Receptores Toll-like como un escape mecanismo de defensa del huésped

Receptores tipo Toll (TLR) son probablemente las más importantes clase de receptores de
reconocimiento de patrones. Reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMP) por TLR, ya sea solos o en heterodimerización con otros TLR o receptores no TLR, induce
la producción de señales que son responsables de la activación de los genes importante para una
efectiva defensa del huésped, en especial los de citoquinas proinflamatorias. Estudios recientes
también sugieren que los microorganismos patógenos son capaces de modular o interferir con el
reconocimiento de patrones TLR-mediada y Puede utilizar los TLR como un mecanismo de escape
desde el host defensa. Tres importantes mediadas TLR-mecanismos de escape Se han
identificado: TLR2 inducida por inmunosupresión, especialmente a través de la inducción de la
interleuquina (IL) -10 liberación; bloqueo de reconocimiento TLR, y TLR-mediada la inducción de la
replicación viral. Así, las señales no son TLR sólo es beneficiosa para el huésped, pero en ciertas
situaciones la activación de las respuestas de TLR en particular por los microorganismos
podría servir como un mecanismo de escape de la defensa del huésped.

En cuestión de minutos después de la invasión del huésped por un microorganismo patógeno, el

sistema inmune innato es activa y coordina la defensa del huésped durante la primeras horas y
días de la infección. A pesar de la innata sistema inmunológico es muy eficaz para hacer frente a la
gran mayoría de los patógenos invasores, que desde hace mucho tiempo se ha creído como no
específicas y no selectiva, la especificidad se se concede únicamente por la activación secundaria
de la adquirida la inmunidad mediada por T y los linfocitos B. Este dogma el carácter no selectivo
de la respuesta inmune innata y, en particular, supone el reconocimiento no específico
de microorganismos por las células fagocíticas, ha sido recientemente impugnada por el
descubrimiento de una nueva clase de receptores, los receptores tipo Toll (TLR). TLR se ha
demostrado que ser crucial para el reconocimiento de los microbios por la innata sistema
inmunológico y para la reducción de la innata y adquirida la respuesta inmune.

Toll fue descrito inicialmente como un tipo que transmembrana receptor con un papel importante
en la defensa contra los hongos y las bacterias Gram-positivas en la Drosophila melanogaster
[1]. El dominio extracelular de peaje contiene ricas en leucina repite (LRR), mientras que la cola
intracelular de la acciones del receptor de homología notable con la intracelular dominio de la
interleucina-1 (IL-1) Tipo de receptor I, que es designó a la Línea de IL-1R (TIR) de dominio. Los
datos iniciales propuso que Toll es un componente importante de la defensa antimicrobiana de
Drosophila y mamíferos que homólogos pueden tener funciones similares. Once diferentes
TLR se han identificado en mamíferos [2,3]. TLR reconocer las estructuras conservadas bacterial
llamada pathogenassociated patrones moleculares (PAMP): por ejemplo, Las lipoproteínas de
bacterias, el ácido lipoteicoico y zymosan son reconocida por TLR2; ARN de doble cadena de
TLR3; lipopolisacárido (LPS) y proteínas de choque térmico por TLR4, flagelina por TLR5; de
cadena simple de ARN por TLR7 y TLR8; motivos y CpG de ADN bacteriano por TLR9 [4-6].
Además, heterodimerización se divulga para ser responsable para el reconocimiento diferencial de
PAMP, y esto es lipopéptidos evidente en la distinción de di-y tri-acilados por heterodímeros TLR1
TLR2 y TLR2 TLR6, respectivamente [7]. Una multitud de estudios han reportado adicionales
ligandos microbianos para los TLR, que se resumen en Reseñas de otros [2,6].

