Cholinoceptor Activating drugs

Cholinoceptor Inhibiting Drugs

Direct acting Indirect acting

Muscarinic Nicotinic Cholinesterase Inhibitor

- Edrophoniuim (short acting)
- Neostigmine (intermediate)
- Choline ester Ganglionic - Organophosphate (long acting)
Bethanecol NMJ
Methacholine
Carbachol -Physostigmine
- Alkaloids -Isoflurophate
Muscarine,Nicotine, -Echothiophate
Pilocarpine -Parathion

• Cholinergic drugs : Obat obat yang

Acetylcholine ? mempengaruhi aktifitas cholinergic receptors
– Mimic efek Acetylcholine
Tidak dipakai untuk terapi: – Mengeblok efek acetylcholine
– Menghambat enzim cholinesterase
➢Lama kerja pendek • Ada 6 golongan cholinergic drugs:
Golongan Prototipe Obat
➢Cepat dirusak oleh ChE Muscarinic agonist Bethanechol
Muscarinic antagonist Atropine
➢Pemberian oral tidak aktif Ganglionic stimulating agents Nicotine
Ganglionic blocking agents Mecamylamine
➢Kerjanya tidak spesifik Neuromuscular blocking agents d-tubocurarine,
(Merangsang semua reseptor Cholinergic) succinylcholine
Cholinesterase inhibitors Neostigmine,
Physostigmine

1
 Nicotine 1-2 mg/ cigarette;
Muscarinic Poisoning serum levels of 100 nM

• Sumber
– Makan mushrooms
• Inocybe dan Clitocybe species
– Over dosis
• Direct acting muscarinic agonists
Nicotiana tabaum and
• Cholinesterase inhibitors Nicotiana rustica
• Symptoms
– Stimulasi berlebihan muscarinic receptors: profuse
salivation, lacrimation, hallucination ( visual /audio
disturbance), bronchospasm, diarrhea,
bradycardia, hypotention.
• Pengobatan
• Muscarinic blocking agent—Atropine

Nicotine Poisoning Nicotine Pharmacology

• Biphasic action-
Peripheral Effects nicotinic acetylcholine
• A sympathomimetic receptors
– Increases heart rate, blood pressure, respiration – Agonist – low doses
• A parasympathomimetic – Antagonist – high doses
– Increases smooth muscle (GI tract) activity • Although a stimulant, it
– Increases HCL production in stomach
is often used to relax
• Works in CNS and PNS
Central • One of the most toxic
• Arousal dependence-producing
• Improves vigilance & rapid information processing psychoactive
• Improves mental performance & memory compounds overall
• Stimulates adrenalin and ADH release – Nicotine acts to stimulate
• Nicotine may reverse some deficits caused by alcohol dopamine release in
mesolimbic dopamine
pathway (reward center).

SIGNALING BY ACETYLCHOLINE

 subunit binds to GTP;  and  stay together

2
 Muscarinic Agonist
• Agonist Muscarinic + Muscarinic receptors → Efek.
• Efeknya menyamai (mimic) efek yang disebabkan oleh
rangsangan parasympathetic.

Muscarinic Agonists • Efek Farmakologi :

– CVS : Bradycardia, kontraktilitas menurun, tekanan drh
turun
– GIT: Motilitas Git dan bladder meningkat
– Paru: sekresi bronchioles meningkat
– Mata : kontraksi pupillary sphincter → miosis →
akomodasi pandangan dekat
– Berkeringat
– Salivasi
– Sekresi asam lambung
– Kontraksi otot polos
- Peristalsis meningkat
– Bladder kontraksi
– Otot polos vascular relaksasi → PR menurun

Pilocarpine Choline Ester

• Pilocarpus jaborandi-S. Amer. Shrub • Hydrophilic
• Muscarinic agonist
• Berbeda proses pemecahan oleh
• Tertiary amine-lipid soluble
• Menyebabkan miosis,kontraksi otot cialiary, denyut
Ach-esterase
jantung menurun,kontraksi otot polos bronchial, – acetylcholine – sangat peka
meningkatkan sekresi saliva,lacrimal,dan kel.keringat – methacholine - 3X kurang peka
• Tidak dipengaruhi enzim Ach-E
– bethanechol – tidak peka
• Efek samping: mampu menembus BBB → gangguan
CNS (hallucination,convulsion,Cholinergic • Methacholine & Bethanechol
stimulation) – Efek lebih lama dari pada Ach
• Guna klinik :
– Terutama meng-activasi muscarinic
- Miotic agent - opthalmologic use
receptors
- Pengobatan glaucomaa

Methacholine
Muscarinic Agonist ( Choline Esters)
(Acetyl b-methyl choline)
Choline ester Kepekaan thd Efek Muscarinic Efek Nicotinic
cholinesterases
✓Ada gugus methyl atom carbon kedua dari
Acetylcholine Cl ++++ +++ +++ molekul Ach

