中南大学学报（医学版）

2019, 44(7) http://xbyxb.csu.edu.cn

J Cent South Univ (Med Sci) 837

DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2019.190069
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/201907837.pdf

肉毒素面部注射的不良反应——机制、预防与治疗
陈舒悦，龙剑虹

(中南大学湘雅医院整形美容科，长沙 410008)

[摘要] 肉毒素作为一种由肉毒杆菌产生的能引起肌肉麻痹的神经毒素，目前应用于临床各个方面，在面部美容
中尤为广泛。相较于传统手术方式，肉毒素注射的微创、安全等优点，受到更多求美者的青睐，并产生了较好的临
床效果。但由于注射剂量、操作技巧、解剖变异等因素，操作过程中可能出现注射感受不佳、药物弥散等不良反应。
[关键词] 肉毒素；面部注射；不良反应；预防与治疗

Adverse events of botulinum toxin A in facial injection:

Mechanism, prevention and treatment
CHEN Shuyue, LONG Jianhong

(Department of Plastic Surgery, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

ABSTRACT As a kind of neurotoxin causing muscle paralysis from Clostridium botulinum, the botulinum toxin
A is currently used in different clinical aspects, especially in the facial cosmetic. Compared with the
traditional surgical methods, the botulinum toxin injection is minimally invasive and safe, favored
by more beauty seekers and with better efficacy. However, factors, such as injection dose, operation
skills, and anatomical variation, may result in side effects during the operation, including poor
injection experience and drug dispersion.

KEY WORDS botulinum toxin A; facial injection; adverse events; prevention and treatments

自18世纪以来，肉毒素的临床应用一直被认为 用于神经肌肉接头和自主神经节的胆碱能神经元。
较为安全，尤其在美学方面功效显著 [1-2]，但其与任 重链与突触前神经元受体结合形成的复合物可通过
何药物一样，都可能引起不良反应。肉毒素是一种 内噬作用进入神经细胞内；轻链能与突触体相关蛋
锌肽链内切酶，由1条重链和1条轻链组成，能够作 白-25(synaptosome-associated protein of 25，SNAP25)

