Chinese Journal of New Drugs 2011，

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·重大新药创制专项巡礼·

微环境 pH 调控技术在固体分散体中的应用
1，
2 3 1
白雪茜 ，杨长青 ，杨美燕
（ 1 军事医学科学院毒物药物研究所 ，北京 100850； 2 延边大学药学院，延吉 133000；
3 中国药科大学临床药学研究室，南京 210009）

［摘要］ 微环境 pH（ pH M ） 调控技术是指利用 pH M 调节剂对药物粒子周围饱和溶液的 pH 进行调控的

技术。该技术在固体分散体中有两方面的应用 ： 一方面通过调节 pH M 提高弱酸或弱碱性药物溶解度； 另一
方面通过介导与药物分子间的相互作用促进药物形成无定形态 ，抑制药物重结晶，增加固体分散体稳定性。
两种机制共同作用显著提高了难溶性药物的溶出与溶解 。 文中对 pH M 调控技术在固体分散体中的应用最
新研究进展进行综述，以期为固体分散体研究起到一定的借鉴和指导作用 。
［关键词］ pH 调节剂； 固体分散体； 微环境； 分子间相互作用
［中图分类号］ R944. 9 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2011） 20 － 1957 － 05

Application of microenvironmental pH modified technology in solid dispersions

BAI Xue-qian1，2 ，YANG Chang-qing3 ，YANG Mei-yan1
（ 1 Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China；
2 Pharmaceutical College，Yanbian University，Yanji 133000，China； 3 Department of Clinical Pharmacology，
China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）

［Abstract］ The microenvironmental pH （ pH M ） is the pH of saturated solution in the immediate vicinity of

the drug particles． When applied in solid dispersion technology，the pH M modified technology could enhance the
dissolution of weakly acidic or weakly basic drugs． It could also promote the amorphous formation of drugs，accord-
ingly inhibit the recrystallization by mediating the molecular interaction between drugs and pH modifiers，and in-
crease the solubility． The two mechanisms of the pH M modified technology could enhance the dissolution of poorly
water-soluble drugs． According to related publications，recent advances of pH M modified and determined technology
in solid dispersions were reviewed in order to providing some guidance to the study of solid dispersions．
［Key words］ pH modifiers； solid dispersions； microenvironment； molecular interactions

在新药研发过程中，至少有 40% 以上的候选药 低甚至不溶，改善或提高药物的溶解度已成为限制

［1］
物以及 60% 以上的新化学实体在水中的溶解度很 新药研发的瓶颈环节之一 。 对于难溶性药物口
服固体制剂而言，药物的润湿、溶解、溶出和吸收等

［基金项目］ 国家科技重大专项———综合性新药研究开发技术大平
过程均与其分散状态密切相关。 因此，将药物以分
台资助项目（ 2009ZX09301-002） ； 重大新药创制科技重大专项———军 子、微晶或无定形态分散在亲水性载体材料中 ，即固
队特需药品保密专项（ 2008ZXJ09010-001） 体分散体（ solid dispersion，SD） 技术，可以减小药物
［作者简介］ 白雪茜，女，硕士研究生，主要从事药物新剂型与新技 粒径、提高润湿性能，是目前常用的提高药物溶出速
术研究。联系电话： （ 010） 66931638，E-mail： bxq0704@ 163． com。 ［2］
率和溶解度的方法 。 然而，难溶性药物由于其分
［通讯作者］ 杨美燕，女，助理研究员，主要从事新型药物递送系统
研究。联系电话： （ 010） 66931638，E-mail： ymyzi@ 163． com。
子结构和理化性质上的差异，与亲水性载体材料往

