２３６８ 临床肝胆病杂志第３８ 卷第１０ 期２０２２ 年１０ 月　 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ． ３８ Ｎｏ． １０，Ｏｃｔ． ２０２２

·综述·

炎症在肝纤维化中的作用

李　 婷，刘华宝，胡文艳，饶春燕
重庆市中医院肝病科，重庆４０００２１
摘要：慢性肝损伤引起的炎症反应是肝纤维化发生发展的主要病理因素。 在肝纤维化发展的过程中，大量炎症信号被激活，促
使肝星状细胞向肌成纤维细胞转化，最终导致肝脏中细胞外基质的大量分泌和沉积，形成瘢痕组织。 本文综述了肝星状细胞、
Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞、炎症小体、炎症信号通路等在肝纤维化过程中的作用，以对临床诊断和治疗提供参考。
关键词：肝纤维化； 炎症； 信号传导
基金项目：重庆市技术创新与应用发展专项重点项目（ ｃｓｔｃ２０１９ｊｓｃｘ － ｄｘｗｔＢＸ００２３） ； 重大疑难疾病（ 肝纤维化） 中西医临床协作
试点项目（ 国 中 医 药 办 医 政 发 〔 ２０１８ 〕 ３ 号） ； 重 庆 英 才 · 创 新 创 业 领 军 人 才 项 目 （ ＣＱＹＣ２０２００３０７１ ） ； 重 庆 市 自 然 科 学 基 金
（ ｃｓｔｃ２０２０ｊｃｙｊ － ｍｓｘｍＸ０６３０） ； 重庆卫生健康委员会、重庆市科学技术局联合中医药科研项目（２０１９ＺＹ３２０２）

Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ

ＬＩ Ｔｉｎｇ，ＬＩＵ Ｈｕａｂａｏ，ＨＵ Ｗｅｎｙａｎ，ＲＡＯ Ｃｈｕｎｙａｎ． （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，
Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００２１ ，Ｃｈｉｎａ）
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：
ＲＡＯ Ｃｈｕｎｙａｎ，Ｃｈｕｎｙａｎｒａｏ＠ １２６． ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：
００００ － ０００２ － ３５８６ － ９３６９ ）
：
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｉｓ ｐｒｉｍａｒｉｌｙ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｉｎ
， （ ）
ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａ ｌａｒｇｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｉｇｎａｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ＨＳＣ ｉｎｔｏ
ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ＭＦ （ ），ｗｈｉｃｈ ｅｖｅｎｔｕａｌｌｙ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｍａｓｓｉｖｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ （ＥＣＭ）ａｎｄ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｃａｒ
ｔｉｓｓｕｅ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ． Ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＨＳＣ，Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌｓ
（ＫＣ），ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｕｎｄｉｎｇ： Ｓｐｅｃｉａｌ Ｋｅｙ Ｐｒｏｊｅｃｔ ｏｆ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ｃｓｔｃ２０１９ｊｓｃｘ － ｄｘｗｔＢＸ００２３ ）；
Ｍａｊｏｒ ａｎｄ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ （ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｐｉｌｏｔ ｐｒｏｊｅｃｔ （Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅ-
ｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｓｔａｔｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ［２０１８ ］Ｎｏ． ３ ）；Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｔａｌｅｎｔｓ · Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｎｔｒｅｐｒｅｎｅｕｒｓｈｉｐ
Ｌｅａｄｉｎｇ Ｔａｌｅｎｔ Ｐｒｏｊｅｃｔ （ＣＱＹＣ２０２００３０７１ ）；Ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ（ｃｓｔｃ２０２０ｊｃｙｊ － ｍｓｘｍＸ０６３０ ）；
Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｊｅｃｔ （Ｊｏｉｎｔ ｐｒｏｊｅｃｔ ｏｆ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｂｕｒｅａｕ ）
（２０１９ＺＹ３２０２）
　 　 肝 纤维化是由多种因素引起的慢性肝损伤所导致的细胞 的 慢 性 肝 损伤引起 。肝毒性损伤是由ＨＢＶ、ＨＣＶ 感染以及代
外 基 质 （ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）不 断 积 累 ，形成瘢 痕组织的病 谢 综 合 征 诱 发 的 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 （ＮＡＳＨ）导致的 。胆汁淤
理 过 程 。主 要 表现为肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ，ＨＳＣ）被 积 性 损 伤 是 由 原发性胆汁性胆管炎 、原发性硬化性胆管炎 、胆
激 活 转 化 为 肌 成 纤 维 细 胞 （ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＭＦ），ＥＣＭ 过 度沉积 ， 道 闭 锁 等 疾 病导致的胆汁流动受阻引起的 。病毒 １ ［ ］ 、细菌 、胆
替 代 受 损 的 肝 组 １
织［］。慢 性肝损伤引起的细胞死亡和炎症是 汁 酸 、酒 精 代 谢 物 等 肝 毒 性 物质引发肝细胞损伤和死亡［］。损 ３

肝 纤 维 化 发 展的２ 个核心因素［］。了解炎症信号在肝纤维化 伤
２
的 肝 细 胞 中 核 因 子－ κＢ（ＮＦ － κＢ）等信号通路被激活 ，诱导
中 的 作 用 ，有 利 于 肝 纤 维 化 的 临床诊断 、治疗以及新药的研发 。 ＴＮＦα、ＩＬ － ６ 和ＣＣ 类趋化因子配体２ （ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ＣＣ ｍｏｔｉｆ ｌｉｇ-
本 文 将 从 炎 症 与 肝 纤 维 化 间 的 联系机制着眼 ，重点介绍肝脏炎 ａｎｄ ２，ＣＣＬ２）等促炎细胞因子和趋化因子的释放 ，诱发炎症反
症 信 号 的 产 生 ，以 及ＨＳＣ、Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞 、炎 症 小体等在肝纤维化 应。同 ４ ［ ］ 时 ，细 胞坏 死 、坏 死 性 凋亡 以 及 细 胞 焦 亡
等 形 式 的 肝 细
过 程 中 的 作 用 。 胞 死 亡 也 会 伴 随 大 量 炎 症 介 质 的释 放 ，加 剧 炎 症 反应 ，进 一 步 激
１　 肝 纤维化中炎症信号的产生 活ＨＳＣ 和Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞引发肝纤维化（图１ ）［］。研究 ５ ６［］表 明 ，
肝 纤 维 化 多 由 肝毒性损伤和胆汁淤积性损伤这两种常见 ＮＡＳＨ 患 者 肝 细 胞 的 死 亡 程 度 与 肝 纤 维 化 的 严 重 程度 密 切 相 关 。
此 外 ，损 伤 或 死亡的肝细胞释放损伤相关模式分子（ｄａｍ-
ＤＯＩ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０２２． １０． ０３２
ａｇｅ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎ，
ＤＡＭＰＳ）也 在纤维化的发展和
收稿日期：２０２１ － ０８ － ２９ ；录用日期：２０２１ － １０ － １８ 炎 症 中 发 挥 重 要 作 用 。ＤＡＭＰＳ 不 仅 直 接 激 活ＨＳＣ（图１），还可
通信作者：饶春燕，ｃｈｕｎｙａｎｒａｏ＠ １２６． ｃｏｍ 诱 发 无 菌 炎 症 进 一 步 导 致 肝 细 胞 损 伤
７ ［］。ＤＡＭＰＳ 是 一 种 内 源 性
 李婷，等． 炎症在肝纤维化中的作用 ２３６９
平 。ＲＯＳ 可 直 接或间接激活ＮＬＲＰ３ 炎症小体 ，促进炎症反应
的 发 生。 ［ ］
１８