TLR mediar el reconocimiento y la protección contra patógenos microbianos

Estudios recientes han demostrado el importante papel desempeñado por los TLR en el
reconocimiento de patógenos microbianos y la activación del sistema inmune innato. La ausencia
de señalización intracelular sobre el contrato TLR por PAMP es decir [ en ratones deficientes en el
adaptador de TLR asociada a moléculas MyD88 (diferenciación mieloide marcador-88) y IRAK-4
(IL-1 receptor-quinasa asociada-4) los resultados] en el aumento de la susceptibilidad a una amplia
variedad de microorganismos, entre ellos: las bacterias, como Staphylococcus aureus [8,9], la
Listeria monocytogenes [10] y Mycobacterium avium [11]; hongos patógenos, como Candida
albicans [12], y los parásitos, tales como Toxoplasma gondii [13], Leishmania major [14] e intestinal
de la nematodo Trichuris muris [15]. Del mismo modo, los pacientes con recurrentes IRAK-4
muestra la deficiencia de las infecciones bacterianas, especialmente las causadas por bacterias
piógenas [16,17].
funciones específicas se han definido para los TLR en particular, principalmente a través de la
utilización de ratones knock-out. Por un lado, TLR2 ha sido identificado como el principal receptor
de PMAP de bacterias Gram-positivas, tales como peptidoglicano y ácidos lipoteicoico [6], y TLR2K
/ ratones K tienen una mayor susceptibilidad a la infección por S. aureus [8,18] o Streptococcus
pneumoniae [19,20]. Por otra parte, el receptor de LPS, son altamente susceptibles a las
infecciones con las bacterias Gram-negativas (por ejemplo, Neisseria meningitidis, E. coli [21-24],
Haemophilus influenzae [25], la Salmonella typhimurium y sepsis por Klebsiella pneumoniae
[26,27]) y la infección con el hongo patógeno Candida albicans [28,29]. Como posibles
mecanismos responsables de TLRmediated la protección, potenciación de la liberación de
citoquinas, mediación de reclutamiento de neutrófilos al sitio de la infección, y la liberación de
radicales de oxígeno y el nitrógeno tienen Se ha demostrado que contribuyen a los efectos de los
TLR activación [30]. la activación secuencial de las distintas ramas del sistema inmunológico bajo
el control de determinadas TLRmediated señales aparece para coordinar estas acciones. En
esta línea, recientemente se ha demostrado que durante infección invasiva con L. monocytogenes,
el paso inicial de quimiocina MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos-1) contratación y la
secreción de los monocitos es MyD88 independiente, Considerando que el paso siguiente de la
activación de los monocitos y la actividad antibacteriana requiere señales MyD88 mediada
[31]. Del mismo modo, los TLR de control diferentes principios y finales la activación de la
inmunidad innata a la infección por Salmonella; TLR4 es crucial para la producción de citoquinas
temprana y el asesinato de bacterias por los monocitos, mientras que la activación de la tarde
macrófagos depende de la producción de señales que están mediadas por TLR2 [32].

Los altibajos de la inflamación durante la infección

Después de la activación del sistema inmune innato, fuerte señales proinflamatorias se generan,
induciendo la inflamación y la activación de la defensa del huésped. Después de un correcto
eliminación de los microorganismos invasores, con posterioridad señales anti-inflamatorias son
responsables para la resolución de la inflamación [33]. Estas señales son cruciales no sólo
para el retorno del sistema inmune a sus homeostático equilibrio, sino también para la protección
del huésped contra el efectos nocivos de la inflamación y por abrumadora la reparación de tejidos
posterior. Probablemente el más conocido ejemplo de una reacción fuera de control durante
inflamatoria infección es el síndrome de sepsis, en los que generalizada inflamación inducida por la
sobreproducción de citocinas lleva a la hipotensión, coagulación intravascular, múltiples
insuficiencia de órganos, y en última instancia conduce a la muerte [34]. Señales de TLR están
involucrados no sólo en las primarias la inducción de la inflamación, sino también en el secundario
la activación de los mecanismos anti-inflamatorios (Figura 1). TLR se sabe que inducen la
liberación de anti-inflamatorios citocinas, como IL-10, IL-4, IL-5 e IL-13 [35,36]. Además, TLR2 y
TLR4 señales mediada han sido muestra para mediar en la generación de downmodulating
Las células T-reguladoras [37,38]. En línea con esta idea, el ausencia de TLR2 y TLR4 resultados
de aumento de la mortalidad como consecuencia de la aparición de la inflamación abrumadora
en algunos modelos experimentales, tales como neumococo la meningitis [20] o infección
Bordetella pertussis [39]. Sin embargo, a pesar de las señales anti-inflamatorias mediadas por TLR
son beneficiosos después de la eliminación de los patógenos, que puede inducir peligrosos
mecanismos inmunosupresores si se activa demasiado pronto durante una infección grave, una
ejemplo de esto se detalla a continuación.
El uso de TLR como un mecanismo de escape

Aspectos recientes de la biología TLR muestran que, aunque TLR son cruciales para una
respuesta inmune eficiente, ciertos patógenos utilizan estrategias basadas TLR-para evadir
la defensa del huésped. Tres escapar principales TLR-mediada mecanismos han sido identificados
hasta la fecha: (i) TLR2- inmunosupresión mediada, ya sea debido a prematuros o sesgada efectos
anti-inflamatorios, (ii) la prevención de reconocimiento de TLR, y (iii) la inducción mediada por TLR
replicación viral (Figura 2). Aunque la ligadura de TLR2 puede inducir la producción de citoquinas
proinflamatorias, este efecto es más débil que mediada por TLR4 [40]. Por el contrario, las señales
son TLR2 mediadores fuerte de los efectos anti-inflamatorios. El TLR2- inmunosupresión inducida
o una exageración o una activación prematura de la anti-inflamatorio normal efectos de la
estimulación de TLR que se requieran durante el fase de recuperación de la infección de la
inversión de la proceso inflamatorio. El primer estudio que investigó los efectos diferenciales de
TLR2 y TLR4 en la estimulación Las células dendríticas informó el fracaso de los ligandos de TLR2
inducen la liberación de IL-12 e interferón (IFN)-g, favorecer una respuesta tipo Th2 [35]. Este
estudio inicial es también con el apoyo de otros informes [36,41,42]. La mecanismos moleculares
de los efectos específicos TLR2 También se ha encontrado, mostrando que la participación de
TLR2-TLR1 heterodímeros por el Pam3Cys lipopéptido bacteriana resultados en la estabilización
del factor de transcripción c-Fos, un supresor de la IL-12, dando un sesgo Th2 [36]. En apoyo de
los datos in vitro que sugieren una tendencia hacia el tipo Th2 respuestas después de la
estimulación de TLR2 varios en vivo Los estudios de infecciones experimentales en TLR2K / K
ratones.En estos estudios, se ha demostrado que Yersinia enterocolitica y C. albicans inducir
inmunosupresión a través de TLR2 IL-10 mediada por la liberación, y esto es aún más
motivada por la constatación de que los ratones que carecen TLR2 son más resistentes a la letal
Yersinia y las infecciones por Candida [12,37,43]. La disminución de la tasa de supervivencia de
TLR2K / K ratones después de la infección por Candida que se informó en otro estudio [44] es
probablemente debido a los diferentes diseño experimental y el uso inadecuado de control
ratones con un fondo diferente.

