· １１３８· 　 临床肿瘤学杂志 ２０２０ 年 １２ 月第 ２５ 卷第 １２ 期　 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃ． ２０２０，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１２

·综述与讲座·

氘代药物及其在抗肿瘤新药研发中的应用前景

５１００６０　 广州　 广州中山大学肿瘤防治中心

李　 苏， 秦叔逵１，２

　 　 【 摘　 要】 　 氘代药物是将药物分子上特定位点进行氘⁃氢原子替换所获得的药物。 本文旨在帮助读者了解氘代化技术
的原理、适用类型以及多纳非尼为代表的氘代抗肿瘤新药的研发情况。 本文以“ Ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ” 和“ Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ” 等作为关键词检索
ＰｕｂＭｅｄ 及 ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ 数据库，解析氘代技术的原理和药物特点，综述近年来与抗肿瘤药物研发有关的进展。 文献表明氘代
设计可以改变药物特性，延长其在体内的作用时间、减少给药剂量、提高疗效并减少毒性反应；因此，多纳非尼具备明显的优
势，用于治疗晚期肝细胞癌，较索拉非尼进一步延长患者的总生存期，且安全性和耐受性良好，以其为代表的氘代抗肿瘤新药
的前景广阔。
　 　 【 关键词】 　 氘；　 药物设计；　 抗肿瘤药物；　 多纳非尼
中图分类号：Ｒ７３０􀆰 ５　 　 文献标识码：Ａ　 　 文章编号：１００９⁃０４６０（２０２０）１２⁃１１３８⁃０６

Ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｔｉ⁃ｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇｓ
　 　 ＬＩ Ｓｕ， ＱＩＮ Ｓｈｕｋｕｉ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｓｕｎ Ｙａｔ⁃ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００６０， Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ： ＱＩＮ Ｓｈｕｋｕｉ， Ｅ⁃ｍａｉｌ： ｑｉｎｓｋ＠ ｃｓｃｏ．ｏｒｇ．ｃｎ
　 　 【 Ａｂｓｔｒａｃｔ】 　 Ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ｄｒｕｇｓ ａｒｅ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｎｇ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ａｔｏｍｓ ａｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｉｔｅｓ ｏｎ ｄｒｕｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．
Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ａｉｍｓ ｔｏ ｈｅｌｐ ｒｅａｄｅｒｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｄｅｕｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ａｎｔｉ⁃ｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇｓ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｄｏｎａｆｅｎｉｂ． Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ， “ ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ” ａｎｄ “ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ” ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ａｓ
ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｔｏ ｓｅａｒｃｈ ＰｕｂＭｅｄ ａｎｄ ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ ｄａｔａｂａｓｅｓ， ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ａｎｄ ｔｏ
ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ⁃ｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ． Ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｓｈｏｗｓ ｔｈａｔ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｄｅｓｉｇｎ ｃａｎ
ｃｈａｎｇｅ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ， ｐｒｏｌｏｎｇ ｉｔｓ ａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｉｎ ｖｉｖｏ， ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ， ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｃｕｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ， ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｔｏｘｉｃ
ｒｅａｃｔｉｏｎ． Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ， ｄｏｎａｆｅｎｉｂ ｈａｓ ｏｂｖｉｏｕｓ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ， ｗｈｉｃｈ ｆｕｒｔｈｅｒ ｐｒｏｌｏｎｇｓ
ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ， ａｎｄ ｈａｓ ｇｏｏｄ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ． Ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ ａｎｔｉ⁃ｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇｓ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ
ｄｏｎａｆｅｎｉｂ ｈａｖｅ ｂｒｏａｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．
　 　 【 Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】 　 Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ；　 Ｄｒｕｇ ｄｅｓｉｇｎ；　 Ａｎｔｉ⁃ｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ；　 Ｄｏｎａｆｅｎｉｂ

　 　 众所周知，氢（ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ，Ｈ） 是一种化学元素，在元素周 比使碳氢键断裂需要更多的能量。 氘代药物是指对某种药

期表中排第一位。 氢通常的单质形态为氢气，无色无味无 物分子上特定位点进行一个或多个氘⁃氢原子替换所获得的
臭，是一种极易燃烧的由双原子分子组成的气体，也是最轻 药物，其中应用最广泛的是碳⁃氢键替换成为碳⁃氘键。 ５０ 多
的气体。 氘（ Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ，Ｄ） 是氢的稳定性非放射性同位素。 年前，科学家首次发现氘修饰化合物可限制其在动物体内的
常温下氘是一种无色、无味、无毒无害的可燃性气体，在地球 代谢，主要就是因为碳⁃氘键在体内经肝药酶代谢的过程相
上的丰度为 ０􀆰 ０１５％，其在普氢中的含量很少，且大多以重水 比碳⁃氢键需要更高的能量。 后续更多的研究进一步发现，
Ｄ２ Ｏ 即氧化氘的形式存在于海水与普通水中。 氘代化可能会改变药物代谢，明显改善药代动力学（ ＰＫ） ，有
由于氘和氢的原子质量相差显著，碳和氘形成的键会在 效地降低药物代谢速度，有助于延长其半衰期、降低毒性、改
较低的频率上振动，其零点基础能量比相应的碳氢键能量要 变分子手性或增加分子稳定性等，从而减少给药频率和剂
低，而他们的过渡态活化能是相近的，所以使碳氘键断裂要 量，同时提高生物活性、临床疗效、安全性和耐受性；该项先

１ 　 ２１０００２　 南京中医药大学附属八一医院
２ 　 通讯作者， Ｅ⁃ｍａｉｌ： ｑｉｎｓｋ＠ ｃｓｃｏ．ｏｒｇ．ｃｎ
　 临床肿瘤学杂志 ２０２０ 年 １２ 月第 ２５ 卷第 １２ 期　 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃ． ２０２０，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１２ · １１３９·

进技术已经被应用于药物代谢研究和新药研发 ［１⁃５］ 。
目前，国内外已有多家制药企 业，包 括 Ｃｏｎｃｅｒｔ、Ｔｅｖａ、
Ｖｅｒｔｅｘ、ＤｅｕｔｅＲｘ、Ｅｕｃｌｉｓｅｓ、苏州 泽 璟 生 物 制 药 股 份 有 限 公
司、成都海创药业 有 限 公 司 以 及 郑 州 泰 基 鸿 诺 医 药 股 份
有限公司等，正在积极开发氘代药物，且有些药物已经进
入临床试验阶段。 ２０１７ 年 ４ 月，美 国 食 品 药 品 监 督 管 理
局（ ＦＤＡ） 批准了全球首个氘代药物—梯瓦公司的氘代丁
苯那嗪片（ Ｄｅｕｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ，安泰坦） 上 市， 用 于 罕 见 的 常
Ｎ：代表“ 中子”
染色体显性 遗 传 病 亨 廷 顿 舞 蹈 病 ［ ６］ ；２０２０ 年 ５ 月， 国 家
图 １　 分子氘代化原理示意图
药品监督管理局 （ ＮＭＰＡ） 也 在 优 先 审 评 审 批 后， 免 于 临
床试验批准了该药进口和在中国上市。 在抗肿瘤新 药 研
困难。 首要问题 是 对 于 氘 代 位 点 的 选 择， 即 将 哪 些 氢 原
发领域，氘代药物同样不断被探索且受到重视，其中甲磺
子替换为氘原子 能 取 得 最 佳 效 果， 需 要 通 过 分 子 筛 选 以
酸多纳非尼（ Ｄｏｎａｆｅｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ） ，即 氘 代 索 拉 非 尼， 是 第
确定最佳位点， 并 且 在 临 床 研 究 中 进 行 验 证。 其 次 是 在
一个完成了与阳性标准治疗药物索拉非尼一线治疗晚期
化合物分子合成过程中要精准控制氘代位点和数 目。 研
肝细胞癌随机对 照、 单 药 头 对 头 比 较 的 Ⅲ 期 注 册 临 床 研