２　 联 系炎症与肝纤维化的细胞和炎症介质
２． １　 肝 星状细胞（ＨＳＣ）　 ＨＳＣ 是 肝纤维化中炎症信号的主要
接 收 细 胞 和 促 纤 维 化 的 主 要 效 应 细 胞［ ］。肝
１９
细 胞 损 伤 、死 亡 引
发 炎 症 反 应 ，炎 症 激活ＨＳＣ 引起ＥＣＭ 的分泌和沉积而导致肝
纤 维 化 。正 常 生 理 状 态 下 ，ＨＳＣ 位 于肝Ｄｉｓｓｅ 腔中 ，处于静止状
态 ，胞 浆 内 含 有 大 量 的维生素Ａ 脂滴 。ＨＳＣ 被激活后 ，胞内维
生 素Ａ 含 量 减 少 ，脂 肪生成表型丧失 ，转化为具有增殖和收缩
能 力 的ＭＦ。在 这 个 过 程 中 ，活 化 的ＨＳＣ 迁 移 到 损 伤 部 位 ，产 生
大 量 的ＥＣＭ 和 炎 症 介 质 ，Ｄｉｓｓｅ 腔 中 的ＩＶ 型 胶 原 蛋 白 被 纤 维状
的 Ⅰ型 和 Ⅲ型 胶原蛋白所取代 ，形成瘢痕组织 。此外 ，激活的
ＨＳＣ 表 达高水平的α － ＳＭＡ 和金属蛋白酶组织抑制因子－ １
（ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ － １，ＴＩＭＰ － １ ），促使其从脂
肪 细 胞 表 型 向促纤维化和炎症表型的转变［， ］。在慢性损伤 ４ １９

性 肝 病 中 ，受 损 及 死 亡 的 肝 细 胞 、Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞 、骨髓来源的巨噬
细 胞 和 胆 管 细 胞 等 分 泌 的 炎 症介质持续刺激ＨＳＣ，导致肝纤维
化 程 度 不 断 加 重 。ＨＳＣ 还通过其表面的ＴＬＲ 接收肠源性信号
促 进其活化和纤维化［ ］。在肥胖症中 ２０
，瘦素也能介导ＨＳＣ 的
激 活 ，瘦 素 基 因 缺 陷 大 鼠 能 够 抵 抗ＣＣｌ 诱
４ 导 的 肝 纤 维 化［］。 ４

图１　 炎症信号激活ＨＳＣ 机制图 ２． ２　 Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞　 Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞是肝脏中固有的巨噬细胞 ，主

Ｆｉｇｕｒｅ １　 Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｉｇｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ＨＳＣ 要 位于肝血窦中，占体内巨噬细胞的 ８０％ ～ ９０％ ，在 清除和防
分 子 ，主 要 包 括 高 迁 移 率 族 盒 蛋 白１（ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ － １， 御 胃 肠 道 来 源 的 细 菌 及 致 病 物 质 中 发 挥 重 要 作 用 ［ ］。在
２１
肝损
ＨＭＧＢ － １）、 双链／ 单链的ＤＮＡ 或ＲＮＡ、线粒体ＤＮＡ、三磷酸腺 伤的情况下 ，Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞被ＤＡＭＰＳ 或ＬＰＳ、病毒ＤＮＡ 等
苷 （ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＴＰ）等。ＨＭＧＢ － １ 是一种非组蛋
［ ］
８ 病 原 相 关 模 式分子（ｐａｔｈｏｇｅｎ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ ，
白 ，在 真 核 细 胞 中广泛表达 。坏死的肝细胞分泌的ＨＭＧＢ － １ ＰＡＭＰＳ）激 活 ，促 使Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞 中 炎 症 小 体 的 合 成 和活化以及
能 够 与Ｔｏｌｌ 样受体（Ｔｏｌｌ － ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ ）４、９ 结合 ，激活 ＩＬ － １β、ＩＬ － １８、ＣＣＬ２ 的释放 ，这些改变将导致循环中白细胞
ＮＦ － κＢ 信 号而促进炎症反应 ，还可与单链ＮＤＡ、脂多糖（ｌｉ- （单 核 细 胞 和 中 性 粒 细 胞 ）的 募 集和肝窦内皮细胞血管细胞黏
ｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）、 ＩＬ － １β 等 其 他炎症因子形成复合物 ，启 附 分 子 的 增 加 。激
［
１９］ 活的Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞还可与ＴＬＲ、甘露糖受
动 炎症反应 。而且 ［ ］
９ － １０
，ＨＭＧＢ － １ 对中性粒细胞在肝损伤部 ［ ］ 体 和 Ｎｏｄ 样 受 体 等 模 式 识别受体结合刺激ＨＳＣ 活化［， ］。有 ３ ２１

位 的 募 集 也 有 一定的影响［ ］。ＨＭＧＢ － １ 还能够激活ＨＳＣ，促 研

１１
究 发２２ － ２３
现 ，Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞 被ＬＰＳ 激活后与ＴＬＲ４ 结合 ，产生
进α 平 滑 肌肌 动 蛋 白 （ａｌｐｈａ － ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｎ，α － ＳＭＡ）生成 ＴＮＦα、ＩＬ － １β、ＩＬ － ６、ＩＬ － １２、ＩＬ － １８ 激 活ＨＳＣ（图１）。
并 抑 制 基 质 金 属 蛋 白酶－ ２ 的表达 ，增加ＥＣＭ 的沉积 ，加重肝 肝 纤 维化中 ，ＴＮＦα、ＩＬ － １β 通过上调ＴＩＭＰ － １，下调骨成
纤 维 化［ ］。肝
１２
细胞死亡或损伤释放ＡＴＰ，而细胞外高浓度的 形 蛋 白－ 激活素膜结合阻断因子（ＢＭＰ ａｎｄ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｎ ｍｅｍ-
ＡＴＰ 刺 激 嘌 呤 能 受 体Ｐ２Ｘ７ 激 活 核 苷 酸 结 合 寡 聚化结构域样受 － ｂｏｕｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＢＡＭＢＩ）并抑制ＥＣＭ 的分解
ｂｒａｎｅ ，阻止ＨＳＣ
体 蛋 白３（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ － ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ 凋 亡 而 加 重 纤 维 化 程度 。有研究表明 ，ＩＬ － １β 的基因敲入小鼠
ｐｒｏｔｅｉｎ ３ ，
ＮＬＲＰ３ ）炎 症 小 体 ，产 生具有活性的ＩＬ － １β 。在细 会 ［
１３ ］ 发 生 自 发 性 肝 损 伤 和 肝 纤 维 化 ，而ＩＬ － １β 基
２０［ ］ 因 敲 除 小 鼠 则
胞 损 伤 的 情 况 下 ，组 蛋 白 也 会 释 放至细胞外 ，起到ＤＡＭＰＳ 的作 能 预 防 脂 肪 性 肝 炎 和 肝 纤 维化的发生 ２４ ［ ］。ＴＮＦα 和 肿瘤坏死因
用 ，与ＴＬＲ２ ／ ４ 结 合 ，通过促进ＮＬＲＰ３ 炎症小体的形成诱导无 子 受 体１ （ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ １，ＴＮＦＲ１）基因缺陷
菌 炎 症 。过
［
１４ ］ 氧 化 物 还 原 酶－ １ （ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ － １，Ｐｒｄｘ１ ）是一 能 小 鼠 减 轻 胆 汁 淤 积 导 致 的 肝 纤 维 化２０［ ］。而 ＩＬ － ６ 作 为 一 种 经
种 新 发 现 的 与肝损伤有关的ＤＡＭＰＳ，Ｐｒｄｘ１ 与ＴＬＲ２ ／ ４ 结合激 典 的 促 炎 因 子 ，常 被 用 于 临 床 判 断 慢 性 肝 纤 维 化 的 活 动 程 度。［ ］ ２５

