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第 37 卷 第 7 期 2021 年 4 月( 总第 333 期)

经口吸入制剂仿制药的药代动力学研究一般考虑
Considerations about pharmacokinetic study of orally inhaled generic drug products

李 栋，周 誉，张学辉， 摘要: 适用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的经口 吸 入 制 剂

哈莉莉，傅丽霞，任曼茹， ( OIDPs) 药代动力学( PK) 行为较复杂，其药物大部分沉积于口腔、鼻咽部、大气

杨进波 道等，仅有少部分药物递送至肺部，沉积的药物可经大气道吸收、吞咽至胃肠道
吸收进入体循环，因此与全身作用的药物相比，仅通过 PK 研究较难评价 OIDPs
仿制药与参比制剂的生物等效性。近年来，虽然国内 OIDPs 仿制药申报量逐年
增多，但由于国际上不同监管机构对 OIDPs 仿制药的 PK 研究技术要求存在差
( 国家 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心，北 京
100022) 异，企业在 PK 研究设计等方面存在一定的困惑。本文旨在结合笔者审评工作
中的经验，对 OIDPs 仿制药 PK 研究的技术要求汇总整理，并初步讨论对其 PK
研究关键技术要求的考量，供 OIDPs 企业和研究者参考和讨论。
LI Dong，ZHOU Yu， 关键词: 经口吸入制剂; 药代动力学; 生物等效性; 哮喘; 慢性阻塞性肺疾病
ZHANG Xue － hui，HA Li － li， DOI: 10. 13699 / j. cnki. 1001 － 6821. 2021. 07. 036

FU Li － xia，ＲEN Man － ru， 中图分类号: Ｒ95 文献标志码: C

文章编号: 1001 － 6821( 2021) 07 － 0934 － 03
YANG Jin － bo

Abstract: Orally inhaled drug products ( OIDPs) ，which are used for
treating asthma and chronic obstructive pulmonary disease， are
( Center for Drug Evaluation，National
characterized with complicated pharmacokinetics ( PK ) . Most of its
Medical Products Administration，Beijing
active pharmaceutical ingredients are deposited in oral cavity，
100022，China)
nasopharynx，large airflow track，and so on，while only a few ingredients
are delivered to the lung. Deposited ingredients could be absorbed into
systemic circulation through swallowing down to gastrointestinal tract and
the large airflow track. Therefore，compared to drugs that have systemic
effects，it is difficult to evaluate the bioequivalence between OIDPs
generic products and reference products only through PK study. In recent
years，although domestic OIDPs generic products application is increasing
year by year，confusion still exists as regulatory guidelines of international
regulatory agencies on PK study have some variations. This article
summarizes the PK study technical requirements of OIDPs generic
products that the authors have reviewed. Several considerations and
suggestions on the assessment are proposed， for the discussion of
收稿日期: 2021 － 01 － 18 pharmaceutical enterprises and researchers.
定稿日期: 2021 － 02 － 25 Key words: orally inhaled drug products; pharmacokinetics;
基金项目: 国家“十三五”重大新药创新课题基
bioequivalence; asthma; chronic obstructive pulmonary disease
金 资 助 项 目 ( 2017ZX09101001;
2017ZX09101001 － 002)
作者简介: 李栋( 1989 － ) ，男，主管药师，主要从 药代动力学 ( pharmacokinetics，PK) 研究，指研究药物在人体内
事临床药理学技术审评工作
的吸收、分布、代谢及排泄过程的规律，峰浓度 ( peak concentration，
通信作者: 杨进波，主任药师
Tel: ( 010) 85243210 C max ) 、达峰时间( peak time，t max ) 和血药浓度 － 时间曲线下面积( area
E － mail: yangjb@ cde. org. cn under the cure，AUC) 等 PK 参数反映药物在人体内的吸收速率和程
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Vol. 37 No. 7 April 2021( Serial No. 333)