究高效的氘代化 技 术 方 法， 开 发 更 高 效 的 催 化 剂 或 催 化
究，且达到研究主 要 终 点 和 具 有 生 存 优 势 的 国 家 １ 类 新
方法等或可成为研发方向之一。 国际药物研发创新 与 质
药，将有望 成 为 全 球 首 个 获 批 上 市 的 氘 代 抗 肿 瘤 药 物。
量协会的专家团队也仍在积极致力于制定氘代制造和质
本文将介绍氘代 药 物 的 原 理、 适 用 类 型 和 以 多 纳 非 尼 为
量控制的指南 ［ ２］ 。
代表的氘代抗肿瘤新药的研发情况及其应用前景。
２　 氘代技术的适用类型
１　 氘代药物的原理
氘代药物不是简单的仿制，而是具有化合物专利的全新
已知氢拥有三个同位素：（ １） 氕（ Ｐｒｏｔｉｕｍ） ：原子核内有
药物。 目前，氘代策略较多用于改进未氘代药物，但是并非
１ 个 质 子， 无 中 子， 氕 为 氢 的 主 要 成 分， 约 占 普 通 氢 的
所有药物都适合进行氘代化。 在药物研发中，氘代技术主要
９９􀆰 ９８％，无放射性；（２） 氘（ Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ） ，又叫重氢，原子核内
适用于以下情况：（１） 药物的体内清除快速，半衰期短；（ ２）
有 １ 个质子，１ 个中子，约占普通氢的 ０􀆰 ０２％，无放射性；（ ３）
可生成毒性代谢产物；（ ３） 手性药物的单一对映异构体构
氚（ Ｔｒｉｔｉｕｍ） ，又叫超重氢，原子核内有 １ 个质子，２ 个中子，
型，不稳定；（４） 药物易降解，保存期短等。 以下分别介绍这
约占普通氢的 ０􀆰 ００４％，具有放射性。 氕和氘是自然界中稳
４ 种类型的实际应用。
定的同位素 ［４，７］ 。 自上世纪 Ｂｅｌｌｅａｕ 等 ［１］ 的研究发现将药物
２􀆰 １　 特定位点决定药物代谢速率　 氘代丁苯那嗪是丁苯那
特定位点的氢原子替换为氘原子（ 即氘代化） （ 图 １） 可能延
嗪的氘代衍生物，用于治疗亨廷顿舞蹈病。 氘代丁苯那嗪是
长药物代谢半衰期之后，氘代化开始应用于药物代谢和毒理
将丁苯那嗪的两个甲氧基上的 ６ 个氢原子氘代化，从而减缓
学研究领域 ［２］ 。
其经细胞色素 Ｐ４５０ 酶系同工酶 ２Ｄ６（ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｆａｍｉｌｙ
药物在人体内的代谢过程多经由代谢酶，如细胞色素
２ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ Ｄ ｍｅｍｂｅｒ ６，ＣＹＰ２Ｄ６） 代谢的速率，延长药物在
Ｐ４５０、单胺氧化酶和醛氧化酶等催化，转化为一系列代谢产
体内作用的时间。 氘代化后，药物的清除半衰期从 ２ ～ ８ 小
物，在此过程中原形药物的代谢位点主要发生碳⁃氢键断裂，
时延长至 ９ ～ １０ 小时 ［６， １１］ 。 在保留疗效的情况下，氘代丁苯
即处于稳定状态的碳⁃氢键吸收能量后变得活跃进而发生断
那嗪的给药剂量和给药频率均下降，且毒副作用减轻，患者
裂。 质量越大的同位素所形成的化学键拥有越低的零点振
的耐受性提高 ［１２］ 。
动能，激发至活跃状态则需要更多能量。 碳⁃氢键断裂需要
２􀆰 ２　 特定位点与毒性代谢产物有关　 抗抑郁药帕罗西汀
吸收 ３３８ ｋＪ ／ ｍｏｌ，而碳⁃氘键则需要 ３４１􀆰 ４ ｋＪ ／ ｍｏｌ，因此碳⁃氘
（ Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ） ，在体内的 ＣＹＰ２Ｄ６ 作用下可形成
键的稳定性更高 ［８⁃９］ 。 药物是由无数分子组成，当涉及药物
高活性的卡宾。 卡宾，又称碳烯，一般用 Ｒ２Ｃ 表示，指碳原
代谢途径的若干个氢原子被氘所取代时，代谢酶反应速率可
子上只有两个价键连有基团，还剩两个未成键电子的高活性
能降低 ６ ～ １０ 倍，且代谢途径也可能发生变化，代谢产物减
中间体；卡宾可与 ＣＹＰ２Ｄ６ 形成共价复合物，导致 ＣＹＰ２Ｄ６
少 ［１０］ 。 由于碳⁃氘键和碳⁃氢键的空间结构相近，氘代化后分
