中国生物工程杂志　Ｃｈｉ

ｎａＢｉ
ｏｔ
ｅｃｈｎｏ
ｌｏｇ
ｙ，２０１９，
３９（１）：
８２
８９

ＤＯＩ
：１０．
１３５
２３／
ｊ．ｃ
ｂ．２
０１９０
１１１

人血清白蛋白在蛋白多肽类药物
长效化中的应用 
徐　欢　周美玲　葛　琳　王志明 
（华北制药集团新药研究开发有限责任公司　石家庄　０
５００
１５）

摘要　重组蛋白 ／
多肽类药物在人体血清内半衰期较短，很大程度上限制了其临床应用。人血清
白蛋白（ＨＳ
Ａ）具有半衰期长、生物相容性好、低免疫原性等优点，是理想的药物载体。各种基于
ＨＳ
Ａ的蛋白质药物长效化技术得到了广泛的应用和发展，目前主要包括构建 ＨＳＡ融合蛋白，通过
共价化学键与 ＨＳＡ偶联，通过非共价键与 ＨＳＡ可逆性结合。总结了近年来基于白蛋白药物长效
化技术的发展，各项技术的优缺点及药物开发现状。
关键词　白蛋白融合　连接肽　化学偶联　脂肪酸修饰　白蛋白结合肽
中图分类号　Ｑ８１
６

　　重组蛋白 ／
多肽类药物相比于传统的小分子具有 合后进行重组表达。目前，白蛋白融合技术领先的公
活性高、免疫原性低、毒副作用低等优点，在临床疾病 司主要是 ＧＳ
Ｋ、Ｔｅ
ｖａ、Ｃｏ
ｇｅｎｅ
ｓｉｓ和 ＣＳ
ＬＢｅ
ｈｒｉ
ｎｇ这四家，
治疗中发挥着越来越重要的作用。传统的重组蛋白和 已经获批上市的白蛋白融合药物有两个：ＧＳ
Ｋ开发的
多肽类药物在人体血清内半衰期较短，临床使用时需 ＧＬＰ
１ＨＳＡ产品 Ｔａ
ｎｚｅ
ｕｍ （阿 必 鲁 肽）及 ＣＳＬＢｅ
ｈｒｉ
ｎｇ
要频繁 给 药，这 无 疑 增 加 了 患 者 的 经 济 负 担 和 不 便 开发的 Ｆａ
ｃｔｏ
ｒＩＸ
ＨＳＡ产品 Ｉ
ｄｅｌ
ｖｉ
ｏｎ（表 １）。人源（内源
［１］
性 。对这类药物长效化可以提高患者的顺应性，改 性）的 ＧＬＰ
１多肽在人体的半衰期极为短暂 （１．５ ～
善患者自我疾病管理，是当前蛋白质和多肽类药升级 ２． ｎ）［１０］，
１ｍｉ 只有延长其半衰期才具有成药性。阿必鲁
［２］
换代的发展趋势 。这类药物长效化的实现策略包括 肽是将 ＧＬＰ
１的第 ８位氨基酸突变（８Ｇｌ
ｙ）后串联，直
［３］
糖基化 改 造 、聚 乙 二 醇 修 饰 ［４］、人 血 清 白 蛋 白 融 接融合 在 ＨＳＡ成 熟 肽 的 Ｎ端，其 半 衰 期 可 延 长 至 ５
合 ［５］、转铁蛋白融合 ［６］、抗体 Ｆｃ片段融合 ［７］等。 天，每周给药一次即可 ［１１］。Ｉ
ｄｅｌ
ｖｉ
ｏｎ是一款白蛋白融合
　　人血清白蛋白（ＨＳＡ）是人体血浆中含量最丰富的 型凝血因子 Ｉ
Ｘ，将重组 ＦＩ
Ｘ的半衰期（１７．
２ｈ）延长 ５倍
可溶性蛋白，该蛋白质由 ５
８５个氨基酸构成，分子质量 至９
２ｈ，给药频率可达到一周一次，可控后可达到每两
约为 ６
６．５ｋＤａ
。ＨＳＡ在人体内的半衰期约为 １９天，具 周给药一次 ［１２］。此外，亦有多个白蛋白融合药物进入
有安全无毒、生物相容性好、低免疫原性等优点，是理 临床研究阶段（表 ２）。
想的药物载体 ［８］。各种基于 ＨＳＡ的药物长效化技术得 　　ＨＳＡ融合的优点是从基因水平将白蛋白与目标蛋
到了广泛的应用和发展 ［９］，目前主要包括构建 ＨＳ
Ａ融 白质 ／
多肽连接在一起，不需要额外的化学修饰，纯化、
合蛋白、通过共价化学键与 ＨＳＡ偶联、通过非共价键与 制备过程简单，质量控制也相对容易。但是 ＨＳＡ融合
ＨＳ
Ａ可逆性结合，具体如下所述。 的瓶颈问题是可能会影响目的蛋白质的正确折叠 ［２２］，
ＨＳＡ的空 间 位 阻 也 会 干 扰 效 应 分 子 发 挥 生 物 学 活
１　ＨＳＡ与蛋白质 ／
多肽药物的融合
性 ［２３］，因此需要设 计 优 化 ＨＳＡ与 效 应 分 子 的 连 接 形
　　ＨＳＡ融合技术将 ＨＳＡ与目标蛋白质 ／
多肽药物融 式。ＨＳＡ融合蛋白的 优 化 设 计 主 要 包 括 效 应 分 子 与
收稿日期：
２０１８
０８
１７　　修回日期：
２０１８
１０
０７ ＨＳＡ的融合方向和连接肽的选择。
 国家重大新药创制专项 （２ ０１
７ＺＸ０９３０
３００８）资助项目
通讯作者，电子信箱：ｗｚ
ｍ３９９４＠１６３．ｃｏ
ｍ
２０１
９，３
９（１） 徐　欢 等：人血清白蛋白在蛋白多肽类药物长效化中的应用 ８３

