Univerzitet u Beogradu

Farmaceutski fakultet

Ana . Pavlovi

Zavrni rad
Kliniki znaajne interakcije u populaciji pacijenata sa
dijabetesom

Beograd, septembar 2014.

Zavrni rad je uraen na Katedri za farmakokinetiku I kliniku farmaciju
Univerziteta u Beogradu Farmaceutskog fakulteta

Mentor

___________________________________
V. prof. dr Sandra Vezmar Kovaevi

lanovi komisije
1. _____________________________
Doc. Dr Katarina Vuievi

2. _____________________________
Asist. Milica ulafi

Ocena zavrnog rada_____________________________

Datum odbrane zavrnog rada______________________
 Sadraj
1. UVOD......................................................................................................................................... 3
1.1. Definicija dijabetes melitusa ..................................................................................................... 3
1.2. Patofiziologija dijabetes melitusa ............................................................................................. 3
1.3. Klasifikacija dijabetesa.............................................................................................................. 4
1.3.1. Dijabetes melitus tip I (juvenilni dijabetes)...................................................................... 4
1.3.2. Dijabetes melitus tip II (adultni dijabetes) ....................................................................... 4
1.3.3. Gestacijski dijabetes........................................................................................................... 5
1.3.4. Drugi specifini tipovi dijabetes melitusa ........................................................................ 5
1.4. Dijagnoza ................................................................................................................................... 6
1.5. Komplikacije dijabetes melitusa ............................................................................................... 6
1.6. Terapija dijabetes melitusa........................................................................................................ 7
1.6.1. Insulinska terapija (insulin i insulinski analozi)............................................................... 8
1.6.2. Oralni hipoglikemici .......................................................................................................... 9
1.6.2.1. Bigvanidini ..................................................................................................................... 9
1.6.2.2. Derivati sulfonilureje ..................................................................................................... 9
1.6.2.3. Tiazolidindioni (glitazoni) ............................................................................................. 9
1.6.2.4. Meglitinidi ...................................................................................................................... 9
1.6.2.5. Inhibitori dipeptidil peptidaze IV ................................................................................ 10
1.6.2.6. Inhibitori -glukozidaze............................................................................................... 10
1.6.3. Inkretini............................................................................................................................. 10
1.7. Interakcije lekova..................................................................................................................... 10
1.7.1. Vrste interakcija ............................................................................................................... 11
1.7.2. Kliniki znaajne interakcije ........................................................................................... 12
1.7.3. Prikaz najznaajnijih lek-lek interakcija antidijabetika ................................................. 13
1.7.3.1. Insulin humani .............................................................................................................. 13
1.7.3.2. Metformin ..................................................................................................................... 14
1.7.3.3. Glimepirid .................................................................................................................... 14
1.7.4. Mere za ublaavanje posledica interakcija ..................................................................... 15
2. CILJ .......................................................................................................................................... 16
3. PACIJENTI I METODE ......................................................................................................... 17
4. REZULTATI............................................................................................................................ 18
4.1. Regresiona analiza ................................................................................................................... 20
4.2. Korelaciona analiza ................................................................................................................. 21
5. DISKUSIJA ............................................................................................................................. 22
6. ZAKLJUAK .......................................................................................................................... 24
7. LITERATURA ........................................................................................................................ 25
 Kliniki znaajne interakcije u populaciji pacijenata sa
dijabetesom

Saetak

Uvod: Dijabetes melitus je hronino progresivno oboljenje od koga boluje veliki broj ljudi. Preti
da postane jedan od vodeih uzroka morbiditeta i mortaliteta u svetu. Pacijenti sa dijabetesom
najee imaju komorbiditete i primenjuju vei broj lekova u terapiji ime efikasnost i
bezbednost terapije mogu biti narueni.

Cilj: Istraiti potencijalne interakcije lekova u populaciji pacijenata sa dijabetes melitusom i

ispitati uticaj pola, starosti, broja dijagnoza i broja lekova u terapiji na broj i uestalost kliniki
znaajnih interakcija.

Materijal i metode: U studiju su bili ukljueni pacijenti stariji od 65 godina, koji pored dijabetes
melitusa imaju pratee komorbiditete. Podaci su prikupljeni iz medicinskih kartona pacijenata. Za
analizu potencijalnih interakcija je koriena Lexicomp baza podataka. Statistika analiza je
sprovedena korienjem programa PASW 18 (SPSS Inc, ikago, Ilinoj, Sjedinjene Amerike
Drave). Za ispitivanje uticaja pola, starosti, broja dijagnoza i broja lekova na broj interakcija
primenjena je regresiona analiza stepwise model. Za ispitivanje stepena zavisnosti izmeu
faktora varijabilnosti i broja interakcija primenjena je korelaciona analiza.

Rezultati: U studiju je bilo ukljueno 146 pacijenata. Potencijalne interakcije su se javile kod
133 pacijenta (91,1%). Ukupan broj interakcija je bio 570, u proseku su identifikovane 4
interakcije po pacijentu. Rezultati regresione analize su pokazali da ne postoji znaajan uticaj
pola i starosti, odnosno, da postoji znaajan uticaj broja dijagnoza i broja lekova na broj
interakcija (p<0,05). Korelaciona analiza je pokazala da postoji visoka i statistiki znaajna
korelacija izmeu broja dijagnoza, odnosno, broja lekova, i broja interakcija (r>0,3, p<0,05).

Zakljuak: Analizom dobijenih podataka pokazano je da je uestalost pojave interakcija u

populaciji pacijenata sa dijabetes melitusom velika. Procenjujui uticaj pojedinanih varijabli
zakljueno je da su broj dijagnoza i broj lekova nezavisni prediktori broja kliniki znaajnih
interakcija.

Kljune rei: interakcije lekova, dijabetes melitus, starost, pol, terapija, komorbiditeti

1
 Clinically important drug-drug interactions in a population
of adult patients with diabetes
Abstract

Introduction: Diabetes mellitus is a chronic progressive disease, affecting many people. It

threatens to become one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Patients
with diabetes often have comorbidities and apply several drugs, therefore drug efficacy and
safety may be affected.

Aim: To investigate clinically important drug-drug interactions in a population of patients with

diabetes mellitus and to examine the effects of gender, age, number of diagnoses and the number
of drugs on the number and frequency of interactions.

Materials and Methods: The study included patients older than 65 years, which in addition to
diabetes mellitus also had related comorbidities. Data were collected from the medical records of
patients. Lexicomp database is used for analysis of potential drug-drug interactions. Statistical
analysis was performed using PASW 18 software (SPSS Inc, Chicago, Illinois, United States).
Regression analysis (stepwise model) was used to examine the influence of gender, age, number
of diagnoses and the number of drugs on the number of interactions. Correlation analysis was
used to examine the degree of dependence between factors of variability and the number of
interactions.

Results: The study involved 146 patients. Potential drug-drug interactions occurred in 133
patients (91.1%). There were 570 drug-drug interactions, with an average of four drug-drug
interactions per patient. The results of regression analysis showed that there was no significant
effect of gender and age, and that there was a significant influence of the number of diagnoses
and the number of drugs on the number of drug-drug interactions (p <0.05). Correlation analysis
showed that there was a significant correlation between the number of diagnoses or number of
drugs, and the number of interactions (r> 0.3, p <0.05).

Conclusion: Results showed that a occurrence of drug-drug interaction in a population of patients

with diabetes mellitus is high. After examinating the influence of individual variables, it was
concluded that the number of diagnoses and the number of drugs were independent predictors of
the number of drug-drug interactions.