的活性被不可逆地抑制 ［１３］ ，增加主要经 ＣＹＰ２Ｄ６ 代谢的药
子的立体结构和空间灵活性不变，故经氘修饰的化合物可以
物在体内蓄积的风险，这种情况被称为药⁃药相互作用。 而
保留生化效能和选择性。 理论上，氘代化可能延长药物在体
帕罗西汀的双氘代化合物 ＣＴＰ⁃３４７ 难以被 ＣＹＰ２Ｄ６ 氧化，因
内的 作 用 时 间、 减 少 给 药 剂 量、 提 高 疗 效， 并 且 减 少 毒 性
此可以明显减少卡宾的形成，解除帕罗西汀与其他 ＣＹＰ２Ｄ６
反应 ［３⁃４］ 。
代谢药物间的药⁃药相互作用 ［１３］ 。
　 　 然而，在新药开发中实现氘代化决 非 易 事，存 在 诸 多
ｃ⁃Ｍｅｔ 抑制剂 ＪＮＪ３８８７７６０５ 因其醛氧化代谢产物水溶性
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差，可引起肾脏毒性反应而终止临床开发。 研究人员发现采
用氘原子取代醛氧化位点的氢原子，可以部分阻断醛氧化酶
作用 ［１４］ 。 体外研究显示氘代 ＪＮＪ３８８７７６０５ 的肾毒性代谢产
物明显减少，且药物口服后在血浆中的峰浓度（ Ｃ ｍａｘ ） 和时
间⁃曲线下 面 积 （ ＡＵＣ ） 分 别 是 ＪＮＪ３８８７７６０５ 的 １􀆰 ５６ 倍 和
１􀆰 ８８ 倍。 在荷瘤裸鼠模型中氘代 ＪＮＪ３８８７７６０５ 的体内抗肿
瘤活性也高于 ＪＮＪ３８８７７６０５。
２􀆰 ３　 特定位点与手性药物对映异构体稳定性有关　 已知多
种药物由手性分子构成，在合成时往往得到一对对映异构体
组成的消旋体。 不同对映异构体可能具有不同的药理学特
性。 例如沙利度胺，其（ Ｒ） ⁃异构体有镇静作用，而（ Ｓ） ⁃异构
体具有致畸作用。 通过消旋体拆分获得单一优选对映体可
提高药物的有效性并降低其毒副作用，是近年来手性药物开
发的趋势。 但是对映异构体间存在构型互换，单一对映体的
稳定性受构型互换速率的影响。 当手性中心含有氢原子时，
对映异构体间转换速率较快，难以得到稳定的单一优选对映
体；而利用氘取代手性中心的氢，可以稳定手性中心和优选
对映体，减少构型互换 ［１５］ 。 对于沙利度胺类似物的氘代药
物开发正是应用上述策略的典型案例。 目前，沙利度胺同类
药物 的 稳 定 氘 代 单 一 对 映 体 药 物 （ ＤＰ⁃０５３、 ＤＲＸ⁃１６４ 和
ＰＬＸＬ０６５ 等） 正在积极研发之中 ［４， １０］ 。
２􀆰 ４　 特定位点与药物分子的体外降解有关　 特定位点的
碳⁃氢键被氘代化后药物稳定性往往增强，不但可以延缓药
物体内分解，还可减慢药物体外降解过程，延长不稳定性药
物的保质期 ［５］ 。 药物化学研究显示，多巴胺氘化异构体的
分解速度比氢异构体慢 １２􀆰 ８ 倍 ［１６］ 。
Ａ：多纳非尼； Ｂ：索拉非尼
图 ２　 多纳非尼和索拉非尼的化学结构式比较
３􀆰 １􀆰 １　 作用机制　 多纳非尼既可强效抑制血管内皮生长
因 子 受 体 （ ＶＥＧＦＲ ） 和 血 小 板 衍 生 生 长 因 子 受 体
（ ＰＤＧＦＲ） 等多种受体 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性， 也 可 直 接 抑 制
多种 Ｒａｆ 激酶，并且 抑 制 下 游 的 Ｒａｆ ／ ＭＥＫ ／ ＥＲＫ 信 号 传 导
通路。 体外实验表明多纳 非 尼 能 够 直 接 抑 制 多 种 肿 瘤 细
胞的增殖，在新 生 血 管 生 成 评 价 模 型 中 也 显 示 出 极 强 的
抗新生血管生成作用。 在 多 种 人 类 肿 瘤 的 裸 小 鼠 皮 下 移
植瘤模型中，多 纳 非 尼 能 够 明 显 抑 制 肿 瘤 的 生 长 和 肿 瘤
血管生成。
多纳非尼的抗肿瘤作用机制和索拉非尼基本一致，在体
外抑制肿瘤细胞增殖活性与索拉非尼相类似（ 表 １） ［１８］
，而
在体内抗肿瘤活性上则明显优于索拉非尼（ 图 ３） 。
３　 氘代化在肿瘤药物研发中的应用