收稿日期(Date of reception)：2019-01-22
第一作者(First author)：陈舒悦，Email: duiyu07@163.com, ORCID: 0000-0002-8902-6017
通信作者(Corresponding author)：龙剑虹，Email: jianhonglong@126.com, ORCID: 0000-0001-7864-6133
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相互作用，使后者发生裂解，防止突触囊泡与细胞
膜融合从而抑制神经末梢释放乙酰胆碱导致肌肉软
瘫[3]。肉毒素的不良反应大多是温和且可逆的，经过
代谢作用会逐渐消失。
常见的不良反应包括注射部位红斑、淤青、水
肿、短暂或长期偏头痛、类流感样症状以及眉毛或
眼睑下垂、眼睑外翻、干眼症以及复视(眼外肌无力引
起)等，而过敏反应、肌无力等不良反应十分罕见。这
些不良反应会对使用者生活和心理造成影响[4-6]。
1 肉毒素不良反应的发生机制
1.1 溶液浓度与剂量
Hsu等 [7] 发现肉毒素稀释浓度越低或注射溶液
量越多导致其扩散区域越广。Carruthers等 [8]将30 U
肉毒素稀释至浓度为10 U/mL与100 U/mL，发现
10 U/mL的溶液发生局部肿胀风险比100 U/mL的溶液
高10倍。但并非肉毒素浓度越高或注射溶液量越多，
疗效越好或持续时间越长。相同体积溶液，稀释程
度不同对疗效没有影响[9]，安全性及持续时间无显著
差异 [10]，且治疗过程中的不良反应发生率不随剂量
增加而升高 [11]。Tang等 [12]将 125I标记的肉毒素复合物
及游离肉毒素注入大鼠腓肠肌，测量不同时间点各
种组织中放射物质含量，发现在一定注射剂量内，
肉毒素的扩散作用不随剂量改变，但这一结果仍需
进一步证实。因此注射的肉毒素剂量应基于个体反
应以及目标肌肉的大小进行调整[13]。
1.2 解剖关系与注射层次
不同人群存在解剖差异，所形成的皱纹形态也
有所不同[14]。Abramo等[15]发现4种类型的额肌对应的
额纹形态各异；de Almeida等[16]根据临床观察发现有
5种类型眉间纹。因此术前确定目标肌肉的位置，肌
力和活动的变化十分必要，同时要掌握血管、神经
的走行及吻合连接情况，保证在安全区域内注射，
避免药物入血或损伤神经。
1.3 抗体形成
肉毒素注射过程中可能形成中和抗体
(neutralizing antibodies，NAbs)，诱发超敏反应，但其
原因是由神经毒素本身还是其稀释溶剂所致，目前
尚未明确[17-19]。现代肉毒素制剂中的结合蛋白含量远
低于早期，免疫反应的发生率也大幅降低 [20]，特别
是用于低剂量的美学适应证[21-23]。尽管如此，当大剂量
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使用肉毒素时，仍可能发生免疫原性反应[24-27]。患者
体内形成NAbs，在随后的治疗过程中可能出现对肉
毒素治疗抵抗或无效 [28]，一般见于初次使用肉毒素
后。一项荟萃分析 [28]显示：在2 240名包含了各种肉
毒素治疗适应证的患者中，形成NAbs的患者比例为
0~1.28%，11例患者NAbs检测呈阳性，其中3例对肉
毒素反应无效。市场上的肉毒素均为混合制剂，且
每种制剂的结合蛋白含量和种类也有所不同。其中
Xeomin(德国梅尔兹制药公司)不含多余的复合蛋白，
制剂纯度较高，但注射Xeomin是否优于其他肉毒素
制剂仍需进一步研究[29-30]。
1.4 肌肉萎缩
肉毒素反复注射是否会引起肌肉萎缩一直存在
争议。有报道称在面部注射A型肉毒素后出现可逆性
的肌肉萎缩[31-33]，超声、磁共振的体积和组织学评估
发现单次注射后6个月至1年肌肉萎缩可以恢复[34]。但
有动物试验 [35]表明：在高剂量咬肌注射后，肌肉的
萎缩和重塑不完全可逆，且骨骼应变力降低和骨量
出现了一定程度的减少。
1.5 其他
肉毒素一般不会在其他组织器官及大脑中检
[12, 36]
测到 ；但近年来也有研究 [37]发现肉毒素并非完
全通过麻痹外周神经从而抑制肌肉收缩达到治疗作
用，也可能通过阻断中枢胆碱能神经起效，因此对
于肉毒素的作用及不良反应发生的机制仍待进一步
研究。
2 肉毒素面部注射不良反应及处理方式
2.1 常见不良反应
不良反应一般由于注射层次、部位、剂量不恰
当或药物弥散所致，例如上睑下垂、眼裂变窄、眉
毛下垂。 上睑下垂见于眉间纹注射，药物扩散到上
睑提肌，使之麻痹 [38-40] ；眼裂变窄继发于治疗鱼尾
纹，注射点在颧弓上方距外眦外侧缘1 cm以内，导致
药物弥散或注射下睑皱纹层面较深，使下睑眼轮匝肌
和下睑缩肌肌力下降；眉毛下垂多由于额肌注射剂量
过大或治疗眉间纹时药物扩散至额肌造成。注射深度
也可以影响肉毒素扩散，但其结果暂不确定[41-43]。
另外常见的不良反应有咀嚼无力和下颌缘消
失、皮肤下垂、面部不对称、表情僵硬、注射部位
肿胀、瘀斑等(表1)。
肉毒素面部注射的不良反应——机制、预防与治疗 陈舒悦，等 839