Candida infección por el efecto inmunosupresor de TLR2 las señales se obtiene a través de la
generación ofCD4CCD25C Células T reguladoras [37], y datos similares se han reportado
por esquistosomas liso-fosfatidilserina-TLR2 inducida estimulación que conduce a la generación de
IL-10 que producen las células T reguladoras (Treg) [45]. El Treg que inducen efectos de LPS
reportados por Caramalho et al. [38] son probablemente también una resultado de TLR2
contaminantes presentes en sus comerciales preparación de LPS, en lugar de efectos TLR4
mediada [38]. A diferencia de la ligadura de TLR2, TLR4 de estimulación por LPS y TLR9 por CpG
induce una inhibición de los efectos supresores de Treg [46]. De una manera similar a la observada
para Cándida, la inducción de tolerancia por Borrelia burgdorferi es conferidos por la liberación
TLR2 mediada por IL-10, y este ha sido propuesto para explicar la inmunosupresión de
borreliosis de Lyme crónica con persistencia de los microorganismos en inmunocompetentes [47].
Estos efectos de TLR2are recuerdan a las de otros patógenos de reconocimiento receptores, tales
como DC-SIGN [células dendríticas específicas intercelulares moléculas de adhesión (ICAM)] no
integrina-que ase o receptores de manosa, que también median microbiana la evasión a través de
su interacción con manosa en su cumbre lipoarabinomanano de micobacterias y la inducción de
un sesgo Th2 [48,49]. Otro mecanismo de la inmunosupresión mediada por TLR2 está
representado por la inhibición de la señalización de IFN-g. La infección de los macrófagos murinos
por M. avium IFN-g inhibe la señalización a través de un dependiente de TLR2 aumento en la
expresión de un dominante negativo STAT1b [50], mientras que el Mycobacterium tuberculosis
proteína de 19 kDa también inhibe IFN-g-regulada HLA-DR y FcgR1 expresión en los macrófagos
humanos a través de mecanismos dependientes TLR2-[51]. Un inhibición similar de IFN-g, inducida
por las señales se encuentran cuando las células fueron incubadas durante largos intervalos con
TLR estímulos, mientras que los períodos de incubación cortos llevó a amplificación de IFN-g de
señalización [52]. Cuando estos mecanismos (inducción de citoquinas tipo Th2 o la inhibición de
las señales de IFN-g) se activan antes de tiempo, o las señales anti-inflamatorias son exageradas,
la activación de TLR2 vías anti-inflamatorios pueden dificultan aún más la eliminación de los
microorganismos (Figura 2a).

Además de la inducción de anticuerpos anti-inflamatorios señales por TLR, ciertos

microorganismos han desarrollado estrategias para bloquear o evitar su reconocimiento por
TLR y posterior activación de la defensa natural. Recientemente, se ha demostrado que los
componentes de los fosfolípidos de Treponema inhibir la activación celular inducida por
TLR varios (TLR3, TLR4 y TLR9) mediante el bloqueo de la función de la proteína de unión al LPS
y CD14 [53,54]. Del mismo modo, el A52R poxvirus bloques de proteína de activación de
el factor de transcripción conocido como el factor nuclear (NF)-kB, que es inducida por los TLR
múltiples (incluyendo TLR3) través de la asociación con IRAK2 y TRAF6 (tumor factor de necrosis
del receptor del factor asociado a 6), dos claves proteínas de la cascada de señalización
intracelular inducida por TLR [55]. Por el contrario, el poxvirus N1L proteína es capaz de inhibir la
activación de NF-kB [56] (Figura 2b). Un diferentes estrategia para escapar de reconocimiento TLR
es utilizado por el hongo Aspergillus fumigatus, que evade inmunológico reconocimiento por parte
de la germinación en las hifas, con la consiguiente pérdida de reconocimiento TLR4, mientras que
el TLR2 mediada IL-10 vías permanecen intactos, por lo tanto modificar el equilibrio hacia un perfil
permisivas de tipo Th2 [57]. Varios patógenos bacterianos también han modificado la estructura de
PMAP particular para evitar ser detectado por TLR4 o TLR5; patógenos, tales como
Porphyromonas gingivalis o Leptospira, tienen estructuras de LPS (normalmente reconocidos por
TLR4) que sólo interactúan con TLR2 [40,58], mientras que la flagelina de Helicobacter pylori no
está debidamente reconocido por TLR5, permitiendo la supervivencia de las bacterias sin pérdida
de virulencia [59]. Una forma particular de evasión inmune está representada por
estimulación de la replicación viral a través de la activación de TLR y se demuestra
específicamente por retrovirus (Figura 2c). En este sentido, la señalización a través de TLR2,
TLR4 y TLR9 mejora significativamente la inmunodeficiencia humana inmunodeficiencia humana
(VIH) -1 de replicación en cualquiera de los mastocitos [60] o ratones transgénicos [61]. Durante la
coinfección por el micobacterias y el VIH-1, VIH-1 la expresión se potencia
por micobacterias mediante la estimulación de TLR2 [62]. Otro retrovirus, el virus del tumor
mamario del ratón (MMTV), persiste indefinidamente en ratones C3H/HeN, pero no en el
TLR4-defectuosa C3H/HeJ ratones. El escape inmune del MMTV por la infección persistente es
mediada por TLR4- producción activa de la citocina inmunosupresora IL-10 [63].
Todos estos datos sugieren que los microorganismos utilizan varias específica señales mediadas
TLR-para escapar de la acogida defensa, ya sea por abajo de la modulación de la función
leucocitaria, o la amplificación de la replicación viral.
Receptores Toll-like: una familia de sensores innata del peligro de que la inmunidad de
alerta y la unidad