抗肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞的选择性常常有限，
因此在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织或者细胞可能造成
一定的损害；同时，抗肿瘤药物在体内可能产生大量的毒性
降解物质，引起不良反应。 通过氘代化，一方面可以降低化
合物的代谢速率、提高疗效，另一方面减少给药剂量和有害
代谢产物的产生，降低毒副反应，减少因不良反应导致的暂
停用药、剂量下调甚至终止治疗，也有助于获得更好的疗效。
因此，在抗肿瘤药物开发中，氘代技术方兴未艾，有着良好的
前景；目前处于临床试验阶段的药物较多，包括多纳非尼、杰
克替尼、氘代克唑替尼、奥卡替尼以及氘代恩杂鲁胺等。
３􀆰 １　 多纳非尼　 多纳非尼是一种新型口服多靶点多激酶抑
制剂类小分子靶向药物，是将索拉非尼分子上的一个吡啶酰
甲胺取代为吡啶酰三氘代甲胺而形成的全新的专利药物分
子（ 图 ２） ，即氘代索拉非尼。 该氘代化取代位点涉及药物的
氧化、酰胺水解、去甲基和葡糖醛酸化等多个代谢途径。
目前，在Ⅰａ ／ Ⅰｂ 期临床研究的基础上，苏州泽璟公司
已经完成了多纳非尼与标准治疗索拉非尼头对头比较一线
治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ ／
Ⅲ期关键性临床研究 （ ＺＧＤＨ３ 试验； ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ． ｇｏｖ 注册
号：ＮＣＴ０２６４５９８１） ，并取得了预期的阳性结果，主要终点总
生存期（ ＯＳ） 不但达到非劣效，而且达到优效结局 ［１７］ 。 该品
种的新药上市申请业已获得国家药品监督管理局的正式受
理，并且被纳入优先审评。
３􀆰 １􀆰 ２　 ＰＫ 特征
３􀆰 １􀆰 ２􀆰 １　 代谢途径改变　 ＰＫ 研究显示多纳非尼的代谢产
物种类以及代谢产物的比例与索拉非尼有着明显的差异。
在非临床代谢实验中，可以观察到大鼠血浆中氘代甲基羟基
化代谢产物 Ｍ３ 相对峰面积含量（ 结果等待发表） 远低于索
拉非尼文献 报 道 ［１９］ 的 在 大 鼠 血 浆 中 Ｍ３ 相 对 峰 面 积 含 量
（３􀆰 ９％ ｖｓ． １６􀆰 ８％） 。 另外，在索拉非尼文献 ［１９］ 中，酰胺键水
解代谢产物 Ｍ６ 是索拉非尼在人的粪便和尿液中的主要代
谢产物，占到给药剂量的 １９􀆰 １％；另有文献报道该代谢产物
Ｍ６ 在体内进一步葡萄糖醛酸化的产物会损害肠细胞并引起
腹泻 ［２０］ 。 而在多纳非尼 １４ Ｃ 物质平衡与生物转化Ⅰ期试验
中，未在人的粪便和尿液样本中检测到 Ｍ６，且多纳非尼和主
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要代谢产物 Ｍ２ 的葡萄糖醛酸结合物 Ｍ７ 和 Ｍ８ 的比例也低 ３􀆰 １􀆰 ２􀆰 ２　 人体稳态血药峰浓度和血浆暴露提高　 在晚期恶

［１９］
于索拉非尼文献报道 的数值，这些代谢途径或代谢产物 性实体瘤患者的剂量递增、安全性和耐受性Ⅰ期临床研究
比例的改变可能是多纳非尼药物安全性改善的原因之一。 中，多纳非尼的 ０􀆰 ２ ｇ ｐｏ ｂｉｄ（ 每日两次） 给药组达到稳态后
表 １　 多纳非尼对人肿瘤细胞的体外增殖抑制作用 ［１８］
的 Ｃ ｍａｘ 和 ＡＵＣ 略高于文献中索拉非尼 ０􀆰 ４ ｇ ｐｏ ｂｉｄ 在中国和
ＩＣ５０（ μｍｏｌ ／ Ｌ， ｍｅａｎ±ＳＤ） 日本人群中的暴露量 ［１８］ （ 表 ２） 。 在 ＺＧＤＨ３ 试验中，多纳非
细胞名称
多纳非尼 索拉非尼 尼 ０􀆰 ２ ｇ ｐｏ ｂｉｄ 连续给药后稳态 Ｃｍａｘ 和 ＡＵＣ 也均高于对照
７８６⁃Ｏ １１􀆰 ２±１􀆰 ８ １１􀆰 ７±０􀆰 ６ 组索拉非尼 ０􀆰 ４ ｇ ｐｏ ｂｉｄ ［２１］ 。 以上数据提示多纳非尼可以更
ＣＡＫＩ １１􀆰 ０±１􀆰 ０ ８􀆰 ６±１􀆰 １ 低的剂量 达 到 较 高 的 血 浆 药 物 暴 露， 从 而 可 能 带 来 更 佳