表1 肉毒素面部注射常见不良反应
Table 1 The common adverse events of botulinum toxin in facial injection
不良反应 发病率 临床表现 发生及恢复时间
上睑下垂 3%~5.4%[44] 最初症状轻微，但随着时间的推移，眼 注射后48 h出现，最晚在7~10 d后出现，持续
睑下垂逐渐加重[38]，上眼睑下垂1~2 mm 2~4周[38-39]
眼裂变窄 下睑支撑力减弱，眼袋加重，甚至出现
睑外翻、巩膜外露、复视、溢泪、暴露
性角膜炎等[45-46]
[47]
眉毛下垂 3.1% 可能导致抬眉障碍，眉眼间距变窄，形
成“冰冻额头”，或眉尾上抬形成“武
士眉”[38]
[48-53]
咀嚼无力 0.9%~63.6% 表现为咀嚼功能下降，咬合能力减弱， 治疗1~4周出现[50, 54]，3~8周逐渐恢复，约12
咀嚼坚硬物困难 周完全恢复[49-50, 55-57]；MRI评估单次治疗后咬
肌萎缩持续4月，完全恢复需6月[52, 58]
下颌缘消失或 0.2%[53] 见于中老年患者注射咬肌后，肌肉体积 初次注射后2个月内[49]
皮肤下垂 减小，支撑力下降，皮肤和软组织下垂
瘀斑 2.5~6.3% 小静脉或毛细血管破裂，局部皮肤呈青 5~7 d恢复
紫色，可能伴有轻度压痛
肿胀 6.3%~22.7% 注射后早期出现，1周内恢复

2.2 少见的不良反应 病因不明。有学者 [63] 认为头痛可能与注射方式有

2.2.1 蛙腮 关，而不是肉毒素本身的药理作用。由于头晕在人
咀嚼过程中出现肌肉反常膨胀被称为蛙腮，这 群中发生的普遍性和非特异性，报道数据可能低于
是一种偶发的不良反应，多见于中老年患者咬肌注 真实发生率。Peng等[53]认为因个体解剖、免疫和对毒
射肉毒素后。Lee等[49]通过尸体解剖发现，所有标本 素的生理反应等方面的差异，既往发生过头痛的患
的咬肌浅层的深面有一层肌腱结构，能阻止毒素从 者在未来的治疗过程中可能再次出现头痛。
深层向表层扩散，使浅层咬肌不受毒素影响，出现 2.2.5 全身肌无力
过度代偿作用[59]。 该不良反应的报道十分罕见 [64-67]，大剂量和相
2.2.2 颞肌凹陷 对频繁的肉毒素注射史可能导致急性肌肉麻痹，但
出现颞肌凹陷的原因有两种可能：一是肉毒素 具体药物剂量尚未见到相关文献报道。其临床表现
注射额纹后因药物弥散出现颞肌萎缩；二是由于注 的轻重程度不一，严重时可导致死亡，未经救治的
射后咬肌体积减少导致颞区、颧颊部脂肪垫下移[60]。 患者病死率为50%[68]。研究[69]表明：局部注射肉毒素
该并发症的发作和恢复时间暂未见相关文献报道。 3~13 d后，远处的肌电图发生变化。肌肉麻痹效应的
2.2.3 口干症 高峰通常是注射后4~7 d，而大剂量注射毒素后肌肉
理论上口干症可能是因肉毒素作用于咬肌，并 麻痹症状可能提前发生。对于出现全身肌肉麻痹的
引起支配腮腺的神经麻痹所致。2007年，Kim等 [48] 患者，通过血清中检测到肉毒素可以确诊 [70]，但在
报道在16例咬肌注射患者中出现1例口干症患者；但 临床中，患者出现症状后由于代谢作用可能难以在
Kwon等 [61]分别在咬肌注射肉毒素4，8，12和18周评 血液中检测到肉毒素[12, 36]，因此通过肌电图、临床表
估腮腺唾液分泌量，未发现各组间有显著差异。注 现以及病程发展也可进行诊断[71]。
射肉毒素是否导致口干症仍需进一步研究。 除上述不良反应外还有颞下颌关节活动异常和
2.2.4 头晕和头痛 过敏反应的相关报道(表2)。
头晕和头痛见于额纹、眉间纹及咬肌注射[25, 62]，
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表2 肉毒素面部注射少见不良反应
Table 2 Uncommon adverse events of botulinum toxin in facial injection
不良反应 发病率 临床表现 发生及恢复时间
蛙腮 0.49%~18.8%[49, 53-54, 58] 咀嚼时咬肌肌肉反常膨胀 注射24 h后出现，也可在2~4周出
现，10 d内自行恢复[49, 54]
[58]
颞下颌关节 Xie等 报道在220例患者中有8例出 张口困难
异常活动 现该不良事件
颞肌凹陷 0.05%[60] 颞区局部形成凹陷
口干症 6.3%~13.3%[48] 唾液等分泌物减少，口腔干燥 3~4周恢复[48]
头晕和头痛 Xie等[58]报道220例注射咬肌患者出 一过性的头晕、头痛，也可反复发 注射后立即发生[72]，2~4 d缓解[73]
现2例头晕、1例头痛；大剂量肉毒 作，部分患者的症状表现为注射剂
素注射后出现头痛者约1%[44] 量相关性
过敏反应 大剂量注射后发生率约为0.011%[21] 皮疹、肉芽肿形成以及其他局部甚 可在注射后数分钟内发作，亦可
至全身性过敏反应[17-19]，暂无过敏 在2~3 d后出现[74]
性休克的报道
全身肌无力 上睑下垂、吞咽及发音障碍、呼吸
困难、四肢软弱等全身肌肉麻痹症
状，严重时可能导致死亡

