan ritmin bozulmas metabolizmasnda, iyon tanmnda, sinyal
nemli bir risk faktr olmakla beraber, iletiminde ve immn cevapta rol alan genler
aralarndaki iliki net olarak olduu gsterilmitir. Sirkadiyan saat, zellikle
aydnlatlamamtr. Hcre oalmas, apoptoz, PAR domaini ieren temel lsin fermuar (PAR
DNA tamiri, metabolizma, detoksifikasyon ve bZip) motifli transkripsiyon faktrlerinin
DNA hasarna cevap gibi hcresel olaylar ekspresyon profillerini kontrol eder. Bu
sirkadiyan ritim ile kontrol edilir (Mongrain ve faktrler ise karacierde ksenobiyotik
Cermakian, 2009; Rana ve Mahmood, 2010). detoksifikasyon sisteminin koordinasyonunda i
lalarn farmakokinetii (emilim, dalm, gren enzimlerin (CYP2A5, CYP2C50 ve
metabolizma ve atlm) sirkadiyan saat CES3) ifadesini dzenler. PAR bZip
tarafndan kontrol edilir. Metabolizma ve transkripsiyon faktrleri mutant olan farelerde
detoksifikasyonun ana ilemcisi olan karacier, ila metabolizmasyla ilgili enzimlerin
sirkadiyan ritimler retebilen bir biyolojik saat (karboksilesterazlar, sitokrom p450 enzimleri,
gibidir. Bir almada, san karacierinde 3906 glutatyon-s-transferaz enzimleri, p450
genin zamana bal ekspresyon profilleri oksiredktaz, sulfotransferazlar gibi)
aratrlm, 67 genin ekspresyonunun ekspresyon profillerinin deitii gsterilmitir.
sirkadiyan ritim gsterdii bulunmutur (Ohdo Ayrca, kanserde oklu ila direncinden
ve ark., 2011). Sirkadiyan ritim gsteren bu sorumlu P-glikoproteinin (MDR1a) ifade



profilindeki 24 saatlik deiikliklerin sirkadiyan
saatin molekler bileenleri tarafndan
dzenlendii saptanmtr (Ohdo ve ark., 2011).
Sirkadiyan ritmi dzenleyen genler ayn
zamanda hcre dngsnde rol alan eitli
transkripsiyon faktrlerini, tmr basklayc
genleri ve baz kaspazlarn sentezini de kontrol
eder (Rana ve Mahmood, 2010). Bu nedenledir
ki, sirkadiyan ritim genleri hcre oalmas ve
apoptoz gibi kanserle ilikili biyolojik olaylar
nemli lde etkiler. Ancak molekler
mekanizmalar detayl olarak aklanamamtr.
Kanserle ilikili sirkadiyan ritim genleri
Kanserle ilikili sirkadiyan ritim genleri son
yllarda tanmlanmaya balanmtr (Tablo 2).
Bu genlerden youn olarak aratrlan bazlarna
ksaca deinilecektir.
Clock geni
Clock (Circadian Locomotor Output Cycles
Kaput), memelilerde tanmlanan ilk sirkadiyan
ritim genidir (Sehgal, 2004). Clock proteini,
Bmal1 ile dimer formu oluturduunda E-box
dzenleyici elementlerine balanarak, hedef
genlerin ifadesini artrr (Ko ve Takahashi,
2006; Mongrain ve Cermakian, 2009).
Clock geninin susturulduu deneysel
almalarda yaplan mikroarray analizleri,
kanserli dokularda karsinogenez ile ilikili pek
ok moleklde deiiklikler olduunu ortaya
koymutur. Bu nedenle Clock geninin onkojenik
karaktere sahip olduu belirtilmitir (Sehgal,
2004, Rana ve Mahmood, 2010).
Clock geni mutasyona uram farelerle
yaplan almalarda, hcre dngs inhibitr
genlerinin (p21, p27, Chk1, Chk2 ve Atr1)
transkripsiyonunda yksek dzeyde art,
proliferasyonda rol oynayanlarda ise (Jak2, ER,
Pbef, Akt1, Cdk2, cyclin D3 ve cyclin E1,
TGF, EGF) anlaml azal tespit edilmitir
(Miller ve ark., 2006). Bu veriler Clock geninin
hcre dngsndeki nemini ortaya
koymaktadr.
441 meme kanseri hastasnn doku
rnekleriyle yaplan bir mikroarray
almasnda, hcre dngs dzenlenmesi ve
meme kanseri progresyonu ile balantl bir gen
olan CCL5in transkripsiyonunda 2.9 kat art
bulunmutur. Epiteliyal meme hcrelerinin
oalmasn indkleyen BDKRB2 geninin
transkripsiyonunda 2.1 kat, metastazn