Methacholine Cl + ++++ 0 ✓Resistan thd acetylcholine esterases

Carbachol Cl <+ ++ +++ ✓Lama kerja panjang

Bethanachol Cl <+ ++ 0 ✓Muscarinic agonist yang poten

3
 Carbachol (Carbamylcholine) Bethanechol
(Carbamylmethylcholine)
• Mempunyai gugus NH2 pada terminal Ach
• Mempunyai gugus CH3 & NH2
• Mempunuai efek Muscarinic dan Nicotinic
• Inaktivasi oleh Ach esterarse sangat lambat
• Efek samping → generalized Chliolin. Stimulation)
• Hanya mempunyai efek muscarinic
• Guna klinik:
• Efek samping: cholinergic stimulation
- Pada glaucoma
• Guna terapi (BBB):
- Miotic agent
- Meningkatkan motilitas intestin pasca operasi
- Merangsang otot detrusor pada retensi urin

Muscarinic Agonist
Muscarinic Agonist
Pharmacokinetics:
• Dosis & pemberian :
Oral: - Efek mulai 30-60 menit dan berakhir 1 jam • ORAL→10-50 mg 3 - 4 kali/hari
- Untuk menghasilkan efek yang sama, dosis oral – 1 jam sebelum makan atau 2 jam sesudah makan
=40 X dosis s.c
- Bermuatan + dan tdk dapat menembus membran • SC injection- 5 mg - 4 kali/hari, Inyeksi i.m/i.v. sangat toksik
dinding GI tract (diabsorpsi dlm jml kecil) • Efek samping
Inyeksi s.c.:
• Diarrhea & decreased blood pressure
Efek 5-15 menit dan berakhir 1 hour
Eye drop • Urination
Metabolisme : • Miosis
Semua obat dimetabolisme oleh cholinesterases : pada receptor sites,
dalam plasma, di liver • Bronchocontriction
Ekskresi : • Lacrimation
lewat ginjal
• Salivation & sweating
• Kontraindikasi pada penderita asthma
• Kontraindikasi pada kondisi hyperthyroid

Efek Samping akibat rangsangan Muscarinic Agonist

Cholinergic berlebih (Generalized GUNA TERAPETIK :
cholinergic stimulation) → semua • Urinary retention (post-op dan post-partum)
-- Glaucoma
cholinergic agonist–direct dan indirect: -- Ileus ( GIT atony)
• Diarrhea and decreased blood pressure • Post-operative abdominal distention
• provocative test for hyperreactive airways
• Urination
• Miosis KONTRAINDIKASI
- Asthma
• Bronchocontriction - Peptic Ulcer
- Coronary Insufficiency
• Excitation os skeletas muscle - Organic obstruction in bladder and G.I.T
• Lacrimation Jangan dipernah diberikan secara I.V. atau
I.M.(Cholinergic crisis)
• Salivation and sweating → acute respiratory distress dan cardiac
arrest/CV collapse

4
 Acetylcholine Esterases

Specific-True Nonspecific- Pseudo

Acetyl ChE Butyryl ChE
- Neurons - Glial cells
- Synaptic clefts - Plasma
- NMJ
- RBCs - Liver
- Other organs

Cholinesterase Inhibitors

Cholinesterase Inhibitors
• Cholinesterase inhibitors mencegah
pemecahan acetylcholine (Ach) oleh
acetylcholinesterase.
– Meningkatkan efek Ach
• Efek Cholinergic agonists secara indirect action
– Tidak specific (meningkatkan intensitas
transmisi pada semua cholinergic junctions)
• Dua golongan cholinesterase inhibitors
– Reversible
– Irreversible

5
 Cholinesterase Inhibitor Cholinesterase Inhibitors
1. Reversible Choline esterase inhibitors:
Physostigmine, Neostigmine,Edrophonium
Pyridostigmine • 1. Simple alcohols (edrophonium)
• 2. Carbamic acid esters (neostigmine)
2. Irreversible Choline esterase inhibitors:
Insecticides, Anthelmintics • 3. Organophosphates (isoflurophate)

Pesticides,Insecticides,Herbicides

Nerve gases (mis, Anti personal gas tacrine)

Obat obat ini menghambat inactivasi
Ach pada semua synapses:
Ganglionic
Parasympathetic
Neuromuscular

•1. Simple alcohols (edrophonium) 2. Carbamic acid esters

CH3
CH3 H3C-N-C-O-
HO N+ C2H5 N
H O N
CH3 CH3 CH3
Edrophonium Physostigmine
- simple alcohols – terikat dgn enzyme reversibly
- Synthetic quaternary ammonium compound - Alkaloid- Physostigma venosum
- Very short duration of action ? -Tertiary amine
- Used for diagnosis of M.G. - Dapat menembus CNS dgn mudah