活ＮＬＲＰ３ 炎 症 小体介导炎症反应的发生 ，同时 ，Ｐｒｄｘ１ 还通过 ２． ３　 骨髓来源的巨噬细胞　 巨噬细胞分为促炎的Ｍ１ 型与抗

激 活ＮＦ － κＢ 和ＮＬＲＰ３ 炎 症 小 体 ，参与ＩＬ － １β、ＩＬ － ６ 和ＴＮＦα 炎 的Ｍ２ 型 ，Ｍ１ 巨 噬 细胞在ＬＰＳ、ＴＮＦα 和干扰素γ 的诱导下 ，
等 炎 症 因 子 的 产 生 。
［ ］
１５ － １６
表 达ＴＮＦα、ＩＬ － ６ 和ＩＬ － １，参与慢性肝炎的发病过程 。Ｍ２ 巨
死 亡 的 肝 细 胞也可通过其他方式介导炎症反应以及ＨＳＣ 噬 细 胞 在ＩＬ － ４、ＩＬ － １０、ＩＬ － １３ 诱导下产生ＩＬ － １０、ＴＧＦβ、血
的 激 活 。研 究［ ］表明
１７
，肝细胞凋亡所产生的凋亡小体被ＨＳＣ 小 板 衍 生 生 长 因 子 （Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）以及表
吞 噬 后 激 活ＨＳＣ（图１ ），并上调前胶原α１、ＴＧＦβ１、ＮＡＤＰＨ 氧 皮 生 长 因 子 发 挥 抗 炎 和 促 进 创 面愈合的作用［ ］。Ｋｕｐｆｆｅｒ 细
２６ － ２７

化 酶的表达以及胞内活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）水 胞 和 骨 髓 来 源 的 巨 噬 细 胞 均 高 度 表 达ＴＧＦβ（图１），表 明 这２ 种

 ２３７０ 临床肝胆病杂志第３８ 卷第１０ 期２０２２ 年１０ 月　 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ． ３８ Ｎｏ． １０，Ｏｃｔ． ２０２２
细 胞 均 具 有 促肝纤维化的作用［ ］。ＴＧＦβ 是肝纤维化过程中 疫 ２８
应 答 。正 常 情 况 下 ，ＩＬ － ３３ 位 于 细胞核中发挥转录因子的作
关 键 的 调 节 因 子 。ＴＧＦβ 能 够 激 活 细胞 外 调 节 蛋白 激 酶 、ｐ３８ 以 用 。当 细 胞 受 损 后ＩＬ － ３３ 被 分 泌 至 胞 外 ，与 生 长 刺 激 表 达 基 因
及 ｃ － Ｊｕｎ 氨 基末端激酶（ｃ － Ｊｕｎ Ｎ － ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）等３ ２ 蛋 白 （ｇｒｏｗｔｈ ＳＴｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｇｅｎｅ ２，ＳＴ２）结 合 ，从 而 作 为
条 丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ － ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ， 细 胞 因 子 发 挥 作 用 。ＩＬ － ３３ 和ＳＴ２ 在小鼠及人肝纤维化中的
ＭＡＰＫ）信 号 通 路 ，激 活ＨＳＣ ］。ＴＧＦβ１ 还可通过激活Ｎｏｔｃｈ 通 表
２９
达 显 著 上 升 。慢 性 肝 损 伤 诱 导 肝 细 胞分泌ＩＬ － ３３，进而刺激
路 、增 加α － ＳＭＡ 的表达促进ＨＳＣ 向ＭＦ 转化 。在活化的 Ⅱ型 ［ ］ ３０
固有淋巴细胞（Ｔｙｐｅ Ⅱ ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ，ＩＬＣ２ ）产生
ＨＳＣ 中 ，ＴＧＦβ 通 过Ｓｍａｄ 依 赖 途 径诱 导 Ⅰ型 和 Ⅲ型 胶原蛋白的 ＩＬ － １３。ＩＬ － １３ 通过ＩＬ － ４Ｒα 和ＳＴＡＴ６ 促进ＨＣＳ 活化 。ＩＬ －
转 录 ，但 同 时 也 会抑制ＨＳＣ 的增殖［ ］。此外 ３１
，ＴＧＦβ 还抑制了 ３３、ＩＬＣ２ 基 因 缺 陷小 鼠 均 表 现 出 抗 肝 纤 维 化能 力［ ］。
４３

自 然 杀伤细胞（ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ，ＮＫ）的活性 ，阻止ＮＫ 细胞诱 ３　 肝纤维化中的炎症信号通路

导 的ＨＳＣ 凋 亡 ，影 响ＮＫ 细 胞 的 抗 纤 维 化 功 能［ ］。 ３２
３． １　 ＴＬＲ 信 号通路　 ＴＬＲ 家族具有识别病原体的能力 ，包含
研 究 发［
３３ － ３４］ 现 ，在 动 物 模 型 中ＣＣＬ２ 和 其 他 趋 化因子可促 １０ 个 成员 ：ＴＬＲ１ ～ １０。其中ＴＬＲ１、２、４、５、６ 位于细胞膜上 ，
进ＣＣＲ２ ＋ ／ Ｌｙ － ６Ｃ 单 核
ｈｉｇｈ
细 胞 募 集到 肝 脏 中 的 受 损 部 位 ，转化 ＴＬＲ３、７、８、９ 和１０ 位 于 细 胞 内 溶 酶 体 中 。ＴＬＲ 及 其 配 体 结 合 会
为 促 进 炎 症 、血 管 生 成 和 纤 维 生 成 的Ｌｙ － ６Ｃ 巨噬细胞 ＋
。Ｌｙ － 激 活 肝 纤 维 化 通 路［ ］。ＴＬＲ２ 及其配体在ＨＢＶ 诱导的肝纤维
４４