Sirkadiyan ritim genleri ve kanser 5
indklenmesi, meme kanseri progresyonu ve
kt prognozla balantl SP100 geninin
transkripsiyonunda 2.3 kat azalma grlmtr.
Clock geninin kontrol grubuna gre daha fazla
ifade edildii, strojen/progesteron reseptr
negatif grupta, pozitif olanlara gre ifadesinin
daha fazla olduu gsterilmitir. Ayrca,
hipermetilasyonla Clock geninin
transkripsiyonunun engellenmesi ile meme
kanseri progresyonundaki yavalama arasnda
balant bulunmutur (Hoffman ve ark., 2010a).
Literatrdeki almalarda meme kanseri
(Zhu ve ark., 2005), prostat kanseri (Chu ve
ark., 2008) ve non-Hodgkin lenfoma (Hoffman
ve ark., 2009) rneklerinde sirkadiyan
genlerindeki varyasyonlar gsterilmitir. Zhu ve
ark. prostat kanserinin malinyitesiyle Clock
geninin intronundaki tek nkleotid polimorfizmi
(rs11133373) arasndaki ilikiyi gstermitir
(Zhu ve ark., 2009).
Bmal1 geni
Clock/Bmal1 heterodimeri G2 fazndan M
fazna geite rol alan Wee1 geninin ifadesini
dzenler. Bunun yannda, Cyclin D1 (G1 den S
fazna geite aktif) ve c-Myc (G0 dan G1 fazna
geite aktif) genlerinin transkripsiyonunda da
dorudan etkili olduu tespit edilmitir (Zeng
ve ark., 2010; Rana ve Mahmood, 2010). Bmal1
geni inaktif olan insan hcrelerinin DNA hasar
sonucu aktiflenen p53 mekanizmas zerinden
lme gidemedii ve buna bal olarak hcre
oalmasnn durdurulamad gsterilmitir.
Fareler zerinde yaplan in vivo almalarda,
p21 ekspresyonunun artna bal olarak G1
faznda Bmal1e bal gecikme belirlenmitir.
Bu verinin aksine, Bmal1 geni olmayan insan
hcrelerinde radyasyonla uyarlan oalmann
engellenmesinin, p53 ve p21 seviyelerindeki
azalmayla uyumlu olduu gsterilmitir. Bu
elikili bulgular, trler aras varyasyondan
veya in vivo/in vitro deney koullarndan
kaynaklanabilir (Rana ve Mahmood, 2010). Bu
bulgular, sirkadiyan ritim genlerinden olan
Bmal1in hcre dngsnn kontrolnde grev
aldn gsterse de, karsinogenez ile ilikisinin
daha detayl almalarla ortaya konmasna
ihtiya vardr.
Period genleri
Period geni ilk defa 1971 ylnda Konopka ve
Benzer tarafndan Drospohilada tanmlanmtr
6Harika ATMACA and Selim UZUNOLU
(Sehgal, 2004). Daha sonra memelilerde de bu
genin homologu olan tane Period geni
(PER1, PER2 ve PER3) tanmlanmtr. Bu
genlerin hcre oalmasnda rol oynadklar ve
tmr basklayc zellik gsterdikleri tespit
edilmitir (Hua ve ark., 2006; Goodspeed ve
Lee, 2007). PER2 geninin insan meme salkl
epiteliyal hcre kltrlerinde ifade edildii
ancak meme kanseri hcre kltrlerinde
ifadesinin dk olduu belirlenmitir. Meme
kanserlerinde PER2 geni aktiflendiinde, hcre
oalmasnn baskland ve apoptoza giden
hcre saysnda art olduu tespit edilmitir. Bu
durum, PER2 geninin basklayc zelliine bir
delildir (Rana ve Mahmood, 2010).
Yaplan aratrmalarda, meme ve kolon
kanserlerinde PER1 ve PER2 genlerinde
mutasyon tespit edilmitir. Akut lsemi, meme,
kolon, endometrial, akcier ve pankreas
tmrlerinde, normal dokulara gre Period
geninin mRNA ve protein seviyelerinde azalma
tespit edilmitir (Murga ve ark., 2003; Chen ve
ark., 2005; Ko ve Takahashi, 2006; Winter ve
ark., 2007; Krugluger ve ark., 2007). Bu gende
hem genetik hem de epigenetik (DNA
metilasyonu ve histon asetilasyonu)
deiiklikler gzlenmitir (Hua ve ark., 2006).
Bu polimorfizmlerin kanser riskini artrmayla
balants gsterilmise de, altta yatan
molekler mekanizmalar net olarak
aklanamamtr.
nsan kolon kanseri hcrelerinde PER2
mutasyonunun intestinal beta katenin
dzeylerini artrd, bunun yannda kolonda
polip oluumunu da artrd bildirilmitir.
Ayrca bu artn Cyclin D1 proteininin
sentezinde arta ve dolaysyla hcre
oalmasnda da arta neden olduu
gsterilmitir (Wood ve ark., 2009). PER2 geni
susturulmu fare modellerinde, Cyclin D1,
Cyclin A, Mdm-2, Gadd45 genlerinin
ekspresyonlarnda anlaml deiiklikler
saptanmtr (Hua ve ark., 2006 ). Benzer bir
baka almada ise, radyasyona maruz
braklm mutant farelerde, kontrol grubuna
gre tmr oluumunda art, apoptoza giden
hcrelerde ise azalma tespit edilmitir.
PER1 (rs885747 ve rs2289591), PER2
(rs7602358) ve PER3 (rs1012477) genlerinde
bulunan tek nkleotid polimorfizmlerinin
prostat kanserine yatknlkla ilikisi olduu,