表 １　已上市的白蛋白融合药物
Ｔａ
ｂｌｅ１　Ｍａ
ｒｋｅ
ｔｅｄａ
ｌｂｕｍｉ
ｎｆｕｓ
ｉｏｎｐｒ
ｏｔｅ
ｉｎｓ

半衰期的延长 生物活性变化
商品名 药物分子 适应证 企业 ＦＤＡ批准日期
（融合后 ／
融合前） （ＥＣ５０比值）

Ｉ
ｄｅｌ
ｖｉ
ｏｎ ｒ
ＩＸ
ＦＰ ５．
３５ １／
２ Ｂ型血友病 ＣＳＬＢｅ
ｈｒｉ
ｎｇ 　　２
０１６年

Ｔａ
ｎｚｅ
ｕｍ ＧＬＰ
１／ＨＳＡ ２２
４０ １／
１００ 糖尿病 ＧＳＫ 　　２０１４年

表 ２　在临床阶段的白蛋白融合药物
Ｔａ
ｂｌｅ２　Ａｌ
ｂｕｍｉ
ｎｆｕｓ
ｉｏｎｐｒ
ｏｔｅ
ｉｎｓｉ
ｎｃｌ
ｉｎｉ
ｃａｌｄｅ
ｖｅｌ
ｏｐｍｅ
ｎｔ

半衰期的延长
代号 药物分子 企业 适应证 阶段 参考文献
（融合后 ／
融合前）

Ａｌ
ｂｕｆ
ｅｒｏ
ｎ Ｉ
ＦＮ
α２ｂ／
ＨＳＡ １
８ Ｈｕｍａ
ｎＧｅ
ｎｏｍｅ 丙型肝炎 Ｉ
ＩＩ期完成后， ［１３
１４］
Ｓｃ
ｉｅｎｃ
ｅｓ／
Ｎｏｖ
ａｒｔ
ｉｓ 放弃上市

Ｎ／
Ａ Ｉ
ＦＮ
α２ｂ／
ＨＳＡ — 中美福源生物技术 慢性乙型肝炎 Ｉ期 ［１５］

Ｎ／
Ａ Ｉ
ＦＮ
α２ａ／
ＨＳＡ １
６ 中美福源生物技术 慢性乙型肝炎 Ｉ期 ［１６］

Ｎ／
Ａ Ｉ
ＦＮ
α２ａ／
ＨＳＡ — 齐鲁制药 慢性乙型肝炎 Ｉ期 —

Ｎ／
Ａ ＦＶＩ
Ｉａ／
ＨＳＡ ３
４ ＣＳ
ＬＢｅ
ｈｒｉ
ｎｇ 止血 Ｉ期 ［１７］

Ｂａ
ｌｕｇ
ｒａｓ
ｔｉ
ｍ Ｇ
ＣＳＦ／
ＨＳＡ ２ Ｔｅ
ｖａ 中性粒细胞减少症 Ｉ
ＩＩ期完成后，放弃上市 ［１８
１９］

Ｎ／
Ａ Ｇ
ＣＳＦ／
ＨＳＡ ６ 中美福源生物技术 中性粒细胞减少症 Ｉ
Ｉ期 ［２０］

ＧＷ００
３ Ｇ
ＣＳＦ／
ＨＳＡ — 江苏泰康生物 化疗后粒细胞减少症 Ｉ期 ［２１］

１．
１　蛋白质 ／
多肽与 ＨＳＡ直接融合 ＨＳＡ融合 蛋 白
Ａｌｂｕｇ
ｒａｎｉ
ｎ的 生 活 活 性 约 为 融 合 前 的
　　早期融合蛋白的设计并没有引入连接肽概念，而 １／
１０。
因此，一些研究者们试图在 ＨＳ
Ａ和效应分子之间
是直接将两种蛋白质进行融合。例如，已经上市的阿 引入连接肽来缓解蛋 白 质 的 结 构 对 彼 此 功 能 造 成 的
必鲁肽，其药物分子结构是将两个第 ８位丙氨酸突变 影响。
为甘氨酸的 ＧＬＰ
１串联，直接融合在人血清白蛋白成 １．
２　蛋白质 ／
多肽与 ＨＳＡ通过连接肽融合
［２
４］
熟肽的 Ｎ端 。不使用连接肽，避免了临床上很可能 　　连接肽是指两个被融合的蛋白质或者结构域之间
潜在的免 疫 原 性 反 应。但 直 接 融 合 表 达 时，一 方 面， 存在的一段多肽，其长度从几个到上百个氨基酸残基
ＨＳ
Ａ和效应分子结构域的 Ｎ端或 Ｃ端首尾相连，可能 不等。目前已经有多种多肽序列被用作连接肽，并且
［２
５］
会影响其正确折叠和天然构象，导致功能受影响 ；另 在实际应用中能够成功避免不同结构域在折叠过程中
一方面，直接融合的时候，效应分子与受体的结合可能 的相互干扰。其中研究比较多的主要有三种：无规卷
在空间上受到 ＨＳＡ的屏蔽和阻碍，导致药物活性的降 曲形式存在的柔性连接肽、以螺旋形式存在的刚性连
低。例如，干扰素 α／
ＨＳＡ融 合 蛋 白
Ａｌｂｕ
ｆｅｒ
ｏｎ的 生 物 接肽和体内可断裂的连接肽 ［２６］。各种连接肽的优缺点
活性（ＥＣ５０比值）仅为融合前的 １／
８，粒细胞刺激因子 ／ 如表 ３所示。
表 ３　各种连接肽的优缺点
Ｔａ
ｂｌｅ３　Ｃｈａ
ｒａｃ
ｔｅｒ
ｉｓｔ
ｉｃｓｏ
ｆｆｕｓ
ｉｏｎｐｒ
ｏｔｅ
ｉｎｌ
ｉｎｋｅ
ｒｓ