ＨＣＴ⁃１１６ １３􀆰 ７±０􀆰 ６ １１􀆰 ７±２􀆰 １ 疗效。
ＨＴ⁃２９ １８􀆰 ３±３􀆰 ２ １８􀆰 ７±３􀆰 １ ３􀆰 １􀆰 ３　 临床有效性和安全性　 在 ＺＧＤＨ３ 试验中，６６８ 例晚期
ＭＣＦ⁃７ １９􀆰 ３±１􀆰 ０ １４􀆰 ３±１􀆰 ５
ＨＣＣ 患者，按照 １ ∶１随机分组分别接受多纳非尼 ０􀆰 ２ ｇ ｂｉｄ 或
ＭＤＡ⁃ＭＢ⁃２３１ １１􀆰 ８±２􀆰 １ １１􀆰 ７±１􀆰 ２
索拉非尼 ０􀆰 ４ ｇ ｂｉｄ 口服给药。 结果显示，多纳非尼组的中位
ＭＤＡ⁃ＭＢ⁃４６８ ９􀆰 ８±１􀆰 ２ １３􀆰 ７±０􀆰 ６
ＯＳ 较索拉非尼组有显著延长（１２􀆰 １ 个月 ｖｓ． １０􀆰 ３ 个月；ＨＲ ＝
ＳＧＣ⁃７９０１ ２３􀆰 ７±１􀆰 ５ ２１􀆰 ７±３􀆰 １
ＳＭＭＣ⁃７７２１ ７􀆰 ６±１􀆰 ４ ７􀆰 ３±０􀆰 ８ ０􀆰 ８３１，９５％ ＣＩ： ０􀆰 ６９９～ ０􀆰 ９８８）。 两组不良事件（ ＡＥ） 谱相似，
Ｂｅｌ⁃７４０２ ７􀆰 ９±０􀆰 ７ ７􀆰 ７±０􀆰 ５ 均未出现预期外的药物不良反应（ ＡＤＲ）；但是相比于索拉非
Ａ３７５ ９􀆰 ４±１􀆰 ０ ８􀆰 ４±０􀆰 ３ 尼，多纳非尼显示出更好的耐受性。 在≥３ 级 ＡＥ、≥３ 级 ＡＤＲ
ＰＣ⁃３ １０􀆰 ３±２􀆰 ２ １５􀆰 ３±２􀆰 １ 和导致暂停用药及减量的 ＡＤＲ 等指标上，多纳非尼组的发生
Ｂｘｐｃ⁃３ １１􀆰 ５±２􀆰 ７ １０􀆰 ８±２􀆰 ４ 率均显著低于索拉非尼组；特别是手足皮肤反应、肝功能异常
Ａ５４９ ７􀆰 ６±０􀆰 ８ ８􀆰 ２±１􀆰 ４
和腹泻的发生率和严重程度均明显低于索拉非尼组［１７］ 。
ＷＩ３８ １４􀆰 ７±２􀆰 ５ １３􀆰 ３±１􀆰 ２
注：药物的浓度和剂量按游离碱计算

图 ３Ａ　 多纳非尼对人肝细胞癌 ＳＭＭＣ⁃７７２１ 裸小鼠移植瘤的生长抑制作用图

图 ３Ｂ　 多纳非尼对人肝细胞癌 Ｂｅｌ ７４０２ 裸小鼠移植瘤的生长抑制作用

 · １１４２· 　 临床肿瘤学杂志 ２０２０ 年 １２ 月第 ２５ 卷第 １２ 期　 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃ． ２０２０，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１２
表 ２　 多纳非尼与索拉非尼文献报道的临床 ＰＫ 参数
药物 研究代号
多纳非尼 ＴＧ１２１９ＤＴＴ ［１８］
（ 实体瘤患者）
ＺＧＤＨ３ ［２１］
（ ＨＣＣ 患者）
索拉非尼 ＺＧＤＨ３ ［２１］
（ ＨＣＣ 患者）
Ｏｒｉｅｎｔａｌ ［２２］
（ ＨＣＣ 患者）
１０８７５ ［２３］
（ 肝癌患者）
１１４９７ ［２４］ （ 实体瘤患者）
∗
注： 数值为几何均数
３􀆰 １􀆰 ４　 小结　 药效学、ＰＫ 和临床有效性、安全性数据已体
现出多纳非尼的氘代药物特性，即体外抗肿瘤活性不变，体
内抗肿瘤活性增强且安全性提高。 在 ＨＣＣ 一线治疗领域，
索拉非尼是首个上市的分子靶向药物，而多纳非尼是迄今唯
一的单药头对头比较试验中，ＯＳ 优效于索拉非尼的药物。
由于多纳非尼拥有独特的氘代药物作用机制和确切可靠的
临床试验数据，不仅可减少用药剂量，还可显著提高疗效、安
全性和耐受性，改善生活质量，为晚期 ＨＣＣ 患者带来了全新
的治疗选择。 因此，在 ２０２０ 年美国临床肿瘤学会（ ＡＳＣＯ） 年
会和中国临床肿瘤学会（ ＣＳＣＯ） 年会上遴选为大会口头报
告 ［１７］ ，引起业界的广泛关注和高度评价，并且已被 ＣＳＣＯ《 原
发性肝癌诊疗指南（ ２０２０ 版） 》 收录，作为晚期 ＨＣＣ 一线治
疗的 １Ａ 类证据和 Ｉ 级专家推荐。
３􀆰 ２　 杰克替尼　 杰克替尼是一种小分子广谱激酶抑制剂，
主要抑制非受体酪氨酸 Ｊａｎｕｓ 相关激酶 ＪＡＫ１、ＪＡＫ２ 和 ＪＡＫ３
以及Ⅲ型受体酪氨酸激酶（ ＲＴＫ ＩＩＩ） 、ＦＭＳ 样的酪氨酸激酶 ３
（ ＦＬＴ３） 和 ｃ⁃Ｋｉｔ，可阻断 ＪＡＫ 激酶 ／ 信号转导和转录激活因
子（ ＳＴＡＴ） 的 ＪＡＫ⁃ＳＴＡＴ 信号传导通路，从而改善免疫相关