H3C H3C
N--C-- O N+ (CH3 )3 N--C-- O N+ (CH3 )3
H3C O H3C O
Neostigmine Pyridostigmine
- Synthetic quaternary ammonium compound - Synthetic quaternary ammonium compound
- Merangsang langsung Nic.Rc. dari otot bergaris
- Digunakan pada Myaesth. Gravis.( 2 keuntungan ganda)
- Dapat digunakan pada overdosis Curare-like compounds - Digunakan pada pengobatan M.G.
- Digunakan pada atony GIT

6
 Penggolongan
Organophosphates

•3. Organophosphates (isoflurophate) R1 O

P A. X= Halide, Cyanide, thiocyanate
R2
X DFP= Diisopropyl fluorophosphate
Tabun mengandung cyanidate
Sarin mengandung fluoridate
Paraoxon
Soman mengandung fluoridate
B. X= alkylthio, arylthio, alkoxy atau aryloxy

Organophosphates

Group C: X = thiol atau thionophosphorous • Insecticides:

Group E: X= Quaternary • Parathion, Malathion, etc.
Parathion
ammonium • Anthelmintics: Dichlorvos (2,2-
Fenthion dichlrovinyl, Dimethyl Phosphate)
Diazinon compounds • Nerve Gases: Chemical Warfare-
Malathion Echothiophate • Tabun, Sarin, Soman
• Drugs: Echothiophosphate
Group D: X= Pyrophosphates, TEPP

Anthelmintics-
Sifat Farmakologi
Organophosphates
• Merupakan inhibitor AchE yang bersifat
Irreversible
• Dichlorvos
• Akumulasi Ach
• Trichlorfon
• Phosphorilated AchE sangat stabil
• Haloxon
• Bersifat Highly lipid soluble (kecuali
• Naphthalophos echothiophate)
• Crufamate • Absorbed semua rute sangat efektif
• Endogenous Ach merangsang semua
cholinergic Receptors, peripheral, dan
CNS

7
 Ikatan Cholinesterase
dengan organophosphat
• Ikatan Covalent yang terbentuk
sangat stabil
• Mengalami proses aging
• Kehilangan satu gugus alkyl akan
memperkuat ikatan antara
phosphorous dgn enzyme
• Enzim dapat diregenerasi dengan
2-PAM =Pyridine-2-aldoxime
methyl iodide
Lama kerja Cholinesterase
Inhibitors
• Ditentukan oleh lamanya ikatan
dengan enzyme
– simple alcohols – pendek (singkat)
– carbamates - intermediate
– organophosphates – sama lama

Anticholinesterase Reversible Cholinesterase Inhibitor—

Neostigmine
• Cepat diabsorpsi dari GIT dan secara
• Efek samping:
SC – Salivasi berlebihan
– Meningkatkan sekresi gastric
• Dapat diberikan secara IM, IV – Meningkatkan tonus dan motilitas GI tract
– Urinary urgency
• Hanya physostigmine dapat menembus – Bradycardia
– Berkeringat
BBB – Blokade Neuromuscular karena depolarisasi berlebihan:
paralysis otot respiras.
• Metabolisme seluruh tubuh
• Ekskresi lewat ginjal

Reversible Cholinesterase Inhibitor— Edrophonium (Tensilon)

Neostigmine
• Guna klinik • Golongan alcohol – lama kerja pendek
– Myasthenia gravis • Penggunaan
– Reversal of nondepolarizing neuromuscular – Diagnosis myasthenia gravis*
blockade • Muscle strength tested after administration
– Glaucoma (menurunkan tekanan intra occular) • Marked improvement is a positive test
– Alzheimer’s disease – Adequacy of treatment
– Intoksikasi over dosis Muscarinic antagonist, *Look up the pathogenesis of myasthenia
TCA, Narcotics gravis
– Meningkatkan tonus bladder
– Memperbaiki tonus dan motilitas GIT

8
 Irreversible Cholinesterase Inhibitors Organophosphates
✓ Semua irreversible cholinesterase inhibitors
mempunyai satu atom phosphorus (organophosphate • Phosphorylasi Ach’esterase
cholinesterase inhibitors)
✓ Highly lipid soluble
enzyme
– Menembus CNS; diabsorpsi lewat kulit
– Karena absorpsinya mudah dan sangat toxic,
• Ikatan antara phosphorus-enzyme
maka dipakai sebagai agents untuk chemical dengan enzim berisifat covalen dan
warfare.
✓ Terikat kuat pada active site dari AChE dan mencegah sangat kuat
enzyme untuk menghidrolisa Ach
- Phosphorilated AchE sangat stabil
- Efeknya sangat lama sampai AChE baru dibuat
• Makin lama ikatan bersifat “ages”
- Terjadi akumulasi Ach didalam tubuh
(Chol.receptor, CNS,
(menjadi lebih kuat)
Peripheral)
- Hanya dapat di- reversed oleh Pralidoxime
• Sebelum terjadi “aging” maka
• Hanya digunakan pada pengobatan glaucoma enzyme dapat di-rejuvenasi dengan
(echothiophate)
pralidoxime