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往存在一定的相容性问题，容易产生 “老化 ”现象，
导致药物粒子发生重新聚集和结晶，从而影响药物
［2 － 3］
的吸收和生物利用度 。 定的方法，Serajuddin 等
大多数难溶性药物呈弱酸性或弱碱性，其溶解
度具有 pH 依赖性。 因此，口服后容易受到人体胃
肠道不同部位消化液酸碱性的影响，导致吸收不充
［4］
分，进而影响生物利用度
依赖性释放，目前在口服缓控释固体制剂研究领域
出现了一种新型微环境 pH 调控 （ pH M modulation）
［5 － 6］
技术 。微环境 pH （ microenvironment pH，pH M ）
是指固体制剂释药过程中内部药物粒子周围饱和溶
液的 pH。pH M 调控技术是指通过在处方中加入一
定量的 pH M 调节剂（ 有机酸或碱化剂 ） 对 pH M 进行
调控，使 药 物 按 预 设 模 式 释 放，而 和 环 境 pH 无
［7］
关 ，是一种增加药物溶解度实用和有效的技术手
［5 － 9］
段 。韩国学者 Tran 等 ［10］首次将 pH M 调控技
术引入了固体分散体的成型工艺研究中，将二者有
机结合，既实现了药物非 pH 依赖性释放，又能保持
药物高度分散、抑制药物结晶析出，在药物增溶和促
［8 － 9，
11］
进溶出 方 面 显 示 出 了 独 特 的 优 势 。本 文 对
pH M 调控技术在固体分散体系统中的调节机制 、影
响因素和测定方法等方面的最新进展进行综述 。
1 pH M 调节剂的作用机制
难溶性药物的溶出速度主要受扩散过程控制，
溶 出 速 度 与 药 物 溶 解 度 之 间 的 关 系 可 用 Noyes-
Whitney 方程表示： dC / dt = KS（ C S － C） ，式中： dC / dt
是溶出速度，K 是 扩 散 系 数，S 是 药 物 粒 子 的 表 面
积，C S 是药物在溶出介质中的饱和溶解度，C 是溶
出介质中药物的浓度。弱酸性或弱碱性药物的溶解
度呈 pH 依赖性，所以 C S 受到环境 pH 的影响，进而
影响溶出速度。随着研究的进一步深入，有报道称
C S 值定 义 为 扩 散 层 内 微 环 境 药 物 溶 解 度 更 为 精
确
［12 － 13］
。因此，通过调节 pH M 可以调节药物的溶
解度和 溶 出 速 度。 更 重 要 的 是，固 体 分 散 体 中 的
pH M 调节剂可与药物官能团间产生相互作用，将药
物结晶转变为无定形状态，从而抑制药物结晶，减少
老化现象，有利于固体分散体保持稳定
2 pH M 的测定方法
pH M 是选择 合 适 的 pH M 调 节 剂 的 重 要 依 据，
pH M 的测定是 pH M 调 控 技 术 的 难 点 和 关 键 之 处。
在某种程度上，pH M 测定技术限制了 pH M 调控技术
的发展。一种方便、准确的测定技术是评价 pH M 的
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根本保证。
早期 pH M 测定一般采用对样品处理后间接测
［12］
使用浆体法测量固体制
剂表面 pH（ 相当于其饱和溶液的 pH） 。 将固体制
剂制成浓缩的混悬液，使用 pH 计直接测量。 因为
该方法简单可靠，之后在许多 pH M 研究中被应用，
。 为了实现药物非 pH 但其局 限 性 是 只 能 反 映 固 体 表 面 的 pH。Doherty
等
［14］
对溶出设备进行改造，将 SD 粉末压制成型，并
配有微型 pH 电极，可测定在溶出过程中溶解的 SD