的炎症作用。 目前，杰克替尼已在国内开展包括治疗骨髓纤
维化（ ＮＣＴ０３８８６４１５） 和其他多种非肿瘤适应证（ 轻中度和重
症斑秃、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和特发性肺纤维化
等） 的临床研究。
３􀆰 ３　 氘代 ＡＬＫ ／ ＲＯＳ１ 抑制剂　 间变性淋巴瘤激酶（ ＡＬＫ）
和 ｃ⁃ｒｏｓ 原癌 基 因 １ 酪 氨 酸 激 酶 （ ＲＯＳ１） 是 非 小 细 胞 肺 癌
（ ＮＳＣＬＣ） 的重要驱动基因，相关的小分子靶向抑制剂克唑
替尼、色瑞替尼和阿来替尼的上市已经为 ＡＬＫ ／ ＲＯＳ１ 阳性
ＮＳＣＬＣ 患者带来了显著的生存获益 ［２５］ 。
克唑替尼是第一代 ＡＬＫ ／ ＲＯＳ１ 抑制剂，主要用于 ＡＬＫ
阳性的局部晚期或转移性 ＮＳＣＬＣ 患者的治疗。 氘代克唑替
尼（ ＴＹ⁃９５９１） 已进入评价其安全性、耐受性、ＰＫ 和初步疗效
的Ⅰ期研究阶段，纳入人群为晚期 ＮＳＣＬＣ 中 ＥＧＦＲ 阳性突
变患者（ ＮＣＴ０４２０４４７３） 。
奥卡替尼是一种氘代化的 ＡＬＫ ／ ＲＯＳ１ 抑制剂类小分子
靶向抗肿瘤药物。 临床前和早期临床研究表明，奥卡替尼具
有成为治疗 ＡＬＫ ／ ＲＯＳ１ 阳性 ＮＳＣＬＣ 最佳药物的潜力，并被
国家药监局药审中心授予特殊审批资格。 目前，正在晚期
ＡＬＫ 阳性或 ＲＯＳ１ 阳性的 ＮＳＣＬＣ 患者中开展评估奥卡替尼
Ｃ ｍａｘ ＡＵＣ０ ～ １２ｈ ／ ｔ，ｓｓ
人种 例数 给药方式
（ μｇ ／ ｍｌ） ∗
（ ｈ∗μｇ ／ ｍｌ） ∗
中国人 ５ ０􀆰 ２ ｇ ｂｉｄ ７􀆰 ０２ ４４􀆰 ０
中国人 １６ ０􀆰 ２ ｇ ｂｉｄ ６􀆰 ０１ ４２􀆰 ４３
中国人 ４ ０􀆰 ４ ｇ ｂｉｄ ４􀆰 ２５ ３４􀆰 ４９
亚太人群 ２４ ０􀆰 ４ ｇ ｂｉｄ ４􀆰 ４４ ３５􀆰 ７
日本人 ６ ０􀆰 ４ ｇ ｂｉｄ ３􀆰 ０４ ～ ４􀆰 ６６ ２９􀆰 ４５ ～ ３３􀆰 ４７
日本人 ６ ０􀆰 ４ ｇ ｂｉｄ ４􀆰 ９１ ３６􀆰 ６９
的耐受性、安全性的 Ｉ 期临床研究（ ＮＣＴ０３６０７１８８） 和在 ＡＬＫ
阳性克唑替尼治疗失败的 ＮＳＣＬＣ 患者中开展评估奥卡替尼
的安全性和有效性的Ⅱ期临床研究（ ＮＣＴ０４２１１９２２） 。
３􀆰 ４　 氘代恩杂鲁胺　 恩杂鲁胺是一种治疗前列腺癌的雄激
素受体抑制剂。 氘代恩杂鲁胺（ ＨＣ⁃１１１９） 相比恩杂鲁胺，具
有更 好 的 ＰＫ 特 征： 临 床 前 研 究 显 示， ＨＣ⁃１１１９ 在 体 内 的
ＡＵＣ 提高；在大鼠和人体中，ＨＣ⁃１１１９ 的清除率分别比非氘
代药物要低 ４９􀆰 ７％和 ７２􀆰 ９％ ［２６］ 。 ＨＣ⁃１１１９ 的两项Ⅲ期随机
对照临床研究已启动，旨在转移性去势抵抗性前列腺癌患者
中，观察和评估 ＨＣ⁃１１１９ 对比安慰剂和恩杂鲁胺的有效性与
安全性差异（ ＮＣＴ０３８５１６４０ 和 ＮＣＴ０３８５０７９５） 。
４　 结语和展望
综上所述，氘代药物技术通过稳定的碳⁃氘键，改善药物
分子在体内的 ＰＫ 特性，已被证实可以降低药物代谢速率、
延长半衰期及降低毒性等。 相比于非氘代药物，氘代药物具
备疗效可能更优、药代性质更佳、给药频率和 ／ 或剂量降低以
及不良反应发生率更低等多种优势，新近有关研发进步显
著，业已引起医药界的广泛关注。
随着氘代丁苯那嗪的上市，更加激励医药学家对于氘代
药物领域的积极探索。 目前已有多种氘代药物进入临床研
究阶段，其中一部分已经进入Ⅲ期确证性临床试验阶段。 在
抗肿瘤药物研发领域，氘代化作为一种逐渐成熟的药物研发
思路，越来越受到业界的重视，可能具有广阔前景。 多纳非
尼作为此类药物的代表，其更佳的有效性和安全性已在关键
性Ⅲ期注册临床研究中得以验证，有望成为全球第一个获批
的抗肿瘤氘代药物。
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收稿日期：２０２０－０９－２４；　 修回日期：２０２０－１１－２１