６Ｃ 巨
＋
噬 细 胞 可 通 过释放ＴＧＦβ１ 和ＰＤＧＦ 刺激ＨＳＣ 向ＭＦ 转 化 中 刺 激Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞 分 泌ＩＬ － １０，而 且ＴＬＲ２ 与ＴＬＲ１ 或ＴＬＲ６
化 。促 纤 维 化 的Ｌｙ － ６Ｃ 巨 噬
＋
细 胞可 通 过 激 活ＮＦ － κＢ 信 号 来可 以以同源二聚体或异源二聚体的形式通过ＭｙＤ － ８８ 激活
提 高ＭＦ 的 存 活 ，还 可 通 过ＣＣＬ２ 实 现ＭＦ 的 募 集 。 ＮＦ － ｋＢ信 号 。外 泌 体 介 导 的ＴＬＲ３ 信 号 通 路 可 增 加ＩＬ － １７ 的 分
２． ４　 炎 症小体　 炎 症小体是一种由Ｎｏｄ 样受体 、凋亡相关的 泌 ，促 进 肝 纤 维 化 。在ＮＡＳＨ 大 鼠 模 型 中 ，ＴＬＲ４ － ｐ３８ＭＡＰＫ 信 号
斑 点 样 蛋 白（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｅｃｋ － ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ 可 诱 导Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞 活 化 。ＴＬＲ２ 和ＴＬＲ９ 以ＭｙＤ８８ 依 赖 途 径 激 活
ａ ＣＡＲＤ， ＡＳＣ）和 半 胱氨酸天冬氨酸蛋白酶１ （ｃｙｓｔｅｉｎｅ － ｃｏｎｔａｉ- ＨＳＣ 分 泌ＣＸＣ 趋 化 因 子 配 体１。ＴＬＲ７ 可 刺 激 树 突 状 细 胞 分 泌 干
ｎｉｎｇ ａｓｐａｒｔａｔｅ － ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，Ｃａｓｐａｓｅ － １ ）组 成的蛋白复合 扰 素 ，激 活Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞 产 生 促 纤 维 化 的ＩＬ － １ 受 体 拮 抗 剂 ［ ］。
４５

物 。模 式 识 别 受 体通过识别的ＤＡＭＰＳ 或ＰＡＭＰＳ 促进炎症小 ３． ２　 ＮＦ － κＢ 信号通路　 ＮＦ － κＢ 是一种核转录因子 ，作为炎

体 的 组 装 和 激 活 ，活 化 的炎症小体可诱导ＩＬ － １β 前体和ＩＬ － 症 和 细 胞 死 亡 的 关 键 调 节 因 子 ，在许多慢性肝病中发挥重要作
１８ 前 体 的 翻 译 转 录 及Ｃａｓｐａｓｅ － １ 活 化［ ］。炎 性小体及其下游 用
３５
。ＮＦ － κＢ 信 号 可 被ＴＬＲ、ＩＬ － １β、ＴＮＦα 等多种炎症介质 、信
效 应 因 子 在 肝 纤 维 化 发展中发挥着不可替代的作用 。在实 号 ［ ］ 通 路
２
和 细 胞 应 激 激 活 ，抑 制ＮＦ － κＢ 信号可有效促进细胞死
验 性肝纤维化模型中 ，ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３ 和黑色素瘤缺乏因子２ 亡 ，抑制炎症和纤维化［ ］。ＨＳＣ 中ＮＦ － κＢ 的激活导致ＨＳＣ
４６

炎性小体在Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞和ＨＳＣ 表达均显著上升［ ］。小鼠 存 活

３６
率 增 加 ，促 进 纤 维 生 成 。抑 制Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞 中 的ＮＦ － κＢ 信
ＮＬＲＰ３ 炎 症 小 体 的 持 续 激 活 可导致严重的肝脏炎症 、纤维化和 号 可 减 轻ＣＣｌ 诱
４ 导 的 肝 纤 维 化 。此
［ ， ］
２０ ３３
外 ，ＮＦ － κＢ 激活导致
肝 细 胞 凝 固 性 坏 死［ ］。在ＮＡＳＨ 小鼠模型中
３７
，ＮＬＲＰ 炎症小体 ＨＳＣ 分 泌趋化因子 ，使ＴＬＲ４ 和ＴＮＦα 介导的ＢＡＭＢＩ 下调 ，增
的 激 活 诱 导 纤 维化反应 。另有研究 发现
［ ］ ３８ ［ ］ ，ＮＬＲＰ３ 炎症小 加ＨＳＣ 对ＴＧＦβ 的
３９
敏 感 性 ，从 而 增 强 纤 维 化。
［
４７ ］
体 以 及其组成部分（Ｃａｓｐａｓｅ １、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ）在慢性ＨＣＶ 患者 ３． ３　 ＪＮＫ 信号通路　 ＪＮＫ 是ＭＡＰＫ 家 族 成 员 ，ＪＮＫ 信 号 能 够 被
和ＮＡＳＨ 患 者 中 均 明 显 升 高 ，且 与ＴＩＭＰ － １、α － ＳＭＡ、Ⅰ型 胶 原 ＴＬＲ、ＩＬ － １β、ＴＮＦα、ＲＯＳ 和饱和游离脂肪酸等激活 ，在肝细胞
蛋 白 的 表 达 具 有 相 关 性 ；肝 纤 维 化患者的肝组织活检中也发现 损 伤 、代 谢 、炎症和纤维化等方面发挥重要作用］。在ＨＳＣ ［ ４８

α － ＳＭＡ阳 性 ，细胞中ＮＬＲＰ３ 的表达升高 。以上研究表明 ，炎 中 ，ＪＮＫ 信号能通过促进ＰＤＧＦ、ＴＧＦβ 和血管紧张素Ⅱ 诱导

症 小 体 可 能 是 诱 导 纤 维 化 发 展 的 关键 因 素 。 α － ＳＭＡ以 及胶原蛋白的生成发挥促纤维化作用 ，也可通过
２． ５　 ＩＬ 家 族 ＴＧＦβ 和 ＰＤＧＦ 介 导 的Ｓｍａｄ 依 赖 途 径诱导胶原蛋白的生成 ，加
２． ５． １　 ＩＬ － １７　 ＩＬ － １７ 由 辅助性Ｔ 淋巴细胞１７ （Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌ 重 纤 维 化 程 度 。［ ］
４９ － ５０