度。大多数药物以 C max 、t max 和 AUC 等 PK 参数为终点 requirements for clinical documentation for orally inhaled
评价指标的人体生物等效性研究，着重比较受试制剂 products including the requirements for demonstration of
与参比制剂中药物释放并被吸收进入循环系统的速 therapeutic equivalence between two inhaled products for
度和程度，以此评价两制剂的安全性和有效性，证明 use in the treatment of asthma and chronic obstructive
［1］
其生物等效性 。 pulmonary disease in adults and for use in the treatment
与全身作用的药物相比，适用于治疗哮喘、慢性 of asthma in children and adolescents 》，阐 明 了 2 种
阻塞性肺疾病 ( chronic obstructive pulmonary disease， OIDPs 在治疗成人、儿童和青少年哮喘和 COPD 中治
COPD ) 等 的 经 口 吸 入 制 剂 ( orally inhaled drug 疗等效性的临床相关要求。EMA 认为 PK 研究的主
products，OIDPs) PK 行为较复杂。此类制剂首先局部 要目的是: ①评价药物的系统安全性; ②评价药物的
作用于肺部，而后通过大气道、肺部吸收进入系统循 肺部沉积。在研究设计方面，EMA 认为应在预期患者
环，大部分药物会沉积于口腔、鼻咽部等，经吞咽至胃 人群中进行系统安全性研究，肺部沉积研究应排除胃
肠道吸收进入系统循环，系统 PK 和局部递药等效性 肠道等对药物的吸收，例如采用炭阻断的方法。EMA
之间 关 系 复 杂。 因 此，仅 通 过 PK 研 究 较 难 评 价 推 荐 采 用 单 剂 量 研 究，如 受 试 制 剂 与 参 比 制 剂 的
OIDPs 仿制药与参比制剂的生物等效性［2 － 4］。 C max 、AUC 和 t max 几 何 均 值 比 值 的 90% 置 信 区 间 在
美国食品药品监督管理局 ( U. S. Food and Drug 80% ～ 125% 内，则认为两制剂生物等效。 对于窄治
Administration，FDA ) 、欧 洲 药 品 管 理 局 ( European 疗窗药物，生物等效性的限度范围应更严格; 对于高
Medicines Agency， EMA ) 、国 家 药 品 监 督 管 理 局 变异药 物，C max 的 生 物 等 效 性 限 度 范 围 可 放 宽 至
( National Medical Products Administration，NMPA) 等 75% ～ 133% ［6］。
监管机构对 OIDPs 仿制药生物等效性研究中 PK 研究 3 NMPA 对 OIDPs 仿制药 PK 研究的技术要求
的技术要求不尽相同，制药 企 业 对 OIDPs 仿 制 药 的 2020 － 12 － 16 NMPA 药品审评中心发布《经口吸
PK 研究存在一定的困惑。 本文旨在结合笔者审评工 入制剂仿制药生物等效性研究指导原则 》，为 OIDPs
作中的经验，对 OIDPs 仿制药 PK 研究的技术要求汇 仿制药的研发提供了明确的技术指导。 该指导原则
总整理，并初步讨论对其 PK 研究技术要求的考量，供 中 PK 研究的目的是为了评价 OIDPs 的系统安全性。
OIDPs 企业和研究者参考和讨论。 研究一般采用随机、单次给药、交叉设计的健康受试
1 FDA 对 OIDPs 仿制药 PK 研究的技术要求 者体内空腹研究。给药剂量方面，一般应充分考虑分
FDA 的 OIDPs 仿制药生物等效性研究相关指导 析方法的敏感性，结合参比制剂说明书规定的用法用
原则主要是其针对特定产品的生物等效性研究草案。 量范围、足以表征 PK 特性和现有检测技术等方面，选
草案中的 PK 研究主要目的是比较受试制剂与参比制 择最小吸入量。NMPA 同样重视 OIDPs 给药过程中
剂的系统暴露量，对系统安全性进行评价。 研究一般 的质量控制，建议临床试验过程中应根据研究药物的
采用空腹、单剂量、两交叉试验设计，选择健康受试者 特点制定标准的操作规程，同时应对受试者进行培
开展研究，给药剂量一般应选择在敏感的分析方法下 训。在生物等效性方面，通常为 血 浆 中 原 型 药 物 的
足以表征 PK 特征的最小吸入量。 在开展 PK 研究过 C max 、AUC0 － t 、AUC0 － ∞ 几何均值比值的 90% 置信区间
程中，为保证受试者对 OIDPs 吸入操作的一致性和稳 ［3］
在 80% ～ 125% 内 。
定性，降低受试者吸入操作带来的误差，FDA 建议对 4 讨论
受试者进行培训，确保相对一致的吸气流速和吸气时 目前，哮喘、COPD 等呼吸系统疾病患者群体数量
长。另外，对 于 含 有 吸 入 性 糖 皮 质 激 素 ( inhaled 庞大，适用于治疗哮喘、COPD 等的 OIDPs 市场潜力巨
corticosteroid，ICS) 的 OIDPs，FDA 还建议受试者吸入 大，国内企业已纷纷布局，OIDPs 仿制药申报量快速增