Key words: drug-drug interactions, diabetes mellitus, age, gender, treatment, comorbidities

2
1. UVOD

1.1. Definicija dijabetes melitusa

Prema definiciji Amerike Asocijacije za Dijabetes (American Diabetes Associtation ADA),

dijabetes melitus (DM) predstavlja metaboliku bolest koju karakterie hiperglikemija nastala
zbog poremeaja u sekreciji insulina, poremeaja u njegovom dejstvu ili zbog prisustva oba
navedena poremeaja.(1)

DM je poznat jo od vremena stare Grke, a u dananje vreme, zbog dramatinog porasta

prevalence, poprima oblik pandemije i u budunosti moe postati jedan od vodeih uzroka
morbiditeta i mortaliteta. Danas se smatra da je DM hronino progresivno oboljenje od koga
boluje vie od 170 miliona ljudi irom sveta, a prognoza je da e se taj broj kroz 10 godina
udvostruiti. Srednja uestalost dijabetesa iznosi 2-5%, pri emu je najmanja u seoskim
podrujima Kine (<1%), a najvea meu Pima Indijancima u Severnoj Americi (oko 50%). O
uestalosti u Srbiji nema pouzdanih podataka ali se predvia da oko 600.000 ljudi boluje od ove
bolesti i da se svake godine otkrije 16.000 novih pacijenata.(2,3)

1.2. Patofiziologija dijabetes melitusa

Organizam oveka se sastoji iz velikog broja elija kojima je neophodna energija za pravilno
funkcionisanje. Osnovni izvor energije jesu ugljeni hidrati koji se unose hranom, jer se veina
unesenih namirnica prevodi u prosti eer glukozu. Nastala glukoza se u digestivnom traktu
resorbuje i prelazi u krvotok. Kada koliina glukoze dostigne odreeni nivo u krvi, pankreas (
elije) lui insulin, koji stimulie ulazak glukoze u elije. U tim elijama glukoza moe biti
iskoritena (mozak, miii, itd), deponovana (jetra) ili pretvorena u masti (takoe jetra). Opisani
proces je prikazan na Slici 1. Kako u osnovi dijabetesa imamo poremeaj u sekreciji i/ili dejstvu
insulina, moe se zakljuiti da bez insulina glukoza ne ulazi u elije tj. dolazi do poveanja nivoa
glukoze u krvi hiperglikemije. Posledino, sa promenama u metabolizmu ugljenih hidrata
dolazi do promena i u metabolizmu masti i proteina. Te promene u poetku izazivaju tipine
tegobe, a nakon dueg vremena utiu na strukturu i funkciju razliitih organa, posebno oiju,
bubrega, nerava, srca i krvnih sudova.(4)

3
Slika 1. Protok glukoze u organizmu (4)

1.3. Klasifikacija dijabetesa

Postoje dva tipa DM, tip I, koji se najee javlja u detinjstvu (juvenilni dijabetes), i tip II, koji se
ee sree kod starijih osoba (adultni dijabetes). DM se moe javiti u trudnoi i tada se naziva
gestacijski.(1, 3)

1.3.1. Dijabetes melitus tip I (juvenilni dijabetes)

DM tip I je najtei oblik dijabetesa koji se najee javlja kod dece i adolescenata, ali se moe
javiti u bilo koje doba. Nastaje kao posledica destrukcije -elija pankreasa i razvoja insulinske
deficijencije (nedostatak insulina ili postoji u malim koliinama). Najee je posledica
autoimune destrukcije -elija i kod 85-90% osoba uoeno je prisustvo autoantitela u trenutku
postavljanja dijagnoze. Okida autoimunog procesa mogu biti brojni faktori kao to su proteini
kravljeg mleka, jedinjenja nitozoureje, koksaki B virus, rubela, itd. Kod manjeg broja pacijenata
DM tip I nastaje nepoznatim mehanizmom (idiopatski) i ne mogu se uoiti imunoloki markeri.
Terapija ovog tipa DM zahteva primenu egzogenog insulina.(1, 3)

1.3.2. Dijabetes melitus tip II (adultni dijabetes)

DM tip II je najrasprostranjeniji oblik dijabetesa (90-95%) koji se sree kod svih uzrasta, ali
najvie kod odraslih (preko 40 godina) i gojaznih osoba. Karakterie se izraenom insulinskom
rezistencijom (tkiva ne reaguju na insulin) i relativnom insulinskom deficijencijom (insulin se ne
proizvodi u dovoljnoj koliini). Manje zastupljeni jesu drugi poremeaji kao to su poveana
sinteza glukoze u jetri i abnormalni metabolizam masti. Ovaj oblik dijabetesa esto ostaje

4
nedijagnostikovan tokom mnogo godina. Hiperglikemija se razvija postepeno i u poetku su
simptomi slabo izraeni, ali takvi pacijenti imaju povean rizik od razvoja mikrovaskularnih i
makrovaskularnih komplikacija. Veina pacijenata obolelih od DM tipa II je gojazna, jer
gojaznost uzrokuje odreeni stepen insulinske rezistencije.(1, 3)
Faktori rizika za nastanak DM tipa II su:
- porodina anamneza DM tip II,
- gojaznost (BMI 25 kg/m2),
- starost,
- fizika neaktivnost,
- hipertenzija (KP 140/90 mmHg),
- istorija vaskularnih bolesti,
- HDL 0,9 mmol/l i/ili TG 2,82 mmol/l,
- ranije utvren sindrom intolerancije glukoze (IGT) ili sindrom gubitka normalne
glikemije natate (IFG),
- podaci o gestacijskom dijabetesu ili roenje bebe tee od 4 kg,
- sindrom policistinih jajnika.(1, 3)

Terapija DM tipa II obuhvata dijetetski reim ishrane i/ili oralne hipoglikemike, uz umerenu
fiziku aktivnost. U kasnijoj fazi se moe primeniti egzogeni insulin.(1, 3)

1.3.3. Gestacijski dijabetes

Gestacijski dijabetes podrazumeva bilo koji stepen netolerancije glukoze koji se prvi put javlja
tokom trudnoe usled promena u hormonskoj ravnotei. Javlja se u oko 7% trudnoa. Faktori
rizika za razvoj ovog tipa dijabetesa jesu gojaznost, pozitivna porodina anamneza, starost preko
35 godina, prethodno raanje deteta teine preko 4 kg, utvren IFG i/ili IGT, itd. Dijagnoza ovog
tipa dijabetesa na vreme je jako znaajna zbog moguih posledica na plod. Nivo glukoze se
odrava dijetom i fizikom aktivnou, a ako to nije mogue onda se primenjuje insulin.
Upotreba oralnih hipoglikemika je kontraindikovana. Posle poroaja, kod veine ena se
uspostavlja normalna tolerancija glukoze, ali postoji povean rizik da se kasnije razvije
dijabetes.(1, 3)

1.3.4. Drugi specifini tipovi dijabetes melitusa

U ovu grupu spadaju specifini tipovi DM-a koji su uzrokovani genetskim defektima,
infekcijama, nekim lekovima, bolestima egzokrinog pankreasa, endokrinopatijama, itd.(1, 3)

5
1.4. Dijagnoza

Kriterijumi za dijagnozu DM, koje daje ADA, su:

1. Glikemija natate 7,0 mmol/l;
2. Glikemija u bilo kojem uzorku krvi 11,1 mmol/l uz prisustvo klasinih simptoma
hiperglikemije (poliurija, polidipsija, polifagija, gubitak u teini, nokturija, razdraljivost,
opta slabost, iscrpljenost), ili:
Glikemija u toku 2 sata tokom testa sa oralnim optereenjem glukozom (OGTT) 11,1
mmol/l.
Test se izvodi korienjem one koliine glukoze koja odgovara 75 g anhidrovane glukoze
rastvorene u vodi.(1, 3)

Osim odreivanja glikemije mogu se odreivati jo neki parametri, kao to su:

- koncentracija C-peptida (nastaje cepanjem proinsulina), koncentracija u perifernoj krvi
mu je 8 puta vea od vrednosti insulina, a 3-4 puta vea posle optereenja glukozom;
- insulinska antitela znaajan diferencijalno-dijagnostiki postupak za razlikovanje dva
osnovna oblika DM;
- odreivanje glikoziliranog hemoglobina (HbA1C) parametar za praenje kontrole
dijabetesa. Predstavlja kompleks glukoze i hemoglobina i njegova koncentracija je u direktnoj
zavisnosti od koncentracije glukoze za vreme ivotnog veka eritrocita (120 dana). Odreivanje
HbA1C se koristi kao pouzdan parametar prosenog nivoa u periodu od 8-12 nedelja.(5)