INTRODUCCION

La mayoría de las especies vivientes han desarrollado eficientes mecanismos de vigilancia y

defensa que han protegiéndolos de los agentes patógenos que se enfrentan. Estos mecanismos de
defensa están mediados por los productos codificados en el genoma del huésped y constituyen
una filogenéticamente conserva la inmunidad, conocida como innata immunity1. Las células de la
inmunidad innata poseen un conjunto de los receptores de la línea germinal-codificado (patrón
denominado receptores de reconocimiento o RRP), y el receptor de cada alberga una especificidad
fijo que le permite detectar invariante componentes moleculares de los patógenos (Conocidas
como patrones moleculares asociados a patógenos, o PAMP) e iniciar una respuesta defensiva
que se adaptados a las pathogen2, 3. Además de su principal función en la discriminación
infecciosas no autónomos de no infecciosa propia, derechos y responsabilidades parentales
también puede identificar endógeno moléculas liberadas durante la lesión del tejido, y
Se ha postulado que, más que el sentido no-yo, RRP detectar "señales de peligro" y alerta el
sistema inmune system4. Diferentes modelos experimentales proponer que algunos de estos
sensores innata monitor específico fisiológicos disturbios y responsabilidades parentales se cree
que intervienen en el control de células y tejidos homeostasis5- 7.
La estrategia utilizada por la inmunidad innata para montar una respuesta efectora particular se
basa en la existencia de un conjunto de derechos y responsabilidades parentales diferentes en
todas las células del mismo tipo que puede discriminar entre ligandos. La cooperación funcional
y complementación entre estos receptores, proporcionando así un repertorio de combinatoria
señales que activa y da forma a la respuesta inmune que mejor se adapte a la destrucción de un
patógeno específico y la reparación de los daños produced8, 9. Hasta la fecha, tres familias de
derechos y responsabilidades parentales que activan la señalización vías e inducen la expresión
de citocinas inflamatorias genes han sido identified10: receptores Toll-like (TLR), oligomerización
unión de nucleótidos dominio (NOD), como receptores (NLRs), y el ácido retinoico gen inducible-I
(RIG), como receptores (RLRs). TLR fueron los primeros en ser descrito y son los más
ampliamente estudiados. En esta revisión, se examinan los principales estructurales y las
características funcionales de los TLR, sus ligandos, y las vías de señalización que activan.
Nosotros también destacan la importancia de la cooperación de TLR la inducción de una respuesta
inmune específica.

DESCUBRIMIENTO DE LA FAMILIA TLR

TLR son una familia de receptores innatos que han sido conservadas evolutivamente de las
plantas a los mamíferos. Ellos derivan su nombre de la proteína Toll de Drosophila,
con los que comparten una secuencia y funcional similitud. Esta proteína se involucró inicialmente
en el embrión desarrollo de Drosophila11, 12, sin embargo, teniendo en cuenta la similitud notable
entre la señalización vía de la proteína Toll y LRs mamíferos, la interleucina (IL) -1 receptor vía de
señalización que conduce a la activación de NF-? (Fig. 1), se propuso que Proteína Toll podrían
estar implicados en la defensa inmune de la mosca contra pathogens13, 14. Varios posteriores
experimentales trabaja en moscas mutantes demostraron claramente que Proteína Toll estaba
involucrado en la protección de la marcha contra la infección por hongos y gram-positivos
bacteria15, 16. Estos estudios revelaron la existencia de invertebrados de una altamente
conservadas estrategia defensiva capaz de discriminar entre las diversas clases de
microorganismos con el fin de para montar una respuesta adaptada al patógeno, a pesar de
el hecho de que los invertebrados sólo tienen innata inmunidad. Cuando estos resultados fueron
publicados, un ser humano homólogo de la proteína Toll (más tarde llamada TLR4) fue
demostrado que regulan la expresión de NF-? Controlado genes inflamatorios y la expresión de
células presentadoras de antígeno de las moléculas coestimuladoras necesarios para la activación
de las células T naive. Estos resultados mostraron que no sólo los TLR mediar en el efector
respuesta de la inmunidad innata, sino que participan también en la polarización funcional de los
linfocitos naive durante el antígeno cruzada presentation17. TLR4 se posteriormente identificado
como un lipopolisacárido (LPS) sensor18 de 19. Posteriormente, una creciente familia de
conservadas evolutivamente proteínas que se relacionaron estructuralmente a
Toll de Drosophila y podría reconocer un amplio espectro de PMAP y activar la inmunidad han sido
identificados.