连接肽类型 优点 缺点

没有连接肽 避免产生额外的免疫原性 对蛋白质结构干扰大，影响活性

柔性 柔性、水溶性好，可允许蛋白质一定程度的活动 缺少刚性，可能降低蛋白质表达水平或生物活性

刚性 蛋白质之间的距离可固定，更有效分离两个蛋白质 柔性差，蛋白质不可活动

可断裂 克服了空间位阻问题，生物活性高 药物释放时间很难控制，改善药代学性质受影响

８４ 中国生物工程杂志 Ｃｈｉ
ｎａＢｉ
ｏｔ
ｅｃｈｎｏ
ｌｏｇ
ｙ Ｖｏ
ｌ．３９Ｎｏ
．１２０
１９

１．
２．１　柔性连接肽　当被融合的两个结构域需要一 （ＡＵＣ）下降了 ８
２％，但其抗病毒活性提高了 ４
７％，说
定程度的自由度时常采用柔性连接肽。柔性连接肽通 明可断裂连接肽可以消除白蛋白的空间位阻效应，改
常由分子量小、柔韧性好的非极性氨基酸（如甘氨酸） 良融合蛋白质的生物活性。
［２
７］
或者极性氨基酸（如丝氨酸、苏氨酸）组成 。这种连 　　另一种方法是引入体内蛋白酶（如人凝血酶 ＴＢＮ、
接肽能够提供目标药物作用过程中所需的柔性，使各 弗林蛋白酶、凝血因子 Ｘａ
）识别的序列，在蛋白酶的作
个结 构 域 不 相 互 干 扰。 最 为 常 用 的 柔 性 连 接 肽 是 用下，天然的治疗蛋白质可以在体内被缓慢释放出来。
Ｈｕ
ｓｔｏ
ｎ等提出的“ＧＳ”连接肽：（ＧＧＧＧＳ）ｎ，通过调整 ｎ 例如，将凝血因子 Ｉ
Ｘ（ＦＩ
Ｘ）与白蛋白通过“ＧＳ”柔性连
［２
８］
的个数，可以优化该连接肽的长度 。多种蛋白质与 接肽融合后，其活性下降了 ８８％，可能是白蛋白阻碍了
ＨＳ
Ａ通过该柔性连接肽融合表达后，得到具有稳定表 ＦＩ
Ｘ与其他凝血因子相互作用。已经上市的 Ｆａ
ｃｔｏ
ｒＩＸ
达和活性的融合蛋白。此外，其他的柔性连接肽，包括 ＨＳ
Ａ产品 Ｉ
ｄｅｌ
ｖｉ
ｏｎ（ｒ
ＩＸ
ＦＰ）就利用了一个体内可断裂
［３４］
ＫＥＳＧＳＶＳ
ＳＥＱＬＡＱＦＲＳＬＤ和 ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳ
Ｔ，被 应 的连接肽来避免白蛋白的空间位置效应。Ｓ
ｃｈｕ
ｌｔｅ 在
用于有生物活性的单链抗体 ｓ
ｃＦｖ的构建 ［２９］。 ＦＩ
Ｘ和白蛋白之间引入了来自 ＦＩ
ＸＮ端激活区域的序
１．
２．２　刚性连接肽　刚性连接肽，是一类呈稳定二级 列（ＶＳＱＴＳ
ＫＬＴ↓ＲＡＥＴＶＦＰＤＶ）作为连接肽（图 １），在
结构的不易弯折的连接肽，比柔性连接肽更能有效分 ＦＩ
Ｘ的活化 过 程 中，ＦＩ
Ｘ的 激 活 区 域 和 连 接 肽 同 时 被
隔功能蛋白的功能域。最常用的一种刚性连接肽是 α ＦＶＩ
Ｉａ或 ＦＸＩ
ａ剪切，释放出 ＦＩ
Ｘａ分子。与非可裂解的
螺旋连接肽（ＥＡＡＡＫ）ｎ，其中的 Ｇｌ
ｕ
Ｌｙｓ＋形成的盐桥 连接肽表达的融合蛋白相比，其凝血活性增加了 １０～
使这种螺旋具有稳定的二级结构 ［３０］。另一种刚性连接 ３０倍。与此同时，由于连接肽仅在凝血时断裂，白蛋白
肽富含脯氨酸（ＸＰ）ｎ，其中 Ｘ可为任意氨基酸（最好是 的长效化作用得以保留，ＦＩ
Ｘ在兔子中的半衰期延长了
丙氨酸、赖氨酸、谷氨酸）。脯氨酸增加了非螺旋结构 ２．
８～３．
９倍。在食蟹猴和 Ｂ型血友病犬的实验中亦观
连接肽的刚性，能更有效分隔蛋白质功能域 ［３１］。 察到治疗水平相似的的半衰期延长 ［３５３６］。
１．
２．３　可断裂连接肽　无论是使用刚性或柔性连接
肽，白蛋白和效应分子在体内都是不可断裂的。虽然
能够延长药物的半衰期，但其潜在的缺陷包括功能域
之间的空间位阻、生物活性降低、生物分布改变。可断
裂连接肽可以在体内将功能域以合适的速率解离，从
而恢复治疗分子的活性和生物分布。可断裂连接肽的
设计结合了长效技术和控释技术的优点，尽量在药代
动力学和药效动力学之间保持平衡，非常具有挑战性。
可断裂连接肽利用了体内独有的代谢过程，在特定环 图 １　利用可断裂连接肽开发重组因子 Ｉ
Ｘ白
境下（如还原剂或蛋白酶的存在）会被剪切。 蛋白融合蛋白的先进理念
　　一种方法是利用在体内二硫键的还原过程。将二 Ｆｉ
ｇ．１　Ａｄｖ
ａｎｃ
ｅｄｃ
ｏｎｃ
ｅｐｔｆ
ｏｒｄｅ
ｖｅｌ
ｏｐｉ
ｎｇａｒ
ｅｃｏ
ｍｂｉ
ｎａｎｔ
硫键引入连接肽，其在体内被还原后断裂，从而释放出 ｆ
ａｃｔ
ｏｒＩ
Ｘ（ＦＩ
Ｘ）ａ
ｌｂｕｍｉ
ｎｆｕｓ
ｉｏｎｐｒ
ｏｔｅ
ｉｎ
［３
２］ ［３
３］
效应分子 。Ｚｈａ
ｏ等 将干扰素
α２ｂ和白蛋白引入 ｗｉ
ｔｈａｃ
ｌｅａ
ｖａｂｌ
ｅｌｉ
ｎｋｅ
ｒ（ｒ
ＩＸ
ＦＰ）
了一个二硫环肽（ＣＲＲＲＲＲＲＥＡＥＡＣ），其中的两个半胱
氨酸能形成分子内的二硫键，而两个半胱氨酸之间的 ２　ＨＳＡ与蛋白质 ／
多肽药物共价偶联
氨基酸序列对酵母分泌途径中分泌信号肽加工蛋白酶
　　除了融合表达以外，白蛋白与蛋白质 ／
多肽分子也
敏感。在蛋 白 质 表 达 过 程 中，连 接 肽 先 后 被 Ｋｅ
ｘ２及
可通过化学共价键相连形成偶联物，这是通过在蛋白
Ｋｅ
ｘ１／
Ｓｔｅ
１３剪切。因此酵母分泌表达后，环肽上两个
质／
多肽上引入能与白蛋白反应的化学连接子来实现
半胱氨酸之间的氨基酸全部被剪切，同时干扰素
α２ｂ
的。相比于融合表达，化学偶联的优点是治疗分子与
和白蛋白通过二硫键连接为 Ｉ
ＦＮ
ＳＳ
ＨＳＡ。与 Ｉ
ＦＮ
ＨＳＡ
相 比， Ｉ
ＦＮ
ＳＳ
ＨＳＡ 的 血 药 浓 度
时间曲线下面积 白蛋白的连接位点不再局限于 Ｎ端或 Ｃ端，缺点是修
饰位点不专一、工艺较复杂。Ｃｏ
ｎｊｕ
ｃｈｅ
ｍ公司利用化学
２０１
９，３
９（１） 徐　欢 等：人血清白蛋白在蛋白多肽类药物长效化中的应用 ８５