bunun yannda, PER1 (rs885747 ve rs2289591)
ve PER3 (rs1012477) genlerindeki tek nkleotid
polimorfizmlerin hastaln agresiflii ile ilikili
olduu saptanmtr (Zhu ve ark., 2009).
Meme kanseri biyopsi rneklerinde yaplan
almada, PER3 genindeki polimorfizmlerin
menopoz ncesi kadnlarda meme kanseri
riskini arttrd ortaya konmu, dolaysyla
PER3 geninin baz polimorfik varyantlarnn
potansiyel bir belirte olabilecei
vurgulanmtr (Rana ve Mahmood, 2010).
Chen ve ark.nn yapt bir almada,
meme tmrlerinin %95inde PER1 ve PER2
genlerinin transkripsiyon dzeylerinde normal
hcrelere gre farkllklar belirlenmitir. Benzer
ekilde, akcier kanseri tmrlerinin %70inde,
akut miyeloid lsemilerin ise %42sinde normal
doku hcrelerine kyasla PER1 geninin
transkripsiyonunda azalma tespit edilmitir
(Chen ve ark., 2005).
Cryptochrome genleri
Sirkadiyan ritmin dzenlenmesinde,
transkripsiyonu basklayc rol oynayan
Cryptochrome (CRY1 ve CRY2) ve Period
(PER1, PER2 ve PER3) en ok allan
genlerdir.
CRY2 geninin ekspresyonundaki deiikliklerin,
DNA hasar kontrol ve hcre dngsnde rol
alan genlerin ekspresyonunu dorudan
etkiledii gsterilmitir (Gauger ve Sancar,
2005; Sancar ve ark., 2010). Dolaysyla,
karsinogenezisle ilikili pek ok hcresel yolak
CRY2 geninin kontrol altndadr.
CRY1 ve CRY2 genleri susturulmu fareler
iyonize radyasyona maruz brakldnda
radyasyona bal kanser oluumunda azalmalar
grlmtr (Hoffman ve ark., 2010b).
Dolaysyla, CRY genlerinin aktivasyonunun
radyasyona bal karsinogenezde kritik rol
oynad dnlmektedir.
CRY2 geni susturulmu meme kanseri hcre
kltrleri mutajenlerle muamele edildiinde,
DNA hasarnda kontrol hcrelerine oranla
anlaml art gzlenmitir (Antoch ve
Kondratov, 2009). Bu bulgu CRY genlerinin
DNA tamirinde nemli rol oynadn,
dolaysyla hcrenin genotoksik strese
duyarlln etkilediini gstermektedir.
 Sirkadiyan ritim genleri ve kanser 7