表面的 pH，因为所使用的仪器设备较为复杂一直未
被推广使用。
随着近代物理学的发展，许多新技术也应用到
pH M 测定中来。 有研究报道［15 － 17］，根据 pH 指示剂
的特点，通过光学显微镜观察药物释放期间指示剂
［18］
在片剂内部颜色变化评价 pH M 。Siepe 等 报道了
利用电子顺磁共振成像技术，在骨架片内加入 pH
灵敏自旋标记物来评价内部 pH M 的方法。 上述两
［19］
种方法只能对 pH M 进行定性，Cope 等 尝试用激
光扫描聚焦显微镜法对 pH 在速释微丸和微球体内
部的分布情况进行定量。 初步研究结果显示，采用
激光扫描聚焦显微镜法只实现了半定量，由于荧光
基团只在绿光范围内发光，因此在 pH 较低时无法
［20 － 21］
获得荧光素浓度 。
目前比较 常 用 的 方 法 是 直 接 测 定 pH M 方 法。
Tatavarti 等［22］使用微型 pH 玻璃电极针直接测定骨
架片内部 pH M 。电极针可插入制剂内部任何位置直
接进行测量，但其缺点是位置难以控制，易造成凝胶
层的损坏。因此，有研究者进行了改进，采用冷冻后
［7］
直接测定的方法 ，该方法是在特定的时间将待测
的固体制剂（ 片剂和胶囊 ） 从溶出介质中取出，立即
冷冻，使用表面 pH 电极测定其 pH M 。 所采用的 pH
计与传统的 pH 计不同，不仅可以直接测定固体表
面的 pH，而且可以测定固体制剂边缘、内部和中心
等任何部位的 pH。具体方法如下： 将固体剂型根据
长度，取不同的比例 （ d / do） 切片 （ 如图 1） ，以时间
［9 － 11］
。 为函数 描 绘 不 同 d / do 的 pH M 曲 线，以 此 来 评 价
pH M 调节剂对固体制剂内部 pH M 的影响。do 是从
边缘到中心的距离，如 d / do 可表示为 0，1 /3，2 /3，
1。d / do = 1 表示制剂中心，d / do = 0 表示制剂边缘，
其他分数表示片剂内部不同区段。 该方法操作简
单，并适用于干燥的固体，所以最为常见。
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3 pH M 调节剂在协同固体分散体增溶方面的应用
pH M 调节剂目前有酸化剂与碱化剂，分别通过
降低和升高 pH M ，提高弱碱性和弱酸性药物的溶出
速率。 酸化剂包括富马酸、柠檬酸、羟乙酸、苹果酸
等； 碱化剂包括氧化镁 （ MgO） 、氢氧化钠 （ NaOH） 、
氢氧化钾（ KOH） 、碳酸钠（ NaCO3 ） 、碳酸氢钠 （ NaH-
CO3 ） 、磷酸氢二钠（ Na2 HPO4 ） 、皂土、精氨酸等。
pH M 调节剂的物理性质如 pKa 和溶解度是影
响 pH M 调节的重要因素，不同 pH M 调节剂的 pKa 和
［10］
在水中的溶解度如表 1 所示 。
图1 片剂不同区段 pH M 的测定
表1 不同 pH M 调节剂的 pKa 和在水中的溶解度
酸化剂 pKa，
25 ℃ 水中溶解度 / g·mL － 1 ，
20 ℃ 碱化剂 水中溶解度 / g·mL － 1 ，
20 ℃
富马酸 3． 03； 4． 54 0． 005 氧化镁 微溶
柠檬酸 3． 13； 4． 76； 6． 39 1． 000 碳酸氢钠 0． 091
琥珀酸 4． 21； 5． 57 0． 077 碳酸氢钾 0． 357
酒石酸 2． 93； 4． 23 1． 333 二水柠檬酸钠 0． 667
苹果酸 3． 4； 5． 05 0． 500 ～ 0． 666 氢氧化钾 1． 111
抗坏血酸 4． 17； 11． 57 0． 286 氢氧化钠 1． 111