Hasta la fecha, 13 de TLR diferentes se han caracterizado en ratones y 11 homólogos TLR (de los
cuales 10 son funcionales) se han encontrado en el gen humano database20, 21.
Sobre la base de su secuencia de aminoácidos y función, TLR humanos se dividen en cinco
subfamilias: TLR2, TLR3, TLR4, TLR5 y TLR922. El TLR2 subfamilia tiene cuatro miembros: TLR1,
TLR2, TLR6, y TLR10, que son altamente homólogos y trabajar en un combinación de pares en
presencia de sus respectivos ligandos. La subfamilia TLR9 está compuesta de TLR7,
TLR8 y TLR9. Las subfamilias TLR3, TLR4, y TLR5 incluir sólo uno de los miembros que pueden
trabajar solos o en asociación con otros receptores o moléculas. La mayoría de los tejidos
expresan ARNm por lo menos un TLR y varios expresar todas them23, con considerables
diferencias entre ratones y humans24. En ambos especies, los repertorios más abundante de los
TLR son detecta en las células y tejidos involucrados en la inmunidad innata y en los tejidos
altamente expuestas al medio ambiente. A nivel celular, los TLR son diferencialmente
distribución y su ubicación se correlaciona con la naturaleza de su ligands25, 26. Los miembros del
TLR2, subfamilias TLR4, y TLR5 se encuentran principalmente en el membrana plasmática y
reconocer ligandos externos. Las subfamilias TLR3 y TLR9 se encuentra en el membranas de las
vesículas intracelulares como endosomas, y sólo detectar ligandos presentes en la luz de estas
estructuras intracelulares. Esta distribución es no es permanente, y la expresión y la localización de
TLR puede variar en función de células y tejidos status27-29. Durante los últimos diez años, varios
experimentales trabajos han revelado que los TLR son reguladores clave de la tanto la respuesta
innata y la respuesta adaptativa. El TLR en las células centinela de la inmunidad innata iniciar
y regular inflammation30, en las células dendríticas juegan un papel esencial en la polarización de
la inmune adaptativa response31, y en las células de la inmunidad adaptativa regulan su
functions32.

TLR ESTRUCTURA Y VÍAS DE SEÑALIZACIÓN

La mayoría de las proteínas que participan en la señalización celular redes se construyen en una
cinta similar a moda y contener varios dominios de interacción de proteínas. Algunos de estos
dominios tienen la capacidad intrínseca someterse a dominio homotípica o heterotípicos de
dominio interacciones para identificar un socio fisiológicos involucrados en un proceso común de
señalización y la forma complexes33 funcionales. TLR son glicoproteínas integrales de membrana
que activan las vías de señalización a través de dominios de interacción. Estructuralmente, los TLR
se caracterizan por la presencia de un ectodominio implicadas en el reconocimiento ligando,
que consiste en repeticiones ricas en leucina (LRR) motivos y un dominio de señalización
citoplásmica (Toll/IL-1 del receptor [TIR] de dominio) que muestra una notable similitud a la de la
familia del receptor de IL-1, que es esencial para la transducción de señales. Ambos dominios
están unidos por una sola helix22 transmembrana. En Drosophila, TLR no interactúan directamente
con PMAP, pero se activan al unirse a un hendido forma de la molécula Spätzle citoquinas como.
Durante la respuesta inmune, esta proteína se piensa que es procesada por proteasas serina
secretada en la hemolinfa que son activados por el reconocimiento de bacterias gram-positivas o
fungi34. La unión de Spätzle TLR induce a la contratación de un adaptador de citoplasma,
iniciando una cascada de fosforilaciones y contrataciones análoga a la de mamíferos NF-? la
activación vía (fig. 1). En los mamíferos, la base estructural de reconocimiento ligando
aún es poco conocido, y hay una relativa falta de evidencia experimental para apoyar a un examen
físico la interacción entre los dominios LRR y ligandos de TLR. En cualquier caso, sobre la
detección de PMAP, TLR dimerise y / o asociado con otros receptores o moléculas
e inducir la interacción entre la TIR-citoplasma dominio y la TIR de dominios intracelulares
adaptador molecules35. Esto, a su vez inicia una cascada de contrataciones que se traduce en la
activación sucesivas de los diferentes miembros de la IL-1 receptores asociados quinasa (IRAK) de
la familia. Estos eventos en última instancia conducir a la activación de factores de transcripción
como NF-??, El interferón (IFN), factor de regulación (IRF) -1/3/5/7, y / o activador de la proteína-1
(AP-1), que permiten la expresión de los genes que codifican para citoquinas inflamatorias,
quimiocinas, IFNs tipo I, las moléculas co-estimuladoras, y otros factores del efector response36.
Cuatro adaptadores intracitoplasmática contiene TIR involucrados en la señalización de TLR han
sido identificados: factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88), el dominio TIR adaptador que
contienen la inducción de IFN-? (O TRIF, también llamado TICAM1), TIR de dominio que contienen
proteína adaptadora (O TIRAP, una proteína relacionada estructuralmente con MyD88 también
conocido como MyD88 adaptador similar (LMA) de proteínas), y el adaptador TRIF relacionados
molécula (o el tranvía, también conocido como TICAM2) 21,36. MyD88 y TRIF mediar en la
activación de dos vías de señalización independientes que se pueden clasificar como el
dependiente de MyD88 vía y la vía TRIF-dependiente. TIRAP y TRAM, actúan como "puente
moléculas" con TIRA proteína MyD88 contratación de TLR2 y TLR4, a TRAM contratación TRIF a
TLR4.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEPENDIENTE DE MYD88