1.5. Komplikacije dijabetes melitusa

Akutne komplikacije

1. Dijabetesna ketoacidoza teak metaboliki poremeaj koji prate krajnje neregulisan

dijabetes sa apsolutnim nedostatkom insulina. Moe se javiti kod oba tipa DM.
Biohemijski parametri koji se prate su glikemija (16,7-33,3 mmol/l), ketoni u plazmi, pH
krvi (6,8-7,3), pozitivna ketonurija.
2. Hiperglikemijsko hiperosmolarno stanje sindrom izrazite hiperosmolarnosti,
hiperglikemije, poremeaja svesti bez ketoacidoze. Obino se javlja kod starijih
pacijenata, sa DM tip II, na terapiji oralnim hipoglikemicima.
3. Hipoglikemija pojava koju karakterie nagli pad nivoa glukoze u krvi. Najei
simptomi i znaci za prepoznavanje ove komplikacije su: zbunjenost, nesvestica, drhtanje,
znojenje, zamuen vid, trnjenje jezika ili usne, otean hod, slabost, oseaj gladi,
anksioznost, gubitak svesti. Moe se javiti kod oba tipa DM.(5)

6
Hronine komplikacije

1. Vaskularne komplikacije
- Mikrovaskularne komplikacije nastaju zbog oteenja na malim krvnim sudovima i
manifestuju se kao dijabetesna neuropatija, nefropatija i retinopatija. Pokazano je da
se ove komplikacije mogu smanjiti dugotrajnom kontrolom krvnog pritiska i
kontrolom glikemije.
- Makrovaskularne komplikacije nastaju zbog oteenja na velikim krvnim sudovima
srca, mozga i perifernim krvnim sudovima (bolest koronarnih arterija,
cerebrovaskularna bolest, periferna arterijska bolest). Rizik za razvoj ovih
komplikacija se smanjuje kontrolom glikemije, ali i kontrolom faktora rizika kao to
su puenje, hipertenzija i dislipidemije.
2. Nevaskularne komplikacije
-
Gastropareza, dijareja, kone promene, uropatija, seksualna disfunkcija.(3, 5)

1.6. Terapija dijabetes melitusa

Opti ciljevi terapije dijabetesa su: poboljanje kvaliteta ivota pacijenata, uklanjanje simptoma
povezanih sa hiperglikemijom i smanjenje ili uklanjanje mikrovaskularnih i makrovaskularnih
komplikacija dijabetesa.(3)

Specifini ciljevi se odnose na definisanje ciljnih vrednosti glikemije (HbA1C 7%,

preprandijalna glikemija: 5,07,2 mmol/l, vrna postprandijalna glikemija 10 mmol/l), ciljnih
vrednosti krvnog pritiska (KP 130/80 mmHg), nivoa lipida u krvi (LDL 3,4, HDL 1,2, TG
1,7 mmol/l), redovno praenje komplikacija, primenu dijetetskog reima ishrane, fiziku
aktivnost i laboratorijsko praenje odgovarajuih parametara (urea, kreatinin, elektroliti i dr.).
Kod osoba sa DM tip I primarni cilj jeste kontrola glikemije, dok su kod osoba sa DM tip II
ukljueni i ostali ciljevi jer je dijabetes jako esto povezan sa drugim stanjima (hipertenzija,
kardiovaskularne bolesti, gojaznost, hiperlipidemije, itd.).(3)

Najznaajniju ulogu u uspenosti terapije ima sam pacijent. Neophodno je edukovati pacijente o
samoj bolesti, znaaju fizike aktivnosti, adekvatnom nainu ishrane, samokontroli nivoa glukoze
u krvi, zatim o prepoznavanju simptoma hipoglikemije i ponaanju u takvoj situaciji, o pravilnoj
primeni lekova, posebno o nainu primene insulina, itd.(3)

Pacijente sa DM neophodno je savetovati o nefarmakolokim merama i terapiji:

1. Nefarmakoloke mere
pravilna ishrana (smanjen unos ugljenih hidrata 45-60%, unos ugljenih hidrata
sa niskim glikemijskim indeksom, unos dijetnih vlakana 25-50 g/dan, unos

7
 proteina 15-20%, smanjen unos skroba, smanjen unos zasienih i trans-masnih
kiselina, povean unos vitamina i minerala, unos alkohola dve jedinice za
mukarce, a jedna za ene dnevno)
prestanak puenja
umerena fizika aktivnost (aerobni trening, 30 minuta dnevno, 5 dana u nedelji).
2. Terapija
1) Insulinska terapija
2) Oralni hipoglikemici
3) Inkretini.(3)

1.6.1. Insulinska terapija (insulin i insulinski analozi)

Insulinska terapija se primenjuje u leenju pacijenata sa DM tip I, zatim kod pacijenata sa DM tip
II kod kojih nije postignuta odgovarajua kontrola glikemije dijetom i/ili oralnim
hipoglikemicima, kod gestacijskog dijabetesa i kod pacijenata sa dijabetesom posle
pankreatektomije.(3)

Preparati insulina koji se koriste danas sadre sekvencu aminokiselina identinu humanom
insulinu i dobijaju se metodom rekombinantne DNK tehnologije. Modifikacijama (supstitucija ili
izmena aminokiselina) u humanom insulinu dobijaju se insulinski analozi. Njihove prednosti
jesu: nie srednje vrednosti glikemije, bolji dnevni profil, nia postprandijalna glikemija, i nii
glikozilirajui hemoglobin. Postie se isti stepen metabolike kontrole uz manji broj blaih
hipoglikemija, brzodelujui imaju bri poetak dejstva i bre postizanje maksimalnog dejstva.(3)

Najei nain primene insulina jeste supkutana primena (prednji trbuni zid, podlaktica,
nadlaktica, glutealna regija), dok su mnogo ree intravenska, intramuskularna ili
intraperitonealna primena. Za supkutanu primenu koriste se pric i igla, insulinski PEN-ovi i
insulinska pumpa. Svi preparati insulina na tritu imaju koncentraciju 100 IJ/ml. Interval
doziranja je 2 IJ.(3)

Prirodni insulin je nemodifikovani kristalni insulin. To je bistri rastvor koji ima relativno brz
poetak i kratko trajanje dejstva (4-6 h). Primenjuje se 30 minuta pre obroka.(3)

Insulinski analozi se, prema duini trajanja dejstva, mogu podeliti u tri grupe:
1. Brzodelujui analozi insulina (lispro, aspart i glulizin) - dejstvo im nastupa bre ali traje
krae u odnosu na humani insulin (3-4 h). Primenjuju se neposredno pre obroka.
2. Analozi insulina sa srednje dugotrajnim dejstvom (izofan insulin) dobijaju se
taloenjem insulina cinkom ili protaminom u fosfatnom puferu. Primenjuju se u vidu
suspenzije da bi se omoguilo sporo oslobaanje insulina. Duina dejstva 10-16 h.