偶联白蛋白的方法开发了药物长效化平台药物亲和力
复合 物 （ＤＡＣＴＭ ）和 预 耦 合 药 物 亲 和 力 复 合 物 （ＰＣ
ＤＡＣＴＭ）［３７３８］。ＤＡＣＴＭ是一种体内 ＨＳＡ耦合技术，通
过化学反应使蛋白质 ／
多肽上偶联上连接子，连接子的
另一端含有化学反应基团（包括 Ｎ
羟基琥珀酰亚胺酯、
异氰酸酯和马来酰亚胺），能够与血液循环中 ＨＳ
ＡＣｙ
ｓ
３
４位的游离巯基发生快速特异性的反应，形成治疗分
ＤＡＣＴＭ 是一种体外 ＨＳＡ预耦合
子白蛋白复合物。ＰＣ
技术，将蛋白质 ／
多肽连接子复合物在体外与 ＨＳ
Ａ蛋白
进行 偶 联，直 接 形 成 治 疗 分 子 白 蛋 白 复 合 物。
Ｃｏ
ｎｊｕ ｍ公司 利 用 ＤＡＣＴＭ 和 ＰＣ
Ｃｈｅ ＤＡＣＴＭ 技 术 分 别 对 图 ２　Ｕｏ
ｘＨＳＡ缀合物的示意图
ＧＬＰ
１和 ｅ
ｘｅｎｄｉ
ｎ４进行改造。ｅ
ｘｅｎｄｉ
ｎ４是 ＧＬＰ
１类似 Ｆｉ
ｇ．２　Ｓｃ
ｈｅｍａ
ｔｉｃｒ
ｅｐｒ
ｅｓｅ
ｎｔａ
ｔｉｏ
ｎ
物，其半衰期很短（０． １的 ＤＡＣＴＭ衍生物
５～１ｈ）。ＧＬＰ ｏ
ｆＵｏ
ｘＨＳＡｃ
ｏｎｊ
ｕｇａ
ｔｅ
ＣＪ
Ｃ１１
３１进入血液与内源性白蛋白偶联后半衰期显著
延长，在大鼠体内达 １５～２０ｈ，在人体内达 ９～１
５天。 技术平台便是采用脂肪酸链修饰的方式延长蛋白质 ／