MyD88 es el adaptador de señalización clave para todos los TLR, excepto TLR3, pero también es
el adaptador para la molécula IL-1 familia de receptores (ver fig. 1 y 2). MyD88 tiene un carácter
bipartito, que contiene un dominio N-terminal de la muerte y un dominio TIR COOH-terminal. Tras
la estimulación con ligandos su caso, el dominio TIR del citoplasma parte de los TLR directamente
asociados con el dominio TIR en la parte C-terminal de MyD88. En el caso de TLR2 y TRL4,
selección de personal dependiente de la TIR de MyD88 requiere TIRAP para facilitar dominio TIR
interactions37. El dominio de la muerte en la N-terminal región de MyD88 está involucrado en el
reclutamiento y la fosforilaciones sucesivas de los diferentes miembros de la IRAK family21, de 35
años. IRAK4 y IRAK1 son secuencialmente fosforilada y luego disociarse de MyD88 a
interactuar con el factor TNF-asociadas 6 (TRAF6), que a su vez activa el factor de crecimiento
transformante (TGF) -? - activa la proteína kinasa 1 (TAK1), una proteína que, en combinación con
TAB1, TAB2, y las proteínas tab3, media en dos vías diferentes aguas abajo. Uno de estas vías
está implicado en la activación de AP-1 a través del factor de transcripción activada por mitógenos
proteína (MAPA) en cascada cinasa. La otra vía activa el yo??-quinasa (IKK) compleja, que se
compone de dos subunidades catalíticas, IKK? y IKK? y de IKK una subunidad reguladora?
(También conocida como NF-? Esencial modulador o NEMO), que cataliza la
fosforilación y la degradación de la I?, lo que permite la activación de NF-?. Active la AP-1 y NF-?
Transcripción factores a continuación, al núcleo y mediar en la expresión de genes que regulan la
inflamación citocinas como el TNF?, IL-6, IL-1?, o IL-12, y varios chemokines21, 35,36. El complejo
MyD88-IRAK TRAF6 directamente fosforila IRF-5 que se transloca al núcleo e induce la expresión
de genes de citocinas proinflamatorias, como IL-6, IL-12, y el TNF? 38. La estimulación de TLR9
por su ligando específico también induce el reclutamiento de TRAF3 al complejo formado por
MyD88, IRAK-4, IRAK-1, y TRAF6, a fosforilar y activar IRF7, el principal inductor de
IFNs39 tipo I. MyD88 también se une a IRF1, cuando se induce por el IFN?, y viaja montado en el
núcleo para inducir la expresión de IFN? e IL-12 p3540.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEPENDIENTE DE TRIF

La molécula adaptadora TRIF es utilizado por TLR3 y TLR4 para iniciar una MyD88 independiente
de la señalización vía que conduce a la activación de NF-?, IRF-3, y IRF-721, 35,36, pero que
también es un inductor de apoptosis41 (Fig. 3). Ligando de TLR3 y TLR4 resultados vinculantes en
el TRIF contratación a través de su dominio TIR, aunque TLR4 se requiere la cooperación con el
tranvía para enlazar con TRIF42. La región N-terminal de TRIF posee una dominio que dos
reclutas no-canónico IKKS-ikki y TANQUE vinculante quinasa (TBK) 1-para fosforilar
IRF3 y IRF7, que forman homodímeros y trasladar desde el citoplasma al núcleo, donde
regulan la expresión de altos niveles de IFN? y de diferentes genes de defensa del huésped. Se
cree que TRIF asociados con TBK1 través TRAF343. Recientemente, se Se ha propuesto que
IRF3 activado por el vía TRIF dependiente promueve la síntesis de
TNF?, Que se une a su receptor para iniciar una fase tardía de la NF-? la activación de forma
autocrina manner44, de 45 años. La región N-terminal de TRIF contiene otro dominio
que media la interacción con TRAF6. La región C-terminal de TRIF interactúa con el receptor
interacción de proteínas (RIP) 1 y forma un complejo con TRAF6 y TAK1. En conjunto, la
contratación por TRIF de RIP1 y TRAF6 parece facilitar TAK1 activación, que a su vez se traduce
en la activación de NF-? Y de MAP quinasas. Cuando RIP3 forma un complejo con TRIF,
bloques RIP1 RIP1 inducida por NF-? activación y el dominio de la muerte de reclutas RIP1
Fas/Apo-1-associated proteína de la muerte de dominio (FADD) para inducir apoptosis45.