8
 3. Dugodelujui analozi insulina (glargin i detemir) proizvedeni sa ciljem da omogue
bazalni nivo insulina tokom celog dana, pa se primenjuju nezavisno od obroka i doba
dana, jednom dnevno.
Danas se u terapiji najee koriste dugodelujui analozi insulina.(3, 5)

1.6.2. Oralni hipoglikemici

Oralni hipoglikemici se primenjuju u leenju pacijenata sa DM tip II. Ovi lekovi se, prema
mehanizmu dejstva, dele u nekoliko grupa:

1.6.2.1. Bigvanidini
Jedini predstavnik ove grupe je metformin. Taan mehanizam dejstva metformina nije poznat. On
smanjuje nivo glukoze u krvi poveanjem osetljivosti perifernih tkiva (miii i masno tkivo) na
dejstvo insulina i smanjuje glukoneogenezu u jetri. Zatim, poboljava lipidni status pacijenta i
umereno redukuje telesnu teinu. Najea neeljena dejstva jesu gastrointestinalni poremeaji, a
retko ali fatalno dejstvo je laktina acidoza. Metformin je lek izbora kod pacijenata sa DM tip II,
kod kojih dijeta nije dala dobar rezultat. Efikasan je u monoterapiji kao i u kombinaciji sa drugim
hipoglikemicima ili insulinom. Primenjuje se u dozi od 500 mg, u poetku jednom dnevno, a
ukoliko je potrebno doza se moe poveavati do 2 g dnevno.(3, 6, 7)

1.6.2.2. Derivati sulfonilureje

Lekovi koji blokiraju ATP-zavisne kalijumove kanale u -elijama pankreasa i tako stimuliu
oslobaanje insulina iz funkcionalno ouvanih -elija pankreasa. Predstavnici ove grupe lekove
su glibenklamid, glipizid, glimepirid, gliklazid. Dobro se podnose, a najea neeljena dejstva su
hipoglikemija i porast telesne teine. Lekovi su izbora kod pacijenata kod kojih metformin ne
moe da se primeni, a najee se primenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili drugim
hipoglikemicima.(3, 7)

1.6.2.3. Tiazolidindioni (glitazoni)

Ovi lekovi poveavaju broj i osetljivost insulinskih receptora, smanjuju nivo masnih kiselina u
plazmi i poveavaju preuzimanje glukoze. Troglitazon i rosiglitazon su povueni iz upotrebe
zbog hepatotoksinosti, odnosno, poveanog kardiovaskularnog rizika. Jedino je pioglitazon u
upotrebi. Ipak, potreban oprez i kontrola pri njegovoj primeni. Koristi se u kombinaciji sa drugim
hipoglikemicima.(3, 7)

1.6.2.4. Meglitinidi
Lekovi iz ove grupe imaju isti mehanizam dejstva kao i derivati sulfonilureje, ali bre i krae
deluju. Najznaajniji predstavnici su repaglinid i nateglinid. Najee se primenjuju u
kombinaciji sa metforminom, ali i repaglinid moe da se primeni samostalno ako nije mogua
primena metformina.(3)

9
1.6.2.5. Inhibitori dipeptidil peptidaze IV
Lekovi iz ove grupe poveavaju koncentraciju inkretina i stimuliu oslobaanje insulina.
Predstavnici su sitagliptin, saksagliptin i linagliptin. Koristi se u kombinaciji sa drugim
hipoglikemicima.(3, 7)

1.6.2.6. Inhibitori -glukozidaze

Smanjuju intestinalnu apsorpciju ugljenih hidrata inhibiranjem dejstva enzima -glukozidaze i
time smanjuju porast glikemije posle obroka. Koriste se akarboza i miglitol, u kombinaciji sa
drugim hipoglikemicima.(3)

1.6.3. Inkretini

Lekovi iz ove grupe poveavaju oslobaanje insulina na -elijama pankreasa. Predstavnici su

liraglutid i eksenatid. Primenjuju se u obliku supkutane injekcije.(3)

Kod pacijenata sa DM jako esto su prisutne jedna ili vie prateih bolesti (komorbiditeta), kao
to su kardiovaskularne bolesti (hipertenzija, ishemijska bolest srca, srana insuficijencija),
cerebrovaskularna bolest, dislipidemije, depresija, anksiozni poremeaj, kognitivna oteenja,
urinarna inkontinencija, itd. Usled veeg broja dijagnoza imamo i upotrebu vie lekova u terapiji,
ime je poveana verovatnoa za pojavu interakcija lekova kod ovih pacijenata.(8)

1.7. Interakcije lekova

Danas, usled proizvodnje velikog broja farmaceutskih preparata i polifarmacije (primena vie
lekova istovremeno u terapiji), mogunosti za lek-lek interakcije su mnogobrojne. Uestalost
pojave kliniki znaajnih interakcija u optoj populaciji je >1%, dok je kod bolesnika starije
ivotne dobi do 30%. To se objanjava injenicom da stariji pacijenti primenjuju vie lekova u
terapiji. Takoe, primena lekova bez lekarskog recepta prilikom samomedikacije i unos hrane,
mogu uticati na uestalost interakcija.(9)

Interakcija izmeu dva leka jeste kvantitativna ili kvalitativna promena delovanja jednog leka
usled prisustva drugog. O interakcijama se govori i kada prisustvo nekog jedinjenja (alkohol,
hrana, insekticidi, aditivi u hrani, hemijski agensi iz okoline, duvan, marihuana), koje nije lek,
menja farmakoloke efekte nekog leka u terapiji.(9)

10
1.7.1. Vrste interakcija

Razlikuju se etiri osnovna tipa interakcija:

1. Hemijske i farmaceutske interakcije (inkompatibilije) in vitro

Obuhvataju razne tipove fizike i hemijske inkompatibilnosti meu lekovima koji se
nalaze u boci za infuziju ili brizgalici, kao i u vrstim farmaceutskim preparatima,
tabletama i kapsulama. Rezultat ovih interakcija je smanjena terapijska efikasnost ili
pojaana toksinost. Primer ovih interakcija je smanjena resorpcija tetraciklina, u
gastointestinalnom traktu, iz kapsula zbog kalcijum-fosfata koji je bio uobiajeni punilac
za tetraciklinske kapsule.(9)
2. Interakcije lekova sa biohemijskim parametrima in vitro i in vivo
In vitro: lek koji se primenjuje, hemijski, svojim prisustvom u biolokom materijalu koji
se ispituje, ometa procese laboratorijskih analiza, dajui lane rezultate.
In vivo: usled neeljenih efekata lekova dolazi do promene laboratorijskih nalaza,
najee zbog uticaja na funkciju jetre (statini dovode do poveanja transaminaze jetre).(9)
3. Farmakodinamike interakcije in vivo
Ove interakcije se deavaju na mestu delovanja leka, a mogu dovesti do smanjenja ili
poveanja aktivnosti leka. Mogu se podeliti u vie grupa:
Antagonistike interakcije ukupni efekat dva leka je manji od sume pojedinanih
efekata. Primer: 2 agonista/ antagonista
Aditivne interakcije ukupni efekat dva leka je jednak sumi pojedinanih efekata.
Sinergistine interakcije ukupni efekat dva leka je vei od sume pojedinanih
efekata. Primer: antidepresivi/hipnotici
Interakcije zbog promene u transportnom mehanizmu lekova
Primer: onemogueno antihipertenzivno delovanje adrenergikih blokatora kada
se koriste zajedno sa triciklinim antidepresivima
Interakcije zbog poremeaja ravnotee elektrolita
Primer: primena inhibitora angiotenzin-konvertujueg enzima (ACE) i diuretika
koji tede kalijum moe dovesti do ozbiljne hiperkalijemije
Indirektne farmakodinamike interakcije
Primer: neselektivni blokator, propranolol, stupa u interakciju sa insulinom ili
oralnim antidijabeticima(9)
4. Farmakokinetike interakcije in vivo
Ove interakcije se mogu javiti u toku svih farmakokinetikih procesa: resorpcije,
distribucije, metabolizma i/ili izluivanja leka/lekova. Rezultat ovih interakcija je
smanjena efikasnost ili poveana toksinost leka.(9)

11
1.7.2. Kliniki znaajne interakcije

Kliniki znaajne interakcije su one interakcije koje dovode do znaajnog smanjenja efikasnosti
ili ugroavanja bezbednosti terapije. Vie faktora utie na pojavu klinikih znaajnih interakcija:

osobine samog leka (mali terapijski indeks, obiman metabolizam prvog prolaza kroz jetru,
nelinearna farmakokinetika, strma kriva odnosa doza-efekat),
specifinosti pacijenata (pol, stariji pacijenti, deca, trudnice i dojilje, rasa, telesna masa,
ishrana, hormonski status, stres, genetski faktori, funkcija jetre i bubrega, istovremena
primena vie lekova u terapiji),
mehanizmi nastanka interakcija.(9)