１７ ，Ｔｈ１７ ）分 泌 ，在病毒性肝炎 、酒精性肝病和自身免疫性肝炎 ４　 结语

中 呈 高 表达 。在实验性肝纤维化模型中 ，ＩＬ － １７Ａ 通过激活 肝 纤 维 化 是 一种肝脏应对慢性损伤自我修复的过程 。正
ＮＦ － κＢ和 转 录 激 活 因 子３（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎ- 常 的 炎 症 反 应 有利于肝损伤部位的愈合 ，但在慢性刺激下 ，持
ｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３ ，ＳＴＡＴ３）刺 激Ｋｕｐｆｆｅｒ 细 胞
和ＨＳＣ 产 生ＩＬ － ６、ＴＮＦα 与 续 的 炎 症 刺 激 会导致肝纤维化发展为肝硬化或肝细胞癌等不
ＴＧＦβ。ＩＬ － １７ 还 可通过ＳＴＡＴ３ 依赖途径直接诱导ＨＳＣ 活化 。 可 逆 的 肝 损 伤 。肝 纤 维 化 过 程 受 炎 症信号和肝细胞 、Ｋｕｐｆｆｅｒ 细
ＩＬ － １７Ａ 和 ＩＬ － １７ＲＡ 缺 陷 小 鼠 均 显
示 肝 纤 维 化 减 轻 。
［ ］ 胞 及ＨＳＣ 间
４０ － ４１
的 相 互 作 用 。肝 毒 性 物 质 导 致 肝 细 胞 受 损或死亡 ，
２． ５． ２　 ＩＬ － ２０　 ＩＬ － ２０ 是 一种促纤维化的细胞因子 ，其含量 释 放 内 源 性 危 险 信号 。Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞及其他炎症细胞会被肝毒
在 患 有 肝 纤 维 化 的 人和小鼠中显著上升 。ＩＬ － ２０ 可促进ＨＳＣ 性 物质或ＤＡＭＰＳ 激活促进炎症细胞因子的释放 ，并进一步作
的 激 活 、增 殖 和 迁 移 。抑 制ＩＬ － ２０ 及其受体 ，不仅可以减轻肝 用 于 所 有其他类型的细胞 ，以维持炎症状态 。炎症信号激活
纤 维 化 ，还 可 以 减 轻 肝 损 伤 ，提 示ＩＬ － ２０ 不 仅 可 作 用 于ＨＳＣ，还 ＨＳＣ 并 促 使 其 向 分 泌ＥＣＭ 且 高 度 增 殖 的ＭＦ 转 化 。同 时 ，无菌
可 作 用 于 肝 细 胞。 ［
４２］ 炎 症 和 炎 症 小 体 的 激 活 ，也 进 一 步促进纤维化形成与炎症反应
２． ５． ３　 ＩＬ － ３３　 ＩＬ － ３３ 是 ＩＬ － １ 家族 成 员 ，主 要 诱 导Ｔｈ２ 型免 的 延 续 。虽 然 炎 症 反 应 是 导 致 肝纤维化发生发展的重要因素 ，
 李婷，等． 炎症在肝纤维化中的作用 ２３７１
但目前以炎症信号为靶点的肝纤维化临床治疗药物却相对匮 ０１９ －０２１５ －７
乏 。尽管 在动物实 验模型中 ，ＩＬ － ６、ＴＮＦ、ＴＧＦβ 抑制剂等多种 ［９］ ＹＡＮＧ Ｈ， ＷＡＮＧ Ｈ， ＡＮＤＥＲＳＳＯＮ Ｕ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ

药 物已成 功逆转肝 纤维化 ，使纤维化组织得以消退 。但上述药 Ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ＨＭＧＢ１ ［ Ｊ］ ． Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０２０，１１： ４８４． ＤＯＩ：
１０． ３３８９ ／ ｆｉｍｍｕ． ２０２０． ００４８４
物 存在严 重的副作 用，例如 抑制ＴＮＦ 可 能 会增 加 炎 症导致的风 ［１０］ ＡＮＤＥＲＳＳＯＮ Ｕ， ＹＡＮＧ Ｈ， ＨＡＲＲＩＳ Ｈ． Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＨＭＧＢ１
险 ，而长期 阻断ＴＧＦβ 可能 会抑 制 伤 口 愈 合 并 促 进肿 瘤的发生。 ａｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ ［ Ｊ ］ ． Ｅｘｐｅｒｔ
由 于这些 细胞因子 的功能 对于 维持体内免疫反应 ，组织修复平 Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ， ２０１８， ２２（３） ： ２６３ － ２７７． ＤＯＩ： １０． １０８０ ／

衡 至关重 要，因此 ，长期靶向性的抑制药物的研发仍具有挑战 １４７２８２２２． ２０１８． １４３９９２４

［１１ ］ ＨＵＥＢＥＮＥＲ Ｐ， ＰＲＡＤＥＲＥ ＪＰ， ＨＥＲＮＡＮＤＥＺ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ
性 。最新 研究发现 的几种 新的 抑制肝脏炎症药物 ，如血清淀粉 ＨＭＧＢ１ ／ ＲＡＧＥ ａｘｉｓ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ － ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｊｕｒｙ ａｍ-
样 蛋白Ｐ，其 作为五 聚 体蛋 白
家 族 的 一 员 ，由肝 脏 产 生并分泌到 ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ［ Ｊ ］ ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ２０１５， １２５
血 液中，可 抑制单核细胞分化为纤维细胞 ，减少中性粒细胞对 （２） ： ５３９ －５５０． ＤＯＩ： １０． １１７２ ／ ＪＣＩ７６８８７

ＥＣＭ 蛋
白 的黏 附，降 低促炎巨噬细胞的激活 ，并促进细胞碎片 ［１２］ ＫＡＯ ＹＨ， ＪＡＷＡＮ Ｂ， ＧＯＴＯ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｈｉｇｈ － ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ

的 吞噬 。近
［ ］１
年 来 ，中医药也因为其多成分 、多靶点的特点在 ｂｏｘ １ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ［ Ｊ］ ． Ｔｒａｎｓ-
ｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ， ２００８， ４０ （ ８ ） ： ２７０４ － ２７０５． ＤＯＩ： １０． １０１６ ／ ｊ．
肝 纤维化 的治疗中备受关注 。未来关于炎症和纤维化的研究 ｔｒａｎｓｐｒｏｃｅｅｄ． ２００８． ０７． ０５５
应 侧重于 确定“核 心 途径”，不仅 可 以 提 高 对这 一复杂网络的理 ［１３］ ＣＯＤＤＯＵ Ｃ， ＹＡＮ Ｚ， ＯＢＳＩＬ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
解 ，还可以 将治疗重点放在特定的候选分子上 ，例如关键的上 ｏｆ ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ Ｐ２Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｈａｎｎｅｌｓ ［ Ｊ ］ ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ，