ｅ
ｘｅｎ
ｄｉｎ ＤＡＣＴＭ 衍 生 物 ＣＪ
４的 ＰＣ Ｃ１１３４
ＰＣ的 Ⅱ 期 临 多肽的半衰期，先后应用该平台上市的产品包括地特

床试验结果显示，其半衰期达 １周，每周一次给药即可 胰岛素、利拉鲁肽、德谷胰岛素及索玛鲁肽（表 ４），此外

有效控制体内葡萄糖水平 ［３９］。 脂肪酸修饰的长效化生长激素（Ｓｏ

ｍａｐａ
ｃｉｔ
ａｎ）正处于临

　　白蛋白化学偶联的问题是蛋白质很难实现定点修 床Ⅲ期阶段 ［４３４４］。脂肪酸链修饰技术有 ３个关键点：

饰，生成非匀质偶联物带来质量难以控制和下游工艺 脂肪酸链长度、脂肪酸链末端基团、连接子。天然胰岛

ｍ等 ［４０］利用基因密码子拓展技术实现
复杂的缺陷。Ｌｉ 素的半衰期为 ５～１５ｍｉ
ｎ，地特胰岛素是将人胰 岛 素

了尿酸氧化酶 Ｕｏ
ｘ的定点白蛋白偶联。他们将 ｐ
叠氮 Ｂ３
０位 Ｔｈｒ去除后，在 Ｂ２９位 Ｌｙ
ｓ上连接一个肉豆蔻酸

Ｌ
基 苯丙氨酸 插 入 Ｕｏ
ｘ的 两 个 预 定 位 置，将 ＨＳ
Ａ的 ４）侧链而成 ［４５］，其半衰期延长至 ５～７ｈ。德谷胰
（Ｃ１

Ｃ３４位巯基通过硫醇
马来酰亚胺反应与 ＤＢＣＯ
ＰＥＧ４ 岛素是将人胰岛素 Ｂ３
０位的 Ｔｈ
ｒ去除后，在 Ｂ２
９位 Ｌｙ
ｓ
上引入一个 １６碳脂肪二酸而成 ［４６］，其半衰期延长至
ＭＡＬ连接，得到 ＨＳ
ＡＰＥＧ４
ＤＢＣＯ。Ｕｏ
ｘ的叠氮基团通
２５ｈ。人源 ＧＬＰ
１的半衰期为 １．５～２．１ｍｉ
ｎ，利拉鲁肽
过叠氮化物
炔烃环加成反应（ＳＰＡＡＣ）与带有二苯并
是将人 ＧＬＰ
１第 ３
４位的 Ｌｙ
ｓ替换为 Ａｒ
ｇ，同时在第 ２６
环辛炔基团的 ＨＳ
ＡＰＥＧ４
ＤＢＣＯ反应，从而 得 到 了 均
位 Ｌｙ
ｓ上引入一个棕榈酸（Ｃ１６）侧链 ［４７］，其半衰期延
一、定点的 ＨＳＡ
Ｕｏｘ偶联物（图 ２）。Ｕｏ
ｘ在小鼠体内的
长至 １３ｈ。索玛鲁肽在利拉鲁肽基础上进行了系统优
半衰期为 １．
３ｈ，ＨＳＡ
Ｕｏｘ偶联物半衰期延长至 ８．
８ｈ。
化，序列上 ３４位突变为 Ａｒ
ｇ，８位 Ａｌ
ａ突变为非天然氨
３　蛋白质 ／
多肽药物与 ＨＳＡ非共价结合 基酸 Ａｉ
ｂ。修饰位点仍为 ２
６位 Ｌｙ
ｓ，引入了一个 １
８碳
二羧酸脂肪酸链 ［４８］，其半衰期延长至 ４
０ｈ。
　　将蛋白质 ／
多肽药物以非共价连接形式与白蛋白
　　与白蛋白融合相比，脂肪酸修饰的蛋白质药物涉
进行结合是另一种以白蛋白为载体的有效延长蛋白质
及更多的化学反应过程和更为复杂的分离纯化、质量
药物半衰期的手段 ［４１］，这种方法是在治疗分子上引入
控制问题，需要特别考虑以下几个方面：（１）修饰位点
一段可结合 ＨＳＡ的配体（如小肽、脂肪酸）。非共价结
的专一性，这也是脂肪酸修饰技术推广到更多蛋白质
合的优势在于配体和白蛋白结合是可逆的，避免了白
药物的瓶颈所在。赖氨酸残基是建立蛋白质与修饰化
蛋白对药物生物活性和生物分布的影响，真正达到了
学分子链接的重要官能团 ［４９］，目前脂肪酸修饰大多是
兼顾药代动力学和药效动力学。
在交联剂的作用下与蛋白质赖氨酸残基的游离氨基作
３．
１　脂肪链修饰
用实现连接的。胰岛素和 ＧＬＰ
１赖氨酸氨基少（１～２
　　ＨＳＡ上有 ５个脂肪酸结合位点，因此，若能在蛋白
个），选择性问题不大，但蛋白质多肽链中常有多个赖
质／
多肽上引入合适的脂肪酸链，进入血液循环后便可
氨酸，几种氨基活性差异很小，在进行修饰反应中，很
与 ＨＳＡ可逆性结合，实现长效化 ［４２］。诺和诺德的长效
８６ 中国生物工程杂志 Ｃｈｉ
ｎａＢｉ
ｏｔ
ｅｃｈｎｏ
ｌｏｇ
ｙ Ｖｏ
ｌ．３９Ｎｏ
．１２０
１９