Kliniki znaaj interakcija lekova se moe proceniti na osnovu sledeih karakteristika i na osnovu
njih se interakcije mogu i podeliti:

a. prema moguem tetnom ishodu interakcije za pacijenta

ozbiljne mogu izazvati trajno oteenje,
umerene mogu izazvati pogoranje zdravstvenog statusa pacijenta,
minorne mogu izazvati posledice koje su neprijatne za pacijenta ali ne utiu
znaajno na ishod terapije.

b. prema stepenu i kvalitetu dokumentovanosti

utvrene pomou kontrolisanih studija je dokazano da se ispoljavaju,
verovatne vrlo je verovatno da se javljaju ali nema kontrolisanih klinikih studija
koje to dokazuju,
postoji sumnja da postoje mogu se desiti i postoje podaci o tome, ali je potrebno
sprovesti kontrolisane klinike studije,
mogue mogu se desiti ali nema dovoljno podataka o njima,
malo verovatne sumnja se da postoji interakcija ali nema dovoljno dokaza da to i
podre.(9)

U razliitim bazama podataka se interakcije klasifikuju na razliite naine. Lexicomp baza, koja
se u literaturi najee koristi za procenu interakcija, oznaava rizik, odnosno, stepen klinike
znaajnosti interakcije za svaku od moguih interakcija. One se oznaavaju velikim slovima
abecede (A, B, C, D, X), i to tako da rastui niz slova odgovara rastu klinike znaajnosti,
odnosno, teini interakcije (A najmanje kliniki znaajna interakcija; X kliniki znaajna
interakcija). Ova klasifikacija je prikazana u Tabeli 1.(10)

12
Tabela 1. Klasifikacija kliniki znaajnih interakcija (10)

KLASA INTERVENCIJE OPIS INTERAKCIJE

INTERAKCIJE
A nema interakcije
B nije potrebna intervencija
C praenje ishoda terapije
D korekcija doze
X izbei kombinaciju
Podaci pokazuju da ne postoji farmakodinamika niti
farmakokinetika interakcija izmeu lekova.
Podaci pokazuju da lekovi stupaju u interakciju ali
postoji malo klinikih dokaza koji to potvruju.
Podaci pokazuju da lekovi mogu stupiti u kliniki
znaajnu interakciju. Korist od istovremene primene
nadmauje rizik. Treba pratiti ishode terapije kako bi
se identifikovali potencijalni negativni efekti. Kod
manjeg broja pacijenata korigovati dozu.
Podaci pokazuju da lekovi stupaju u kliniki znaajnu
interakciju. Neophodno je proceniti odnos koristi i
rizika primene terapije. Treba sprovesti neke od
sledeih mera: praenje ishoda terapije, promena
doziranja, uvesti alternativni lek.
Podaci pokazuju da lekovi stupaju u kliniki veoma
znaajnu interakciju. Rizik od primene terapije
uglavnom nadmauje korist. Ova kombinacija se
smatra kontraindikovanom.

1.7.3. Prikaz najznaajnijih lek-lek interakcija antidijabetika

1.7.3.1. Insulin humani

Lekovi koje utiu na metabolizam glukoze e posledino uticati na dejstvo insulina i mogu
usloviti potrebu za prilagoavanjem doze humanog insulina.(6, 11)
Lekovi koji mogu da pojaaju hipoglikemijsko dejstvo insulina su: oralni antidijabetici, ACE
inhibitori (npr. ramipril, enalapril, fosinopril), diizopiramid, inhibitori monoaminooksidaze
(MAO) poput moklobemida, fibrati, fluoksetin, propoksifen, pentoksifilin, salicilati i
sulfonamidni antibiotici.(6, 11)
Lekovi koji mogu da smanje hipoglikemijsko dejstvo insulina su: korikosteroidi, danazol,
diazoksid, diuretici (npr. furosemid, bumetanid, tiazidi), glukagon, izonijazid, oralni
kontraceptivi (estrogen i progestagen), derivati fenotiazina, tireoidni hormon, somatropin, atipini
antipsihotici (npr. olanzapin, klozapin), simpatomimetici (npr. adrenalin).(6, 11)
-blokatori (npr. nebivolol, atenolol, bisoprolol), klonidin, litijumove soli ili alkohol mogu da
smanje ili pojaaju hipoglikemijski efekat insulina. S druge strane, -blokatori mogu da
maskiraju simptome hipoglikemije.(6, 11)

13
Sve navedene interakcije pripadaju B ili C klasi, to znai da su to interakcije srednje klinike
znaajnosti.(10)

Navedene interakcije vae i za insulinske analoge, kao to su insulin detemir, insulin aspart,
insulin glargin i insulin glulizin.(11)

1.7.3.2. Metformin

Upotreba metformina se ne preporuuje zajedno sa alkoholom (i lekovima koji sadre alkohol) i

jodnim kontrastnim sredstvima, zato to je prilikom upotrebe ovih kombinacija povean rizik za
pojavu laktatne acidoze.(11)
Prilikom istovremene upotrebe metformina i lekova sa intrinzikom hiperglikemijskom
aktivnou (glukokortikoidi primenjeni sistemski ili lokalno, i simpatomimetici) potreban je
poseban oprez. Neophodno je ee kontrolisati nivo glukoze u krvi, naroito na poetku leenja.
Ako je potrebno moe se prilagoditi doza metformina sve dok traje terapija.(11)
Diuretici mogu poveati rizik za nastanak laktatne acidoze zbog njihovog potencijalnog dejstva
na smanjenje bubrene funkcije.(11)
Ostali lekovi koji pojaavaju hipoglikemijsko dejstvo metformina jesu ACE inhibitori,
diizopiramid, MAO inhibitori i sulfonamidski antibiotici.(6, 11)
Sve ove interakcije pripadaju C klasi, odnosno srednje su klinike znaajnosti.(10)

1.7.3.3. Glimepirid

Glimepirid se metabolie citohromom P450 2C9 (CYP2C9). Na njegov metabolizam utie

istovremena primena lekova koji indukuju (npr. rifampicin) ili inhibiraju (npr. flukonazol,
amjodaron, losartan) CYP2C9. In vivo studije interakcija pokazale su da istovremena primena
flukonazola, jednog od najjaih inhibitora CYP2C9, dovodi do priblino dvostrukog poveanja
povrine ispod krive (PIK-a) glimepirida.(11)

Potenciranje efekta sniavanja glukoze u krvi i, u nekim sluajevima, posledina hipoglikemija se

mogu javiti kod istovremene primene sa nekim od sledeih lekova: fenilbutazon, insulin i oralni
antidijabetici, salicilati, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), hloramfenikol, pojedini
sulfonamidi sa dugim dejstvom, tetraciklini, hinolonski antibiotici i klaritromicin, kumarinski
antikoagulansi, diizopiramid, fibrati, ACE inhibitori, fluoksetin, MAO inhibitori, alopurinol,
probenecid, sulfinpirazon, simpatolitici, ciklofosfamid, mikonazol, flukonazol, pentoksifilin
(visoke doze parenteralno). S druge strane, glimepirid moe pojaati ili oslabiti dejstva derivata
kumarina.(6, 11)
Umanjenje efekta sniavanja glukoze u krvi i posledina hiperglikemija se moe javiti kod
istovremene primene sa nekim od sledeih lekova: estrogeni i progestageni, diuretici, agensi koji
stimuliu tiroidnu lezdu, glukokortikoidi, derivati fenotiazina, adrenalin i simpatomimetici,

14
nikotinska kiselina (visoke doze) i derivati nikotinske kiseline, laksativi (dugotrajno uzimanje),
fenitoin, diazoksid, glukagon, barbiturati i rifampicin, acetazolamid.(6, 11)
Antagonisti H2 receptora (npr. ranitidin), -blokatori, klonidin i rezerpin mogu da dovedu i do
pojaavanja i do slabljenja hipoglikemijskog delovanja. Pod uticajem simpatolitika, kao to su -
blokatori, klonidin, gvanetidin i rezerpin, moe doi do umanjenja ili potpunog odsustva znakova
adrenergikog odgovora hipoglikemije.(6, 11)
Sve navedeno vai i za ostale derivate sulfonilureje (glipizid, glibenklamid, gliklazid).(6, 11)