Organophosphates Toxicity
Manifestasi CNS
• Tanda tanda Muscarinic :
• Salivation Brochoconstriction • Gelisah
• Lacrimation Increased bronchial • Bingung
secre. • Insomnia
• Urination Bradycardia • Tremor
• Dyspnea Hypotension • Ataxia
• Diarrhea Miosis • Depresi respirasi
• Death Blurred vision • Circulatory collapse

Pengobatan Keracunan OP
• Dukungan respiration dan Oksigen
• Menekan symptoms dengan atropine
• Reaktifasi AchE dgn 2-PAM ( Pyridine
2-Aldoxime methi iodide) sebelum Muscarinic Antagonist
proses “ aging “ dari phosphorilated
enzyme
• Mengurangi absorpsi dari GIT dengan
activated charcoal
• Diazepam

9
 Muscarinic Antagonist : Atropine (Prototipe)
• Efek : competitive inhibitor dari muscarinic receptors
Muscarinic Antagonist (jantung, kelenjar exocrine dan otot polos).
– Meningkatkan denyut jantung (hilangnya inhibisi
• Obat yang vagus)
mengeblock efek – Anhydrosis
acetylcholine pada – Relaksasi bronchi
muscarinic – Menurunkan tonus bladder
receptors – Menurunkan tonus dan motilitas GIT
• Atropine : Prototype – Dilatasi pupil (Mydriasis)
– Sumber : Berbagai – Cycloplegia
varietas tanaman – Antisialogogue (menghambat sekresi saliva dan
– Atropa Belladonna
(deadly nightshade) bronchial)
– Datura Stramonium – Retensi urine
(jimsonweed,
stinkweed) – Konstipasi
– Mental confusion
B Menu
– Sekresi gastric acid menurun

Muscarinic Antagonist Muscarinic Antagonist : Atropine

• Efek Samping (akibat blockade muscarinic
receptors)
– Mulut kering (menghambat salivary secretion)
– Blurred vision (mengeblok ciliary muscles)
– Photophobia ((paralysis iris sphincter sehingga
mencegah konstriksi pupil, o.k tdk dapat beradaptasi
thd cahaya terang)
– Meningkatnya intraocular pressure ((paralysis iris
sphincter)
– Urinary retention (meningkat )
– Constipation (menurunnya tonus dari motility)
– Tachycardia (menghilangkan pengaruh saraf
parasympathetic)
• Pharmacokinetics
• Pemberian oral, topical dan injecsi (im, iv, sc)
• Distribusi menuju semua jaringan (termasuk CNS)
• Eliminasi lewat urin dan metabolisme oleh liver
• T ½ = kira kira 3 jam
• Dosis dan Pemberian
• Oral tablets-- 0.4 to 0.6 mg
• Systemic dose-- 0.5 mg (injection)

Muscarinic Antagonist : Atropine Anti-Muscarinic Poisoning

• Guna Terapeutic • Asal
– Eye exam (cycloplegic dan mydriatic) – Natural products: Atropa belladonna and Datura
– Pre medication - anesthetic stramonium
– Bradycardia (Atropine heart rate) – Selective antimuscarinic drugs: Atropine,
– Biliary colic Scopolamine
– Pada keadaan meningkatnya motilitas gastric
– Keracunan Muscarinic agonist – Obat-2 dgn efek antimuscarinic : Antihistamines,
Phenothiazines, Tricyclic antidepressants
– Mengurangi efek samping obat-2 Cholinergic
agonist
– Anti - Asthma
– Anti - Peptic ulcer (dengan menekan sekresi gastric • Simptom
acid ) • Mulut kering, blurred vision, photopobia, hyperthermia,
– Antisialogogues untuk pre-op prophylaxis terhadap efek pada SSP , kulit panas dan kering
aspiration • Pengobatan
– Anti Parkinson • Hindari anti-histamines, phenothiazine antipsychotics
– Anti Motion sickness dan tricyclic antidepressants (potential meningkatkan
efek atropine )
• Cholinesterase inhibitor—physostigmine

10
Muscarinic Antagonist lainnya
Scopolamine- sedasi dan supressi emesis dan
motion sickness
Ipratropium- pengobatan asthma dan allergies
Tolterodine- dipakai pada incontinence urinae
Dicyclomine- dipakai pada irritable bowel syndrome

11