Regulación negativa de la señalización

TLR Aunque las vías de señalización mediada por TLR son indispensables para la erradicación de
los microbios y tejidos reparación, su prolongada y / o excesivo de la activación daría lugar a una
respuesta inmune aberrante y la enfermedad.
Para evitar o reducir al mínimo la reactividad inapropiado o una respuesta inmune excesiva, la
señalización TLR es estrechamente regulada a través de múltiples negativos de reglamentación
mecanismos, que parecen ser no redundant46, de 47 años (Fig. 4). La primera línea de la
regulación es evitar la indebida o la interacción excesiva entre los TLR y sus ligandos.
Excesiva de unión de ligandos se pueden prevenir producida naturalmente por TLR solubles, que
funcionan como señuelo receptors48, de 49 años, mediante la reducción de expresión de TLR o
por induciendo su degradation50, de 51 años. Otras moléculas directamente impiden la unión a la
receptor52. Una vez que el TLR y ligando han interactuado, señalización TLR puede estar más
lejos controlado por los reguladores intracelulares que podrían ser aumentada por señalización
TLR durante daños o expresa constitutivamente fisiológicamente para controlar la inflamación.
Estas moléculas pueden inhibir la señalización TLR vías a diferentes niveles (Fig. 4).
TLR también puede funcionar como receptores de muerte e inducir la apoptosis, un proceso que
podría ser importante en el control de un mercado desregulado TLR response67. Este
nuevo mecanismo de activación de la muerte celular inducida también podrían desempeñar un
papel importante en la resolución de la inflamación.

Peaje-Como ligandos del receptor

Relativamente pocos TLR han sido identificados hasta la fecha; sin embargo, que el sistema
inmune innato de reconocer un espectro cada vez más amplia de los ligandos a partir de bacterias,
hongos, protozoos, virus, y muchos endógeno moléculas. TLR superficie de la célula
principalmente reconocer microbiana membrana lipids68. La subfamilia TLR2 ha sido
muestra para identificar las lipoproteínas y lipopéptidos de una amplia gama de patógenos gram-
negativos incluyendo bacterias, micoplasmas y spirochetes69 72, peptidoglicanos
y el ácido lipoteicoico de bacterias gram-positivas bacteria27, 73,74, lipoarabinomanano de
mycobacteria75, y LPS de no enterobacteria76, de 77 años. TLR4 principalmente reconoce LPS,
pero también puede sentir de mananos Saccharomyces cerevisiae y Candida albicans78,
glucuronoxylomanan de Cryptococcus neoformans79, y taxol80, y puede mediar en la respuesta
a sincitial respiratorio virus81. Mamíferos TLR5 reconoce flagelina bacteriana, el principal
componente de los flagelos bacterianos, tanto gram-positivos y gram-negativas bacteria82.
Intracelular TLR principalmente sentido de ácidos nucleicos y sus derivados. Humanos
TLR3 reconoce el extranjero derivados de doble cadena RNA (dsRNA) y participa en la generación
de inmunidad protectora contra algunos virus infections83. Natural agonistas consiste en los ácidos
nucleicos, tales como ARN de cadena sencilla (ssARN) o de ADN con unmethylated
Motivos CpG, activar las células inmunes innatas a través de TLR7 / 8 o TLR9, respectively84.
TLR9 también reconoce hemozoína, un pigmento de la malaria parásito Plasmodium, y parece
jugar un importante papel en la patología cerebral de malaria85.
Otra evidencia demuestra que las moléculas no microbianas pueden ser detectados por los TLR y
activar una respuesta inflamatoria respuesta. TLR2 y TLR4 reconocer la liberación de productos de
degradación de los tejidos dañados como un peligro signals86. Estos ligandos endógenos incluyen
moléculas como proteínas de choque térmico, fibronectina, El ácido hialurónico, heparán sulfato, el
fibrinógeno, defensinas, una proteína surfactante, mínimamente modificada por las lipoproteínas de
baja densidad (LDL), y extracelular productos de degradación de la matriz. Además, varios Los
estudios revelan claramente que TLR7 y TLR9 son los sensores de los daños y mejorar la
respuesta inmune detección endosomally translocado auto-ADN o auto-RNA87, 88, y reconoce
humanos TLR3 endógeno necrosis celular ARN. Se ha propuesto que, en ciertos trastornos
autoinmunes, el reconocimiento de la endógena ligandos de TLR unidades inflamación estéril
sostenido por las células inmunes innatas que contribuye a la pérdida de tolerance89. Del mismo
modo, es interesante destacar que muchos autoantígenos son generados por lesión de los tejidos
y son capaces de estimular la inmunidad innata a través de los TLR. Esto apoya la idea de que
muchos de ellos son autoantígenos porque actúan como autoadjuvants que activan directamente la
inmunidad innata para inducir una auto-inmune response87. Informes recientes muestran que
TLR2 y TLR4 reconoce ácidos grasos saturados y activar tanto vías dependientes MyD88 y TRIF
dependientes a inducir la expresión de genes pro-inflamatorios productos, mientras que varios
ácidos grasos insaturados inhiben vías de señalización mediada por TLR y el objetivo
gen expression90. Se ha propuesto que los TLR sentido patológico niveles de lípidos desempeñan
un papel en la el centro de control de la homeostasis de la energía, y se especula que la detección
de niveles anormales de la dieta lípidos a través de los TLR podrían participar en el control de
alimentos intake7. Estos nuevos conceptos en la inmunidad innata función puede ayudar a
comprender la fisiopatología base de condiciones como la obesidad, resistencia a la insulina,
o atherosclerosis90.