酸化剂常用来提高弱碱性药物的释放速率，电 放。如果 pH M 调节剂水溶性较好，能够迅速溶解和

［10］ ［11］
离常数 pKa 越低酸性越强 。Tran 等 以弱碱性 扩散，从而快速达到药物溶解所需的 pH M 。然而，在
药物伊拉地平为模型药、以聚乙烯吡咯烷酮为载体 整个释药过程中，理想的 pH M 调节剂不仅能够调节
制备固体分散体，处方中加入了不同的酸化剂。 体 pH M ，而且能长时间地维持目标 pH M 在一恒定范围
［7］
外溶出结果显示，富马酸和柠檬酸分别提高药物溶 内。Siepe 等 指出，富马酸 4 h 后的释放百分率为
出速率约 50% 和 15% ，羟乙酸和苹果酸则没有明显 71． 6% ，剩余的 28． 4% 在片剂中继续起到调节的作
效果。酸化剂影响药物溶出速率从高到低排列依次 用，在整个溶出过程中酸化剂与药物的释放速率几
［9］
为： 富马酸 ＞ 柠檬酸 ＞ 羟乙酸 ＞ 苹果酸。Tran 等 乎相同； 但是，柠檬酸和琥珀酸 4 h 后几乎完全释
以弱酸性药 物 替 米 沙 坦 为 模 型 药 ，首 先 以 碱 化 剂 放。相比之下，如果 pH M 调节剂溶解度较低，则能
和载体 聚 乙 二 醇 6000 （ PEG 6000 ） 制 备 固 体 分 散 在系统内大量滞留，长期维持某一 pH，从而提高难
体 ，然后又将固体分散体压制成片剂 ，分别研究了 溶性药物的溶出速率。
9 种 碱 化 剂 （ MgO，NaOH，KOH，Na2 CO3 ，NaHCO3 ， 另外，由于 pH M 调节剂一般经湿 法 制 粒 引 入
Na2 HPO4 ，K2 HPO4 ，皂土和精氨酸 ） 对片剂内部 pH M SD 中，所以剂型和 SD 制备方式也会影响其作用效
［11］
及对药物溶出速度的影响。 结果显示 MgO 能够维 果。Tran 等 研究发现，和物理混合物相比，制备
持片内碱性 pH M 长达 1 h，提高药物在 pH 6． 8 的缓 成 SD 以后，增加了分子间的相互作用，使 pH M 调节
［8］
冲液及水中的溶出度。Tran 等 以弱酸性药物醋 剂在 SD 中的释放速率明显降低。 因此，了解 pH M
氯芬酸为模型药，除了上述 9 种碱化剂以外，还选择 调节剂释放速率对研究 pH M 调节机制至关重要。
了葡甲胺 作 为 碱 化 剂，以 月 桂 酸 聚 乙 二 醇 甘 油 酯 4 pH M 调节剂在提高固体分散体稳定性 方 面 的
44 /14 为载体制备固体 分 散 体。 结 果 显 示，NaCO3 应用
增加药物在 pH 1． 2 条件下初期溶出速率最为明显， 除了调节 pH M 获得较高的溶出速率，pH M 调节
其次为 NaHCO3 、葡甲胺和 Ca2 CO3 等。 剂在改变药物微观形态中的作用也是至关重要的 。
pH M 调节剂的溶解度是影响药物释放的另一重 当固体分散体中的药物以非结晶 / 无定形态存在时，
要因素，它通过影响药物的溶解度，进而影响药物释 溶出速率较高； 但上述非晶形态属热力学不稳定体

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系，分子易自发聚集成晶核，微晶趋向生长形成结 体分散体中，不仅能够提高 SD 中难溶性药物的释