表 ４　已上市的脂肪链修饰蛋白质 ／
多肽药
Ｔａ
ｂｌｅ４　Ｍａ
ｒｋｅ
ｔｅｄｐｒ
ｏｔｅ
ｉｎａ
ｎｄｐｅ
ｐｔｉ
ｄｅｄｒ
ｕｇｓｗｉ
ｔｈｍｏ
ｄｉｆ
ｉｃａ
ｔｉｏ
ｎｏｆｆ
ａｔｔ
ｙａｃ
ｉｄｓ

　名称 上市时间 半衰期 序列突变 脂肪酸侧链 连接子 修饰位点

地特胰岛素 ２
００５年 ５～７ｈ Ｂ３０位 Ｔｈｒ Ｃ１
４ — Ｂ２
９位 Ｌｙ
ｓ

利拉鲁肽 ２
００９年 １
３ｈ Ａｒ
ｇ３４ Ｃ１
６二羧酸 γ谷氨酸 Ｌｙ
ｓ２６

德谷胰岛素 ２
０１５年 ２
５ｈ Ｂ３０位 Ｔｈｒ Ｃ１
６ γ谷氨酸 Ｂ２
９位 Ｌｙ
ｓ

索玛鲁肽 ２
０１７年 ４
０ｈ Ａｉ
ｂ８，Ａｒ
ｇ３４ Ｃ１
８二羧酸 谷氨酸
２ＯＥＧ Ｌｙ
ｓ２６

难特定地修饰某一个氨基，修饰后所得的产物大多是
混合物。如何得到单一修饰位点的产物，尽可能减少
非特异性修饰位点产物是这项技术需要解决的问题。
（２）相关杂质的检测及控制，脂肪酸修饰工艺复杂，脂
肪酸及活化需要化学途径获得，合成过程会引入工艺
相关有机物杂质。以胰岛素的酰化为例，先需要固相
上合成酰化试剂，再将酰化试剂溶解于 ＤＭＦ中，逐滴
添加到 ｐＨ调节至 １１．
２的胰岛素 Ｎａ
２ＣＯ３ 水溶液中，反
ＨＰＬＣ进行后续的纯化 ［５０］。需考
应结束后再利用 ＲＰ
虑对相关工艺杂质进行追踪和分析，确保产品的纯度
和质量。
３．
２　白蛋白结合肽
　　除了脂肪酸等小分子外，一些特定序列的多肽链
（如源自链球菌蛋白 Ｇ的白蛋白结合域 ＡＢＤ）也能够
与白蛋白结合 ［５１］，亦可以通过噬菌体展示随机肽库中
筛选出白蛋白结合肽。Ｍａ
ｒｋ等 ［５２］利用噬菌体展示技
术筛选出能与白蛋白结合的一系列多肽，其核心序列
比，ＨＳ
Ａ融合技术具有诸多优点：不需要经过额外的化
学修饰步骤，可以获得更加均一的产物，工艺简单，便
于规模化制备。然而，由于 ＨＳＡ的空间位置效应，ＨＳＡ
常规融合技术在改善药物的药代动力学性质时，往往
以牺牲药效动力学性质为代价。融合蛋白不仅体外生
物学活性降低，而且由于分子量较大，生物分布发生了
根本性改变，向外周靶器官和组织的穿透能力显著降
低，影响其疗效的发挥，这也是 ＨＳＡ融合应用于蛋白
质／
多肽类药物长效化的瓶颈问题。可解离的白蛋白
融合技术提供了解决药效动力学与药代动力学之间矛
盾的 一 种 思 路。２０
１６年 上 市 的 ｒ
ＩＸ
ＦＰ是 在 ＨＳＡ与
ＦＩ
Ｘ之间添加了一个精心设计的可裂解连接肽，既使融
合对象受益于 ＨＳＡ较长的半衰期，又保留了凝血因子
的天然功能，为 ＨＳＡ融合蛋白技术带来了新的希望。
化学修饰（如脂肪酸修饰）使蛋白质药物和白蛋白可逆
结合，可以兼顾半衰期和生物学活性，但存在工艺复
杂、蛋白质修饰位点不专一等问题。今后研究中需要