Tablo 2. Kanserde rol alan sirkadiyan ritim genleri (Ohdo ve ark., 2010).
Kanser Prognozuna
Gen Kanser Tipi Genotip/Gen ifadesi Mekanizma
Etkisi

Bmal1 ifadesinde azalma

Tmr bymesinde c-myc represyonunun
PER2 art engellenmesi
Lenfoma Eksik
(Fare) Tmr spresr ve hcre
Apoptozda azalma
dngsnde rol oynayan genlerin
dzenlenmesindeki bozukluklar
PER1 ve 2
promotorlarnn
PER1,2,3 hipermetilasyonu Tmr bymesinde
Meme kanseri c-erbB2 ifadesinde dzensizlikler
(nsan) /fadesinde azalma art

PER2 Balama ve/veya

Akut myeloid lsemi fadesinde azalma CCAATT/artrc dizisine
(nsan) ilerlemesi
balanan proteinlerdeki azal

PER2 Tmr oluumunda

Kolorektal kanser fadesinde azalma
(nsan) art Beta kateninde azalma

Tmr bymesinde
PER1 art Androjen reseptr transkripsiyon
Prostat kanseri fadesinde azalma
(nsan) aktivitesinin dzenlenmesinde
Apoptozda azalma bozukluklar

p53 eksik farede

CRY2 Non-Hodgkin Tek nkleotid kanserin ortaya mmun cevabn deiimi
(nsan) lenfoma polimorfizmi knda azalma ve Hepatik sistem geliimindeki
mr uzamas deiiklikler

CRY1,2 P53 mutant farede Kanserin ortaya Genotoksik strese cevap olarak
Eksik
(Fare) timik lenfoma knda gecikme p53 mutant hcrelerin apoptoza
duyarllatrlmas
Kronik lenfoid
lseminin olas
CRY1 Kronik lenfoid CRY1/PER1 ifade Hcre dngsyle ve DNA hasar
sonularnn
(nsan) lsemi orannda deiim cevabyla ilikili genlerin
ngrlebilir hale
ifadelerindeki deiiklikler
gelmesi

B hcreli lenfoma, fadesinde art Kanserde azal Bymenin basklanmas

BMAL1
akut lenfositik ve p53 aktivasyonu zerinden
(nsan)
myeloid lsemi fadesinde azalma Kanserde art oalmann durdurulamamas
Bymenin aktivasyonu
Nrodejeneratif Dzenlenmesinde Sinyal iletim yolaklarnda
CK1 Kanserde art
hastalklar ve kanser bozukluk etkileim
Non-Hodgkin Tek nkleotid
Npas2 polimorfizmi Baz hcre dngs ve DNA
lenfoma ve meme Kanserde art tamir genlerinin ifadelerinin
(nsan)
kanseri fadesinde azalma basklanmas
DEC2
(nsan) Apoptozda rol oynayan
Meme kanseri Basklanm Apoptozda art proteinlerde [Fas, Bax,c-Myc,
(Wu ve kaspaz-8, poli (ADP-riboz)
ark., 2011) polimeraz (PARP)] deiimler