Prethodno nabrojane interakcije su, u najveem broju, B ili C klase, odnosno, srednje kliniki
znaajne.(10)

Izuzetak jesu interakcije glibenklamida sa bosentanom (hepatotokosinost) i gliklazida sa

mikonazolom (izrazita hipoglikemija koja moe dovesti do kome), i istovremenu primenu ovih
lekova treba izbei.(6, 11)

1.7.4. Mere za ublaavanje posledica interakcija

Za uspenu prevenciju ili ublaavanje posledica interakcija, neophodno je na prvom mestu

prepoznati kliniki znaajnu interakciju, zatim proceniti odnos koristi i rizika po zdravlje
pacijenta, i na osnovu toga doneti odluku koju meru primeniti. Ukoliko ishod interakcije moe
biti smrt, rizik je najee vei od koristi. Ukoliko je ishod npr. pojaan umor, onda je korist
terapije vea od rizika. U skladu sa ovim, mogue mere su:

1. Ukoliko lek ima veliki potencijal za stupanje u interakciju (interakcija je kliniki

znaajna) onda treba izbei njegovu istovremenu primenu sa drugim lekovima, a
ukoliko je mogue izbei i upotrebu alternativnog leka iz iste terapijske grupe;
2. Korekcija doze jednog ili oba leka koji stupaju u interakciju;
3. Pratiti ishod terapije uestalije nego inae;
4. Ako nije mogue izbei interakcije onda treba pacijentu dati uputstva i savete o nainu
izbegavanja neeljenih posledica lek-lek interakcije.(9)

15
2. CILJ

Cilj ovog rada jeste istraivanje uestalosti kliniki znaajnih interakcija lekova u populaciji
odraslih pacijenata sa dijabetesom.

Ispitani su uticaji pojedinih faktora varijabilnosti (starost, pol, broj dijagnoza, broj lekova koje
pacijent primenjuje u terapiji) na vrstu i uestalost interakcija.

16
3. PACIJENTI I METODE

U studiju su bili ukljueni nasumino odabrani pacijenti stariji od 65 godina koji su pored DM,
tipa I ili tipa II, imali pratee komorbiditete. Istraivanje je sprovedeno u 2012. godini u pet
apoteka primarne zdravstvene zatite na teritoriji Republike Srbije. Potrebni podaci su prikupljani
od samih pacijenata, odnosno, iz njihovih medicinskih kartona. Prikupljeni podaci su obuhvatali
demografske karakteristike (pol i starost), patoloke karakteristike (dijagnoza DM i
komorbiditeti) i terapiju (INN nazivi svih lekova, oblik leka, doza i reim doziranja).

Analiza potencijalnih interakcija lekova je uraena na osnovu prikupljenih podataka o terapiji

pacijenata i uz korienje izvora informacija Lexicomp.(10) Za svakog pacijenta ponaosob uraena
je analiza moguih interakcija lekova, ukljuujui i klasu interakcije, mehanizme, kliniki znaaj
i mere koje moraju biti preduzete. Zatim su interakcije dodatno obraene kako bi se procenila
uestalost pojave svake od interakcija.

Statistika analiza je uraena korienjem programa PASW 18 (SPSS Inc, ikago, Ilinoj,
Sjedinjene Amerike Drave).

Deskriptivna statistika je obino prvi korak u analizi podataka i slui za opisivanje prikupljenih
podataka, odnosno, u naem sluaju sluila je za opisivanje populacije pacijenata sa DM.(12)

Regresiona analiza pokazuje da li postoji zavisnost izmeu nekih promenljivih (varijabli). U ovoj
studiji je ispitivano da li postoji uticaj starosti, pola, broja dijagnoza i broja lekova koje pacijent
primenjuje, na broj moguih interakcija. Ova statistika analiza se naroito primenjuje u
medicinskim istraivanjima gde je interes istraivaa usmeren prema problemu povezanosti meu
varijablama. Statistiki znaajnim uticajem se smatra ona varijabla ije je p<0,05, a veoma
znaajan uticaj ima varijabla kod koje je p<0,01.(12)

Korelaciona analiza pokazuje koliki je stepen zavisnosti izmeu promenljivih i nepromenljivih

varijabli. Ispitujemo uticaj onih nezavisnih promenljivih za koje znamo da znaajno utiu
(p<0,05) na zavisnu promenljivu. U ovoj studiji koritena je Pearson-ova korelacija. Smatrano je
da dobra korelacija postoji izmeu onih varijabli ija je r>0,3, odnosno, jako dobra korelacija
kada je r>0,7. Takoe, za procenu korelacije moe se koristiti i p vrednost. Statistiki znaajna
korelacija postoji onda kada je p<0,05.(12)

17
4. REZULTATI

U studiju je bilo ukljueno 146 pacijenata, ije su osnovne karakteristike prikazane u Tabeli 2.

Tabela 2. Karakteristike pacijenata

KARAKTERISTIKE BROJ %
MUKI 58 39,73
POL
ENSKI 88 60,27
STAROST MIN-MAX 65-91 /
SREDNJA VREDNOSTSD 74,63 6,19
2 25 17,12
3 42 28,77
4 36 24,66
BROJ DIJAGNOZA 5 27 18,49
6 6 4,11
7 7 4,79
8 3 2,05
SREDNJA VREDNOSTSD 3,86 1,44
2 2 1,37
3 9 6,16
4 20 13,70
5 26 17,81
6 27 18,49
BROJ LEKOVA 7 21 14,38
8 16 10,96
9 10 6,85
10 6 4,11
11 1 0,68
12 7 4,79
13 1 0,68
SREDNJA VREDNOSTSD 6,41 2,34
0 13 8,90
1 17 11,64
2 32 21,92
3 25 17,12
4 13 8,90
5 10 6,85
6 14 9,59
7 4 2,74
BROJ INTERAKCIJA 8 1 0,68
9 5 3,42
10 5 3,42
11 1 0,68

18
 12 1 0,68
13 2 1,37
15 1 0,68
16 1 0,68
17 1 0,68
SREDNJA VREDNOSTSD 3,90 3,37

Iz Tabele 2. se moe videti da su u studiju bili ukljueni pacijenti starosti od 65 do 91 godine i to

vie ena (88) nego mukaraca (58). Zatim, vidi se da je najvei procenat pacijenata imao tri
(28,77%), odnosno, etiri bolesti (24,66%), i da je najvei udeo pacijenata primenjivao est
(18,49%), odnosno, pet lekova (17,81%) u terapiji. to se tie broja interakcija po pacijentu, on
se kretao u rasponu od 0 (nema interakcija) do 17. Interakcije su se javile kod 91,1% pacijenata.
Ukupan broj moguih interakcija u ovoj studiji je bio 570. Najvei procenat pacijenata imao je
dve ili tri interakcije, i to srednje teine (B ili C klasa).

Iz Tabele 3. se vidi da su u ispitivanoj populaciji najuestalije bile interakcije metformina i nekog

od ACE inhibitora (ramipril, enalapril, fosinopril, lizinopril). Javile su se kod oko 70%
pacijenata. Takoe, uestale su bile interakcije diuretika sa nekim od antidijabetika (metformin,
insulin humani). Tu su jo i interakcije glimepirida sa ramiprilom i bisoprololom, kao i
interakcija amlodipina i bisoprolola.

Tabela 3. Prikaz najuestalijih interakcija u ispitivanoj populaciji pacijenata

UESTALOST
INTERAKCIJA KLASA
broj
%
pacijenata
metformin/ramipril C 35 23,97
metformin/enalapril C 25 17,12
amlodipin/bisoprolol C 16 10,96
metformin/hidrohlorotiazid C 16 10,96
glimepirid/ramipril B 14 9,59
metformin/fosinopril C 14 9,59
metformin/lizinopril C 9 6,16
glimepirid/bisoprolol C 8 5,48
digoksin/verapamil C 6 4,11
insulin/furosemid C 5 3,42

19
4.1. Regresiona analiza

Za ispitivanje uticaja nezavisnih varijabli (pol, starost, broj dijagnoza i broj lekova u terapiji) na
broj interakcija (zavisna varijabla) koriena je regresiona analiza stepwise model.