为 ＤＩ
ＣＬＰＲＷＧＣＬＷ，将 该 结 合 肽 与 抗 原 结 合 片 段 Ｆａ
ｂ 进一步发展蛋白质药物定点修饰技术，得到单一修饰

段融合表达后，Ｆａ
ｂ在兔子中的半衰期提高了 ３７倍。 位点的产物，尽可能减少非特异性修饰位点产物。

Ａｂｌ
ｙｎｘ公司利用白蛋白结合肽改良了纳米抗体的半衰
参考文献
期，他们开发了三特异性抗体 ＡＴＮ
１０３（Ｏｚ
ｏｒａ
ｌｉ
ｚｕｍａ
ｂ），
［１］Ｋｏ
ｎｔｅ
ｒｍａ
ｎｎＲＥ．Ｓ
ｔｒａ
ｔｅｇ
ｉｅｓｆ
ｏｒｅ
ｘｔｅ
ｎｄｅ
ｄｓｅ
ｒｕｍｈａ
ｌｆ
ｌｉ
ｆｅｏ
ｆｐｒ
ｏｔｅ
ｉｎ
该分子由三个纳米抗体组成，两个针对 ＴＮＦａ
，另一个可
ｔ
ｈｅｒ
ａｐｅ
ｕｔｉ
ｃｓ．Ｃｕｒ
ｒＯｐ
ｉｎＢｉ
ｏｔ
ｅｃｈｎ
ｏｌ，２０
１１，２
２（６）：８６８
８７６．
以结合 ＨＳＡ以延长药物在体内的半衰期。该抗体已经
［２］Ｋｏ
ｎｔｅ
ｒｍａ
ｎｎＲＥ．Ｈａ
ｌｆ
ｌｉ
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ｘｔｅ
ｎｄｅ
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ｏｔ
ｈｅｒ
ａｐｅ
ｕｔｉ
ｃｓ．Ｅｘ
ｐｅｒ
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ｎ
Ｉ期临床试验 ［５３］。Ｇｅ
完成了类风湿关节炎的 Ｉ ｎｅｎ
ｔｅｃ
ｈ
Ｂｉ
ｏｌＴｈ
ｅｒ，２
０１６，１
６（７）：９０
３９
１５．
公司的 ａ
ｌｂｕｍｉ
ｎｂｉ
ｎｄｉ
ｎｇｆ
ｒａｇ
ｍｅｎｔ技术也是运用了以上 ［３］ Ｅｌ
ｌｉ
ｏｔ
ｔＳ， Ｌｏ
ｒｅｎｚ
ｉｎｉＴ， Ａｓ
ｈｅｒＳ， ｅ
ｔａｌ
． Ｅｎｈａ
ｎｃｅ
ｍｅｎｔｏ
ｆ
原理。例如，他们将血清白蛋白结合肽与曲妥珠单抗 ｔ
ｈｅｒ
ａｐｅ
ｕｔｉ
ｃｐｒ
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ｔ
的 Ｆａ
ｂ片段融合，使该 Ｆａ
ｂ片段与白蛋白的亲合力提高 Ｂｉ
ｏｔ
ｅｃｈｎ
ｏｌ，２０
０３，２
１（４）：４１
４４
２１．

了 １０倍，血浆清除率显著减小，在鼠和兔体内半衰期 ［４］Ｔｕ
ｒｅｃ
ｅｋＰＬ，Ｂｏ
ｓｓａ
ｒｄＭ Ｊ
，Ｓｃ
ｈｏｅ
ｔｅｎｓＦ，ｅ
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ｌｉ
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ａｌｓ
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ｔｙ
均增加 ６倍，而 结 合 抗 原 （ＨＥＲ２）的 生 物 活 性 保 持
ｉ
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ｒｍａ
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ｒｏｖ
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ｒｕｇ
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０１６，１０５（２）：
不变 ［５４］。
４
６０
４７５．

４　展　望 ［５］Ｒｏ
ｇｅｒ
ｓＢ，Ｄｏ
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ｃｏｍｂｉ
ｎａｎ
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ｌｉ
ｖｅｒ
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　　ＨＳＡ可以通过化学修饰或基因融合的方式用于蛋 ｔ
ｈｅｒ
ａｐｙ
．Ｃｕ
ｒｒＰｈ
ａｒｍＤｅ
ｓ，２０１
５，２
１（１
４）：１８
９９
１９０７．
白质 ／
多肽类药物的长效化改造。与化学修饰技术相 ［６］Ｂａ
ｉＹ，Ａｎ
ｎＤＫ，Ｓ
ｈｅｎＷ Ｃ．Ｒｅ
ｃｏｍｂｉ
ｎａｎｔｇ
ｒａｎｕｌ
ｏｃｙ
ｔｅｃ
ｏｌｏ
ｎｙ
２０１
９，３
９（１） 徐　欢 等：人血清白蛋白在蛋白多肽类药物长效化中的应用 ８７