药物后进行漱口，不要吞咽，以减少药物在口咽部的 加。为进一步提升仿制药质量，引导行业对 OIDPs 的
沉积及后续的吞咽量。 对于存在多个规格的 OIDPs， 科学、有序的研究，NMPA 药品审评中心发布了《经口
FDA 建议所有规格均进行 PK 研究。生物等效性评价 吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则 》，明确了
方面，通常为血浆中原型药物的 C max 、AUC 几何均值 OIDPs 仿制药生物等效性技术要求。
［5］
比值的 90% 置信区间在 80% ～ 125% 内 。 FDA、EMA 和 NMPA 等监管机构要求开展的 PK
2 EMA 对 OIDPs 仿制药 PK 研究的技术要求 研究主要是为了确保受试制剂的安全性，这一观点在
EMA 于 2009 年 发 布 《 Guideline on the 各监管机构的技术要求中是一致的。然而，EMA 指导
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原则还指出，开展 PK 研究以评价系统安全性的同时，
还应开展炭阻断 PK 研究以评价药物在肺部的沉积情
况，即评价有效性。EMA 认为，排除胃肠道对药物活
性成分的吸收，进行肺部沉积的 PK 研究 ( 即炭阻断
［6］
PK 研究) 可充分评价治疗有效性 。炭阻断 PK 研究
一般在吸入 OIDPs 前后不同时间段服用活性炭，阻断
胃肠道等对药物的吸收，从而认为所检测到的系统药
物暴露量仅来自于呼吸道、肺 部 药 物 沉 积 等
而，由于 OIDPs 的局部递药与系统 PK 之间关系尚不
十分明确，炭阻断 PK 研究作为评价两制剂间有效性
一致的替代方法，其是否足够有效、准确地评价 OIDPs
仿制药与参比制剂间的有效性一致尚需进一步研究
与讨论。另外，EMA 还提到可采用影像学研究来证明
肺部沉积等效，但影像学研究变异较大，目前笔者尚
未调研到影像学研究作为关键性研究以支持 OIDPs
仿制药上市。 因此，国内发布的指 导 原 则 建 议 开 展
PK 研究评价制剂间的系统安全性。
在选择给药剂量方面，国内指导原则指出应满足
敏感的分析方法、在参比制剂说明书规定的用法用量
范围内、足以表征 PK 特性、现有技术可检测等多个条
件，笔者在审评过程中发现，部分 OIDPs 参比制剂说
明书中的单次推荐用量仅 1 吸，虽 LC － MS / MS 足够
敏感至“pg 级 ”，但却较难合理的表征药物的 PK 特
性。笔者认为，用于 PK 研究的剂量通常根据最小吸
入次数而定，但同时应考虑检测灵敏度，若在参比制
剂规定剂量下较难检测血药浓度，具有充分安全性证
据的多剂次给药可能会被认为是合理的。对于“在参
比制剂说明书规定的用法用量范围内 ”的理解，既应
考虑参比制剂的单次用量，也可结合安全剂量，若选
择的给药剂量未超出参比制剂的单次安全剂量，同样
可视为在参比制剂说明书规定的用法用量范围内。
因此，调整上述案例中给药剂量至 2 吸，可能是一种
合理可行的优化方式之一。
在受试者选择方面，国内和 FDA 指导原则均建
议选择健康受试者，而 EMA 则认为应选择预期患者
人群。PK 研究仅考察系统安全性，而非以疗效验证
为目的，且健康人群较患者人群更敏感，变异性通常
较低，因此通常建议选择健康受试者人群。 同样，在
PK 研究中仅需一般健康人群即可，通常无需在成人、
青少年、儿童等人群分别开展 PK 研究。 考虑到受试
者吸入操作不一致可能带来的误差，国内和 FDA 指
导原则均提出应对受试者进行培训，且 FDA 还指出
在吸入含有 ICS 的 OIDPs 后应进行漱口等操作。 国
内指导原则未对漱口等操作进行明确要求，申请人应
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根据研究药物的特点，与研究者共同讨论并制定相关
的标准操作规程等，对研究进行质量控制。
FDA 指导原则指出，
OIDPs 的所有规格均应进行 PK
研究， 国内的指导原则未明确给予建议。笔者认为，
OIDPs 配备特殊的给药装置，此类药械合一的特殊制剂
一般较难豁免其他规格的 PK 研究， 多个规格均开展 PK
研究会更快地推进 OIDPs 仿制药的研发和上市。
［2］
。然 OIDPs 是药物、剂型和装置的结合体，属于复杂仿
制药，证明其与参比制剂的一致性面临着较大的技术
要求和挑战。PK 研究是 OIDPs 仿制药生物等效性研
究中重要的一环，选择合适的研究方案和策略至关重
要。如申请人在研究中遇到困惑，或选择了不同于指
导原则所建议的评价方法，可事先与监管机构沟通，
更好更快地推动 OIDPs 仿制药的研发和上市。
本文的 OIDPs 主要指用于治疗哮喘、COPD 等呼
吸系统疾病，全身暴露的经口吸入用抗生素和其他药
物等不在讨论范围内。随着研究技术的不断发展，相
关评价理念和方法不排除会发生调整和变化，本文给
出的建议只是笔者个人基于当前科学认知和既往审
评情况进行的阶段性总结，供业界参考和讨论。
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ucts － oip － including － requirements － demonstration.
( 本文编辑 孟海峰)