游 调节因 子或转录主调控因子 。炎症引发肝纤维化的过程错
综 复杂，炎 症对纤 维 化的影 响仍需要不断的探索与研究 。进一
步 了解炎 症相关细 胞、细胞 因子 和信号通路在肝纤维化中的相
互 作用，有 助于肝 纤 维化发 病机 制 的 阐明 和 临 床 新 药的研发。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：李婷负责撰写论文；李婷、刘华宝、胡文艳负责查
找文献，分析资料；饶春燕负责拟定写作思路，指导论文撰写。
参考文献 ： ｔｏ ＴＬＲ４［ Ｊ］ ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１０， １８４ （２） ： １０２２ － １０３０． ＤＯＩ：
［１］ ＫＩＳＳＥＬＥＶＡ Ｔ， ＢＲＥＮＮＥＲ Ｄ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｃｈａ-
ｎｉｓｍｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ［ Ｊ］ ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏ-
ｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０２１， １８ （ ３ ） ： １５１ － １６６． ＤＯＩ： １０． １０３８ ／
ｓ４１５７５ －０２０ －００３７２ －７
［２］ ＡＬＥＧＲＥ Ｆ， ＰＥＬＥＧＲＩＮ Ｐ， ＦＥＬＤＳＴＥＩＮ ＡＥ． Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ ｉｎ
Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ［ Ｊ］ ． Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ， ２０１７， ３７（２） ： １１９ －１２７．
ＤＯＩ： １０． １０５５ ／ ｓ －００３７ －１６０１３５０
［３］ ＩＧＮＡＴ Ｓ Ｒ， ＤＩＮＥＳＣＵ Ｓ， ＨＥＲＭＥＮＥＡＮ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒ-
ｐｌａｙ ａｓ ａ Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｓｉｇｎａｌｓ Ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ Ｌｉｖ-
ｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［ Ｊ］ ． Ｃｅｌｌｓ， ２０２０， ９ （２） ： ４６１． ＤＯＩ：
１０． ３３９０ ／ ｃｅｌｌｓ９０２０４６１
［４ ］ ＫＯＹＡＭＡ Ｙ， ＢＲＥＮＮＥＲ ＤＡ． Ｌｉｖｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ
［Ｊ］ ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ２０１７， １２７ （１ ） ： ５５ － ６４． ＤＯＩ： １０． １１７２ ／
ＪＣＩ８８８８１
［５］ ＳＨＯＪＡＩＥ Ｌ， ＩＯＲＧＡ Ａ， ＤＡＲＡ Ｌ． Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：
Ａ Ｒｅｖｉｅｗ［ Ｊ］ ． Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ， ２０２０， ２１ （２４） ： ９６８２． ＤＯＩ： １０．
３３９０ ／ ｉｊｍｓ２１２４９６８２
［６］ ＴＡＫＥＨＡＲＡ Ｔ， ＴＡＴＳＵＭＩ Ｔ， ＳＵＺＵＫＩ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ －
ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｃｌ － ｘＬ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ［ Ｊ］ ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，
２００４， １２７ （４ ） ： １１８９ － １１９７． ＤＯＩ： １０． １０５３ ／ ｊ． ｇａｓｔｒｏ． ２００４．
０７． ０１９
［７］ ＭＩＨＭ Ｓ． Ｄａｎｇｅｒ － Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｔｅｒｎｓ （ ＤＡＭＰｓ） ：
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｆｏｒ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ［ Ｊ］ ． Ｉｎｔ
Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ， ２０１８， １９（１０） ： ３１０４． ＤＯＩ： １０． ３３９０ ／ ｉｊｍｓ１９１０３１０４
［８］ ＧＯＮＧ Ｔ， ＬＩＵ Ｌ， ＪＩＡＮＧ Ｗ， ｅｔ ａｌ． ＤＡＭＰ － ｓｅｎｓｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ｉｎ ｓｔｅｒｉｌｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ［ Ｊ］ ． Ｎａｔ Ｒｅｖ
Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０２０， ２０ （ ２ ） ： ９５ － １１２． ＤＯＩ： １０． １０３８ ／ ｓ４１５７７ －
２０１１， ６３（３） ： ６４１ －６８３． ＤＯＩ： １０． １１２４ ／ ｐｒ． １１０． ００３１２９
［１４］ ＡＬＬＡＭ Ｒ， ＤＡＲＩＳＩＰＵＤＩ ＭＮ， ＴＳＣＨＯＰＰ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｈｉｓｔｏｎｅｓ
ｔｒｉｇｇｅｒ ｓｔｅｒｉｌｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ＮＬＲＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａ-
ｓｏｍｅ［ Ｊ ］ ． Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１３， ４３ （ １２ ） ： ３３３６ － ３３４２．
ＤＯＩ： １０． １００２ ／ ｅｊｉ． ２０１２４３２２４
［１５］ ＨＥ Ｙ， ＬＩ Ｓ， ＴＡＮＧ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ －１ ｉｓ ａ
ｎｏｖｅｌ ｄａｍａｇｅ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎ ａｎｄ ａｇｇｒａｖａｔｅｓ
ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ｖｉａ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ［ Ｊ］ ． Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ
Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ， ２０１９， １３７： ２４ － ３６． ＤＯＩ： １０． １０１６ ／ ｊ． ｆｒｅｅｒａｄ-
ｂｉｏｍｅｄ． ２０１９． ０４． ０１２
［１６］ ＲＩＤＤＥＬＬ ＪＲ， ＷＡＮＧ ＸＹ， ＭＩＮＤＥＲＭＡＮ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ
１ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｙ ｂｉｎｄｉｎｇ
１０． ４０４９ ／ ｊｉｍｍｕｎｏｌ． ０９０１９４５
［１７］ ＺＨＡＮ ＳＳ， ＪＩＡＮＧ ＪＸ， ＷＵ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ
ｂｏｄｉｅｓ ｂｙ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ ａｎｄ ｉｓ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｖｉｖｏ［ Ｊ］ ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２００６， ４３
（３） ： ４３５ －４４３． ＤＯＩ： １０． １００２ ／ ｈｅｐ． ２１０９３
［１８］ ＡＢＡＩＳ ＪＭ， ＸＩＡ Ｍ， ＺＨＡＮＧ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｄｏｘ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＬ-
ＲＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ： ＲＯＳ ａｓ ｔｒｉｇｇｅｒ ｏｒ ｅｆｆｅｃｔｏｒ？ ［ Ｊ］ ． Ａｎｔｉｏｘ-
ｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ， ２０１５， ２２（１３） ： １１１１ －１１２９． ＤＯＩ： １０． １０８９ ／
ａｒｓ． ２０１４． ５９９４
［１９］ ＰＡＲＯＬＡ Ｍ， ＰＩＮＺＡＮＩ Ｍ． Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， ｐａｔｈｏ-
ｇｅｎｅｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ａｓｐｅｃｔｓ Ｍｅｄ， ２０１９，
６５： ３７ －５５． ＤＯＩ： １０． １０１６ ／ ｊ． ｍａｍ． ２０１８． ０９． ００２
［２０］ ＳＥＫＩ Ｅ， ＳＣＨＷＡＢＥ ＲＦ． Ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：
ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｌｉｎｋｓ ａｎｄ ｋｅｙ ｐａｔｈｗａｙｓ［ Ｊ］ ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１５， ６１
（３） ： １０６６ －１０７９． ＤＯＩ： １０． １００２ ／ ｈｅｐ． ２７３３２
［２１］ ＬＩ Ｐ， ＨＥ Ｋ， ＬＩ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｄｉｓ-
ｅａｓｅｓ［ Ｊ ］ ． Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１７， ８５： ２２２ － ２２９． ＤＯＩ： １０．
１０１６ ／ ｊ． ｍｏｌｉｍｍ． ２０１７． ０２． ０１８
［２２］ ＳＥＫＩ Ｅ， ＴＳＵＴＳＵＩ Ｈ， ＮＡＫＡＮＯ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ －
ｉｎｄｕｃｅｄ ＩＬ －１８ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｍｕｒｉｎｅ Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄ-
ｅｎｔｌｙ ｏｆ ｍｙｅｌｏｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ８８ ｔｈａｔ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｖｏｌｖｅｄ
ｉｎ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ －１２ ａｎｄ ＩＬ －１ｂｅｔａ［ Ｊ］ ． Ｊ Ｉｍ-
ｍｕｎｏｌ， ２００１， １６６（４） ： ２６５１ －２６５７． ＤＯＩ： １０． ４０４９ ／ ｊｉｍｍｕｎｏｌ．
１６６． ４． ２６５１
［２３］ ＬＩ Ｊ， ＺＨＡＯ ＹＲ， ＴＩＡＮ Ｚ． Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ
ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ： Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ
［ Ｊ］ ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１９， １１ （ ５ ） ： ４１２ － ４２０． ＤＯＩ： １０．
４２５４ ／ ｗｊｈ． ｖ１１． ｉ５． ４１２
 ２３７２ 临床肝胆病杂志第３８ 卷第１０ 期２０２２ 年１０ 月　 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ． ３８ Ｎｏ． １０，Ｏｃｔ． ２０２２
［２４］ ＫＡＭＡＲＩ Ｙ， ＳＨＡＩＳＨ Ａ， ＶＡＸ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｌａｃｋ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ －１α
ｏｒ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ －１β ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｔｏ ｓｔｅａｔｏ-
ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ ｍｉｃｅ［ Ｊ］ ． Ｊ
Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１１， ５５ （５） ： １０８６ － １０９４． ＤＯＩ： １０． １０１６ ／ ｊ． ｊｈｅｐ．
２０１１． ０１． ０４８
［２５］ ＹＡＫＵＴ Ｍ， ÖＺＫＡＮ Ｈ， Ｆ ＫＭ， ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ
Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｅｒｕｍ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ － ６ ｉｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｌｉｖｅｒ Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［ Ｊ］ ． Ｅｕｒｏａｓｉａｎ Ｊ Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ２０１８， ８
（１） ： ２３ －３０． ＤＯＩ： １０． ５００５ ／ ｊｐ － ｊｏｕｒｎａｌｓ －１００１８ －１２５３
［２６］ ＭＯＳＳＥＲ ＤＭ， ＥＤＷＡＲＤＳ ＪＰ． Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｆｕｌｌ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［ Ｊ］ ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００８， ８（１２） ：
９５８ －９６９． ＤＯＩ： １０． １０３８ ／ ｎｒｉ２４４８
［２７］ ＺＨＡＮＧ Ｆ， ＷＡＮＧ Ｈ， ＷＡＮＧ Ｘ， ｅｔ ａｌ． ＴＧＦ － β ｉｎｄｕｃｅｓ Ｍ２ －
ｌｉｋｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｖｉａ ＳＮＡＩＬ － ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓ-
ｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｏ － ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ［ Ｊ ］ ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，
２０１６，７ （ ３２ ） ： ５２２９４ － ５２３０６． ＤＯＩ： １０． １８６３２ ／ ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．
１０５６１
［２８］ ＺＩＧＭＯＮＤ Ｅ， ＳＡＭＩＡ － ＧＲＩＮＢＥＲＧ Ｓ， ＰＡＳＭＡＮＩＫ － ＣＨＯＲ Ｍ，
ｅｔ ａｌ． Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｍｏｎｏｃｙｔｅ － ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｎｄ ｒｅｓｉ-
ｄｅｎｔ ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌｓ ｄｉｓｐｌａｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｏｎｔｏｇｅｎｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ
ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ［ Ｊ］ ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１４，１９３ （ １ ） ： ３４４ － ３５３．
ＤＯＩ： １０． ４０４９ ／ ｊｉｍｍｕｎｏｌ． １４００５７４
［２９］ ＴＳＵＣＨＩＤＡ Ｔ， ＦＲＩＥＤＭＡＮ ＳＬ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ
ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ［ Ｊ］ ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１７，１４
（７） ： ３９７ －４１１． ＤＯＩ： １０． １０３８ ／ ｎｒｇａｓｔｒｏ． ２０１７． ３８
［３０］ ＡＩＭＡＩＴＩ Ｙ， ＹＵＳＵＦＵＫＡＤＩＥＲ Ｍ， ＬＩ Ｗ， ｅｔ ａｌ． ＴＧＦ － β１ ｓｉｇｎａ-
ｌｉｎｇ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｎｏｔｃｈ ｐａｔｈｗａｙ［ Ｊ］ ．
Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２０１９， ７１ （ ５ ） ： ８８１ － ８９１． ＤＯＩ： １０． １００７ ／
ｓ１０６１６ －０１９ －００３２９ － ｙ
［３１］ ＦＡＢＲＥＧＡＴ Ｉ， ＭＯＲＥＮＯ － ＣÀＣＥＲＥＳ Ｊ， ＳÀＮＣＨＥＺ Ａ， ｅｔ ａｌ．
ＴＧＦ － β ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］ ． ＦＥＢＳ Ｊ， ２０１６，２８３
（１２） ： ２２１９ －２２３２． ＤＯＩ： １０． １１１１ ／ ｆｅｂｓ． １３６６５
［３２］ ＪＥＯＮＧ ＷＩ， ＰＡＲＫ Ｏ， ＳＵＨ ＹＧ， ｅｔ ａｌ． Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ
ｉｍｍｕｎｉｔｙ （ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ／ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ － γ ） ｉｎ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅｄ
ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ［ Ｊ］ ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１１， ５３（４） ：
１３４２ －１３５１． ＤＯＩ： １０． １００２ ／ ｈｅｐ． ２４１９０
［３３］ ＰＲＡＤＥＲＥ ＪＰ， ＫＬＵＷＥ Ｊ， ｄｅ ＭＩＮＩＣＩＳ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｈｅｐａｔｉｃ ｍａｃｒｏ-
ｐｈａｇｅｓ ｂｕｔ ｎｏｔ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ
ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｉｃｅ
［ Ｊ］ ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１３， ５８（４） ： １４６１ －１４７３． ＤＯＩ： １０． １００２ ／
ｈｅｐ． ２６４２９
［３４］ ＰＥＬＬＩＣＯＲＯ Ａ， ＲＡＭＡＣＨＡＮＤＲＡＮ Ｐ， ＩＲＥＤＡＬＥ ＪＰ， ｅｔ ａｌ． Ｌｉｖ-
ｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ： ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ａ
ｓｏｌｉｄ ｏｒｇａｎ［ Ｊ］ ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１４，１４ （３） ： １８１ － １９４．
ＤＯＩ： １０． １０３８ ／ ｎｒｉ３６２３
［３５］ ＢＲＯＺ Ｐ， ＤＩＸＩＴ ＶＭ． Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｓｓｅｍ-
ｂｌｙ， ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ［ Ｊ］ ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１６，１６
（７） ： ４０７ －４２０． ＤＯＩ： １０． １０３８ ／ ｎｒｉ． ２０１６． ５８
［３６］ ＢＯＡＲＵ ＳＧ， ＢＯＲＫＨＡＭ － ＫＡＭＰＨＯＲＳＴ Ｅ， ＴＩＨＡＡ Ｌ， ｅｔ ａｌ．