2.3 处理方式 2.3.4 蛙腮

一般来说，肉毒素所导致的不良反应是可逆 短期内可自行恢复，若2周内症状没有恢复，在
的，一定时间内会自行消失，或者通过术前评估和 咬肌浅层增加注射可消除症状[53]。
规范操作避免；常见的瘀斑、肿胀等症状通过术后 2.3.5 头晕和头痛
冰敷和脉冲染料激光可加速恢复 [75]。对于一些特殊 眉间纹注射时远离骨膜，能避免头痛发生。对
的不良反应可以采用以下方式，改善患者症状，消 于头痛严重者，予以止痛处理。
除焦虑感。 2.3.6 过敏反应
2.3.1 上睑下垂 若发生过敏反应，需立即停用肉毒素，注射抗
轻、中度眼睑下垂可用α-肾上腺素滴眼液(如安 过敏药物或激素，必要时予以吸氧、心电监护、肾
普乐定或去氧肾上腺素)刺激眼睑Müller肌收缩，使睑 上腺素甚至气管插管等对症支持治疗，保证患者生
缘抬高，具体方法为每日3次，直至症状消失[38-39, 76]。 命体征平稳。通过延长疗程、低剂量、间隔使用肉
但对于有急性闭合性青光眼及瞳孔散大的患者需警 毒素最大限度地降低抗体形成的风险[21]。
惕使用 [45] 。若患者术前已存在一定程度的上睑下 2.3.7 全身肌无力
垂，可在降眉间肌内侧部位小剂量注射 [14] 或皱眉 予以抗毒血清能中和体内游离的肉毒素，有效
肌外侧缘皮下注入肉毒素，避免在眶缘上1 cm以内 缓解临床症状 [80]；另有报道 [68]称通过血浆置换能亦
区域。 能达到临床改善。
2.3.2 眼裂变窄 2.3.8 其他
下睑注射时应在远离外眦1 cm以上处进针，通 由于肉毒素的轻链能引起SNAP 25蛋白水解，刺
过浅表、高浓度、缓慢注射，术后适当行自主肌肉 激SNAP 25蛋白的生物合成有利于运动终板的结构和
收缩以增加药物摄取，减少扩散[4, 38, 77]。 功能恢复[81]。为促进SNAP 25蛋白合成，必要时采取
2.3.3 眉毛下垂 蛋白质饮食补充精氨酸和半胱氨酸。另外补充L-乙酰
保持注射平面不低于额纹最低端(眉毛上方 肉碱、α-硫辛酸、L-肌肽，能在7~10 d使80%的病例症
2 cm)，避免损伤滑车上、眶上血管及颞区血管神 状得以改善[82-85]。
经 [78]。操作时需放松上面部肌肉，确保眉毛处于自
然拱形[44, 79]。必要时可同时在额肌、皱眉肌、降眉间 3 常见不良反应的预防
肌及眼轮匝肌处注射，以保证眉毛的位置与形态。
对术前已有眉毛下垂且要求治疗额纹的患者应使用 3.1 把握禁忌证
小剂量肉毒素注射额肌，以降低眉毛下垂的风险。 既往对肉毒素本身或制剂中的任何已知成份发
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生超敏反应，或注射部位存在感染 [38]，应禁止使用
肉毒素。
对于妊娠、计划怀孕或哺乳期妇女及12岁以
下儿童，虽然暂无肉毒素注射相关致畸或妊娠不良
事件的报道，但其安全性仍需进一步确认 [86-88] ，应
尽量避免使用肉毒素。重症肌无力患者存在显著的
全身肌肉无力的风险，应局部和低剂量谨慎使用肉
毒素。
有吞咽、呼吸困难倾向或患有外周运动神经病
变、神经肌肉功能障碍的患者，注射肉毒素后出现