8Harika ATMACA and Selim UZUNOLU

Tartma ve Sonu sirkadiyan ritimlerin bu roln grmek

mmkndr. rnein prostat androjene,
Hcre leinden balayarak organizmaya kadar
meme hcreleri de oalmak ve normal
sirkadiyan ritmin her dzeyde dzenlenmesi ve
geliimlerini srdrebilmek iin strojene
kontrol organizmann yaam iin kritik neme
ihtiya duyarlar. Sirkadiyan ritim
sahiptir. Transkriptom makinasnn ileyiini
genlerindeki yapsal veya fonksiyonel bir
dzenleyen transkripsiyon faktrlerinin bir ksm,
deiiklikle bu hormonlarn ar sentezi
hem sirkadiyan ritmi oluturan genlerin
gerekleirse bu durum hcre oalmasn
transkripsiyon-translasyon evrimlerinin
arttracak, sonuta ortamda karsinojen bir
dzenlenmesinde, hem de dngsel geribildirim
madde varm gibi tmr oluumu
yoluyla transkriptom makinesinin kontrolnde rol
gzlenecektir.
alr (dngsel geribildirim yoluyla oto-dzenleme).
Sirkadiyan sistem, gerek kanserin
Biyolojik saatin nemli bir bileeni olan sirkadiyan
oluum ve geliim mekanizmalarn
ritim genlerinin rnleri, hangi genlerin ne zaman
almada, gerekse kanserin tedavisini
ne kadar sreyle okunacan dzenleyen kompleks
kolaylatrmada yeni kronoteraptik
molekler sistemin ncl bileenleridir. Bu
stratejiler gelitirmek iin zgn bir
nedenle, pozitif ve negatif geribildirim dngleriyle
sistemdir. Sirkadiyan saati, hcre dngsne
birbirlerinin ekspresyonunu ve aktivasyonunu
ve metabolizmaya balayan molekler
kontrol eden sirkadiyan ritim genlerindeki herhangi
balantlar, son yllarda ortaya konulmaya
bir aksaklk, kontrol mekanizmasnn, dolaysyla
ve anlalmaya balanmtr. Bu molekler
ritmin bozulmasna yol aar.
balantlarn kapsaml ekilde anlalmas,
Memeli genomundaki genlerin %10unun
phesiz belirli kanser trlerinin tedavisine
sirkadiyan ritim genlerinin kontrolnde olduu
olumlu katklar yapacaktr. Sirkadiyan
belirtilmitir (Son ve ark., 2011). Bu kontrol
kontroln kayb, organ ve sistemler
genellikle hormonal ve metabolik yolaklarn st
seviyesinde ortaya kan hastalklarn
dzeylerinde gerekletiinden, buradaki bir
oluumuna ve geliimine de katk yapar.
deiiklik kademeli olarak yolan aa
Bunun iin sirkadiyan kontroln kaybna
basamaklarn, hedef organ, organel ve moleklleri
veya bozulmasna yol aan molekler
etkiler. Enformasyon, enerji ve yap talarnn
mekanizmalarn bilinmesine ynelik yeni
rgtlenmesi zerine kurulan yaamn molekler
aratrmalara ihtiya vardr.
temelinde, bilginin doru konumda, doru zamanda
ve srede kullanlmas salkl bir yaam iin Kaynaklar
olmazsa olmazdr. Enformasyonun ve
Antoch MP and Kondratov RV. Circadian
yaptalarnn doru zamanda ve sre iinde
proteins and genotoxic stress response.
kullanm ve rgtlenmesi sirkadiyan ritimlerle
Circ Res. 106: 68-67, 2010.
gerekletirilir. Bu perspektiften, sirkadiyan
ritimlerin kontrolnde rol alan genler birincil Chen ST, Choo KB, Hou MF, Yeh KT, Kuo
seviyede btn canllk olaylarn etkiler. Bunun SJ and Chang JG. Deregulated
anlam, sirkadiyan ritim genlerinin aktivasyon ve expression of the PER1, PER2 and PER3
inaktivasyonundaki bir deiikliin, hem hcresel genes in breast cancers. Carcinogenesis.
hem de organizma dzeyindeki fizyolojik olaylar 26 (7): 1241-1246, 2005.
etkilemesidir. rnek verirsek, DNA hasar tamiri,
Chu LW, Zhu Y, Yu K, Zheng T, Yu H,
hcre dngsnn dzenlenmesi, apoptoz gibi
karsinogenezle ilikili yolaklarda rol oynayan Zhang Y, Sesterhenn I, Chokkalingam
genlerin transkripsiyonu ve aktivasyonu sirkadiyan AP, Danforth KN, Shen MC, Stanczyk
FZ, Gao YT and Hsing AW. Variants in
ritim genlerinin kontrolndedir. Bu genlerin bir
circadian genes and prostate cancer risk:
veya birkanda oluabilecek yapsal veya
a population-based study in China.
fonksiyonel herhangi bir deiikliin hcreyi
Prostate Cancer P D. 11: 342-348, 2008.
kansere gtrmesi muhtemeldir.
Yukarda belirtildii gibi sirkadiyan ritim Gauger MA and Sancar A. Cryptochrome,
genleri, hormonal yolaklarn ileyiini de kontrol circadian cycle, cell cycle checkpoints,
eder. zellikle hormona bal kanserlerde