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ
ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ ］ ． Ｊ Ｉｎｆｌａｍｍ
（ Ｌｏｎｄ） ， ２０１２， ９（１）： ４９． ＤＯＩ： １０． １１８６ ／ １４７６ －９２５５ －９ －４９
［３７］ ＷＲＥＥ Ａ， ＥＧＵＣＨＩ Ａ， ＭＣＧＥＯＵＧＨ Ｍ Ｄ， ｅｔ ａｌ． ＮＬＲＰ３ ｉｎｆｌａｍ-
ｍａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ， ｌｉｖｅｒ ｉｎ-
ｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ［ Ｊ ］ ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１４， ５９
（３） ： ８９８ －９１０． ＤＯＩ： １０． １００２ ／ ｈｅｐ． ２６５９２
［３８］ ＷＲＥＥ Ａ， ＭＣＧＥＯＵＧＨ Ｍ Ｄ， ＰＥÑＡ ＣＡ， ｅｔ ａｌ． ＮＬＲＰ３ ｉｎｆｌａｍ-
ｍａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ
ＮＡＦＬＤ［ Ｊ］ ． Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ （ Ｂｅｒｌ） ， ２０１４， ９２（１０） ： １０６９ －１０８２．
ＤＯＩ： １０． １００７ ／ ｓ００１０９ －０１４ －１１７０ －１
［３９］ ＣＡＩ Ｓ Ｍ， ＹＡＮＧ Ｒ Ｑ， ＬＩ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ － （１ － ７） Ｉｍ-
ｐｒｏｖｅｓ Ｌｉｖｅｒ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ＮＬＲＰ３ Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ
ｖｉａ Ｒｅｄｏｘ Ｂａｌａｎｃｅ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ［ Ｊ ］ ． Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ，
２０１６， ２４（１４） ： ７９５ －８１２． ＤＯＩ： １０． １０８９ ／ ａｒｓ． ２０１５． ６４９８
［４０］ ＭＥＮＧ Ｆ， ＷＡＮＧ Ｋ， ＡＯＹＡＭＡ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ －１７ ｓｉｇｎａ-
ｌｉｎｇ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ， Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌｓ， ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ
ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ［ Ｊ］ ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ２０１２，
１４３（３） ： ７６５ －７７６． ＤＯＩ： １０． １０５３ ／ ｊ． ｇａｓｔｒｏ． ２０１２． ０５． ０４９
［４１］ ＴＡＮ Ｚ， ＱＩＡＮ Ｘ， ＪＩＡＮＧ Ｒ， ｅｔ ａｌ． ＩＬ －１７Ａ ｐｌａｙｓ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ
ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［ Ｊ］ ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１３，１９１（４） ： １８３５ － １８４４． ＤＯＩ：
１０． ４０４９ ／ ｊｉｍｍｕｎｏｌ． １２０３０１３
［４２］ ＣＨＩＵ ＹＳ， ＷＥＩ ＣＣ， ＬＩＮ ＹＪ， ｅｔ ａｌ． ＩＬ －２０ ａｎｄ ＩＬ －２０Ｒ１ ａｎｔｉ-
ｂｏｄｉｅｓ ｐｒｏｔｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［ Ｊ］ ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１４， ６０
（３） ： １００３ －１０１４． ＤＯＩ： １０． １００２ ／ ｈｅｐ． ２７１８９
［４３］ ＭＣＨＥＤＬＩＤＺＥ Ｔ， ＷＡＬＤＮＥＲ Ｍ， ＺＯＰＦ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ －
３３ － ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ
［ Ｊ］ ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２０１３， ３９（２） ： ３５７ －３７１． ＤＯＩ： １０． １０１６ ／ ｊ． ｉｍ-
ｍｕｎｉ． ２０１３． ０７． ０１８
［４４］ ＬＥＩＦＥＲ ＣＡ， ＭＥＤＶＥＤＥＶ ＡＥ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｇｕｌａ-
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｌｌ － ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［ Ｊ］ ． Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ， ２０１６，
１００（５） ： ９２７ －９４１． ＤＯＩ： １０． １１８９ ／ ｊｌｂ． ２ＭＲ０３１６ －１１７ＲＲ
［４５ ］ ＺＨＡＮＧＤＩ ＨＪ， ＳＵ ＳＢ， ＷＡＮＧ Ｆ， ｅｔ ａｌ． Ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ｎｅｔｗｏｒｋ
ａｍｏｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ［ Ｊ ］ ．
Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， ２０１９， ２５（３３） ： ４８３５ －４８４９． ＤＯＩ： １０．
３７４８ ／ ｗｊｇ． ｖ２５． ｉ３３． ４８３５
［４６］ ＲＡＭＯＳ － ＴＯＶＡＲ Ｅ， ＭＵＲＩＥＬ Ｐ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ｔｈａｔ
Ｌｉｎｋ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ
［ Ｊ］ ． Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ （ Ｂａｓｅｌ） ， ２０２０，９ （ １２ ） ： １２７９． ＤＯＩ： １０．
３３９０ ／ ａｎｔｉｏｘ９１２１２７９
［４７］ ＬＵＥＤＤＥ Ｔ， ＳＣＨＷＡＢＥ ＲＦ． ＮＦ － κＢ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ － － ｌｉｎｋｉｎｇ ｉｎｊｕ-
ｒｙ， ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［ Ｊ］ ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏ-
ｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１１， ８ （２ ） ： １０８ － １１８． ＤＯＩ： １０． １０３８ ／ ｎｒ-
ｇａｓｔｒｏ． ２０１０． ２１３
［４８］ ＳＥＫＩ Ｅ， ＢＲＥＮＮＥＲ ＤＡ， ＫＡＲＩＮ Ｍ． Ａ ｌｉｖｅｒ ｆｕｌｌ ｏｆ ＪＮＫ： ｓｉｇｎａ-
ｌｉｎｇ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，
ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ［ Ｊ ］ ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ２０１２， １４３
（２） ： ３０７ －３２０． ＤＯＩ： １０． １０５３ ／ ｊ． ｇａｓｔｒｏ． ２０１２． ０６． ００４
［４９］ ＫＬＵＷＥ Ｊ， ＰＲＡＤＥＲＥ ＪＰ， ＧＷＡＫ ＧＹ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅ-
ｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ ｃ － Ｊｕｎ － Ｎ － ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ［ Ｊ ］ ．
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ２０１０， １３８（１） ： ３４７ － ３５９． ＤＯＩ： １０． １０５３ ／
ｊ． ｇａｓｔｒｏ． ２００９． ０９． ０１５
［５０］ ＹＯＳＨＩＤＡ Ｋ， ＭＡＴＳＵＺＡＫＩ Ｋ， ＭＯＲＩ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ － ｂｅｔａ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ － ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇ-
ｎａｌ ｖｉａ ｃ － Ｊｕｎ Ｎ － ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ － ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｓｍａｄ２ ／ ３
ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎ-
ｊｕｒｙ［ Ｊ ］ ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ， ２００５，１６６ （ ４ ） ： １０２９ － １０３９． ＤＯＩ：
１０． １０１６ ／ ｓ０００２ －９４４０（１０）６２３２４ －３．
　 　 　
引证本文：ＬＩ Ｔ， ＬＩＵ ＨＢ， ＨＵ ＷＹ， ｅｔ ａｌ． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ
ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［ Ｊ］ ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０２２， ３８ （１０ ） ： ２３６８ －
２３７２．
李婷， 刘华宝， 胡文艳， 等． 炎症在肝纤维化中的作用［ Ｊ］ ． 临
床肝胆病杂志， ２０２２， ３８（１０） ： ２３６８ －２３７２．
（本文编辑：邢翔宇）