晶，即“老化 ”现象。 结晶会改变药物的溶解性质， 放，也可抑制药物结晶以提高体系稳定性 ，为弱酸或
使溶出速率降低。 抑制“老化 ”现象最简单的方法 弱碱性难溶性药物制剂的研究提供了一种新的思
［23 － 24］
是提高载体的比例 ，然而当加入的载体不再能 路。随着 pH M 调节剂对 SD 中药物释放影响机制研
使药物结晶转变为无定形结构时，过多的载体不但 究的进一步深入，以及新型 pH M 测定方法和技术的
［8］
不能起到促进的效果还可能抑制药物释放 。 出现，能够日趋完善固体分散体技术，使难溶性药物
最近研究显示，pH M 调节剂可改变药物的微观 的开发和应用前景更为广阔。
［14］
形态，抑制药物结晶。Doherty 等 报道，在 SD 中
［ 参 考 文 献 ］
加入 pH M 调节剂后，未出现明显的表面结晶。Tran
［8］ ［1］ YU DG，YANG JM，BRANFORD-WHITE C，et al． Third gen-
等 研究显示，将碱化剂加入以月桂酸聚乙二醇甘
eration solid dispersions of ferulic acid in electrospun composite
油酯 44 /14 为载体的醋氯酚酸 SD 中，形成三元 SD。
nanofibers［J］． Int J Pharm，2010，400（ 1 － 2） ： 158 － 164．
与未加碱化剂的处方相比，三元 SD 中非晶型结构
［2］ VASCONCELOS T，SARMENTO B，COSTA P． Solid disper-
增加十分明显。 在二元月桂酸聚乙二醇甘油酯 SD sions as strategy to improve oral bioavailability of poor water solu-
中，醋氯芬酸在粉末 X 射 线 衍 射 图 谱 中 特 征 峰 减 ble drugs［J］． Drug Discov Today， 12（ 23 － 24） ： 1068 － 1075．
2007，
小，说明聚合物能使药物粒子从结晶变为部分结晶 ； ［3］ HEO MY，PIAO ZZ，KIM TW，et al． Effect of solubilizing and
microemulsifying excipients in polyethylene glycol 6000 solid dis-
而在含有碱化剂的三元 SD 中，药物部分非晶型结
persion on enhanced dissolution and bioavailability of ketocon-
构得到更进一步的转化，说明碱化剂明显减少了药
［8］
azole［J］． Arch Pharm Res，2005，28（ 5） ： 604 － 611．
物结晶。Tran 等 在上述三元 SD 中加入表面活性 ［4］ BADAWY SI，HUSSAIN MA． Microenvironmental pH modula-
剂泊洛沙姆 407 制备成四元 SD，可以有效抑制三元 tion in solid dosage forms［J］． J Pharm Sci，2007，96 （ 5 ） ：
SD 中 的 粒 子 凝 结 现 象，使 药 物 溶 出 速 率 到 达 948 － 959．
100% 。而且粉末 X 射线衍射图谱显示，药物特征 ［5］ KRANZ H，WAGNER T． Effect of formulation and process varia-
bles on the release of a weakly basic drug from single unit extend-
峰全部消失，药物的部分结晶全部转化为无定形结
ed release formulations［J］． Eur J Pharm Biopharm，2006，62
构。该研究将 pH M 调节剂与聚合物联用制备四元
（ 1） ： 70 － 76．
SD，为进一步改善药物溶出提供了一种新的思路 。 ［6］ RIIS T，BAUER-BRANDL A，WAGNER T，et al． pH-inde-
药物粒子微观形态的改变还会导致官能团间氢 pendent drug release of an extremely poorly soluble weakly acidic
［8 － 9］
键和范德华力的变化 ，傅里叶变换红外光谱的 drug from multiparticulate extended release formulations［J］． Eur
［8］ J Pharm Biopharm，2007，65（ 1） ： 78 － 84．
应用使 SD 的研究进入分子水平。Tran 等 的研究
［7］ SIEPE S，LUECKEL B，KRAMER A，et al． Strategies for de-
结果显示，醋氯芬酸和 pH M 调节剂间分子的相互作
sign of hydrophilic matrix tablets with controlled microenviron-
用会对 pH M 、药物结晶度和溶出度产生影响。 在加
mental pH［J］． Int J Pharm，2006，316（ 1 － 2） ： 14 － 20．
入碱化剂的三元 SD 的光谱图中，C = O，N-H 和 O-H ［8］ TRAN TT，TRAN PH，LEE BJ． Dissolution-modulating mecha-
特征吸收消失，这意味着药物与碱化剂之间发生了 nism of alkalizers and polymers in a nanoemulsifying solid disper-
分子间相互作用，表现为药物溶出速率明显提高。 sion containing ionizable and poorly water-soluble drug［J］． Eur

基于 Bronsted 的酸碱相互作用理论，对于羧酸而言， J Pharm Biopharm，2009，72（ 1） ： 83 － 90．

［9］ TRAN PH，TRAN HT，LEE BJ． Modulation of microenviron-
O-H 峰消失意味着药物去质子化。一篇关于替米沙
［9］ mental pH and crystallinity of ionizable telmisartan using alkali-
坦的聚乙二醇固体分散体的报道 也显示，加入碱
zers in solid dispersions for controlled release［J］． J Control Re-
化剂后药物的 C = O 和 O-H 特征吸收消失，说明两 lease，2008，129（ 1） ： 59 － 65．
者之间存在氢键作用。 ［10］ TRAN PH，TRAN TT，LEE KH． Dissolution-modulating mecha-
5 结语 nism of pH modifiers in solid dispersion containing weakly acidic