and cancer. Cancer Res. 65 (15): 6828-6834,
2005.
Goodspeed MC and Lee CC. Tumor suppression
and circadian function. J Biol Rhythm. 22: 291,
2007.
Hoffman AE, Zheng T, Stevens RG, Ba Y, Zhang
Y, Leaderer D, Yi C, Holford TR and Zhu Y.
Clockcancer connection in non-Hodgkin's
lymphoma: a genetic association study and
pathway analysis of the circadian gene
cryptochrome 2. Cancer Res. 69: 3605-3613,
2009.
Hoffman AE, Yi CH, Zheng T, Stevens RG,
Leaderer D, Zhang Y, Holford TR, Hansen J,
Paulson J and Zhu Y. CLOCK in breast
tumorigenesis: genetic, epigenetic, and
transcriptional profiling analyses. Cancer Res.
70 (4): 1459-1468, 2010a.
Hoffman AE, Zheng T, Ba Y, Stevens RG, Yi CH,
Leaderer D and Zhu Y. Phenotypic effects of
the circadian gene Cryptochrome 2 on cancer-
related pathways. BMC Cancer. 10: 110, 2010b.
Hua H, Wang Y, Wan C, Liu Y, Zhu B, Yang C,
Wang X, Wang Z, Cornelissen-Guillaume G
and Halberg F. Circadian gene mPer2
overexpression induces cancer cell apoptosis.
Cancer Sci. 97 (7): 589-596, 2006.
Ko CH and Takahashi JS. Molecular components
of the mammalian circadian clock. Hum Mol
Genet. 15 (2): 271-277, 2006.
Kondratov RV, Gorbacheva VY and Antoch MP.
The role of mammalian circadian proteins in
normal physiology and genotoxic stress
responses. Curr Top Dev Biol. 78: 173-216,
2007.
Krugluger W, Brandstaetter A, Kllay E, Schueller
J, Krexner E, Kriwanek S, Bonner E and Cross
HS. Regulation of genes of the circadian clock
in human colon cancer: reduced period-1 and
dihydropyrimidine dehydrogenase transcription
correlates in high-grade tumors. Cancer Res. 67
(16): 7917-7922, 2007.
Lowrey PL and Takahashi JS. Mammalian
circadian biology: elucidating genome-wide
levels of temporal organization. Annu Rev
Genom Human G. 5: 407441, 2004.