全身不良反应的风险可能增加。美国FDA发布的数
据[89-90]显示：这些不良反应一般发生在初始治疗后数
小时至数周内，且大多数发生在治疗颈部肌张力障
碍和肢体痉挛的过程中。而美容方面使用高剂量肉
毒素导致全身反应的事件十分罕见 [91]；服用干扰神
经肌肉接头的药物，包括氨基糖苷类抗生素、胆碱
酯酶抑制剂、琥珀胆碱、硫酸镁、奎尼丁、钙通道
阻滞剂、筒箭毒碱、林可酰胺和多黏菌素等，可能
会使肉毒素的作用增强 [44]。注射区域存在炎性病变
如痤疮、牛皮癣、接触性皮炎和特应性皮炎，虽然
不是绝对禁忌证，但在遇到此类患者时更应完整地
评估肉毒素的适用性，以避免不良反应发生[92]。
3.2 术前告知
准确询问病史并动态观察患者待治疗区域的情
况，详细告知患者使用肉毒素的潜在不良反应，并
使其了解大多数不良反应是轻微、短暂且可逆的[1]。
从而减少不良事件发生时患者的心理负担。同时嘱
咐患者在治疗前10~14 d停用抗凝血药，如维生素E、
阿司匹林类药物和非甾体类抗炎药，以减少出现淤
青的可能。
3.3 规范操作
保持充足照明、提拉皮肤、使用放大镜均可提
高可视性，便于操作者观察皮肤血管分布，从而避
免出血和瘀青 [44]。使用局部麻醉、用抑菌盐水溶解
药物、小规格(30~32号)注射针头缓慢注射、注射时
用手指捏紧术区、将针头插入毛囊皮脂腺内等方法
均能减轻不适感[38, 93]。高浓度、精准、缓慢的注射能
避免药物扩散，从而延长药物持续时间[4, 38, 77]。
3.4 安全剂量
单次注射肉毒素不应超过200 U且在1个月内避
免增加药物剂量 [94]。在美学方面一般情况下使用剂
量为6~400 U；最大可增加至400~600 U；中毒性剂量
为2 500~3 000 U。
841
3.5 术后护理
Carruthers等 [92] 认为患者术后不应按摩术区，
但操作者在注射时按摩某些区域可能对治疗效果有
益，需根据具体注射部位判断是否需要按摩；建议
患者术后适当收缩肌肉90~120 min，加速肉毒素吸
收；减少全身活动能避免药物扩散到非治疗区，但
该论点缺乏相关的对照研究。
4结 语
肉毒素具有安全、可靠及微创的优点，且大部
分并发症是可预防的，但是对于操作者来说熟悉解
剖和正确处理并发症十分必要。随着注射技术的进
步及对肉毒素使用的进一步研究，这些不良事件的
发生率也将逐步下降。
利益冲突声明：作者声称无任何利益冲突。
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(本文编辑 平静波)
本文引用：陈舒悦, 龙剑虹. 肉毒素面部注射的不良反应——
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DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2019.190069
Cite this article as: CHEN Shuyue, LONG Jianhong. Adverse events
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