RECONOCIMIENTO ESPECIAL DE LIGANDOS POR TLRS

A pesar del bajo número de TLRs identificados, sus papel en la identificación de los patógenos
invasores y de daño producido es esencial para la inducción de un determinado respuesta
protectora. Una explicación de la capacidad de un número tan reducido de TLR para discriminar
entre un gran número de estímulos es que estos receptores de ensamblarse en heteroméricos o
homoméricos complejos y / o asociado con otros receptores o con otros compañeros de las
moléculas para formar la activación de diversos clusters91, 92. Estas asociaciones permiten
combinar la discriminación de los ligandos de TLR y modular señalización de las propiedades. Por
ejemplo, heterodimerisation de TLR2 con TLR1 o TLR6 permite la innata sistema inmunológico
para distinguir entre los numerosos lipopéptido presentes en las diferentes estructuras
pathogens93. Por otra parte, CD14, un receptor de membrana expresa principalmente en los
fagocitos, se requiere para TLR2 / 6 de señalización tanto lipopéptidos y zymosan94, 95.
El tesoro de los receptores CD36, una membrana receptor que une a los ácidos grasos y dirige
su transferencia a las células, contribuye a la identificación de TLR2 / 6 ligandos que contienen
diacilglicéridos, facilitando así su signalling96. Otro ejemplo de Cooperación TLR molecular es el
reconocimiento de LPS por TLR486, 92. La proteína de unión LPS (LBP) se une a los lípidos
anfipáticos Una fracción de LPS, lo que facilita su presentación y traslado al CD14, que guía
el complejo de TLR4. A continuación, la diferenciación mieloide Proteína 2 (DM-2) actúa como un
adaptador extracelular que se une a la porción hidrofóbica de LPS y el dominio extracelular de
TLR4. Esta interacción MD-2 determina reordenamientos moleculares en TLR4 y su agregación
homotípica y desencadenadores transmisión de señales. Cuando la endotoxina se transfiere
de MD-2 a un CD14 extracelular soluble, atenúa la activación de las células TLR4-dependiente al
actuar como un regulador negativo.
COOPERACIÓN FUNCIONAL DE TLRS

Patógenos contienen muchos PMAP diferentes que interactúan con una combinación específica de
los TLR expresados por las células de acogida diferentes. la activación simultánea de
TLR puede generar la diafonía entre los receptores y modificar las respuestas principal de una TLR
con sus agonistas, lo que añade un nivel adicional de complejidad a la regulación de la inmunidad
innata. la activación simultánea de vías de señalización dará lugar a complementarios,
sinérgico o antagónico effects97. Por ejemplo, la sinergia se ha descrito entre MyD88 asociados y
las vías correspondientes para TRIF- la inducción de varias citocinas proinflamatorias.
la cooperación antagónica se ha visto en humanos Las células dendríticas: el subconjunto de
citocinas Th1 que específicamente inducida por TLR4 o TLR3 en estas células está bloqueada por
la IL-10 liberada por TLR2 concomitante estimulación. Otras formas de cooperación TLR parecen
promover la regulación negativa de sus vías de señalización. Una respuesta mediada por TLR
también pueden interactuar con respuestas inducidas por los ligandos de las familias otros RRP
y cooperar en la inducción de la defensiva de acogida response97. Por otra parte, muchos tipos de
células participar en la respuesta a una lesión, y la estimulación activa PRR un gran número de
genes, lo que lleva a la liberación de mediadores que puedan ejercer autocrina potente y
efectos paracrinos. De hecho, diversos autores han demostrado que el ligando TLR mismo puede
tener diferentes efectos en la célula huésped bajo la influencia de diferentes señales mediadas por
las células accesorias y otras immunocytes97, 98. En la actualidad, se desconoce cómo los
ligandos de TLR que activan las vías de señalización que convergen en la activación de factores
de transcripción comunes, tales como NF-? o AP-1, se coordinan para regular específicos
la expresión de genes y generar un patógeno específico respuesta. Recientemente, una mayor
comprensión de estos sutilezas se ha hecho evidente con nuevas e interesantes penetraciones en
la regulación específica de los diferentes NF-? subunidades en la transcripción y funcional
levels99. Otros autores han encontrado evidencia de que después de la traducción
modificación de NF-? y la diafonía de NF-? con otros factores de transcripción que cooperaron
desempeñar un papel en la regulación fina de un determinado transcripcional respuesta en el
promotor level100.