Sirkadiyan ritim genleri ve kanser 9
Maywood ES, O'Neill JS, Chesham JE and
Hastings MH. The circadian clockwork
of the suprachiasmatic nuclei-analysis of
a cellular oscillator that drives endocrine
rhythms. Endocrinology. 148 (12): 5624-
5634, 2007.
McGuire J, Coumailleau P, Whitelaw ML,
Gustafsson JA and Poellinger L. The
basic helix-loop-helix/PAS factor Sim is
associated with hsp90. Implications for
regulation by interaction with partner
factors. J Biol Chem. 270 (52): 31353-
31357, 1995.
Miller BH, Olson SL, Levine JE, Turek FW,
Horton TH and Takahashi JS.
Vasopressin regulation of THA
proestrous luteinizing hormone surge in
wild-type and Clock mutant mice. Biol
Reprod. 75: 778-784, 2006.
Mongrain V and Cermakian N. Clock genes
in health and diseases. J Appl Biomed. 7:
15-33, 2009.
Murga PEM, Cools J, Algenstaedt P, Hinz
K, Seeger D, Schafhausen P, Schilling
G, Marynen P, Hossfeld DK and
Dierlamm J. A novel cryptic
translocation t (12; 17) (p13; p12-p13) in
a secondary acute myeloid leu-kemia
results in a fusion of the eTV6 gene and
the antisense strand of the PER1 gene.
Gene Chromosome Canc. 37: 79-83,
2003.
Ohdo S, Koyanagi S and Matsunaga N.
Chronopharmacological strategies: Intra-
and inter-individual variability of
molecular clock. Adv Drug Deliv Rev. 62
(9-10): 885-897, 2010.
Ohdo S, Koyanagi S, Matsunaga N and
Hamdan A. Molecular basis of
chronopharmaceutics. J Pharm Sci.
100(9): 3560-76, 2011.
Okamura H, Doi M, Fustin JM, Yamaguchi
Y and Matsuo M. Mammalian circadian
clock system: Molecular mechanisms for
pharmaceutical and medical sciences.
Adv Drug Deliv Rev. 62 (9-10): 876-84,
2010.
10Harika ATMACA and Selim UZUNOLU
Rana S and Mahmood S. Circadian rhythm and its
role in malignancy. J Circadian Rhythms. 8: 3,
2010.
Rossi EL. The psychobiology of gene expression:
Neuroscience and neurogenesis in hypnosis and
the healing arts. W.W.Norton Company, New
York. 8-9, 2002.
Sancar A, Lindsey-Boltz LA, Kang TH, Reardon
JT, Lee JH and Ozturk N. Circadian clock
control of the cellular response to DNA
damage. FEBS Lett. 584 (12): 2618-2625, 2010.
Sehgal A. Molecular biology of circadian rhythms.
John Wiley & Sons, Inc. New Jersey. 93-138,
2004.
Son GH, Chung S and Kim K. The adrenal
peripheral clock: Glucocorticoid and the
circadian timing system. Front Neuroendocrin.
32 (4): 451-465, 2011.
Waterhouse J. Introduction to chronobiology in
Fundamentals of Chronobiology and
Chronotherapy. N Abacolu, H Zengil (Ed),
Palme Yaynclk, Ankara. 8, 1999.
Winter SL, Bosnoyan-Collins L, Pinnaduwage D
and Andrulis IL. Expression of the circadian
clock genes Per1 and Per2 in sporadic and
familial breast tumors. Neoplasia. 9: 797-800,
2007.
Wood PA, Yang X and Hrushesky WJ.
Clock genes and cancer. Integr Cancer
Ther. 8 (4): 303-308, 2009.
Wu Y, Sato F, Bhawal UK, Kawamoto T,
Fujimoto K, Noshiro M, Morohashi S,
Kato Y and Kijima H. Basic helix-loop-
helix transcription factors DEC1 and
DEC2 regulate the paclitaxel-induced
apoptotic pathway of MCF-7 human
breast cancer cells. Int J Mol Med. 27(4):
491-495, 2011.
Zeng ZL, Wu MW, Sun J, Sun YL, Cai YC,
Huang YJ and Xian LJ. Effects of the
biological clock gene Bmal1 on tumour
growth and anti-cancer drug activity. J
Biochem. 148 (3): 319-326, 2010.
Zhu Y, Brown HN, Zhang Y, Stevens RG
and Zheng T. Period3 structural
variation: a circadian biomarker
associated with breast cancer in young
women. Cancer Epidemiol Biomarkers.
14: 268-270, 2005.
Zhu Y, Stevens RG, Hoffman AE,
Fitzgerald LM, Kwon EM, Ostrander
EA, Davis S, Zheng T and Stanford JL.
Testing the circadian gene hypothesis in
prostate cancer: a population-based case-
control study. Cancer Res. 69(24):9315-
22, 2009.