Step-wise model podrazumeva postepeno ukljuivanje jedne po jedne varijable, a zatim

iskljuivanje onih koje nisu pokazale znaajnost. Tako je u Tabeli 4a. prvo ispitan uticaj jedne
varijable - broja lekova, na broj interakcija i pokazano je da postoji znaajan uticaj ovog faktora
(p<0,05). U narednom koraku uvedena je jo jedna varijabla broj dijagnoza, i pokazan je
znaajan uticaj oba ispitivana faktora (p<0,05). Zatim se ukljuuju jo dva faktora pol i starost
(Tabela 4b.) i vidi se da pol i starost ne pokazuju znaajan uticaj (p>0,05). Stoga, u narednom
koraku, iskljuuju se varijable koje nisu pokazale znaajan uticaj (pol i starost), i opet se vidi da
je p>0,05, ime se potvruje da nisu pokazale znaajnost.

Iz Tabela 4a. i 4b. se moe zakljuiti da pol i starost pacijenata ne utiu znaajno na broj
interakcija lekova (p>0,05), dok su broj dijagnoza i broj lekova u terapiji varijable koje imaju
znaajan uticaj na broj interakcija lekova (p<0,05), tanije, imaju veoma znaajan uticaj
(p<0,01).

Tabela 4a. Uticaj faktora varijabilnosti na broj interakcija postepeno ukljuivanje varijabli

Nestandardizovani Standardizovan
koeficijenti i koeficijenti
Model
Standardna
B greka beta t p-vrednost
1 (constant) -3,102 0,534 -5,803 0,000
Broj lekova 1,093 0,078 0,758 13,946 0,000
2 (constant) -2,612 0,547 -4,775 0,000
Broj lekova 1,349 0,116 0,936 11,641 0,000
Broj dijagnoza -0,552 0,188 -0,236 -2,938 0,004

Tabela 4b. Uticaj faktora varijabilnosti na broj interakcija- iskljuivanje neznaajnih varijabli

Kolinearna
Model Parcijalna statistika
Beta ln t p-vrednost korelacija Tolerancija
1 Starost 0,042 0,761 0,448 0,064 0,960
Pol -0,080 -1,483 0,140 -0,123 0,997
Broj dijagnoza -0,236 -2,938 0,004 -0,239 0,434
2 Starost 0,060 1,104 1,104 0,042 0,949
Pol -0,083 -1,569 -1,569 -0,131 0,997

20
4.2. Korelaciona analiza

Korelaciona analiza slui da pokae kakav je stepen zavisnosti izmeu broja interakcija i faktora
za koje je regresionom analizom pokazano da utiu na nju (broj dijagnoza i broj lekova u
terapiji).

U Tabeli 5. vidimo da je korelacija izmeu faktora i broja interakcija bila visoka (r>0,3, odnosno,
r>0,7) i statistiki znaajna, jer je p<0,05, odnosno, p<0,01.

Tabela 5. Stepen zavisnosti broja interakcija i pojedinanih faktora varijabilnosti

Broj dijagnoza Broj lekova Broj interakcija

Broj Pearson korelacija 0,468 0,758 1
interakcija p-vrednost 0,000 0,000 /
N 146 146 146

Rezultati korelacione analize su prikazani i grafiki. Na Slici 2. i Slici 3. se vidi da je korelacija

pozitivna, to znai da se sa poveanjem broja lekova u terapiji, odnosno, broja dijagnoza,
poveava i broj interakcija.

Slika 2. Grafiki prikaz zavisnosti Slika 3. Grafiki prikaz zavisnosti

broja interakcija od broja lekova broja interakcija od broja dijagnoza

21
5. DISKUSIJA

U ispitivanoj populaciji pacijenata udeo potencijalnih interakcija bio je 91,1% dok su drugi
istraivai opisali manji(16-19), ili ak neznatno vei broj interakcija.(13, 15)

U Nepalu, sprovedena je studija slina prezentovanoj. Ukljueno je 182 pacijenta obolelih od

DM, kojima je propisano 685 lekova, odnosno, u proseku 4 leka po pacijentu. Analizom
prikupljenih podataka izraunati udeo potencijalnih interakcija je iznosio 92,1%. Najvei broj
interakcija bio je umerene teine. Navedeni rezultati su u potpunosti u skladu sa prikazanim
rezultatima (91,1%; interakcije B ili C klase).(13)
Sline rezultate dala je studija, sprovedena u Atlantik Sitiju, na 139 pacijenata obolelih od DM,
pri emu je udeo potencijalnih interakcija iznosio 92,8%.(15)
Slini rezultati se mogu pripisati jako slinim zahtevima prilikom sprovoenja studije. Vidi se da
je veliina uzorka slina, da je kriterijum odabira pacijenta slian (oboleli od DM), dokazi
potvruju da je metoda izvoenja slina.(13, 15)

U studiji koja je raena na starijim Brazilcima (60 godina), pacijenti su bili heterogeni u
pogledu indikacija, broj ispitivanih pacijenata je bio 2143, a mogue interakcije su pronaene kod
568 pacijenata, to znai da je incidenca moguih interakcija bila 26,5%. Pri tome je
identifikovano 125 razliitih interakcija.(17)
Tokom 5 meseci sprovedeno je istraivanje potencijalnih interakcija lekova koje su pacijenti
primenjivali svakodnevno u terapiji. 350 pacijenata, starosti od 35 do 65 godina, imalo je 2066
potencijalnih interakcija, sa srednjom vrednou interakcija 5,906,0. Udeo potencijalnih
interakcija je bio 83,42%.(16) Iako je uestalost klinikih interakcija bila neznatno manja, broj
interakcija bio je daleko vei u odnosu na izloene rezultate u ovoj studiji (570), kao i srednja
vrednost interakcija.
Studija o potencijalnim interakcijama lekova sprovedena je i u populaciji pacijenata sa
hroninom boleu bubrega, svih starosnih dobi. Najvei broj pacijenata je imao dijabetes melitus
(31,9%) i hipertenziju (68,5%), kao komorbiditete. Udeo potencijalnih interakcija je bio 74,9%,
pri emu su identifikovane kliniki znaajne interakcije (oko 20%).(19)
Postoji i studija o interakcijama lekova, koja je sprovedena u Madridu, u populaciji pacijenta i
zdravih osoba starijih od 65 godina (n=1284). Udeo potencijalnih interakcija je bio 13,6%, a
procenat kliniki znaajnih interakcija 9,9%.(18)
Razlika u rezultatima se moe javiti iz vie razloga: veliina uzorka, kulturoloke i
socioekonomske karakteristike, kriterijum odabira ispitanika (zdrave osobe/pacijenti, pol, starost,
bolesti, terapija), metoda po kojoj je sprovedeno istraivanje.

22
U jednoj studiji koja je sprovedena u Fortalezi (Brazil) na 579 pacijenata, koji su imali DM tip II,
dolo se do zakljuka da se najee javljaju interakcije antidijabetika sa diureticima i ACE
inhibitorima, to je u skladu sa prezentovanom studijom.(14)
U dve studije najuestalija interakcija je bila interakcija izmeu metformina i enalaprila(13, 20), to
je takoe u skladu sa dobijenim rezultatima.
S druge strane, u nekim istraivanjima javljaju se druge interakcije kao najuestalije
(metoprolol/aspirin, ACE inhibitor/tiazid ili diuretik Henleove petlje).(16, 17) Razliite interakcije
su posledica odabira pacijenata koji su ukljueni u studiju (neki nisu imali DM).

U nekim studijama je pokazano da primena lekova koji se koriste u terapiji kardiovaskularnih

bolesti (KVS lekovi), kod pacijenata sa DM, znatno poveava rizik za nastanak potencijalnih
interakcija.(13, 17, 20)

Faktori koji su praeni u okviru ovog istraivanja bili su uticaj pola, starosti, broja dijagnoza i
broja lekova koje pacijent primenjuje u terapiji, na pojavu i broj interakcija.