ｓ
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ｍｕｌ
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ａ
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ｉＵＳＡ，２
００５，１
０２（２
０）：
７２９２
７２９
６． （２）：５
２５
５４５．
［７］Ｊ
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１２３７． ｂｒ
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ｅａｓ
ｔＣａ
ｎｃｅ
ｒ，２０１４，
［８］Ｋｒ
ａｔｚＦ．Ａｌ
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ｕｇｃ
ａｒｒ
ｉｅｒ
：ｄｅ
ｓｉｇ
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ｕｇ １
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１０８．
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ｕｇａ
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ｎｏｐ
ａｒｔ
ｉｃ
ｌｅｓ
． ＪＣｏ
ｎｔｒ
ｏｌＲｅ
ｌｅａ
ｓｅ， ２０
０８，１３２ ［２０］富岩，尹丽莉，顾静良，等．重组人血清白蛋白 ／
粒细胞刺激
（３）：１７１
１８３． 因子融合蛋白的药效学、药理学和毒理学研究．中国医药生
［９］Ｌａ
ｒｓｅ
ｎＭ Ｔ，Ｋｕｈ
ｌｍａ
ｎｎＭ，Ｈｖ
ａｍ Ｍ Ｌ，ｅ
ｔａｌ
．Ａｌ
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ｎｂａ
ｓｅｄ 物技术，２
０１２，７（４）：２４
１２
５６．
ｄｒ
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２０
１６，４（３）：
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４７（１７）：
４１２８
４１３
４． Ｍｅ
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ｎｏｌ
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２，７（４）：
２４１
２５６．
［１
１］Ｂａ
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ｏＬＬ，Ｈｕ
ａｎｇＱ，Ｂｒ
ｏｗｎＴＪ
，ｅｔａ
ｌ．Ａｒ
ｅｃｏ
ｍｂｉ
ｎａｎｔｈ
ｕｍａ
ｎ ［２１］姜波，孙明媛，郑维维，等．注射用重组人血清白蛋白 －人粒细
ｇ
ｌｕｃ
ａｇｏ
ｎｌ
ｉｋｅｐ
ｅｐｔ
ｉｄｅ （ＧＬＰ）
１ａ
ｌｂｕ
ｍｉｎ ｐｒ
ｏｔｅ
ｉｎ （ａ
ｌｂｕｇ
ｏｎ） 胞集落刺激因子（Ⅰ）融合蛋白在健康受试者的耐受性研究．
ｍｉ
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ｓｐｅ
ｐｔｉ
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ｃｔｉ
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ｉｏ
ｎ ｏ
ｆ ＧＬＰ
１ ｒ
ｅｃｅ
ｐｔｏ
ｒｄｅ
ｐｅｎ
ｄｅｎ
ｔ 中国临床药理学杂志，
２０１
８，３４（６）：
６６７
６８１．
ｐ
ａｔｈｗａ
ｙｓｃ
ｏｕｐｌ
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ｔｈｓ
ａｔｉ
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ｙ，ｇ
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ｎｇＷ Ｗ，ｅ
ｔａｌ
．Ｔｏ
ｌｅｒ
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ｅｏｆａｎ
ｏｖｅ
ｌ
ｇ
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ａｂｅ
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，２００
４，５３（９）：
２４９２
２５００． ｒ
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ｌｂｕｍｉ
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ｃｏｌ
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［１
２］Ｌｙ
ｓｅｎｇ
ｗｉ
ｌｌ
ｉａ
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ｎＫ Ａ．Ｃｏ
ａｇｕ
ｌａｔ
ｉｏ
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ｅｃｏ
ｍｂｉ
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）， ｓ
ｔｉ
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ｄｅｌ
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ｏｎ）：ａ Ｃｌ
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ｌ ０
１８，
３４（６）：
６６７
６８１．
ｒ
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ｅｗｏ
ｆｉｔ
ｓｕｓ
ｅｉｎｈ
ａｅｍｏ
ｐｈｉ
ｌｉ
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，２０１
７，７
７（１）：９７ ［２２］Ｚｈａ
ｏＨＬ，Ｙａ
ｏＸＱ，ＸｕｅＣ，ｅ
ｔａｌ
．Ｉｎ
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ａｓｉ
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１０６． ｓ
ｔａｂｉ
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ｒｏｎ
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３］Ｏｓ
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００８，６１（１）：７３
７７．
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０３（２）：５４０
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［１
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３７．
Ａｌ
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［１
５］ＦｕＹ，ＹｕＺＬ．Ｌｏ
ｎｇａ
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２）：４８１
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［１
６］富岩，马金玲，孙丽，等．重组人血清白蛋白 ／
干扰素 α２ａ融 ｈｅ
ｔｅｒ
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ｍａｎｓ
ｅｒｕ
ｍａｌ
ｂｕｍｉ
ｎｉ
ｎｔｅ
ｒｆｅ
ｒｏｎ
合蛋白的药效学、药代动力学及安全性评价．中国医药生物技 ａ
ｌｐｈａ
２ｂｆ
ｕｓｉ
ｏｎｐ
ｒｏｔ
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ｎｂｙａ
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ｅｒｉ
ｎｇｉ
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ｌ，
术，２０
１２，７（６）：４０１
４１１． ２
００７，１３
１（３）：２
４５
２５２．
Ｆｕ Ｙ， Ｍａ Ｊ Ｌ， Ｓ
ｕｎ Ｌ， ｅ
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ｎａｍｉ
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ｅｎＸ，Ｚａ
ｒｏＪＬ，Ｓ
ｈｅｎＷ Ｃ．Ｆｕ
ｓｉｏ
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，
ｐｈａ
ｒｍａ
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ｎａｎｄｆ
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ｖＤｒ
ｕｇＤｅ
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ｖＲｅ
ｖ，２０１３，６
５（１０）：
ａ
ｌｂｕｍｉ
ｎ／ｉ
ｎｔｅ
ｒｆｅ
ｒｏｎ
α２ａｆ
ｕｓｉ
ｏｎｐ
ｒｏｔ
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ｄ Ｂｉ
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９（１） 徐　欢 等：人血清白蛋白在蛋白多肽类药物长效化中的应用 ８９

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致　　谢

近期为本刊审稿的专家（按拼音首字母排列）：
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ｌｉ
ａｎｇＣｈｅ
ｎ　　 鲍　杰　蔡海波　曹　罡　昌晓红　常智杰　钞亚鹏　陈雪岚　陈英玉
陈昭烈　陈志南　陈忠斌　储明星　崔玉芳　段绪果　房兴堂　高大明　黄国亮　纪晓俊
姜　平　冷希岗　李佳慧　李菊丹　李　娟　李任强　李盛英　李志勇　梁前进　刘纯杰
刘红梅　刘仕平　刘旭霞　娄晓敏　马兴元　毛建平　孟　洁　孟延发　潘学武　乔建军
乔　敏　邱　飞　邱星辉　孙强明　万永杰　王春凤　王冬英　王明丽　王义鹏　王永忠
王肇悦　魏京广　谢静莉　胥全彬　徐　鹏　杨培龙　尹大川　于益芝　张传森　张宏宇
张世宏　赵庆顺　钟　成　周立兵　周利刚　朱玉山