固体分散技术可明显改善难溶性药物的溶出， or basic drugs with poor water solubility［J］． Expert Opin Drug
Deliv，2010，7（ 5） ： 647 － 661．
提高其生物利用度，是近年来药剂学研究中的热点。
［11］ TRAN TT，TRAN PH，CHOI HG，et al． The roles of acidifiers
虽然固体分散体研究报道很多，但成熟上市品种较 in solid dispersions and physical mixtures［J］． Int J Pharm，
少，除了工业化生产方面的原因以外 ，稳定性差是限 2010，384（ 1 － 2） ： 60 － 66．
制其发展的重要因素。 将 pH M 调控技术应用到固 （ 下转第 1965 页）

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既往文献研究发现，连续服药后药代动力学参 临床研究提供了依据。
［3 － 5］
数与第 1 次服药相比无明显变化 。 本研究表
［ 参 考 文 献 ］
明，中国 T-细胞淋巴瘤患者连续服药 28 d 后，血浆
－1 ［1］ VAN DE MERBEL NC，VAN VEEN JH，WILKENS G，et al． Vali-
中贝沙罗汀的 C max 可由 d 1 的 366． 31 ng·mL 增加
－1 dated liquid chromatographic method for the determination of bex-
到 652． 44 ng·mL ，
半衰期 t1 /2 可由服药 d 1 的 2． 56 h
arotene in human plasma［J］． J Chromatogr B，2002，775 （ 2 ） ：
增加到 3． 18 h，说明该药在受试者体内有一定的蓄 189 － 195．
积。分析产生不同结果的原因可能有以下几点： 研 ［2］ WIELING J，HENDRIKS G，TAMMINGA WJ，et al． Rational ex-
究例数少，本研究仅有 4 例患者观察了连续服药的 perimental design for bioanalytical methods validation． Illustration

代谢情况，国外文献中关于药代动力学的研究多数 using an assay method for total captopril in plasma［J］． J Chroma-

730（ 1 － 2） ： 381 － 394．
1996，
togr A，
为多个不同剂量组同时进行的研究，其中 300 mg·
［3］ MILLER VA，BENEDETTI FM，RIGAS JR，et al． Initial clinical
m － 2 剂量虽未进行单独研究和报道，但均为小样本
trial of a selective retinoid X receptor ligand，LGD1069［J］． J Clin
研究； 多次服药检测血药浓度的时间点不同 ，本研究 1997（ 15） ： 790 － 795．
Oncol，
在服药 d 28 进行血样采集，而国外研究通常在 d 15 ［4］ DUVIC M，MARTIN AG，KIM Y，et al． Phase 2 and 3 clinical trial

和 / 或 d 29 进行血样采集； 国外 I 期临床研究采用的 of oral bexarotene （ targretin capsules） for the treatment of refrac-
－2 tory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma［J］． Arch
剂量不统一，从 5 到 1 000 mg·m 均有报道，剂量范
137（ 5） ： 581 － 593．
2001，
Dermatol，
围较大，人体代谢方式在不同剂量可能存在差别 ，以
［5］ RIZVI NA，MARSHALL JL，DAHUT W，et al． A Phase I study of
及不同人种之间存在代谢差异。 LGD1069 in adults with advanced cancer［J］． Clin Cancer Res，
本研究建立的荧光液相色谱法稳定 ，重现性好， 5（ 7） ： 1658 － 1664．
1999，
在中国 CTCL 患者中初步明确了一般饮食状态下，
－2 －1 编辑： 周卓 / 接受日期： 2011 － 10 － 11
口服 300 mg·m ·d 的代谢特征，为进一步进行的

檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴

（ 上接第 1960 页） （ 1） ： 72 － 78．

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编辑： 杨青 / 接受日期： 2011 － 05 － 20

1965
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 20 期