Uticaj pojedinih faktora varijabilnosti se pokazao znaajnim u nekoliko studija.(13, 16-20) Analizom
uticaja faktora varijabilnosti na broj interakcija, pokazano je da se sa poveanjem broja lekova u
terapiji poveava i mogunost za nastanak potencijalnih interakcija, to je u skladu sa rezultatom
dobijenim u sprovedenoj studiji.(13, 16, 17, 19-21)

U dva istraivanja pokazano je da se sa poveanjem broja dijagnoza poveava i broj interakcija,

to je u skladu sa dobijenim rezultatom.(17, 20)

U studiji koja je sprovedena na pacijentima starijim od 65 godina(18) pokazano je da pol i starost

ne utiu znaajno na broj interakcija, to je takoe u skladu sa dobijenim rezultatima.

Kada je u pitanju uticaj faktora varijabilnosti, postoji jedna studija koja je dala razliit rezultat u
odnosu na sprovedenu studiju. Pokazano je da godine, kao faktor varijabilnosti, imaju znaajan
uticaj na broj interakcija(16) dok u ostalim studijama nije pokazano da starost i pol imaju znaajan
uticaj na broj interakcija.(13-15, 17, 19-21)

Faktori varijabilnosti koji su pokazali znaajan uticaj na broj interakcija, a u sprovedenoj studiji
nisu uzeti u obzir bili su pismenost pacijenata(21) kao i preventivne mere (rezultat komunikacije
izmeu lekara opte prakse, lekara specijaliste i farmaceuta) koje se sprovode u cilju spreavanja
interakcija.(18)

23
6. ZAKLJUAK

Analiza dobijenih rezultata je pokazala da postoje kliniki znaajne interakcije kod veine
pacijenata sa dijabetes melitusom koji primenjuju dva ili vie leka i imaju najmanje jedan
komorbiditet. Interakcija koja se najee javlja jeste interakcija metformina sa ramiprilom,
odnosno, sa nekim drugim ACE inhibitorom. Sve identifikovane interakcije ocenjene su srednjim
klinikim znaajem.

U poreenju sa drugim istraivanjima moe se zakljuiti da su interakcije uestalije u pacijenata

sa dijabetes melitusom, verovatno zbog prateih komorbiditeta i veeg broja lekova koje ovi
pacijenti primenjuju u terapiji.

Procenjujui uticaj pojedinanih varijabli doli smo do zakljuka da su, broj dijagnoza i broj
lekova koje pacijent primenjuje u terapiji, nezavisni prediktori broja interakcija. Nasuprot tome,
pol i starost pacijenata nisu pokazali znaajan uticaj na broj interakcija.

Procena potencijalnih interakcija omoguava identifikaciju pacijenata kojima je neophodna

intervencija, kako bi bila ouvana bezbednost terapije i kako bi se poveala njena uspenost.
Nakon identifikacije treba proceniti odnos koristi i rizika kod primene terapije po zdravlje
pacijenta. Potencijalne interakcije u sprovedenoj studiji su B ili C klase, to znai da korist
prevazilazi rizik i da se u terapiji primenjuju lekovi koji stupaju u interakciju ali uz neke mere
opreza. Mogue intervencije su: korigovanje doze lekova koji stupaju u interakciju, monitoring
pacijenata kao i edukacija pacijenata o nainu izbegavanja neeljenih posledica lek-lek
interakcija.

Imajui u vidu prethodno navedeno, zbog sloene terapije potrebno je posvetiti posebnu panju
pacijentima sa dijabetes melitusom. Neophodna je saradnja i ukljuivanje svih zdravstvenih
radnika u zbrinjavanju ovih pacijenata kako bi bila obezbeena efikasna i bezbedna terapija.
Uloga farmaceuta se ogleda u tome, da u saradnji sa ostalim lanovima zdravstvenog tima,
paljivom analizom svakog pacijenta, terapija bude prilagoena individualnim karakteristikama i
da svi potencijalni terapijski problem budu identifikovani i reeni, a stanje pacijenta redovno
praeno. Posebno mesto, kao strunjak za lek, farmaceut ima u identifikaciji potencijalnih i
aktuelnih kliniki znaajnih interakcija i predlaganju odgovarajuih mera kako bi se izbegli
neeljeni ishodi terapije kod pacijenata sa dijabetes melitusom.

24
7. LITERATURA

1. American Diabetes Association. Diagnosis and Classiffication of Diabetes Mellitus. Diab

Care. 2010;33(Suppl 1):S62-S69.

2. Prof dr Branislav Petrovi, Epidemiologija, predavanja 2013/2014. Medicinski fakultet,

Univerzitet u Niu.

3. Nenad Ugrei, Radica Stepanovi-Petrovi, Miroslav Savi, Farmakoterapija za farmaceute,

Beograd 2011, Farmaceutski fakultet.

4. Dijabetoloki savez Srbije. www.diabeta.net/ pristupljeno sajtu avgust 2014.

5. Radica Stepanovi-Petrovi, Farmakologija, predavanja 2013/2014. Farmaceutski fakultet.

6. British National Formulary 2014. www.bnf.org/ pristupljeno sajtu septembar 2014.

7. Management of Diabetes. Quick Reference Guide, March 2010. www.sign.ac.uk/.

pristupljeno sajtu septembar 2014.

8. Nacionalni vodi dobre klinike prakse. Vodi za dijagnostikovanje I leenje dijabetes

melitusa, Kliniki vodi 10/12, Beograd 2013.

9. Sandra Vezmar Kovaevi, Branislava Miljkovi, Katarina Vuievi, Klinika farmacija,

predavanja 2013/2014. Farmaceutski fakultet.

10. Lexi Comp. http://www.lexi.com/ pristupljeno sajtu septembar 2014.

11. Agencija za lekove i medicinska sredstva ALIMS. www.alims.gov.rs/ pristupljeno sajtu

septembar 2014.

12. Slavica Spasi, Linearna regresija, Statistika u farmaciji, 2010/2011. Farmaceutski fakultet.

13. Dinesh KV, Subish P, Pranaya M, Shankar PR, Anil SK, Durga B. Pattern of potential drug-
drug interactions in diabetic out-patients in a tertiary care teaching hospital in Nepal. Med J
Malaysia, 2007;62(4):294-8.

14. De Aranjo MF, dos Santos Alves Pde J, Veras VS, de Aranjo TM, Zanetti ML, Damasceno
MM. Drug interactions in Brazilian type 2 diabetes patients. Int J Nurs Pract. 2013;19(4):423-
30.

25
15. Ibrahim IA, Kong E, Dansky KH. Polypharmacy and possible drug-drug interactions among
diabetic patients receiving home health care services. Home Health Care Serv Q. 2005;24(1-
2):87-99.

16. Patel PS, Rana DA, Suthar JV, Malhotra SD, Patel VJ. A study of potential drug-drug
interactions among prescribed drugs in medicine outpatient department of a tertiary care
teaching hospital. J Basic Clin Pharm. 2014;5(2):44-8.

17. Secoli SR, Fiqueras A, Lebrao ML, de Lima FD, Santos JL. Risk of potential drug-drug
interactions among Brazilian elderly: a population based, cross sectional study. Drugs
Aging, 2010;27(9):759-70.

18. Recalde JM, Zunzunegui MV, Beland F. Interaction of prescribed drugs in a population over
65 years of age. Aten Primaria 1998;22(7):434-9.

19. Marquito AB, Fernandes NM, Coluqnati FA, de Paulo RB. Identifying potential drug
interactions in chronic kidney disease patients. J Bras Nefrol, 2014;36(1):26-34.

20. Sharma S, Chhetri HP, Alam K. A study of potential drug-drug interactions among
hospitalized cardiac patients in a teaching hospital in Western Nepal. Indian J Pharmacol,
2014;46(2):152-6.

21. Dhamija P, Bansal D, Srinivasan A, Bhala A, Hota D, Chakrabarti A. Patterns of prescription

drug use and incidence of drug-drug interactions in patients reporting to medical emergency.
Fundam Clin Pharmacol 2013;27(2):231-7.

26